FR2781797A1 - Derives de piperazine antidiabetiques, leurs procedes de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne des composés de formule I : (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle Z, X, i, n, X et Ar sont tels que définis à la revendication 1. Ces composés sont utilisables dans le traitement des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance.
Description
i La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pipérazine qui
sont utiles dans le traitement des pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance. Les composés de l'invention ont pour formule:
CH2-COOH
X-(CH2)n-N N- Ar dans laquelle: n représente 2, 3, 4, 5 ou 6; X représente O ou S; Ar représente un noyau aromatique choisi parmi phényle, pyridyle, pyrimidinyle, o benzoxazolyle, benzothiazolyle et benzimidazolyle, ledit noyau aromatique étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi un atome
d'halogène; un groupe (C1-C6)alcoxy; (C6-C1o)aryloxy; (C6-C10)aryl-(C1-
C6)alcoxy dans lequel la partie aryle est éventuellement substituée par halogène, (C1-C6)alkyle ou (C1-Ce)alcoxy; et (C'-C6)alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; i représente 0, 1, 2, 3 ou 4; et chaque groupe Z représente indépendamment un atome d'halogène; ainsi que leurs sels d'addition avec des bases ou des acides
pharmaceutiquement acceptables.
L'invention se rapporte également aux solvates des composés de formule I. Par alkyle on entend, selon l'invention, un groupe hydrocarboné linéaire ou ramifié. Comme exemple de groupes alkyle on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, n-butyle, iso-butyle, sec-butyle, tert- butyle, iso-amyle, tert-amyle,
sec-amyle, pentyle et hexyle.
Les parties alkyle des groupes alcoxy et arylalcoxy ont la même définition
que donnée ci-dessus dans le cas du groupe alkyle.
Comme exemple de groupe alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, on peut mentionner les groupes perfluoroalkyle tels que
trifluorométhyle ou pentafluoroéthyle.
Le groupe aryle est un groupe aromatique mono- ou polycyclique, de préférence mono- ou bicyclique, tel que phényle ou naphtyle. La même définition
est valable pour les parties aryle des groupes aryloxy et arylalcoxy.
Les atomes d'halogène sont choisis parmi le brome, le fluor, I'iode et le chlore. Lorsque Ar représente phényle substitué, le noyau phényle peut porter un, deux, trois, quatre ou cinq substituants. De préférence cependant, lorsque Ar représente phényle substitué, le noyau phényle est mono-, di- ou trisubstitué. En
ce cas, les substituants sont de préférence en position méta ou para.
o10 Des exemples de groupes aryloxy préférés sont phénoxy et naphtyloxy.
Un exemple de groupe arylalcoxy préféré est le groupe benzyloxy.
Le groupement -CH2-COOH des composés de l'invention est situé soit en position ortho, soit en position méta, soit encore en position para de la chaîne -X-(CH2)n--N\ N-Ar On préfère cependant les composés dans lesquels le groupement -CH2-COOH est en position para ou ortho, la position para étant spécialement préférée. Les composés de formule I possèdent une fonction carboxylique et peuvent être salifiés. Ils se présentent alors sous la forme de sels d'addition
avec des bases organiques ou minérales.
Les sels d'addition avec des bases sont par exemple des sels pharmaceutiquement acceptables tels que les sels de sodium, les sels de potassium, les sels de calcium, lesquels sont obtenus en utilisant les hydroxydes
de métaux alcalins et alcalino-terreux correspondants, comme bases.
Comme autres types de sels d'addition avec des bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer les sels avec des amines et notamment la glucamine, la N-méthylglucamine, la N,N- diméthylglucamine,
I'éthanolamine, la morpholine, la N-méthylmorpholine ou la lysine.
Les composés de formule I peuvent également être salifiés avec des acides minéraux ou organiques et de préférence des acides pharmaceutiquement acceptables tels que les acides chlorhydrique, phosphorique, fumarique, citrique, oxalique, sulfurique, ascorbique, tartrique, maléique, mandélique, méthanesulfonique, lactobionique, gluconique,
glucarique, succinique, sulfonique ou hydroxypropanesulfonique.
Les sels des composés de formule I avec des.acides et des bases qui ne sont pas pharmaceutiquement acceptables forment un autre aspect de l'invention. Ces sels sont des composés intermédiaires utiles dans la préparation des composés de l'invention. Les composés de l'invention peuvent en effet être isolés intermédiairement sous la forme d'un de leurs sels non pharmaceutiquement acceptables avant transformation en composé
pharmaceutiquement acceptable.
Un premier groupe de composés préférés est constitué des composés de
formule I dans laquelle X représente un atome d'oxygène.
Parmi les composés de l'invention, on préfère plus particulièrement ceux
pour lesquels n représente 2 ou 3, et mieux encore ceux pour lesquels n est 2.
