KR100456177B1 - N-벤질디옥소티아졸리딜벤즈아미드유도체및이의제조방법 - Google Patents

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마사키 쓰노다
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Abstract

본 발명은 인슐린 저항성을 개선하고 혈당 저하작용과 지질 저하작용이 강력한 신규한 N-벤질디옥소티아졸리딜벤즈아미드 유도체 및 이들의 제조법에 관한 것이다.
화학식 1
상기식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하며 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 탄소수 1 내지 3의 저급 할로알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 할로알콕시기, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기 및 헤테로환이거나, R1과 R2가 결합하여 메틸렌디옥시기이고,
R3은 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 수산기, 할로겐 원자이며,
점선은 실선과 조합하여 이중 결합 또는 단일 결합이다.

Description

N-벤질디옥소티아졸리딜벤즈아미드 유도체 및 이의 제조법
종래부터 경구 당뇨병 치료약제로서 비구아나이드계 및 설포닐우레아계 화합물이 사용되고 있다. 그러나, 비구아나이드계 화합물은 락트산 산성증 또는 저혈당을 일으키고, 설포닐우레아계 화합물은 중독 및 천연성이 저혈당을 일으키며 이의 부작용이 문제로 되고 있으며, 이러한 결점이 없는 신규한 당뇨병 치료제의 출현이 요망되고 있다. 또한, 티아졸리딘-2,4-디온 유도체의 어떤 종류가 혈당 저하 및 혈중 지질 저하 작용을 나타내는 것으로 공지되어 있으며[참조: Journal of Medicinal Chemistry, 제35권, P.1853(1992), 일본 공개특허공보 제(평)1-272573호], 이들 화합물은 모두, 티아졸리딘-2,4-디온환과 방향족환을 연결하는 중간의 벤젠환의 치환 위치가 파라 위치이고, 중간의 벤젠환에 치환기가 없으며, 또한 전자는 방향족환이 옥사졸환이며, 후자는 결합이 설폰아미드인 점 등, 본 발명 화합물인 N-벤질디옥소티아졸리딜벤즈아미드 유도체와 구조적으로 상이하다.
당뇨병 환자의 대다수를 차지하는 인슐린 비의존형 당뇨병(NIDDM)에서 인슐린 저항성을 개선하고 안전성이 높은 효과적인 혈당 저하 약제가 강력하게 요망되고 있다.
본 발명자들은, 인슐린 저항성을 개선하고, 혈당 저하 작용이 강력하고, 안정성이 높은 약제에 관해 예의 연구를 거듭한 결과, 하기 화학식(1)의 신규한 N-벤질디옥소티아졸리딜벤즈아미드 유도체가 혈당 저하 작용 및 지질 저하 작용이 우수한 것을 밝혀내고 본 발명을 완성했다.
발명의 개시
즉, 본 발명은 화학식(1)의 N-벤질디옥소티아졸리딜벤즈아미드 유도체 및 약리학적으로 허용될 수 있는 이의 염이다.
[화학식 1]
상기식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하며 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 탄소수 1 내지 3의 저급 할로알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 할로알콕시기, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기 또는 헤테로환이거나, R1과 R2가 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성하고,
R3은 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 수산기 또는 할로겐 원자이며,
점선은 실선과 조합하여 이중 결합 또는 단일 결합이다.
본 발명에서 화학식(1)의 화합물의 염류는 통상적인 것이며, 금속염, 예를 들면, 알칼리 금속염(예: 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(예: 칼슘염, 마그네슘염 등) 및 알루미늄염 등의 약리학적으로 허용될 수 있는 염을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화학식(1)의 화합물에는 이중 결합에 근거하는 입체 이성체 및 티아졸리딘 부분에 근거하는 광학 이성체가 포함되는 경우가 있으며, 이러한 이성체 및 이들의 혼합물은 모두 본 발명의 범위내에 포함된다.
