KR20180073085A - 신규한 페닐 프로피온 산 gpr40 효현제 - Google Patents

신규한 페닐 프로피온 산 gpr40 효현제 Download PDF

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KR20180073085A
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Abstract

본 발명은 당부하에 따른 인슐린 분비 촉진 작용을 통해 혈당 상승 억제 작용을 나타내는 GPR40 효현제 활성을 갖는 화학식 (I)의 구조를 갖는 신규한 페닐 프로피온 산 유도체, 그의 제조방법 및 그를 유효성분으로 포함하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
(화학식 I)
Figure pat00157

상기 화학식 (I)에서,
그룹 R1~R4, X는 청구 제 1항에 정의된 바와 같다.

Description

신규한 페닐 프로피온 산 GPR40 효현제{Novel phenyl propionic acid compound as GPR40 agonist}
본 발명은 GPR40의 기능을 조정하는 신규한 페닐 프로피온 산 유도체, 그의 제조방법, 및 그를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
당뇨병 (Diabetes mellitus)은 오늘날 가장 널리 퍼져있고, 심각한 대사 질환으로 보고 되고 있다. 당뇨병은 인슐린이 제대로 작용하지 못하거나 인슐린 부족으로 체내에서 포도당이 에너지원으로 이용되지 못하고, 정상인에 비해 혈당이 높아 소변으로 배출되는 만성질환으로, 췌장 내 랑게르한스섬의 β 세포에서의 비정상적인 인슐린 대사과정이나 인슐린의 이상 생리활성에 의하여 발병된다.
당뇨병에 의해 체내 혈당량이 높아진 상태가 장기간 지속되면, 당화산물에 의해 만성 합병증이 발병하게 되는데, 증세로는 심혈관 질환, 고혈압, 신장병(nephropathy), 망막병증(retinopathy) 등을 유발하게 되므로, 이의 치료제의 개발이 시급한 실정이다. 또한 인슐린을 합성 및 분비하는 췌장의 β 세포에서의 기능이 상실되는 문제를 야기하여, 췌장의 β 세포를 보호하면서 당뇨병 치료제로서 효능이 좋은 약제의 개발이 강하게 요구되고 있다.
당뇨병은 주로 식사 조절 및 운동을 통해 치료하게 되지만, 수년 간 지속된 생활 패턴을 개선하기 어려워 약물 치료가 필요하다. 다양한 유형의 약물이 당뇨병에 대한 치료제로 사용되지만, 수년 간 개발 된, 그리고 출시된 제 2형 당뇨병용 치료제로는 한계가 있는 것으로 인지되어 왔다. 또한 다수의 병리학적 합병증으로 진행되는 경향이 있어, 당뇨병에 걸린 개인 각각에 적합한 치료법을 찾아야 한다.
많은 약들이 제 2형 당뇨병의 치료에 유용하나, 여전히 새로운 약, 특히 새로운 메커니즘으로 작용하는 약이 요구된다. 그 중에서도 글루코오스-의존성 인슐린 분비(GSIS, glucose stiumulated insulin secretion)에 의해 조절되는 췌장의 β 세포에서의 인슐린 분비 작용기전이 있다. 이와 관련하여, GSIS에 관련되는 몇몇 고아 G 단백질 결합 수용체(G-protein coupled receptor:GPCR)가 확인되었으며, 그 중 하나인 GPR40(FFAR 1, free fatty acid receptor 1, 유리 지방산 수용체 1)가 알려져 있다 (Biochem. Biophys. Rea. Commun, 1997, vol 239, pages 543-547). GPR40의 리간드는 C6-C22으로 중쇄 및 장쇄 유리 지방산으로 인식 되고 있으며, GPR40은 인슐린 방출에서 중요한 역할을 하는 것 (Nature, 2003, vol. 422, pages 173-176; J. Biol. Chem., 2003, vol. 278, pages 11303-11311)으로 알려져 있다. 수용체가 발현되어 인슐린 과발현되는 경우 췌장의 β 세포에서 주로 관찰되고 있다. 전반적인 글루코오스 이용 및/또는 지방 대사에 영향을 줄 수 있는 여러 가지의 조직-의존성 역할들을 담당하고 있다. 예를 들면, 긴-사슬 FFA들은 GPR40의 활성화를 통해 췌장 β 세포에서 GSIS를 확장한다. 특히 고혈당 상태에서 GPR40 효현제는 인슐린의 방출을 증대시킬 수 있고, 이와 반대로 siRNA에 의한 GPR40 활성의 억제가 GSIS의 FA-유도된 증폭을 감쇠시킨다는 것을 제시하는 결과에 의해 상기 반응의 특이성이 시사된다.
GPR40 효현제에는 여러가지 이점이 존재한다. 첫째, GPR40의 작용에 의해 매개 된 글루코오스 의존성 인슐린 분비(GSIS)는 설포닐유레아제의 저혈당 문제를 극복할 수 있는 있다. 둘째, GPR40 수용체의 췌장 β 세포에서의 제한적 분포는 부작용이 최소화로 예상된다. 셋째, GPR40 효현제는 다른 당뇨병 약제들과 다르게 췌장의 β 세포 기능을 복구하거나 보존하는 잠재력을 가지고 있다. 따라서, GPR40 효현제는, 제 2형 당뇨병 환자들의 췌장의 β 세포의 기능을 보존하고, 기능 손실을 지연시키는 점에서 유리할 수 있어 당뇨병 치료제의 장기간 복용에도 효능 지속성을 확보 할 수 있다.
따라서, GPR40 효현제인 화합물은 글루코오스 및 지질 대사를 개선, 체중 감소를 보여줄 뿐만 아니라, 제 2형 당뇨병, 비만 고혈압 등 다양한 질병을 치료하는데 유용할 수 있다.
수년 간 수많은 제약사에서 GPR40 효현제로서 GPR40 수용체를 작동시키는 역할을 하는 다수의 화합물이 보고 되었지만, 이들 중 어느 것도 제약시장에 시판되지 않았다. 당뇨 치료제로서 GPR40 효현제에 대한 연구는 계속 활발하게 진행되고 있으며, 따라서 본 발명을 통해, GPR40 효현제가 당뇨 제 2형 환자들에게 새로운 기작의 치료의 장을 열어줄 수 있을 것으로 기대된다.
특허 문헌 1 에서는, 광범위한 화합물을 포함하는 하기 화학식 A로 표시되는 화합물이 GPR40 수용체 활성을 통해 비만, 당뇨병, 인슐린 내성, 고혈당증 등의 대사성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물로 유용하다는 것이 보고되어 있다. 그러나, 본원의 질소 함유환에 상당하는 환 P가 방향환으로 한정되어 있다 [화학식 A]
Figure pat00001
(식 중의 기호는 해당 공보 참조) 특허 문헌 2 에서는, 광범위한 화합물을 포함하는 하기 화학식 B로 표시되는 화합물이 GPR40 수용체 활성을 통해 비만, 당뇨병, 인슐린 내성, 고혈당증 등의 대사성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물로 유용하다는 것이 보고되어 있다. 그러나, 본원의 질소 함유환에 상당하는 부분이 벤젠환으로 한정되어 있다. [화학식 B]
Figure pat00002
(식 중의 기호는 해당 공보 참조) 특허 문헌 3 에서는, 광범위한 화합물을 포함하는 하기 화학식 C로 표시되는 화합물이 GPR40 수용체 활성을 통해 비만, 당뇨병, 인슐린 내성, 고혈당증 등의 대사성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물로 유용하다는 것이 보고되어 있다. 그러나, 본원의 질소 함유 이환식환에 상당하는 환 A에 본원의 질소 함유 이환식환의 구체적인 개시는 없다. [화학식 C]
Figure pat00003
(식 중의 기호는 해당 공보 참조) 특허 문헌 4 에서는, 광범위한 화합물을 포함하는 하기 화학식 D로 표시되는 화합물이 GPR40 수용체 활성을 통해 비만, 당뇨병, 인슐린 내성, 고혈당증 등의 대사성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물로 유용하다는 것이 보고되어 있다. 그러나, 본원의 질소 함유환에 상당하는 부분이 방향환으로 한정되어 있다. [화학식 D]
Figure pat00004
(식 중의 기호는 해당 공보 참조) 특허 문헌 5 에서는, 광범위한 화합물을 포함하는 하기 화학식 E로 표시되는 화합물이 GPR40 수용체 활성을 통해 비만, 당뇨병, 인슐린 내성, 고혈당증 등의 대사성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물로 유용하다는 것이 보고되어 있다. 그러나, 본원의 질소 함유환에 상당하는 Q가 방향환, 헤테로 방향환, C3-8헤테로시클로알킬렌 또는 C3-8시클로 알킬렌으로 한정되어 있다. [화학식 E]
Figure pat00005
(식 중의 기호는 해당 공보 참조) 특허 문헌 6 에서는, 하기 화학식 F로 표시되는 화합물이 PPAR 수용체 효현제 작용을 갖고, 당뇨병, 인슐린 내성, 고혈당증 등의 대사성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물로 유용하다는 것이 보고되어 있다. 그러나, 본원 화합물의 구체적인 개시는 없다. [화학식 F]
Figure pat00006
(식 중의 기호는 해당 공보 참조) 특허 문헌 7 에서는, 광범위한 화합물을 포함하는 하기 화학식 G로 표시되는 화합물이 GPR40 수용체 활성을 통해 비만, 당뇨병, 인슐린 내성, 고혈당증 등의 대사성 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물로 유용하다는 것이 보고되어 있다. 그러나, 본원 화합물의 프로피온 산에 상당하는 부분이 다이하이드로벤조퓨란구조로 한정되어 있다. [화학식 G]
Figure pat00007
(식 중의 기호는 해당 공보 참조) 특허 문헌 8 에서는, 광범위한 화합물을 포함하는 하기 화학식 H로 표시되는 화합물이 EP2 수용체 조절을 통해 안내압항진, 녹내장, 등의 안질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물로 유용하다는 것이 보고되어 있다. 그러나, 본원 화합물의 질소함유환에 상당하는 부분이 페닐환으로 한정되어 있다. [화학식 H]
Figure pat00008
(식 중의 기호는 해당 공보 참조) [특허 문헌 1] 국제 공개 제2004/041266호 공보 [특허 문헌 2] 국제 공개 제2005/095338호 공보 [특허 문헌 3] 국제 공개 제2004/106276호 공보 [특허 문헌 4] 국제 공개 제2005/087710호 공보 [특허 문헌 5] 국제 공개 제2005/086661호 공보 [특허 문헌 6] 국제 공개 제2005/019151호 공보 [특허 문헌 7] 국제 공개 제2014/122067호 공보 [특허 문헌 8] 국제 공개 제2015/094864호 공보
[비특허 문헌 1] "Biochem. Biophys. Rea. Commun.", (미국), 1997년, 239권, p.543-547 [비특허 문헌 2] "Nature", (영국), 2003년, 422권, p.173-176
당뇨병과 관련된 현재 상황을 고려할 때, GPR40의 활성화를 통해 인슐린 분비를 촉진하여, 혈당 수준을 낮추는, 예방약 및 치료약이 요구된다.
특히, 현행 기술은 다음과 같이 연구해야 할 과제가 있다. 보다 구체적으로 말하면, 당뇨병의 예방·치료제로서, 설포닐우레아제나 속공형 인슐린 분비 촉진제에서의 저혈당 유발 작용의 부작용 등; GLP-1 아날로그에서의 일과성의 위장관 장애 등; 디펩티딜 펩티다아제-4 억제제제에서의 상인두염이나 두통, 감염증의 부작용 등;
Figure pat00009
- 글루코시다아제 억제제에서의 팽만감, 설사 등의 부작용이나 심각한 간장 장애를 야기하는 것 등; 비구아니드제에서의 락트산아시도시스나 구역질, 구토의 부작용 등; 티아졸리디네디온 유도체에서의 부종이나 체중 증가, 심각한 간장 장애를 야기하는 것 등, 연구해야 할 과제가 있다.
또한, 용해성, 대사 안정성의 개선, 흡수성의 향상, 약물 동태의 개선, hERG 저해 작용의 감소, 약물 대사 효소(예를 들면, 시토크롬 P450 등)의 유도 또는 저해 작용의 감소 등의 연구해야 할 과제가 있다. 그리고, 이들 과제의 적어도 하나 이상을 극복하여, 인간을 포함하는 포유동물에 대해 경구 투여 가능한 약제, 특히 임상 사용성이 좋은 인슐린 분비 촉진제나 GPR40이 관여하는 질환의 예방 및/또는 치료제(특히 당뇨병, 비만의 예방 및/또는 치료제)가 요망되고 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 GPR40 효현제 또는 인슐린 분비 촉진제에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pat00010
상기 화학식 I에서,
R1 은 수소 또는 C1 -3 알킬이고;
X는
Figure pat00011
또는
Figure pat00012
이고;
R2는 수소, 할로겐, 사이아노, 할로메틸, 하이드록시, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시 군으로부터 선택될 수 있고,
R3 및 R4들은 Rx 및 Ry로부터 독립적으로 선택되고, R3 및 R4 중의 적어도 하나가 Rx인 경우;
Ry는 수소, 알킬, 할로겐, 사이아노, 할로메틸, 하이드록시, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시 군으로부터 선택될 수 있고,
Rx는
Figure pat00013
,
Figure pat00014
,
Figure pat00015
,
Figure pat00016
및
Figure pat00017
군으로부터 선택될 수 있고;
A는 R5가 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R5는 수소, 할로겐, 트라이플루오로메탄, 또는 C1 - 2알킬이고;
E는 포화 또는 불포화된 탄소 또는 질소이며;
Y는 메틸렌, CHR6, C=O, NR7, O, SO2 또는 S에서 선택되고;
R6는 수소, 할로겐, 알킬 또는 C1 - 2알콕시에서 선택되고;
R7는 C1 - 2알킬이고;
R8는 수소, C1 - 2알킬,
Figure pat00018
,
Figure pat00019
및
Figure pat00020
군으로부터 선택될 수 있고;
여기서, m은 0부터 1이고, n은 2부터 3이고, o 및 q는 1부터 2이다.
또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 당뇨병의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물, 즉 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 당뇨병의 예방 및/또는 치료제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인슐린 분비 촉진제 또는 당뇨병의 예방 및/또는 치료용 의약 조성물의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 당뇨병의 예방 및/또는 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 페닐 프로피온산 화합물, 이의 의약상 허용되는 염 및 이의 용매화물은 GPR40 기능을 조절하는 약제, 특히 GPR40 효현제로서 글루코오스 의존성 인슐린 분비를 통한 혈당 강하제로서 유용하다. 상기 페닐 프로피온 산 화합물, 이의 의약상 허용되는 염 및 이의 용매화물은 또한 당뇨병, 이상지질혈증 또는 비만 등의 치료제 또는 예방제로서 유용하다.
본 발명 화합물은, GPR40 효현제로서, 글루코오스 의존성 인슐린 분비를 촉진하여, 혈당치를 저하시키는 작용, 특히 식후 고혈당을 억제하는 작용을 갖는다. 본 발명 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 경구 투여가 가능하고, 인슐린 분비 촉진제나, GPR40이 관여하는 질환, 특히 당뇨병, 이상지질혈증 및 비만의 예방 및/또는 치료제로서 기대된다.
또한, 본 발명 화합물군은, 용해성, 대사 안정성의 개선, 흡수성의 향상, 약물 동태의 개선, hERG 저해 작용의 감소, 약물 대사 효소(예를 들면, 사이토크롬 P450 등)의 유도 또는 저해 작용의 감소 등 중 적어도 하나 이상의 특징도 가지므로 유용성이 높다.
본 발명의 화합물은 GPR40 효현제로서 신규한 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 추가로, 상기 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 추가로, 유효 성분으로서 상기 화학식 (I)을 함유하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 추가로, 대사 장애, 예를 들면 당뇨병, 이상 지질혈증 또는 비만의 치료를 위해 효과적인 GPR40 효현제를 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 추가로, 환자에서 GPR40 효현제에 의해 매개된 질환 또는 상태의 치료 방법을 제공함을 목적으로 한다.
본 발명은 추가로, 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물을 하나 이상의 추가적 치료학적 제제와의 병용물로서 제공함을 목적으로 한다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pat00021
상기 화학식 I에서,
R1 은 수소 또는 C1 -3 알킬이고;
X는
Figure pat00022
또는
Figure pat00023
이고;
R2는 수소, 할로겐, 사이아노, 할로메틸, 하이드록시, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시 군으로부터 선택될 수 있고,
R3 및 R4들은 Rx 및 Ry로부터 독립적으로 선택되고, R3 및 R4 중의 적어도 하나가 Rx인 경우;
Ry는 수소, 알킬, 할로겐, 사이아노, 할로메틸, 하이드록시, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시 군으로부터 선택될 수 있고,
Rx는
Figure pat00024
,
Figure pat00025
,
Figure pat00026
,
Figure pat00027
및
Figure pat00028
군으로부터 선택될 수 있고;
A는 R5가 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
R5는 수소, 할로겐, 트라이플루오로메탄, 또는 C1 - 2알킬이고;
E는 포화 또는 불포화된 탄소 또는 질소이며;
Y는 메틸렌, CHR6, C=O, NR7, O, SO2 또는 S에서 선택되고;
R6는 수소, 할로겐, 알킬 또는 C1 - 2알콕시에서 선택되고;
R7는 C1 - 2알킬이고;
R8는 수소, C1 - 2알킬,
Figure pat00029
,
Figure pat00030
및
Figure pat00031
군으로부터 선택될 수 있고;
여기서, m은 0부터 1이고, n은 2부터 3이고, o 및 q는 1부터 2이다.
상기 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물 중에서 바람직한 화합물은 하기 i) 내지 ii )에 기재된 화합물이다.
i) 상기 R 3 가 R x 일시, R 4 는 수소이고;
R x 는,
Figure pat00032
,
Figure pat00033
,
Figure pat00034
,
Figure pat00035
,
Figure pat00036
및
Figure pat00037
군으로부터 선택한 화합물
ii ) 상기 R 4 가 R x 일시, R 3 는 수소, 트라이플루오르메틸 , C 1 -3 알콕시 군으로부터 선택될 수 있고;
R x 는
Figure pat00038
,
Figure pat00039
,
Figure pat00040
,
Figure pat00041
,
Figure pat00042
,
Figure pat00043
,
Figure pat00044
,
Figure pat00045
,
Figure pat00046
,
Figure pat00047
,
Figure pat00048
,
Figure pat00049
,
Figure pat00050
,
Figure pat00051
,
Figure pat00052
,
Figure pat00053
,
Figure pat00054
,
Figure pat00055
,
Figure pat00056
,
Figure pat00057
및
Figure pat00058
인 화합물
본 발명에 따른 상기 화학식 (I)의 화합물의 특히 바람직한 예는 하기와 같다.
실시예 화합물 이름
1 (S)-3-(4-(((R)-4-(아이소인돌린-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산
2 (S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-모르폴리노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산
3 (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산
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33 (S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-(싸이오모르폴리노메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페녹시)프로판 산
34 (S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산
35 (S)-3-(4-(((R)-4-((4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산
36 (R)-2-(4-((4-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페녹시)아세트 산