Un autre groupe de composés préférés est constitué des composés pour lesquels Ar représente pyridyle non substitué, pyrimidinyle non substitué ou phényle éventuellement substitué. Lorsque Ar représente phényle substitué, le
groupe phényle porte préférablement un ou deux substituants choisis parmi (C1-
C6)alcoxy, halogène, phénoxy, trifluorométhyle et benzyloxy. Mieux encore, lorsque Ar représente phényle substitué, le groupe phényle est substitué en position méta par un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe phénoxy, un groupe
trifluorométhyle ou un atome d'halogène, tel qu'un atome de fluor ou de chlore.
Un autre groupe de composés préférés est constitué des composés de
formule I dans laquelle i représente 1 ou O, de préférence 0.
Selon une variante préférée de l'invention, lorsque i est 1, le groupement -CH2-COOH est situé en position ortho de la chaine -X-(C H2)n- N NAr
et le substituant Z est en position para par rapport à cette même chaîne.
Un dernier groupe de composés préférés est constitué des composés de formule I dans laquelle le groupement -CH2-COOH est situé en position para sur le groupe phényle par rapport à la chaîne -X-(CH2)n-N N- Ar L'invention concerne également deux procédés de préparation des composés de formule I. Selon un premier procédé, on fait réagir un composé aromatique de formule Il: XH
P1OOC-CH2-0X
(Z)i dans laquelle Z, X et i sont tels que définis ci-dessus pour la formule I et Pl est un groupe protecteur d'une fonction carboxyle, avec une pipérazine de formule
II1:
Grpl-(CH2)n-N NMAr III dans laquelle n et Ar sont tels que définis ci-dessus pour la formule I et Grp1 est
un groupe partant.
Parmi les groupes protecteurs des fonctions carboxyliques, ceux
généralement décrits dans Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W.
et Wuts P.G.M., ed. John Wiley and Sons, 1991 et dans Protective Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag, peuvent convenir. A titre d'exemple, on peut envisager la protection de la fonction carboxylique sous la forme d'ester
: en ce cas, P1 représente (C1-C6)alkyle.
Comme exemple de groupe Grp", on pourra sélectionner un atome d'halogène (par exemple chlore ou brome), un groupe (C6-C1o)arylsulfonyloxy dans lequel le groupe aryle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C1-C6)alkyle, ou un groupe (C1-C6)alkylsulfonyloxy dans lequel le groupe alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes
d'halogène.
Les conditions opératoires de la réaction du composé Il sur la pipérazine III seront facilement déterminées par l'homme du métier, cette réaction étant une
substitution nucléophile.
Avantageusement, la réaction du composé Il sur la pipérazine III est mise en oeuvre dans un solvant aprotique polaire en présence d'une base. Des exemples de solvants appropriés sont l'acétonitrile, le diméthylformamide, I'acétone, le diméthylsulfoxyde et les hydrocarbures
halogénés tels que le dichlorométhane ou le dichloroéthane.
A titre de base particulièrement préférée, on pourra utiliser le carbonate
io de potassium.
Selon un mode de réalisation préféré, la réaction de Il sur III est conduite à une température de 50 à 120 C, par exemple au reflux de l'acétonitrile lorsque celui-ci est choisi comme solvant, en présence d'un iodure de métal alcalin tel
que l'iodure de potassium.
La quantité d'iodure de potassium devant être utilisée est variable et dépend essentiellement de la nature des réactifs, de la nature du solvant et de la
température réactionnelle.
Généralement, une quantité catalytique d'iodure de potassium (inférieure
à 1 équivalent molaire par rapport au composé 11) suffit.
La réaction du composé Il sur le composé III est stoechiométrique. On pourra cependant opérer en présence d'un léger excès de la pipérazine III, de telle sorte que le rapport molaire de III sur Il sera généralement compris entre 1
et 1,2.
La réaction du composé Il sur la pipérazine III conduit à un composé de formule IV: P 1OOC-CH2} X-(C H2)n-N /N-Ar (Z)i dans laquelle Pl, X, Z, i, n et Ar sont tels que définis ci-dessus, lequel est transformé en composé de formule I par déprotection de la fonction carboxylique. Les méthodes de déprotection sont celles couramment utilisées dans la technique. Elles sont par exemple décrites dans Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W. et Wuts P.G.M., ed. John Wiley and Sons, 1991 et dans
Protective Groups, Kocienski P.J., 1994, Georg Thieme Verlag.
Lorsque P1 représente (C1-C6)alkyle, la déprotection peut passer par la
saponification de la fonction ester, par exemple par action de soude diluée.
Les composés de formule Il sont généralement disponibles dans le
commerce ou facilement préparés en suivant des techniques connues.
