TW472046B - Antidiabetic piperazine derivatives, process for their preparation and compositions containing them - Google Patents

Description

472046 五、發明說明（1) 本發明係關於可使用以治療與胰島素抗性徵候群有關之 病狀之新穎六氫哑°定衍生物。 本發明化合物具有下式：

其中： η 表示 2，3，4，5或 6; X表示0或S ; | A r表示選自苯基，吡啶基，嘧啶基，笨并噚唑基，苯并噻 唑基及笨并咪唑基之芳香族核，該芳香族核視需要經一或 多種選自鹵原子；（q-Cd烷氧基，（C6-C1Q)芳氧基； (C(j_C1(j)芳基（Cj-Cjj)烧氧基（其中該芳基部份視需要經鹵 素，（C^Cjj)：)：完基或烧氧基取代）；及（Ci-C6)烧基 (其可經一或多種齒原子取代）之基團取代； i表示0，1，2，3或4;且 各Z基團獨立表示一種鹵原子； 以及其具有醫藥上可接受驗或酸之加成鹽。 本發明亦係關於該式I化合物之媒合物。 < 已知根據本發明，該名詞"烷基’’係指含直鏈或分支鏈烴 之基。已提及之烷基實例為曱基，乙基，丙基，正-丁 基，異丁基，第二-丁基，第三-丁基，異戊基，第三-戍 基，苐二-戊基，戊基及己基。

472046 五、發明說明（2) 該烷氣基與芳烷氧基之烷基部份具有與上述該烷基相同 之定義= 已提及，可經由一或多種鹵原子取代之烷基實例為該全 氟烷基，例如，三氟曱基或五氟乙基。 該芳基為單-或多環狀芳族基，較佳為單-或雙環，例 如，笨基或萘基。該相同定義適用該芳氧基與芳烷氧基之 芳基部份。 該鹵原子係為選自溴，氟，換及氣。 當Ar表示經取代之苯基時，該苯基核可帶有1，2，3，4 或5種取代基。然而，當A r表示經取代之笨基時，該笨基_ 核較佳經單-，雙-或三基取代。在該情況下，該取代基較 佳在間或對位處。 較佳之芳氧基實例為笨氧基及萘氧基。 一種較佳之芳炫氧基實例為該〒*氧基。 本發明化合物之-ch2-cooh基團位於該鏈之鄰位或間位 或對位處 /~\ —X—(C H2)n—N\ /N-Ar 然而，較佳者為該化合物，其中該-C Η 2 - C 0 0 Η基團位於籲 該對位或鄰位處，其中以該對位處尤佳。 該式I化合物具有一個羧基官能基，且可以被鹽化。然 後以具有有機或無機鹼之加成鹽型式提供。 具有驗之該加成鹽為，例如，醫藥上可接受之鹽，例

472046 五、發明說明（3) 如，該鈉鹽，鉀鹽或鈣鹽，其可以經由使用該對應鹼金屬 ‘ 或验土金屬氫氧化物作為驗而獲得。 已提及，具有醫藥上可接受鹼之其它種類之加成鹽實例 為該具有胺之鹽，尤其，還原葡糖胺，N -曱基還原葡糖 胺，Ντ，N -二曱基葡糖胺，乙醇胺，嗎啉，N -曱基嗎啉或賴 胺酸。 該式I化合物亦可以經無機或有機酸及較佳為醫藥上可 接受之酸（例如，鹽酸，碟酸，反-丁稀二酸，檸檬酸，草 酸，硫酸，抗壞血酸，酒石酸，順-丁烯二酸，扁桃酸， 甲磺酸，乳糖酸，葡萄糖酸，葡糖二酸，琥珀酸，磺酸或_ 羥丙續酸。 本發明另一方面為具有非醫藥上可接受型式之酸與鹼之 該式I化合物鹽。這些鹽為可使用以製備本發明化合物之 中間化合物。此係因為在轉化成醫藥上可接受化合物前， 本發明化合物可以呈其非醫藥上可接受鹽當中一種之型式 之中間物被離析。 第一種較佳化合物由該式I化合物（其中X表示一個氧原 子）組成。 在本發明各化合物中，更佳者為此等中η表示2或3，且 又更佳者為此等其中η為2。 _ 另一種較佳化合物由其中A r表示未經取代之吼σ定基，未 經取代之嘧啶基或視需要經取代之苯基之化合物組成。當 A r表示經取代笨基時，該苯基較佳帶有一或二種選自 (Ct-Ce)烷氧基，鹵素，笨氧基，三氟曱基及〒氧基之取代