37 (S)-3-(4-(((R)-4-((다이메틸아미노)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산
38 (R)-2-(4-((5-(모르폴리노메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페녹시)아세트 산
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41 (S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-5-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산
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용어 "C1 -6"은, 달리 언급하지 않는 한, 선형, 분지형 또는 사이클릭기에서의 탄소 원자 개수인 구성 탄소 원자 개수가 1 내지 6개임을 나타낸다. 구성 탄소 원자의 개수는 사이클릭기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 기 또는 선형 또는 분지형 기에 의해 치환된 사이클릭기를 갖는 기에서의 탄소 원자의 총 개수를 포함한다. 따라서, 비사이클릭기의 경우에는, "C1 -6"은 "1 내지 6개의 구성 탄소 원자 개수를 갖는 직쇄 또는 분지쇄"를 의미한다. 사이클릭기의 경우에는, "C1 -6"은 "1 내지 6개의 고리 구성 탄소 원자 개수를 갖는 사이클릭기"를 의미한다. 비사이클릭기 및 사이클릭기를 갖는 기의 경우에는, "C1 -4"은 "1 내지 4개의 총 탄소 원자 개수를 갖는 기"를 의미한다.
용어 "알킬"은 단독으로 또는 "헤테로알킬"과 같이 조합하여 사용되는 경우에 각각 직쇄, 측쇄 또는 고리 모양의 탄화수소 라디칼을 의미하며, 바람직하게 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼; 또는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼; 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및/또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼에 결합되어 있는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼이다. 각 탄소 원자는 하나 이상의 사이아노, 하이드록시, C1 -6 알콕시, 옥소, 할로겐, 또는 비치환 또는 알킬로 치환된 설포닐 등으로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시"는 -O-알킬을 말하며, 여기에서 알킬은 위에서 정의한 바와 같다.
용어 "헤테로알킬"은 N, O, 및 S 중에서 선택된 헤테로원자를 하나 이상, 바람직하게 1 내지 4개 포함하는 알킬을 의미한다.
용어 "아릴"은 페닐, 나프틸 등을 포함하는 방향족 그룹을 의미하며, 바람직하게 6- 내지 10-원 방향족 그룹을 의미한다. 여기에서, 아릴은 하나 이상의 할로겐, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 또는 비치환 또는 알킬로 치환된 설포닐 등으로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클"은 N, O, 및 S 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며, 임의로 벤조 또는 C3 -8 사이클로알킬과 융합될 수 있는, 포화, 부분적으로 포화 또는 방향족인 3 내지 14원 환을 지칭한다. 모노사이클릭헤테로사이클의 예로는 옥세탄, 테트라하이드로퓨란, 피페리딘, 모르폴린, 사이오모르폴린, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 피페라진, 사이아졸, 옥사졸, 사이오펜, 퓨란, 피롤, 이미다졸, 아이소옥사졸, 피라졸, 트라이아졸,사이아다이아졸, 테트라졸, 옥사다이아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니며, 바이사이클릭 헤테로사이클의 예로는 인돌, 인다졸, 아자인돌, 벤조사이오펜, 벤조퓨란, 벤즈이미다졸, 벤조옥사졸, 벤조아이소옥사졸, 벤조사이아졸, 벤조사이아다이아졸, 벤조트라이아졸, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 퓨린, 퓨로피리딘 및 이와 유사한 그룹을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다. 여기에서,헤테로사이클은 알킬, 할로겐, 헤테로알킬 등으로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "할로(겐)"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도 그룹으로부터 선택되는 치환체를 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은, 달리 명시되지 않는 한, N, O 또는 S(O)r(여기서, r=0, 1 또는 2)로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 폴리사이클릭, 바람직하게는 모노- 또는 바이사이클릭-환 시스템을 의미하고, 여기서, 헤테로원자 중 적어도 하나는 방향족 환의 일부이고, 상기 환 시스템은 카보닐 그룹을 가질 수 있다. 보다 바람직하게는 본원에 사용되는 용어 "헤테로아릴"은, 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 조합되어, N, O또는 S(O)r(여기서, r=0, 1 또는 2)로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 헤테로원자를 포함하는 모노- 또는 바이사이클릭-환 시스템을 의미하고, 여기서, 헤테로원자 중 적어도 하나는 방향족 환의 일부이고, 상기 환 시스템은 카보닐 그룹을 가질 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 가능한 이성질체 형태 모두를 포함하도록 의도된다.
이 밖에 본 명세서에서 사용된 용어들과 약어들은 달리 정의되지 않는 한, 그 본래의 의미를 갖는다.
한편, 본 발명에 따른 화합물들은 비대칭 탄소중심을 가질 수 있으므로 R 또는 S 이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체 혼합물 및 개개 부분입체이성질체로서 존재할 수 있으며, 이들 모든 이성질체 및 혼합물은 본 발명의 범위에 포함된다. 즉, 화학식 (I)의 구조에 비대칭 탄소(들)가 포함되는 경우에는 방향이 별도로 기재되어 있지 않는 한, 입체이성질체들(stereoisomers) 모두가 포함되는 것으로 이해하여야 한다.
상기 "약제학적 조성물(pharmaceutical composition)"은 본 발명의 화합물과 희석제, 담체 등과 같은 다른 화학 성분들을 포함할 수 있다. 따라서, 상기 약제학적 조성물에는 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제, 또는 이들의 조합이 필요에 따라 포함될 수 있다. 약제학적 조성물은 생물체 내로 화합물의 투여를 용이하게 한다. 화합물을 투여하는 다양한 기술들이 존재하며, 여기에는 경구, 주사, 에어로졸, 비경구, 및 국소 투여 등이 포함되지만, 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
상기 "약제학적으로 허용되는(pharmaceutically acceptable)"이란 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는 성질을 의미한다.
또한, 본 발명은 화학식 (Ⅰ)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조방법을 제공한다.
[화학식 I]
Figure pat00059
상기 화학식 (I)에서,
그룹 R1~R7, X는 청구 제 1항에 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명에 의한 제조방법을 하기 반응식 (I)에 나타내었다.
[반응식 I]
Figure pat00060
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 상기 반응식 (I)에 나타낸 바와 같이, 반응식 (I)의 화합물(2)로부터 일련의 공정에 의해 제조될 수 있다.
구체적으로, 상기 본 발명에 따른 화학식 (I)화합물의 제조 방법은;
화합물(2)을 비대칭 환원 반응을 수행하여 화합물(3)을 제조하는 단계(제1단계);
화합물(3)을 보호기 반응, 포르밀화 반응을 수행하여 화합물(4)을 제조하는 단계(제2단계);
화합물(4) 또는 (8)을 탈보호기 반응을 수행하여 화합물(5) 또는 (9)을 제조하는 단계(제3단계)
화합물(5) 또는 (9)과 화합물(6)을 축합 반응을 수행하여 화합물(7) 또는 (10)을 제조하는 단계(제4단계)
화합물(4) 또는 (7)의 환원적 아미노화반응으로 화합물(8) 또는 (10)을 제조하는 단계 (제5단계)
화합물(10)을 환원 반응을 수행하여 화학식 (I) 화합물을 제조하는 단계(제6단계)를 포함한다.
상기 반응식 (I)의 제조 방법을 각 단계별로 보다 상세하게 설명하면 하기와 같다.
i) 제1단계에서는, 화합물(2)의 비대칭 환원 반응을 수행하여 광학 활성 형태를 나타내는 화합물(3)을 제조하는 단계이다. 화합물(3)을 에난티오머적으로 풍부하고 또는 순수한 형태로 제공하는 화합물(2)을 수소 또는 수소 공급원, 예를 들면, 포르메이트 또는 실란, 및 전이 금속 촉매(예를 들면, Ir, Ru, Rh 또는 Fe로부터 유도됨), 및 카이랄성 보조제를 사용하여 수행할 수 있다. 보다 구체적으로 화합물(2)에 루테늄 착물, 예를 들면, 클로로(메시틸렌)[(S,S)-N-(파라-톨루엔설포닐)-1,2-다이페닐에틸렌다이아민]루테늄(II) (RuCl[(S,S)-Tsdpen](mesitylene)은 0 ℃에서 다이클로로메탄 중 염기, 예를 들면, 트라이에틸아민의 존재 하에 산, 예를 들면, 포름산을 사용하여 하이드록시 화합물(3)을 높은 에난티오머를 과량으로 전달할 수 있는 비대칭 환원반응을 수행함으로써 화합물(3)을 제조하는 단계이다.
ii) 제2단계에서는, 상기 제1단계에서 제조된 화합물(3)에서 보호기를 도입한 후 포르밀화 반응을 수행하여 화합물(4)을 제조하는 단계이다. 제시된 합성 경로는 보호 그룹의 사용에 의존할 수 있다. 예를 들면, 존재하는 잠재적 반응 그룹, 예를 들면, 하이드록시는 반응 후 다시 분리되는 통상적인 보호 그룹(TBS, TMS 및 TES)에 의해 반응 동안 보호될 수 있고, 바람직하게는 3차 뷰틸다이메틸실릴(TBS)를 사용할 수 있다. 보다 구체적으로는, 화합물(3) 화합물의 하이드록실기를 적합한 조건, 예를 들어 이미다졸 및 DMF 중 보호제, 예컨대 3차 뷰틸다이메틸실릴 클로라이드 (tert-Butyldimethylsilyl chloride, TBDMSCl)로 보호 반응을 행한 후 보호기가 도입된 화합물(3)에 -78 ℃에서 무수 THF 용액 중 n-BuLi로 리튬화하고, DMF를 첨가하여 알데하이드를 수득하는 포르밀화 반응을 통해 화합물(4)을 제조하는 단계이다.
iii) 제3단계에서는, 상기 제2단계에서 제조된 화합물(4) 또는 (8)에서 탈보호기 반응을 수행하여 화합물(5) 또는 (9)을 제조하는 단계이다. 각각의 관능기에 대한 적합한 보호 그룹 및 이들의 제거는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 유기 합성 문헌에 기술되어 있다. 보다 구체적으로 화합물(4)에 테트라-n-뷰틸암모니움 플로라이드(TBAF)을 0 ℃의 온도에서 적가하여 터트-뷰틸다이메틸실옥시(TBS) 탈보호화 반응을 통해 화합물(5) 또는 (9)을 제조하는 단계이다.
iv) 제4단계에서는, 상기 제3단계에서 제조된 화합물(5) 또는 (9)에서 화합물 (6)의 커플링 반응을 수행하여 화합물(7) 또는 (10)을 제조하는 단계이다. 미츠노부 반응의 조건 또는 이의 변형을 사용하는 입체선택적 방식으로 조합될 수 있다. 보다 구체적으로 화합물(5) 또는 (11), 화합물(6) 및 트라이뷰틸포스핀(Bu3P)을 혼합한 용액에 0 ℃의 온도에서 아조카르복실레이트 시약을 천천히 적가하여 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)을 통해 화합물(7) 또는 (10)을 제조하는 단계이다.
v) 제5단계에서는, 화합물(4) 또는 (7)의 환원적 아미노화(Reductive amination) 반응 시켜 화합물(8) 또는 (10)을 제조하는 단계이다. 자세하게는 포르밀화를 통해 화합물(4) 또는 (7)에 포함되어 있는 알데하이드기에 자리에 다양한 Amine을 치환하여 화합물(8) 또는 (10)을 제조하는 단계이다. 환원적 아미노화 반응은 환원제를 사용하여 알데하이드 또는 케톤과의 반응을 통해 수행할 수 있고, 필요에 따라 산 촉매를 사용할 수 있다. 보다 구체적으로는 화합물(4) 또는 (7)에 아민화합물, 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드{(NaBH(OAc)3} 및 산 촉매, 예를 들면, 아세트 산의 적가 후,다이클로로메탄 조건에서 환원적 아미노화(Reductive amination)을 통해 화합물(8) 또는 (10)을 제조하는 단계이다
vi) 제6단계에서는, 화학식 (I) 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 제5단계에서 제조된 화합물(10)을 염기 존재 하에서 환원 반응(hydrolysis)을 수행하여 화학식 (I) 화합물을 제조하는 단계이다. 자세하게로는 화합물(10)을 상온에서 염기와 반응시킴으로써 에스테르기가 카복실기로 환원된 화학식 (I) 화합물을 제조하는 단계이다. 이때, 염기로는 포타슘 하이드록사이드(KOH), 소듐 하이드록사이드(NaOH), 리튬 하이드록사이드(LiOH) 등을 사용할 수 있다. 보다 구체적으로는 화합물(10)에 염기, 예를 들면, 리튬 하이드록사이드(LiOH) 조건에서 환원 반응(hydrolysis)을 통해 화학식 (I) 화합물을 제조하는 단계이다.
또한, 상기 본 발명에 따른 화학식 (I) 화합물의 또 다른 제조 방법은 하기 반응식 (II)에 나타내었다. 이 때, 그룹 R1~R7, 및 X은 제 1항에 정의된 바와 같다.
[반응식 II]
Figure pat00061
상기 본 발명에 따른 화학식 (I) 화합물의 제조 방법은;
화합물(2)를 비대칭 환원 반응을 수행하여 화합물(3)을 제조하는 단계(제1단계);
화합물(3)을 보호기 반응, 포르밀화 반응을 수행하여 화합물(4)을 제조하는 단계(제2단계);
화합물(4)를 탈보호기 반응을 수행하여 화합물(5)을 제조하는 단계(제3단계);
화합물(5)와 (6)을 축합 반응을 수행하여 화합물(7)을 제조하는 단계(제4단계);
화합물(7)을 환원 반응(reduction) 시켜 화합물(11)을 제조하는 단계(제5단계);
화합물(11)을 이탈기를 도입하여 화합물(12)을 제조하는 단계(제6단계);
화합물(12)에 치환 반응(substitution)을 수행하여 화합물(10)을 제조하는 단계(제7단계);
화합물(12)를 환원 반응(hydrolysis)을 수행하여 화학식 (I) 화합물을 제조하는 단계(제8단계)을 포함한다.
상기 반응식 (II)의 제조 방법을 각 단계별로 보다 상세하게 설명하면 하기와 같다.
i) 제1단계에서는, 화합물(2)의 비대칭 환원 반응을 수행하여 광학 활성 형태를 나타내는 화합물(3)을 제조하는 단계이다. 화합물(3)을 에난티오머적으로 풍부하고 또는 순수한 형태로 제공하는 화합물(2)를 수소 또는 수소 공급원, 예를 들면, 포르메이트 또는 실란, 및 전이 금속 촉매(예를 들면, Ir, Ru, Rh 또는 Fe로부터 유도됨), 및 카이랄성 보조제를 사용하여 수행할 수 있다. 보다 구체적으로 화합물(2)에 루테늄 착물, 예를 들면, 클로로(메시틸렌)[(S,S)-N-(파라-톨루엔설포닐)-1,2-다이페닐에틸렌다이아민]루테늄(II) (RuCl[(S,S)-Tsdpen](mesitylene)은 0 ℃에서 다이클로로메탄 중 염기, 예를 들면, 트라이에틸아민의 존재 하에 산, 예를 들면, 포름산을 사용하여 하이드록시 화합물(3)을 높은 에난티오머를 과량으로 전달할 수 있는 비대칭 환원반응을 수행함으로써 화합물(3)을 제조하는 단계이다.
ii) 제2단계에서는, 상기 제1단계에서 제조된 화합물(3)에서 보호기를 도입한 후 포르밀화 반응을 수행하여 화합물(4)를 제조하는 단계이다. 제시된 합성 경로는 보호 그룹의 사용에 의존할 수 있다. 예를 들면, 존재하는 잠재적 반응 그룹, 예를 들면, 하이드록시기는 반응 후 다시 분리되는 통상적인 보호 그룹(TBS, TMS 및 TES)에 의해 반응 동안 보호될 수 있고, 바람직하게는 3차 뷰틸다이메틸실릴(TBS)를 사용할 수 있다. 보다 구체적으로는, 화합물(3)의 하이드록실기를 적합한 조건, 예를 들어 이미다졸 및 DMF 중 보호제, 예컨대 3차 뷰틸다이메틸실릴 클로라이드 (tert-Butyldimethylsilyl chloride, TBDMSCl)로 보호 반응을 행한 후 보호기가 도입된 화합물(3)에 -78 ℃에서 무수 THF 용액 중 n-BuLi로 리튬화하고, DMF를 첨가하여 알데하이드를 수득하는 포르밀화 반응을 통해 화합물(4)를 제조하는 단계이다.
iii) 제3단계에서는, 상기 제2단계에서 제조된 화합물(4)에서 탈보호기 반응을 수행하여 화합물(5)를 제조하는 단계이다. 각각의 관능기에 대한 적합한 보호 그룹 및 이들의 제거는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 유기 합성 문헌에 기술되어 있다. 보다 구체적으로 화합물(4)에 테트라-n-뷰틸암모니움 플로라이드(TBAF)을 0 ℃의 온도에서 적가하여 터트-뷰틸다이메틸실옥시(TBS) 탈보호화 반응을 통해 화합물(5)를 제조하는 단계이다.
iv) 제4단계에서는, 상기 제3단계에서 제조된 화합물(5)에서 화합물(6)의 커플링 반응을 수행하여 화합물(7)을 제조하는 단계이다. 미츠노부 반응의 조건 또는 이의 변형을 사용하는 입체선택적 방식으로 조합될 수 있다. 보다 구체적으로 화합물(5), 화합물(6) 및 트라이뷰틸포스핀(Bu3P)을 혼합한 용액에 0 ℃의 온도에서 아조카르복실레이트 시약을 천천히 적가하여 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)을 통해 화합물(7)을 제조하는 단계이다.
v) 제5단계에서는, 상기 제4단계에서 제조된 화합물(7)을 염기 존재 하에서 환원 반응(reduction)을 수행하여 화합물(11)을 제조하는 단계이다. 자세하게는 염기를 첨가함으로써 알데하이드기가 하이드록시기로 환원되는 화합물(11)을 제조하는 단계이다. 상기 염기는 소듐 트라이아세톡시보로하이드라이드{(NaBH(OAc)3}, 소듐 보로하이드라이드(NaBH4), 리튬알루미늄하이드라이드(LiAlH4) 등을 사용할 수 있다. 보다 구체적으로 화합물(7)에 소듐 보로하이드라이드(NaBH4)를 0 ℃에서 천천히 적가하여 환원 반응(reduction)을 통해 화합물 (11)을 제조하는 단계이다.
vi) 제6단계에서는, 상기 제5단계에서 앞서 제조된 화합물(11)에 "이탈기(L)" 부착을 통해 화합물(12)을 제조하는 단계이다.
이때, "이탈기"는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄설포닐옥시기, 파라-톨루엔설포닐옥시기, 벤젠설포닐옥시기 또는 트라이플루오로메탄설포닐옥시기를 나타내며, 대표적으로는 메탄설포닐옥시기를 들 수 있다. 보다 구체적으로 화합물(11)에 MsCl, 염기, 예를 들면 트라이에틸아민(TEA)을 사용하여 메실레이트 반응(Mesylate reaction)을 통해 화합물(12)를 제조하는 단계이다.
vii) 제7단계에서는, 상기 제6단계에서 제조된 화합물(11)로 표시되는 화합물의 메실레이트(Mesylate) 자리에 친핵체를 치환하여 화합물(10)을 제조하는 단계이다. 또한, 상기 유기용매로는 다이메틸포름아마이드(DMF), 아세토나이트릴 (ACN), 다이메틸설폭사이드(DMSO), 톨루엔 등을 사용할 수 있으며, 염기는 세슘 카보네이트(Cs2CO3), 포타슘 카보네이트(K2CO3), 소듐하이드라이드(NaH) 등을 사용할 수 있다. 보다 구체적으로는 화합물 (12)에 용매, 예를 들면, 다이메틸포름아마이드(DMF), 염기, 예를들면 포타슘 카보네이트(K2CO3) 조건에서 치환 반응 (substitution)을 통해 화합물 (10)을 제조하는 단계이다.
viii) 제8단계에서는, 화학식 (I) 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 제5단계에서 제조된 화합물(10)을 염기 존재 하에서 환원반응을 수행하는 화학식 (I) 화합물을 제조하는 단계이다. 자세하게로는 화합물(10)을 상온에서 염기와 반응시킴으로써 에스테르기가 카복실기로 환원된 화학식 (I) 화합물을 제조하는 단계이다. 이때, 염기로는 포타슘 하이드록사이드(KOH), 소듐 하이드록사이드(NaOH), 리튬 하이드록사이드(LiOH) 등을 사용할 수 있다. 보다 구체적으로는 화합물(10)에 염기, 예를들면, 리튬 하이드록사이드(LiOH) 조건에서 환원반응을 통해 화학식 (I) 화합물을 제조하는 단계이다.
[화학식 II]
Figure pat00062
상기 화학식 (II)에서, 그룹 R1~R2는 제 1항에 정의된 바와 같으며, R3는 수소, R4는 Rx에서 선택되며, m은 0으로 선택된다.
본 발명에 의한 제조방법을 하기 반응식 (III)에 나타내었다.
[반응식 III]
Figure pat00063

