KR100958831B1

KR100958831B1 - 헤테로아릴피리미딘 유도체, 이들의 제조방법, 및 이들을포함하는 조성물

Info

Publication number: KR100958831B1
Application number: KR1020060090367A
Authority: KR
Inventors: 한태동; 박찬선; 김은경; 배명호; 이충현; 이춘호; 신영아; 안병락; 김순회; 유무희; 임중인
Original assignee: 주식회사유한양행; 동아제약주식회사
Priority date: 2006-09-19
Filing date: 2006-09-19
Publication date: 2010-05-24
Also published as: KR20080025781A

Abstract

본 발명은 헤테로아릴피리미딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 이들의 제조방법, 및 이들을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 헤테로아릴피리미딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체(PPARs)를 활성화시킴으로써 매우 우수한 혈당 강하 효과 및 생체이용률을 갖는다.

헤테로아릴피리미딘, 퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체, 당뇨병

Description

헤테로아릴피리미딘 유도체, 이들의 제조방법, 및 이들을 포함하는 조성물{Heteroarylalkoxy-phenyl derivatives, processes for the preparation thereof, and compositions comprising the same}

본 발명은 퍼옥시솜 증식제-활성화 수용체들(peroxisome proliferator-activated receptors: PPARs receptors)을 활성화시키는 헤테로아릴피리미딘 유도체, 이들의 제조방법, 및 이들을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

퍼옥시솜 증식제-활성화 수용체들 (peroxisome proliferator-activated receptors: PPARs receptors)은 리간드 결합에 의해서 활성화되어 표적 유전자들의 발현을 조절하는 스테로이드/레티노이드 수용체 계열에 속하는 핵 수용체 (nuclear receptor)로서, 지방과 탄수화물의 저장과 이화작용에 관련된 다수의 세포내 반응을 조절한다 [Kota, B. P.등, Pharm . Res . (2004) 1-10]. 포유류의 퍼옥시솜 증식제에 의해서 활성화되는 수용체는 PPAR-알파, 감마, 델타 (또는 베타)의 세 종류가 단리되어(isolated) 있으며, 이들은 각각의 조직분포 및 리간드 선호도, 그리고 생물학적 기능에 있어서 구별된다 [Willson T.등, J Med Chem (2000) 43, 527-550].

PPAR-알파는 활성화되어 1) 지방산의 이화를 증가시켜 중성지방 생합성을 감 소시키고, 2) 표적장기에서 직접적으로 LPL (lipoprotein lipase)의 발현을 증가시키고, 3) LDL (low density lipoprotein) 저해제인 아포지방단백질 C-III 발현을 감소시킴으로써, 최종적으로 혈중 중성지방농도를 낮추며 혈청 중 저밀도 지방단백질 (low density lipoprotein, LDL)농도를 감소시킨다. 또한, PPAR-알파 리간드는 간에서 아포지방단백질 A-I, A-II의 합성을 증가시킴으로써 혈청 고밀도 지방단백질 (high density lipoprotein, HDL) 농도를 증가시킨다 [Francis G. 등, Curr . Opin . Pharmacol. (2003) 3, 186-191].

PPAR-감마는 인슐린에 반응하는 유전자의 발현 등에 관여하는 핵내 수용체로서, 티아졸리딘다이온계 (Thiazolidindione) 화합물이 선택적으로 PPAR-감마 수용체에 직접 결합하여 인슐린에 대한 반응성을 증가시켜, 2형 당뇨병 모델에서 인슐린 저항성을 개선하고 당화혈색소 (HbA1c)와 공복 혈당을 감소시키는 항 당뇨작용과 함께 혈중 중성지방을 감소시켜 혈중 지방도를 개선하는 것으로 보고된 바 있다 [Saltiel A. 등, Curr Opin End ℃ rinol Diabetes (1995) 2, 341-347; Chaiken R. 등, Diabetologia (1995) 38, 1307-1312].

PPAR-델타에 선택적인 리간드를 원숭이에 투여시 혈청 중 HDL 증가와 LDL-콜레스테롤 저하작용이 보고된 바 있으나 [Oliver, W. R. 등, Pr ℃. Natl . Acad . Sci , USA (2001) 276, 5306-5311], 아직 정확한 생리작용은 밝혀지지 않았다.

최근에는 두 종류 이상의 PPARs 에 작용하여 인슐린 저항성과 지방대사이상을 동시에 치료하려는 단일약제 개발에 대한 시도가 있다. 예를 들면, PPAR-알파와 PPAR-감마에 동시에 작용하는 화합물로서, 싸이아졸리딘-2,4-다이온 (TZD) 기를 갖 는 벤질아마이드 유도체(EP 0846693), 페닐프로판산기를 갖는 페녹사진 유도체(WO 99/019313) 및 페닐술포네이트 유도체(WO 99/062872), 벤질글리신기를 갖는 페닐옥사졸 유도체(WO 2001/021602)가 개시된 바 있다 (Henke B. R. J. Med . Chem . (2004) 47, 4118-4127]. 또한 PPAR-델타와 감마에 동시에 작용하는 화합물이나 [Edward P., Drug Discov . Today (2002) 7(19), 1022], PPAR-알파, PPAR-감마 및 PPAR-델타에 모두 작용하는 화합물이 개시된 바 있다 [Danial, D. S., Annual Rep . Med . Chem , (2003) 38, 71-80]. 최근에는 PPAR-감마에 선택적 (PPAR- modulator)인 조절제로 작용하는 유도체 연구들이 활발하게 이루어지고 있다 [Tamara Allen, Diabetes,(2006) 55, 2523-2533].

본 발명은 퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체(PPARs)를 활성화시킴으로써, 우수한 혈당 강하 효과 등을 갖는 신규의 헤테로아릴피리미딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그의 제조방법, 및 그를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물을 제공한다.

따라서, 본 발명의 일 태양에 따라, 헤테로아릴피리미딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다.

또한, 본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 헤테로아릴피리미딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법이 제공된다.

또한, 본 발명의 다른 태양에 따라, 상기 헤테로아릴피리미딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로서 포함하는 약학 조성물이 제공 된다.

본 발명의 일 태양에 따라, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:

식 중, R은 수소 또는 C₁∼C₅ 알킬이고,

R₁ 및 R₂는, 서로 독립적으로, 수소, C₁∼C₅ 알킬, C₁∼C₅ 알콕시, 또는 페녹시이고,

R₃는 수소 또는 C₁∼C₅ 알킬이고,

R₄는 수소, 할로겐, 시아노, C₁∼C₅ 알킬, C₁∼C₅ 알콕시, 트라이플루오로메틸, 페닐, 4,6-다이하이드록시피리미딘일, 퓨란일, 또는 싸이오펜일이고,

Z는 -O- 또는 -(CH₂)_m-이고(여기서 m은 1 내지 3의 정수이다),

n은 1 내지 5의 정수이고,

X 및 Y는, 서로 독립적으로, 수소, N, O, 또는 S 이다.

상기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 중, R은 수 소 또는 C₁∼C₅ 알킬이고, R₁ 및 R₂는, 서로 독립적으로, 수소, C₁∼C₅ 알킬, C₁∼C₅ 알콕시, 또는 페녹시이고, R₃는 수소 또는 C₁∼C₅ 알킬이고, R₄는 수소, 할로겐, 시아노, C₁∼C₅ 알킬, C₁∼C₅ 알콕시, 트라이플루오로메틸, 페닐, 4,6-다이하이드록시피리미딘일, 퓨란일, 또는 싸이오펜일이고, Z는 -O- 또는 -CH₂-이고, n은 1 내지 3의 정수이고, X 및 Y는, 서로 독립적으로, 수소, N, O, 또는 S 인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 바람직하다.

더욱 바람직한 본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 다음과 같다:

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터;

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)-페닐]-프로판산;

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2-에톡시-3-{4-[5-(5-에틸-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2-일메톡시]-페닐}-프로판산;

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본 발명의 화합물들은 약제학적으로 허용가능한 무독성 염의 형태일 수 있다. 상기 무독성 염은 통상의 산부가염, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 인산 또는 질산과 같은 무기산으로부터 유도된 염 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시-벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄다이술폰산, 에탄다이술폰산, 옥살산, 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다. 또한, 상기 무독성 염은 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨, 수산화 칼슘, 탄산칼륨, 탄산칼슘, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐에탄올, 트라이에틸아민, 암모니아, 구아니딘, 에틸렌다이아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 페페라진, 몰포린, 다이사이클로헥실아민으로부터 유도된 염을 포함한다.

본 발명에 따른 화합물의 무독성 염은 염기성 아민 및 카복실산 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물로부터 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 일반적으로, 염 은 유기산/염기 또는 무기산/염기를 화학량론적 양 또는 과량의 목적하는 염-형성 무기산, 무기염, 유기산 또는 무기염과 적합한 용매 또는 용매들의 다양한 배합물 중에서 반응시켜 제조할 수 있다.

상기 화학식 1의 화합물은 치환기에 따라 부재탄소를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 라세믹 형태 및 광학적으로 활성인 형태(예를 들어, 에난티오머)를 모두 포함한다.

본 발명은, 하기 반응식 1에 따라, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 포함한다:

식 중, R, R₁, R₂, R₃, R₄, Z, n, X, 및 Y는 상기에서 정의한 바와 동일하고, Q는 하이드록시, 메탄술포닐, 벤젠술포닐, 톨루엔술포닐 또는 할로겐을 나타낸다.

구체적으로, 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 제조방법으로 제조할 수 있다:

상기 반응식 1에 따른 반응은 화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물과 직접 친핵 치환반응을 수행하거나, 화학식 2의 화합물 또는 화학식 3의 화합물을 활성화시킨 후 결합 반응을 수행할 수 있다. 화학식 2의 화합물 또는 화학식 3의 화합물을 활성화시키는 방법은 촉매량의 아이오딘화 소듐 (NaI), 아이오딘화 리튬(NaI), 아이오딘화 칼륨(KI), 아이오딘(I₂), 트라이페닐포스핀(Ph₃P) 등을 사용하여 수행될 수 있다.

또한, 상기 반응은 염기 존재하 또는 염기가 없는 조건하에서 수행될 수 있다. 염기 존재하에서 반응을 수행할 경우, 사용가능한 염기로는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 수소화나트륨, 탄산세슘, 포타슘 t-부톡사이드, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, N-메틸몰포린 등을 사용할 수 있다. 또한, 반응용매로는 다이클로로메탄, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸술폭사이드 등의 극성 유기용매가 사용될 수 있으며, 반응 온도는 통상적으로 -20℃ 내지 150℃가 바람직하다.

반응식 1의 공정에서, 화학식 3의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있으며, 공지의 방법(Sauerberg 등, J. Med . Chem . 2002, 45, 789-804; Ebdrup 등, J. Med . Chem. 2003, 46, 1306-1317)에 따라 제조할 수도 있다. 또한, 화학식 2의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조할 수 있다:

식 중, R₃, R₄, n, X, 및 Y는 상기에서 정의한 바와 동일하고, Q는 상기에서 정의한 바와 동일하고, A는 할로겐이고, B는 할로겐, 보론산 또는 트라이플루오로메탄술포닐을 나타낸다.

구체적으로, 화학식 2의 화합물은 화학식 4의 화합물을 화학식 5의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 제조방법으로 제조할 수 있다:

상기 반응식 2에 따른 공정에서, 화학식 4 및 화학식 5의 화합물은 상업적으로 구입할 수 있으며, 공지의 방법(Robichaud 등, J. Med . Chem . 2003, 46, 3709-3727; T. Ishiyama 등, Tetrahedron 2001, 57, 9813-9816)에 따라 제조할 수도 있다. 또한, 상기 반응은 팔라듐 촉매하에서 바람직하게 수행될 수 있으며, 사용가능한 촉매로는 팔라듐 다이아세테이트 (Pd(OAc)₂) 및 트라이스 (다이벤질이덴아세톤)다이팔라듐 [tris(dibenzylideneacetone)dipalladium, Pd₂(dba)₃] 등을 열거할 수 있다. 팔라듐 촉매하에서 반응을 수행하는 경우, 팔라듐 촉매 이외에 리간드 및 염기를 첨가하여 반응을 수행할 수 있으며, 사용가능한 리간드로는 (S)-2,2-비스(다이페닐포스피노)-1,1-바이나프틸(BINAP), 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센(dppf), 또는 (트라이-O-토릴)포스핀(P(O-Tol)₃) 등이 있고, 사용가능한 염기로는 탄산세슘 (Cs₂CO₃), 소듐 t-부톡사이드 (t-BuONa) 또는 포타슘 t-부톡사이드 (t-BuOK)등의 무기 염기가 포함된다. 또한, 반응용매로는 벤젠, 톨루엔과 같은 비극성 유기용매 또는 다이옥산, 테트라하이드로퓨란 등의 극성 유기용매를 사용할 수 있으며, 반응온도는 50℃ 내지 150℃에서 수행할 수 있으며, 80℃ 내지 110℃가 더욱 바람직하다.

본 발명은 치료학적 유효량의 상기에서 정의한 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 담체을 포함하는 당뇨병(diabetes), 이상지방혈증(중성지방 증가와 고밀도지질단백 감소), 고지혈 증(hyperlipidemia), 비만(obesity), 고혈압증(hypertension), 동맥경화(arterial sclerosis)와 같은 심혈관계 질환, 혈액응고장애(피브리노겐과 피브리노겐 활성화인자 저해제-1 (PAI-1)의 증가) 또는 식욕 항진증(bulimia nervosa)의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 포함한다.

본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 PPAR-α 및 PPAR-γ를 활성화시킴으로써, 혈청 중 중성지방을 효과적으로 낮추고 고밀도지방단백질 (HDL)-콜레스테롤 농도를 증가시켜 당뇨병(diabetes), 이상지방혈증, 고지혈증(hyperlipidemia), 동맥경화(arterial sclerosis)와 같은 심혈관계 질환 및 비만의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.

본 발명의 조성물은 락토즈, 옥수수전분 등의 부형제, 마그네슘 스테아레이트 등의 활택제, 유화제, 현탁화제, 안정화제, 및 등장화제 등을 포함할 수 있다. 필요할 경우, 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다.