Les composés de formule III peuvent être préparés par réaction d'une pipérazine de formule V: HNJ'J-Ar V dans laquelle Ar est tel que défini ci-dessus, avec un composé de formule VIII: Grpl-(CH2),-T VIII o Grp1 est tel que défini ci-dessus et T est un groupe partant identique ou
différent de Grp1 et de préférence meilleur nucléofuge que Grp1.
L'homme du métier sait notamment qu'un groupe partant est d'autant plus labile que l'espèce correspondante, chargée négativement, issue de la rupture hétérolytique de la liaison, est stable. En l'occurrence, T ' doit être plus stable
que Grp, pour que T soit meilleur nucléofuge que Grp1.
Selon une variante préférée de l'invention, Grp1 est un atome de chlore et
T est un atome de brome.
La réaction de V sur VIII est de préférence mise en oeuvre dans un solvant polaire aprotique choisi parmi ceux définis ci-dessus, à une température comprise entre 15 et 80 C, de préférence entre 15 et 35 C, par exemple à température ambiante (20 à 25 C). A titre de solvants, on préfère le diméthylformamide. Avantageusement, la réaction de la pipérazine V sur le composé VIII a
lieu en présence d'une base telle que le carbonate de potassium.
Un autre procédé de préparation des composés de formule I consiste à faire réagir une pipérazine de formule V HN N-Ar V \ / dans laquelle Ar est tel que défini ci-dessus pour la formule 1, avec un dérivé carboxylique de formule VI P2OOC-CH2 -X-(CH2)n- GrP2 VI (Z)i dans laquelle n, X, Z et i sont tels que définis ci- dessus pour la formule 1, P2 est un groupe protecteur d'une fonction carboxyle et Grp2 représente un groupe
partant. P2 pourra prendre l'une quelconque des significations de P1 cidessus.
De même que pour P1, on préfère que P2 représente (C1-C6)alkyle. Grp2 est un groupe partant dont la signification n'est pas critique selon l'invention. De façon
habituelle, Grp2 peut représenter un atome d'halogène, un groupe (C6-
C10o)arylsulfonyloxy dans lequel la partie aryle est éventuellement substituée par un ou plusieurs groupes (C1-C6)alkyle ou un groupe (C1C6)alkylsulfonyloxy dans lequel le groupe alkyle est éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes
d'halogène.
La réaction de la pipérazine V sur le composé VI pourra être mise en oeuvre dans l'un quelconque des solvants aprotiques polaires définis cidessus, de préférence dans l'acétonitrile. Les rendements et la cinétique de la réaction sont nettement améliorés lorsqu'on opère en présence d'une base et notamment
en présence de carbonate de potassium.
La réaction pourra être conduite à une température comprise entre 50 et C, par exemple au reflux de l'acétonitrile lorsque celui-ci fait fonction de solvant. s A titre d'exemple, on fait réagir la pipérazine de formule V avec un équivalent au moins du composé de formule VI, dans l'acétonitrile, en présence de 1,5 à 3 équivalents de K2C03 par rapport à la pipérazine de formule V. Avantageusement, le rapport molaire du composé de formule VI à la pipérazine V est compris entre 1 et 1,5, de préférence entre 1 et 1,2. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la réaction de V sur VI est réalisée en présence d'un iodure de métal alcalin, tel que l'iodure de potassium. Il peut être utile d'utiliser jusqu'à 1 équivalent d'iodure de métal alcalin par rapport à la quantité de pipérazine V. Ainsi, le rapport molaire de 0o l'iodure de métal alcalin à la pipérazine V pourra varier entre 0,1 et 1, 5 équivalents. La réaction de la pipérazine V sur le composé VI conduit à un composé de formule VII: P20OC-C H2 -(CH2)n-N NAr VII (Z)i dans laquelle n, X, Z, Ar, i et P2 sont tels que définis ci-dessus, lequel est transformé en composé de formule I par déprotection de la fonction carboxylique. Les conditions opératoires de la réaction de déprotection seront facilement déterminées par l'homme du métier en fonction de la nature du
groupe P2.
Lorsque P2 représente (C1-C6)alkyle, la déprotection peut passer par la
saponification de la fonction ester, par exemple par action de soude diluée.
Les composés de formule V sont disponibles dans le commerce ou
facilement préparés à partir de composés commerciaux.
Les composés de formule VI sont facilement préparés par réaction d'un composé de formule IX P200CCH2----iXH IX
P20OC-CH2 -- H K
dans laquelle P2, X, Z et i sont tels que définis ci-dessus pour la formule VI avec un dérivé de formule X A-(CH2)n-Grp2 X o n et Grp2 sont tels que définis ci-dessus pour la formule VI et A représente un groupe partant identique ou différent de Grp2 et de préférence, plus nucléofuge que Grp2. Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, A est un atome de
brome et Grp2 est un atome de chlore.
