KR101252334B1 - 신규 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

신규 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 바닐로이드 수용체-1(Vanilloid Receptor-1)에 대한 길항제로서 신규한 하기 화학식 1의 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도에 관한 것으로, 본 발명에 따른 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체는 바닐로이드 수용체 길항활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다:
<화학식 1>
Figure 112009023089713-pat00001
상기 식에서,
R1, R2, R3, R3′,Q1, Q2, Q3 및 Q4는 명세서 중에 정의한 바와 같다.
바닐로이드 수용체-1, 길항제, 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체, 약학 조성물, 용도

Description

신규 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도{NOVEL BENZOXAZINE BENZIMIDAZOL DERIVATIVES, PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME, AND USE THEREOF}
본 발명은 바닐로이드 수용체-1에 대한 길항제로서 신규한 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
바닐로이드 수용체는 고추의 매운 성분인 캡사이신(capsaicin, 트랜스-8-메틸-N-바닐릴-6-노넨아마이드)의 수용체로 오래전부터 그 존재가 추정되어 왔다. 1997년 카테리나(Caterina) 등에 의해 상기 수용체가 클로닝되고, 바닐로이드 수용체-1(이하 VR-1 이라 칭함)이라 명명되었다(문헌[Caterina et al., Nature, 389, 816 (1997)] 참조). VR-1은 인체에서 가는 무수신경(C-섬유)과 굵은 유수신경(A-섬유)에 분포하면서 외부 또는 내부의 자극으로부터 활성화되어 칼슘, 나트륨 등의 양이온을 신경섬유 말단에 강력하게 유입시킴으로써, 통증 자극을 감작하는 역할을 하는 이온 채널로 알려져 있다. VR-1을 활성화시키는 외부 자극으로는 바닐로이드계 화합물 뿐 아니라 열자극 및 산에 의한 유해성 자극들이 포함되는 것으로 보고되어 있으며([문헌Tominaga et al., Neuron, 21, 531 (1998)] 참조), 내부 자극으 로는 12-하이드로퍼옥시아이코사테트라노익산(12-HPETE) 등의 류코트리엔류 대사체(문헌[Hwang et al., PNAS, 97, 3655 (2000)] 참조)와 아난다마이드 등의 아라키돈산 유도체(문헌[Premkumar et al., Nature, 408, 985 (2000)] 참조)가 알려져 있다.
이러한 생리적 작용들에 근거하여 VR-1은 생체내에서 다양한 외부의 유해자극을 신경세포내로 전달하는데 중요한 기능을 담당하는 통합적 조절자로 주목받아 왔다. 최근 VR-1 유전자가 제거된 녹아웃 마우스가 제조되었는데(문헌[Caterina et al., Science, 288, 306 (2000)] 참조), 일반자극에 대해서는 정상 마우스와 큰 차이가 없었으나, 열자극, 열성 통각 과민 등에 대해서는 통증반응이 현저히 감약된 결과를 보였다.
생체내에서 VR-1은 1차 감각신경 세포에 많이 발현되며(문헌[Caterina et al., Nature, 389, 816 (1997)] 참조), 이 감각신경들은 피부, 골조직, 방광, 위장관 및 폐 등과 같은 인체 내부 장기의 기능 조절에 필수적인 역할을 한다. 이외에도 VR-1은 또한 중추신경계, 신장, 위, T-세포를 포함한 다른 신경세포나 전신에 분포하며 세포분열이나 세포신호 조절에 중요한 역할을 하는 것으로 추정되고 있다(문헌[Nozawa et al., Neuroscience Letter, 309, 33 (2001)]; [Yiangou et al., Lancet(North America Edition), 357, 1338 (2001)]; 및 [Birder et al., PNAS, 98, 13396 (2001)] 참조).
이와 관련하여, 현재 VR-1의 활성 조절을 기전으로 하는 적응증으로는 급성 통증, 만성 통증, 신경병적 통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통 등의 통증, 신경병 증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경변성 질환, 신경성 피부질환, 뇌졸중, 방광 과민증, 과민성 장 증후군, 천식과 만성폐색성 폐질환 등의 호흡기 이상, 피부, 눈 또는 점막의 자극, 소양증, 발열, 역류성식도염, 위-십이지장궤양, 염증성 장 질환을 비롯한 염증성 질환, 급박성 요실금 질환(대한민국 특허공개 제 2004-0034804 호), 비만(문헌[Pharmacol. Rev., 38, 179 (1986)] 참조) 및 녹내장(국제특허공개 제 WO2007/090134 호)이 알려져 있다.
VR-1의 활성 조절을 위한 물질로, 캡사이신 유도체(DA-5018) 및 레시니페라톡신 등의 효현제가 통증치료제로 사용되거나, 또는 임상 연구중에 있으며(문헌[Szallasi, J. Med chem., 47, 2717(2004)] 참조), 캡사제핀 및 요오드레시니페라톡신 등을 비롯한 다양한 길항제가 활발히 연구중에 있다(국제특허공개 제WO2002/008221호, 제WO2003/062209호, 제WO2004/055003호, 제WO2004/055004호, 제WO2004/002983호, 제WO2002/016317호, 제WO2004/035549호, 제WO2004/014871호, 제WO2003/099284호, 제WO2003/022809호, 제WO2002/090326호, 제WO2002/072536호, 제WO2003/068749호, 제WO2004/033435호, 제WO2002/076946호, 제WO2003/055484호, 제WO2003/014064호, 제WO2003/080578호, 제WO2003/097586호, 제WO2003/070247호, 제WO2003/029199호, 제WO2005/002551호, 제WO2005/007648호, 제WO2005/016890호, 제WO2005/047279호, 제WO2006/006740호, 제WO2006/006741호, 제WO2006/063178호, 제WO2006/124753호, 제WO2006/063178호, 제WO2007/067619호, 제WO2007/067757호, 제WO2007/073303호, 제WO2008/006481호, 제WO2008/007211호, 제WO2008/018827호 참조).
따라서, 본 발명의 목적은 바닐로이드 수용체-1(VR-1)에 우수한 활성억제 효과를 갖는 신규 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체를 포함하는 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체를 이용한 치료방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 입체 이성질체를 제공한다:
Figure 112009023089713-pat00002
상기 식에서,
R1은 수소 또는 (CRaRa')mRb이고, 이때, Ra 및 Ra'는 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소; C1~C8 알킬; C2~C8 알켄일; 할로겐; 니트로; 하이 드록시; 시아노; 아자이드; 아민; 페닐; 벤질; C1~C8 알콕시; C1~C6 알킬로 치환된 아민; 또는 Rc로 하나 이상 치환된 C1~C6 알킬, 페닐 또는 벤질이고; Rb는 수소; 하이드록시; 또는 Rc로 하나 이상 치환된 C1~C6 알킬, 페닐 또는 벤질이고; Rc는 할로겐; 시아노; 니트로; 아자이드; 페닐; 벤질; C(=O)Rd; C(=O)ORd; C(=O)NRdRd; ORd; OC(=O)Re; OC(=O)ORe; OC(=O)NRdRd; OC1~C6알킬ORd; OC1~C6알킬NRdRd; SRd; S(=O)Re; S(=O)2Re; S(=O)2NRdRd; CRd=NRd; NRdRd; NRdC(=O)Re; NRdC(=O)ORe; NRdC(=O)NRdRd; NRdC(=NRd)NRdRd; NRdS(=O)2Re; NRdORd; NRdC1~C6알킬NRdRd; 또는 NRdC1~C6알킬ORd이고; Rd는 수소 또는 Re이고; Re는 페닐; 벤질; C1~C6 알킬; 인산; 또는 하이드록시, 할로겐, C1~C4 알킬, C1~C3 할로알킬, C1~C4 알콕시, 아민, 또는 C1~C4 알킬로 모노 또는 디 치환된 아민으로 하나 이상 치환된 페닐, 벤질 또는 C1~C6 알킬이고; m은 0, 1 또는 2이며;
R2는 수소; C1~C8 알킬; C2~C6 알켄일; C1~C8 알콕시; C1~C6 할로알킬; C1~C6 할로알콕시; 할로겐; 니트로; 하이드록시; C1~C6 하이드록시알킬; 시아노; C1~C6 알킬로 모노 또는 디 치환되거나 비치환된 아미노 또는 아마이드; C1~C6 알킬, C2~C6 알켄일, C1~C8 알콕시, C1~C6 할로알킬, C1~C6 할로알콕시, 할로겐, 니트로, 하이드록시, 시아노 또는 C1~C6 알킬로 모노 또는 디 치환된 아미노 또는 아마이드; 또는 설폰아마이드로 모노, 디 또는 트리 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 피리딘, 피리미딘, 피라졸, 피라진, 페닐, 벤질, 이미다졸, 모르폴린, 벤조디옥솔, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 피라졸론, 티오펜, 퓨란, 티아졸, 이소티아졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 트리아졸, 옥소디아졸, 티아디아졸, 인다졸, 피롤리딘, 크로모닐, 피페리딘, 모르폴린에틸, 디하이드로피라졸 또는 (CH2)pU이고, 이때, p는 0, 1 또는 2이고; U는 모르폴린,
Figure 112009023089713-pat00003
,
Figure 112009023089713-pat00004
,
Figure 112009023089713-pat00005
또는
Figure 112009023089713-pat00006
이고, 이때, R14, R15 및 R16은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소; C1~C8 알킬; 시클로알킬; C2~C6 알켄일; C1~C6 알콕시; C1~C6 할로알킬; C1~C6 할로알콕시; 할로겐; 니트로; 하이드록시; C1~C6 하이드록시알킬; 시아노; 설파닐; 설폰; 설폭사이드; 설폰아마이드; 우레아; 카바메이트; 카보네이트; 케톤; C1~C3 알킬로 모노 또는 디 치환되거나 비치환된 아미노, 아마이드, 카르복실산 또는 카르복실에스테르이거나; 또는 R14, R15 및 R16 중 두 개가 함께 헤테로 원자로 치환된 포화 또는 불포화 1 환 또는 2환 화합물을 형성할 수 있으며;
R3 및 R3'은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소; C1~C10 알킬; C2~C10 알켄일; C2~C10 알킨일; C3~C10 시클로알킬; C8~C14 바이시클로알킬; C3~C10 시클로알켄일; C8~C14 바이시클로알켄일; C3~C7 헤테로시클로알킬; C7~C10 헤테로바이시클로알킬; C1~C6 하이드록시알킬; C1~C8 알콕시; C1~C6 할로알킬; C1~C6 할로알콕시; 할로겐; 니트로; 하이드록시; 시아노; 아자이드; 아민; Rf로 하나 이상 치환된 C1~C6 하이드록시알킬, C1~C10 알킬, C2~C10 알켄일, C2~C10 알킨일, C3~C10 시클로알킬, C8~C14 바이시클로알킬, C3~C10 시클로알켄일, C8~C14 바이시클로알켄일, C3~C7 헤테로시클로알킬 또는 C7~C10 헤테로바이시클로알킬; 페닐; 나프틸; 벤질; C5~C10 헤테로아릴; 또는 Rf로 하나 이상 치환된 페닐, 나프틸, 벤질 또는 C5~C10 헤테로아릴이고;
Q1은 N 또는 CR4이고;
Q2는 N 또는 CR5이고;
Q3은 N 또는 CR6이고;
Q4는 N 또는 CR7이고;
이때 R4, R5, R6, 및 R7은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소; C1~C10 알킬; C2~C10 알켄일; C2~C10 알킨일; C3~C10 시클로알킬; C8~C14 바이시클로알킬; C3~C10 시클로알켄일; C8~C14 바이시클로알켄일; C3~C7 헤테로시클로알킬; C7~C10 헤테로바이시클로알킬; C1~C8 알콕시; C1~C6 할로알킬; C1~C6 할로알콕시; 할로겐; 니트로; 하이드록시; 시아노; 아자이드; 아민; Rh로 하나 이상 치환된 C3~C10 알킬, C2~C10 알켄일, C2~C10 알킨일, C3~C10 시클로알킬, C8~C14 바이시클로알킬, C3~C10 시클로알켄일, C8~C14 바이시클로알켄일, C3~C7 헤테로시클로알킬 또는 C7~C10 헤테로바이시클로알킬; 페닐; 나프틸; 벤질; C5~C10 헤테로아릴; Rh로 하나 이상 치환된 페닐, 나프틸, 벤질, C5~C10 헤테로아릴; C(=O)Ri; C(=O)ORi; C(=O)NRiRi; ORi; OC(=O)Rj; OC(=O)ORj; OC(=O)NRiRi; OC1~C6알킬ORi; OC1~C6알킬NRiRi; SRi; S(=O)Rj; S(=O)2Rj; S(=O)2NRiRi; CRi=NRi; NRiRi; NRiC(=O)Rj; NRiC(=O)ORj; NRiC(=O)NRiRi; NRiC(=NRi)NRiRi; NRiS(=O)2Rj; NRiORi; NRiC1~C6알킬NRiRi; 또는 NRiC1~C6알킬ORi이거나; 또는 R4, R5, R6 및 R7 중 두 개가 함께 질소, 산소 또는 황으로 모노, 디, 트리 또는 테트라 치환되거나 비치환된 포화, 일부 포화 또는 불포화된 5-, 6- 또는 7-원 의 1환 또는 6-, 7-, 8-, 9-, 10- 또는 11-원의 비고리 화합물을 형성하고;
Rf 및 Rh는 각각 독립적으로 C1~C6 알킬; C2~C6 알켄일; C2~C6 알킨일; C3~C8 시클로알킬; C5~C8 시클로알켄일; C3~C5 헤테로시클로알킬; C1~C6 할로알킬; C1~C6 할로알콕시; 할로겐; 아자이드; 니트로; 시아노; 페닐; 벤질; C(=O)Ri; C(=O)ORi; C(=O)NRiRi; ORi; OC(=O)Rj; OC(=O)ORj; OC(=O)NRiRi; OC1~C6알킬ORi; OC1~C6알킬NRiRi; SRi; S(=O)Rj; S(=O)2Rj; S(=O)2NRiRi; CRi=NRi; NRiRi; NRiC(=O)Rj; NRiC(=O)ORj; NRdC(=O)NRiRi; NRiC(=NRi)NRiRi; NRiS(=O)2Rj; NRiORi; NRiC1~C6알킬NRiRi; 또는 NRiC1~C6알킬ORi이고, 이때 Ri는 수소 또는 Rj이고; Rj는 페닐; 벤질; C1~C6 알킬; C2~C6 알켄일; C2~C6 알킨일; C3~C8 시클로알킬; C5~C8 시클로알켄일; C3~C5 헤테로시클로알킬; 인산; 또는 하이드록시, 할로겐, C1~C4 알킬, C1~C3 할로알킬, C1~C4 알콕시, 아민, C1~C4 알킬로 모노 또는 디 치환된 아민으로 하나 이상 치환된 페닐, 벤질 또는 C1~C6 알킬이다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 입체 이성질체를 유효성분으로 포함하는, 바닐로이드 수용체 길항활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 입체 이성질체를 이용하여 바닐로이드 수용체 길항활성 관련 질환을 예방하거나 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명에 따른 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체는, 예컨대 급성 통증, 만성 통증, 신경병적 통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통 등의 통증; 신경병증; 신경손상; 당뇨병성 신경병; 신경병성 질환; 신경성 피부질환; 뇌졸중; 방광 과민증; 빈혈, 과민성 장증후군; 기침, 천식, 만성폐색성 폐질환 등의 호흡기 이상; 녹내장; 화상; 건선; 소양증; 구토; 피부, 눈 또는 점막의 자극; 역류성식도염, 위-십이지장 궤양, 및 염증성 장 질환 등의 염증성 질환 등, 바닐로이드 수용체 길항활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하 본 발명을 보다 상세히 설명한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물에 있어서, 바람직하게는
R1은 수소이고,
R2는 (CH2)pU이며, 이때 p는 0, 1 또는 2이고, U는 모르폴린 또는
Figure 112009023089713-pat00007
이며, R14, R15 및 R16은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립 적으로 수소, C1~C2 알킬, C2~C3 알켄일, C1~C2 알콕시, C1~C2 할로알킬, C1~C2 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 또는 C1~C6 하이드록시알킬이고,
R3 및 R3'은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1~C3 하이드록시알킬, C1~C3 알콕시이고,
Q1은 CR4이고, Q2은 CR5이며, Q3은 CR6이고, Q4은 CR7이며, 이때, R4, R5, R6, 및 R7은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1~C4 알킬, C1~C2 알콕시, C1~C2 할로알킬, C1~C2 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 또는 시아노일 수 있다.
