LU80974A1 - Derives benzylideniques - Google Patents

Description

J

*

I »La prison te invention concerne g es dérives bonzyliaén iques, berr i J

I !:préparation et leur application en thérapeutique.

* » j Dans son brevet.luxembourgeois No 75 514 . la Demanderesse a aeorit les·composés répondant à la formule - - - °H ’ *-0-

c = N-C H- “COR

! x/ | n 2n • dans laquelle X^z et X^, qui sont identiques ou différents, représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou d'ha-!logène, notamment le chlore -ou le fluor, ou bien un radical méthy- 5 ! ! leou méthoxyle, n représente un nombre entier au moins égal à 1 et au plus égal à 10 et, R représente un radical hydroxyle, OM, NH2, NH (CK2) COOH,-NH (CH2)2 ~ COOM; (I«Preprésentant un atome de métal alcalin, en particulier le sodium), NK (CH2) ^ ~ COOC^Hg, NH - cycloalkyle, NH - phênyle, NH - benzyle (le radical benzy-le pouvant porter un substituant choisi parmi les atomes d'halogène et le radical trifluorométhyle) NH - alkyle, N - (alkyl)2, N - (alkyl) - (benzyl), les radicaux alkyles linéaires ou ramifiés ayant de 1 à 4 ato-

K

"mes ce carbone, les radicaux cycloalkyles ayant de 3 à 6 atomes de carbone, à l'exception du composé pour lequel - X^ - H, X2 = 5-Cl,n - 1 et R = OH.

Les composés de la présente demande répondent à la formule (I)

... i ^ J

t ! i /v /OR1 x2 / Cj - N - Cn H2n - C°-R (I) 0~^3 ' \ dans laquelle · ·

* X X X et X

il7 2' 3 4 représentent chacun, indépendamment l'un de l’au- I- ! tre, un atome d’hydrogène ou d'halogène, un radical CH,, CH,0,

[S — J

j; J* no2, cf3, c(ch3]l3 ou ch3co nh, n représente un nombre entier allant de 1 à 10, R est un radical OH, OM (M = métal alcalin), NH2, NH-cycloalkyle, NH-phényle, NH-benzyle, NH-alkyle, N-(alkyl)2, N-(alkyl)-- J (benzyl), et i.'i R' représente un atome d'hydrogène ou un alkyle, jLès alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ~ .* ^ j à l’exception des composés dans lesquels R'=H lorsque Χ^,Χ2 et ^3 sont chacun indépendamment l'un de l'autre H, Hal, CH3, CH30 et X4= 3 et du composé pour lequel R,;=H, X3=X3=X4=H, X2=Cl-5, n=l et R^OH.

"I Un groupe de composés préférés est constitué par ceux dans les·*· quels R = OH, OM ou NH2 lorsque n est 3.

Selon l'invention, on prépare les composés par réaction entre une cetone de formule (II)

OH

X2X C = O (II) À“ ( et un composé de formule (III) NH- —CH- - CO-R (III) sous for- 2 n 2. n - -* me de base ou de chlorhydrate, et si on le désire, on alkyle ensuite les composés (I) obtenus dans lesquels R1 = H.

• UJ3 i H...........

‘ La réaction est effectuée dons un solvant alcoolique tel que le J i : ’méthanol ou l'éthanol, à une température allant de 10"C à la temoé- , i | · * I nature d'ébullition du solvant, en présence d'un métal alcalin ou «li ! hd'un alcoolato de métal alcalin.

S II , ·

Une variante de préparation des composés (I) detns lesquels R* = H et R est NH2 consiste à faire réagir une hydroxybenzephènene de formule (II) avec un composé I^N (CH2)n ^N, ^Cl (intermédiaire obtenu lors de la préparation du composé (illj ce formule ' H2N-(CH^ ) ^-CC-Xrb *- puis à effectuer une solvolyse du nitrile (IV) obtenu par condensatior * selon le schéma réactionnel suivant : _i™ [| + H2N-(CH2)n-CN, HCl -> ' ' j' C = °

Ij-Q i .

X4_ .

OH - soit X OH

î^-s_, ....

(ch2) nc« Jx^Vs- (ch,) -cc-Y:;-i ' 2 } soit 2 | -2 n 2 b —ί— |) (IV) H 0X1 --> - * HC1 S32 3 Ky * ~ \ Λ4 X.