Les conditions opératoires de cette réaction seront facilement déterminées par l'homme du métier à l'aide de ses connaissances générales de
la chimie organique.
De préférence, la réaction de IX sur X a lieu dans un solvant aprotique polaire en présence d'une base, à une température comprise entre 15 et 120 C. A titre d'exemple, on pourra faire réagir le composé IX sur 1 à 4 équivalents, de préférence 1,5 à 3 équivalents du dérivé X dans de l'acétonitrile, comme solvant, en présence de 1,5 à 3,5 équivalents de K2CO3 par rapport à la quantité de composé IX, à une température comprise entre 40 et 120 C. De façon avantageuse, le rapport molaire de K2CO3 au composé X est compris entre
0,8 et 1,2.
Les composés de l'invention sont utiles dans le traitement de pathologies
associées au syndrome d'insulinorésistance (syndrome X).
L'insulinorésistance se caractérise par une réduction de l'action de l'insuline (cf. Presse Médicale, 1997, 26(N 14), 671-677) et est impliquée dans un nombre important d'états pathologiques, tels que le diabète et plus particulièrement le diabète non-insulino-dépendant (diabète de type Il ou NIDDM), la dyslipidémie, I'obésité, I'hypertension artérielle, ainsi que certaines complications microvasculaires et macrovasculaires comme l'athérosclérose, les
rétinopathies et les neuropathies.
A ce sujet, on se reportera par exemple à Diabètes, vol.37, 1988, 1595-
1607; Journal of Diabetes and its complications, 1998, 12, 110-119; ou Horm;
Res. 1992, 38, 28-32.
Notamment les composés de l'invention présentent une forte activité
hypoglycémiante et hypolipidémiante.
La présente invention a donc également pour objet des compositions pharmaceutiques comprenant, à titre de principe actif, un composé selon I'invention. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être présentées sous des formes destinées à l'administration par voie parentérale,
orale, rectale, permuqueuse ou percutanée.
Elles seront donc présentées sous forme de solutés ou de suspensions io injectables ou flacons multi-doses, sous forme de comprimés nus ou enrobés, de dragées, de capsules, de gélules, de pilules, de cachets, de poudres, de suppositoires ou de capsules rectales, de solutions ou de suspensions, pour
l'usage percutané, dans un solvant polaire, pour l'usage permuqueux.
Les excipients qui conviennent pour de telles administrations sont les
dérivés de la cellulose ou la cellulose microcristalline, les carbonates alcalino-
terreux, le phosphate de magnésium, les amidons, les amidons modifiés, le
lactose pour les formes solides.
Pour l'usage rectal, le beurre de cacao ou les stéarates de
polyéthylèneglycol sont les excipients préférés.
Pour l'usage parentéral, l'eau, les solutés aqueux, le sérum physiologique,
les solutés isotoniques sont les véhicules les plus commodément utilisés.
La posologie peut varier dans les limites importantes en fonction de l'indication thérapeutique et de la voie d'administration, ainsi que de l'âge et du
poids du sujet.
L'invention concerne donc également l'utilisation des composés de
formule I pour la préparation de médicaments destinés au traitement du diabète.
Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule I
et celle des intermédiaires de formules 111 et VI.
Dans la suite, les abréviations suivantes ont été utilisées: RMN: résonance magnétique nucléaire 6: déplacement chimique s: singulet l1 d: doublet t: triplet, m: massif
IR: infrarouge.
A - Exemple de préparation d'un composé de formule III Préparation de la 1-2-chloroéthyl)-4-phényl-pipérazine (Ill: Grp1 = CI; n = 2; Ar = C6Hs)
Dans un tricol muni d'une agitation mécanique, on ajoute 358,52 g de 1-
bromo-2-chloréthane dans 80 ml de diméthylformamide sec à 20 C puis 138 g de carbonate de potassium et 81,12-g de N-phénylpipérazine dissous dans 330 ml de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors agité 2 h 30 à température ambiante. Il est ensuite versé sur 1 litre d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et extrait à l'éther diéthylique. Les phases organiques sont rassemblées et évaporées. On obtient 67 g d'une huile jaune
purifiée sur un gâteau de silice en utilisant l'acétate d'éthyle comme éluant.
RMN (200 MHz); CDCI3; 8 ppm: 2,68 (t,4H); 2,80 (t, 2H); 3,25 (t, 4H); 3, 64 (t, 2H); 6,93 (m, 3H); 7,28 (t, 2H)
IR(cm-1); film: 2677, 1593, 1297.