본 발명의 조성물은 경구 투여하거나, 정맥내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여를 포함한 비경구로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물은 정제, 캡슐제, 수성액제 또는 현탁제 등의 다양한 형태로 제제화될 수 있다. 경구용 정제의 경우 락토즈, 옥수수 전분 등의 담체 및 마그네슘 스테아레이트와 같은 활택제가 통상 가해질 수 있다. 경구투여용 캡슐제의 경우, 락토즈 및/또는 건조 옥수수 전분이 희석제로서 사용될 수 있다. 경구용 수성 현탁제가 필요할 경우, 활성성분을 유화제 및/또는 현탁화제와 결합시킬 수 있다. 필요할 경우, 특정 감미제 및/또는 향미제를 가할 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 투여의 경우, 활성성분의 멸균 용액이 통상 제조되며, 용액의 pH를 적합하게 조절하고 완충시켜야 한다. 정맥내 투여의 경우, 용질의 총 농도는 제제에 등장성이 부여되도록 조절되어야 한다. 본 발명에 따른 조성물은 pH가 7.4인 염수와 같은 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 수용액제의 형태일 수 있다. 상기 용액은 국소 주사(local bolus injection)로 환자의 근육내 혈류에 도입될 수 있다.

본 발명의 화합물은 환자에게 약 0.1 ㎍ 내지 1,000 mg per day의 유효량으로 투여될 수 있다. 물론 상기 용량은 환자의 나이, 체중, 감수성, 또는 증상에 따라 변경될 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 2- 에톡시 -3-[4-(5-피리미딘-2-일- 싸이오펜 -2- 일메톡시 ) 페닐 ]프로판산 에틸 에스터

단계 1. (5-브로모-싸이오펜-2일)메탄올의 제조

5-브로모-싸이오펜-2-카복스알데하이드 (15.0 g, 78.51 mmol)를 무수 에탄올 (EtOH; 250 ml)에 녹여 0 ℃로 냉각한 후에 소디움보로하이드라이드 (NaBH₄; 5.94 g, 157.03 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 약 3시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후에 물 (50 ml)에 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (500 ml)으로 희석한 후, 유기층을 물 (500 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (10.5 g)을 수득하였다.

Rf = 0.46 (n-Hex : EtOAc = 3 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.24(d, 1H), 6.97(d, 1H), 4.68(s, 2H)

단계 2. 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)싸이오펜-2일-메탄올의 제조

트라이싸이클로포스핀 (1.10 g, 3.92 mmol), 비스(다이벤질이덴아세톤) (Pd(dba)₂: 0.93 g, 1.63 mmol)를 무수 1,4-다이옥산 (200 ml)에 녹인 후 약 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 상기 단계 1의 (5-브로모-싸이오펜-2일)메탄올 (10.50 g, 54.39 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (16.57 g, 65.68 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (KOAc; 8.0 g, 81.59 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 약 12시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후에 물 (30 ml)에 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 ml)으로 희석한 후, 유기층을 물 (500 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (17.4 g)을 수득하였다.

Rf = 0.44 (n-Hex : EtOAc = 3 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.28(d, 1H), 7.00(d, 1H), 4.71(s, 2H), 1.31(s, 12H)

단계 3. (5-피리미딘-2일-싸이오펜-2일)메탄올의 제조

상기 단계 2의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)싸이오펜-2일-메탄올 (1.12 mg, 4.66 mmol), 2-클로로피리미딘 (640 mg, 5.60 mmol)과 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐((PdCl₂(dppf); 114 mg, 0.14 mmol)을 다이메틸포름아마이드 (DMF; 50 ml)에 녹인 후에 2N-탄산나트륨 수용액 (Na₂CO₃; 4.66 ml, 9.32 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 약 2시간 동안 교반하고 상온으로 냉각한 후에 물 (10 ml)을 넣어 반응을 종결시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 (20 ml x 3)로 추출하고 유기층을 포화 소금물로 세척하고 난 후에 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (320 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.32 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.54(d, 2H), 7.88(d, 1H), 7.05(d, 1H), 6.89(d, 2H), 4.77(s, 2H)

단계 4. 2-(5-클로로메틸 싸이오펜-2일)피리미딘의 제조

상기 단계 3의 (5-피리미딘-2일-싸이오펜-2일)메탄올 (320 mg, 1.66 mmol)을 무수 다이클로로메탄 (50 ml)에 녹여 0 ℃로 냉각한 후에 트라이에틸아민 (TEA; 0.46 ml, 3.33 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물에 메틴술포닉클로라이드 (0.26 ml, 3.33mmol)를 0 ℃에서 적가하고, 약 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (50 ml)으로 희석한 후, 유기층을 물 (100 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (230 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.72 (n-Hex : EtOAc = 5 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.65(d, 2H), 7.89(d, 1H), 7.10(d, 1H), 6.92(d, 2H), 4.83(s, 2H)

단계 5. 2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터의 제조

상기 단계 4의 2-(5-클로로메틸 싸이오펜-2일)피리미딘 (230 mg, 1.09 mmol), 2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 에틸 에스터 (234 mg, 0.98 mmol)를 다이메틸포름아마이드 (DMF; 20 ml)에 녹인 후에 탄산칼륨 (K2CO3; 301 mg, 2.18 mmol)과 소디움아이오다이드 (NaI; 100 mg, 0.67 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 철야 교반한 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석한 후, 유기층을 물 (100 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (89 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.36 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.73(d, 2H), 8.26(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.17(d, 2H), 7.13(t, 1H), 6.92(d, 2H), 5.23(s, 2H), 4.16(q, 2H), 3.97(dd, 1H), 3.60(m, 1H), 3.35(m, 1H), 2.95(m, 2H), 1.21(t, 3H), 1.16(t, 3H)

실시예 2. 2- 에톡시 -3-[4-(5-피리미딘-2-일- 싸이오펜 -2- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로판산

실시예 1의 2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 (50 mg)를 테트라하이드로퓨란(THF; 1 ml)에 녹인 후에 1N-수산화 리튬 수용액 (LiOH; 2 ml, 2 mmol)을 적가하고, 상온에서 철야 교반하였다. 반 응 용액에 있는 테트라하이드로퓨란을 감압으로 제거하고, 물 (5 ml)로 희석시킨 후 1N-염산 수용액을 사용하여 산성화시켰다. 수층에 다이클로로메탄 (50 ml)을 넣어 추출한 후, 유기층을 물 (500 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (35 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.26 (MC : MeOH = 7 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.76(d, 2H), 8.30(s, 1H), 7.86(s, 1H), 7.29(t, 1H), 7.19(d, 2H), 6.94(d, 2H), 5.27(s, 2H), 3.99(dd, 1H), 3.59(m, 1H), 3.33(m, 1H), 2.99(dd, 1H), 2.87(dd, 1H), 1.11(t, 3H)

실시예 3. 2- 에톡시 -3-{4-[5-(5-에틸-피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2- 일메톡시 ]-페닐}-프로판산 에틸 에스터

실시예 1의 단계 3)에서 2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-5-에틸-피리미딘 (5.50 g, 38.57 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (42 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.33 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.52(s, 2H), 7.71(s, 1H), 7.18(d, 2H), 6.92(d, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.17-4.13(m, 2H), 3.96(m, 1H), 3.62-3.60(m, 1H), 3.48-3.44(m, 1H), 2.96- 2.94(m, 2H), 2.67-2.61(m, 2H), 1.30(t, 3H), 1.28(t, 3H), 1.17(t, 3H)

실시예 4. 2- 에톡시 -3-{4-[5-(5-에틸-피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2- 일메톡시 ]-페닐}-프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 3의 2-에톡시-3-{4-[5-(5-에틸-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2-일메톡시]-페닐}-프로판산 에틸 에스터(23 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (12 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.11 (CH₂Cl₂ : MeOH = 10 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.54 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.08-4.06 (m, 1H), 3.62-3.60 (m, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.09- 3.04(m, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.67-2.61 (m, 2H), 1.28 (t, 3H), 1.17 (t, 3H)

실시예 5. 2- 에톡시 -3-{4-[5-(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2- 일메톡시 ]- 페닐 }-프로판산 에틸 에스터

실시예 1의 단계 3)에서 2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-4-트라이플루오 로메틸-피리미딘 (4.09 g, 22.43 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (24 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.31 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.91(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.20(d, 2H), 7.10(d, 1H), 6.92(d, 2H), 5.24(s, 2H), 4.19-4.14(q, 2H), 3.97(m, 1H), 3.63-3.59(m, 1H), 3.38-3.35(m, 1H), 2.95(m, 2H), 1.23(t, 3H), 1.17(t, 3H)

실시예 6. 2- 에톡시 -3-{4-[5-(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2- 일메톡시 ]- 페닐 }-프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 5의 2-에톡시-3-{4-[5-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2-일메톡시]-페닐}-프로판산 에틸 에스터(32 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (9 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.34 (CH₂Cl₂ : MeOH = 7 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.91(d, 1H), 7.99(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.20(d, 2H), 7.09(d, 1H), 6.84(d, 2H), 5.24(s, 2H), 3.98(m, 1H), 3.62(m, 1H), 3.38-3.35(m, 1H), 3.01(m, 2H), 2.91(m, 2H), 1.11(t, 3H)

실시예 7. 2-{3-[5-(5-에틸-피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2- 일메톡시 ]- 페녹시 }-2-메틸-프로판산 에틸 에스터

실시예 1의 단계 3)에서 2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-5-에틸-피리미딘 (5.50 g, 38.57 mmol)을 사용한 것과 단계 4)에서 2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 에틸 에스터 대신에 2-(3-하이드록시-펜옥시)-2-메틸-프로판산 에틸 에스터 (120 mg)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (23 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.30 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.52 (s, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.62-7.46(m, 3H), 7.14-7.12(m, 1H), 6.98-6.93(m, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.20-4.17 (m, 2H), 3.95(m, 1H), 2.66-2.61 (m, 2H), 1.60(ss, 6H), 1.28 (t, 3H), 1.16(t, 3H)

실시예 8. 2-{3-[5-(5-에틸-피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2- 일메톡시 ]- 페녹시 }-2-메틸-프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 7의 2-{3-[5-(5-에틸-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로판산 에틸 에스터 (54 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (13 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.22 (CH₂Cl₂ : MeOH = 7 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.51(s, 2H), 7.70(s, 1H), 7.65-7.46(m, 3H), 7.10-7.05(m, 1H), 6.97-6.92(m, 2H), 5.15(s, 2H), 3.96(m, 1H), 2.66-2.61(m, 2H), 1.60(ss, 6H), 1.16(t, 3H)

실시예 9. 3-{4-[5-(5-에틸-피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2- 일메톡시 ]- 페닐 }-2-메틸-2- 펜옥시 -프로판산 에틸 에스터

실시예 1의 단계 3)에서 2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-5-에틸-피리미딘 (5.50 g, 38.57 mmol)을 사용한 것과 단계 4)에서 2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 에틸 에스터 대신에 3-(4-하이드록시-페닐)-2-메틸-2-펜옥시-프로판산 에틸 에스터 (210 mg)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (43 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.34 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.55(s, 2H), 8.13(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.26-7.10(m, 5H), 6.99-6.75(m, 4H), 5.39(s, 2H), 4.23-4.18(m, 2H), 3.27-3.24(m, 1H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.68-2.62(m, 2H), 1.40(s, 3H), 1.29(t, 3H), 1.20(t, 3H)

실시예 10. 3-{4-[5-(5-에틸-피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2- 일메톡시 ]- 페닐 }-2-메틸-2- 펜옥시 -프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 9의 2-{3-[5-(5-에틸-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2-일메톡시]-페녹시}-2-메틸-프로판산 에틸 에스터 (23 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (7 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.24 (CH₂Cl₂ : MeOH = 7 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.56(s, 2H), 8.14(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.25-7.13(m, 5H), 7.01-6.82(m, 4H), 5.35(s, 2H), 3.27-3.24(m, 1H), 3.13-3.09(m, 1H), 2.68-2.62 (m, 2H), 1.40(s, 3H)

실시예 11. 2-{4-[5-(5-에틸-피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2- 일메톡시 ]-벤질}-부틸산 에틸 에스터

실시예 1의 단계 3)에서 2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-5-에틸-피리미딘 (5.50 g, 38.57 mmol)을 사용한 것과 단계 4)에서 2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 에틸 에스터 대신에 2-(4-하이드록시-벤질)-부틸산 에틸 에스터 (75 mg)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (15 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.34 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.55(s, 2H), 7.25-7.12(m, 2H), 7.02(d, 2H), 6.74(d, 2H), 5.37(s, 2H), 4.08-4.05(m, 2H), 2.90-2.85(m, 1H), 2.81-2.70(m, 2H), 2.60-2.50 (m, 1H), 1.74-1.69(m, 4H), 1.83(t, 3H), 1.15(t, 3H), 0.90(t, 3H)

실시예 12. 2-{4-[5-(5-에틸-피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2- 일메톡시 ]-벤질}-부틸산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 11의 2-{4-[5-(5-에틸-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2-일메톡시]-벤질}-부틸산 에틸 에스터 (12 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (4 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.35 (CH₂Cl₂ : MeOH = 5 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.56(s, 2H), 7.24-7.10(m, 2H), 7.01(d, 2H), 6.80(d, 2H), 5.29(s, 2H), 2.95-2.89(m, 1H), 2.80-2.73(m, 2H), 2.62-2.56(m, 1H), 1.73-1.68 (m, 4H), 1.82 (t, 3H), 0.90(t, 3H)

실시예 13. 2- 메틸 -2-{3-[5-(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2-일 메톡 시]- 펜옥시 }-프로판산 에틸 에스터

실시예 1의 단계 3)에서 2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-4-트라이플우오로메틸-피리미딘 (4.09 g, 22.43 mmol)을 사용한 것과 단계 4)에서 2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 에틸 에스터 대신에 2-(3-하이드록시-펜옥시)-2-메틸-프로판산 에틸 에스터 (82 mg)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (24 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.41 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.61(s, 2H), 8.13(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.14-7.11(m, 2H), 6.60-6.52(m, 2H), 5.40(s, 2H), 4.25-4.21(m, 2H), 2.68-2.63(m, 2H), 1.58(ss, 6H), 1.30-1.24(m, 6H)

실시예 14. 2- 메틸 -2-{3-[5-(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2-일 메톡 시]- 펜옥시 }-프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 13의 2-메틸-2-{3-[5-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2-일메톡시]-펜옥시}-프로판산 에틸 에스터 (19 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (8 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.20 (CH₂Cl₂ : MeOH = 7 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.67(s, 2H), 8.17(s, 1H), 7.82(d, 1H), 7.10- 7.05(m, 2H), 6.67-6.60(m, 2H), 5.38(s, 2H), 2.70-2.68(m, 2H), 1.58(ss, 6H), 1.27(m, 3H)

실시예 15. 2-메틸-2-펜옥시-3-{4-[5-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2-일메톡시]-페닐}-프로판산 에틸 에스터