본 발명의 화학식(1)의 화합물에서, 「저급 알킬기」로서 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등의 직쇄 또는 측쇄의 탄소수 1 내지 4의 것을 들 수 있다.
「저급 알콕시기」로서, 메톡시, 에톡시, 프로폭시 등의 직쇄 또는 측쇄의 탄소수 1 내지 3의 것을 들 수 있다.
「저급 할로알킬기」로서, 트리플루오로메틸 등의 직쇄 또는 측쇄의 탄소수 1 내지 3의 것을 들 수 있다.
「저급 할로알콕시기」로서, 트리플로오로메톡시기 등의 직쇄 또는 측쇄의 탄소수 1 내지 3의 것을 들 수 있다.
「할로겐 원자」로서, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 들 수 있다.
「저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기」로서, 아미노기 또는 메틸, 에틸, 프로필 등의 직쇄 또는 측쇄의 탄소수 1 내지 3의 알킬기로 하나 또는 둘 치환된 메틸아미노기, 에틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 등을 들 수 있다.
본 발명에 따르면 상기한 화학식(1)의 화합물은 하기의 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식(1)의 화합물은 화학식(7)의 화합물과 화학식(11)의 화합물을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 1]
[화학식 7]
[화학식 11]
상기식에서,
R1및 R2는 동일하거나 상이하며 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 탄소수 1 내지 3의 저급 할로알킬기, 탄소수 1 내지3의 저급 할로알콕시기, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기 또는 헤테로환이거나, R1과 R2가 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성하고,
R3은 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 수산기 또는 할로겐 원자이며,
점선은 실선과 조합하여 이중 결합 또는 단일 결합이다.
반응은 유기 용매, 예를 들면, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 중에서 축합제, 예를 들면, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카보디이미드, 시아노인산디에틸 등으로 처리함으로써 실시할 수 있다. 또한, 필요하다면, 유기 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 등을 첨가할 수 있다.
반응 온도로서는, 빙냉 내지 실온에서 실시할 수 있다.
화학식(1b)의 화합물은 화학식(1a)의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 1a]
[화학식 1b]
상기식에서,
R1, R2및 R3은 상기와 동일하다.
반응은 유기 용매, 예를 들면, 에탄올, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드중이나 이들의 혼합 용매 중에서 실온 내지 가열하에서 팔라듐/탄소 등의 촉매의 존재하에 상압 내지 4kg/㎠에서 수소 첨가함으로써 실시할 수 있다. 또는, 유기 용매, 예를 들면, 에탄올 등의 알콜 중이나 물과의 혼합 용매 중에서 실온 내지 가열하에 나트륨아말감으로 처리함으로써 실시할 수 있다.
하기 화학식(1d)의 화합물은 화학식(1c)에 루이스산을 작용시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 1c]
[화학식 1d]
상기식에서,
R1, R2및 점선은 상기와 동일하다.
반응은 유기 용매, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름 중에서 -78℃ 내지 실온하에서 루이스산, 예를 들면, 삼브롬화붕소, 삼염화붕소 등으로 처리함으로써 실시할 수 있다.
화학식(7)의 화합물은 하기 화학식(6)의 화합물을 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
[화학식 6]
상기식에서,
R3및 점선은 상기와 동일하며,
R5는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬기이다.
반응은 산성 또는 알칼리성 조건하에서 반응 온도로 냉각하 내지 용매 환류에서 실시할 수 있으며, 예를 들면, 아세트산과 진한 염산의 혼합 용매 중에서 가열 환류시키는 것이 바람직하다.
화학식(4)의 화합물은 하기 화학식(2)의 화합물을 화학식(3)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
상기식에서,
R3은 상기와 동일하며,
R4는 수소, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬기이다.
반응은 유기 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 중에서 반응 온도로 실온 내지 용매 환류 온도에서 실시할 수 있으며, 용매 환류 온도가 바람직하다. 또한, 촉매로서 2급 아민(피페리딘 등) 또는 아세트산염류(아세트산암모늄 등)와 아세트산의 첨가로 적절하다.