B - Exemples de préparation de composés de formule VI I - Préparation du [4-(2-chloroéthoxy)phényl]acétate de méthyle (VI: Grp2 = Cl; n =2; i =0; P2=CH3) Dans un tricol, sous agitation mécanique, contenant 900 ml d'acétonitrile, on ajoute 100 g de [4- hydroxyphényl]acétate de méthyle et 248,6 g de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est amené à 50 C et 258,13 g de 1-bromo-2- chloréthane dissous dans 250 ml d'acétonitrile sont additionnés en 1 heure. Le mélange réactionnel est alors porté 48 h au reflux du solvant. Après filtration du milieu réactionnel, le solvant est évaporé. L'huile résiduelle est reprise dans un mélange d'eau et d'éther diéthylique. Les phases éthérées sont rassemblées, lavées avec de la soude normale puis plusieurs fois avec de l'eau. Après séchage et évaporation du solvant, une huile grisâtre est obtenue qui est alors purifiée par distillation (point d'ébullition sous 0,1 mm de
mercure = 112-116 C).
RMN (200 MHz); CDCI3; 5 ppm:
3,60 (s,2H); 3,70(s,3H); 3,82(t,2H); 4,25(t,2H); 6,85(d,2H)-; 7,22 (d,2H.
IR; (cm-'); film: 2953; 1736; 1513; 1243.
De façon analogue, on prépare et isole les intermédiaires de formule VI,
VI.2 à Vl.6, rassemblés dans le tableau 1 suivant.
CH30OC-CH2} -(CH2)r-C I (Z)i
TABLEAU 1
Composé position du groupement intermédiaire CH2-COOH i Z n F(-C)/Eb (-C) Vl.2 p. / 2 Eb 112-116 C (a) VI.3 m 0 / 2 huile VI4 o O0 2 huile Vl.5 p 0 / 3 huile VI.6 p 0 4 huile (a) point d'ébullition sous 0,1 mm Hg (OD (o -., Dans le tableau ci-dessus, o, m et p-signifient-respectivement ortho, méta,
et para.
La position du groupement -CH2-COOH est indiquée par rapport à la
chaîne -O-(CH2),-CI.
La position du substituant Z est également indiquée par rapport à la
chaîne -O-(CH2),-CI.
C - Exemples de préparation de composés de formule I
1 - Préparation de l'acide (4-{2-[4-(3-méthoxyphényl)pipérazin-
1-yl]éthoxy}phényl)acétique (exemple 1) [ I: Ar = -C6H4-OCH3; n = 2; i = 0] Dans un tricol, sous agitation- magnétique- contenant 400 ml d'acétonitrile, on ajoute 34,6 g de 1-(3-méthoxy)phénylpipérazine, 74,52 g de carbonate de potassium et 29,88 g d'iodure de potassium. On introduit ensuite pendant 15 mn, 41,16 g de [4-(2- chloroéthoxy)phényl]acétate de méthyle dissous dans 250 ml d'acétonitrile. Le milieu réactionnel est maintenu au reflux du solvant pendant 72 h. Après retour à température ambiante, on filtre le milieu réactionnel et évapore le solvant. Le résidu est repris dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont alors séchées puis
évaporées. On isole ainsi 48,79 g d'une huile orangée.
On ajoute à celle-ci 400 ml de méthanol et 189,2 ml de soude 1N.
Le milieu réactionnel est alors maintenu pendant 2 h au reflux du solvant. Après évaporation à sec du solvant, on triture le résidu plusieurs fois à l'éther
diéthylique. Les phases éthérées éliminées, on ajoute au résidu 1 litre l'eau.
Après agitation pendant 10 mn, on ajoute 189,2 ml d'acide chlorhydrique 1 N. Un précipité beige se forme. Après filtration de ce précipité, et lavage à l'eau du milieu réactionnel, puis séchage, on obtient 42 g d'un solide. La recristallisation dans l'éthanol à 95 C, on obtient 38 g du composé du titre dont le point de fusion est compris entre 156 et 158 C. RMN (200 MHz); DMSOd6; ô ppm: 2,48 (t,4H); 2,60(t,2H); 2,95 (t,4H); 3, 35 (s,2H); 3,60 (s,3H); 3,95 (t,2H); 6,30 (m,3H); 6,70 (d,2H); 7,0 (m, 3H)
IR (cm'); KBr: 2957, 1716, 1597, 1604, 1242.