第8頁 472046 五、發明說明（4) 基。又更佳為，當A r表示經取代笨基時，該笨基在間位處 經（G-Ce)烷氧基，笨氧基，三氟曱基或鹵原子（例如，氟 或氣）取代。 另一種較佳化合物由該式I化合物（其中i表示1或0，較 佳為0 )組成。 根據本發明另一種較佳型式，當i為1時，該-CH2-C00Η 基團位於該鏈之鄰位處

一X—(QH2)n—Ν

N-Ar 且該Ζ取代基位於該相同鏈之對位處。 最後一種較佳化合物由該式I化合物組成，其中該 -CH2-C00H基團位於該鏈之苯基上之鄰位處 —X—(C Η2)η—

N-Ar 本發明亦係關於二種製備該式I化合物之方法。 根據第一種方法，係使下式I I芳香族化合物

其中Z，X及i如上述該式I之定義，而Pi為羧基官能基之保 護基團，

472046 五、發明說明（5) 與下式I I I六氫吡畊反應：

Grpi-{CH2)rrNx /N"Ar ⑴ 其中η與Ar如上述該式I之定義，且GrP!為脫離基。 在羧基官能基所需之保護基團中’此等通常在 Protective Groups in Organic Synthesis, Greene T.W.及Wuts P.G.M·，（由 John Wiley and Sons於 1991 年出 版）及 P r o t e c t i v e G r o u p s，K o c i e n s k i P · J .，1 9 9 4 ,

Georg Thieme Verlag中所述者皆適合。經由實例，可知_ 該羧基官能基之保護作用呈該酯型式：在該情況下，p表 示烧基。 可以選擇鹵原子（例如’氣或溴），（C6 - C i 〇)芳基磺§|氧 基（其中該芳基視需要經一或多種（h-C6)烷基取代），或 (C! - C6)烷基磺醯氧基（其中該烷基視需要經一或多種南原 子取代）作為G r p,基團之實例。 ' 该式I I化合物與該六氫吡[I井I I I之反應所需之操作條件 很容易由熟悉本技藝的人決定，該反應為親核性取代反 應。 較佳在鹼存在下，在極性非質子性溶劑中進行該化合& Π與該六氫吼畊I I I之反應。 適合溶劑之實例為乙腈，二曱基甲醯胺，丙酮，二甲其 亞楓及ii化烴（例如’二氣甲烷或二氣乙烷）。 & 可使用碳酸鉀作為更特佳之驗。

第10頁 472046 五 '發明說明（6) 根據一項較佳具體實例，該式I I與式I I I之反應係於5 0 至1 2 0 t下（例如，當使用乙腈作為溶劑時，於乙腈之回流 溫度下），在鹼金屬碘化物（例如碘化鉀）存在下進行。 必需使用之該碘化鉀量可不同，且本質上係取決於該反 應物之性質，該溶劑之性質及該反應溫度。 催化量之碘化鉀（低於該式II化合物之1莫耳當量）通常 已足夠。 該式I I化合物與該式I I I化合物之反應可化學計量。然 而，可在稍過量之該式II I六氫哦啡存在下進行該反應， 致使該式III與式I I之莫耳比通常在1與1. 2之間。 < 該式II化合物與該式I I I六氫吡哄之反應產生式I V化合

物 (Z)i 其中P,，X，Z，i，η及A r如上述定義，經由使該後基官能 基脫除保護作用，使該化合物轉化.成式I化合物。 該脫除保護作用為此等在本技藝所習用者。其在，例 如，Protective Groups in Organic Synthesis, Green T.W.及 Wuts P.G.M.,(由 John Wiley and Sons 在 1991 年出馨 )& )1% Protective Groups, Kocienski P. J . , 1 9 9 4,