상기 본 발명에 따른 화학식 (II) 화합물의 제조 방법은
화합물(3)을 보호기 도입 반응을 수행하여 화합물(13)을 제조하는 단계(제1단계);
화합물(13)을 부크발트-하르트빅 크로스 커플링(Buchwald-Hartwig cross coupling) 반응을 수행하여 화합물(14)를 제조하는 단계(제2단계);
화합물(14)와 화합물(6) 탈보호기 반응, 축합 반응을 수행하여 화합물(15)을 제조하는 단계(제3단계);
화합물(15)를 환원 반응을 수행하여 화학식 (I) 화합물을 제조하는 단계(제4단계)를 포함한다.
상기 반응식 III의 제조 방법을 각 단계별로 보다 상세하게 설명하면 하기와 같다.
i) 제1단계에서는, 화합물(3)에서 보호기 도입 반응을 수행하여 화합물(13)을 제조하는 단계이다. 제시된 합성 경로는 보호 그룹의 사용에 의존할 수 있다. 예를 들면, 존재하는 잠재적 반응 그룹, 예를 들면, 하이드록시는 반응 후 다시 분리되는 통상적인 보호 그룹(TBS, TMS 및 TES)에 의해 반응 동안 보호될 수 있고, 바람직하게는 3차 뷰틸다이메틸실릴(TBS)를 사용할 수 있다. 보다 구체적으로는, 화합물(3) 화합물의 하이드록실기를 적합한 조건, 예를 들어 이미다졸 및 DMF 중 보호제, 예컨대 3차 뷰틸다이메틸실릴 클로라이드 (tert-Butyldimethylsilyl chloride, TBDMSCl)로 보호하여 화합물(13)을 제조하는 단계이다.
ii) 제2단계에서는, 상기 제1단계에서 제조된 화합물(13)을 부크발트-하르트빅 크로스 커플링 반응을 수행하여 화합물(14)를 제조하는 단계이다. 자세하게는 포스핀 리간드 및 염기를 사용하여 니켈- 및 팔라듐 촉배된 아민화 반응이다. 보다 구체적으로는 촉매로는 트라이스(다이벤질리덴-아세톤)다이팔라듐(0) (Pd2(dba)3)를 사용하고, 리간드로는 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (BINAP), 염기로는 세슘 카보네이트(Cs2CO3) 및 용매로는 톨루엔의 존재하에 화합물(13)과 부크발트-하르트빅 크로스 커플링(Buchwald-Hartwig cross coupling)을 통한 아미노화 반응을 통해 화합물(14)를 제조하는 단계이다.
iii) 제3단계에서는, 상기 제2단계에서 제조된 화합물(14)에서 탈보호기 반응 후 화합물(6)의 커플링 반응을 수행하여 화합물(15)을 제조하는 단계이다. 탈보호기 반응은 각각의 관능기에 대한 적합한 보호 그룹 및 이들의 제거는 당업자에게 널리 공지되어 있고, 유기 합성 문헌에 기술되어 있다. 보다 구체적으로 화합물(14)에 테트라-n-뷰틸암모니움 플로라이드(TBAF)을 0 ℃의 온도에서 적가하여 터트-뷰틸다이메틸실옥시(TBS) 탈보호화 반응을 행한 후 화합물(6) 및 트라이뷰틸포스핀(Bu3P)을 혼합한 용액에 0 ℃의 온도에서 아조카르복실레이트 시약을 천천히 적가하여 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)을 통해 화합물 (15)을 제조하는 단계이다.
iv) 제4단계에서는, 화학식 (II) 화합물의 제조방법에 있어서, 상기 제3단계에서 제조된 화합물(15)를 염기 존재 하에서 환원반응을 수행하는 화학식 (I) 화합물을 제조하는 단계이다. 자세하게로는 화합물 (15)을 상온에서 염기와 반응시킴으로써 에스테르기가 카복실기로 환원된 화학식 (I) 화합물을 제조하는 단계이다. 이때, 염기로는 포타슘 하이드록사이드(KOH), 소듐 하이드록사이드(NaOH), 리튬 하이드록사이드(LiOH) 등을 사용할 수 있다. 보다 구체적으로는 화합물(15)에 염기, 예를들면, 리튬 하이드록사이드(LiOH) 조건에서 환원반응을 통해 화학식 (II) 화합물을 제조하는 단계이다.
이와 같이, 본 발명의 화합물, 그것의 제조를 위한 개시물, 중간체 등은 다양한 방법들에 의해 합성될 수 있으며, 이러한 방법들은 화학식 (I)의 화합물의 제조와 관련하여 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
S)-3-(4-(((R)-4-( 아이소인돌린 -2- 일메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일)옥시) 페닐 )-3-( 아이소옥사졸 -3-일)프로판 산
Figure pat00064