보다 바람직하게는,
R1은 수소이고,
R2는 (CH2)pU이며, 이때 p는 0이고, U는
Figure 112009023089713-pat00008
이며, R14, R15 및 R16은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1~C2 알킬, C2~C3 알켄일, C1~C2 알콕시, 또는 할로겐이고,
R3 및 R3'은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1~C2 하이드록시알킬, 또는 C1~C2 알콕시이고,
Q1은 CR4이고, Q2은 CR5이며, Q3은 CR6이고, Q4은 CR7이며, 이때 R4, R5, R6, 및 R7은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1~C4 알킬, C1~C2 알콕시, C1~C2 할로알킬, C1~C2 할로알콕시, 할로겐, 하이드록시, 또는 시아노일 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중 바람직한 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다:
8-(6-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(3-클로로-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
8-(6-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
8-(6-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
8-(6-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
8-(5-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
8-(5-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2일)-4-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-3,4-디 하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
8-(5-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
4-(5-브로모-피리딘-2-일)-8-(5-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
8-(5-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-클로로-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
6-[8-(5-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]-피리딘-3-일-메탄올;
4-(3-클로로-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
4-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
4-(5-브로모-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
4-(5-클로로-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
8-(6-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(3-클로로-피리딘-2-일)-3,4-디하이드 로-2H-벤조[1,4]옥사진;
8-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(3-클로로-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
8-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(2-모르포린-4-일-에틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
8-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-피리딘-3-일메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
4-(5-메틸-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
8-(6-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
8-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
8-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
8-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
8-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
8-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘- 2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
8-(4,6-디브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
8-(6-브로모-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
[(S)-8-(6-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(6-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피 리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(4,6-디브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(6-브로모-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(6-브로모-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(5-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이 드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(4,5-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(4-브로모-6-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
(S)-(8-(4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올;
(S)-2-(3-(하이드로메틸)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보나이트릴;
[(S)-8-(6-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(6-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4- 디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(6-브로모-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(6-브로모-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(6-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
(S)-(8-(4,6-비스(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐 피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올;
(S)-(8-(6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올;
(S)-2-(3-(하이드록시메틸)-4-(5-바이닐피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보나이트릴;
(S)-(8-(6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올;
(S)-(8-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올;
(S)-(8-(4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올;
(S)-(8-(4,5-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올;
[(S)-8-(6-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-에틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-4-(5-에틸-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-에틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-에틸-피 리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-4-(5-에틸-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-에틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-에틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(6-브로모-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-에틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-에틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
2-[(S)-4-(5-에틸-피리딘-2-일)-3-하이드록시메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일]-3H-벤즈이미다졸-5-카보나이트릴;
(S)-8-(6-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
(S)-8-(6-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
(S)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
(S)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이 미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
(S)-8-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
(S)-8-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
(S)-8-(6-브로모-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
(S)-8-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
(S)-8-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
(S)-8-(4,6-디브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
(S)-8-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
(S)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
(S)-8-(6,7-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
2-[(S)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4] 옥사진-8-일]-3H-벤즈이미다졸-5-카보나이트릴;
(S)-8-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
(S)-8-(5-클로로-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
(S)-8-(6-브로모-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
(S)-8-(4-브로모-6-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
(S)-8-(6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(메톡시메틸)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
(S)-8-(4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(메톡시메틸)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
(S)-3-(메톡시메틸)-8-(4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
(S)-3-(메톡시메틸)-8-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진; 및
(S)-8-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(메톡시메틸)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 중 가장 바람직한 화합물의 대표적 인 예는 다음과 같다:
[(S)-8-(6-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
[(S)-8-(6-브로모-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
(S)-8-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
[(S)-8-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올; 및
[(S)-8-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 하기의 반응식 1 내지 4에 도시된 방법에 의해 화학적으로 합성될 수 있지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
구체적으로 살펴보면, 하기 화학식 1a의 화합물의 경우 예를 들어 하기 반응식 1에 나타낸 방법으로 제조할 수 있으며, 이를 단계별로 설명하면 다음과 같다.
Figure 112009023089713-pat00009
상기 반응식 1에서, R17은 할로겐, C1~C6 알킬, C1~C6 알릴, C1~C6 알콕시, C1~C6 할로알킬옥시, C1~C6 할로알킬 및 시아노 중에서 선택된, 1개 또는 2개의 치환체이고, R18은 수소, 할로겐, C1~C6 알킬, C1~C6 알릴, C1~C6 알콕시, C1~C6 하이드록시알킬 및 C1~C6 할로알킬 중에서 선택된 1개 또는 2개의 치환체이다.
상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이, 단계 1)에서는, 화학식 2의 화합물을 유기용매 중에서 염산 존재하에 반응시켜 화학식 3의 화합물을 얻는다. 이때, 사용되는 유기용매는 메탄올, 에탄올 등일 수 있으며, 반응은 가열환류하에서 16 내지 24시간 동안 수행될 수 있다.
단계 2)에서는, 화학식 3의 화합물을 유기용매 중에서 Pd/C 촉매의 존재하에 수소 반응기에서 환원시켜 화학식 4의 화합물을 얻는다. 이때, 사용되는 유기용매 는 메탄올, 에탄올 등일 수 있으며, 촉매는 상기 화학식 3의 화합물 총 중량에 대하여 5 내지 10중량%로 사용되고, 반응은 상온에서 2 내지 5시간 동안 수행될 수 있다.
단계 3)에서는, 화학식 4의 화합물을 디브로모에탄과 염기 조건하에 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는다. 이때 사용되는 염기로는 K2CO3를 사용할 수 있으며, 상기 디브로모에탄은 화학식 4의 화합물 1 몰에 대해 1.1 내지 1.2 몰로 사용할 수 있다. 또한 상기 반응은 가열환류하에서 2 내지 3시간 동안 수행될 수 있다.
단계 4)에서는, 화학식 5의 화합물을 수산화리튬 일수화물과 반응시켜 화학식 6의 화합물을 얻는다. 상기 수산화리튬 일수화물은 화학식 5의 화합물 1 몰에 대해 2 내지 3 몰로 사용할 수 있으며, 상기 반응은 상온에서 6 내지 8시간 동안 수행될 수 있다.
단계 5)에서는, 화학식 6의 화합물을 화학식 7의 화합물과 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트와 용매 중에서 염기 조건하에 축합하여 중간체인 아마이드 화합물을 얻은 후, 분리정제 공정 없이 아세트산하에서 고리화 반응시켜 화학식 1a의 화합물을 얻는다. 이때 화학식 7의 화합물은 통상의 방법으로 제조하거나, 시판되는 것을 구입하여 사용할 수 있으며, 화학식 7의 화합물은 화학식 6의 화합물 1 몰에 대해 1몰로 사용할 수 있다. 사용되는 염기로는 디이소프로필에틸아민을 사용할 수 있고, 용매로는 디메틸포름아마이드를 사용할 수 있다. 축합 반응은 상온에서 16 내지 24시간 동안 수행될 수 있 으며, 고리화 반응은 70 내지 75℃에서 2 내지 4시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에서, 화학식 1b의 화합물의 경우, 예를 들어 하기 반응식 2에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112009023089713-pat00010
상기 반응식 2에서, R17 및 R18은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 상기 반응식 1에서 얻은 화학식 1a의 화합물을 화합물 8의 화합물과 유기용매 중에서 촉매, 리간드 및 염기 조건하에 반응시킴으로써 화학식 1b의 화합물을 얻을 수 있다.
이때 화학식 8의 화합물은 통상의 방법으로 제조하거나, 시판되는 것을 구입하여 사용할 수 있으며, 화학식 8의 화합물은 화학식 1a의 화합물 1 몰에 대해 1몰로 사용할 수 있다. 상기 공정에서 사용되는 촉매로는 Pd(OAc)2, 리간드로는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸이 있으며, 염기로는 CS2CO3가 있고, 유기용매로는 톨루엔, 1,4-디옥산 등이 있다. 반응은 90 내지 110℃에서 12 내지 18시간 동안 수행될 수 있다 (문헌[Mark M. Hooper et. al., Journal of Organic Chemistry, 68, 2861(2003)] 참조).
본 발명의 또 다른 실시 양태에서, 하기 화학식 1c의 화합물의 경우, 예를 들어 하기 반응식 3에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112009023089713-pat00011
상기 반응식 3에서, U는 모르폴린 또는 피리딘이고, p는 1 또는 2이며, R17은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 3에 나타낸 바와 같이, 반응식 1에서 얻은 화학식 1a의 화합물을 화학식 9의 화합물과 유기용매 중에서 요오드화칼륨의 존재하에 염기 조건하에 마이크로웨이브를 사용하여 반응시켜 화학식 1c의 화합물을 얻을 수 있다 (문헌[Juan L. Romera et. al., Tetrahedron Letter, 45, 8797(2004)] 참조). 이때 사용되는 염기로는 K2CO3이 있으며, 사용되는 유기용매로는 디메틸포름아마이드을 들 수 있으며, 반응은 100 내지 120℃에서 5 내지 30분 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에서, 하기 화학식 1d의 화합물의 경우, 예를 들어 하기 반응식 4에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112009023089713-pat00012
상기 반응식 4에서, R17은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 4에 나타낸 바와 같이, 단계 (1)에서는, 화학식 2의 화합물을 유기용매 중에서 황산 존재하에 반응시켜 화학식 10의 화합물을 얻는다. 이때, 사용되는 유기용매는 메탄올, 에탄올 등일 수 있으며, 반응은 가열환류하에서 16 내지 24시간 동안 수행될 수 있다.
단계 (2)에서는, 화학식 10의 화합물을 유기용매 중에서 Pd/C 촉매하에 수소 반응기에서 환원시켜 화학식 11의 화합물을 얻는다. 이때, 환원 반응은 상기 반응식 1의 단계 2에서 기재된 반응 조건하에 수행될 수 있다.
단계 (3)에서는, 화학식 11의 화합물을 디브로모에탄과 염기 조건하에 반응시켜 화학식 12의 화합물을 얻는다. 이때 사용되는 염기로는 K2CO3이 있으며, 반응은 가열환류하에서 2 내지 3시간 동안 수행될 수 있다.
단계 (4)에서는, 화학식 12의 화합물을 화학식 13의 화합물과 유기용매 중에서 촉매, 리간드 및 염기 조건하에 반응시켜 화학식 14의 화합물을 얻을 수 있다. 이때 화학식 13의 화합물은 통상의 방법으로 제조하거나, 시판되는 것을 구입하여 사용할 수 있으며, 화학식 13의 화합물은 화학식 12의 화합물 1 몰에 대해 1 몰로 사용할 수 있다. 이때 사용되는 촉매로는 Pd(OAc)2, 리간드로는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸이 있으며, 염기로는 CS2CO3가 있고, 유기용매로는 톨루엔, 1,4-디옥산산 등이 있다. 반응은 90 내지 110℃에서 12 내지 18시간 동안 수행될 수 있다
단계 (5)에서는 화학식 14의 화합물을 유기용매 중에서 수산화나트륨과 반응시켜 화학식 15의 화합물을 얻는다. 이때 사용되는 유기용매로는 메탄올이 있으며, 상기 수산화나트륨은 화학식 14의 화합물 1 몰에 대해 1.5 내지 3 몰로 사용할 수 있고, 반응은 60℃에서 3시간 동안 수행될 수 있다.