Georg Thieme Verlag中有描述 。 當P,表示（q-Ce)烷基時，該脫除保護作用可包括，例 如，經由氫氧化鈉稀溶液之作用，使該酯官能基進行皂化

第11頁 472046 五、發明說明（7) 反應。 該式I I化合物通常可在商業上獲得，或可經由以下已知 技藝輕易獲得。 可以使下式V六氫吡口井

其中Ar如上述定義， 與下式V I I I化合物反應以製成該式I I I化合物， (

GrPl-(CH2)n-T VIII 其中Grp,如上文定義，而T為與Grpjg同或不同之脫離基， 且較佳為比Grp,還佳之離核物。 熟悉本技藝的人尤其知道脫離基隨著由該鍵異裂所產生 之相應負電荷種類之安定性增加而易發生變化。在該特殊 實例中，T —必需比G r p丨-更安定，以便使T成為比G r p,還佳 之離核物。 根據本發明之另一項較佳型式，Grp,為氣原子，且T為 溴原子。 < 較佳在選自此等上述定義之極性非質子性溶劑中，於1 5 與8 0 t間，較佳在1 5與3 5 °C間之溫度下，例如，於室溫 (2 0至2 5 °C )下進行該式V與式V I II之反應。溶劑以二曱基 曱醒胺較佳。

第12頁 472046 五、發明說明（8) 該式V六氫卩比哄與該式V I I I化合物之反應’較佳在驗（例 如，碳酸鉀）存在下進行。 該式I化合物之另一項製法包括使下式V六氫吡哄 ΗΝ

其中Ar如上述該式I之定義， 與下式V I缓基衍生物反應

2

其中n，X，Z及i如上述該式I之定義，？2為羧基官能基之 保護基團，且G r p2表示脫離基。P2可以是上述Pi之任一種 定義。如同Pi，P2較佳為（C,-C6)烷基。卩^2為脫離基，根 據本發明，其定義並不重要。通常，〇厂口2可表示鹵原子； (Ce-Cu)芳基磺醯氧基，其中該芳基部份視需要經一或多 種（C; - C u)烧基取代；或（C! - c G)烧基續醒氧基’其中該烧基 視需要經一或多種鹵原子取代。 該式V六氫吼哄與該式V I化合物之反應可以在上述定義鲁 之任一種極性非質子性溶劑（較佳為乙腈）中進行。當該反 應在驗（尤其，碳酸鉀）存在下進行時，該反應之產率及動 力學明顯改進。 該反應可以於5 0與1 2 0°C間之溫度下進行，當使用例

第13頁 472046 五、發明說明（9) 如，乙腈作為溶劑時’於該乙腈之回流溫度下進行。 作為實例，在1 . 5至3當量K2C03(就該式V六氫吡啡而言） 存在下，在乙睛中使該式V六氫α比哄與至少一當該式V I化 合物反應3該式V I化合物與該式V六氫吡啡之莫耳比較佳 在1與1 . 5之間，更佳在1與1 . 2之間。 根據本發明一項較佳具體實例’該式V與V I之反應係在 驗金屬換化物（例如，蛾化钟）存在下進行。較佳使用至高 1當量驗金屬峨化物（就該式V六氫吼哄而言）。因此，該驗 金屬碘化物與該式V六氫吡啡之莫耳比可以在0 · 1與1 . 5當 量之間不等。 < 該式V六氫吡哄與該式V I化合物之反應產生式V I I化合 物：

P2〇〇C-CH2 (Z)i 其中n，X，Z，A r，i及P 2如上述定義，經由使該後基官 能基進行脫除保護作用，使該化合物轉化成式I化合物。

該脫除保護反應之操作條件可經由熟悉本技藝的人根據 該P2基團之性質輕易決定。 I 當P2表示（C,-C6)烷基時，該脫除保護反應可包括，例 如，經由氫氡化鈉稀溶液之作用使該酯基團進行皂化反 應。 該式V化合物可在商業上獲得，或自商用化合物輕易製

第14頁 472046 五、發明說明（ίο) 成。 該式V I化合物之輕易製法為使下式I X化合物 p2〇〇c-ch2_

IX / 其中P2，X，Z及i如上述該式V I之定義 與下式X衍生物反應

X A-(CH2)n-Grp; 其中η與Grp 2如上述該式VI之定義，且A表示與Grp2相同或 不同之脫離基，且較佳為比G r p2更具離核性。根據本發明 一項較佳具體實例，A為溴原子，而Grp2為氣原子。 該反應之操作條件可經由熟悉本技藝的人使用一般有機 化學知識輕易決定。 該式I X與X之反應較佳於1 5與1 2 0 °C間之溫度下，在鹼存 在下，在極性非質子性溶劑中進行。 作為實例，可以於4 0與1 2 0 °C間之溫度下’在1 . 5至3 . 5 當量K._,C03 (就式I X化合物之用量而言）存在下，在乙腈溶劑 中使該式I X化合物與1至4當量（較佳1 . 4至3當量）該式X衍I 生物反應。該K 2 C 0 3與該式X化合物之莫耳比較佳在0 . 8與 1 . 2之間。 可使用本發明化合物以治療與胰島素抗性徵候群（徵候 群X )有關之病狀。 I 1|| ιί ill