단계 1 : (S)-4-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올의 제조
포름산(3.18 mL)을 빙욕에서 냉각된 다이클로로메탄(0.2M) 중 트라이에틸아민(9.9 mL)의 용액에 첨가한다. 4-브로모-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(5 g)을 첨가하고, 플라스크를 질소로 5분 동안 퍼징한다. 클로로{[(1S,2S)-(-)-2-아미노-1,2-다이페닐에틸](4-톨루엔설포닐)아미도}-(메시틸렌)루테늄(II)(412 mg; 대안적으로, 촉매를 동일계내에서 N-[(1S,2S)-2-아미노-1,2-다이페닐에틸]-4-메틸벤젠설폰아미드 및 다이클로로(p-시멘)-루테늄(ll) 이량체로부터 형성함)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 종결시키고 수득한 혼합물을 다이클로로메탄으로 추출하여 마그네슘 설페이트로 수분을 제거하였다. 여과 후 용매를 감압 증류하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=90:10->60:40)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2 : (S)-1-((터트-뷰틸다이메틸실리)옥시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-카보알데하이드의 제조
(1) (S)-4-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올을 다이클로로메탄에 용해시킨 후, TBS-Cl(tert-butyldimethylsilyl chloride, 1.5당량)을 첨가하였다. 그 뒤, 이미다졸(imidazole, 1.5당량)을 빙욕으로 냉각된 반응 실험계에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 물로 반응을 종결 시킨 후 다이클로로메탄을 이용하여 추출하고 유기층을 마그네슘 설페이트로 수분을 제거한다. 여과 후 용매를 감압 증류하고 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=49:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(2) 상기 반응에서 얻어진 중간체를 무수 테트라하이드로퓨란(THF)에 녹인 후, 플라스크를 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 반응물을 드라이아이스-아세톤 혼합 수조에 담궈 -78 ℃로 냉각하였다. 이 후, -78 ℃로 온도를 유지하면서, n-뷰틸리튬(1.6M in Hexane, 1.05당량)을 적가한 후, -78 ℃에서 30분 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 온도를 유지하면서, 무수 N,N-다이메틸포름아미드(N,N-Dimethylforamide, 1.2당량)를 적가한 후, -78 ℃로 30분 동안 더 교반하였다. 반응물을 0 ℃로 서서히 올린 뒤, 차가운 물로 반응을 종결시킨다. 잔류물을 희석된 염산으로 처리하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 수분을 제거하였다. 여과 후 용매를 감압 증류하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=25:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3 : (S)-1-하이드로시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-카보알데하이드의 제조
(S)-1-((터트-뷰틸다이메틸실리)옥시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-카보알데하이드를 무수 테트라하이드로퓨란(THF)에 녹인 후, 실온에서 테트라뷰틸암모늄플로라이드(TBAF, 1M 테트라하이드로퓨란 용액, 2.5당량)를 천천히 부가하였다. 30분간 반응 후, 차가운 물로 반응을 종결시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하고, 추출된 유기층을 암모늄 클로라이드 수용액으로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 수분을 제거하였다. 여과 후 용매를 감압 증류하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=6:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 4 : (S)-메틸-3-(4-(((R)-4-포밀-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1일)옥시-페닐)-3-아이소옥사졸-3-일)프로판 산
톨루엔(10 mL) 중 (S)-메틸 3-(4-하이드로시페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판산(1당량), (S)-1-하이드로시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-카보알데하이드(1당량) 및 트라이뷰틸포스핀(1당량) 용액을 교반하고, 1,1'-(아조다이카보닐)다이피페리딘(1당량)을 천천히 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응물에 헥산(5 ml)을 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 여과 후, 용매를 감압 증류하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 5 : (S)-3-(4-(((R)-4-(하이드로시메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산 메틸 에스터
메탄올(10 mL) 및 테트라하이드로퓨란(20 mL)의 혼합 용매 중 (S)-메틸-3-(4-(((R)-4-포밀-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1일)옥시-페닐)-3-아이소옥사졸-3-일)프로판 산 용액을 얼음-냉각시키고 소듐 보로하이드라이드(1.05당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 이 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 희석된 염산으로 처리하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 수분을 제거하였다. 여과 후 용매를 감압 증류하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=4:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 6 : (S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산 메틸 에스터
(S)-3-(4-(((R)-4-(하이드로시메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산 메틸 에스터를 다이클로로메탄(10 mL)에 녹이고 4 ℃ 이하의 온도로 냉각시킨 후, 메탄설포닐 클로라이드(1.5당량)과 트라이에틸아민(1.5당량)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 질소 대기 하에서 교반한 후, 혼합액을 물 20 mL로 두 번 씻어주었다. 추출된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 수분을 제거하였다. 여과 후 용매를 감압 증류하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 7 : (S)-3-(4-(((R)-4-(아이소인돌린-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산 메틸 에스터
N,N-다이메틸포름아미드 (15 mL) 중 (S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-(((메틸설포닐)옥시)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산 메틸 에스터(1.5당량) 및 아이소인돌린(1.0당량)용액에 포타슘 카보네이트(2.0당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 60 ℃ 에서 16시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 이 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출된 유기층을 1M 소듐 하이드록사이드 수용액 및 포화 식염수로 연속 세척하고, 마그네슘 설페이트로 수분을 제거하였다. 여과 후 용매를 감압 증류하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 8 : (S)-2-((1-((터트-뷰틸다이메틸실리)옥시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아이소인돌린
(1) (S)-1-((터트-뷰틸다이메틸실리)옥시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-카보알데하이드(1.0당량)을 다이클로로에탄 10 mL에 녹이고 4 ℃ 이하의 온도로 냉각시켰다. 아이소인돌린(2.0당량)과 소듐트라이아세톡시보로하이드라이드(2.0당량)를 첨가하고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 종결 후, 물을 넣고 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출된 유기층을 1M 염화소듐 수용액 및 포화 식염수로 연속 세척하고, 마그네슘 설페이트로 수분을 제거하였다. 여과 후 용매를 감압 증류하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=10:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
(2) 상기 얻어진 중간체 화합물을 무수 테트라하이드로퓨란(THF)에 녹인 후, 실온에서 테트라뷰틸암모늄플로라이드(TBAF, 1M 테트라하이드로퓨란 용액, 2.5당량)를 천천히 부가하였다. 30분간 반응 후 암모늄 클로라이드 수용액과 에틸아세테이트를 이용하여 추출하고 유기층을 마그네슘 설페이트로 수분을 제거하였다. 여과 후 용매를 감압 증류하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=6:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 9 : (S)-3-(4-(((R)-4-(아이소인돌린-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산 메틸 에스터
톨루엔 (10 mL) 중 (S)-2-((1-((터트-뷰틸다이메틸실리)옥시)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-일)메틸)아이소인돌린(1당량), (S)-1-하이드로시-2,3-다이하이드로-1H-인덴-4-카보알데하이드(1당량) 및 트라이뷰틸포스핀(1당량) 용액을 교반하고, 1,1'-(아조다이카보닐)다이피페리딘(1당량) 을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응물에 헥산(5 ml)을 첨가하고, 침전된 불용성 물질을 여과 후, 용매를 감압 증류하고 잔사를 실리카겔 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=10:1)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 10 : (S)-3-(4-(((R)-4-(아이소인돌린-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산
메탄올(1.5 mL) 및 테트라하이드로퓨란(3 mL)의 혼합 용매 중 (S)-3-(4-(((R)-4-(아이소인돌린-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산 메틸 에스터(1.0당량)에 2M 소듐 하이드록사이드 수용액(6.0 당량)을 첨가하고, 이 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 1M 염산으로 산성화시켜, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출된 포화 식염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 수분을 제거하였다. 여과 후 용매를 감압 증류하여 표제 화합물을 수득하였다.
(S)-3-( 아이소옥사졸 -3-일)-3-(4-(((R)-4- 모르폴리노 -2,3- 다이하이드로 -1H-인덴-1-일) 옥시 ) 페닐 )프로판 산
(S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-모르폴리노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)
Figure pat00065
8.22 (s, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 3H), 7.07 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.81 (m, 3H), 6.08 (s, 1H), 5.70 - 5.55 (m, 1H), 4.65 - 4.48 (m, 1H), 3.89 - 3.75 (m, 4H), 3.32 - 3.18 (m, 1H), 3.10 - 2.89 (m, 5H), 2.88 - 2.72 (m, 1H), 2.54 - 2.38 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 2H).
(S)-3-(4-(((R)-7- 플루오로 -4-(4- 메톡시피페리딘 -1-일)-2,3- 다이하이드로 -1H-인덴-1-일) 옥시 ) 페닐 )-3-( 아이소옥사졸 -3-일)프로판 산
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)
Figure pat00066
8.25 (s, 1H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 5.81 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.38 - 3.32 (m, 1H), 3.15 - 3.02 (m, 2H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.90 - 2.78 (m, 2H), 2.68 - 2.62 (m, 1H), 2.36 - 2.29 (m, 2H), 2.07 - 1.96 (m, 2H), 1.78 - 1.65 (m, 3H).
(S)-3-(4-(((R)-7- 플루오로 -4- 모르폴리노 -2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페닐 )-3-( 아이소옥사졸 -3-일)프로판 산
S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-모르폴리노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)
Figure pat00067
8.25 (s, 1H), 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.97 - 6.81 (m, 4H), 6.08 (s, 1H), 5.82 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 4H), 3.37 - 3.24 (m, 1H), 3.12 - 2.98 (m, 3H), 3.01 - 2.82 (m, 3H), 2.42 - 2.27 (m, 4H).
(R)-2-(4-((4-( 아이소인돌린 -2- 일메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페녹시 ) 아세트 산
(R)-2-(4-((4-(아이소인돌린-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페녹시)아세트 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4)
Figure pat00068
7.55 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 4.9 Hz, 5H), 7.00 - 6.85 (m, 4H), 5.82 - 5.71 (m, 1H), 4.73 (d, J = 2.9 Hz, 4H), 4.66 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 4.58 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 3.28 - 3.16 (m, 1H), 3.10 - 2.97 (m, 1H), 2.67 - 2.53 (m, 1H), 2.30 - 2.16 (m, 1H).
2-(2- 플루오로 -4-((4-((4- 메틸피페리딘 -1-일) 메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페녹시 ) 아세트 산
2-(2-플루오로-4-((4-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페녹시)아세트 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)
Figure pat00069
7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 12.6, 2.9 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.65 - 5.56 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.28 - 4.07 (m, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.14 - 2.92 (m, 3H), 2.58 (dd, J = 38.5, 8.4 Hz, 3H), 2.16 (s, 1H), 2.02 (q, J = 12.7 Hz, 2H), 1.78 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
(S)-3-(4-(((R)-4-((3,4- 다이하이드로퀴놀린 -1(2H)-일) 메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페닐 )-3-( 아이소옥사졸 -3-일)프로판 산
(S)-3-(4-(((R)-4-((3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)
Figure pat00070
8.29 (s, 1H), 7.31 (q, J = 3.9 Hz, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 4H), 7.02 - 6.92 (m, 3H), 6.58 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.79 - 5.70 (m, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.38 - 3.30 (m, 3H), 3.12 - 2.94 (m, 3H), 2.93 - 2.81 (m, 3H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 1H).
(S)-3-(4-(((R)-4-((3,4- 다이하이드로아이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페닐 )-3-( 아이소옥사졸 -3-일)프로판 산
(S)-3-(4-(((R)-4-((3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)
Figure pat00071
8.29 (s, 1H), 7.31 (q, J = 3.9 Hz, 3H), 7.23 - 7.16 (m, 4H), 7.02 - 6.92 (m, 3H), 6.58 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 5.79 - 5.70 (m, 1H), 4.63 - 4.53 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.38 - 3.30 (m, 3H), 3.12 - 2.94 (m, 3H), 2.93 - 2.81 (m, 3H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.30 - 2.21 (m, 1H).
(S)-3-( 아이소옥사졸 -3-일)-3-(4-(((R)-4-((2- 메틸 -2,4,6,7- 테트라하이드로 -5H-피 라졸로[4,3-c]피리 딘-5- yl ) 메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페닐 )프로판 산
(S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-((2-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-yl)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4)
Figure pat00072
7.99 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 6.79 - 6.68 (m, 3H), 6.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.85 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.31 - 5.26 (m, 1H), 4.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.23 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.69 - 2.59 (m, 2H), 2.56 - 2.43 (m, 3H), 2.39 - 2.27 (m, 2H), 2.25 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 2.11 - 2.00 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 1H).
(S)-3-(4-(((R)-4-((6,7- 다이하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘 -5(4H)-일) 메틸 )-2,3-다 이하이 드로-1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페닐 )-3-( 아이소옥사졸 -3-일)프로판 산-1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페닐 )-3-( 아이소옥사졸 -3-일)프로판 산
(S)-3-(4-(((R)-4-((6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4)
Figure pat00073
8.43 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.41 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.33 - 7.22 (m, 2H), 7.17 - 7.09 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.24 - 6.17 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 4.35 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 3.14 - 3.04 (m, 3H), 2.88 - 2.79 (m, 1H), 2.59 - 2.47 (m, 2H), 2.14 - 2.03 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.38 - 1.27 (m, 1H).
(S)-3-(4-(((R)-4-((1H- 벤조[d]이미다졸 -1-일) 메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페닐 )-3-( 아이소옥사졸 -3-일)프로판 산
(S)-3-(4-(((R)-4-((1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4)
Figure pat00074
7.22 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.12 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.93 (d, J = 7.9 Hz, 3H), 5.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.02 (s, 1H), 4.49 (s, 1H), 4.26 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.28 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.87 (s, 2H), 1.65 (dd, J = 16.6, 7.3 Hz, 3H), 1.51 (s, 2H), 1.28 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 0.82 (s, 2H).
(S)-3-( 아이소옥사졸 -3-일)-3-(4-(((R)-4-((2-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이하이드로이미다졸로[1,2-a]피라진 -7(8H)-일) 메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페닐 )프로판 산
(S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-((2-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로이미다졸로[1,2-a]피라진-7(8H)-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)
Figure pat00075
8.25 (s, 1H), 7.37 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.20 - 7.15 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.74 - 5.68 (m, 1H), 4.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.00 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.78 - 3.63 (m, 4H), 3.36 - 3.25 (m, 1H), 3.12 - 3.00 (m, 1H), 2.58 - 2.44 (m, 2H), 2.23 - 2.12 (m, 2H).
(S)-3-( 아이소옥사졸 -3-일)-3-(4-(((R)-4-((2- 메틸 -6,7- 다이하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘 -5(4H)-일) 메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-알) 옥시 ) 페닐 )프로판 산
(S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-((2-메틸-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-알)옥시)페닐)프로판 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)
Figure pat00076