단계 (6)에서는 화학식 15의 화합물을 화학식 7의 화합물과 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트와 용매 중에서 염기 조건하에 축합하여 중간체인 아마이드 화합물을 얻은 후, 분리정제 공정 없이 고리화 반응시켜 화학식 1d의 화합물을 얻는다. 이때 화학식 7의 화합물은 화학식 15의 화합물 1 몰에 대해 1 내지 1.1 몰로 사용할 수 있으며, 축합반응 및 고리화 반응은 상기 반응식 1의 단계 5)에 기재된 반응 조건하에 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에 따른 하기 화학식 1e의 화합물의 경우, 예를 들어 하기 반응식 5에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112009023089713-pat00013
상기 반응식 5에서, R17 및 R18은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 단계 (a)에서는, 화학식 10의 화합물을 유기용매 중에서 클로로메톡시에톡시메탄 존재하에 염기 조건하에 반응시켜 화학식 16의 화합물을 얻는다. 이때, 사용되는 유기용매로는 디메틸포름아마이드가 있으며, 사용되는 염기로는 K2CO3 일 수 있으며, 반응은 상온에서 2시간 동안 수행될 수 있다.
단계 (b)와 (b')에서는, 화학식 10과 16의 화합물을 상기 반응식 1의 단계 2)에 기재된 환원반응과 유사한 조건에서 수행하여 화학식 11과 17의 화합물을 얻는다.
단계 (c)와 (c')에서는, 화학식 11과 17의 화합물을 화학식 8의 화합물과 유기용매 중에서 촉매, 리간드 및 염기 조건하에 반응시켜 화학식 18과 19의 화합물을 얻는다. 이때 사용되는 촉매로는 Pd(OAc)2, 리간드로 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸이 있으며, 염기로는 CS2CO3가 있고, 유기용매로는 톨루엔, 1,4-디옥산 등이 있다. 상기 화학식 11 및 17의 화합물은 화학식 8의 화합물 1 몰에 대해 1 내지 1.2 몰로 사용할 수 있다. 반응은 90 내지 110℃에서 12 내지 18시간 동안 수행될 수 있다.
단계 (d)에서는, 화학식 18의 화합물을 유기용매 중에서 염산 존재하에 반응시켜 화학식 19의 화합물을 얻는다. 이때 사용되는 유기용매로는 메탄올이 있으며, 반응은 상온에서 24시간 동안 수행될 수 있다.
단계 (e)에서는 화학식 19의 화합물을 화학식 20의 화합물과 유기용매 중에서 염기 조건하에 반응시켜 화학식 21의 화합물을 얻는다. 이때 화학식 20의 화합물은 통상의 방법으로 제조하거나, 시판되는 것을 구입하여 사용할 수 있으며, 화 학식 20의 화합물은 화학식 19의 화합물 1 몰에 대해 1 내지 1.2 몰로 사용할 수 있다. 이때 사용되는 염기로는 K2CO3를 들 수 있으며, 유기용매로는 디메틸포름아마이드를 들 수 있다. 상기 반응은 상온에서 12 내지 16 시간 동안 수행될 수 있다.
단계 (f)에서는 화학식 21의 화합물을 유기용매 중에서 염기 조건하에 100℃에서 2 내지 5 시간 동안 더 반응시켜 화학식 22의 화합물을 얻는다. 이때 사용되는 염기로는 K2CO3 일 수 있으며, 유기용매로는 디메틸포름아마이드를 사용할 수 있다.
단계 (g)에서는 화학식 22의 화합물을 유기용매 중에서 수산화나트륨 존재하에 60 ℃에서 3시간 동안 반응시켜 화학식 24의 화합물을 얻는다. 이때 사용되는 용매로는 메탄올을 사용할 수 있다.
단계 (h)에서는 화학식 23의 화합물을 화학식 7의 화합물과 상기 반응식 1의 단계 5)에 기재된 방법과 동일한 방법으로 축합반응시켜 아마이드 화합물을 합성한 후, 고리화 반응시켜 화학식 1e의 화합물을 얻을 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시 양태에 따른 하기 화학식 1f의 화합물의 경우, 예를 들어 하기 반응식 6에 나타낸 방법으로 제조할 수 있다.
Figure 112009023089713-pat00014
상기 반응식 6에서, R17 및 R18은 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 6에 나타낸 바와 같이, 단계 A에서는 화학식 22의 화합물을 유기용매 중에서 메틸아이오다이드 존재하에 염기 조건하에 반응시켜 화학식 24의 화합물을 얻는다. 이때 사용되는 용매로는 테트라히드로퓨란 등이 있으며, 사용되는 염기로는 NaH 등이 있다. 반응은 0 ℃에서 염기를 가한 후 상온에서 2시간 동안 수행될 수 있다.
단계 B에서는 화학식 22의 화합물을 유기용매 중에서 수산화나트륨 존재하에 60 ℃에서 3시간 동안 반응시켜 화학식 24의 화합물을 얻는다. 이때 사용되는 용매로는 메탄올 등을 사용할 수 있다.
단계 C에서는 화학식 23의 화합물을 화학식 7의 화합물과 상기 반응식 1의 단계 5)에 기재된 방법과 동일한 방법으로 축합반응시켜 아마이드 화합물을 합성한 후, 고리화 반응시켜 화학식 1e의 화합물을 얻을 수 있다.
이와 같이 제조된, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 염, 특히 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 적합한 약학적으로 허용가능한 염은 산 부가 염과 같이, 당업계에서 통상적으로 사용되는 것으로 특별히 제한되는 것은 아니다(문헌[(J. Pharm. Sci., 66, 1 (1977)] 참조). 바람직한 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로는, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 오르토인산 또는 황산과 같은 무기산; 또는 예를 들어 메탄술폰산, 벤젠설폰산, 톨루엔술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 시트르산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 살리실산, 말레산, 글리세로인산 또는 아세틸살리실산과 같은 유기산을 들 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 통상적인 방법으로 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 예를 들어 상기 화학식 1의 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시킴으로써 약학적으로 허용가능한 금속염을 얻을 수 있다. 이때 금속염으로서, 특히 나트륨염, 칼륨염 또는 칼슘염을 제조하는 것이 바람직하며, 이들 금속염을 적당한 은염(예를 들어 질산염)과 반응시킬 수 있다.
약학적으로 허용가능하지 않은 화학식 1의 화합물의 염 또는 용매화물은 화학식 1의 화합물, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 용매화물 제조에서 중간체로 이용할 수 있다.
본 발명에 따른 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체는, 이의 약학적으로 허용가능한 염뿐 아니라 이로부터 제조될 수 있는 가능한 용매화물 및 수화물을 모두 포함하고, 가능한 모든 입체이성체도 포함한다. 상기 화학식 1의 화합물의 용매화 물, 수화물 및 입체이성체는 통상적인 방법들을 사용하여 화학식 1의 화합물로부터 제조하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 결정 형태 또는 비결정 형태로 제조될 수 있으며, 화학식 1의 화합물이 결정 형태로 제조될 경우, 임의로 수화되거나 용매화될 수 있다. 본 발명에서는 화학식 1의 화합물의 화학양론적 수화물뿐만 아니라 다양한 양의 물을 함유하는 화합물이 포함될 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 용매화물은 화학양론적 용매화물 및 비화학양론적 용매화물 모두를 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체는 바닐로이드 수용체-1(Vanilloid Receptor-1)에 대한 길항제로서 작용하여, 바닐로이드 수용체 길항활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 입체 이성질체를 유효성분으로 포함하는 바닐로이드 수용체-1의 길항 작용이 유익한 질환의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 입체 이성질체를 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 바닐로이드 수용체 길항활성 관련 질환을 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 입체 이성질체를 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에에서의 바닐로이드 수용체를 억제하는 방법을 제공한다.
본원에서 사용된 “바닐로이드 수용체 길항활성 관련 질환”은, 바닐로이드 수용체의 활성을 억제시키는 치료를 필요로 하는 급성 또는 만성 질환을 의미하며, 그 예로는 급성 통증, 만성 통증, 신경병적 통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통 등의 통증; 신경병증; 신경손상; 당뇨병성 신경병; 신경병성 질환; 신경성 피부질환; 뇌졸중; 방광 과민증; 비만; 과민성 장증후군; 기침, 천식, 만성폐색성 폐질환 등의 호흡기 이상; 녹내장; 화상; 건선; 소양증; 구토; 피부, 눈 또는 점막의 자극; 역류성식도염, 위-십이지장 궤양, 및 염증성 장 질환 등의 염증성 질환 등을 포함한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 표준 약학적 실시에 따라 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화할 수 있다. 이들 제형은 유효성분 이외에 약학적으로 허용가능한 담체, 보조제 또는 희석액 등의 첨가물을 함유할 수 있다. 적당한 담체로는 예를 들어, 생리식염수, 폴리에틸렌글리콜, 에탄올, 식물성 오일 및 이소프로필미리스테이트 등이 있고, 희석액으로는 예를 들어 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등이 있으나, 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 입체 이성질체는 주사 용액의 제조에 통상적으로 사용되는 오일, 프로필렌글리콜 또는 다른 용매에 용해시킬 수 있다. 또한, 국소 작용을 위해 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 입체 이성질체를 연고나 크림으로 제형화할 수 있다.
이하, 제형방법 및 부형제를 설명하지만, 이들 예로만 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 입체 이성질체는 그 자체로 VR1 길항 활성을 가지나, 체내에 흡수된 후 특수한 체내 환경에 의해 혹은 대사과정의 산물 등이 효능제로서 약리작용을 나타낼 가능성도 배제하지는 않는다.
이에 따라 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 입체 이성질체의 약학적 투여 형태는, 이들의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 다른 약학적 활성 화합물들과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 입체 이성질체는, 일반적인 식염수, 5% 덱스트로스와 같은 수용성 용매 또는 합성 지방산 글리세라이드, 고급 지방산 에스테르 또는 프로필렌글리콜과 같은 비수용성 용매에 화합물을 용해시키거나, 현탁시키거나 또는 유화시켜 주사제로 제형화 될 수 있다. 본 발명에 따른 제형은 용해제, 등장화제(isotonic agents), 현탁화제, 유화제, 안정화제 및 방부제와 같은 통상의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 입체 이성질체의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 입체 이성질체를 1일 0.0001 내지 100mg/kg(체중), 바람직하게는 0.001 내지 100mg/kg(체중)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
투여 방법에 따라, 상기 약학 조성물은 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 입체 이성질체를 0.001 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 60 중량% 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축 및 인간 등을 비롯한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관(intracerbroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
이하, 하기 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예
실시예 1 : 4-(5-tert-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤젠 아민(화학식 1a의 화합물)의 제조
(단계 1) 2-하이드록시-3-니트로벤조산 에틸 에스테르(화학식 3의 화합물)의 제조
2-하이드록시-3-니트로벤조산 10.0g(55mmol)을 에탄올 100mL에 용해시킨 후, 여기에 진한염산 2mL을 서서히 적가하고, 가열환류 하에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 희석하였다. 이를 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 에틸아세테이트/헥산=1/4)로 분리하여 표제 화합물 10.0g(수율 86%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.15(d, 2H, J=8.1Hz), 7.00(t, 1H, J=8.1Hz), 4.47(q, 2H, J=7.1Hz), 1.45(t, 3H, J=7.1Hz)
(단계 2) 3-아미노-2-하이드록시벤조산 에틸 에스테르(화학식 4의 화합물)의 제조
상기 단계 1에서 얻은 2-하이드록시-3-니트로벤조산 에틸 에스테르 8.4g(40mmol)을 메탄올 100mL에 용해시킨 후, 반응 용액에 5% Pd/C 0.84g을 넣어서 수소가스를 충전하여 상온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 암모늄포메이트 0.5g을 가한 후, 수소가스를 충전하여 상온에서 24시간 동안 더 교반하였다. 얻은 생성물을 규조토 여과하여 촉매를 제거한 후 감압 농축하여 표제 화합물 7.2g(수율 99%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 7.29(d, 1H, J=7.7Hz), 6.93(d, 1H, J=7.7Hz), 6.73(t, 1H, J=7.9Hz), 4.41(q, 2H, J=7.1Hz), 1.41(t, 3H, J=7.1Hz)
(단계 3) 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-카르복실산 에틸 에스테르(화학식 5의 화합물)의 제조
상기 단계 2에서 얻은 3-아미노-2-하이드록시벤조산 에틸 에스테르 3.6g(20mmol)를 디메틸포름아마이드 30mL에 용해시킨 후, 여기에 K2CO3 5.5g(40mmol)을 가한 후 상온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디브로모에탄 1.9mL(22mmol)을 서서히 적가하여 가열환류 하에서 3시간 동안 교반하였다. 얻은 생성물을 실온으로 냉각하고 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 희석하여, 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 그 다음, 얻은 잔사를 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하여 표제 화합물 3.7g(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 7.15(dd, 1H, J=7.2, 2.2Hz), 6.78-6.70(m, 2H), 4.43-4.30(m, 4H), 3.44(t, 2H, J=4.5Hz), 1.36(t, 3H, J=7.1Hz)
(단계 4) 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-카르복실산(화학식 6의 화합물)의 제조
상기 단계 3에서 얻은 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-카르복실산 에틸 에스테르 2.1g(10mmol)을 테트라하이드로퓨란 10mL와 증류수 10mL에 용해시킨 후, 여기에 수산화리튬 일수화물 0.85g(20mmol)을 가하여 상온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 희석하여, 1N 염산 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시켰다. 얻은 생성물을 감압 농축하여 에틸아세테이트/헥산으로 결정화하여 표제 화합물 1.6g(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 7.52(dd, 1H, J=7.8, 1.6Hz), 6.90(t, 1H, J=7.8Hz), 6.81(dd, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 4.50(t, 2H, J=4.5Hz), 3.55(t, 2H, J=4.5Hz)
(단계 5) 4-(5-tert-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤젠 아민(화학식 1a의 화합물)의 제조
상기 단계 4에서 얻은 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-카르복실산 3.6g(20mmol)을 디메틸포름아마이드 50mL에 용해시킨 후, 여기에 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 3.3g(20mmol), 디이소프로필에틸아민 7mL(40mmol)과 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 11g(30mmol)을 넣고 상온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하여 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키 고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 아세트산/톨루엔(45mL/5mL)으로 녹여 70℃에서 4시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하여 감압 농축하였다. 농축물을 에틸아세테이트에 녹여 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 에틸아세테이트/헥산=1/1)로 분리하여 표제 화합물 5.2g(수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 7.87(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.67(d, 1H, J=1.6Hz), 7.58(d, 1H, J=8.4Hz), 7.35(dd, 1H, J=8.6, 1.8Hz), 6.86(t, 1H, J=7.7Hz), 6.68(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 4.53(t, 2H, J=4.5Hz), 3.54(t, 2H, J=4.5Hz), 1.39(s, 9H)
실시예 2: 8-(6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(화학식 1a의 화합물)의 제조
상기 실시예 1의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-트리플루오로메틸벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.75g(수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 7.88(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.70-7.45(m, 2H), 7.27(dd, 1H, J=8.7, 1.8Hz), 6.94(t, 1H, J=7.8Hz), 6.70(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 4.53(t, 2H, J=4.5Hz), 3.55(t, 2H, J=4.5Hz)
실시예 3: 8-(6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(화학식 1a의 화합물)의 제조
상기 실시예 1의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-브로모벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 6.1g(수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 7.89(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.79(s, 1H), 7.50(s, 1H), 7.35(dd, 1H, J=8.7, 1.7Hz), 6.94(t, 1H, J=7.8Hz), 6.70(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 4.54(t, 2H, J=4.5Hz), 3.57(t, 2H, J=4.5Hz)
실시예 4: 8-(6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(화학식 1a의 화합물)의 제조
상기 실시예 1의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-클로로벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.1g(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 7.89(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.63-7.53(m, 2H), 7.21(dd, 1H, J=8.7, 2.0Hz), 6.93(t, 1H, J=7.8Hz), 6.70(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 4.54(t, 2H, J=4.5Hz), 3.57(t, 2H, J=4.5Hz)
실시예 5: 8-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(화학식 1a의 화합물)의 제조
상기 실시예 1의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4,5-디클로로벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 6.1g(수율 95%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 7.86(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.72(s, 2H), 6.93(t, 1H, J=7.9Hz), 6.71(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 4.54(t, 2H, J=4.5Hz), 3.57(t, 2H, J=4.5Hz)
실시예 6: 8-(6-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(3-클로로-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1b의 화합물)의 제조
실시예 1에서 얻은 4-(5-tert-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤젠 아민(화학식 1a의 화합물) 3.1g(10mmol)을 톨루엔 10mL에 용해시킨 후, 여기에 2,3-디클로로피리딘(화학식 8의 화합물) 1.5g(10mmol), Pd(OAc)2 0.1g(0.5mmol)과 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 0.5g(0.8mmol) 및 Cs2CO3 4.6g(14mmol)을 넣고 90℃ 에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 희석하였다. 얻은 생성물을 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 에틸아세테이트/헥산=2/3)로 분리하여 표제 화합물 4.0g(수율 95%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.38(dd, 1H, J=4.8, 1.5Hz), 8.15(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.79(dd, 1H, J=7.9, 1.8Hz), 7.36(dd, 1H, J=8.5, 1.8Hz), 7.11(m, 1H), 6.93(t, 1H, J=8.0Hz), 6.01(dd, 1H, J=8.0, 1.5Hz), 4.68(t, 2H, J=4.5Hz), 3.96(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H)