실시예 1의 단계 3)에서 2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-4-트라이플우오로메틸-피리미딘 (4.09 g, 22.43 mmol)을 사용한 것과 단계 4)에서 2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 에틸 에스터 대신에 3-(4-하이드록시-페닐)-2-메틸-2-펜옥시-프로판산 에틸 에스터 (65 mg)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (23 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.39 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.89(d, 1H), 8.09(d, 1H), 7.82(d, 1H), 7.40(d, 1H), 7.28-7.12(m, 5H), 6.93-6.80(m, 4H), 5.26(s, 2H), 4.18-4.16(q, 2H), 3.27-3.24(m, 1H), 3.13-3.09(m, 1H),2.68-2.63(m, 2H), 1.40(s, 3H), 1.16(t, 3H)

실시예 16. 2- 메틸 -2- 펜옥시 -3-{4-[5-(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2- 일메톡시 ]- 페닐 }-프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 15의 2-메틸-2-펜옥시-3-{4-[5-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2-일메톡시]-페닐}-프로판산 에틸 에스터 (18 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (8 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.21 (CH₂Cl₂ : MeOH = 7 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.87(d, 1H), 8.10(d, 1H), 7.79(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.27-7.10(m, 5H), 6.95-6.82(m, 4H), 5.25(s, 2H), 3.25-3.12(m, 1H), 1.39(s, 3H)

실시예 17. 2-{4-[5-(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2- 일메톡시 ]-벤질}-부틸산 에틸 에스터

실시예 1의 단계 3)에서 2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-4-트라이플우오로메틸-피리미딘 (4.09 g, 22.43 mmol)을 사용한 것과 단계 4)에서 2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 에틸 에스터 대신에 2-(4-하이드록시-벤질)-부틸산 에틸 에스터 (54 mg)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (23 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.37 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.89(d, 1H), 8.12(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.23(d, 2H), 6.96(d, 2H), 5.24(s, 2H), 4.08-4.05(m, 2H), 2.95-2.92(m, 1H), 2.83-2.78(m, 2H), 2.61-2.56(m, 1H), 1.73-1.65(m, 4H), 1.82(t, 3H), 1.16(t, 3H), 0.91(t, 3H)

실시예 18. 2-{4-[5-(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2- 일메톡시 ]-벤질}-부틸산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 17의 2-{4-[5-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2-일메톡시]-벤질}-부틸산 에틸 에스터 (16 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (12 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.24 (CH₂Cl₂ : MeOH = 7 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.89(d, 1H), 8.12(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.23(d, 2H), 6.96(d, 2H), 5.24(s, 2H), 2.95-2.92(m, 1H), 2.83-2.78(m, 2H), 2.61-2.56(m, 1H), 1.73-1.65(m, 4H), 1.82(t, 3H), 0.91(t, 3H)

실시예 19. 2- 에톡시 -3-{4-[5-(4-시아노 피리미딘 -2-일)- 싸이오펜 -2- 일메톡시 ]- 페닐 }-프로판산 에틸 에스터

실시예 1의 단계 3)에서 2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-4-시아노-피리미딘(1.20 g, 8.60 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1과 동일한 방법으로 표제 화합물 (32 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.39 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.76(d, 1H), 7.38-7.28(m, 5H), 7.10(d, 2H), 4.20-4.18(m, 2H), 4.06(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.41-3.37(m, 1H), 3.06(m, 2H), 1.20(t, 3H), 1.16(t, 3H)

실시예 20. 2- 에톡시 -3-{4-[5-(4- 시아노피리미딘 -2-일)- 싸이오펜 -2- 일메톡시 ]- 페닐 }-프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 19의 2-에톡시-3-{4-[5-(4-시아노피리미딘-2-일)-싸이오펜-2-일메톡시]-페닐}-프로판산 에틸 에스터 (28 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (15 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.35 (CH₂Cl₂ : MeOH = 5 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.76(d, 1H), 7.38-7.28(m, 5H), 7.10(d, 2H), 4.06(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.41-3.37(m, 1H), 3.06(m, 2H), 1.16(t, 3H)

실시예 21. 2- 에톡시 -3-[4-(3- 메틸 -5-피리미딘-2-일- 싸이오펜 -2- 일메톡시 )-페닐]-프로판산 에틸 에스터

단계 1. (3-메틸-싸이오-2일)메탄올의 제조

3-메틸-싸이오펜-2-카복스알데하이드 (20.0 g, 158.50 mmol)를 무수 에탄올 (EtOH; 500 ml)에 녹여 0 ℃로 냉각한 후에 소디움보로하이드라이드 (NaBH₄; 11.98 g, 317.01 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 약 3시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후에 물 (50 ml)에 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (500 ml) 으로 희석한 후, 유기층을 물 (500 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (14.69 g)을 수득하였다.

Rf = 0.43 (n-Hex : EtOAc = 5 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.14(d, 1H), 6.81(d, 1H), 4.70(s, 2H), 2.22(s, 3H)

단계 2. (5-브로모-3-메틸-싸이오펜-2일)메탄올의 제조

상기 단계 1의 (3-메틸-싸이오-2일)메탄올 (14.69 g, 114.60 mmol)를 무수 다이메틸포름아마이드 (DMF; 300 ml)에 녹여 -30 ℃로 냉각한 후 N-브로모썩신이미드 (NBS; 30.60 g, 117.89 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 약 3시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후에 물 (50 ml)에 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 ml)로 희석한 후, 유기층을 물 (500 ml)로 세척 하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (11.0 g)을 수득하였다.

Rf = 0.44 (n-Hex : EtOAc = 5 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 6.75(s, 1H), 4.61(s, 2H), 2.60(br, 1H), 2.14(s, 3H)

단계 3. [3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)싸이오펜-2일]-메탄올의 제조

트라이싸이클로포스핀 (1.01 g, 3.83 mmol), 비스(다이벤질리딘아세톤) (Pd(dba)₂: 0.90 g, 1.60 mmol)를 무수 1,4-다이옥산 (250 ml)에 녹인 후 약 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 상기 단계 2의 (5-브로모-3-메틸-싸이오펜-2일)메탄올 (11.0 g, 53.12 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (16.19 g, 63.74 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (KOAc; 7.82 g, 79.68 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 약 12시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후에 물 (30 ml)에 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 ml)로 희석한 후, 유기층을 물 (500 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (5.20 g)을 수득하였다.

Rf = 0.41 (n-Hex : EtOAc = 5 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.33(s, 1H), 4.71(s, 2H), 2.20(s, 3H), 1.31(s, 12H)

단계 4. (3-메틸-5-피리미딘-2일-싸이오펜-2일)메탄올의 제조

상기 단계 3의 [3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)싸이오펜-2일]-메탄올 (5.20 g, 20.46 mmol), 2-클로로피리미딘 (3.90 mg, 24.55 mmol) 및 [1,1‘-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐((PdCl₂(dppf); 500 mg, 0.61 mmol)을 다이메틸포름아마이드 (DMF; 100 ml)에 녹인 후에 2N-탄산나트륨 수용액 (Na₂CO₃; 20.46 ml, 40.92 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 약 2시간 동안 교반하고 상온으로 냉각한 후에 물 (10 ml)을 넣어 반응을 종결시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 (200 ml)로 추출하고 유기층을 포화 소금물로 세척하고 난 후에 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (1.24 g)을 수득하였다.

Rf = 0.30 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.58(d, 2H), 7.87(d, 1H), 7.43(d, 2H), 4.74(s, 2H), 2.20(s, 3H)

단계 5. 2-(5-클로로메틸-4-메틸-싸이오펜-2일)피리미딘의 제조

상기 단계 4의 (3-메틸-5-피리미딘-2일-싸이오펜-2일)메탄올 (1.24 g, 6.01 mmol)을 무수 다이클로로메탄 (50 ml)에 녹여 0 ℃로 냉각한 후에 트라이에틸아민 (TEA; 1.67 ml, 12.02 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물에 메틴술포닉클로라이드 (699 mg, 0.02 mmol)를 0 ℃에서 적가하고, 약 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (50 ml)으로 희석한 후, 유기층을 물 (100 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (890 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.61 (n-Hex : EtOAc = 5 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.61(d, 2H), 7.89(d, 1H), 7.45(d, 2H), 4.78(s, 2H), 2.23(s, 3H)

단계 6. 2-에톡시-3-[4-(3-메틸-5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)-페닐]-프로판산 에틸 에스터의 제조

상기 단계 5의 2-(5-클로로메틸-4-메틸-싸이오펜-2일)피리미딘 (77 mg, 0.32 mmol), 2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 에틸 에스터 (66 mg, 0.28 mmol)를 다이메틸포름아마이드 (DMF; 20 ml)에 녹인 후에 탄산칼륨 (K2CO3; 60 mg, 0.41 mmol)과 소듐아이오다이드 (NaI; 20 mg, 0.13 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 철야 교반한 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석한 후, 유기층을 물 (50 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (48 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.34 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.68(dd, 2H), 7.76(s, 1H), 7.17(d, 2H), 7.08(t, 1H), 6.92(d, 2H), 5.14(s, 2H), 4.16(q, 2H), 3.97(t, 1H), 3.60(m, 1H), 3.36(m, 1H), 2.99-2.91(m, 2H), 2.29(s, 3H), 1.22(t, 3H), 1.17(t, 3H)

실시예 22. 2- 에톡시 -3-[4-(3- 메틸 -5-피리미딘-2-일- 싸이오펜 -2- 일메톡시 )-페닐]-프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 21의 2-에톡시-3-[4-(3-메틸-5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)-페닐]-프로판산 에틸 에스터를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (14 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.18 (CH₂Cl₂ : MeOH = 7 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.69(d, 2H), 7.74(s, 1H), 7.24(t, 1H), 7.19(d, 2H), 6.94 (d, 2H), 5.18(s, 2H), 4.00(dd, 1H), 3.59(m, 1H), 3.32(m, 1H), 2.99(dd, 1H), 2.87(dd, 1H), 2.28(s, 3H), 1.11(t, 3H)

실시예 23. 2- 에톡시 -3-{4-[5-(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)-3- 메틸 -싸 이오펜 -2- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로판산 에틸 에스터

실시예 21의 단계 4)에서 2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리미딘 (3.46 g, 18.96 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 표제 화합물 (61 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.39 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.90(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.20(d, 2H), 6.93(d, 2H), 5.14(s, 2H), 4.19-4.14(m, 3H), 3.98(t, 1H), 3.61-3.59(m, 1H), 3.38-3.35(m, 1H), 2.96(m, 2H), 2.30(s, 3H), 1.24(t, 3H), 1.17(t, 3H)

실시예 24. 2- 에톡시 -3-{4-[5-(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)-3- 메틸 -싸 이오펜 -2- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 23의 2-에톡시-3-{4-[5-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-3-메틸-싸이오펜-2-일메톡시)-페닐]-프로판산 에틸 에스터 (56 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (31 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.24 (CH₂Cl₂ : MeOH = 7 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.90(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.18(d, 2H), 6.93(d, 2H), 5.15(s, 2H), 4.08-4.05(m, 1H), 3.62-3.60(m, 1H), 3.49-3.46(m, 2H), 3.12(m, 1H), 2.96(m, 1H), 2.30(s, 3H), 1.18(t, 3H)

실시예 25. 2- 에톡시 -3-{4-[5-(5-에틸-피리미딘-2-일)-3- 메틸 - 싸이오펜 -2- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로판산 에틸 에스터

실시예 21의 단계 4)에서 2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-5-에틸-피리미딘 (2.89 mg, 20.27 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 표제 화합물 (67 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.31 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.52(s, 2H), 7.71(s, 1H), 7.18(d, 2H), 6.92(d, 2H), 5.13(s, 2H), 4.17-4.13(m, 2H), 3.96(m, 1H), 3.62-3.60(m, 1H), 3.48-3.44(m, 1H), 2.96-2.94(m, 2H), 2.67-2.61(m, 2H), 2.28(s, 3H), 1.30(t, 3H), 1.28(t, 3H), 1.17(t, 3H)

실시예 26. 2- 에톡시 -3-{4-[5-(5-에틸-피리미딘-2-일)-3- 메틸 - 싸이오펜 -2- 일메톡시 ]- 페닐 }-프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 25의 2-에톡시-3-{4-[5-(5-에틸-피리미딘-2-일)-3-메틸-싸이오펜-2-일메톡시)-페닐]-프로판산 에틸 에스터 (55 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (37 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.29 (CH₂Cl₂ : MeOH = 5 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.54(s, 2H), 7.70(s, 1H), 7.18(d, 2H), 6.92(d, 2H), 5.12(s, 2H), 4.08-4.06(m, 1H), 3.62-3.60(m, 1H), 3.48-3.44(m, 1H), 3.09-3.04(m, 1H), 3.02-2.97(m, 1H), 2.67-2.61(m, 2H), 2.28(s, 3H), 1.28(t, 3H), 1.17(t, 3H)

실시예 27. 2-(S)- 에톡시 -3-{4-[5-(5-에틸-피리미딘-2-일)-3- 메틸 - 싸이오펜 -2-일 메톡 시]- 페닐 ]-프로판산 에틸 에스터

실시예 21의 단계 4)에서 2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-5-에틸-피리미딘 (2.89 mg, 20.27 mmol)을 사용한 것과 단계 6)에서 2-(S)-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 에틸 에스터 대신에 2-(S)- 에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 에틸 에스터 (3.46 mg, 18.96 mmol)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일 한 방법으로 표제 화합물 (54 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.31 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

실시예 28. 2-(S)- 에톡시 -3-{4-[5-(5-에틸-피리미딘-2-일)-3- 메틸 - 싸이오펜 -2-일 메톡 시]- 페닐 ]-프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 27의 2-(S)-에톡시-3-{4-[5-(5-에틸-피리미딘-2-일)-3-메틸-싸이오펜-2-일메톡시]-페닐]-프로판산 에틸 에스터 (23 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (10 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.29 (CH₂Cl₂ : MeOH = 5 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.54(s, 2H), 7.70(s, 1H), 7.18(d, 2H), 6.92(d, 2H), 5.12 (s, 2H), 4.08-4.06(m, 1H), 3.62-3.60(m, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.09-3.04(m, 1H), 3.02-2.97(m, 1H), 2.67-2.61(m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.28(t, 3H), 1.17(t, 3H)

실시예 29. 2- 메틸 -2-{4-[3- 메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)-싸이오펜-2- 일메톡시 ]- 펜옥시 }-프로판산 에틸 에스터