4

Les composés de départ (III) et leur préparation sent déjà décrits dans la littérature.

i i !.

î ! S ' _ . · ! ; Les cetones (II) de départ --ml préparées - ’ ! i - l - - k , jl) soit a partir des ccmpQv.tg CH3

XlÎ> : . | ^ t ··-- par réaction avec un composé ; /~A_co Cl ‘ , ^ puis on déméthyle l’intermédiaire obtenu avec du chlorure d'aluminium ou du trichlorure de bore,

2) soit à partir des composés Λ O-CH

:<r"ôC

. X2 .V que l'on fait réagir avec un composé I ' · X4 > · et on hydrolyse l'intermédiaire pour obtenir un composé och3 I ! i Y^\

i /-L

I J

5 ! !! ! ! crue l'on déméthyle on car-rose (II) a l'aide de chlorure d'alumi-; nium ou de trichlorure de bore.

! .

Les cétones (II) sont nouvelles à l'exception de celles pour lesquelles X^, X3 sont chacun indépendamment l'un de l'autre H, -1 Hai, CH^, CH^O, C (CH^)^ lorsque X^= H. ... /

Les cétones (II) nouvelles font partie de l'invention.

La préparation des cétones (II) est illustrée dans les exemples de préparation des composés finals (I).

v

Les exemples suivants illustrent l'invention.

Les analyses et spectres IR et RMN confirment la structure des * composés.

Dans la présente demande sont également exemplifiés plusieurs composés qui répondent à la formule générale du brevet précédent (composés 24 à. 47) .

Exemple 1· N--phényl hydroxy-2 trifluorométhyl-5 benzylidé-nyl J-amino-4 butyrate de sodium.

CF3-5 X2= X3= X4 = H R'= H R= ONa n = 3^ - 1. Hydroxy-2 trifluorométhyl-5 diphenyl-méthanone.

l.‘l .. Dans un tricol de 250 ml, muni d'un réfrigérant ascendant et / d'une ampoule à brome, on introduit 1,68 g de magnésium (0,0691 mole] 25 ml d'éther anhydre et 1 cristal d'iode. On porte à reflux et introduit environ 10% d'une solution de 19,52 g de bromobenzène (0,1243 mole) dans 30 ml d'éther anhydre. Lorsque la réaction est bien démarrée, on introduit le reste de façon à maintenir le reflux. Après l'introduction, on porte à reflux jusqu'à disparition ; j ! 'totale du magnésium. Ensuite, on introduit de façon à mainte.-ir 3 c ! :: reflux 9,5 g (0,0472 jr.ole) de methoxy-2 trifluorcméthyl-5 fcenzoni- î ·

L ..6 J

: If'-’ I f

Ml ! ji trile dans 80 ml d'ëther anhydre puis on chauffe 4 heures à la ! ΐ i température de reflux. Ensuite on hydrolyse à froid et sous azote H avec 40 ml d*HCl 2N. Il se forme un précipité que l'on filtre, ! lave à l’éther et sèche. Il s'agit du chlorhydrate de j ! j j l'imine' ! j ^^°CH3 ! I >SvNH ; HC1

i r?3 JC

Ml (O) 'j On reprend ce chlorhydrate par 50 ml de toluène et 50 ml d'H2S04 { à. 25% et porte 8 heures a la température de reflux. On décante I alors la phase organique, la lave plusieurs fois à l'eau, sèche ! sur >igS04, filtre et évapore le toluène. On obtient la méthoxy-2 ! i trifluorométhyl-5 diphënyl-mëthanone · ' . Eb0,Q7=170°C·

1.2 Dans un flacon à réaction de 250 ml, on introduit 2,8g (1/1G0 mole)de msthoxy.-2 trifluoromethyl-5 diphênyl-mëthanone, 100 ml de I

chlorure de méthylène et l'on refroidit à -60°C. On introduit alors 10 g de trichlorure de bore et agite ensuite 1 heure à la température ambiante. On verse dans 1,5 1 d’eau glacée, ajoute 250 ml de chlorure de méthylène, agite, décante la phase organique, la lave 2 fois à l'eau, sèche sur 24gSO., filtre et éva- ! r * * ! pore le solvant.