실시예 7: 8-(6-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1b의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 2,3-디클로로피리딘 대신 2-클로로-3-트리플루오로메틸피리딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.0g(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.72(dd, 1H, J=4.8, 1.6Hz), 8.16-8.11(m, 2H), 7.42-7.34(m, 2H), 6.88(t, 1H, J=8.1Hz), 6.35(dd, 1H, J=8.1, 1.6Hz), 4.67(t, 2H, J=4.5Hz), 3.79(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H)
실시예 8: 8-(6-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1b의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 2,3-디클로로피리딘 대신 2-클로로-5-트리플루오로메틸피리딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.8g(수율 84%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.56(s, 1H), 8.35(d, 1H, J=7.9Hz), 7.70(dd, 1H, J=8.9, 2.4Hz), 7.45-7.33(m, 3H), 7.08(t, 1H, J=8.0Hz), 4.60(t, 2H, J=4.5Hz), 4.36(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H)
실시예 9: 8-(6-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1b의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 2,3-디클로로피리딘 대신 2,3-디클로로-5-트리플루오로메틸피리딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.6g(수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.58(s, 1H), 8.26(d, 1H, J=7.1Hz), 7.97(d, 1H, J=2.2Hz), 7.37(dd, 1H, J=8.5, 1.7Hz), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 6.71(dd, 1H, J=8.0, 1.5Hz), 4.70(t, 2H, J=4.5Hz), 4.06(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H)
실시예 10: 8-(5-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1b의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 2,3-디클로로피리딘 대신 2-클로로-5-메틸피리딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.7g(수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.16(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 8.17(d, 1H, J=2.2Hz), 7.40-7.34(m, 3H), 7.17(d, 1H, J=8.5Hz), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.55(t, 2H, J=4.5Hz), 4.19(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H), 1.40(s, 9H)
실시예 11: 8-(5-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2일)-4-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1b의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 2,3-디클로로피리딘 대신 2,3,5-트리클로로피리딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.1g(수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.32(d, 1H, J=2.3Hz), 8.16(t, 1H, J=6.6Hz), 7.80(d, 1H, J=2.4Hz), 7.45-7.33(m, 2H), 6.94(t, 1H, J=8.1Hz), 6.59(d, 1H, J=8.0Hz), 4.70(t, 2H, J=4.5Hz), 3.94(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H)
실시예 12: 8-(5-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1b의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 2,3-디클로로피리딘 대신 2-클로로피리딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.3g(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.34(dd, 1H, J=4.9, 1.7Hz), 8.25(dd, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 7.58-7.51(m, 2H), 7.41(dd, 1H, J=8.0, 1.5Hz), 7.36(dd, 1H, J=8.5, 1.7Hz), 7.26(d, 1H, J=8.6Hz), 7.02(t, 1H, J=8.0Hz), 6.84(m, 1H), 4.56(t, 2H, J=4.5Hz), 4.25(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H)
실시예 13: 4-(5-브로모-피리딘-2-일)-8-(5-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1b의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 2,3-디클로로피리딘 대신 5-브로모-2-클로로피리딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.2g(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.35(d, 1H, J=2.4Hz), 8.28(dd, 1H, J=1.5Hz), 7.61(dd, 1H, J=11.5, 2.6Hz), 7.39-7.35(m, 2H), 7.19(d, 1H, J=9.0Hz), 7.04(t, 1H, J=8.0Hz), 4.56(t, 2H, J=4.5Hz), 4.23(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H)
실시예 14: 8-(5-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-클로로-피리딘-2-일)-3,4- 디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1b의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 2,3-디클로로피리딘 대신 2,5-디클로로피리딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.6g(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.29-8.26(m, 2H), 7.49(dd, 1H, J=8.9, 2.6Hz), 7.40-7.34(m, 2H), 7.23(d, 1H, J=8.7Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 4.56(t, 2H, J=4.5Hz), 4.23(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H)
실시예 15: 6-[8-(5-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]-피리딘-3-일-메탄올(화학식 1b의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 2,3-디클로로피리딘 대신 (6-클로로피리딘-3-일)메탄올을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.9g(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.33(d, 1H, J=2.2Hz), 8.22(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.68(s, 1H), 7.58(dd, 1H, J=8.6, 2.4Hz), 7.40-7.33(m, 2H), 7.25(d, 1H, J=8.0Hz), 7.01(t, 1H, J=8.0Hz), 4.55(t, 2H, J=4.5Hz), 4.23(t, 2H, J=4.5Hz), 1.41(s, 9H)
실시예 16. 4-(3-클로로-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1b의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 4-(5-tert-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤젠 아민 대신 8-(6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.0g(수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.39(dd, 1H, J=4.8, 1.7Hz), 8.13(d, 1H, J=7.9Hz), 7.80(dd, 1H, J=7.9, 1.7Hz), 7.61-7.49(m, 1H), 7.13(m, 1H), 6.96(t, 1H, J=8.0Hz), 6.65(d, 1H, J=8.0Hz), 4.70(t, 2H, J=4.5Hz), 3.98(t, 2H, J=4.5Hz)
실시예 17: 8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1b의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 4-(5-tert-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤젠 아민 대신 8-(6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진을, 2,3-디클로로피리딘 대신 2-클로로-3-트리플루오로메틸피리딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.2g(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 10.82(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.19-8.08(m, 3H), 7.84(d, 1H, J=8.4Hz), 7.60-7.39(m, 3H), 6.91(t, 1H, J=8.0Hz), 6.39(d, 1H, J=7.9Hz), 4.70(t, 2H, J=4.5Hz), 3.89(t, 2H, J=4.5Hz)
실시예 18: 4-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1b의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 4-(5-tert-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤젠 아민 대신 8-(6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진을, 2,3-디클로로피리딘 대신 2,3,5-트리클로로피리딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.1g(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.33(d, 1H, J=2.3Hz), 8.16(d, 1H, J=7.7Hz), 8.10(s, 1H), 7.81(d, 1H, J=2.3Hz), 7.61-7.50(m, 2H), 6.97(t, 1H, J=8.0Hz), 6.64(d, 1H, J=8.4Hz), 4.70(t, 2H, J=4.5Hz), 3.96(t, 2H, J=4.5Hz)
실시예 19: 4-(5-브로모-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1b의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 4-(5-tert-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤젠 아민 대신 8-(6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진을, 2,3-디클로로피리딘 대신 5-브로모-2-클로로피리딘을 사용한 것을 제 외하고, 상기 실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.3g(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.36(d, 1H, J=2.3Hz), 8.28(dd, 1H, J=7.9, 1.4Hz), 8.11(s, 1H), 7.63(dd, 1H, J=8.9, 2.5Hz), 7.55-7.49(m, 2H), 7.44(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.18(d, 1H, J=8.9Hz), 7.07(t, 1H, J=8.0Hz), 4.59(t, 2H, J=4.5Hz), 4.24(t, 2H, J=4.5Hz)
실시예 20: 4-(5-클로로-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1b의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 4-(5-tert-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤젠 아민 대신 8-(6-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진을, 2,3-디클로로피리딘 대신 2,5-디클로로피리딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.0g(수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.29-8.24(m, 2H), 8.11(s, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.61-7.49(m, 2H), 7.43(dd, 1H, J=8.0, 1.4Hz), 7.21(d, 1H, J=9.1Hz), 7.07(t, 1H, J=8.0Hz), 4.60(t, 2H, J=4.5Hz), 4.24(t, 2H, J=4.5Hz)
실시예 21: 8-(6-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(3-클로로-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1b의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 4-(5-tert-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤젠 아민 대신 8-(6-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.0g(수율 94%)을 얻었다. 3.9g(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.39(dd, 1H, J=4.8, 1.6Hz), 8.10(dd, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 7.80(dd, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 7.67(s, 1H), 7.37(m, 1H), 7.14(m, 1H), 6.94(t, 1H, J=8.1Hz), 6.63(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 4.69(t, 2H, J=4.5Hz), 3.98(t, 2H, J=4.5Hz)
실시예 22: 8-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(3-클로로-피리딘-2일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1b의 화합물)의 제조
상기 실시예 6에서 4-(5-tert-부틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)벤젠 아민 대신 8-(6-클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.7g(수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.38(dd, 1H, J=4.8, 1.7Hz), 8.10(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.79(dd, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 7.13-7.08(m, 1H), 6.94(t, 1H, J=8.0Hz), 6.62(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 4.68(t, 2H, J=4.5Hz), 3.97(t, 2H, J=4.5Hz)
실시예 23: 8-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(2-모르포린-4-일-에틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1c의 화합물)의 제조
실시예 5에서 얻은 8-(5,6-디클로로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(화학식 1a의 화합물) 4.5g(14mmol)을 디메틸포름아마이드 100mL에 용해시킨 후, 여기에 4-(2-클로로에틸)모르폴린 1.3g(7mmol), 요오드화칼륨 0.58g(3.5mmol), K2CO3 0.97g(7mmol)을 넣어 110℃의 마이크로웨이브를 조사하면서 10분 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 희석하여 증류수와 포화 염화나트륨으로 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 에틸아세테이트/헥산=1/1)로 분리하여 표제 화합물 2.8g(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 7.87(s, 1H), 7.82(dd, 1H, J=8.0, 1.6Hz), 7.58(s, 1H), 7.00(t, 1H, J=8.2Hz), 6.79(dd, 1H, J=8.2, 1.7Hz), 4.50(t, 2H, J=4.5Hz), 3.79-3.65(m, 4H), 3.57(t, 2H, J=4.5Hz), 2.63-2.45(m, 6H), 2.30(t, 2H, J=4.7Hz)
실시예 24: 8-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-피리딘-3-일메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1c의 화합물)의 제조
상기 실시예 23에서 4-(2-클로로에틸)모르폴린 대신 3-클로로메틸피리딘을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 23과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.5g(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.61-8.55(m, 2H), 7.87(dd, 1H, J=4.8, 1.5Hz), 7.64(d, 1H, J=8.0Hz), 7.32-7.27(m, 1H), 6.97(t, 1H, J=8.0Hz), 6.77(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 4.59-4.52(m, 4H), 3.53(t, 2H, J=4.5Hz)
실시예 25: 4-(5-메틸-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1c의 화합물)의 제조
(단계 1) 2-하이드록시-3-니트로벤조산 메틸 에스테르(화학식 10의 화합물)의 제조
2-하이드록시-3-니트로벤조산 20g(109 mmol)을 메탄올 150mL에 용해시킨 후, 여기에 진한황산 7mL을 서서히 적가하였다. 이를 가열환류 하에서 24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 0℃ 로 냉각하고 생성된 고체를 여과하여 증류수로 세척한 후 진공 건조하여 표제 화합물 20g(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.14(d, 2H, J=8.0Hz), 7.00(t, 1H, J=8.1Hz), 3.89(s, 3H)
(단계 2) 3-아미노-2-하이드록시벤조산 메틸 에스테르(화학식 11의 화합물)의 제조
상기 (단계 1)에서 얻은 2-하이드록시-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 10g(51mmol)을 메탄올 100mL에 용해시킨 후, 여기에 5% Pd/C 1.0g을 넣은 다음, 수소가스를 충전하여 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 여과하여 촉매를 제거한 후, 감압 농축하여 표제 화합물 8.4g(수율 99%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 7.29(d, 1H, J=7.7Hz), 6.93(d, 1H, J=7.7Hz), 6.71(t, 1H, J=7.9Hz), 3.88(s, 3H)
(단계 3) 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-카르복실산 메틸 에스테르(화학식 12의 화합물)의 제조
상기 (단계 2)에서 얻은 3-아미노-2-하이드록시벤조산 메틸 에스테르 1.8g(10mmol)을 디메틸포름아마이드 15mL에 용해시킨 후, 여기에 K2CO3 0.28g(20mmol)을 가한 후 상온에서 10분 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 디브로모에탄 0.95mL(11mmol)을 서서히 적가한 후, 이를 가열환류 하에서 3시간 동안 교 반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 희석하여, 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 얻은 잔사를 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하여 표제 화합물 1.8g(수율 95%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 7.16(dd, 1H, J=7.2, 2.1Hz), 6.77-6.70(m, 2H), 3.87(s, 3H)
(단계 4) 4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-카르복실산 메틸 에스테르(화학식 14의 화합물)의 제조
상기 (단계 3)에서 얻은 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-카르복실산 메틸 에스테르 1.14g(5.9mmol)을 1,4-디옥산 7mL에 용해시킨 후, 여기에 2-클로로-5-메틸피리딘 0.64mL(5.9mmol), Pd(OAc)2 0.13g(0.59mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 0.37g(0.59mmol) 및 Cs2CO3 3.85g(11.8mmol)을 넣고 90℃ 에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 실온으로 냉각하고 여과하여 Cs2CO3를 제거하였다. 여액을 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 희석하여 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 에틸아세테이트/헥산=2/3)로 분리하여 표제 화합물 1.5g(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.15(s, 1H), 7.44-7.39(m, 2H), 7.36(dd, 1H, J=5.7, 3.3Hz), 7.06(d, 1H, J=8.5Hz), 6.82(t, 1H, J=7.9Hz), 4.36(t, 2H, J=4.5Hz), 4.06(t, 2H, J=4.5Hz), 3.90(s, 3H), 2.26(s, 3H)