실시예 21의 단계 4)에서 2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-4-트라이플우오로메틸-피리미딘 (3.46 mg, 18.96 mmol)을 사용한 것과 단계 6)에서 2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 에틸 에스터 대신에 2-(4-하이드록시-펜옥시)-2-메틸-프로판산 에틸 에스터 (132 mg)을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 표제 화합물 (48 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.41 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.91(d, 1H), 7.86(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.21(d, 2H), 6.95(d, 2H), 5.21(s, 2H), 4.21-4.18(m, 2H), 2.31(s, 3H), 1.47(s, 6H), 1.17(t, 3H)

실시예 30. 2- 메틸 -2-{4-[3- 메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)-싸이오펜-2- 일메톡시 ]- 펜옥시 }-프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 29의 2-메틸-2-{4-[3-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2-일메톡시]-펜옥시}-프로판산 에틸 에스터 (32 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (12 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.18 (CH₂Cl₂ : MeOH = 7 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.89(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.33(d, 1H), 7.19(d, 2H), 6.93(d, 2H), 5.19(s, 2H), 2.31(s, 3H), 1.47(s, 6H)

실시예 31. 2- 메틸 -3-{4-[3- 메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)-싸이오펜-2- 일메톡시 ]- 페닐 }-2- 펜옥시 -프로판산 에틸 에스터

실시예 21의 단계 4)에서 2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-4-트라이플우오로메틸-피리미딘 (3.46 mg, 18.96 mmol)을 사용한 것과 단계 6)에서 2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 에틸 에스터 대신에 3-(4-하이드록시-페닐)-2-메틸-2-펜옥시-프로판산 에틸 에스터 (152 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 표제 화합물 (52 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.37 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.93(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.24-7.20(m, 3H), 7.08-7.04(m, 2H), 6.96-6.80(m, 3H), 6.70(d, 1H), 5.20(s, 2H), 4.23-4.19(m, 2H), 2.33(s, 3H), 1.35(t, 3H), 1.18(t, 3H)

실시예 32. 2- 메틸 -3-{4-[3- 메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)-싸이오펜-2- 일메톡시 ]- 페닐 }-2- 펜옥시 -프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 31의 2-메틸-3-{4-[3-메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2-일메톡시]-페닐}-2-펜옥시-프로판산 에틸 에스터 (25 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (8 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.27 (CH₂Cl₂ : MeOH = 5 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.93(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.41(d, 1H), 7.24-7.20(m, 3H), 7.08-7.04(m, 2H), 6.96-6.80(m, 3H), 6.70(d, 1H), 5.20(s, 2H), 2.33(s, 3H), 1.35(t, 3H)

실시예 33. 2-{4-[5-(5-에틸-피리미딘-2-일)-3- 메틸 - 싸이오펜 -2- 일메톡시 ]-펜옥시}-2- 메틸-프로판산 에틸 에스터

실시예 21의 단계 4)에서 2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-5-에틸-피리미딘 (2.89 mg, 20.27 mmol)을 사용한 것과 단계 6)에서 2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 에틸 에스터 대신에 2-(4-하이드록시-펜옥시)-2-메틸-프로판산 에틸 에스터 (163 mg)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 표제 화합물 (47 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.33 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.53(s, 2H), 7.71(s, 1H), 7.21(d, 2H), 6.96(d, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.17-4.13(m, 2H), 2.67-2.61(m, 2H), 2.28(s, 3H), 1.47(s, 6H), 1.23(t, 3H), 1.17(t, 3H)

실시예 34. 2-{4-[5-(5-에틸-피리미딘-2-일)-3- 메틸 - 싸이오펜 -2- 일메톡시 ]-펜옥시}-2- 메틸 -프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 33의 2-{4-[5-(5-에틸-피리미딘-2-일)-3-메틸-싸이오펜-2-일메톡시]-펜옥시}-2-메틸-프로판산 에틸 에스터 (53 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (12 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.18 (CH₂Cl₂ : MeOH = 7 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.51(s, 2H), 7.69(s, 1H), 7.20(d, 2H), 6.98(d, 2H), 5.19 (s, 2H), 2.29(s, 3H), 1.47(s, 6H), 1.23(t, 3H)

실시예 35. 3-{4-[5-(5-에틸-피리미딘-2-일)-3- 메틸 - 싸이오펜 -2- 일메톡시 ]-페닐}-2- 메틸 -2- 펜옥시 -프로판산 에틸 에스터

실시예 21의 단계 4)에서 2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-5-에틸-피리미딘 (2.89 mg, 20.27 mmol)을 사용한 것과 단계 6)에서 2-에톡시-3-(4-하이드록시페 닐)프로판산 에틸 에스터 대신에 3-(4-하이드록시-페닐)-2-메틸-2-펜옥시-프로판산 에틸 에스터 (132 mg)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 표제 화합물 (67 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.27 (n-Hex : EtOAc = 3 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.51 (s, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.24-7.20(m, 3H), 7.08-7.04(m, 2H), 6.93-6.83(m, 4H), 5.23 (s, 2H), 4.20-4.15(m, 2H), 2.67-2.61 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.33(s, 3H), 1.17(t, 3H)

실시예 36. 3-{4-[5-(5-에틸-피리미딘-2-일)-3- 메틸 - 싸이오펜 -2- 일메톡시 ]-페닐}-2- 메틸 -2- 펜옥시 -프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 35의 3-{4-[5-(5-에틸-피리미딘-2-일)-3-메틸-싸이오펜-2-일메톡시]-페닐}-2-메틸-2-펜옥시-프로판산 에틸 에스터를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (17 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.21 (CH₂Cl₂ : MeOH = 7 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) 8.49(s, 2H), 7.67(s, 1H), 7.22-7.16(m, 3H), 7.10-7.04(m, 2H), 6.94-6.88(m, 4H), 5.22(s, 2H), 2.65-2.60(m, 2H), 2.29(s, 3H), 1.33(s, 3H)

실시예 37. 3-{4-[5-(4,6- 다이하이드록시 -[2,4'] 바이피리미딘일 -2-일)-3- 메틸 - 싸이오펜 -2- 일메톡시 ]- 페닐 }-2- 에톡시 -프로판산 에틸 에스터

실시예 21의 단계 4)에서 2-클로로피리미딘 대신에 2'-클로로-[2,4']바이피리미딘일-4,6-다이올 (3.46 g, 18.96 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 표제 화합물 (61 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.34 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.57(d, 1H), 7.37-7.35(m, 1H), 7.26-7.25(s, 1H), 7.18(d, 2H), 7.15(s, 1H), 6.92(d, 2H), 5.09(s, 2H), 4.19-4.15(m, 2H), 3.97(t, 1H), 3.60-3.58(m, 1H), 3.37-3.34(m, 1H), 2.96(d, 2H), 2.27(s, 3H), 1.24(t, 3H), 1.17(t, 3H)

실시예 38. 3-{4-[5-(4,6- 다이하이드록시 -[2,4'] 바이피리미딘일 -2-일)-3- 메틸 - 싸이오펜 -2- 일메톡시 ]- 페닐 }-2- 에톡시 -프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 37의 3-{4-[5-(4,6-다이하이드록시-[2,4']바이피리미딘일-2-일)-3-메틸-싸이오펜-2-일메톡시]-페닐}-2-에톡시-프로판산 에틸 에스터 (56 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (31 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.29 (CH₂Cl₂ : MeOH = 7 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.56(d, 1H), 7.37-7.35(m, 1H), 7.27-7.25(s, 1H), 7.20(d, 2H), 7.07(s, 1H), 6.92(d, 2H), 5.08(s, 2H), 4.06-4.03(m, 2H), 3.60(t, 1H), 3.44(m, 1H), 3.09-3.07(m, 1H), 2.98-2.96(m, 1H), 2.26(s, 3H), 1.16(t, 3H)

실시예 39. 2- 에톡시 -3-{4-[3- 메틸 -5-(5- 페닐 -피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2- 일메톡시 ]- 페닐 }-프로판산 에틸 에스터

실시예 21의 단계 4)에서 2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-5-페닐-피리미딘 (3.46 g, 18.96 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 표제 화합물 (61 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.41 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

실시예 40. 2- 에톡시 -3-{4-[3- 메틸 -5-(5- 페닐 -피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2- 일 메톡시 ]- 페닐 }-프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 39의 2-에톡시-3-{4-[3-메틸-5-(5-페닐-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2-일메톡시]-페닐}-프로판산 에틸 에스터 (56 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (31 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.24 (CH₂Cl₂ : MeOH = 7 : 1 , v/v)

실시예 41. 2- 에톡시 -3-{4-[3- 메틸 -5-(5- 싸이오펜 -2-일-피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2- 일메톡시 ]- 페닐 }-프로판산 에틸 에스터

실시예 21의 단계 4)에서 2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-5-싸이오펜-2-일-피리미딘 (3.46 g, 18.96 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 표제 화합물 (61 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.39 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.90(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.20(d, 2H), 6.93(d, 2H), 5.14(s, 2H), 4.19-4.14(m, 3H), 3.98(t, 1H), 3.61- 3.59(m, 1H), 3.38-3.35(m, 1H), 2.96(m, 2H), 2.30(s, 3H), 1.24(t, 3H),

실시예 42. 2- 에톡시 -3-{4-[3- 메틸 -5-(5- 싸이오펜 -2-일-피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2- 일메톡시 ]- 페닐 }-프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 41의 2-에톡시-3-{4-[3-메틸-5-(5-싸이오펜-2-일-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2-일메톡시]-페닐}-프로판산 에틸 에스터 (56 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (31 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.24 (CH₂Cl₂ : MeOH = 7 : 1 , v/v)

실시예 43. 2- 에톡시 -3-{4-[3- 메틸 -5-(5- 퓨란 -2-일-피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2-일 메톡 시]- 페닐 }-프로판산 에틸 에스터

실시예 21의 단계 4)에서 2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-5-퓨란-2-일-피리미딘 (3.46 g, 18.96 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 21과 동일한 방법으로 표제 화합물 (61 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.39 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.90(d, 1H), 7.87(d, 1H), 7.38(d, 1H), 7.20(d, 2H), 6.93(d, 2H), 5.14(s, 2H), 4.19-4.14(m, 3H), 3.98(t, 1H), 3.61-3.59(m, 1H), 3.38-3.35(m, 1H), 2.96(m, 2H), 2.30(s, 3H), 1.24(t, 3H),

실시예 44. 2- 에톡시 -3-{4-[3- 메틸 -5-(5- 퓨란 -2-일-피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2-일 메톡 시]- 페닐 }-프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 43의 2-에톡시-3-{4-[3-메틸-5-(5-퓨란-2-일-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2-일메톡시]-페닐}-프로판산 에틸 에스터 (56 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (31 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.24 (CH₂Cl₂ : MeOH = 7 : 1 , v/v)

실시예 45. 2- 에톡시 -3-{4-[2-(5-피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2- 일에톡시 ]- 페닐 }-프로판산 에틸 에스터

단계 1. 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)싸이오펜-2일-에탄올의 제조

트라이싸이클로포스핀 (1.95 g, 6.95), 비스(다이벤질리딘아세톤) (Pd(dba)2: 1.65 g, 2.89 mmol)를 무수 1,4-다이옥산 (300 ml)에 녹인 후 약 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 (5-브로모-싸이오펜-2일)에탄올 (20.0 g, 96.58 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (26.98 g, 106.23 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (KOAc; 14.22 g, 144.87 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 약 12시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후에 물 (50 ml)에 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 ml)로 희석한 후, 유기층을 물 (500 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (15.0 g)을 수득하였다.

Rf = 0.37 (n-Hex : EtOAc = 5 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.23(d, 2H), 6.99(d, 1H), 3.86(t, 2H), 3.10(t, 2H), 1.35 (s, 12H)

단계 2. 2-(5-피리미딘-2일-싸이오펜-2일)에탄올의 제조

상기 단계 1의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)싸이오펜-2일-에탄올 (15.0 mg, 59.02 mmol), 2-클로로피리미딘 (6.76 g, 59.02 mmol), 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐((PdCl₂(dppf); 1,45 g, 1.77 mmol)을 다이메틸포름아마이드 (DMF; 250 ml)에 녹인 후에 2N-탄산나트륨 수용액 (Na₂CO₃; 59.02 ml, 118.04 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 약 2시간 동안 교반하고 상온으로 냉각한 후에 물 (100 ml)을 넣어 반응을 종결시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 (500 ml)로 추출하고 유기층을 포화 소금물로 세척하고 난 후에 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (6.80 g)을 수득하였다.