8.26 (s, 1H), 7.33 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.70 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.68 (q, J = 13.2 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.27 (d, J = 636.6 Hz, 1H), 3.06 (s, 1H), 2.80 (s, 4H), 2.51 (s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.15 (s, 2H).
(S)-3-( 아이소옥사졸 -3-일)-3-(4-(((R)-4-((2- 메틸 -6,7- 다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘 -5(4H)-일) 메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페닐 )프로판 산
(S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-((2-메틸-6,7-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)
Figure pat00077
8.27 (s, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.09 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.73 - 5.67 (m, 1H), 4.57 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 2H), 3.40 (s, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 2H), 3.10 - 2.88 (m, 3H), 2.85 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.72 - 2.63 (m, 1H), 2.57 - 2.45 (m, 1H), 2.25 (s, 3H) 2.20 - 2.12 (m, 1H).
S)-3-( 아이소옥사졸 -3-일)-3-(4-(((R)-4-((3-( 트라이플루오로메틸 )-5,6- 다이하이드로 -[1,2,4] 트라이아졸로 [4,3-a]피라진-7(8H)-일) 메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페닐 l)프로판 산
(S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-((3-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐l)프로판 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)
Figure pat00078
8.27 (s, 1H), 7.39 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.21 - 4.05 (m, 3H), 3.89 (s, 2H), 3.83 - 3.68 (m, 2H), 3.08 (s, 1H), 2.96 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 2.55 (s, 1H), 2.19 (s, 1H).
(S)-3-(4-(((R)-7- 플루오로 -4-((4- 메톡시피페리딘 -1-일) 메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페닐 )-3-( 아이소옥사졸 -3-일)프로판 산
(S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)
Figure pat00079
8.26 (s, 1H), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 - 6.78 (m, 4H), 6.09 (s, 1H), 5.83 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.59 - 3.46 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.30 - 3.20 (m, 2H), 3.06 - 2.94 (m, 3H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 2.43 - 2.30 (m, 2H), 2.30 - 2.19 (m, 1H), 1.94 - 1.84 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 1H).
(R)-2-(3-(4-((4-((4- 메틸피페리딘 -1-일) 메틸 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-2,3-다이하이드로-1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페닐 ) 옥세탄 -3-일) 아세트 산
(R)-2-(3-(4-((4-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)옥세탄-3-일)아세트 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)
Figure pat00080
7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.73 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 6.2, 3.3 Hz, 2H), 4.85 (dd, J = 6.1, 3.5 Hz, 2H), 4.37 - 4.19 (m, 2H), 3.52 - 3.29 (m, 3H), 3.23 - 3.04 (m, 3H), 2.76 - 2.51 (m, 3H), 2.17 (s, 4H), 1.81 - 1.63 (m, 4H).
(R)-2-(3-(4-((4-((4- 메틸피페리딘 -1-일) 메틸 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-2,3-다이하이드로-1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페닐 ) 옥세탄 -3-일) 아세트 산
(R)-2-(3-(4-((4-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)옥세탄-3-일)아세트 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)
Figure pat00081
8.19 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.06 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.67 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 4.61 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.57 (m, 3H), 3.28 - 3.12 (m, 2H), 3.11 - 2.99 (m, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.78 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.64 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.58 - 2.45 (m, 1H), 2.13 - 1.96 (m, 3H), 1.34 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
(R)-2-(4-((4-((4- 메틸피페리딘 -1-일) 메틸 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페녹시 ) 아세트 산
(R)-2-(4-((4-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페녹시)아세트 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
Figure pat00082
7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.78 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 4H), 3.18 (dd, J = 8.7, 4.9 Hz, 2H), 3.11 - 2.96 (m, 2H), 2.75 - 2.54 (m, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 1H), 1.54 (s, 2H), 1.36 - 1.19 (m, 2H), 1.13 - 0.96 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
(R)-2-(4-((4-( 모르폴리노메틸 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H-인덴-1-일) 옥시 ) 페녹시 ) 아세트 산
(R)-2-(4-((4-(모르폴리노메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페녹시)아세트 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4)
Figure pat00083
7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.02 - 6.84 (m, 4H), 5.75 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.66 (t, J = 4.5 Hz, 5H), 3.22 - 3.03 (m, 1H), 2.66 - 2.47 (m, 5H), 2.21 - 2.05 (m, 1H).
(S)-3-( 아이소옥사졸 -3-일)-3-(4-(((R)-4-( 모르폴리노메틸 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페닐 )프로판 산
(S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-(모르폴리노메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)
Figure pat00084
8.24 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.67 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.34 - 3.21 (m, 1H), 3.19 - 3.02 (m, 2H), 2.95 (td, J = 17.8, 10.3 Hz, 1H), 2.59 - 2.31 (m, 5H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 3H), 1.46 - 1.37 (m, 2H).
(R)-2-(4-((4-((3,4- 다이하이드로아이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메틸 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페녹시 ) 아세트 산
(R)-2-(4-((4-((3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페녹시)아세트 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)
Figure pat00085
7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 11.1 Hz, 3H), 7.00 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.97 - 6.82 (m, 4H), 5.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.04 - 3.88 (m, 2H), 3.83 - 3.63 (m, 2H), 3.36 - 3.23 (m, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 1H), 3.00 - 2.78 (m, 4H), 2.64 - 2.49 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H).
(R)-2-(4-((4-((2- 메틸 -2,4,6,7- 테트라하이드로 -5H- 피라졸로[4,3-c]피리딘 -5-일) 메틸 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페녹시 ) 아세트 산
(R)-2-(4-((4-((2-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페녹시)아세트 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)
Figure pat00086
8.20 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.74 - 5.62 (m, 1H), 4.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.53 - 3.35 (m, 2H), 3.32 - 3.17 (m, 2H), 3.15 - 3.00 (m, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 4H), 2.60 - 2.45 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H).
(S)-3-( 아이소옥사졸 -3-일)-3-(4-(((R)-4-((2- 메틸 -2,4,6,7- 테트라하이드로 -5H-피 라졸로[4,3-c]피리 딘-5-일) 메틸 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페닐 )프로판 산
(S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-((2-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)
Figure pat00087
8.20 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.74 - 5.62 (m, 1H), 4.60 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.53 - 3.35 (m, 2H), 3.32 - 3.17 (m, 2H), 3.15 - 3.00 (m, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 1H), 2.77 - 2.63 (m, 4H), 2.60 - 2.45 (m, 1H), 2.17 - 2.06 (m, 1H).
(S)-3-(4-(((R)-4-((3,4- 다이하이드로아이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메틸 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페닐 )-3-( 아이소옥사졸 -3-일)프로판 산
(S)-3-(4-(((R)-4-((3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)
Figure pat00088
8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 5.6 Hz, 3H), 7.02 - 6.96 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 2H), 6.09 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.70 3.56 (m, 2H), 3.40 - 3.23 (m, 2H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 3.03 - 2.94 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.62 - 2.49 (m, 1H), 2.19 - 2.06 (m, 1H).
(S)-3-( 아이소옥사졸 -3-일)-3-(4-(((R)-4-(피페리딘-1- 일메틸 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페닐 )프로판 산
(S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-(피페리딘-1-일메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)
Figure pat00089
8.24 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.67 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.34 - 3.21 (m, 1H), 3.19 - 3.02 (m, 2H), 2.95 (td, J = 17.8, 10.3 Hz, 1H), 2.59 - 2.31 (m, 5H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 3H), 1.46 - 1.37 (m, 2H).
(S)-3-( 아이소옥사졸 -3-일)-3-(4-(((R)-4-((4- 메톡시피페리딘 -1-일) 메틸 )-5-(트 라이플루오로메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페닐 )프로판 산
(S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)
Figure pat00090
8.24 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.67 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.34 - 3.21 (m, 1H), 3.19 - 3.02 (m, 2H), 2.95 (td, J = 17.8, 10.3 Hz, 1H), 2.59 - 2.31 (m, 5H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 3H), 1.46 - 1.37 (m, 2H).
(S)-3-( 아이소옥사졸 -3-일)-3-(4-(((R)-4-((1,4,6,7- 테트라하이드로 -5H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -5-일) 메틸 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페닐 )프로판 산
(S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-((1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
Figure pat00091
8.77 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.31 - 7.19 (m, 2H), 7.06 - 6.94 (m, 2H), 6.53 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 5.87 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.87 (t, J = 10.1 Hz, 2H), 3.27 - 3.15 (m, 3H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 2H), 2.65 - 2.57 (m, 2H), 1.99 - 1.87 (m, 2H).
(S)-3-( 아이소옥사졸 -3-일)-3-(4-(((R)-4-(((4-메톡시벤질)( 메틸 )아미노) 메틸 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페닐 )프로판 산
(S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-(((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)
Figure pat00092
8.26 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.5, 4.1 Hz, 4H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.71 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.10 (dt, J = 16.4, 7.5 Hz, 2H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 2.60 (dt, J = 12.9, 6.3 Hz, 1H), 2.04 (d, J = 3.2 Hz, 4H), 1.25 (s, 2H).
(S)-3-(4-(((R)-4-(((4- 플루오로벤질 )( 메틸 )아미노) 메틸 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페닐 )-3-( 아이소옥사졸 -3-일)프로판 산
(S)-3-(4-(((R)-4-(((4-플루오로벤질)(메틸)아미노)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)
Figure pat00093
8.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.6, 3.6 Hz, 4H), 7.02 - 6.93 (m, 4H), 6.10 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.73 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.58 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 1H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 3.10 (dt, J = 16.7, 7.5 Hz, 1H), 3.01 (dd, J = 16.5, 7.3 Hz, 1H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 2.05 (s, 4H), 1.26 (d, J = 2.5 Hz, 2H).
(S)-3-(4-(((R)-4-( 아제판 -1- 일메틸 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페닐 )-3-( 아이소옥사졸 -3-일)프로판 산
(S)-3-(4-(((R)-4-(아제판-1-일메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)
Figure pat00094
8.25 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.68 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.94 - 3.78 (m, 3H), 3.34 - 3.21 (m, 2H), 3.21 - 3.05 (m, 3H), 3.03 - 2.93 (m, 2H), 2.72 - 2.56 (m, 4H), 2.56 - 2.48 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 2H).
(R)-2-(4-((4-(피페리딘-1- 일메틸 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페녹시 ) 아세트 산
(R)-2-(4-((4-(피페리딘-1-일메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페녹시)아세트 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4)
Figure pat00095
7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99 - 6.88 (m, 4H), 5.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 1H), 2.59 (dq, J = 13.5, 6.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 4H), 1.56 (t, J = 5.6 Hz, 4H), 1.47 (s, 2H).
(S)-3-( 아이소옥사졸 -3-일)-3-(4-(((R)-4-( 싸이오모르폴리노메틸 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페녹시 )프로판 산
(S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-(싸이오모르폴리노메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페녹시)프로판 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)
Figure pat00096
8.24 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.09 (s, 1H), 5.67 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.34 - 3.21 (m, 1H), 3.19 - 3.02 (m, 2H), 2.95 (td, J = 17.8, 10.3 Hz, 1H), 2.59 - 2.31 (m, 5H), 2.11 - 1.96 (m, 2H), 1.60 - 1.46 (m, 3H), 1.46 - 1.37 (m, 2H).
(S)-3-( 아이소옥사졸 -3-일)-3-(4-(((R)-4-((4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 )-5-(트 라이플루오로메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페닐 )프로판 산
(S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)
Figure pat00097
8.27 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.12 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.69 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 9.1, 6.4 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.20 (dd, J = 15.7, 6.4 Hz, 1H), 3.09 (dt, J = 14.6, 7.1 Hz, 1H), 2.96 (dd, J = 15.6, 9.0 Hz, 2H), 2.49 (s, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.05 (s, 1H).
(S)-3-(4-(((R)-4-((4- 플루오로피페리딘 -1-일) 메틸 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-2,3-다 이하이 드로-1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페닐 )-3-( 아이소옥사졸 -3-일)프로판 산
(S)-3-(4-(((R)-4-((4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)
Figure pat00098
8.29 - 8.25 (m, 1H), 7.21 - 7.11 (m, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.95 - 6.89 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.08 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.58 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 4H), 3.36 - 3.19 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 4H), 2.97 - 2.78 (m, 4H), 2.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
(R)-2-(4-((4-((4- 메톡시피페리딘 -1-일) 메틸 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-2,3-다이하이드로-1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페녹시 ) 아세트 산