(단계 5) 4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-카르복실산(화학식 15의 화합물)의 제조
상기 (단계 4)에서 얻은 4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-카르복실산 메틸 에스테르 1.3g(4.6mmol)을 메탄올 15mL에 용해시킨 후, 여기에 4N 수산화나트륨 수용액 2mL를 서서히 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열 교반하고, 이를 상온으로 냉각하여 1N 염산 수용액 8mL을 가하여 중성화시켰다. 생성된 고체를 여과하여 증류수로 세척한 후 진공 건조하여 표제 화합물 1.1g(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.18(d, 1H, J=2.0Hz), 7.79(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.50(dd, 1H, J=8.2, 1.6Hz), 7.40(dd, 1H, J=8.5, 2.3Hz), 7.09(d, 1H, J=8.4Hz), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 4.53(t, 2H, J=4.5Hz), 4.14(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H)
(단계 6) 4-(5-메틸-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1c의 화합물)의 제조
상기 (단계 5)에서 얻은 4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-카르복실산 2.7g(10mmol)에 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 1.9g(11mmol), 디이소프로필에틸아민 3.5mL(20mmol)과 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 5.7g(15mmol)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하여 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 아세트산/톨루엔(90mL/10mL)으로 녹여 75℃에서 4시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하여 감압 농축하였다. 농축물을 에틸아세테이트에 녹여 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 에틸아세테이트/헥산=2/3)로 분리하여 표제 화합물 3.9g(수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.23-8.18(m, 2H), 7.43-7.38(m, 2H), 7.16(d, 1H, J=8.4Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 4.58(t, 2H, J=4.5Hz), 4.20(t, 2H, J=4.5Hz), 2.29(s, 3H)
실시예 26: 8-(6-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1d의 화합물)의 제조
상기 실시예 25의 단계 6에서 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 대신 4-브로모벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 25와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.7g(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) : 8.20-8.15(m, 2H), 7.40-7.36(m, 3H), 7.15(d, 1H, J=8.4Hz), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.55(t, 2H, J=4.5Hz), 4.18(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H)
실시예 27: 8-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1d의 화합물)의 제조
상기 실시예 25의 단계 6에서 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 대신 4-클로로벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 25와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.6g(수율 96%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) : 8.19-8.16(m, 2H), 7.49-7.37(m, 2H), 7.16(d, 1H, J=8.5Hz), 7.01(t, 1H, J=8.0Hz), 4.56(t, 2H, J=4.5Hz), 4.19(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H)
실시예 28: 8-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1d의 화합물)의 제조
상기 실시예 25의 단계 6에서 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 대신 4,5-디클로로벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 25와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.7g(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) : 8.18(s, 1H), 8.15(d, 1H, J=8.0Hz), 7.89(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.40(d, 1H, J=8.2Hz), 7.15(d, 1H, J=8.4Hz), 7.02(t, 1H, J=7.9Hz), 4.57(t, 2H, J=4.5Hz), 4.19(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H)
실시예 29: 8-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1d의 화합물)의 제조
상기 실시예 25의 단계 6에서 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 대신 3-클로로-5-트리플루오로메틸벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 25와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.9g(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) : 9.52(s, 1H), 8.18(d, 1H, J=2.1Hz), 7.88(dd, 1H, J=7.7, 1.6Hz), 7.57(s, 1H), 7.48-7.37(m, 3H), 7.10(d, 1H, J=8.4Hz), 6.99(t, 1H, J=8.0Hz), 4.52(t, 2H, J=4.5Hz), 4.20(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H)
실시예 30: 8-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1d의 화합물)의 제조
상기 실시예 25의 단계 6에서 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 대신 3,5-비스-트리플루오로메틸벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 25와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.5g(수율 95%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) : 9.37(s, 1H), 8.20-8.17(m, 2H), 7.88(dd, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 7.85(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.48(dd, 1H, J=8.1, 1.6Hz), 7.40(dd, 1H, J=8.7, 2.7Hz), 7.11(d, 1H, J=8.4Hz), 7.01(t, 1H, J=8.0Hz), 4.52(t, 2H, J=4.5Hz), 4.17(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H)
실시예 31: 8-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1d의 화합물)의 제조
상기 실시예 25의 단계 6에서 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 대신 3-브로모-5-트리플루오로메틸벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 25와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.4g(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) : 9.50(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.89(d, 1H, J=7.9Hz), 7.62(s, 2H), 7.49-7.38(m, 3H), 7.10(d, 1H, J=8.5Hz), 7.00(t, 1H, J=7.1Hz), 4.52(t, 2H, J=4.5Hz), 4.17(t, 2H, J=4.5Hz), 2.29(s, 3H)
실시예 32: 8-(4,6-디브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1d의 화합물)의 제조
상기 실시예 25의 단계 6에서 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 대신 3,5-디브로모벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 25와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.7g(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) : 8.18(s, 1H), 7.42-7.38(m, 2H), 7.12(d, 1H, J=8.7Hz), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.57(t, 2H, J=4.5Hz), 4.19(t, 2H, J=4.5Hz), 2.28(s, 3H)
실시예 33: 8-(6-브로모-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1d의 화합물)의 제조
상기 실시예 25의 단계 6에서 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 대신 5-브로모-3-플루오로벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 25와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.1g(수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) : 8.24(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 8.18(s, 1H), 7.46-7.38(m, 2H), 7.17-7.12(m, 2H), 7.01(t, 1H, J=8.0Hz), 4.56(t, 2H, J=4.5Hz), 4.19(t, 2H, J=4.5Hz), 2.32(s, 3H)
실시예 34: [(S)-8-(6-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
(단계 1) 2-((2-메톡시에톡시)메톡시)-3-니트로벤조산 메틸 에스테르(화학식 16의 화합물)의 제조
2-하이드록시-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 9.9g(50mmol)를 디메틸포름아마이드 100mL에 용해시킨 후, 여기에 K2CO3 7.6g(55mmol)과 클로로메톡시에톡시메탄 6.3mL(55mmol)을 가한 후 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 희석하여, 증류수와 포화 염화나트륨 수용액으로 세척 하였다. 얻은 잔사를 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하여 표제 화합물 14.0g(수율 98%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.03(dd, 1H, J=7.9, 1.8Hz), 7.88(dd, 1H, J=8.1, 1.8Hz), 7.29(t, 1H, J=8.0Hz), 5.25(s, 2H), 3.92(s, 3H), 3.84(t, 2H, J=4.5Hz), 3.53(t, 2H, J=4.5Hz), 3.36(s, 3H)
(단계 2) 3-아미노-2-((2-메톡시에톡시)메톡시)벤조산 메틸 에스테르(화학식 17의 화합물)의 제조
상기 (단계 1)에서 얻은 2-((2-메톡시에톡시)메톡시)-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 5.0g(17.5mmol)를 메탄올 50mL에 용해시킨 후, 여기에 5% Pd/C 0.5g을 넣어 수소가스를 충전하여 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 여과하여 촉매를 제거한 후 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 에틸아세테이트/헥산=1/1)로 분리하여 표제 화합물 4.2g(수율 95%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 7.16(dd, 1H, J=7.6, 1.7Hz), 6.95(t, 1H, J=7.8Hz), 6.88(dd, 1H, J=7.9, 1.7Hz), 5.17(s, 2H), 4.20(bs, 2H), 3.94(t, 2H, J=4.5Hz), 3.87(s, 3H), 3.60(t, 2H, J=4.5Hz), 3.39(s, 3H)
(단계 3) 2-((2-메톡시에톡시)메톡시-3-(5-메틸피리딘-2-일아미노)벤조산 메틸 에스테르(화학식 18의 화합물)의 제조
상기 (단계 2)에서 얻은 3-아미노-2-((2-메톡시에톡시)메톡시)벤조산 메틸 에스테르 화합물 1.25g(4.9mmol)를 1,4-디옥산 10mL에 용해시킨 후, 여기에 2-클로로-5-메틸피리딘 0.54mL(4.9mmol), Pd(OAc)2 0.11g(0.49mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 0.31g(0.49mmol) 및 Cs2CO3 3.85g(9.8mmol)을 넣고 90℃ 에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 희석하여 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 이를 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한 후, 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 에틸아세테이트/헥산=1/2)로 분리하여 표제 화합물 1.6g(수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.51(dd, 1H, J=6.6, 1.3Hz), 8.06(s, 1H), 7.39-7.33(m, 2H), 7.14(t, 1H, J=8.0Hz), 6.80(d, 1H, J=8.4Hz), 5.22(s, 2H), 3.93(t, 2H, J=4.5Hz), 3.89(s, 3H), 3.61(t, 2H, J=4.5Hz), 3.36(s, 3H), 2.24(s, 3H)
(단계 4) 2-하이드록시-3-(5-메틸피리딘-2-일아미노)벤조산 메틸 에스테르(화학식 19의 화합물)의 제조
상기 (단계 3)에서 얻은 2-((2-메톡시에톡시)메톡시-3-(5-메틸피리딘-2-일아미노)벤조산 메틸 에스테르 화합물 1.3g(3.7mmol)을 메탄올 20mL에 용해시킨 후, 여기에 6N 염산 수용액 2mL을 가하여 40℃에서 30분 동안 가열 교반하였다. 이를 상온으로 냉각하여 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 희석하여, 증류수와 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 에틸아세테이트/헥산=1/2)로 분리하여 표제 화합물 0.90g(수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.45(dd, 1H, J=8.0, 1.5Hz), 8.08(s, 1H), 7.39(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.35(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 6.88(t, 1H, J=8.0Hz), 7.24(d, 1H, J=8.4Hz), 3.97(s, 3H), 2.24(s, 3H)
(단계 5) (R)-3-(5-메틸피리딘-2-일아미노)-2-(옥시란-2-일메톡시)벤조산 메틸 에스테르(화학식 21의 화합물)의 제조
상기 (단계 4)에서 얻은 2-하이드록시-3-(5-메틸피리딘-2-일아미노)벤조산 메틸 에스테르 화합물 0.85g(3.3mmol)을 디메틸포름아마이드 10mL에 용해시킨 후, 여기에 (R)-글리시딜 노실레이트 1.0g(4mmol)와 K2CO3 0.5g(3.6mmol)을 가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 희석하여, 증류수와 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 에틸아세테이트/헥산=1/2)로 분리하여 표제 화합물 0.90g(수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 7.69(dd, 1H, J=8.2, 1.6Hz), 8.07(d, 1H, J=2.0Hz), 7.81(s, 1H), 7.38-7.30(m, 2H), 7.15(t, 1H, J=8.0Hz), 6.87(d, 1H, J=8.4Hz), 4.32-4.22(m, 2H), 3.91(s, 3H), 3.43-3.39(m, 1H), 3.07-3.04(m, 1H), 2.97(t, 1H, J=9.1Hz), 2.24(s, 3H)
(단계 6) (S)-3-(하이드록시메틸)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b] [1, 4]옥사진-8-카르복실산 메틸 에스테르(화학식 22의 화합물)의 제조
상기 (단계 5)에서 얻은 (R)-3-(5-메틸피리딘-2-일아미노)-2-(옥시란-2-일메톡시)벤조산 메틸 에스테르 0.50g(1.6mmol)를 디메틸포름아마이드 5mL에 용해시킨 후, 여기에 K2CO3 0.28g(2.0mmol)을 가한 후 100℃ 에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하여 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 희석하여, 증류수와 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 이를 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한 후 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 에틸아세테이트/헥산=1/1)로 분리하여 표제 화합물 0.50g(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.15(d, 1H, J=2.0Hz), 7.45(dd, 1H, J=8.4, 2.2Hz), 7.37-7.24(m, 3H), 6.81(t, 1H, J=8.0Hz), 4.49(dd, 1H, J=11.1, 1.5Hz), 4.43-4.37(m, 1H), 4.27(dd, 1H, J=11.1, 1.5Hz), 3.89(s, 3H), 3.85-3.79(m, 2H), 2.30(s, 3H)
(단계 7) (S)-3-(하이드록시메틸)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b] [1, 4]옥사진-8-카르복실산(화학식 23의 화합물)의 제조
상기 (단계 6)에서 얻은 (S)-3-(하이드록시메틸)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b] [1, 4]옥사진-8-카르복실산 메틸 에스테르 3.5g(11mmol)를 메탄올 40mL에 용해시킨 후, 여기에 4N 수산화나트륨 수용액 10mL을 서서히 적가하였다. 이를 60℃에서 3시간 동안 가열 교반한 다음, 상온으로 냉각하였다. 여기에 1N 염산 수용액 40mL을 가하여 중성화시킨 후, 생성된 고체를 여과하였다. 얻은 여과물을 증류수로 세척한 후 진공 건조하여 표제 화합물 2.9g(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.18(d, 1H, J=2.0Hz), 7.70(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.50(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.39(dd, 1H, J=8.2, 1.3Hz), 7.27(d, 1H, J=8.8Hz), 6.93(t, 1H, J=8.0Hz), 4.66(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.51-4.45(m, 1H), 4.40(dd, 1H, 10.8, 3.1Hz), 3.87-3.79(m, 2H), 2.31(s, 3H)
(단계 8) [(S)-8-(6-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 (단계 7)에서 얻은 (S)-3-(하이드록시메틸)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b] [1, 4]옥사진-8-카르복실산 3.0g(10mmol)을 디메틸포름 아마이드 50mL에 용해시킨 후, 여기에 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 1.8g(11mmol), 디이소프로필에틸아민 3.5mL(20mmol)과 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 5.7g(15mmol)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하여 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 아세트산/톨루엔(90mL/10mL)으로 녹여 75℃에서 4시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하여 감압 농축하였다. 농축물을 에틸아세테이트에 녹여 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 에틸아세테이트/헥산=2/3)로 분리하여 표제 화합물 3.9g(수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.17(s, 1H), 8.11(d, 1H, J=7.9Hz), 7.68(s, 1H), 7.59(d, 1H, J=8.5Hz), 7.49(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.38-7.33(m, 2H), 7.26(m, 1H), 6.96(t, 1H, J=8.0Hz), 4.69(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.52-4.48(m, 1H), 4.33(dd, 1H, J=10.8, 3.0Hz), 3.97-3.83(m, 2H), 2.31(s, 3H), 1.40(s, 9H)