Rf = 0.27 (n-Hex : EtOAc = 4 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.66(d, 2H), 7.83(d, 1H), 7.12(t, 1H), 6.99(d, 1H), 3.92 (t, 2H), 3.17(t, 2H)

단계 3. 2-에톡시-3-{4-[2-(5-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2-일에톡시]-페닐}-프로판산 에틸 에스터의 제조

상기 단계 2의 2-(5-피리미딘-2일-싸이오펜-2일)에탄올 (226 mg, 1.09 mmol), 트라이페닐 포스핀 (PPh3; 430 mg, 1.64 mmol), 및 2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 에틸 에스터 (240 mg, 1.09 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란 (THF; 50 ml)에 녹여 0 ℃로 냉각한 후에 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트 (DIAD; 430 ml, 2.18 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 철야로 교반한 후에 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (56 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.29 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.68(d, 2H), 7.86(d, 1H), 7.16(d, 2H), 7.07(t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.85(d, 2H), 4.22(t, 2H), 4.16(q, 2H), 3.96(t, 1H), 3.60(m, 1H), 3.34(m, 1H), 3.33(t, 2H), 2.99-2.90(m, 2H), 1.23(t, 3H), 1.16(t, 3H)

실시예 46. 2- 에톡시 -3-{4-[2-(5-피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2- 일에톡시 ]- 페닐 }-프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 45의 2-에톡시-3-{4-[2-(5-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2-일에톡시]-페닐}-프로판산 에틸 에스터 (43 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (12 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.18 (CH₂Cl₂ : MeOH = 7 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.68 (d, 2H), 7.83 (d, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 4.22 (t, 2H), 3.99 (dd, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.30 (t, 2H), 2.98 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 1.12 (t, 3H)

실시예 47. 2- 에톡시 -3-(4-{2-[5-(5-에틸-피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2-일]- 에톡시 }- 페닐 )-프로판산 에틸 에스터

실시예 45의 단계 2)에서 2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-5-에틸-피리미딘 (2.76 mg, 19.36 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물 (46 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.35 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.52(s, 2H), 7.82(d, 1H), 6.96(d, 1H), 6.85(d, 2H), 5.01-4.96(m, 1H), 4.23-4.14(m, 3H), 3.96(t, 1H), 3.62-3.58(m, 1H), 3.35-3.30(m, 1H), 2.96(m, 2H), 2.64(q, 2H), 1.32(t, 3H), 1.26(t, 3H), 1.16(t, 3H)

실시예 48. 2- 에톡시 -3-(4-{2-[5-(5-에틸-피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2-일]- 에톡시 }- 페닐 )-프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 47의 2-에톡시-3-(4-{2-[5-(5-에틸-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2-일]-에톡시}-페닐)-프로판산 에틸 에스터 (23 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (8 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.21 (CH₂Cl₂ : MeOH = 7 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.53(s, 2H), 7.82(d, 1H), 6.95(d, 1H), 6.86(d, 2H), 4.99-4.96(m, 1H), 4.16-4.14(m, 1H), 3.97(t, 1H), 3.62-3.58(m, 1H), 3.33-3.29(m, 1H), 2.95(m, 2H), 2.59(q, 2H), 1.24(t, 3H), 1.15(t, 3H)

실시예 49. 2- 에톡시 -3-(4-{2-[5-(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2-일]- 에톡시 }- 페닐 )-프로판산 에틸 에스터

실시예 45의 단계 2)에서 2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리미딘 (3.03 mg, 16.60 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물 (69 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.37 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.89(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.39(d, 1H), 7.30(d, 2H), 7.21(d, 1H), 6.99(d, 1H), 4.48(t, 2H), 4.19-4.16(m, 2H), 3.80-3.75(m, 1H), 3.39-3.30(m, 3H), 3.03-3.00(m, 2H), 2.93(t, 3H), 1.25(t, 3H), 1.15(t, 3H)

실시예 50. 2- 에톡시 -3-(4-{2-[5-(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)- 싸 이오펜 -2-일]- 에톡시 }- 페닐 )-프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 49의 2-에톡시-3-(4-{2-[5-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2-일]-에톡시}-페닐)-프로판산 에틸 에스터 (33 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (11 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.17 (CH₂Cl₂ : MeOH = 7 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.88(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.31(d, 2H), 7.20(d, 1H), 6.97(d, 1H), 4.46(t, 2H), 3.81(m, 1H), 3.37-3.33(m, 3H), 3.01-2.97(m, 2H), 2.91(t, 3H), 1.17(t, 3H)

실시예 51. 2- 메틸 -2-(4-{2-[5-(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2-일]- 에톡시 }- 펜옥시 )-프로판산 에틸 에스터

실시예 45의 단계 2)에서 2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리미딘 (3.03 mg, 16.60 mmol)을 사용한 것과 단계 3)에서 2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 에틸 에스터 대신에 2-(4-하이드록시-펜옥시)-2-메틸-프로판산 에틸 에스터 (156 mg)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45과 동일한 방법으로 표제 화합물 (32 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.35 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.96(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.07(d, 2H), 6.92(d, 1H), 6.90(d, 2H), 4.20(t, 2H), 4.13-4.09(m, 2H), 3.10(t, 2H), 1.47(s, 6H), 1.17(t, 3H)

실시예 52. 2- 메틸 -2-(4-{2-[5-(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2-일]- 에톡시 }- 펜옥시 )-프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 51의 2-메틸-2-(4-{2-[5-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2-일]-에톡시}-펜옥시)-프로판산 에틸 에스터 (127 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (18 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.19 (CH₂Cl₂ : MeOH = 7 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.95(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.04(d, 1H), 6.89(d, 1H), 6.90(d, 2H), 6.65(d, 2H), 4.20(t, 2H), 3.10(t, 2H), 1.47(s, 6H)

실시예 53. 2- 메틸 -2-(3-{2-[5-(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2-일]- 에톡시 }- 펜옥시 )-프로판산 에틸 에스터

실시예 45의 단계 2)에서 2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리미딘 (3.03 mg, 16.60 mmol)을 사용한 것과 단계 3)에서 2-에톡시-3- (4-하이드록시페닐)프로판산 에틸 에스터 대신에 2-(3-하이드록시-펜옥시)-2-메틸-프로판산 에틸 에스터 (231 mg)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45과 동일한 방법으로 표제 화합물 (53 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.35 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.98(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.61-7.53(m, 3H), 7.12-7.10(m, 1H), 6.99-6.94(m, 2H), 4.21-4.17(m, 2H), 3.82(t, 2H), 3.07(t, 2H), 1.59(ss, 6H), 1.17(t, 3H)

실시예 54. 2- 메틸 -2-(3-{2-[5-(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2-일]- 에톡시 }- 펜옥시 )-프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 53의 2-메틸-2-(3-{2-[5-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2-일]-에톡시}-펜옥시)-프로판산 에틸 에스터 (43 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (15 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.19 (CH₂Cl₂ : MeOH = 7 : 1 , v/v)

¹H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.96(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.62-7.46(m, 3H), 7.14-7.12(m, 1H), 6.98-6.93(m, 2H), 3.82(t, 2H), 3.07(t, 2H), 1.59(ss, 6H)

실시예 55. 2- 메틸 -2- 펜옥시 -3-(4-{2-[5-(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2-일]- 에톡시 }- 페닐 )-프로판산 에틸 에스터

실시예 45의 단계 2)에서 2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리미딘 (3.03 mg, 16.60 mmol)을 사용한 것과 단계 3)에서 2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 에틸 에스터 대신에 3-(4-하이드록시-페닐)-2-메틸-2-펜옥시-프로판산 에틸 에스터 (185 mg)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45과 동일한 방법으로 표제 화합물 (41 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.34 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.96(d, 1H), 7.96(d, 1H), 7.52(d, 1H), 7.20-7.13(m, 3H), 7.11-7.04(m, 2H), 6.98-6.90(m, 3H), 6.76(d, 1H), 4.26-4.13(m, 4H), 3.30-3.22(m, 2H), 1.33(t, 3H), 1.16(t, 3H)

실시예 56. 2- 메틸 -2- 펜옥시 -3-(4-{2-[5-(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2-일]- 에톡시 }- 페닐 )-프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 55의 2-메틸-2-펜옥시-3-(4-{2-[5-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2-일]-에톡시}-페닐)-프로판산 에틸 에스터 (31 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (12 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.21 (CH₂Cl₂ : MeOH =7 : 1 , v/v)

¹H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ 8.95(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.24-7.20(m, 3H), 7.08-7.04(m, 2H), 6.96-6.80(m, 3H), 6.70(d, 1H), 4.24-4.15(m, 2H), 3.31-3.01(m, 2H), 1.36(t, 3H)

실시예 57. 2-(4-{2-[5-(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2-일]- 에톡시 }-벤질)-부틸산 에틸 에스터

실시예 45의 단계 2)에서 2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리미딘 (3.03 mg, 16.60 mmol)을 사용한 것과 단계 3)에서 2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 에틸 에스터 대신에 2-(4-하이드록시-벤질)-부틸산 에틸 에스터 (236 mg)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45과 동일한 방법으로 표제 화합물 (65 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.35 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.97(d, 1H), 7.91(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.16-7.10(m, 2H), 6.94(d, 2H), 6.88(d, 1H), 4.25-4.16(m, 4H), 3.97(m, 1H), 3.29(m, 2H), 2.82-2.69(m, 4H), 2.72-2.66(m, 2H), 1.62-1.58(m, 2H), 1.17(t, 3H), 0.98(t, 3H)

실시예 58. 2-(4-{2-[5-(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2-일]- 에톡시 }-벤질)-부틸산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 57의 2-(4-{2-[5-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2-일]-에톡시}-벤질)-부틸산 에틸 에스터 (64 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (23 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.18 (CH₂Cl₂ : MeOH = 7 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.96(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.56(d, 1H), 7.11-7.00(m, 2H), 6.87(d, 2H), 6.68(d, 1H), 4.23-4.20(m, 2H), 4.00(m, 1H), 3.31(m, 2H), 2.82-2.69(m, 4H), 2.72-2.66(m, 2H), 1.58-1.54(m, 2H), 0.98(t, 3H)

실시예 59. 2- 에톡시 -3-(4-{2-[5-(4-시아노-피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2-일]- 에톡시 }- 페닐 )-프로판산 에틸 에스터

실시예 45의 단계 2)에서 2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-4-시아노-피리미딘 (560 mg, 4.01 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 45와 동일한 방법으로 표제 화합물 (52 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.41 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.91(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.25(d, 2H), 7.14(d, 1H), 6.89(d, 1H), 4.32(t, 2H), 3.76(m, 1H), 3.34-3.27(m, 3H), 3.01-2.94(m, 2H), 2.87(t, 3H), 1.25(t, 3H), 1.15(t, 3H)

실시예 60. 2- 에톡시 -3-(4-{2-[5-(4-시아노-피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2-일]- 에톡시 }- 페닐 )-프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 59의 2-에톡시-3-(4-{2-[5-(4-시아노-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2-일]-에톡시}-페닐)-프로판산 에틸 에스터 (41 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (18 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.26 (CH₂Cl₂ : MeOH = 5 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.91(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.32(d, 1H), 7.31(d, 2H), 7.20(d, 1H), 6.97(d, 1H), 4.46(t, 2H), 3.81(m, 1H), 3.37-3.33(m, 3H), 3.01-2.97(m, 2H), 2.91(t, 3H), 1.17(t, 3H)

실시예 61. 2- 에톡시 -3-{4-[2-(3- 메틸 -5-피리미딘-2-일- 싸이오펜 -2-일)- 에톡시 ]- 페닐 }-프로판산 에틸 에스터

단계 1. (3-메틸-싸이오-2일)메탄올의 제조

3-메틸-싸이오펜-2-카복스알데하이드 (18.0 g, 142.65 mmol)를 무수 에탄올 (EtOH; 300 ml)에 녹여 0 ℃로 냉각한 후에 소디움보로하이드라이드 (NaBH₄; 10.78 g, 285.30 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 약 3시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후에 물 (50 ml)에 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (500 ml)으로 희석한 후, 유기층을 물 (500 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (14.69 g)을 수득하였다.

Rf = 0.43 (n-Hex : EtOAc = 5 : 1, v/v)

단계 2. (5-브로모-3-메틸-싸이오펜-2일)메탄올의 제조

상기 단계 1의 (3-메틸-싸이오-2일)메탄올 (14.69 g, 114.60 mmol)를 무수 다이메틸포름아마이드 (DMF; 300 ml)에 녹여 -30 ℃로 냉각한 후 N-브로모썩신이미드 (NBS; 30.60 g, 171.89 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 약 3시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후에 물 (50 ml)에 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 ml)로 희석한 후, 유기층을 물 (500 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하 고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (11.0 g)을 수득하였다.

Rf = 0.44 (n-Hex : EtOAc = 5 : 1, v/v)

트라이싸이클로포스핀 (1.07 g, 3.83 mmol), 비스(다이벤질이덴아세톤) (Pd(dba)₂: 900 mg, 1.59 mmol)를 무수 1,4-다이옥산 (250 ml)에 녹인 후 약 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 상기 단계 2의 (5-브로모-3-메틸-싸이오펜-2일)메탄올 (11.0 g, 53.12 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (16.19 g, 63.74 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (KOAc; 7.82 g, 79.68 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 약 12시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후에 물 (30 ml)에 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 ml)로 희석한 후, 유기층을 물 (500 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (5.2 g)을 수득하였다.

Rf = 0.41 (n-Hex : EtOAc = 5 : 1, v/v)

단계 4. (3-메틸-5-피리미딘-2일-싸이오펜-2일)메탄올의 제조

상기 단계 3의 [3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)싸이오펜-2일]-메탄올 (5.20 g, 20.46 mmol), 2-클로로피리미딘 (3.90 g, 24.55 mmol) 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐((PdCl₂(dppf); 500 mg, 0.61 mmol)을 다이메틸포름아마이드 (DMF; 100 ml)에 녹인 후에 2N-탄산나트륨 수용액 (Na₂CO₃; 20.46 ml, 40.92 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 약 2시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후에 물 (50 ml)을 넣어 반응을 종결시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 (500 ml)로 추출하고 유기층을 포화 소금물로 세척하고 난 후에 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (1.24 g)을 수득하였다.

Rf = 0.30 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

상기 단계 4의 (3-메틸-5-피리미딘-2일-싸이오펜-2일)메탄올 (1.24 g, 6.01 mmol)을 무수 다이클로로메탄 (50 ml)에 녹여 0 ℃로 냉각한 후에 트라이에틸아민 (TEA; 1.67 ml, 12.02 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물에 메틴술포닉클로라이드 (699 mg, 0.02 mmol)를 0 ℃에서 적가하고, 약 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (50 ml)으로 희석한 후, 유기층을 물 (100 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (580 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.61 (n-Hex : EtOAc = 5 : 1, v/v)

단계 6. (3-메틸-5-피리미딘-2일-싸이오펜-2일)아세토나이트릴의 제조

상기 단계 5의 2-(5-클로로메틸-4-메틸-싸이오펜-2일)피리미딘 (580 mg, 2.58 mmol)을 무수 다이메틸썰폭사이드 (DMSO; 30 ml)에 녹인 후 포타슘씨아나이드 (KCN; 200 mg, 3.10 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 약 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석한 후, 유기층을 물 (100 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (480 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.47 (n-Hex : EtOAc = 5 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.63(d, 2H), 7.92(d, 1H), 7.47(d, 2H), 4.84(s, 2H), 2.23(s, 3H)

단계 7. (3-메틸-5-피리미딘-2일-싸이오펜-2일)아세트산 메틸 에스터의 제조

상기 단계 6의 (3-메틸-5-피리미딘-2일-싸이오펜-2일)아세토나이트릴 (480 mg, 2.20 mmol)을 무수 1,4-다이옥산 (20 ml)에 녹인 후 메탄올 (8.4 ml)을 적가하였다. 반응 혼합물에 상온에서 아세틸클로라이드 (1.5 ml)를 천천히 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 약 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석한 후, 유기층을 물 (50 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (380 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.27 (n-Hex : EtOAc = 4 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.64(d, 2H), 7.72(s, 1H), 7.05(t, 1H), 3.78(s, 2H), 3.72(s, 3H), 2.20(s, 3H)

단계 8. 2-(3-메틸-5-피리미딘-2일-싸이오펜-2일)에탄올의 제조

상기 단계 7의 (3-메틸-5-피리미딘-2일-싸이오펜-2일)아세트산 메틸 에스터 (380 mg, 1.53 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란 (THF; 50 ml)에 녹여 0 ℃로 냉각한 후에 리튬알루미늄하이드라이드 (LiAlH₄; 145 mg, 3.83 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 약 1시간 동안 교반한 후 얼음물 (10 ml)을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석한 후, 유기층을 물 (100 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (280 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.29 (n-Hex : EtOAc = 3 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.64(d, 2H), 7.72(s, 1H), 7.04(t, 1H), 3.89(t, 2H), 3.04(t, 2H), 2.21(s, 3H)