(R)-2-(4-((4-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페녹시)아세트 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4)
Figure pat00099
7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.85 (m, 4H), 5.72 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 3.95 - 3.82 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.29 - 3.20 (m, 2H), 3.16 - 3.05 (m, 1H), 2.83 - 2.64 (m, 2H), 2.64 - 2.48 (m, 1H), 2.35 - 2.19 (m, 2H), 2.19 - 2.04 (m, 1H), 1.93 - 1.79 (m, 1H), 1.60 - 1.40 (m, 2H).
S)-3-(4-(((R)-4-(( 다이메틸아미노 ) 메틸 )-5-( 트라이플루오로메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페닐 )-3-( 아이소옥사졸 -3-일)프로판 산
(S)-3-(4-(((R)-4-((다이메틸아미노)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d)
Figure pat00100
8.26 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.68 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.58 (dt, J = 294.2, 7.6 Hz, 1H), 3.66 (tqd, J = 31.3, 31.1, 13.3, 13.0, 0.0 Hz, 2H), 3.27 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.51 (td, J = 13.4, 7.9 Hz, 2H), 2.24 (s, 5H), 2.07 (s, 1H).
(R)-2-(4-((5-( 모르폴리노메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페녹시 ) 아세트 산
(R)-2-(4-((5-(모르폴리노메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페녹시)아세트 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4)
Figure pat00101
7.47 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 - 6.88 (m, 4H), 5.80 - 5.71 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.94 - 3.82 (m, 4H), 3.25 - 3.05 (m, 5H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.26 - 2.12 (m, 1H).
(S)-3-(4-(((R)-5-( 아이소인돌린 -2- 일메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일)옥시) 페닐 )-3-( 아이소옥사졸 -3-일)프로판 산
(S)-3-(4-(((R)-5-(아이소인돌린-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4)
Figure pat00102
8.54 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.41 (s, 5H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.34 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.87 - 5.82 (m, 1H), 4.64 (s, 4H), 4.59 (s, 2H), 3.59 - 3.44 (m, 1H), 3.26 - 3.12 (m, 1H), 3.07 - 2.90 (m, 1H), 2.71 - 2.60 (m, 1H), 2.23 - 2.14 (m, 1H).
(R)-2-(4-((5-((4- 메틸피페리딘 -1-일) 메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일)옥시) 페녹시 ) 아세트 산
(R)-2-(4-((5-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페녹시)아세트 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4)
Figure pat00103
7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 6.98 - 6.84 (m, 4H), 5.75 - 5.67 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.25 - 3.03 (m, 3H), 3.03 - 2.84 (m, 1H), 2.65 - 2.45 (m, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.80 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 1.44 - 1.29 (m, 3H), 0.99 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
(S)-3-( 아이소옥사졸 -3-일)-3-(4-(((R)-5-((4- 메틸피페리딘 -1-일) 메틸 )-2,3-다이하이드로-1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페닐 )프로판 산
(S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-5-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
Figure pat00104
8.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.79 - 5.71 (m, 1H), 4.52 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 2H), 2.88 - 2.69 (m, 4H), 2.69 - 2.55 (m, 2H), 2.04 - 1.93 (m, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 2H), 1.20 - 1.04 (m, 3H), 0.88 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
(R)-2-(4-((5-( 아이소인돌린 -2- 일메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페녹시 ) 아세트 산
(R)-2-(4-((5-(아이소인돌린-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페녹시)아세트 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4)
Figure pat00105
7.41 (s, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 5H), 6.90 - 6.73 (m, 4H), 6.72 - 6.52 (m, 1H), 5.67 - 5.52 (m, 1H), 4.52 (s, 4H), 4.46 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.57 - 3.40 (m, 1H), 3.08 - 2.89 (m, 1H), 2.89 - 2.74 (m, 1H), 2.53 - 2.33 (m, 1H).
(S)-3-(4-(((R)-5-((3,4- 다이하이드로아이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일l) 옥시 ) 페닐 )-3-( 아이소옥사졸 -3-일)프로판 산
(S)-3-(4-(((R)-5-((3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일l)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4)
Figure pat00106
7.47 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 - 6.84 (m, 4H), 5.80 - 5.71 (m, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.22 - 3.09 (m, 3H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H).
S)-3-( 아이소옥사졸 -3-일)-3-(4-(((R)-5-((2- 메틸 -2,4,6,7- 테트라하이드로 -5H-피 라졸로[4,3-c]피리 딘-5-일) 메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페닐 )프로판 산
(S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-5-((2-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4)
Figure pat00107
8.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 3H), 7.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.03 - 6.92 (m, 2H), 6.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.89 - 5.80 (m, 1H), 4.60 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.71 - 3.62 (m, 2H), 3.27 - 3.12 (m, 2H), 3.08 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.05 - 2.92 (m, 2H), 2.70 - 2.58 (m, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 1H).
(S)-3-(4-(((R)-5-((6,7- 다이하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘 -5(4H)-일) 메틸 )-2,3-다 이하이 드로-1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페닐 )-3-( 아이소옥사졸 -3-일)프로판 산
(S)-3-(4-(((R)-5-((6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
Figure pat00108
7.62 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.35 (td, J = 11.5, 6.5 Hz, 4H), 6.08 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 2H), 5.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.94 - 4.85 (m, 1H), 3.71 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.04 (s, 2H), 2.85 (s, 2H), 2.28 - 2.18 (m, 2H), 2.16 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.12 - 1.96 (m, 4H), 1.76 - 1.61 (m, 1H), 1.32 - 1.20 (m, 1H).
(R)-2-(4-((5-((3,4- 다이하이드로아이소퀴놀린 -2(1H)-일) 메틸 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 인덴 -1-일) 옥시 ) 페녹시 ) 아세트 산
(R)-2-(4-((5-((3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페녹시)아세트 산 메틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 10과 동일한 방법으로 상기 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, Methanol-d4)
Figure pat00109
7.47 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 3H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.99 - 6.84 (m, 4H), 5.80 - 5.71 (m, 1H), 4.47 - 4.37 (m, 4H), 4.32 (s, 2H), 3.51 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.22 - 3.09 (m, 3H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 2.64 - 2.52 (m, 1H), 2.26 - 2.14 (m, 1H).
<교예 1> 2[(3S)-6-{(2',6'- 다이메틸 -4'-[3-( 메탄설포닐 ) 프로폭시 ]-[1,1'- 바이페닐 ]-3-일)} 메톡시 )-2,3- 다이하이드로 -1- 벤조퓨란 -3-일] 아세트 산
Figure pat00110
[(3S)-6-({(2',6'-다이메틸-4'-[3-(메탄설포닐)프로폭시]-[1,1'-바이페닐]-3-일)}메톡시)-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-3-일] 아세트 산은 국제 공개 제2008/001931호에 공지된 방법으로 제조하였다.
<실험예 1> 페닐 프로피온 산 유도체의 의한 in vitro 활성 평가 (FLIPR assay)
본 시험은 발명에 따른 신규한 페닐 프로피온 산 유도체의 1 차 in vitro 활성 평가를 위해 human GPR40 이 발현된 세포주에서 세포 내 칼슘 유속(Ca2 + flux) 측정하여 GPR40의 활성화 정도를 평가하기 위하여 GPCR assay 전문기관인 유로핀스(Eurofins Discovery Services)에 의뢰하여 실시하였다.
신규화합물을 설정한 농도 범위대로 용매에 녹여 화합물 stock을 제조한 뒤, Eurofins discovery services GPCRprofiler assay buffer를 이용하여 working stock을 제조하였다. 같은 방식으로 시험의 정확성을 위해 Vehicle과 positive control에 대한 working stock도 준비하였다.
GPCR cell line을 complete growth media를 이용하여 배양하였으며 FLIPR assay를 위해 passage 2~18의 세포를 사용하였다. 세포 수거를 위해 complete growth media를 제거하고 D-PBS로 washing 후 2 ml의 Trypsin/EDTA를 세포에 처리한 뒤, 37 ℃, 5% CO2 incubator에서 반응시켰다. 반응 종료 후, complete growth media를 이용하여 세포를 수거하였고 세포 수를 측정하여 well에 지정한 농도만큼 분주한 뒤, 37 ℃, 5% CO2 incubator에서 24시간 동안 세포를 배양시켰다.
GPCRprofiler assay buffer에 1X 농도로 dye를 희석시킨 후, plate 안의 media를 제거하고 희석한 dye를 각 well에 분주하였다. FLIPR assay를 수행하기 위해 plate를 60~90분 동안 30 ℃, 5% CO2 incubator에서 반응시켰다.
Agonist assay mode 진행을 위해 compound plate를 준비하고 50 μl/well씩 첨가한 뒤 세포에 최종 3배 희석하여 처리하였다. FLIPR assay를 수행하기 위해 시험 물질 처리 직후, 180초 동안 FLIPRTETRA instrument를 이용해 형광 신호를 분석하였다.
위해 sigmaplot 12.5 software를 이용하여 데이터를 처리하였다.
실시예 EC50 (μM)
1 +++
2 +++
3 +++
5 ++
8 +++
9 ++
10 +++
12 ++
15 ++
16 ++
17 ++
18 +++
19 ++
20 +++
21 +++
22 +++
23 +++
24 +++
25 +++
26 +++
27 +++
31 +++
32 +++
34 +++
36 +++
38 N.D.
39 ++
42 +
43 +++
44 ++
45 +++
46 ++
상기 표에서, +++는 EC50 값이 0.005 μM 이상 내지 0.05 μM 미만을 나타내고, ++는 EC50 값이 0.05 μM 이상 내지 0.5 μM 미만을 나타내고, +는 EC50 값이 0.5 μM 이상을 나타낸다.
상기 표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 세포 내 GPR40의 활성화 측정 평가에서 우수한 세포 내 GPR40 활성화능을 보였다. 나타낸 바와 같이, 실시예 화합물은 GPR40의 활성을 50%까지 도달시키는데 필요한 농도가 매우 낮음을 알 수 있었다. 따라서, 본 발명에 따른 신규 유도체는 GPR40 단백질 활성률이 우수하며, 이를 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 당뇨병 등의 대사성 질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
<실험예 2> 랫드에서의 약물 동태 실험
상기 제조된 실시예 화합물에 대해 아래 기재된 방법으로 약물 동태 시험을 실시하였다. 경정맥 삽관 수술한 랫드에 시험물질을 경구 투여 한 후 채혈을 실시하였다. 혈액샘플은 투여 시간 기준으로 투여 후 15, 30, 60, 120, 240, 360, 480, 1440 분에 채혈하였으며, 이렇게 얻은 혈액은 원심분리 후 상층액(혈장)을 분리하여 분석 전까지 냉동 보관하였다. 정량 분석은 선택된 화합물에 특화된 조건으로 LC-MS/MS 방법을 통해 실시하였으며, 약물 동태학적 파라미터는 WinNonLinnon-compartmental 분석 소프트웨어를 통해 구하였다
실시예 AUC[μg hr/mL]
1 3.2
2 37.2
10 2.1
12 8.4
15 0.1
18 5.6
20 3.5
21 3.1
22 5.0
24 0.3
25 4.9
31 0.9
34 0.2
35 1.5
40 4.7
42 5.1
비교예 1 9.0
상기 표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 수컷 랫드를 사용한 약물 동태 시험에서 우수한 생체 내에 분포를 보였다.
<실험예 3> 정상 랫드 단회 경구 당 부하 시험 (Oral Glucose Tolerance Test, OGTT)
본 시험은 정상 랫드를 사용하여 피검 화합물의 당 부하 후의 혈당상승억제 효과에 대하여 검토하였다. 이하 시험 방법을 설명한다.
수컷 스프래그-다우리종 랫드(Sprague Dawley rat, SD rat, 7주령)을 하룻밤 절식시켜, 피검 동물로서 사용하였다. 피검 화합물은 0.5% 메틸셀룰로오스 현탁액으로 하고, 글루쿠오스 (1 g/kg) 부하 1시간 전에 10 mg/kg 경구 투여하였다. 대조군은 0.5% 메틸셀룰로오스 투여로 하였다. 글루코오스 투여 전 (-60, 0 분), 투여 후 (15, 30, 60, 120분) 꼬리 끝 상처에서 혈액 채취하여 혈당 측정기로 혈당 측정하였다. 혈당 AUC 계산해서 대조군 대비 혈당 AUC 감소 유무를 확인하고 혈당 저하율(%)을 산출하였다.
실시예 혈당 저하율 (%)
1 ++
18 +++
39 +
비교예 1 ++
상기 표에서, +++는 혈당저하율이 12.5% 이상을 나타내고, ++는 혈당저하율이 7.5% 이상 내지 12.5% 미만을 나타내고, +는 혈당저하율이 7.5% 미만을 나타낸다
상기 표 4에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 무처리군 대비 높은 혈당강하 효과를 가지며 생체 내 유효 효과가 우수한 것을 알 수 있다. 보다 구체적으로, 종래에 GPR40 단백질 활성화제로 알려져 있는 비교예 1의 경우 10.4%의 혈당강하 효과가 있는 것으로 확인되지만, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 이보다 우수한 혈당강하 효과가 있는 것으로 나타났다.
<실험예 4> CYP 억제 분석
본 시험은 발명에 따른 신규한 페닐 프로피온 산 유도체의 약물 간의 상호작용을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
CYP 효소는 약물 대사에 관여하는 효소로서, 이 효소의 저해 효과에 따라 약물의 투여량 및 다른 약물과의 병용 투여시 병용투여농도로 인한 독성의 예측이 가능하다. 이에, 본 발명에 따른 실시예 화합물을 사용하여 인체 내 에 존재하는 CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2, CYP2D6, CYP2B6, CYP2C19 및CYP2C8에 대한 저해 여부를 확인하였다.
실시예 처리농도(μM) CYP 억제(%)
1A2 2B6 2C8 2C9 2C19 2D6 3A4M 3A4T
비교예 1 2 4.8 2.6 1.3 3.1 0.4 8.6 2.0 -1.4
10 4.8 14.6 18.9 16.9 13.8 15.8 1.6 0.5
50 9.7 61.5 71.4 53.3 29.5 30.9 13.3 14.2
1 2 4.8 2.6 1.3 3.1 0.4 8.6 2.0 -1.4
10 4.8 14.6 18.9 16.9 13.8 15.8 1.6 0.5
50 9.7 61.5 71.4 53.3 29.5 30.9 13.3 14.2
18 2 1.8 2.2 3.3 3.4 1.9 2.1 1.4 1.4
10 -2.6 10.0 6.2 9.3 -8.4 5.4 0.1 5.1
50 -15.8 36.4 13.4 28.2 8.8 9.1 -1.1 -5.9
39 2 4.0 0.9 2.3 -0.1 -4.8 6.1 -1.6 -0.2
10 5.1 6.4 9.2 11.2 12.0 12.1 0.3 5.3
50 0.6 18.0 27.6 33.1 39.2 23.8 3.2 0.5
21 2 -2.5 -2.7 -1.8 -4.1 3.8 -1.6 -2.3 -4.5
10 -8.1 -2.5 -5.3 -1.4 12.2 -2.8 -3.0 -9.4
50 -0.7 9.6 2.5 9.4 12.2 0.7 4.9 10.6
26 2 1.2 0.7 3.1 0.4 2.8 2.5 4.2 1.3
10 -1.2 7.6 3.1 3.6 0.4 3.1 3.6 13.7
50 -2.8 36.2 10.6 20.5 2.2 12.7 6.7 37.7
27 2 -3.1 -1.7 0.1 1.3 -7.6 -3.4 -1.7 6.2
10 -5.4 2.6 3.5 2.3 10.3 1.3 -3.0 19.4
50 -9.0 20.7 26.7 19.9 7.1 12.3 -3.5 37.6
43 2 -3.5 -1.8 -0.4 -0.6 0.9 0.4 -0.5 6.3
10 2.7 3.5 1.3 3.8 14.6 9.4 3.9 15.8
50 1.5 20.1 12.5 22.3 34.5 27.3 4.1 33.9
45 2 1.0 4.3 5.3 4.6 0.7 1.6 1.6 5.9
10 2.9 8.9 3.5 11.9 5.0 7.9 -2.5 12.8
50 -0.3 33.6 13.2 38.5 7.8 27.3 -2.2 37.7
46 2 -2.6 2.3 -0.3 -0.1 -5.0 1.6 0.9 7.7
10 5.0 4.3 1.3 1.6 -5.0 8.3 6.0 18.6
50 3.0 16.2 18.5 14.3 -6.0 23.4 13.9 33.4
상기 표 5에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 CYP 450에 대한 억제 활성이 낮아, 약물 간의 상호작용으로 인한 부작용이 일어날 위험성이 낮음을 알 수 있었다. 보다 구체적으로, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6 및 CYP 3A4 효소에 대하여 약 50% 이하의 효소 억제율을 나타냈다. 특히, CYP 2C8 효소에 대하여 종래에 GPR40 단백질을 활성시킴으로써 인슐린 분비를 촉진시 키는 항당뇨제로 사용되고 있는 비교예 1의 화합물(71.4%)과 비교하여, 실시예 화합물은 상대적으로 매우 낮은 효소억제활성을 나타냈다.
<실험예 5> 페닐 프로피온 산 유도체의 의한 in vitro 간 독성 평가 (cell viability assay)
본 시험은 발명에 따른 신규한 페닐 프로피온 산 유도체의 in vitro 간 독성을 평가하기 위해 간암세포주 HepG2에서 cell viability 평가를 수행하였다.
HepG2 세포주 stock 을 37 ℃에서 해동한 뒤, 배지 10 ml로 suspension하여 1200 rpm, 2분 동안 원심분리 하였다. 상층액 제거 후, 원심 분리한 세포를 다시 배지에 suspension 하여 100 mm cell culture dish에 분주한 뒤, 37 ℃, 5% CO2 incubator에서 배양하였다. 세포주 활성화를 위해, 약 일주일 정도 계대 배양 후 본 시험에 이용하였다.
세포를 수거하기 위해 먼저 100 mm cell culture dish의 배지를 suction한 뒤 PBS 7 ml로 washing 과정을 진행하였다. Trypsin 1 ml 첨가 후 37 ℃, 5% CO2 incubator에서 반응시킨 뒤 배지 9 ml로 suspension하여 1200 rpm, 2분 동안 원심분리 하였다. 상층액 제거 후, 원심 분리한 세포를 다시 배지에 suspension 하고 Hemocytometer를 이용하여 cell counting을 실시하였다. 96 well에 세포를 분주하기 위하여 원하는 세포의 양만큼 배지로 희석하여 50 ml tube에 희석한 세포를 준비한 뒤, multichannel pipette를 이용하여 96 well plating을 수행하였다. 분주된 세포는 37 ℃, 5% CO2 incubator에서 하루 동안 배양시켰다. 그 후, 시험 물질 처리 전에 0.5% FBS 가 포함된 배지로 교환 후 실험을 진행하였다.
신규 화합물을 각각 E-tube에 옮긴 뒤 DMSO에 완전히 용해될 때까지 sonication을 수행하여 50 mM stock을 제조하였다. 그 후, 시험 물질 stock을 이용하여 각 well에 설정한 농도 범위에 따라 DMSO를 이용하여 serial dilution을 진행하였다. 희석한 시험 물질은 각각 배지를 이용하여 10X로 제조하였고 세포에 1X 농도가 되도록 처리하였다. 용매로 사용한 DMSO는 모든 세포에 최종 1%만 포함하도록 설정하였다. 처리한 세포는 37℃, 5% CO2 incubator에서 1일 동안 배양시켰다.
시료 처리 종료 후, 시험 물질에 대한 cell viability를 측정하기 위해 37℃, 5% CO2 incubator에서 dye를 세포와 반응시킨 뒤, plate reader(Biotek, synergy H4)를 이용하여 신호를 측정하였다. 측정한 신호를 바탕으로 IC50을 예측하기 위해 SigmaPlot 12.5를 이용하여 데이터를 처리하였다.
실시예 HepG2 IC50 (μM)
비교예 1 74
1 > 200
12 > 125
34 > 125
18 25
21 >100
22 15
25 7
26 42
20 > 250
27 79
31 38
32 126
33 27
상기 표 5에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 화합물은 사람 간세포주인 HepG2세포에 대한 독성이 낮아, 약물에 의한 간독성이 일어날 위험성이 낮음을 알 수 있었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예 및 실험예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (7)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.
    [화학식 I]
    Figure pat00111