또한, 용매없이 염기(아세트산나트륨, 피페리딘 등)와 함께 가열함으로써 실시할 수 있다.
화학식(5)의 화합물은 화학식(4)의 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다.
[화학식 5]
상기식에서,
R3및 R4는 상기와 동일하다.
반응은 유기 용매, 예를 들면, 에탄올, 아세트산에틸, N,N-디메틸포름아미드중이나 이들의 혼합 용매 중에서 실온 내지 가열하에 팔라듐/탄소 등의 촉매 존재하에 상압 내지 4kg/㎠에서 수소 첨가함으로써 실시할 수 있다.
또는, 유기 용매, 예를 들면, 에탄올 등의 알콜 중 또는 물과의 혼합 용매 중에서 실온 내지 가열하에 나트륨아말감으로 처리함으로써 실시할 수 있다.
화학식(7a)의 화합물은 하기 화학식(10)의 화합물을 티오요소와 반응시킨 다음, 가수분해함으로써 제조할 수 있다.
[화학식 7a]
[화학식 10]
상기식에서,
R3및 R5는 상기와 동일하며,
R6은 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬기이고,
X는 할로겐 원자이다.
화학식(10)의 화합물과 티오요소의 반응은 유기 용매, 예를 들면, 에탄올 등의 알콜 중에서 실온 내지 용매 환류 온도로 실시할 수 있으며, 용매 환류 온도가 바람직하다. 필요하다면, 염기(아세트산나트륨 등)를 첨가할 수 있다. 하기의 가수분해 반응은 산성 조건하에서 실시할 수 있으며, 예를 들면, 염산 또는 염산과 유기 용매(설포란 등)의 혼합 용매 중에서 가열 환류시키는 것이 바람직하다.
화학식(10)의 화합물은 화학식(8)의 화합물을 디아조늄염으로 전환한 다음, 화학식(9)의 화합물과 미어바인 아릴화(Meerwein Arylation)를 실시함으로써 제조할 수 있다.
[화학식 8]
[화학식 9]
상기식에서,
R3, R5및 R6은 상기와 동일하다.
반응은 유기 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 물 및 이들의 혼합 용매 중에서 염산, 브롬화수소산 등의 할로겐화 수소의 존재하에 화학식(8)의 화합물을 아질산나트륨 등의 아질산염류를 사용하여 디아조화한 다음, 화학식(9)의 화합물의 존재하에 촉매량의 산화제일구리, 염화제일구리 등의 제일구리염류를 작용시킴으로써 실시할 수 있다.
발명을 실시하기 위한 최량의 형태
다음에 본 발명을 구체적인 예를 사용하여 설명하며, 이들 예로 본 발명은한정되지 않는다. 실시예에서 사용하는 약호는 하기를 의미한다.
실시예 1
5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸-2-메톡시벤조산메틸
5-포르밀-2-메톡시벤조산메틸(490mg), 티아졸리딘-2,4-디온(358mg), 아세트산암모늄(401mg), 아세트산(0.8ml) 및 벤젠(10ml)의 혼합물을 딘스타크 탈수장치로 처리하여 4시간 동안 가열 환류시킨다. 냉각 후에, 석출시킨 결정을 여과하여 취하고, 벤젠 및 20% 아세톤 수용액으로 세정한 다음, 건조하여 목적하는 화합물을 결정으로서 634mg(86%) 수득한다.
실시예 2 내지 3
실시예 1과 동일하게 하여 표 1의 화합물을 수득한다.
실시예 4
5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸-2-메톡시벤조산메틸
5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸-2-메톡시벤조산메틸(9.52g)을 DMF(250ml)에 현탁하고, 실온 및 3.5kg/㎠로 수소 가압하에 10% 팔라듐/탄소(10.0g)로 수소화한다. 반응 후에, 용액을 여과 및 농축하고, 잔류물에 물을 가하여, 아세트산에틸로 추출한다. 유기 층을 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매, 염화메틸렌:아세톤 = 50:1)로 정제하여, 목적 화합물을 비결정으로서 5.88g(61%) 수득한다.