第15頁 472046 五、發明說明（11) 胰島素抗性之特徵為胰島素之功用減少（參閱p I" e s s e M e d 1 c a 1 e， 1 9 9 7， 2 6 (第 1 4 期）’ 6 7 1 - 6 7 7 )且和許多病症 有關，例如，糖尿病（I I型糖尿病或N I D D Μ ) ’血脂異常’ 肥胖症，動脈高血壓及某些微也管與巨i管併發症’例 如，主動脈粥樣硬化，視網膜病變及神經病變。 在這一方面，可參考，例如’Diabetes, Vo 1. 37， 1988， 1595-1607, Journal of Diabetes and its C o m p 1 i c a t i ο n s，1 9 9 8，1 2，1 1 0 - 1 1 9，或 Η o r m. R e s ., 1992， 38， 28-32 。 本發明化合物尤其可顯示強血糖過少或血脂過少活性® 因此，本發明另一項主題因此為含有根據本發明之化合 物作為活性主成份之醫藥組合物。 根據本發明，該醫藥組合物可以以預定經由非經腸胃給-藥，口服，直腸投藥，經過黏膜或經過皮膚的方式之型式 提供。 因此，就經過皮膚之應用而言，該組合物可以在極性溶 劑中以可注射溶液或懸浮液或多藥劑瓶之型式提供，或就 經過黏膜之應用而言，以覆膜或未覆膜錠劑，糖衣錠，膠 囊（其包括硬明膠膠囊），丸劑，扁囊劑，散劑，拴劑或直 腸膠囊，溶液或懸浮液之型式提供。 _ 適於此種用藥法之賦形劑為固定型式之纖維素或微晶狀 纖維素之衍生物，鹼土碳酸鹽，磷酸鎂，澱粉，改良澱粉 或乳糖。 就直腸應用而言，可可油或聚乙二醇硬脂酸酯為較佳賦

第16頁 472046 五、發明說明（12) 形劑3 就非經腸胃之應用而言’水’水溶液’生理食鹽水或等 張溶液為最方便使用之賦形劑。 根據該治療適應症與用藥方法，以及患者之年齡及體 重，該劑量可以有廣範圍的不同。 因此，本發明亦係關於該式I化合物在製備用以治療糖 尿病之藥劑之用途。 以下實例說明該式I化合物及該式I π與V I中間物之製 法。 在下文中，有使用以下縮寫： Φ N M R ·核磁共振 :化學位移 s :單峯 d :雙峯 t ··三峯 m :未解析高峯 I R :紅外線 A-該式I I I化合物之製法實例 1 - ( 2 -氣乙基）-4 -苯基六氫吡哄之製法 (III： Grp, = C 1 - n = 2 - Ar = C6H5) φ 於20 °C.下添加358. 52克1-漠氣乙烧至含80愛升無水 二曱基曱醯胺之配備有機械攪拌器之3頸燒瓶中，繼而使 1 3 8克碳酸鉀與8 1 . 1 2克Ν -苯基六氫吡哄溶解在3 0 0毫升二 曱基曱醯胺中。然後於室溫下攪拌該反應混合物2小時3 0

第17頁 472046 五 '發明說明（13) 分鐘3接著倒入1升飽和氣化鈉水溶液中’並經二乙醚萃 取。使該有機相化合，並蒸發。獲得6 7克黃色油’在矽餅 上經由使用醋酸乙酯作為溶離劑使該油純化。 NMR ( 2 0 0 MHz), CDC13, (5 ppm ： 2.68 (t, 4H), 2.80 (t, 2H), 3.25 (ΐ, 4H), 3.64 (t, 2 H ), 6.93 ( m, 3 H ), 7.28 (t, 2 H ) I R(厘米 ;薄膜.：2 6 7 7， 1 5 9 3， 1 2 9 7。 B-該式V I化合物之製法實例 卜[4 - ( 2 -氣乙氧基）-笨基醋酸曱酯之製法 (VI:Grp2 = Cl，n = 2’i = 0’P2:CH3) 《 經機械攪拌，添加1 0 0克[4 -羥苯基]醋酸甲酯與2 4 8 . 6克 碳酸鉀至含9 0 0毫升乙膳之3 -頸燒瓶内。使該反應混合物 達到5 0 °_C ，並以1小時添加2 5 8 . 1 3克1 -溴-2 -氣乙烧之2 5 0 毫升乙腈溶液。接著使該反應混合物達到該溶劑之回流溫 度4 8小時。