실시예 35: [(S)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-(트리플루 오로메틸)벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.0g(수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.19(d, 1H, J=2.1Hz), 8.13(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.97(s, 1H), 7.73(s, 1H), 7.54-7.48(m, 2H), 7.36-7.28(m, 2H), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.72(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.54-4.49(m, 1H), 4.45(dd, 1H, J=10.7, 3.1Hz), 3.99-3.85(m, 2H), 2.32(s, 3H)
실시예 36: [(S)-8-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-브로모벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.0g(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.18(s, 1H), 8.09(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.80(s, 1H), 7.54-7.47(m, 2H), 7.39-7.26(m, 3H), 6.97(t, 1H, J=8.0Hz), 4.70(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.54-4.48(m, 1H), 4.43(dd, 1H, J=10.8, 3.1Hz), 3.97-3.83(m, 2H), 2.32(s, 3H)
실시예 37: [(S)-8-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4- 디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-클로로벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.8g(수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.17(d, 1H, J=2.0Hz), 8.07(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.63(d, 1H, J=1.7Hz), 7.55(d, 1H, J=8.6Hz), 7.48(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.33(d, 1H, J=8.4Hz), 7.28-7.20(m, 2H), 6.95(t, 1H, J=8.0Hz), 4.68(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.54-4.46(m, 1H), 4.41(dd, 1H, J=10.8, 3.1Hz), 3.96-3.81(m, 2H), 2.31(s, 3H)
실시예 38: [(S)-8-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4,5-디클로로벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.1g(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.18(d, 1H, J=2.0Hz), 8.07(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.74(s, 1H), 7.49(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.34(d, 1H, J=8.3Hz), 7.29(dd, 1H, J=8.3, 1.6Hz), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 4.71(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.55- 4.48(m, 1H), 4.44(dd, 1H, J=10.7, 3.1Hz), 3.97-3.84(m, 2H), 2.32(s, 3H)
실시예 39: [(S)-8-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3-클로로-5-트리플루오로메틸벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.3g(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 9.44(s, 1H), 8.18(s, 1H), 7.80(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.56(s, 1H), 7.52-7.47(m, 2H), 7.38-7.27(m, 2H), 6.96(t, 1H, J=8.0Hz), 4.64(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.51-4.46(m, 1H), 4.42(dd, 1H, J=10.7, 3.1Hz), 3.94-3.81(m, 2H), 2.32(s, 3H)
실시예 40: [(S)-8-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3,5-비스-트리플루오로메틸벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.5g(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 9.29(s, 1H), 8.19(s, 1H), 7.84(s, 1H), 7.80(dd, 1H, J=7.9, 1.6Hz), 7.74(s, 1H), 7.50(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.40-7.28(m, 2H), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 4.65(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.54-4.47(m, 1H), 4.43(dd, 1H, J=10.7, 3.1Hz), 3.96-3.83(m, 2H), 2.33(s, 3H)
실시예 41: [(S)-8-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3-브로모-5-트리플루오로메틸벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.7g(수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 9.43(s, 1H), 8.17(s, 1H), 7.79(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.62(s, 2H), 7.49(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.36(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.28(d, 1H, J=8.6Hz), 6.95(t, 1H, J=8.0Hz), 4.64(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.51-4.46(m, 1H), 4.41(dd, 1H, J=10.7, 3.1Hz), 3.94-3.81(m, 2H), 2.31(s, 3H)
실시예 42: [(S)-8-(4,6-디브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3,5-디브로모벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.7g(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.18(d, 1H, J=2.0Hz), 7.56(s, 1H), 7.49(dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 7.34(d, 1H, J=8.4Hz), 7.30(dd, 1H, J=8.1, 1.6Hz), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 4.71(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.56-4.44(m, 2H), 3.97-3.85(m, 2H), 2.32(s, 3H)
실시예 43: [(S)-8-(6-브로모-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 5-브로모-3-플루오로벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.9g(수율 83%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.17(s, 1H), 8.11(d, 1H, J=8.4Hz), 7.49(dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 7.35-7.26(m, 2H), 7.14(dd, 1H, J=9.8, 1.5Hz), 6.97(t, 1H, J=8.0Hz), 4.71(dd, 1H, J=10.8, 1.4Hz), 4.56-4.48(m, 1H), 4.43(dd, 1H, J=10.7, 3.1Hz), 3.96-3.80(m, 2H), 2.32(s, 3H)
실시예 44: [(S)-8-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4,5-디플루오로벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.9g(수율 95%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.17(s,1H), 7.79(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.58(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.49(dd, 2H, J=10.4, 7.3Hz), 7.30(d, 2H, J=8.3Hz), 6.99(t, 1H, J=8.0Hz), 4.85(d, 1H, J=10.7Hz), 4.50(m, 1H), 4.25(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.86(d, 1H, J=10.9, 6.9Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.1Hz), 2.31(s, 3H)
실시예 45: [(S)-8-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-클로로-5-플루오로벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.7g(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(s,1H), 7.80(dd, 1H, J=7.8, 1.4Hz), 7.71(d, 1H, J=6.7Hz), 7.58(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 7.47(d, 1H, J=9.4Hz),7.30(m, 2H), 6.99(t, 1H, J=8.0Hz), 4.85(dd, 1H, J=11.5, 2.0Hz), 4.50(m, 1H), 4.25(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.86(d, 1H, J=10.8, 6.9Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.1Hz), 2.30(s, 3H)
실시예 46: [(S)-8-(6-브로모-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 5-브로모-3-메틸벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.9g(수율 84%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(s, 1H), 7.83(s, 1H), 7.58(m, 2H), 7.30(dd, 2H, J=8.1, 1.8Hz), 7.19(s, 1H), 6.99(t, 1H, J=4.3Hz), 4.80(m, 1H), 4.49(m, 1H), 4.23(dd, 1H, J=11.0, 2.6Hz), 3.87(dd, 1H, J=10.8, 6.9Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.2Hz), 2.63(s, 3H), 2.31(s, 3H)
실시예 47: [(S)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-(트리플루 오로메톡시)벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.3g(수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.3Hz), 7.81(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.70(d, 1H, J=8.8Hz), 7.58(m, 2H), 7.32(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.30(d, 1H, J=2.4Hz), 7.20(dd, 1H, J=8.8, 1.4Hz), 7.0(t, 1H, J=7.3Hz), 4.85(dd, 1H, J=11.1, 1.4Hz), 4.50(m, 1H), 4.26(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.87(dd, 1H, J=10.9, 7.0Hz), 3,86(s, 3H), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.1Hz), 2.30(s, 3H)
실시예 48: [(S)-8-(6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-메톡시벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.7g(수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.3Hz), 7.81(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.70(d, 1H, J=8.8Hz), 7.58(m, 2H), 7.32(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.30(d, 1H, J=2.4Hz), 7.20(dd, 1H, J=8.8, 1.4Hz), 7.0(t, 1H, J=7.3Hz), 4.85(dd, 1H, J=11.1, 1.4Hz), 4.50(m, 1H), 4.26(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.87(dd, 1H, J=10.9, 7.0Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.1Hz), 2.30(s, 3H)
실시예 49: [(S)-8-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-플루오로벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.5g(수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.2Hz), 7.79(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.61(dd, 1H, J=8.8, 4.7Hz), 7.58(dd, 1H, 8.2, 2.0Hz), 7.34(dd, 1H, J=9.3, 2.6Hz), 7.30(dd, 2H, J=8.2, 1.6Hz), 7.06(dt, 1H, J=9.3, 2.2Hz), 6.99(t, 1H, J=4.3Hz), 4.84(dd, 1H, J=11.0, 1.4Hz), 4.50(m, 1H), 4.25(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.86(dd, 1H, J=10.9, 6.9Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.2Hz), 2.30(s, 3H)
실시예 50: [(S)-8-(4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3-메틸벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.4g(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.17(d, 1H, J=2.2Hz), 7.75(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.59(dd, 1H, J=8.5, 2.4Hz), 7.48(d, 1H, 8.0Hz), 7.32(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.31(d, 1H, J=8.5Hz), 7.19(t, 1H, J=7.7Hz), 7.10(d, 1H, J=7.32Hz), 7.02(t, 1H, J=8.0Hz), 4.81(dd, 1H, J=11.0, 1.3Hz), 4.50(m, 1H), 4.24(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.9Hz), 3.68(dd, 1H, J=11.0, 8.2Hz), 2.65(s, 3H), 2.30(s, 3H)
실시예 51: [(S)-8-(5-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-메틸벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.5g(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.1Hz), 7.77(dd, 1H, J=9.9, 2.0Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.5, 2.3Hz), 7.54(d, 1H, 8.3Hz), 7.45(s, 1H), 7.29(d, 2H, J=8.3Hz), 7.13(dd, 1H, J=8.3, 1.4Hz), 6.99(t, 1H, J=8.0Hz), 4.84(dd, 1H, J=11.0, 1.4Hz), 4.51(m, 1H), 4.24(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.86(dd, 1H, J=10.9, 6.9Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.1Hz), 2.49(s, 3H), 2.30(s, 3H)
실시예 52: [(S)-8-(4,5-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3,4-디메틸벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.5g(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=1.9Hz), 7.73(dd, 1H, J=7.89, 1.5Hz), 7.58(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.37(d, 1H, 8.2Hz), 7.31(m, 2H), 7.11(d, 1H, J=8.0Hz), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.80(dd, 1H, J=11.0, 1.3Hz), 4.50(m, 1H), 4.23(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.9Hz), 3.67(dd, 1H, J=11.0, 8.2Hz), 2.57(s, 3H), 2.41(s, 3H), 2.31(s, 3H)
실시예 53: [(S)-8-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.5g(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.2Hz), 7.80(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.65(dd, 2H, J=6.1, 3.1Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.28(m, 4H), 6.99(t, 1H, J=8.0Hz), 4.84(dd, 1H, J=11.0, 1.4Hz), 4.50(m, 1H), 4.24(dd, 1H, J=11.1, 2.9Hz), 3.87(dd, 1H, J=10.9, 6.9Hz), 3.67(dd, 1H, J=12.8, 10.1Hz), 2.30(s, 3H)
실시예 54: [(S)-8-(4-브로모-6-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3-브로모-5-(트리플루오로메톡시)벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 5.0g(수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.17(s, 1H), 7.92(d, 1H, J=7.6Hz), 7.58(dd, 1H, J=11.9, 5.9Hz), 7.55(s, 1H), 7.41(s, 1H), 7.23(t, 2H, J=9.1Hz), 7.01(t, 1H, J=8.0Hz), 4.85(d, 1H, J=10.7Hz), 4.51(m, 1H), 4.26(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.87(dd, 1H, J=10.8, 6.9Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.7, 8.3Hz), 2.31(s, 3H)
실시예 55: (S)-(8-(4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3,5-디플루오로벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.6g(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d,1H, J=2.2Hz), 7.81(d, 1H, J=7.1Hz), 7.59(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 7.32(m, 2H), 7.19(dd, 1H, J=8.6, 2.1Hz), 6.99(t, 1H, J=8.0Hz), 6.88(dt, 1H, J=10.5, 2.2Hz), 4.85(d, 1H, J=10.7Hz), 4.50(m, 1H), 4.25(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.86(dd, 1H, J=10.9, 6.9Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.1Hz), 2.31(s, 3H)
실시예 56: (S)-2-(3-(하이드로메틸)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보나이트릴의 제조
상기 실시예 34의 단계 8에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3,4-디아미노벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 34와 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.7g(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.2Hz), 7.71(d, 1H, J=1.9Hz), 7.58(dd, 1H, J=8.4, 2.2Hz), 7.49(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.34(m, 2H), 7.26(d, 1H, J=8.4Hz), 6.94(m, 2H), 4.75(dd, 1H, J=10.9, 1.3Hz), 4.53(m, 1H), 4.24(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.85(dd, 1H, J=11.0, 6.7Hz), 3.67(dd, 1H, J=11.2, 8.1Hz), 2.30(s, 3H)
실시예 57: [(S)-8-(6-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2- 일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
(단계 1) 메틸 3-아미노-2-하이드록시벤조산(화학식 11의 화합물)의 제조
2-하이드록시-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 10g(51mmol)을 메탄올 100mL에 용해시킨 후, 여기에 5% Pd/C 1.0g을 넣은 다음, 수소가스를 충전하여 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 여과하여 촉매를 제거한 후, 감압 농축하여 표제 화합물 8.4g(수율 99%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 7.29(d, 1H, J=7.7Hz), 6.93(d, 1H, J=7.7Hz), 6.71(t, 1H, J=7.9Hz), 3.88(s, 3H)
(단계 2) 2-하이드록시-3-(5-바이닐피리딘-2-일아미노)벤조산 메틸 에스테르 (화학식 19의 화합물)의 제조