    상기 화학식 (I)에서,
    R1 은 수소 또는 C1 -3 알킬이고;
    X는
    Figure pat00112
    또는
    Figure pat00113
    이고;
    R2는 수소, 할로겐, 사이아노, 할로메틸, 하이드록시, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시 군으로부터 선택될 수 있고,
    R3 및 R4들은 Rx 및 Ry로부터 독립적으로 선택되고, R3 및 R4 중의 적어도 하나가 Rx인 경우;
    Ry는 수소, 알킬, 할로겐, 사이아노, 할로메틸, 하이드록시, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시 군으로부터 선택될 수 있고,
    Rx는
    Figure pat00114
    ,
    Figure pat00115
    ,
    Figure pat00116
    ,
    Figure pat00117
    및
    Figure pat00118

    군으로부터 선택될 수 있고;
    A는 R5가 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R5는 수소, 할로겐, 트라이플루오로메탄, 또는 C1 - 2알킬이고;
    E는 포화 또는 불포화된 탄소 또는 질소이며;
    Y는 메틸렌, CHR6, C=O, NR7, O, SO2 또는 S에서 선택되고;
    R6는 수소, 할로겐, 알킬 또는 C1 - 2알콕시에서 선택되고;
    R7는 C1 - 2알킬이고;
    R8는 수소, C1 - 2알킬,
    Figure pat00119
    ,
    Figure pat00120
    및
    Figure pat00121