MS(m/z) : 295(M+)
실시예 5
5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸-2-메톡시벤조산
5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸-2-메톡시벤조산메틸(629mg)의 아세트산-진한 염산(1:1, 18.0ml) 현탁액을 6시간 동안 가열 환류시킨다. 냉각 후에, 물(36ml)을 가하고, 결정을 여과하여 취하고, 수세한 다음, 건조하여 목적하는 화합물을 결정으로서 599mg(100%) 수득한다.
실시예 6 내지 7
실시예 5와 동일하게 하여 표 2의 화합물을 수득한다.
실시예 8
2-브로모-3-(3-메톡시카보닐-4-플루오로페닐)프로피온산메틸
5-아미노-2-플루오로벤조산메틸(4.12g)의 47% 브롬화수소산(11.4ml), 메탄올(20ml), 아세톤(50ml) 용액에 염-얼음 냉각 교반하에 아질산나트륨(1.88g)을 물(3ml)에 용해시켜, 내부 온도가 -5℃ 이하로 유지되도록 천천히 적가한다. 그대로 30분 동안 교반한 다음, 빙욕을 치우고 아크릴산메틸(13.3ml)을 가하고 격렬하게 교반하면서 산화제일구리(225mg)를 소량씩 가한다. 질소가 발생하지 않게 된 다음, 반응액을 감압하에 농축한다. 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고, 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 물의 순서로 세척하고 무수 황산나트륨으로 건조하여 감압하에 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매, n-헥산:아세트산에틸 = 10:1)로 정제하여, 목적 화합물을 유상물로서 3.48g(45%) 수득한다.
실시예 9 내지 10
실시예 8과 동일하게 하여 표 3의 화합물을 수득한다.
실시예 11
5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸-2-플루오로벤조산
2-브로모-3-(3-메톡시카보닐-4-플루오로페닐)프로피온산메틸(1.22g)의 에탄올(40ml) 용액에 티오요소(356mg)를 가하고 11시간 동안 가열 환류시킨다. 냉각 후에, 감압하에 농축하고, 잔류물에 물(50ml)을 가하여, 교반하에 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 8 정도로 조정한 다음, 에테르(20ml), n-헥산(40ml)을 가하여 그대로 10분 동안 교반한다. 결정을 여과하여 취하고, 수세 후에 건조한다. 수득된 고체를 설포란(10ml)에 용해시키고, 6N 염산(20ml)을 가하여 8시간 동안 가열 환류시킨다. 냉각 후에, 빙수에 주입하여 석출한 결정을 여과하여 취하고, 수세한 다음, 건조하여 목적하는 화합물을 결정으로서 403mg(39%)을 수득한다.
MS (m/z): 269 (M+)
실시예 12 내지 13
실시예 11과 동일하게 하여 표 4의 화합물을 수득한다.
실시예 14
N-(4-트리플루오로메틸벤질)-5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸-2-메톡시벤즈아미드
5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸-2-메톡시벤조산(1.00g), 4-트리플루오로메틸벤질아민(627mg)의 DMF(10ml) 용액에 아르곤 분위기 및 실온 교반하에 시아노인산디에틸(615mg)과 트리에틸아민(370mg)을 가하고, 그대로 5시간 동안 교반한다. 반응액을 빙수에 주입하고, 석출되는 결정을 여과하여 취하고, 수세 후에 건조하여 목적 화합물을 결정으로서 1.31g(84%) 수득한다. 이를 다시 에탄올에서 재결정하고, 황색 프리즘 결정으로서 정제한 목적 화합물을 수득한다.
융점: 210.0 내지 211.5℃
C20H15F3N2O4S에 대한 원소분석:
실시예 15 내지 38
실시예 14와 동일하게 하여 표 5 및 표 6의 화합물을 수득한다.