상기 (단계 1)에서 얻은 3-아미노-2-하이드록시벤조산 메틸 에스테르 8.4g( 50mmol)을 1,4-디옥산 250mL에 용해시킨 후, 여기에 2-클로로-5-바이닐피리딘 7.0g( 50mmol), Pd(OAc)2 1.1g(5mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 3.1g(5 mmol) 및 Cs2CO3 32.7g(100mmol)을 넣고 90℃ 에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 희석하여 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 이를 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한 후, 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 에틸아세테이트/헥산=1/4)로 분리하여 표제 화합물 10.9g(수율 80%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.54(d, 1H, J=7.9Hz), 8.24(s, 1H), 7.66(d, 1H, J=8.5Hz), 7.44(d, 1H, J=7.9Hz), 7.12(s, 1H), 6.91(t, 1H, J=8.0Hz), 6.77(d, 1H, J=8.0Hz), 6.64(dd, 1H, J=17.6, 11.0Hz), 5.63(d, 1H, J=17.6Hz), 5.18(d, 1H, J=11.0Hz), 3.97(s, 3H)
(단계 3) (S)-3-(하이드록시메틸)-4-(5-바이닐피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b] [1, 4]옥사진-8-카르복실산 메틸 에스테르(화학식 22의 화합물)의 제조
상기 (단계 2)에서 얻은 2-하이드록시-3-(5-바이닐피리딘-2-일아미노)벤조산 메틸 에스테르 화합물 8.0g(29.6mmol)을 디메틸포름아마이드 98mL에 용해시킨 후, 여기에 (R)-글리시딜 노실레이트 8.4g(32.6mmol)와 K2CO3 8.2g(59.2mmol)을 가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 여기에 K2CO3 4.1g(29.6mmol)을 가한 후 100℃ 에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하여 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 희석하여, 증류수와 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 이를 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한 후 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 에틸아세테이트/헥산=1/1)로 분리하여 표제 화합물 8.6g(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.29(d, 1H, J=2.3Hz), 7.71(dd, 1H, J=8.6, 2.4Hz), 7.40-7.38(m, 2H), 7.32(d, 1H, J=8.6Hz), 6.84(t, 1H, J=8.0Hz), 6.65(dd, 1H, J=17.6, 11.0Hz), 5.71(d, 1H, J=17.6Hz), 5.30(d, 1H, J=11Hz), 5.06(br, 1H), 4.51(dd, 2H, J=11.3, 1.2Hz), 4.28(dd, 1H, J=11.3, 3.4Hz), 3.89(s, 3H), 3.83(d, 2H, J=8.1Hz)
(단계 4) (S)-3-(하이드록시메틸)-4-(5-바이닐피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b] [1, 4]옥사진-8-카르복실산(화학식 23의 화합물)의 제조
상기 (단계 3)에서 얻은 (S)-3-(하이드록시메틸)-4-(5-바이닐피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b] [1, 4]옥사진-8-카르복실산 메틸 에스테르 7.0g(21.4mmol)를 메탄올 70mL에 용해시킨 후, 여기에 4N 수산화나트륨 수용액 8.0mL을 서서히 적가하였다. 이를 60℃에서 3시간 동안 가열 교반한 다음, 상온으로 냉각하였다. 여기에 1N 염산 수용액 32mL을 가하여 중성화시킨 후, 생성된 고체를 여과하였다. 얻은 여과물을 증류수로 세척한 후 진공 건조하여 표제 화합물 5.9g(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.28(d, 1H, J=2.2Hz), 7.89(dd, 1H, J=8.8, 2.3Hz), 7.45(m, 2H), 7.34(d, 1H, J=8.8Hz), 6.91(t, 1H, J=7.9Hz), 6.72(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.6Hz), 5.28(d, 1H, J=11.0Hz), 4.65(dd, 1H, J=8.1, 4.1Hz), 4.57(m, 1H), 4.15(dd, 1H, J=11.1, 2.8Hz), 3.78(dd, 1H, J=11.0, 7.1Hz), 3.64(dd, 1H, J=11.0, 7.9Hz)
(단계 5) [(S)-8-(6-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 (단계 4)에서 얻은 (S)-3-(하이드록시메틸)-4-(5-바이닐피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b] [1, 4]옥사진-8-카르복실산 5.0g(16.0mmol)을 디메틸포름아마이드 240mL에 용해시킨 후, 여기에 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 26.3g( 16.0mmol), 디이소프로필에틸아민 4.6mL(32.0mmol)과 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 7.3g(19.2mmol)을 넣고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하여 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 아세트산(240mL)로 녹여 75℃에서 4시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하여 감압 농축하였다. 농축물을 에틸아세테이트에 녹여 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 에틸아세테이트/헥산=2/3)로 분리하여 표제 화합물 6.3g(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.64(m, 2H), 7.43(dd, 1H, J=8.2, 1.4Hz), 7.37(d, 1H, J=8.7Hz), 7.26(d, 1H, J=8.6Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.8Hz), 5.27(d, 1H, J=10.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz), 1.40(s, 9H)
실시예 58: [(S)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.0g(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.64(m, 2H), 7.43(dd, 1H, J=8.2, 1.4Hz), 7.37(d, 1H, J=8.7Hz), 7.26(d, 1H, J=8.6Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.8Hz), 5.27(d, 1H, J=10.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)
실시예 59: [(S)-8-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-클로로벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.8g(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.64(m, 2H), 7.43(dd, 1H, J=8.2, 1.4Hz), 7.37(d, 1H, J=8.7Hz), 7.26(d, 1H, J=8.6Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.8Hz), 5.27(d, 1H, J=10.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)
실시예 60: [(S)-8-(6-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-브로모벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.3g(수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.80(s, 1H), 7.53(m, 1H), 7.40(m, 3H), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.8Hz), 5.27(d, 1H, J=10.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)
실시예 61: [(S)-8-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-플루오로벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.5g(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.61(m, 1H), 7.42(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.37(d, 1H, J=8.8Hz), 7.31(m, 1H), 7.04(m, 2H), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.8Hz), 5.27(d, 1H, J=10.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)
실시예 62: [(S)-8-(6-브로모-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 5-브로모-3-플루오로벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.5g(수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.32(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.63(s, 1H), 7.45(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.37(d, 1H, J=8.7Hz), 7.19(m, 1H), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.8Hz), 5.27(d, 1H, J=10.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)
실시예 63: [(S)-8-(4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3,5-디플루오로벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.8g(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.47(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.37(d, 1H, J=8.8Hz), 7.19(m, 1H), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.88(m, 1H), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.8Hz), 5.27(d, 1H, J=10.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)
실시예 64: [(S)-8-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3-브로모-5-트리플루오로메틸벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.6g(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.2Hz), 7.87(m, 1H), 7.66(s, 1H), 7.55(dd, 1H, J=7.8, 1.6Hz), 7.47(m, 2H), 7.33(d, 1H, J=8.6Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.7Hz), 5.27(d, 1H, J=11.0Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)
실시예 65: [(S)-8-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3-클로로-5-트리플루오로메틸벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.6g(수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.2Hz), 7.87(m, 1H), 7.66(s, 1H), 7.55(dd, 1H, J=7.8, 1.6Hz), 7.47(m, 2H), 7.33(d, 1H, J=8.6Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.7Hz), 5.27(d, 1H, J=11.0Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)
실시예 66: [(S)-8-(6-브로모-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 5-브로모-3-메틸벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.2g(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.2Hz), 7.87(m, 2H), 7.60(m, 1H), 7.43(dd, 1H, J=8.1, 1.3Hz), 7.37(d, 1H, J=8.7Hz), 7.20(s, 1H), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.7Hz), 5.27(d, 1H, J=11.0Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz), 2.64(s, 3H)
실시예 67: [(S)-8-(6-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-(트리플루 오로메톡시)벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.5g(수율 96%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.32(d, 1H, J=2.2Hz), 7.87(m, 2H), 7.70(m, 1H), 7.56(s, 1H), 7.44(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.38(d, 1H, J=8.7Hz), 7.20(d, 1H, J=8.9Hz), 7.04(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.6Hz), 5.27(d, 1H, J=11.3Hz), 4.90(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)
실시예 68: [(S)-8-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4,5-디클로로벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.1g(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.79(s, 2H), 7.44(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.37(d, 1H, J=8.7Hz), 7.04(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.6Hz), 5.27(d, 1H, J=11.0Hz), 4.90(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.87(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)
실시예 69: [(S)-8-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4,5-디플루오로벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.7g(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.79(s, 2H), 7.44(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.37(d, 1H, J=8.7Hz), 7.04(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.6Hz), 5.27(d, 1H, J=11.0Hz), 4.90(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.87(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)
실시예 70: [(S)-8-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-클로로-5-플루오로벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.2g(수율 95%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.87(m, 2H), 7.72(m, 1H), 7.48(d, 1H, J=9.3Hz), 7.43(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.37(d, 1H, J=8.7Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.6Hz), 5.27(d, 1H, J=11.0Hz), 4.90(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.7Hz), 3.87(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.67(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)
실시예 71: (S)-(8-(4,6-비스(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3,5-비스-트리플루오로메틸벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.6g(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.32(d, 1H, J=2.3Hz), 7.86(m, 2H), 7.46(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.39(d, 1H, J=8.8Hz), 7.20(m, 1H), 7.01(t, 1H, J=8.0Hz), 6.88(m, 1H), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.79(d, 1H, J=17.8Hz), 5.27(d, 1H, J=10.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)
실시예 72: (S)-(8-(6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-메톡시벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.7g(수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.3Hz), 7.85(dt, 2H, J=8.1, 1.8Hz), 7.52(d, 1H, J=8.8), 7.38(m, 2H), 7.15(d, 1H, J=2.3Hz), 7.01(t, 1H, J=8.0Hz), 6.91(dd, 1H, J=8.8, 2.5Hz), 6.72(dd, 1H, J=17.7, 11.1Hz), 5.79(d, 1H, J=17.6Hz), 5.27(d, 1H, J=11.3Hz), 4.90(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)
실시예 73: (S)-2-(3-(하이드록시메틸)-4-(5-바이닐피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보나이트릴(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3,4-디아미노벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.8g(수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.32(d, 1H, J=2.2Hz), 8.04(s, 1H), 7.90(m, 2H), 7.83(m, 1H), 7.59(dd, 1H, J=8.4, 1.5Hz), 7.47(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.38(d, 1H, J=8.7Hz), 7.06(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.6, 11.2Hz), 5.79(d, 1H, J=17.8Hz), 5.27(d, 1H, J=10.9Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)
실시예 74: (S)-(8-(6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-메틸벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.5g(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.30(d, 1H, J=2.2Hz), 7.85(dd, 1H, J=8.7, 2.4Hz), 7.81(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.46(d, 1H, J=8.0Hz), 7.41(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.36(d, 1H, J=8.7Hz), 7.16(t, 1H, J=7.7Hz), 7.06(d, 1H, J=7.0Hz), 7.02(t, 1H, J=8.0Hz), 6.72(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.78(d, 1H, J=17.6Hz), 5.27(d, 1H, J=11.2Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz), 2.65(s, 3H)
실시예 75: (S)-(8-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.4g(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.31(d, 1H, J=2.1Hz), 7.86(dd, 2H, J=9.3, 1.7Hz), 7.65(m, 2H), 7.39(m, 2H), 7.27(m, 2H), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 6.73(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.78(d, 1H, J=17.6Hz), 5.27(d, 1H, J=11.2Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz)
실시예 76: (S)-(8-(4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3-메틸벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.5g(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.30(d, 1H, J=2.2Hz), 7.85(dd, 1H, J=8.7, 2.4Hz), 7.81(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.46(d, 1H, J=8.0Hz), 7.41(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.36(d, 1H, J=8.7Hz), 7.16(t, 1H, J=7.7Hz), 7.06(d, 1H, J=7.0Hz), 7.02(t, 1H, J=8.0Hz), 6.72(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.78(d, 1H, J=17.6Hz), 5.27(d, 1H, J=11.2Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz), 2.65(s, 3H)