    군으로부터 선택될 수 있고;
    여기서, m은 0부터 1이고, n은 2부터 3이고, o 및 q는 1부터 2이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    R1는 수소 이고;
    R2는 수소 또는 할로겐이고;
    R3 및 R4들은 Rx 및 Ry로부터 독립적으로 선택되고, R3 및 R4 중의 적어도 하나가 Rx인 경우;
    Ry는 수소, 알킬, 할로겐, 사이아노, 할로메틸, 하이드록시, C1 -3 알킬, C1 -3 알콕시 군으로부터 선택될 수 있고,
    Rx는
    Figure pat00122
    ,
    Figure pat00123
    ,
    Figure pat00124
    ,
    Figure pat00125
    및
    Figure pat00126

    군으로부터 선택될 수 있고;
    A는 R5가 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로아릴이며;
    R5는 수소, 할로겐, 트라이플루오로메탄, 또는 C1 - 2알킬이고;
    E는 포화 또는 불포화된 탄소 또는 질소이며;
    Y는 메틸렌, CHR6, C=O, NR7, O, SO2 또는 S에서 선택되고,
    R6는 수소, 할로겐, 알킬 또는 C1 - 2알콕시에서 선택되고;
    R7는 C1 - 2알킬이고
    R8는 수소, C1 - 2알킬,
    Figure pat00127
    ,
    Figure pat00128
    및
    Figure pat00129

    군으로부터 선택될 수 있고;
    여기서, m은 0부터 1이고, n은 2부터 3이고, o 및 q는 1부터 2인 화합물, 이의 라세미체, 에난티오머, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염;
  3. 제 1항에 또는 제 2항에 있어서,
    상기 R3 가 Rx 일시, R4는 수소이고;
    Rx는,
    Figure pat00130
    ,
    Figure pat00131
    ,
    Figure pat00132
    ,
    Figure pat00133
    ,
    Figure pat00134
    및
    Figure pat00135
    군으로부터 하나 이상 선택될 수 있고;

    상기 R4 가 Rx 일시, R3는 수소, 트라이플루오르메틸로부터 선택될 수 있고;
    Rx는
    Figure pat00136
    ,
    Figure pat00137
    ,
    Figure pat00138
    ,
    Figure pat00139
    ,
    Figure pat00140
    , ,
    Figure pat00142
    ,
    Figure pat00143
    ,
    Figure pat00144
    ,
    Figure pat00145
    ,
    Figure pat00146
    ,
    Figure pat00147
    ,
    Figure pat00148
    ,
    Figure pat00149
    ,
    Figure pat00150
    ,
    Figure pat00151
    ,
    Figure pat00152
    ,
    Figure pat00153
    ,
    Figure pat00154
    ,
    Figure pat00155
    및
    Figure pat00156

    인, 화학식 (I)의 화합물, 이의 라세미체, 거울상 이성질체, 부분입체이성질체, 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 염.

  4. (S)-3-(4-(((R)-4-(아이소인돌린-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산
    (S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-모르폴리노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-(4-메톡시피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-모르폴리노-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산
    (R)-2-(4-((4-(아이소인돌린-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페녹시)아세트 산
    2-(2-플루오로-4-((4-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페녹시)아세트 산
    (S)-3-(4-(((R)-4-((3,4-다이하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산
    (S)-3-(4-(((R)-4-((3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산
    (S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-((2-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-yl)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산
    (S)-3-(4-(((R)-4-((6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산
    (S)-3-(4-(((R)-4-((1H-벤조[d]이미다졸-1-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산
    (S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-((2-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로이미다졸로[1,2-a]피라진-7(8H)-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산
    (S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-((2-메틸-6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-알)옥시)페닐)프로판 산
    (S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-((2-메틸-6,7-다이하이드로퓨로[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산
    (S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-((3-(트라이플루오로메틸)-5,6-다이하이드로-[1,2,4]트라이아졸로[4,3-a]피라진-7(8H)-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐l)프로판 산
    (S)-3-(4-(((R)-7-플루오로-4-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산
    (R)-2-(3-(4-((4-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)옥세탄-3-일)아세트 산
    (R)-2-(3-(4-((4-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)옥세탄-3-일)아세트 산
    (R)-2-(4-((4-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페녹시)아세트 산
    (R)-2-(4-((4-(모르폴리노메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페녹시)아세트 산
    (S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-(모르폴리노메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산
    (R)-2-(4-((4-((3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페녹시)아세트 산
    (R)-2-(4-((4-((2-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페녹시)아세트 산
    (S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-((2-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산
    (S)-3-(4-(((R)-4-((3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산
    (S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-(피페리딘-1-일메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산
    (S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산
    (S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-((1,4,6,7-테트라하이드로-5H-이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산
    (S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-(((4-메톡시벤질)(메틸)아미노)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산
    (S)-3-(4-(((R)-4-(((4-플루오로벤질)(메틸)아미노)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산
    (S)-3-(4-(((R)-4-(아제판-1-일메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산
    (R)-2-(4-((4-(피페리딘-1-일메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페녹시)아세트 산
    (S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-(싸이오모르폴리노메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페녹시)프로판 산
    (S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-4-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산
    (S)-3-(4-(((R)-4-((4-플루오로피페리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산
    (R)-2-(4-((4-((4-메톡시피페리딘-1-일)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페녹시)아세트 산
    (S)-3-(4-(((R)-4-((다이메틸아미노)메틸)-5-(트라이플루오로메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산
    (R)-2-(4-((5-(모르폴리노메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페녹시)아세트 산
    (S)-3-(4-(((R)-5-(아이소인돌린-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산
    (R)-2-(4-((5-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페녹시)아세트 산
    (S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-5-((4-메틸피페리딘-1-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산
    (R)-2-(4-((5-(아이소인돌린-2-일메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페녹시)아세트 산
    (S)-3-(4-(((R)-5-((3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일l)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산
    (S)-3-(아이소옥사졸-3-일)-3-(4-(((R)-5-((2-메틸-2,4,6,7-테트라하이드로-5H-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)프로판 산
    (S)-3-(4-(((R)-5-((6,7-다이하이드로싸이에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페닐)-3-(아이소옥사졸-3-일)프로판 산
    (R)-2-(4-((5-((3,4-다이하이드로아이소퀴놀린-2(1H)-일)메틸)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-일)옥시)페녹시)아세트 산

  5. 제1항의 화합물, 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.

  6. 제5항에 있어서, 상기 제1항의 화합물을 활성 물질로 하여 GPR40 효소를 활성화시키는 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.

  7. 제 5 항에 있어서, 상기 대사성 질환은 비만, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 부적합한 내당력, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지질혈증, 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증 및 X 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 대사성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.





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