過濾該反應混合物後，使該溶劑蒸發。使殘餘油溶解在 水與二乙醚之混合物中。使該醚相化合，經標準氫氧化鈉 溶液洗滌，然後經水洗滌數次。乾燥，並蒸發該溶劑後， 獲得呈灰色的油，然後使其經蒸餾（於〇. 1毫米汞柱壓力下 之沸點=1 1 2 - 1 1 6 °C )純化。 I NMR ( 2 0 0 MHz), CDC13, o ppm ： 3.60 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.82 (t, 2H), 4.25 (t, 2H), 6.85 (d, 2H), 7. 22 (d, 2H) IR(厘米―1);薄膜：2 9 5 3， 1 7 3 6， 1513， 1 2 4 3。

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第19頁 472046 五'發明說明（15) 互-o-^-H^^yJM^"%

VI

VI

VI

VI

VI - =5

^OHInooH " '••9- '••3· '•ib 罢.fi = 112-116。°_ 荈；SMdlrfMd) 第20頁 472046 五、發明說明（16) 在上表中，〇，m及p分別表示鄰，間及對位。 該- CH2-C0 0H基團之位置係相對於- 〇-(CH2)n-Cl鏈表示= 該二取代基之位置亦係相對於該-0 - ( C H2) n_ C 1鏈表示。 C- 該式I化合物之製法 1-(4 -丨2-[4-(3 -曱氧基笨基）-六氫吡哄-1-基]乙氣基} 笨基）醋酸（實例1 )之製法 [I : Ar = -C6H4-〇CH3，n=2，i = 0] 經攪拌添加3 4 . 6克卜（3 -曱氧基）笨基六氫吡畊[s 1 c ]， 7 4 . 5 2克碳酸鉀及2 9 . 8 8克碘化鉀至含4 0 0毫升乙腈之三頸 燒瓶内。接著以1 5分鐘導入4 1 . 1 6克[4 - ( 2 -氣乙氧基）苯籲 基]醋酸曱酯之2 5 0毫升乙腈溶液。使該反應混合物維持於 該溶液之回流溫度下7 2小時。返回室溫後，過濾該反應混 合物並使該溶劑蒸發。使該殘留物溶解在水與醋酸乙酯之 混合物中。然後使該化合有機相乾燥並接著蒸發。因此離 析4 8 . 7 9克呈橘色之油。 添加4 0 0毫升甲醇與1 8 9. 2毫升1當量濃度氫氧化鈉溶液 至該油中。然後使該反應混合物維持於該溶劑之回流溫度 下2小時。使該溶劑蒸發至乾燥後，使該殘留物經二乙醚 碾磨幾次。移除該醚相後，添加1升水至該殘留物中。攪 拌1 0分鐘後，添加1 8 9. 2毫升1當量濃度鹽酸。形成米黃 沉；殿物。渡出該沉殿物並經水洗條後，接著使該反應混合 物乾燥，獲得4 2克固體。於9 5 °C下[s 1 c ]，自乙醇再結晶 化，獲得3 8克該標題化合物，其熔點在1 5 6與1 5 8 t之間。 NMR (200 MHz), d6-DMSO, 5 ppm ：

第21頁 472046 五、發明說明（π) 2.48 ( t, 4 Η ), 2.60 ( t, 2 Η ), 2.95 (t, 4 Η ), 3.35 ( s, 2 Η), 3.60 (s, 3H), 3.95 (t, 2H), 6.30 (m, 3H), 6.70 (d, 2H), 7.0 (m, 3H) IR(厘米-1); KBr: 2957， 1716， 1 5 9 7， 1 6 0 4， 1 2 4 2。 可經由使用上述方法當中一種製備下表2中所述之該實 例2至1 9化合物，其中，該下式中之X表示〇 :

CH,-COOH

•X—(CH2)n——N N—Ar ❿

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第23頁 472046 五、發明說明（19)