실시예 39
N-(4-트리플루오로메틸벤질)-5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸-2-메톡시벤즈아미드
N-(4-트리플루오로메틸벤질)-5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일리덴)메틸-2-메톡시벤즈아미드(500mg)를 에탄올(70ml)에 현탁하고, 실온 및 3.0kg/㎠에서 수소 가압하에 10% 팔라듐/탄소(500mg)로 수소화한다. 반응액을 여과 및 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매, 염화메틸렌:메탄올 = 50:1)로 정제하여 목적 화합물을 결정으로서 403mg(80%) 수득한다. 이를 아세트산에틸에서 다시 재결정하여, 무색 분말 결정으로서 정제한 목적 화합물을 수득한다.
융점: 176.0 내지 177.5℃
C20H17F3N2O4S에 대한 원소분석:
실시예 40 내지 48
실시예 39와 동일하게 하여 표 7의 화합물을 수득한다.
실시예 49
N-(4-트리플루오로메틸벤질)-5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸-2-하이드록시벤즈아미드
N-(4-트리플루오로메틸벤질)-5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸-2-메톡시벤즈아미드(800mg)의 무수 염화메틸렌(30ml) 현탁액에 아르곤 분위기 및 드라이아이스-아세톤 냉각 교반하에 1.0N 삼브롬화붕소-염화메틸렌 용액(2.20ml)을 천천히 적가한다. 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 3일 동안 방치한다. 물을 가하고 30분 동안 교반한 다음, 감압하에 농축한다. 잔류물에 아세트산에틸을 가하고 수세후에 무수 아황산나트륨으로 건조한다. 감압하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(전개 용매, 염화메틸렌:메탄올 = 40:1)로 정제하여 목적하는 화합물을 결정으로서 618mg(80%) 수득한다. 이를 에탄올-물에서 재결정하고, 담갈색 분말 결정으로서 정제한 목적 화합물을 수득한다.
융점: 146.0 내지 148.0℃
C19H15F3N2O4S에 대한 원소분석:
실시예 50
(-)-N-(4-트리플루오로메틸벤질)-5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸-2-메톡시벤즈아미드
실시예 39에서 수득한 (±)-N-(4-트리플루오로메틸벤질)-5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸-2-메톡시벤즈아미드 1.00g을 아세트산에틸 20ml에 가열 용해시킨다. 냉각한 다음, L(-)-펜에틸아민 0.276g을 가하고 1주간 동안 실온 방치한다. 석출된 결정을 여과하고, 아세트산에틸로 세정한 다음, 건조하고 L(-)-펜에틸아민염 0.753g을 백색 비늘 모양 결정으로서 수득한다. 추가로, 아세트산에틸로 재결정화하여, 제2 결정 0.142g 및 제3 결정 0.0908g을 수득한다.
융점: 191 내지 193℃, 선광도[α]D= -87° (C=0.24, THF)
C28H28F3N3O4S에 대한 원소분석:
제1 결정으로서 수득한 0.753g을 빙냉하에 1N 염산 20ml에 가하고 5분 동안 교반한 다음, 여과하여 결정을 수세하고 가열 건조한다. 수득된 결정을 에탄올로 재결정하여, 백색 분말 결정으로서 목적물 0.532g을 수득한다.
융점: 194 내지 195℃, 선광도[α]D= -100° (C=0.24, THF)
C20H17F3N2O4S에 대한 원소분석:
광학 순도 측정용으로 수득한 결정의 일부(약 1mg)를 채취하고, 메탄올 3ml에 용해시켜, 빙냉하에 디아조메탄-에테르 용액 0.2ml를 가하고, 5분 동안 실온에서 교반한 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 감압 증류용 펌프로 1시간 동안 잔류 용매를 다시 증류 제거한 다음, 잔사를 메탄올에 용해시키고, 액체 크로마토그래피[칼럼: 키랄 셀 AD(Daicel), 용출 용매; 헥산:이소프로판올 = 70:30, 유속; 1.0ml/분, 측정 파장; λ=230nm, 보유 시간; 22.31/분]에서 광학 순도를 측정한 바, 99.2% ee이다.