s En utilisant l'un des procédés décrits ci-dessus, on prépare les composés
des exemples 2 à 19 figurant dans le tableau 2 suivant, o X dans la formule ci-
dessous représente O:
CH2-COOH
b - X-(CH2)n-N N-Ar (z) i
TABLEAU 2
Ex. Position de i Z n Ar Point de fusion RMN'H (200 MHz) -CH2-COOH ( C) ô (ppm) I1 para 0 2 158-160 DMSOd6: 2,48(t,4H); 2,60(t,2H); 2,9(t,4H); 3,35(s,2H); 3,60(s,3H); 3, 95(t,2H); 6,30(m,3H); OCH3 6,70(d,2H); 7,0(m,3H) 2 para 0 - 2 163 DMSOd6: 2,54(t,4H); 2,62(t,2H); 3,0(t,4H); 3,36(s,2H); 3, 98(t,2H); 6,68(t,1H); 6,80(t,4H); _ ___ _ 7,04(m,4H) 3 ortho 0 2 74-76 DMSOd6: 2,50(s,4H); 2,65(t,2H); 3,07(s,4H); 3,40(s,2H) 3,62(s,3H); c H3 4,05(s,2H); 6,30(m,3H); OCH3 6,95(m,5H) 4 méta 0 2 110-111 DMSOd6: 2,45(s,4H); 2,95(s,4H); 3,35(s,2H); 3,50(s,3H); 3,90(t,2H); OCH3 6,20(m,3H); 6,62(d,3H); H3 6,91 (m, 2H) I (o
11 1 1 1 1 1 1 (00
para O0 2 130 DMSOd6: 2,72(s,4H); 2,88(t,2H); 3,20(s,4H); 3,55(s,2H); 4,15(t,2H); ,12(s,2H); 6,60(s+d,3H); 7,0(d,2H); 7,25(m,3H); 7,50(m,5H); 12,30(s,1H) H2 6 para O0 2 ci 130-132 CDCI3: 2,77(m,6H); 3,13(d,4H); 3,35(s,2H); 3,96(t, 2H); 6,67(m,5H); 7,03(m,3H); 10,35(s,1H) 7 para O 2 162-164 DMSOd6: 2,65(s, 4H); 2. J> OCH3 2,77(t,2H); 3,07(s,4H); 3,55(s, 2H); 3,73(s,3H); 4,1 1 (t,2H); 6,95(m,6H); _______ _________________ ___ 7,22(d,2H) 8 para O 2 160-163 CDCI3: 2,7(m,6H); 3,12(m,4H); 3,40(s, 2H); 4,0(t,2H); 6,50(m,5H); OPh 7,00(m,8H); 7; 82(s,1H) para O 2 204-206 DMSOd6: 3,35(m, 12H);,
3,75(s,3H); 4,45(s,2H); --
(2HCI) 6,90(m,6H); 7,15(d,2H) À, CH3< 9,40(s,2H); 11, 65(sH).O GH3O 9,40(s,2H); 11,65(s,1H) -j para O 2 134-136 DMSOd6: 2,51(s,4H); 2,65(t,2H); 3,15(s,4H); 3,40(s,2H); 4,0(t, 2H); CF\ 6,75(d,2H); 6,95(m,5H); CF3 7, 08(t,1 H) 1 1 para 0 - 2 140 DMSOd6: 2,67(s,4H); Q...()) 2,75(t,2H); 3, 18(s,4H); 3,50(s,2H); 4,10(t,2H); ,12(s,2H); 6,45(m,3H); 6,90(d,2H); 7, 20(m,5H); 7,45(t,1H); 7,65(t,1H)
F F
12 para O - 2 132-134 DMSOd6: 2,56(t,4H); c 2,77(t,2H) 3,50(d,6H); N-(PD 4,10(t,2H); 6,39(t,1H) N 6,87(m,3H); 7,22(d,2H); 7,58(t,1H); 8,14(d,1H); 12,85(s, lH) 13 para O - 2 N 153-154 CDCI3: 2,95(t,4H); 3,10(t,2H) 3,64(s,2H) 4,09(t,4H); 4, 24(t,2H) 6,59(t,1H); 6,83(d,2H) 7,28(d,2H); I _______ __ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _8,44(d,2H); 9,22(s,1H) j 14 para 0 4 113-115 CDCI3: 1,75(s,4H); 2,73(s,2H) 2,95(s,4H); 3,37(s,4H); -j 3,60(s,2H); 3, 85(s,5H); OCH 6,50(m,3H); 6,80(d,2H); OH3 7,25(q,3H); 8,30(s,lH) para 0 - 2 135-137 CDCI3: 2,82(s,6H); 3,05(s,4H) O CH3; 3,40(s,6H); 4,0(s,2H); 6,42(m,2H); 6,67(t,3H); OCH3 7,10(d,2H); 11,80(s,1lH) 16 para 0 3 162-164 DMSOd6: 1,90(t,2H); 3-. ()} 2,47(s,6H); 3,10(s,4H); 3,45(s,2H); 3,65(s,3H); 3,95(t,2H); 6,40(m, 3H); OCH3 6,85(d,2H); 7,15(m,3H) 17 para 0 - 2 148 DMSOd6: 0,83(d,6H); 1,85(m,1 H); 2,44(s,4H); < CFW 2,74(t,2H); 3,13(s, 4H); 3,34(s,2H); 3,55(d,2H); CFH 3,94(t,2H); 6,27(m, 3H); 6,74(d,2H); 6,98(m,3H) 18 para 0 2 153-154 DMSOd6: 1,14(t,3H) 2,46(s,4H); 2,58(t,2H); 2,96(s,4H); 3,35(s,2H); OCH2CH3 3,81(q, 2H) 3,94(t,2H); 6,27(m,3H); 6,74(d,2H); 6,92(m,3H) 19 para 0 2 N 160-162 DMSOd6: 2,65(s,4H); 2. r 2,79(t,2H); 3,52 (s,2H); 3,59(s,4H) 4,11(t,2H); i 6,92(d,2H); 7,18(m,4h); -j 7,50(dlH); 7,78(d,1H); oo _______ _._____ _______ _ _ __ _ _ _ _ _ ___ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ 12,30(s,1H) -j (.O --4 De même, on prépare le composé 20 suivant par mise en oeuvre d'un procédé analogue à ceux illustrés ci-dessus: HOOC-CH2 S-(C Fi2)-N \ Na OCH3 lequel a un point de fusion de 142 C et est caractérisé par les données spectrales suivantes: DMSOd6: 2,43(t,6H); 2,99(t,6H) 3,42(s, 2H) 3,59(s,3H); 6,32(m,3H) 7,11 (m,5H)