M CH30

/oph

Ci-ύ

22-206 (2HC1) 160丨一63 162—164 130丨132 130 a6-DMSO: 3.35 12ΗΓ 3.7S {s' 311)，4.45(s, 2=)，6.90(3, 6ΗΓ7.15 {a2 = r9.40 {s' 2三，11.65 (s, li 二 CDC13 isicr2.7?、6ΗΓ3.12-η、-ίΓ3_έ {s, 2ΗΓ^.ο {-2ΗΓ 6.50 {m' 5Hr7.00 8三、7.82 {s、一三 a6-DMSO: 2.6 5 {slHr3.55 {'2ΗΓ 6_95 (s, 4H)、2.77 ir 2三' 3·07 {s' 2Hr3.73 (s'-二、4.11 6Hr7.22 {α2Ξ CDC13 【sicl: 2.77 u-6=r3.13 (α±-, 3.35 (s、211)、3.96 (t、2三、6·67(11'_5ΗΓ 7.03 {m, 31ΙΓ 10.35 {s, 一三 d6-DMS〇： 2.72 {s, έΓ 2,88 {Γ2=Γ3.2° (s、4=)，3.55 {s, 2三'，15 (Γ 25,5.12 {s' 2ΗΓ 6.60 (5+-31-,7,0 {α2Ξ, 7.25 -? 3=)，7 . so---lr 12 . 30 {s, 一三 第24頁 472046 五、發明說明（20) H* 1ώ /OS3 丄2a

113丨一15 153丨15办 132-13-1 1厶0 13Λ-136 CDC13 Isic】： 1.75 is、4Hr2.73 (s, 2Hr 2.95 is, 4 三、3,37 {s、45,3.60 一 s, 2H) 3.85 (s, 5Hr6.50 {m、3Hr6.m0 {-2=) 7.25 (q, 3ΗΓ s.3°<s, 1H) CDC13 【sicl:2.95 {'~ίΓ3.10 <Γ2 三， 3·64 ts、 2ΗΓ4·09 ίΓ4ΗΓ4·24 {Γ 2 三 6.59 α,1ΗΓ6.83 {-2=Γ7.28 ('-二 8.44s, 25,9.22 is' 一三 d6 — DMS〇： 2.56 U, 4 三，2.77 U, 21二，3.SO α, 6ΗΓ 4·10 U, 2ΗΓ6.39 <t、1ΗΓ6.87 ~m, 3Hr7.22 <d, 2H)，7.58 U, 15,00.14 <d, 15,12.85 ~s, 1H)_ d6-DMSO: 2..67 ~s、e:二，2.75 tr 25, 3.1B <s, 4=, 3.50 <s, 2=, 4-10 <r2Ξ, s.12 <s, 25,6.453, 3ΗΓ6.90 {d, 2三，7.20 ?, 5ΗΓ 7.45 (t, 1ΗΓ 7.65 <t, 1= d6-DMSO: 2.51 <s,厶5, 2.65 ~t, 2ΗΓ 3.15 (s,sr3.40 <s, 2Hrlc>..0 <Γ 2ΗΓ 6.75 E, 2ΗΓ6.95 <m, sr7.08 (t, 一三 第25頁 472046 五、發明說明（21) I-*

OCH2CH3

-Q 「CHa /c; \>c?

1S — 162 153丨一卬厶 1厶8 162丨Is 135—137 (d,lHr12.3°{s, 1H) a6 丨 DMSO: 2 (s' 2ΗΓ 3 {'2Hr7 d6-DMS〇 ? 2H) (q、25 ('25 a6IDMSOts, s) {s' 2Ξ (彐' 3H) dG-DMSO is, 4三 ? 2三 ?' 35

6.67 U 18 (m, 4H)，7.50 ί-1ΗΓ*7·78 s 59 (s、 4H) (s, 4H) 79 ? 2ΗΓ 3.52 11 <r 2 三，6,92 一厶-必6 (01 94 (π ω2 (彐 83 -a 7·"*(ns s ία (a 90 U 办5 {s 厶0 {m 3Η) 厶Η) 2三 3Η) 6三 2三 2三 2H) 25 2Ξ 35 办6 (3 35 27 (彐 85F 13 {s s (π 98 (m 4=r2.5° 2三，3.81 3=r6.7办 1三，2.兰 ·"=)、 3.3^ 2ΗΓ 6.27 3三 2.47 ts, 6=Γ 3.10 3.65U/ 3三' 3.95 6.85 (d、2Hr7.15 -二、7.10 {-2三、11 · 80 (S, 一三 CDC13【sicr2.82 {s' 65,3,05 (S、4ΗΓ 3.40 {s, 6Hr4.0 {s, 2 三，6.42 im、2三' 第26頁 472046 五、發明說明（22) 同樣，經由使用類似此等上述之方法製備以下化合物 20 ：