단계 9. 2-에톡시-3-{4-[2-(3-메틸-5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일)-에톡시]-페닐}-프로판산 에틸 에스터의 제조

상기 단계 8의 2-(3-메틸-5-피리미딘-2일-싸이오펜-2일)에탄올 (280 mg, 1.27 mmol), 트라이페닐 포스핀 (PPh3; 500 mg, 1.91 mmol), 2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 에틸 에스터 (300 mg, 1.27 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란 (THF; 50 ml)에 녹여 0 ℃로 냉각한 후에 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트 (DIAD; 0.50 ml, 2.54 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 철야로 교반한 후에 감압 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (126 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.31 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.66(d, 2H), 7.74(s, 1H), 7.15(m, 2H), 7.04(t, 1H), 6.84(d, 2H), 4.99-4.94(m, 2H), 4.19-4.13(q, 2H), 3.96(t, 1H), 3.60-3.57(m, 1H), 3.35-3.30(m, 1H), 3.26-3.23(m, 2H), 2.95-2.93(m, 2H), 2.25(s, 3H), 1.24(t, 3H), 1.15(t, 3H)

실시예 62. 2- 에톡시 -3-{4-[2-(3- 메틸 -5-피리미딘-2-일- 싸이오펜 -2-일)- 에톡시 ]- 페닐 }-프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 61의 2-에톡시-3-{4-[2-(3-메틸-5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일)-에톡시]-페닐}-프로판산 에틸 에스터 (90 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (53 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.15 (CH₂Cl₂ : MeOH = 7 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.67(d, 2H), 7.73(s, 1H), 7.13(m, 2H), 7.05(t, 1H), 6.85 (d, 2H), 4.97-4.94(m, 2H), 3.93(t, 1H), 3.62(m, 1H), 3.34-3.31(m, 1H), 3.23-3.20(m, 2H), 2.95-2.93(m, 2H), 2.27(s, 3H), 1.17(t, 3H)

실시예 63. 2- 에톡시 -3-{4-[2-(5-에틸-피리미딘-2-일)-4- 메틸 - 싸이아졸 -5- 일메톡시 ]- 페닐 }-프로판산 에틸 에스터

단계 1. 5-에틸-피리미딘-2-카보나이트릴의 제조

2-클로로-5-에틸-피리미딘 (5.5 g, 38.6 mmol)를 무수 다이메틸포름아마이드 (DMF; 150 ml)에 녹여 0 ℃로 냉각한 후에 포타슘시아나이드 (KCN; 3.8 g, 57.9 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 약 3시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후에 물 (50 ml)에 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 ml)로 희석한 후, 유기층을 물 (500 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (4.3 g)을 수득하였다.

Rf = 0.52 (n-Hex : EtOAc = 5 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.76(S, 2H), 2.88-2.82(q, 2H), 1.39(t, 3H)

단계 2. 5-에틸-피리미딘-2-카보싸이오닉산 아마이드의 제조

상기 단계 1의 (5-에틸-피리미딘-2-카보나이트릴 (4.3 g, 32.29 mmol)를 무수 메탄올 (100 ml)과 물 (50 ml)에 녹여 상온에서 트라이에틸아민 (TEA; 9.0 g, 64.6 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물에 20% (NH₄)₂S (16.5 ml, 48.4 mmol)을 적가 하였다. 반응 혼합물을 상온에서 약 5시간 동안 교반하고, 생성된 고체를 여과하여 표제화합물 (4.8 g)을 수득하였다.

Rf = 0.11 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.78(S, 2H), 3.39-3.36 (s, 2H), 2.72-2.66(q, 2H), 1.23(t, 3H)

단계 3. 2-(5-에틸-피리미딘-2일)-4-메틸-싸이아졸-5-카르복실산 에틸 에스터의 제조

상기 단계 2의 5-에틸-피리미딘-2-카보싸이오닉산 아마이드 (4.8 g, 28.7 mmol)를 무수 에탄올 (100 ml)에 녹여 상온에서 에틸-2-클로로아세토아세테이트 (6.0 ml, 43.1 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 약 6시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후에 물 (10 ml)을 넣어 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (200 ml)으로 희석한 후, 유기층을 물 (200 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (3.85 g)을 수득하였다.

Rf = 0.46 (n-Hex : EtOAc = 3 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.70(s, 2H), 4.40-4.39(q, 2H), 2.86(s, 3H), 2.76- 2.70(q, 2H), 1.40(t, 3H), 1.33(t, 3H)

단계 4. 2-(5-에틸-피리미딘-2일)-4-메틸-싸이아졸-5-카르복실산의 제조

상기 단계 3의 2-(5-에틸-피리미딘-2일)-4-메틸-싸이아졸-5-카르복실산 에틸 에스터 (50 mg)를 무수 에탄올 (50 ml)에 녹인 후에 2N-수산화 나트륨 수용액 (NaOH; 19 ml, 37.9 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 약 3시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후 2N-염산 수용액을 사용하여 산성화시켰다. 수층에 다이클로로메탄 (500 ml)을 넣어 추출한 후, 유기층을 물 (500 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하여 표제화합물 (3.1 g)을 수득하였다.

Rf = 0.22 (CH₂Cl₂ : MeOH = 5 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.76(s, 2H), 2.77(S, 3H), 2.76-2.70(q, 2H), 1.32(t, 3H)

단계 5. [2-(5-에틸-피리미딘-2일)-4-메틸-싸이아졸-5-일]-메탄올의 제조

상기 단계 4의 2-(5-에틸-피리미딘-2일)-4-메틸-싸이아졸-5-카르복실산 (3.1 g, 12.4 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 (100 ml)에 녹여 0 ℃로 냉각한 후에 트라이에틸아민 (TEA; 2.5 ml, 24.9 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물에 에틸 클로로포르메이트 (2.8 g, 24.9 mmol)를 0 ℃에서 적가하고, 약 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석한 후, 유기층을 물 (100 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 얻어진 잔사 (25.5 g)를 정제 과정 없이 메탄올 (50 ml)에 녹여 0 ℃로 냉각한 후에 소디움보로하이드라이드 (NaBH₄; 0.52 g, 14.0 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 약 2시간 동안 교반한 후 물 (50 ml)을 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 ml)로 희석한 후, 유기층을 물 (500 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (1.54 g)을 수득하였다.

Rf = 0.42 (n-Hex : EtOAc = 3 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.65(s, 2H), 4.80(s, 2H), 2.74-2.67(q, 2H), 2.45(S, 3H), 1.32(t, 3H)

단계 6. 2-(5-클로로메틸-4-메틸-싸이아졸-2-일)-5-에틸-피리미딘의 제조

상기 단계 5의 [2-(5-에틸-피리미딘-2일)-4-메틸-싸이아졸-5-일]-메탄올 (1.5 g, 6.5 mmol)을 무수 다이클로로메탄 (30 ml)에 녹여 0 ℃로 냉각한 후에 트라이에틸아민 (TEA; 1.8 g, 13.1 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물에 메탄술포닉클로라이드 (1.5 g, 13.1 mmol)를 0 ℃에서 적가하고, 약 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (50 ml)으로 희석한 후, 유기층을 물 (100 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (0.8 g)을 수득하였다.

Rf = 0.27 (n-Hex : EtOAc = 4 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.67(s, 2H), 4.81(s, 2H), 2.74-2.68(q, 2H), 2.56(S, 3H), 1.32(t, 3H)

단계 7. 2-에톡시-3-{4-[2-(5-에틸-피리미딘-2-일)-4-메틸-싸이아졸-5-일메톡시]-페닐}-프로판산 에틸 에스터의 제조

상기 단계 6의 2-(5-클로로메틸-4-메틸-싸이아졸-2-일)-5-에틸-피리미딘 (150 mg, 0.6 mmol), 2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 에틸 에스터 (77 mg, 0.6 mmol)를 다이메틸포름아마이드 (DMF; 10 ml)에 녹인 후에 탄산칼륨 (K₂CO₃; 0.16 g, 1.2 mmol)과 소듐아이오다이드 (NaI; 0.1 g, 0.2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 철야 교반한 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석한 후, 유기층을 물 (50 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (52 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.36 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.73(s, 2H), 7.19(d, 2H), 6.91(d, 2H), 5.21(d, 2H), 4.18-4.14(m, 2H), 3.75-3.70(m, 1H), 3.50-3.43(m, 1H), 2.96(d, 2H), 2.72-2.68(q, 2H), 2.56(s, 3H), 1.34 (t, 3H), 1.22(t, 3H), 1.17(t, 3H)

실시예 64. 2- 에톡시 -3-{4-[2-(5-에틸-피리미딘-2-일)-4- 메틸 - 싸이아졸 -5- 일메톡시 ]- 페닐 }-프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 63의 2-에톡시-3-{4-[2-(5-에틸-피리미딘-2-일)-4-메틸-싸이아졸-5-일메톡시]-페닐}-프로판산 에틸 에스터 (56 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (14 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.13 (CH₂Cl₂ : MeOH = 7 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.66(s, 2H), 7.18(d, 2H), 6.91(d, 2H), 5.19(d, 2H), 3.59-3.57(m, 1H), 3.50-3.48(m, 1H), 3.12-3.08(m, 1H), 2.99- 2.97(m, 1H), 2.96(d, 2H), 2.74-2.70(q, 2H), 2.53(s, 3H), 1.31 (t, 3H), 1.18(t, 3H)

실시예 65. 2-{4-[2-(5-에틸-피리미딘-2-일)-4- 메틸 - 싸이아졸 -5- 일메톡시 ]-펜옥시}-2- 메틸프로판산 에틸 에스터

실시예 63의 단계 7)에서 2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 에틸 에스터 대신에 2-(4-하이드록시-펜옥시)-2-메틸-프로판산 에틸 에스터 (232 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 63과 동일한 방법으로 표제 화합물 (35 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.32 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.74(s, 2H), 7.21(d, 2H), 6.94(d, 2H), 5.23(d, 2H), 4.15-4.13(m, 2H), 3.78-3.75(m, 1H), 3.53-3.49(m, 1H), 2.29(s, 3H), 1.47(ss, 6H), 1.23(t, 3H), 1.17(t, 3H)

실시예 66. 2-{4-[2-(5-에틸-피리미딘-2-일)-4- 메틸 - 싸이아졸 -5- 일메톡시 ]-펜옥시}-2- 메틸프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 65의 2-{4-[2-(5-에틸-피리미딘-2-일)-4-메틸-싸이아졸-5-일메톡시]-펜옥시}-2-메틸프로판산 에틸 에스터 (37 mg)를 사용한 것을 제외하고 는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (12 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.26 (CH₂Cl₂ : MeOH = 5 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.72(s, 2H), 7.20(d, 2H), 6.92(d, 2H), 5.19(d, 2H), 3.79-3.75(m, 1H), 3.52-3.48(m, 1H), 2.29(s, 3H), 1.45(ss, 6H), 1.21(t, 3H)

실시예 67. 2-{3-[2-(5-에틸-피리미딘-2-일)-4- 메틸 - 싸이아졸 -5- 일메톡시 ]-펜옥시}-2- 메틸프로판산 에틸 에스터

실시예 63의 단계 7)에서 2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 에틸 에스터 대신에 2-(3-하이드록시-펜옥시)-2-메틸-프로판산 에틸 에스터 (211 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 63과 동일한 방법으로 표제 화합물 (31 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.29 (n-Hex : EtOAc = 3 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.72(s, 2H), 7.61-7.53(m, 2H), 7.12-7.10(m, 1H), 6.99-6.94(m, 1H), 5.21(d, 2H), 4.13-4.10(m, 2H), 3.76-3.71(m, 1H), 3.51-3.46(m, 1H), 2.28(s, 3H), 1.50(ss, 6H), 1.21(t, 3H), 1.16(t, 3H)

실시예 68. 2-{3-[2-(5-에틸-피리미딘-2-일)-4- 메틸 - 싸이아졸 -5- 일메톡시 ]- 펜옥시}-2- 메틸프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 67의 2-{3-[2-(5-에틸-피리미딘-2-일)-4-메틸-싸이아졸-5-일메톡시]-펜옥시}-2-메틸프로판산 에틸 에스터 (29 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (13 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.19 (CH₂Cl₂ : MeOH = 7 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.74(s, 2H), 7.58-7.53(m, 2H), 7.14-7.10(m, 1H), 7.01-6.96(m, 1H), 5.20(d, 2H), 4.15-4.10(m, 2H), 3.78-3.74(m, 1H), 3.49-3.46(m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.48(ss, 6H), 1.21(t, 3H)

실시예 69. 3-{4-[2-(5-에틸-피리미딘-2-일)-4- 메틸 - 싸이아졸 -5- 일메톡시 ]-페닐}-2- 메틸 -2- 펜옥시-프로판산 에틸 에스터

실시예 63의 단계 7)에서 2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 에틸 에스터 대신에 3-(4-하이드록시-페닐)-2-메틸-2-펜옥시-프로판산 에틸 에스터 (131 mg)을 제외하고는, 실시예 63과 동일한 방법으로 표제 화합물 (25 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.34 (n-Hex : EtOAc = 3 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.72(s, 2H), 7.24-7.19(m, 4H), 6.97(t, 1H), 6.84(d, 2H), 6.82(d, 2H), 4.20(q, 2H), 3.29 (d, 1H), 3.12(d, 1H), 2.72- 2.68(q, 2H), 2.56(s, 3H), 1.41(s, 3H), 1.29(t, 3H), 1.21(t, 3H)

실시예 70. 3-{4-[2-(5-에틸-피리미딘-2-일)-4- 메틸 - 싸이아졸 -5- 일메톡시 ]-페닐}-2- 메틸 -2- 펜옥시-프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 69의 3-{4-[2-(5-에틸-피리미딘-2-일)-4-메틸-싸이아졸-5-일메톡시]-페닐}-2-메틸-2-펜옥시-프로판산 에틸 에스터 (20 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (6 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.27 (CH₂Cl₂ : MeOH = 5 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.64(s, 2H), 7.27-7.23(m, 4H), 7.02(t, 1H), 6.93-6.90(m, 4H), 3.35-3.31(m, 1H), 3.18-3.14(m, 1H), 2.72-2.68(q, 2H), 2.54(s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.28(t, 3H)