l0 On donnera ci-après les résultats d'une étude pharmacologique.
Etude de l'activité antidiabétique chez le rat On a déterminé l'acti'vté antidiabétique des composés de formule I par voie orale sur un modèle expérimental de diabète non insulinodépendant, induit
chez le rat par la Streptozotocine.
Le modèle de diabète, non insulinodépendant, est obtenu chez le rat par
une injection néonatale (le jour de la naissance) de Streptozotocine.
Les rats diabétiques utilisés sont âgés de 8 semaines. La stabulation des animaux est réalisée, du jour de leur naissance au jour de l'expérimentation, dans une animalerie à température régulée de 21 à 220 C, et soumise à un cycle fixe de lumière (de 7 h à 19 h) et d'obscurité (de 19 h à 7 h). Leur alimentation a consisté en un régime d'entretien, eau et nourriture ont été fournies "ad libitum", à l'exception du jeûne de 2 heures précédant les tests o la nourriture est retirée
(état postabsorptif).
Les rats sont traités par voie orale, pendant le jour, avec le produit à tester. Deux heures après la dernière administration du produit et 30 minutes après anesthésie des animaux au Pentobarbital sodique (Nembutal ), un prélèvement sanguin de 300 pl est effectué à l'extrémité de la queue pour une
détermination de la glycémie.
Le tableau 3 rassemble les résultats obtenus.
Ces résultats sont exprimés en pourcentage d'évolution de la glycémie: - àJ1 (après 1 jour de traitement).par rapport à J0 (avant traitement); et à J4 (après 4 jours de traitement) par rapport à J0 (avant traitement) pour 2 doses différentes d'administration (20 mg/kg/jour et 200 mg/kg/jour) de
principe actif.
TABLEAU 3
Composé Dose administrée Dose administrée de 20 mg/kgfjour 200 mg/kg/jour l'exemple % de glycémie % de glycémie % de glycémie % de glycémie à J1à J4 J1l à J4
1 -8 -10 -24 -34
4 -2 -16 -20 -24
6 2 -12 -2 -19
8 9 -6 19 -18
9 -2 3 | 1 -25
I
-26 -13 -30 -27
13 -10 -10 -23 -23
Ces résultats montrent l'efficacité des composés de formule I pour induire
une diminution de la glycémie chez les animaux diabétiques.
Etude de l'activité hypolipidémiante chez le rat On a déterminé l'activité hypolipidémiante des composés de formule I par voie orale sur un modèle expérimental de diabète non-insulino-dépendant, induit chez le rat par la Streptozotocine; Le modèle de diabète, non- insulinodépendant, est obtenu chez le rat par
une injection néonatale (5 jours après la naissance) de Streptozotocine.
Les rats diabétiques utilisés sont âgés de 6 mois. La stabulation des animaux est réalisée, du jour de leur naissance au jour de l'expérimentation, dans une animalerie à température régulée de 21 à 22 C, et soumise à un cycle
fixe de lumière (de 7h à 19h) et d'obscurité (de 19h à 7h).
Leur alimentation a consisté en un régime d'entretien, eau et nourriture ont été fournies "ab libitum" à l'exception du jeûne de 18 heures précédant les
prélèvements sanguins sur lesquels seront effectués les bilans lipidiques.
Les rats sont traités par voie orale, avec le composé de l'exemple 1, pendant 7 jours. 18h après la dernière administration de ce composé un
prélèvement de 300 pl est effectue.