〇CH3 該化合物之熔點為,1 4 2 °C，且其特徵為以下光譜資料： d6-DMSO: 2.43 (t, 6H), 2.99 (t, 6H), 3.42 (s, 2H), 3 . 5 9 ( s，3 Η )，6 . 3 2 ( ra，3 Η )，7 . 1 1 (tn，5 Η )。 該藥理研究之結果如下所予。 · 在鼠中該抗糖尿病活性之研究 在經由鏈黴亞硝基素在該鼠中引起非胰島素依賴型糖尿 病之實驗模式上測定口服該式I化合物之抗糖尿病活性。 在初生鼠（在出生的當天）身上注射鏈黴亞硝棊素以獲得 該非胰島素依賴型糖尿病之模式。 使用8週大該糖尿病鼠。自其生出日至進行實驗當天， 使該鼠住在2 1至2 2 °C調溫之動物屋内，並接受光線（自7時 至1 9時）及黑暗（自1 9時至7時）之固定週期。其飲食由固定 規定飲食組成；除了進行該試驗前2小時禁食外，可隨時 提供水及食物，在進行試驗時，可抽回食物（後吸收狀 鲁 態）。 在白天時，經由口服該試驗產物以治療該鼠。最後服用 該產物後2小時，以戊巴比妥鈉（Nerabutai® )使該動物麻醉 後3 0分鐘，於尾巴末端抽出3 0 0微升血液試樣以測定血糖

第27頁 472046 五、發明說明（23) 過多。 所獲得結果整理在表3中。 這些結果以該血糖過多中之變化％表示： 活性主成份之二種不同用藥劑量（每天每公斤2 0毫克及每 天每公斤2 0 0毫克）之情況： -於相對於D 0(治療前）之D 1下（治療一天後）；及 -於相對於DO (治療前）之D4下（治療四天後）

第28頁 472046 Η ^£> CD <J\ M 實例之化合物 _________1 1 l·-» ο 1 NJ σ\ to 心 i 於D1下之血糖過多％ 投予劑量 20毫克/公斤/天 1 Η-* Ο 1 Η U) UJ l M to 1 Η* CJ\ 1 M 〇 於D4下之血糖過多％ _1 1 to U) \ to ο l·-1 心 ! to 〇 1 to 於D1下之血糖過多％ 投予劑量 200毫克/公斤/天 1 ίΟ u> 1 to -ο i to cn 1 CO 1 V£> J ls〇 1 UJ 於D4下之血糖過多。/〇 |

第29頁 472046 五、發明說明（25) 這些結果顯示該式I化合物在減少該糖尿病動物之血糖 過多疾病之效力。 該當中之血脂過少活性之 在經由鏈黴亞硝基素在該鼠中引起非胰島素依賴型糖尿 病之實驗模式上測定口服該式I化合物之血脂過低活性。 在初生鼠（出生後5天）身上注射鏈黴亞硝基素以獲得該 非胰島素依賴型糖尿病模式° 使用6個月大之該糠尿病鼠。自其出生日至進行實驗當 天，使該鼠住在2 1至2 2 °C調溫之動物屋内，並接受光線 (自7時至1 9時）及黑暗（自1 9時至7時）之固定週期。 其飲食由固定規定飲食組成；除了進行該血液試樣抽出 前1 8小時禁食（使血液中之脂質平衡）外，可隨時[s i c ]提 供水及食物。 經由口服該式I化合物7天以治療該鼠。最後服用該化合 物後1 8小時，抽出3 0 0微升血液試樣。 經由該CH0E/CH0D/P0D Trinder方法在Monarch plus分 析儀（Instrumentation Laboratory)上使用 Instrumentation Laboratory試劑[lacuna]以定量分析總 膽固醇量。 經由該GPO/Trinder方法使用iMonarch plus分析儀 (Instrumentation Laboratory)(Sigma Diagnostic試劑） 定量分析總三酸甘油酯作為終點。