실시예 71. 2-{4-[2-(5-에틸-피리미딘-2-일)-4- 메틸 - 싸이아졸 -5- 일메톡시 ]-벤질}-부틸산 에틸 에스터

실시예 63의 단계 7)에서 2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 에틸 에스터 대신에 2-(4-하이드록시-벤질)-부틸산 에틸 에스터 (89 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 63와 동일한 방법으로 표제 화합물 (21 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.30 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.66(s, 2H), 7.10(d, 2H), 6.89(d, 2H), 5.28(s, 2H), 4.09- 4.04(m, 2H), 2.85(t, 1H), 2.72-2.69(m, 4H), 2.58-2.55(m, 5H), 1.70-1.58(m, 2H), 1.32(t, 3H), 1.18(t, 3H), 0.91(t, 3H)

실시예 72. 2-{4-[2-(5-에틸-피리미딘-2-일)-4- 메틸 - 싸이아졸 -5- 일메톡시 ]-벤질}-부틸산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 71의 2-{4-[2-(5-에틸-피리미딘-2-일)-4-메틸-싸이아졸-5-일메톡시]-벤질}-부틸산 에틸 에스터 (18 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (5 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.25 (CH₂Cl₂ : MeOH = 5 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.65(s, 2H), 7.12(d, 2H), 6.91(d, 2H), 5.24(s, 2H), 2.85(t, 1H), 2.72-2.69(m, 4H), 2.61-2.57(m, 5H), 1.72-1.66(m, 2H), 1.30(t, 3H), 0.93(t, 3H)

실시예 73. 2- 에톡시 -3-(4-{3-[5(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2-일] 프로폭시 }- 페닐 )-프로판산 에틸 에스터

단계 1. 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)싸이오펜-2일-프로판-1-올의 제조

트라이싸이클로포스핀 (0.15 g, 0.52 mmol), 비스(다이벤질이덴아세톤) (Pd(dba)2: 0.12 g, 0.22 mmol)를 무수 1,4-다이옥산 (100 ml)에 녹인 후 약 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 3-(5-브로모-싸이오펜-2일)-프로판-1-올 (1.6 g, 7.2 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (2.8 g, 10.9 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (KOAc; 1.1 g, 10.9 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 약 12시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후에 물 (30 ml)에 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 희석한 후, 유기층을 물 (500 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (0.46 g)을 수득하였다.

Rf = 0.41 (n-Hex : EtOAc = 5 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.12(d, 2H), 6.91(d, 1H), 4.19-4.14(t, 2H), 3.10(m, 2H), 2.95(m, 2H)

단계 2. 3-[5-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2일]-프로판-1-올의 제조

상기 단계 1의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)싸이오펜 -2일-프로판-1-올 (460 mg, 1.72 mmol), 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리미딘 (400 mg, 2.57 mmol), 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐((PdCl₂(dppf); 40 mg, 0.05 mmol)을 다이메틸포름아마이드 (DMF; 30 ml)에 녹인 후에 2N-탄산나트륨 수용액 (Na₂CO₃; 1.17 ml, 3.43 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 약 2시간 동안 교반하고 상온으로 냉각한 후에 물 (10 ml)을 넣어 반응을 종결시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 (100 ml)로 추출하고 유기층을 포화 소금물로 세척하고 난 후에 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (110 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.39 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.85(d, 1H), 8.23(d, 1H), δ 7.14(d, 2H), 6.92(d, 1H), 4.23-4.19(t, 2H), 3.15(m, 2H), 2.98(m, 2H)

단계 3. 2-[5-(3-아이오도프로필)-싸이오펜-2일]-4-트리플루오로메틸-피리미딘의 제조

상기 단계 2의 3-[5-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2일]-프로판-1-올 (150 mg, 0.52 mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 (50 ml)에 녹여 0 ℃로 냉각한 후에 이미다졸 (60 mg, 0.83 mmol), 트라이페닐포스핀 (200 mg, 0.78 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물에 아이오딘 (160 mg, 0.62 mmol)를 0 ℃에서 적가하고, 약 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석한 후, 유기층을 물 (100 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (110 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.27 (n-Hex : EtOAc = 4 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.88(d, 1H), 8.94(d, 1H), 7.36(d, 1H), 6.92(d, 1H), 3.23(t, 2H), 3.01(t, 2H), 2.21(t, 2H),

단계 4. 2-에톡시-3-(4-{3-[5(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2-일]프로폭시}-페닐)-프로판산 에틸 에스터의 제조

상기 단계 3의 2-[5-(3-아이오도프로필)-싸이오펜-2일]-4-트리플루오로메틸-피리미딘 (110 mg, 0.28 mmol), 2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 에틸 에스터 (66 mg, 0.28 mmol)를 다이메틸포름아마이드 (DMF; 20 ml)에 녹인 후에 탄산칼륨 (K₂CO₃; 60 mg, 0.41 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 철야 교반한 후 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석한 후, 유기층을 물 (100 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (100 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.29 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.87(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.14(d, 2H), 6.89(d, 1H), 6.82(d, 2H), 4.19-4.14(q, 2H), 4.02-3.95(m, 3H), 3.60-3.58(m, 1H), 3.39-3.35(m, 1H), 3.10(t, 2H), 2.95(d, 2H), 2.21-2.18(m, 2H), 1.22(t, 3H), 1.17(t, 3H)

실시예 74. 2- 에톡시 -3-(4-{3-[5(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2-일] 프로폭시 }- 페닐 )-프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 73의 2-에톡시-3-(4-{3-[5(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2-일]프로폭시}-페닐)-프로판산 에틸 에스터 (100 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (45 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.12 (MC : MeOH = 10 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.89(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.34(d, 1H), 7.14(d, 2H), 6.89(d, 1H), 6.83(d, 2H), 4.07-4.01(m, 3H), 3.60-3.58(m, 1H), 3.49-3.45(m, 1H), 3.10(t, 2H), 2.95(d, 2H), 2.20-2.17(m, 2H), 1.19(t, 3H)

실시예 75. 2- 에톡시 -3-[4-(4-피리미딘-2-일- 싸이오펜 -2- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로판산 에틸 에스터

단계 1. (4-브로모-싸이오펜-2일)메탄올의 제조

4-브로모-싸이오펜-2-카복스알데하이드 (15.0 g, 78.51 mmol)를 무수 에탄올 (EtOH; 500 ml)에 녹여 0 ℃로 냉각한 후에 소디움보로하이드라이드 (NaBH₄; 8.9 g, 235.54 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 약 3시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후에 물 (50 ml)에 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (500 ml) 으로 희석한 후, 유기층을 물 (500 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (10.5 g)을 수득하였다.

Rf = 0.45 (n-Hex : EtOAc = 3 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.34(s, 1H), 7.11(s, 1H), 4.65(s, 2H)

단계 2. 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)싸이오펜-2일-메탄올의 제조

트라이싸이클로포스핀 (1.1 g, 3.92 mmol), 비스(다이벤질리딘아세톤) (Pd(dba)₂: 0.93 g, 1.63 mmol)를 무수 1,4-다이옥산 (200 ml)에 녹인 후 약 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 상기 단계 1의 (4-브로모-싸이오펜-2일)메탄올 (10.5 g, 54.39 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (16.57 g, 65.68 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (KOAc; 8.0 g, 81.59 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 약 12시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후에 물 (30 ml)에 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 ml)로 희석한 후, 유기층을 물 (500 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (1 g)을 수득하였다.

Rf = 0.42 (n-Hex : EtOAc = 3 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.29(s, 1H), 7.05(s, 1H), 4.69(s, 2H), 1.33(s, 12H)

단계 3. (4-피리미딘-2일-싸이오펜-2일)메탄올의 제조

상기 단계 2의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)싸이오펜-2일-메탄올 (1.12 mg, 4.66 mmol), 2-클로로피리미딘 (640 mg, 5.60 mmol)과 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐((PdCl₂(dppf); 114 mg, 0.14 mmol)을 다이메틸포름아마이드 (DMF; 50 ml)에 녹인 후에 2N-탄산나트륨 수용액 (Na₂CO₃; 4.66 ml, 9.32 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 약 2시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후에 물 (10 ml)을 넣어 반응을 종결시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 (20 ml x 3)로 추출하고 유기층을 포화 소금물로 세척하고 난 후에 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (320 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.34 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.65(d, 2H), 7.66(d, 1H), 7.34(s, 1H), 7.12(s, 1H), 4.65(s, 2H)

단계 4. 2-(4-클로로메틸 싸이오펜-2일)피리미딘의 제조

상기 단계 3의 (4-피리미딘-2일-싸이오펜-2일)메탄올 (320 mg, 1.66 mmol)을 무수 다이클로로메탄 (50 ml)에 녹여 0 ℃로 냉각한 후에 트라이에틸아민 (TEA; 0.46 ml, 3.33 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물에 메틴술포닉클로라이드 (0.26 ml, 3.33mmol)를 0 ℃에서 적가하고, 약 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (50 ml)으로 희석한 후, 유기층을 물 (100 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제 하여 표제화합물 (50 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.61 (n-Hex : EtOAc = 5 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.69(d, 2H), 7.66(d, 1H), 7.38(s, 1H), 7.14(s, 1H), 4.69(s, 2H)

단계 5. 2-에톡시-3-[4-(4-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터의 제조

상기 단계 4의 2-(4-클로로메틸 싸이오펜-2일)피리미딘 (50 mg, 0.27 mmol), 2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 에틸 에스터 (77 mg, 0.32 mmol)를 다이메틸포름아마이드 (DMF; 1 ml)에 녹인 후에 탄산칼륨 (K2CO3; 1.1 ml, 2.2 mmol)과 소디움아이오다이드 (NaI; 1.1 ml, 2.2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 철야로 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)로 희석한 후, 유기층을 물 (100 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (35 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.29 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.73 (d, 2H), 8.26 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.17 (d, 2H) 7.13 (t, 1H), 6.92 (d, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.97 (t, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 1.21 (t, 3H), 1.16 (t, 3H)

실시예 76. 2- 에톡시 -3-[4-(4-피리미딘-2-일- 싸이오펜 -2- 일메톡시 )- 페닐 ]-프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 75의 2-에톡시-3-[4-(4-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 (30 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (11 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.26 (MC : MeOH = 7 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.77 (dd, 2H), 8.30 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.19 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 5.27 (s, 2H), 4.58 (br, 1H), 3.95 (br, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.87 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H)

실시예 77. 2- 에톡시 -3-{4-[4-(5-에틸-피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2- 일메톡시 ]- 페닐 }-프로판산 에틸 에스터

실시예 75의 단계 3)에서 2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-5-에틸-피리미딘 (870 mg, 6.10 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 75와 동일한 방법으로 표제 화합물 (40 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.36 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.57 (s, 2H), 8.20 (d, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.97 (t, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 2.66 (q, 2H), 1.30 (t, 3H), 1.21 (t, 3H), 1.16 (t, 3H)

실시예 78. 2- 에톡시 -3-{4-[5-(5-에틸-피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2- 일메톡시 ]- 페닐 }-프로판

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 77의 2-에톡시-3-{4-[4-(5-에틸-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2-일메톡시]-페닐}-프로판산 에틸 에스터 (35 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (15 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.25 (CH₂Cl₂ : MeOH = 7 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.63 (s, 2H), 8.23 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.00 (dd, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.86 (dd, 1H), 2.68 (q, 2H), 1.29 (t, 3H), 1.10 (t, 3H)

실시예 79. 2- 에톡시 -3-{4-[4-(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2- 일메톡시 ]- 페닐 }-프로판산 에틸 에스터

실시예 75의 단계 3)에서 2-클로로피리미딘 대신에 2-클로로-4-트라이플루오로메틸-피리미딘 (978 mg, 5.36 mmol)을 사용한 것을 제외하고는, 실시예 75와 동일한 방법으로 표제 화합물 (25 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.31 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.96 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.92 (d, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 3.97 (t, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.96 (m, 2H), 1.22 (t, 3H), 1.16 (t, 3H)

실시예 80. 2- 에톡시 -3-{4-[4-(4- 트라이플루오로메틸 -피리미딘-2-일)- 싸이오펜 -2- 일메톡시 ]- 페닐 }-프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 79의 2-에톡시-3-{4-[4-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2-일메톡시]-페닐}-프로판산 에틸 에스터 (20 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (14 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.29 (CH₂Cl₂ : MeOH = 7 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9.06 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.19 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.59 (br, 1H), 3.96 (dd, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.98 (dd, 1H), 2.85 (dd, 1H), 1.10 (t, 3H)

실시예 81. 2- 에톡시 -3-[4-(5-피리미딘-2-일- 퓨란 -2- 일메톡시 )- 페닐 )-프로판산 에틸 에스터

단계 1. 단계 1. 단계 1. 카르복실산 메틸 에스터의 제조

퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터 (10.0 g, 79.3 mmol)를 무수 다이메틸포름아마이드 (DMF; 200 ml)에 녹여 -30 ℃로 냉각한 후 N-브로모썩신이미드 (NBS; 21.2 g, 118.94 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 약 3시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후에 물 (50 ml)에 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 ml)로 희석한 후, 유기층을 물 (500 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (2.05 g)을 수득하였다.

Rf = 0.29 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.13(d, 1H), 6.46(d, 1H), 3.90(s, 3H)

단계 2. 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)퓨란-2-카르복 실산 메틸 에스터의 제조

트라이싸이클로포스핀 (0.2 g, 0.72 mmol), 비스(다이벤질리딘아세톤) (Pd(dba)2: 0.17 g, 0.3 mmol)를 무수 1,4-다이옥산 (100 ml)에 녹인 후 약 1시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 상기 단계 1의 5-브로모-퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터 (2.05 g, 10.0 mmol), 비스(피나콜라토)다이보론 (3.8 g, 15.0 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (KOAc; 1.96 g, 20.0 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 약 12시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후에 물 (30 ml)에 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 ml)로 희석한 후, 유기층을 물 (500 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (1.0 g)을 수득하였다.