| On obtient des cristaux jaune clair que l'on recristallise dans de t t

| l'éther de pétrole avec traitement au charbon végétal. On obtient I l'hyâroxy-2 trifluorcméthvl-5 diphenyl-méthanone qui fond à 84-85c‘C

2. N-jj>{-phényl hydroxy-2 trifluorométhyl-5 benzylidénylJ-aminc-4 butyrate de sodium.

Dans un ballon de 1 1, on introduit 1,15 g d:acide amino-4 butyrique à 97%, 300 ml de méthanol et 0,62 g de méthylate de sodium et l'or agite 2 à 3 mn. On introduit alors 2,8 g d1hydroxy-2 trifluorométhyl-5 diohénylméthanone et 300 ml d'éthanol. On évaoore à la ί * | pression atmosphérique (100°C). On évapore enfin la totalité du < _ / • ] r * ' ............. r ’ * ...........

d'eau froide. On acidifie à pH~4 par-de l'acide citrique, extrait | · au chloroforme, sèche la phase'chloroformique sur MgSO^, filtre ! et évapore le chloroforme. On obtient une huile qui cristallise dans de 1'éther de pétrole. On filtre, essore, lave à l'éther de pétrole, essore et recristallise dans de l'éther avec traitement au charbon végétal. On obtient l'acide qui fond à 154-155°C.

i i On dissout 2,5 g d'acide dans 150 ml de méthanol et ajoute 0,38 g i ί de mëthylate de sodium. On évapore à sec et obtient le sel de sodium que l'on sèche 1 heure à 80°C au dessicateur.

P = 216-217°C.

3 ' ·' Exemple 2 N-jX - (dichloro-2 ', 4 ' phényl) chloro-5 hydroxy-2 benzylidénylJamino-4 butyramide.

·’ [x = Cl-5 X2= H X3= Cl-2 ' X4= Cl-4' R= NH2 R’= H n = 3j - ✓ 1. Hydroxy-2 trichloro-2',4',5 diphénylméthanone.

1.1 A une solution agitée et portée à la température de reflux de 25,7 g de p-chlorophénol et de 30,3 g de triéthylamine dans 1.2 1 d'éther, on ajoute lentement, une solution éthérée de chlorure de dichloro-2,4 benzoyle. Puis on chauffe à la température de

N

reflux, en agitant pendant 3 heures et laisse les produits en contact pendant la nuit. On filtre le précipité de Et3N,HCl et le ' lave à l'éther. La phase organique est lavée à l'eau, à l'eau bicarbonatée et à l'eau. On sèche sur MgSO^, filtre et concentre au 3/4 environ. Le dichloro-2,4 benzoate de p-chlorophényle précipite.

. On refroidit, filtre, essore et sèche au dessicateur chauffant à 6§°C.

F = 124-125°C.

1.2 On chauffe 35,5 g de l'ester précédent jusqu'à fusion. On agite et ajoute 35,5 g de AlCl^. Puis on chauffe jusqu'à 190° et agite pendant 15 mn à cette température. Après refroidissement, on broie le résidu et l'hydrolyse. On le verse en agitant dans 800 g d'un mélange d'eau + glace + 100 ml d'acide chlorhydrique concentré.

Puis on extrait au chloroforme, sèche sur MgSO^, filtre et évapore à sec. On recristalllse dans de l'éther de pétrole, essore et π ^ n T*\ a » .J m . J_ >> .· u T ^ ___- J .. J X. JC _ . _ Ä Λ /“ A T Ο Λ ί j ! Ιί.......T ; ' , ! ·. 2. Η·-* ^- (dichloxo-2 *, 4 * phényl) chloro-5 hydroxy~2 benzylidénylj- j j u ·* .

| ·; ~amino--4 butyramide.

. i * I * • On évapore à sec, une solution de 12,3 g de la cétone obtenue sous i 1/ 5,3 g de ^-amino-butyramide sous forme de chlorhydrate et 2,4 ç de MeONa dans 500 ml de méthanol.