第30頁 472046 五、發明說明（26) 進行該試驗之條件 總膽固醇 (毫克/分升） 總甘油三酸酯 (毫克/分升） 在無治療的情況下 90 167 經實例1化合物治療 79 102 這些結果很清楚證明本發明化合物之血脂過少活性。

Claims (1)

1. 472046 六、书請專利範圍 1 .式I化合物 號-:έ8ΐί2795 令年U月 ί曰i'u#正平 補It

   N-Ar η表示2或3 ; X表示0 ; 并噻唾基，其中苯基 基團係選自（υ6)烷 氧基（其中該芳基部 吼咬基，嘴σ定基，或苯 或二種基團所取代，該 三氟曱基，苯氧基或苄 代或不取代）； 藥上可接受鹼或酸之加 專利範圍第1項之式I化 A r表示苯基， 係視需要經一 氧基，函素， 份經氟原子取 i表示0 ; 成鹽。 合物，其中X表示氧 以及其具有醫 2.根據申請 原子。 3 .根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其特徵在於 表示2或3。 4. 根據申請 5. 根據申請 表示苯基，吡 視需要經一或 基，函素，三 經氟原子取代 專利範圍第1或2項之化 專利範圍第1或2項之化 咬基，定基，或苯井 二種基團所取代，該基 氟甲基，苯氧基或T氧 或不取代）。 合物，其中η表示2。 合物，其特徵在於Ar 噻唑基，其中苯基係 團係選自（Ci-q)烷氧 基（其中該芳基部份

   O:\59\59450.ptc 第^3頁 472046 i, 1 案號 88112795 修正 六、申請專利範圍 6 .根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其特徵在於 Ar表示在該間位處理烷氧基，鹵原子，苯氧基或三 氟曱基取代之苯基。 7.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其特徵在於i 表示0。 8 .根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其特徵在於該 -CH2-C 00 Η基團位於該鏈苯基上之對位置： —X一(C Η2)η一Ν ΝΆγ 方 之 物 合 化 n 式 之 項 τ 必 第物 圍合 範化 利族 專香 請芳 中I Ti 據式 根下 備使 製括 ·1Β1· > 種包 1其 9 法

   ΧΗ 其中X及i如申請專利範圍第1項有關該式I之定義 魏基官能基之保護基團， 與下式I I I六氫D比哄反應， r /_Λ 尸 Grpr(CH2)n—Ν N—Ar

   其中Ar及η如申請專利範圍第1項有關該式I之定義，且 GrPi為脫離基，

   且Pi為

   O:\59\59450.ptc 第Μ頁 472046 案號 88112795 年 月 修正 六、申請專利範圍 以獲下式I V化合物 p^oc-c^

   •X-(CH2)n- N N-Ar 其中Pi，X，Z，i ，n及Ar係如上所定義，該化合物係藉 羰基官能基之去保護而轉變成式I化合物。 1 0 . —種製備根據申請專利範圍第1項之式I化合物之方 法，其包括使下式V六氫吡畊： HN N-Ar V 其中Ar如申請專利範圍第1項該式I之定義 與下式V I羧基衍生物反應： p2ooc-ch2·

   X-(CH2)n-Grp, VI 其中η，X及i如申請專利範圍第1項該式I之定義，P2表，示 羧基官能基之保護基團，而Grp2表示脫離基， 以獲得下式V I I化合物： P2〇〇C-CH2

   X-(CH2)n一N N*Ar VII

   O:\59\59450.ptc 第丑5頁 472046 案號 88112795 年 月 曰 %正月

   六、申請專利範圍 其中η，X，Ar，i &P2如上述定義，經由使該羧基官能基 進行脫除保護作用，使該化合物轉化成式I化合物。 1 1 . 一種用於治療血糖過多之醫藥組合物，其含有根據 申請專利範圍第1或2項之一或多種化合物作為活性主成 份，與至少一種醫藥上可接受賦形劑組合。 1 2.根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其係用於製 備可用以治療與胰島素抗性徵候群有關之病症之藥劑。 1 3.根據申請專利範圍第1 1項之化合物，其可用以製備 治療糖尿病，血脂異常，肥胖症，動脈高血壓，神經病 變，視網膜病變及主動脈粥樣硬化之藥劑。

   O:\59\59450.ptc 第邠頁