La détermination quantitative du cholestérol total a été réalisée par la méthode de Trinder CHOE/CHOD/POD en point final (réactif instrumentation
Laboratory sur analyseur Monarch plus (Instrumentation Laboratory).
La détermination quantitative des triglycérides totaux a été réalisée par la méthode de GPO/Trinder en point final (réactif Sigma Diagnostic) sur analyseur
Monarch (Instrumentation Laboratory).
CONDITIONS DE CHOLESTEROL TRIGLYCERIDES
MISES EN OEUVRE TOTAL TOTAUX
DU TEST (mg/dl) (mg/dl) En l'absence de 90 167 traitement Par traitement avec le composé 79 102
de l'exemple 1
Ces résultats démontrent de façon claire l'activité hypolipidémiante des
composés de l'invention.
Claims (12)
1. Composé de formule 1:
CH2-COOH
(Z)iÈ - N-A r (ZY X -(C H2)n N N Ar dans laquelle: n représente 2, 3, 4, 5 ou 6; X représente O ou S; Ar représente phényle, pyridyle, pyrimidinyle, benzoxazolyle, benzothiazolyle ou benzimidazolyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis o parmi (C,-C6)alcoxy; halogène; (C6- C10)aryloxy; (Ce-C1o)aryl-(C1-C6)alcoxy dans lequel la partie aryle est éventuellement substituée par halogène, (C1-C6)alkyle ou (Cl-C6)alcoxy; et (C1-C6)alkyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; i représente 0, 1, 2, 3 ou 4; et chaque groupe Z représente indépendamment un atome d'halogène; ainsi que ses solvates et ses sels d'addition avec des bases ou des acides
pharmaceutiquement acceptables.
2. Composés de formule I selon la revendication 1, dans laquelle X
représente un atome d'oxygène.
3. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes,
caractérisé en ce que n représente 2 ou 3, de préférence 2.
4. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes,
caractérisé en ce que Ar représente pyridyle; pyrimidinyle; benzoxazolyle; benzothiazolyle; benzimidazolyle; phényle; ou phényle substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi (Ci-Ce)alcoxy; halogène; phénoxy;
trifluorométhyle et benzyloxy.
5. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes,
caractérisé en ce que Ar représente phényle substitué en position méta par (C1-
C6)alcoxy, un atome d'halogène, phénoxy ou trifluorométhyle.
6. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes,
caractérisé en ce que i représente O.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes,
caractérisé en ce que le groupe -CH2-COOH est situé en position para sur le groupe phényle par rapport à la chaîne: -X-(C HF2)n-N N-Ar
8. Procédé pour la préparation de composés de formule I selon la revendication 1, comprenant la réaction d'un composé artomatique de formule Il: H2
P10C0-CH2 I
(Z' dans laquelle Z, X et i sont tels que définis à la revendication 1 pour la formule 1, et P1 est un groupe protecteur de fonction carboxyle, avec une pipérazine de formule 1: Grpl-(CH2)n-N, N-Ar Il dans laquelle Ar et n sont tels que définis à la revendication 1 pour la formule I et Grp1 est un groupe partant, de façon à obtenir un composé de formule IV: P1OOC-CH2 - X.(CH2)n-N N-Ar (Z)i dans laquelle P1, X, Z, i, n et Ar sont tels que définis ci-dessus, lequel est transformé en composé de formule I par déprotection de la fonction
carboxylique.
9. Procédé pour la préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, comprenant la réaction d'une pipérazine de formule V: HN N-Ar V dans laquelle Ar est tel que défini à la revendication 1 pour la formule 1, avec un dérivé carboxylique de formule VI: P2OOC- CH2 X-(CH2)rrGrp2 VI ( i dans laquelle n, Z, X et i sont tels que définis à la revendication 1 pour la formule 1, et P2 représente un groupe protecteur de fonction carboxyle et Grp2 représente un groupe partant, de façon à obtenir un composé de formule VII: P2OOC-CH2 X-(CH2)n- N N-Ar Vl Pvi (Z)i dans laquelle n, X, Z, Ar, i et P2 sont tels que définis ci-dessus, lequel est transformé en composé de formule I par déprotection de la fonction
io carboxylique.
10. Composition pharmaceutique comprenant, à titre de principe actif, un ou
plusieurs composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 en
association avec au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
11. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7
pour la préparation d'un médicament utilisable dans le traitement des
pathologies associées au syndrome d'insulinorésistance.
12. Utilisation selon la revendication 11 pour la préparation d'un médicament utilisable dans le traitement du diabète, de la dyslipidémie, de l'obésité, de l'hypertension artérielle, des neuropathies, des rétinopathies et de
I'athérosclérose.
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