실시예 51
(+)-N-(4-트리플루오로메틸벤질)-5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸-2-메톡시벤즈아미드
실시예 39에서 수득한 (±)-N-(4-트리플루오로메틸벤질)-5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸-2-메톡시벤즈아미드 1.00g을 D(+)-펜에틸아민에서 실시예 50과 동일하게 광학 분할을 실시하고, D(+)-펜에틸아민염으로서 제1 결정 0.742g, 제2 결정 0.143g 및 제3 결정 0.0587g을 백색 비늘 모양 결정으로서 수득한다.
융점: 191 내지 193℃, 선광도[α]D= 87° (C=0.24, THF)
C28H28F3N3O4S에 대한 원소분석:
실시예 50과 동일하게 제1 결정 0.742g을 1N 염산으로 처리하고, 에탄올로 재결정하여, 백색 분말 결정으로서 목적물 0.510g을 수득한다.
융점: 194 내지 195℃, 선광도[α]D= 100° (C=0.24, THF)
C20H17F3N2O4S에 대한 원소분석:
광학 순도 측정용으로 실시예 50과 동일하게 디아조메탄으로 N-메틸화한 다음, 액체 크로마토그래피[칼럼; 키랄 셀 AD(Daicel), 용출 용매; 헥산:이소프로판올 = 70:30, 유속; 1.0ml/분, 측정 파장; λ=230nm, 보유 시간, 30.64분]에서 광학 순도를 측정한 바, 99.2% ee이다.
시험예 1
유전성 비만 마우스(C57BL ob/ob)를 사용하고, 시험 전에 꼬리 정맥으로부터 채혈하여 혈당치를 측정한다. 혈당치에 차이가 없도록 그룹으로 나누고, 실시예 36, 39, 46 및 48의 화합물을 10mg/kg의 용량으로 5일 동안 경구 투여한다. 내당능 시험은 하루밤 절식시킨 다음, 글루코즈 2g/kg을 경구 투여하여, 0분, 30분 및 60분의 혈당치를 측정한다. 혈당 저하율은 하기 수학식으로부터 구한다.
[수학식 1]
결과를 표 8에 기재한다. 이들 결과로부터 본 발명 화합물은 혈당 저하 작용이 강력한 것으로 나타난다.
시험예 2
유전성 비만 마우스(C57BL Ob/ob)를 사용하고, 시험 전에 꼬리 정맥으로부터 채혈하여 혈중 트리글리세라이드치 및 혈중 유리 지방산치를 측정하고 그룹으로 나눈다. 실시예 39의 화합물을 하기 용량으로 2주 동안 경구 투여한 다음, 혈중 트리글리세라이드치 및 혈중 유리 지방산치를 측정한다. 각 매개 변수의 저하율은 하기 수학식으로부터 구한다.
[수학식 2]
결과를 표 9에 기재한다. 이들 결과로부터 본 발명 화합물은 지질 저하 작용이 강력한 것으로 나타난다.
본 발명은 당뇨병 및 고지혈증을 개선하는 신규한 N-벤질디옥소티아졸리딜벤즈아미드 유도체 및 이들의 제조법에 관한 것이다.
상기와 같이 본 발명에 따르는 N-벤질디옥소티아졸리딜벤즈아미드 유도체를 사용하면, 인슐린 비의존형 당뇨병에서 인슐린 저항성을 개선하고, 혈당 저하 작용이 강력한 안전성이 높은 약제가 수득된다.

Claims (10)

  1. 화학식(1)의 N-벤질디옥소티아졸리딜벤즈아미드 유도체 및 약리학적으로 허용되는 이의 염.