Rf = 0.29 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 7.23(d, 1H), 6.65(d, 1H), 3.94(s, 3H), 1.36(s, 12H)

단계 3. 5-피리미딘-2일-퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터의 제조

상기 단계 2의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터 (1.0 mg, 3.98 mmol), 2-브로모피리미딘 (950 mg, 5.95 mmol), 및 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐((PdCl₂(dppf); 100 mg, 0.12 mmol)을 다이메틸포름아마이드 (DMF; 50 ml)에 녹인 후에 2N-탄산나트륨 수용액 (Na₂CO₃; 1.1 ml, 2.2 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 약 2시간 동안 교반하고 상온으로 냉각한 후에 물 (10 ml)을 넣어 반응을 종결시켰다. 수층을 에틸 아세테이트 (20 ml x 3)로 추출하고 유기층을 포화 소금물로 세척하고 난 후에 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (750 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.27 (n-Hex : EtOAc = 4 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.65(d, 2H), 7.64(d, 2H), 7.26(d, 1H), 6.68(d, 1H), 3.99(s, 3H)

단계 4. (5-피리미딘-2일-퓨란-2-일)-메탄올의 제조

5-피리미딘-2일-퓨란-2-카르복실산 메틸 에스터 (750 mg, 3.67 mmol)를 무수 에탄올 (EtOH; 500 ml)에 녹여 0 ℃로 냉각한 후에 리튬알루미늄하이드라이드 (LiAlH4; 350 mg, 9.18 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 약 3시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각한 후에 물 (50 ml)에 가하여 반응을 종결시켰다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (500 ml)으로 희석한 후, 유기층을 물 (500 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (480 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.40 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.77(d, 2H), 7.29(t, 1H), 7.16(t, 1H), 6.58(d, 1H), 4.70(s, 2H)

단계 5. 2-(5-클로로메틸-퓨란-2일)피리미딘의 제조

상기 단계 4의 (5-피리미딘-2일-퓨란-2-일)-메탄올 (480 mg, 2.72 mmol)을 무수 다이클로로메탄 (50 ml)에 녹여 0 ℃로 냉각한 후에 트라이에틸아민 (TEA; 570 mg, 4.09 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물에 메틴술포닉클로라이드 (250 mg, 3.27 mmol)를 0 ℃에서 적가하고, 약 3시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 다이클로로메탄 (50 ml) 으로 희석한 후, 유기층을 물 (100 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (310 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.65 (n-Hex : EtOAc = 3 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.79(d, 2H), 7.31(t, 1H), 7.14(t, 1H), 6.61(d, 1H), 4.74(s, 2H)

단계 6. 2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-퓨란-2-일메톡시)-페닐)-프로판산 에틸 에스터의 제조

상기 단계 5의 2-(5-클로로메틸-퓨란-2일)피리미딘 (310 mg, 1.59 mmol), 2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로판산 에틸 에스터 (340 mg, 1.43 mmol)를 다이메틸포름아마이드 (DMF; 50 ml)에 녹인 후에 탄산칼륨 (K₂CO₃; 440 mg, 3.18 mmol)과 소듐아이오다이드 (NaI; 10 mg, 2.2 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 철야로 교반한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석한 후, 유기층을 물 (100 ml)로 세척하고, 포화 소금물로 다시 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘 (MgSO₄)으로 탈수하고 여과 및 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 (Silica gel) 크로마토그래피를 통하여 정제하여 표제화합물 (27 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.31 (n-Hex : EtOAc = 2 : 1, v/v)

¹H-NMR (CDCl₃, 400 MHz) δ 8.78(d, 2H), 7.33(s, 1H), 7.18-7.13(m, 3H), 6.90(d, 3H), 6.60(d, 1H), 5.12(s, 2H), 4.19-4.13(q, 2H), 3.96(t, 1H), 3.62-3.58(m, 1H), 3.38-3.34(m, 1H), 2.96(d, 2H), 1.23(t, 3H), 1.16(t, 3H)

실시예 82. 2- 에톡시 -3-[4-(5-피리미딘-2-일- 퓨란 -2- 일메톡시 )- 페닐 )-프로판산

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-싸이오펜-2-일메톡시)페닐]프로판산 에틸 에스터 대신에, 실시예 81의 2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-퓨란-2-일메톡시)-페닐)-프로판산 에틸 에스터 (22 mg)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물 (11 mg)을 수득하였다.

Rf = 0.21 (MC : MeOH = 5 : 1 , v/v)

¹H-NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 8.76(d, 2H), 7.32(s, 1H), 7.15-7.11(m, 3H), 6.93(d, 3H), 6.64(d, 1H), 5.13(s, 2H), 3.97(t, 1H), 3.65-3.59(m, 1H), 3.41-3.38(m, 1H), 2.98(d, 2H), 1.16(t, 3H)

시험예 1. 인간 퍼옥시솜 증식자 -활성화 수용체-알파( PPAR -α) 활성화 시험

원숭이 신장세포 CV-1 (ATCC CRL-10478)에 인간 PPAR-알파를 일시적으로 발현시켜, 본 발명의 화합물이 PPAR-알파를 활성화시켜 전사활성화 작용을 유도하는 능력이 있는지 여부를 평가하였다(트랜스엑티베이션 검정). 키메라 수용체 시스템을 사용하여 내인성 수용체 활성화로 인한 간섭을 배제하였다 [Jian-Shen Q.등, Mol Cell Biol (1995) 15(3), 1817-1825].

인간 PPAR-알파의 리간드 결합 도메인이 효모 전사인자인 GAL4의 DNA 결합부위에 융합된 형태의 키메라 PPAR-알파 수용체를 발현하는 각각의 발현벡터 및 레닐라 루시퍼라아제(Renilla luciferase)를 발현하는 보정용 벡터와 함께 GAL4의 DNA 결합영역의 5개 복사체를 포함하면서, 반딧불이의 루시퍼라아제(Firefly luciferase) 발현을 유도할 수 있는 DNA 복합체를 CV-1 세포에 일시적으로 유전자 도입(transfection)시켰다 [Motomura W.등, Int J Cancer (2004) 108(1), 41-6]. 유전자 도입 반응 3 시간 후, 본 발명의 화합물이 포함된 10% 소태아 혈청 포함 DMEM 배지로 교환하였다. 24시간 동안 반응시킨 후 반딧불이의 루시퍼라아제 활성을 측정하였다. PPAR-알파에 대한 양성 대조물질로는 3-4-[2-(2-페닐-4-메틸-1,3-옥사졸)에틸옥시]페닐-(2S)-[(1-메틸-3-옥소-3-페닐)프로페닐]아미노프로판산(GW-409544)을 사용하였다.

본 발명의 화합물의 활성 평가는 최초 단일농도에서의 양성대조물질의 최대효과(maximum effect)에 대한 백분율 (Relative Response %)을 측정한 후, 50% 이상의 활성을 나타내는 본 발명의 화합물에 대하여 다중 농도평가를 실시하여 최대효과에 대한 50% 활성화를 야기하는 농도 (EC₅₀)를 비선형 회귀분석을 이용하여 산출하였다. 그 결과를 표 1에 나타내었다.

화합물	hPPAR-α(EC₅₀, uM)	화합물	hPPAR-α(EC₅₀, uM)
실시예2	1.029	실시예46	3.168
실시예6	0.247	실시예48	1.089
실시예12	1.990	실시예50	1.031
실시예14	9.920	실시예62	3.716
실시예18	6.357	실시예74	0.992
실시예22	1.667	실시예76	1.947
실시예24	0.235	실시예78	0.723
실시예26	0.169	실시예80	0.157
실시예28	0.153	실시예82	5.010

상기 표 1의 결과로부터, 본 발명의 화합물은 비만 또는 당뇨병과 관련된 전사인자인 인간 퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체-알파의 활성을 100 uM 이하의 농도에서 50% 이상 증가시키는 것으로 나타났으며, 퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체-알파 (PPAR-α) 대하여 우수한 활성 증가 효과를 가진다는 것을 확인할 수 있다.

시험예 2. 인간 퍼옥시솜 증식자 -활성화 수용체-감마( PPAR -γ) 활성화 시험

원숭이 신장세포 CV-1 (ATCC CRL-10478)에 인간 PPAR-감마를 일시적으로 발현시켜, 본 발명의 화합물이 PPAR-감마를 활성화시켜 전사활성화 작용을 유도하는 능력을 평가하였다(트랜스엑티베이션 검정). 키메라 수용체 시스템을 사용하여 내인성 수용체 활성화로 인한 간섭을 배제하였다 [Jian-Shen Q.등, Mol Cell Biol (1995) 15(3), 1817-1825].

인간 PPAR-감마의 리간드 결합 도메인이 효모 전사인자인 GAL4의 DNA 결합부위에 융합된 형태의 키메라 PPAR-알파 수용체를 발현하는 각각의 발현벡터 및 레닐라 루시퍼라아제(Renilla luciferase)를 발현하는 보정용 벡터와 함께 GAL4의 DNA 결합영역의 5개 복사체를 포함하면서, 반딧불이의 루시퍼라아제(Firefly luciferase) 발현을 유도할 수 있는 DNA 복합체를 CV-1 세포에 일시적으로 유전자 도입(transfection)시켰다 [Motomura W.등, Int J Cancer (2004) 108(1), 41-6]. 유전자 도입 반응 3 시간 후, 본 발명의 화합물이 포함된 10% 소태아 혈청 포함 DMEM 배지로 교환하였다. 24시간 동안 반응시킨 후 반딧불이의 루시퍼라아제 활성을 측정하였다. PPAR-감마에 대한 양성 대조물질로는 3-4-[2-(2-페닐-4-메틸-1,3-옥사졸)에틸옥시]페닐-(2S)-[(1-메틸-3-옥소-3-페닐)프로페닐]아미노프로판산(GW-409544)을 사용하였다.

본 발명의 화합물의 활성 평가는 최초 단일농도에서의 양성대조물질의 최대효과(maximum effect)에 대한 백분율 (Relative Response %)을 측정한 후, 50% 이상의 활성을 나타내는 본 발명의 화합물에 대하여 다중 농도평가를 실시하여 최대효과에 대한 50% 활성화를 야기하는 농도 (EC₅₀)를 비선형 회귀분석을 이용하여 산출하였다. 그 결과를 표 2에 나타내었다.

화합물	PPAR-γ(EC₅₀, uM)	화합물	PPAR-γ(EC₅₀, uM)
실시예2	0.051	실시예54	5.786
실시예6	0.593	실시예56	5.201
실시예10	2.200	실시예58	1.573
실시예22	0.400	실시예62	0.434
실시예24	0.051	실시예64	6.583
실시예26	0.078	실시예74	0.084
실시예28	0.084	실시예76	0.934
실시예46	1.681	실시예78	1.308
실시예48	0.871	실시예80	1.439
실시예50	0.417	실시예82	0.447

상기 표 2의 결과로부터, 본 발명의 화합물은 비만 또는 당뇨병과 관련된 전사인자인 인간 퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체-감마의 활성을 100 uM 이하의 농도에서 50% 이상 증가시키는 것으로 나타났으며, 퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체-감마 (PPAR-γ) 대하여 우수한 활성 증가 효과를 가진다는 것을 확인할 수 있다.

시험예 3. 당뇨쥐 ( db / db 마우스)를 이용한 혈당 강하 시험

약 12주령의 수컷 db 마우스(C57BLKS/J-db/db)를 5 마리씩 3개의 그룹으로 나누어 정상 쥐 그룹과 비교하여 시험하였다. 각각의 그룹은 대조군(db mouse Control), 시험군 및 양성대조물질군으로 구분하였으며, 시험군은 0.5% 메틸셀룰로오스(MC)에 현탁시킨 본 발명의 화합물을 0.1 내지 10 mg/5ml/kg 용량으로 1일 1회 간격으로 5일간 경구 투여하였다. 대조군은 0.5% 메틸셀룰로오스(MC) 수용액만을, 양성대조물질군은 시판약물(Rosiglitazone, Avandia™, GSK)을 동일한 방법으로 경구 투여하였다.

약효평가는 투여 전과 최종 투여일의 혈당(whole blood glucose)과 인슐린 수치를 각각 측정하여 평가하였다. 각각의 항목은 최종일에 미정맥으로부터 채취한 혈액으로부터 혈당측정기(Accu-check compact)를 이용하여 혈당(whole blood glucose)을 측정하고 보조적으로 마우스 인슐린 키트(mouse insulin kit, Japan shibayagi co.,ltd)를 이용하여 인슐린 농도를 측정하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.

화합물	투여용량 (mg/kg, 1회/일, 경구)	대조군 대비 혈당강하 효과 (%)
db mouse Control	-	0
Rosiglitazone	10	-43.5
실시예 2	10	-43.4
실시예 22	3	-44.3
실시예 24	3	-51.9
실시예 26	3	-62.7
실시예 28	3	-59.3
실시예 46	10	-48.4
실시예 50	3	-55.6
실시예 62	3	-61.7

상기 표 3의 결과로부터, 본 발명에 따른 화합물은 당뇨쥐 (db/db 마우스)를 이용한 혈당 강하 시험에서 매우 우수한 활성을 가짐을 알 수 있다.

삭제

본 발명의 헤테로아릴피리미딘 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 퍼옥시솜 증식자-활성화 수용체(PPARs) 알파 및 감마에 대해서 우수한 활성화 효과를 가지며, 경구투여시 매우 우수한 혈당 강하 효과 및 생체이용률을 갖는다.

Claims

하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:

[화학식 1]

식 중, R은 수소 또는 C₁∼C₅ 알킬이고,

R₁ 및 R₂는, 서로 독립적으로, 수소, C₁∼C₅ 알킬, C₁∼C₅ 알콕시, 또는 페녹시이고,

R₃는 수소 또는 C₁∼C₅ 알킬이고,

R₄는 수소, 시아노, C₁∼C₅ 알킬, 트라이플루오로메틸, 페닐, 4,6-다이하이드록시피리미딘일, 퓨란일, 또는 싸이오펜일이고,

Z는 -O- 또는 -CH₂-이고,

n은 1 내지 3의 정수이고,

X는 O 또는 S 이고, Y는 C 또는 N 이다.
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제1항에 있어서,

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2-에톡시-3-{4-[4-(4-트라이플루오로메틸-피리미딘-2-일)-싸이오펜-2-일메톡시]-페닐}-프로판산; 및

2-에톡시-3-[4-(5-피리미딘-2-일-퓨란-2-일메톡시)-페닐)-프로판산

으로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시키는 단계를 포함하는 화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법:

[화학식 1]

[화학식 2]

[화학식 3]

식 중, R, R₁, R₂, R₃, R₄, Z, n, X, 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 동일하고, Q는 하이드록시, 메탄술포닐, 벤젠술포닐, 톨루엔술포닐 또는 할로겐을 나타낸다.
제4항에 있어서, 상기 화학식 2의 화합물은 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물을 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법:

[화학식 4]

[화학식 5]

식 중, R₃, R₄, n, X, 및 Y는 제1항에서 정의한 바와 동일하고, Q는 제4항에서 정의한 바와 동일하고, A는 할로겐이고, B는 할로겐, 보론산 또는 트라이플루오로메탄술포닐을 나타낸다.
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