Ansuite on évapore 4 fois de suite 350 ml d'alcool et on termine | les 2 dernières évaporations sous pression réduite. Le résidu est ! ; dissous dans CHCl-j. On lave à l'eau , sèche sur MgSO^, filtre et | évapore à sec. Le résidu cristallise dans de l'éther. On filtre i j < . | sur fritté et essore. On traite ensuite au charbon dans du méthane ! j I filtre et évaoore à. sec. On recristallise dans de l'alcool, filtre

! j I

< =- :j lave à l'éther, essore et sèche au dessicateur chauffant.

' | ‘ F = 141-142°C.

'Exemple 3 Acide -(chloro-4’phenyl) tertiobutyl-5 hydroxy- benzylidénylJ - amino-4 butyrique.

fx. = C(CHj_-5 = H X = Cl-41 X. = H n = 3' u 1 3 3 2 3 4 R* = H R = oa] 1. Tertiobutyl - 5 chloro - 4' hydroxy - 2 diphényl-méthanone.

* i 1.1 A 120 g. de p.tertiobutyl-anisole dans 1 £0 ml. de te'tra-. ’ . chloro éthane, on ajoute en agitant 128 g. de chlorure de i p.chloro-benzoyle et 0,25 g de ZnCl^ fraîchement fondu et broyé. Puis, on chauffe à 140°C, en agitant, pendant 40 h.

Ensuite, on évapore le solvant et distille sous pression .

$ réduite. Le distillât cristallise dans de l'éther de pétroc . le. On recristallise la t-butyl-5 chloro-41 méthoxy-2 di- phényl-méthanone dans de l'éther de pétrole avec traitement au charbon végétal.

F 46 - 47°C

'i . * ' * \ .-¾ .1.2 A 88g du composé obtenu précédemment dans 150 ml de benzène on ajoute, en agitant, 46,3 g de Aie 1^ et on chauffe à 70°, pendant 12h. Puis, après refroidissement, on hydrolyse en versant sur de la glace et de l'acide chlorhydrique concentré et en agitant. On décante, lave à l'eau, sèche sur Mgso./ filtre et évapore à sec. Le résidu cristallise * » dans de l'éther de pétrole. On filtre sur fritté, essore et recristallise dans du inéthanol avec traitement au charbon végétal. On sèche au dessiccateur.

-’ F 64 - 65°C

2. Acide N - (chloro - 4' phênyl)tertiobutyl-5 hydroxy-2 benzylidényl ^-amino-4 butyrique.

On évapore à sec une solution de 5,4 g. d'acide amino-4 butyrique, 3g de MeoNa et 15,4g. de la cétone obtenue précédemment dans 500 ml de inéthanol et 300 ml d'alcool. On ajoute 600 ml d'alcool et évapore à sec, en terminant sous pression réduite. On recommence 2 fois cette opération. On dissout let résidu dans de l'eau acidifiéeà pH 4 avec de l'acide citrique.

{ On extrait au chloroforme, sèche sur MgSO., filtre et évapore .-J· à sec. Le précipité obtenu est entraîné sur fritté avec de j l'éther de pétrole. On recristallise dans de l'acétate d'éthy- ! le avec traitement au charbon végétal. On sèche au dessicateur j chauffant.

I - F 140 - 141°C

i * · 1 ί . !· i * .

«· . Exemple 4 N--(chloro-4'phênyl) fluoro-5 méthoxy-2 benzyli- dënylJ-amino-4 butyramide.

£χχ = F-5 X3 = Cl-4 ' X2 = X4 = H R = NH2 R' = CH3

n = ?J

On évapore à sec une solution de 3,4 g de N-J^-(chloro-4' phênyl) fluoro-5 hydroxy-2 benzylidénylJ-amino-4 butyramide et de 0,55 g de méthylate de sodium dans 150 ml de méthanol. Puis on sèche au dessicateur chauffant à 120°.

Après refroidissement le résidu est dissous dans 100 ml ce DMSO

Π!.........7..............—' ..................: '.....................'.............:........~ ; Ί Γ On agite et introduit, goutte à goutte, clans la solütion agitee,

; i I

• I J

. i ! i 3 g d'icdure de méthyle dans 25 ml de DMSO. Puis on agite à la j j ; ! jj température ambiante pendant 30 mn.

i j On évapore à sec, sous pression réduite, dissout le résidu dans j i · " | 200 ml de chloroforme, lave à l'eau, sèche et évapore à sec.

j Le.résidu est entraîné sur fritté avec de l'éther. On recristalli-· j .

j se le produit dans de l'alcool, le lave à l'acétone et à l'éther, ! l’essore et le sèche au dessicateur chauffant.