    화학식 1
    상기식에서,
    R1은 수소, CF3또는 OCF3이고,
    R2는 수소이고,
    R3은 탄소수 1 내지 3의 알콕시기, 수산기 또는 불소원자이다.
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 N-(4-트리플루오로메틸벤질)-5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸-2-메톡시벤즈아미드인, N-벤질디옥소티아졸리딜벤즈아미드 유도체 및 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, 화합물이 N-(4-트리플루오로메틸벤질)-5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸-2-이소프로폭시벤즈아미드인, N-벤질디옥소티아졸리딜벤즈아미드 유도체 및 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, 화합물이 N-(4-트리플루오로메틸벤질)-5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸-2-에톡시벤즈아미드인, N-벤질디옥소티아졸리딜벤즈아미드 유도체 및 약리학적으로 허용되는 이의 염.
  5. 제1항에 있어서, 화합물이 N-(4-트리플루오로메틸벤질)-5-(2,4-디옥소티아졸리딘-5-일)메틸-2-플루오로벤즈아미드인, N-벤질디옥소티아졸리딜벤즈아미드 유도체 및 약리학적으로 허용될 수 있는 이의 염.
  6. 1종 이상의 화학식(1)의 N-벤질디옥소티아졸리딜벤즈아미드 유도체 및 약리학적으로 허용되는 이의 염을 유효 성분으로 포함하는 혈당 강하 약제.
    화학식 1
    상기식에서,
    R1은 수소, CF3또는 OCF3이고,
    R2는 수소이고,
    R3은 탄소수 1 내지 3의 알콕시기, 수산기 또는 불소원자이다.
  7. 화학식(7)의 화합물을 화학식(11)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 화학식(1)의 N-벤질디옥소티아졸리딜벤즈아미드 유도체의 제조방법.
    화학식 7
    화학식 1
    화학식 11
    상기식에서,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하며 수소, 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 탄소수 1 내지 3의 저급 할로알킬기, 탄소수 1 내지 3의 저급 할로알콕시기, 할로겐 원자, 수산기, 니트로기, 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬기로 치환될 수 있는 아미노기 또는 헤테로환이거나, R1과 R2가 결합하여 메틸렌디옥시기를 형성하고,
    R3은 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 수산기 또는 할로겐 원자이며,
    점선은 실선과 조합하여 이중 결합 또는 단일 결합이다.
  8. 제7항에 있어서, 상기 화학식(7)의 화합물이 화학식(6)의 화합물을 가수분해하여 제조되는 것을 특징으로 하는 화학식(1)의 N-벤질디옥소티아졸리딜벤즈아미드 유도체의 제조방법.
    화학식 6
    상기식에서,
    R3은 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 수산기 또는 할로겐 원자이고,
    R5는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬기이며,
    점선은 실선과 조합하여 이중 결합 또는 단일 결합이다.
  9. 제7항에 있어서, 화학식(7a)의 화합물이 화학식(10)의 화합물을 티오요소와 반응시킨 다음 가수분해하여 제조되는 것을 특징으로 하는 화학식(1)의 N-벤질디옥소티아졸리딜벤즈아미드 유도체의 제조방법.
    화학식 10
    화학식 7a
    상기식에서,
    R3은 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 수산기 또는 할로겐 원자이고,
    R5는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬기이며,
    R6은 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬기이고,
    X는 할로겐 원자이다.
  10. 제9항에 있어서, 상기 화학식(10)의 화합물이 화학식(8)의 화합물을 할로겐화수소의 존재하에 디아조늄염으로 전환시킨 후 화학식(9)의 화합물과 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 화학식(1)의 N-벤질디옥소티아졸리딜벤즈아미드 유도체의 제조방법.
    화학식 8
    화학식 9
    상기식에서,
    R3은 탄소수 1 내지 3의 저급 알콕시기, 수산기 또는 할로겐 원자이고,
    R5는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬기이며,
    R6은 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬기이다.
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