F = 154/5-155/50C... _ }> j Dans le tableau suivant sont représentés les composés préparés à i j ! j , titre d'exempless-illustrant la'formule (I).

« . * --s i i .

I \ c * é t-

. L ’ >. J

..................“................_................................................

TABLEAU I

Composé X3 X^ n R R1 F(°C) 1 ’ N02~5 H Cl-A* H 3 OH H 240 (dec) 2 . :H3CO NH-5 H HH 3 KH2 H 240 (dec) - '3 CF3-5 Ή- VCF3-4' H 3 * ONa h 238 (dec) 4 . CF3-5 H cf3~3' h 3 0Na H 218 (dec) 5- ' cf3-5 h’ cf3“4' H 3 NH2 H 119,6 6. CF3-5 H cf3~3' H 3 NH2 H 98,7 , 7 ’ ÇF-,-5 H F-4 ' H 3 OH H 173,5 • ! j ~ ·" ' ONa ‘ H > 250 : : "j 8 n02-5 H Cl-4' h 3 NH2 H 172,5 ; ! I 9 CF3'5 h F-4' H 3 NH_ H 120,6 ! 1 ° 2 ! ! 10 - F-5 H N02-47 h 3 OH H 169-70 [ i ONa H 180 (dec) ! ’ 11 - F“5 H NO„-4' H 3 NH0 H 190-1 1 j 2 2 I I 12 CF3~3 H h h 3 OH H 154-5 ! J ,0 ONa H 216 (dec) I J 13 cf3 5 H H H 3 H H 2 H 93-94 ! ! 24 CÎCH3)3“5 h c1“4/ H 3 OH H 140-1 I j i - 15 C(CH3)3-5 H Cl-4' H -3 NH2 H 121-2 J 16 N02-5 HH H 3 OH H 177-8 I ONa H 227 (dec) 17 NO -5 HH H 3 NHL H 185-6 I , 2 I ' j 18 C^CH3^3~5 H H H 3 NH2 H 135-6 ! ; 19· C(CH3^3“5 h H h 3 OH h 131-2 :20 * C1-5 H Cl-4' Cl-2/ 3 NH 2 H 141-2 j 21 Cl-5 H Cl-4' C1-2V 3 CH H 172-4 I ONa H 245(dec) |22 F“5 H ΟΓ3~4’ K 3 \NH2 H 151-2 - ; ' 23 F~5 H Cl-4» H . -X . KK2 CH3 1S5- •24 Cl-5 H Br-41 H 3 ~NH? 169-170 25 Br-5 H Cl-4' H 3 NK2 H 15 6-157 26 Br-5 'H H H 3 NH2 H 134-135 27 Br-5 H Br-4' H 3 ΝΗ? H 164,5--166^ 28 F-5 H Cl-21 H 3 CH H 85,5-87

K I

°H

! xi-ÇjT

x/^^c = 0 . (II) 2 0-· .

x„ 4 ! javec un composé de formule (IV) NH —C H0 -COR 2 n 2n !sous forme de base ou de chlorhydrate,, et, si on le désire, on p jalkyle ensuite les composés (I) obtenus dans'lesquels R»-H pour - ' -préparer les composés (I) dans lesquels R'=alhyle, les radicaux ayant les significations données dans la revendication ! 15. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que ! t · ! ! ^spécifié dans l’une quelconque des revendications 1 à 3; 6. Cétones nécessaires comme intermédiaires pour la préparation des! composés de formule (IJ» répondant a la formule.(Il)

OH

jfY

Xr10Ac - o un 4 Γ • : | . 'dans laquelle X4 X^, X2, X^ et X4 représentent chacun indépendamment l'un de l’autre !un atome d’hydrogène ou d’halogène, un radical CH , CH^O, N02, CF3, c(ch3)3 ou ch3co NH, à 1’exception des composés pour lesquels X^, X , X3 sont chacun indépendamment l'un de l'autre H, Hal, CK3, CH^O, lorsque x4 - \ ·, l ’ ' \ f 1 - v-