실시예 77: (S)-(8-(4,5-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 57의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3,4-디메틸벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 57과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.5g(수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.30(d, 1H, J=2.3Hz), 7.85(dd, 1H, J=8.7, 2.4Hz), 7.78(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.40(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.36(d, 1H, J=8.7Hz), 7.09(d, 1H, J=8.3Hz), 7.02(t, 1H, J=8.0Hz), 6.72(dd, 1H, J=17.7, 11.0Hz), 5.78(d, 1H, J=17.6Hz), 5.27(d, 1H, J=11.2Hz), 4.85(m, 1H), 4.69(m,1H), 4.29(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.88(dd, 1H, J=11.0, 6.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=10.9, 8.3Hz), 2.56(s, 3H), 2.41(s, 3H)
실시예 78: [(S)-8-(6-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-에틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
(단계 1) 메틸 3-아미노-2-하이드록시벤조산(화학식 11의 화합물)의 제조
2-하이드록시-3-니트로벤조산 메틸 에스테르 10g(51mmol)을 메탄올 100mL에 용해시킨 후, 여기에 5% Pd/C 1.0g을 넣은 다음, 수소가스를 충전하여 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토 여과하여 촉매를 제거한 후, 감압 농축하여 표제 화합물 8.4g(수율 99%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 7.29(d, 1H, J=7.7Hz), 6.93(d, 1H, J=7.7Hz), 6.71(t, 1H, J=7.9Hz), 3.88(s, 3H)
(단계 2) 3-(5-에틸피리딘-2-일아미노)-2-하이드록시벤조산 메틸 에스테르 (화학식 19의 화합물)의 제조
상기 (단계 1)에서 얻은 3-아미노-2-하이드록시벤조산 메틸 에스테르 6.9g( 41.3mmol)을 1,4-디옥산 206mL에 용해시킨 후, 여기에 2-클로로-5-에틸피리딘 5.8g( 41.3mmol), Pd(OAc)2 0.9g(4.13mmol), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 2.6g(4.13 mmol) 및 Cs2CO3 26.9g(82.6mmol)을 넣고 90℃ 에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 희석하여 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척하였다. 이를 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한 후, 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 에틸아세테이트/헥산=1/4)로 분리하여 표제 화합물 9.5g(수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.19(d, 1H, J=1.4Hz), 7.96(s, 1H), 7.49-7.43(m, 2H), 6.91-6.86(m, 2H), 3.96(s, 3H), 2.56(q, 2H, J=7.6Hz), 1.21(t, 3H, J=7.6Hz)
(단계 3) (S)-4-(5-에틸피리딘-2-일)-3-(하이드록시메틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b] [1, 4]옥사진-8-카르복실산 메틸 에스테르(화학식 22의 화합물)의 제조
상기 (단계 2)에서 얻은 3-(5-에틸피리딘-2-일아미노)-2-하이드록시벤조산 메틸 에스테르 화합물 8.2g(30.1mmol)을 디메틸포름아마이드 99mL에 용해시킨 후, 여기에 (R)-글리시딜 노실레이트 8.6g(33.1mmol)와 K2CO3 8.3g(60.2mmol)을 가한 후 상온에서 12시간 동안 교반하였다. 이를 디메틸포름아마이드 79mL에 용해시킨 후, 여기에 K2CO3 4.2g(30.1mmol)을 가한 후 100℃ 에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각하여 감압 농축한 후 에틸아세테이트로 희석하여, 증류수와 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 이를 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축한 후 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 에틸아세테이트/헥산=1/1)로 분리하여 표제 화합물 8.5g(수율 86%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.16(d, 1H, J=2.1Hz), 7.47(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 7.36-7.31(m, 2H), 7.28(d, 1H, J=8.6Hz), 6.80(t, 1H, J=8.0Hz), 5.54(br, 1H), 4.49(dd, 1H, J=11.1, 1.4Hz), 4.43-4.39(m, 1H), 4.26(dd, 1H, J=11.1, 3.2Hz), 3.88(s, 3H), 3.84-3.80(m, 1H), 2.61(q, 2H, J=7.6Hz), 1.29(t, 3H, J=7.6Hz)
(단계 4) (S)-4-(5-에틸피리딘-2-일)-3-(하이드록시메틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b] [1,4]옥사진-8-카르복실산(화학식 23의 화합물)의 제조
상기 (단계 3)에서 얻은 (S)-4-(5-에틸피리딘-2-일)-3-(하이드록시메틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-카르복실산 메틸 에스테르 6.6g(20.1mmol)를 메탄올 66mL에 용해시킨 후, 여기에 4N 수산화나트륨 수용액 7.5mL을 서서히 적가하였다. 이를 60℃에서 3시간 동안 가열 교반한 다음, 상온으로 냉각하였다. 여기에 1N 염산 수용액 30mL을 가하여 중성화시킨 후, 생성된 고체를 여과하였다. 얻은 여과물을 증류수로 세척한 후 진공 건조하여 표제 화합물 5.9g(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.19(d, 1H, J=2.0Hz), 7.66(dd, 1H, J=8.4, 2.5Hz), 7.39(m, 2H), 6.99(d, 1H, J=8.6Hz), 6.93(t, 1H, J=8.0Hz), 4.63(dd, 1H, J=10.8, 1.2Hz), 4.43-4.39(m, 1H), 4.32(dd, 1H, J=11.1, 2.8Hz), 3.82(m, 2H), 2.62(q, 2H, J=7.6Hz), 1.32(t, 3H, J=7.6Hz)
(단계 5) [(S)-8-(6-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-에틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 (단계 4)에서 얻은 (S)-4-(5-에틸피리딘-2-일)-3-(하이드록시메틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-카르복실산 5.0g(15.9mmol)을 디메틸포름아마이드 240mL에 용해시킨 후, 여기에 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 2.6g(15.9 mmol), 디이소프로필에틸아민 4.5mL(31.8mmol)과 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 7.3g(19.1mmol)을 넣고 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하여 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 아세트산 240mL로 녹여 75℃에서 4시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하여 감압 농축하였다. 농축물을 에틸아세테이트에 녹여 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 에틸아세테이트/헥산=2/3)로 분리하여 표제 화합물 6.1g(수율 86%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 12.56(d, 1H, J=5.2), 8.20(d, 1H, J=2.5Hz), 7.99(d, 1H, J=15.7Hz), 7.90(m, 1H), 7.82(m, 1H), 7.60(dd, 2H, J=8.5, 2.5Hz), 7.52(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.28(d, 1H, J= 8.6Hz), 6.97(t, 1H, J=8.0Hz), 5.18(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=10.6Hz), 4.54(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.33(s, 9H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz)
실시예 79: [(S)-4-(5-에틸-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸- 2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 78의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 78과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.3g(수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 12.56(d, 1H, J=5.2), 8.20(d, 1H, J=2.5Hz), 7.99(d, 1H, J=15.7Hz), 7.90(m, 1H), 7.82(m, 1H), 7.60(dd, 2H, J=8.5, 2.5Hz), 7.52(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.28(d, 1H, J= 8.6Hz), 6.97(t, 1H, J=8.0Hz), 5.18(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=10.6Hz), 4.54(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz)
실시예 80: [(S)-8-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-에틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 78의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3-클로로-5-트리플루오로메틸벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 78과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.5g(수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 12.81(d, 1H, J=10.6), 8.21(d, 1H, J=2.3Hz), 7.95(m, 2H), 7.82(s, 1H), 7.61(m, 2H), 7.57(m, 2H), 7.41(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 5.18(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=10.6Hz), 4.54(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz)
실시예 81: [(S)-8-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-에틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 78의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3-브로모-5-트리플루오로메틸벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 78과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.8g(수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 12.82(s, 1H), 8.20(d, 1H, J=2.1Hz), 7.86(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.63(d, 1H, J=1.6Hz), 7.60(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.28(m, 2H), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 5.18(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=10.6Hz), 4.54(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz)
실시예 82: [(S)-4-(5-에틸-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 78의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-(트리플루오로메톡시)벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 78과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.1g(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 12.28(d, 1H, J=10.6), 8.14(d, 1H, J=2.3Hz), 7.82(dd, 1H, J=7.8, 1.4Hz), 7.70(d, 1H, J=1.6Hz), 7.57(m, 2H), 7.34(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 6.95(t, 1H,, J=8.0Hz), 5.18(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=10.6Hz), 4.54(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz)
실시예 83: [(S)-8-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-에틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 78의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4,5-디플루오로벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 78과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.0g(수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 12.35(s, 1H), 8.14(d, 1H, J=2.3Hz), 7.82(dd, 1H, J=7.8, 1.4Hz), 7.70(d, 1H, J=1.6Hz), 7.57(m, 2H), 7.34(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 6.95(t, 1H, J=8.0Hz), 5.18(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=10.6Hz), 4.54(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz)
실시예 84: [(S)-8-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-에틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 78의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-클로로-5-플루오로벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 78과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 4.1g(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 12.39(d, 1H, J=16.0), 8.20(d, 1H, J=2.3Hz), 7.85(m, 2H), 7.71(m, 1H), 7.57(m, 2H), 7.34(m, 1H), 7.27(d, 1H, J=8.6), 6.96(t, 1H, J=8.0Hz), 5.18(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=10.6Hz), 4.54(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz)
실시예 85: [(S)-8-(6-브로모-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-에틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 78의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 5-브로모-3-플루오로벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 78과 동일한 공정 을 수행하여 표제 화합물 4.4g(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 12.63(d, 1H, J=6.6Hz), 8.20(d, 1H, J=2.1Hz), 7.86(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.63(d, 1H, J=1.6Hz), 7.60(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.28(m, 2H), 6.97(t, 1H, J=8.0Hz), 5.18(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=10.6Hz), 4.54(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz)
실시예 86: [(S)-8-(4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-에틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 78의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3,5-디플루오로벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 78과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.8g(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 12.52(d, 1H, J=6.6Hz), 8.20(d, 1H, J=2.1Hz), 7.86(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.63(d, 1H, J=1.6Hz), 7.60(dd, 1H, J=8.1, 1.4Hz), 7.28(m, 2H), 6.97(t, 1H, J=8.0Hz), 5.18(m, 1H), 4.83(d, 1H, J=10.6Hz), 4.54(m, 1H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz)
실시예 87: 2-[(S)-4-(5-에틸-피리딘-2-일)-3-하이드록시메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일]-3H-벤즈이미다졸-5-카보나이트릴(화학식 1e의 화합물)의 제조
상기 실시예 78의 단계 5에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3,4-디아미노벤조니트릴민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 78과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.7g(수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 12.63(d, 1H, J=6.6Hz), 8.20(d, 1H, J=2.5Hz), 7.88(dt, 1H, J=7.9, 1.4Hz), 7.80(dd, 1H, J=15.1, 8.3Hz), 7.59(m, 2H), 7.38(m, 1H), 7.28(d, 1H, J=8.5Hz), 6.98(m, 1H), 5.19(m, 1H), 4.83(dd, 1H, J=10.6, 3.9Hz), 4.54(m, 2H), 4.22(m, 1H), 3.69(m, 1H), 3.38-3.52(m, 2H), 2.55(m, 2H), 1.19(t, 3H, J=7.55Hz)
실시예 88: (S)-8-(6-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1f의 화합물)의 제조
(단계 1) (S)-3-(메톡시메틸)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b] [1, 4]옥사진-8-카르복실산 메틸 에스테르(화학식 24의 화합물)의 제조
상기 실시예 34의 6단계 생성물인 (화합식 22의 화합물) (S)-3-(하이드록시메틸)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b] [1, 4]옥사진-8-카르복실산 메틸 에스테르(화학식 22의 화합물) 3.0g(9.5mmol)을 THF 50ml에 녹인다. 0oC로 온도를 낮춘 후 NaH 1.1g(28.6mmol)를 천천히 넣어준다. 0oC에서 10분간 교반 후 상온에서 5분간 교반한다. 다시 0oC로 온도를 낮춰준 후 MeI 120uL(19.1mmol)를 천천히 넣어준다. 같은 온도에서 1~2시간 동안 반응 후 상온으로 온도를 천천히 올려주며 교반한다. 반응이 종료되면 1N HCl 용액을 천천히 가하여 중화시키고 에틸아세테이트에 녹여 증류수와 포화 염화나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 에틸아세테이트/헥산=1/2)로 분리하여 표제 화합물 2.7g(수율 85%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.16(d, 1H, J=2.1Hz), 7.36(m, 3H), 7.41(d, 1H, J=8.4), 6.82(t, 1H, J=8.0Hz), 4.68(m, 1H), 4.61(dd, 1H, J=10.9, 1.3Hz), 4.09(dd, 1H, J=10.8, 2.8Hz), 3.89(s, 3H), 3.62(dd, 1H, J=9.3, 6.2Hz), 3.48(t, 1H, J=9.0Hz), 3.39(s, 3H), 2.25(s, 3H)
(단계 2) (S)-3-(메톡시메틸)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b] [1, 4]옥사진-8-카르복실산 (화학식 25의 화합물)의 제조
상기 (단계 1)에서 얻은 (S)-3-(메톡시메틸)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-카르복실산 메틸 에스테르 2.5g(7.6mmol)를 메탄올 25mL에 용해시킨 후, 여기에 4N 수산화나트륨 수용액 2.9mL을 서서히 적가하였다. 이를 60℃에서 3시간 동안 가열 교반한 다음, 상온으로 냉각하였다. 여기에 1N 염산 수용액 11mL을 가하여 중성화시킨 후, 생성된 고체를 여과하였다. 얻은 여과물을 증류수로 세척한 후 진공 건조하여 표제 화합물 2.1g(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3) δ : 8.19(d, 1H, J=2.0Hz), 7.74(dd, 1H, J=7.8, 1.6Hz), 7.42(m, 2H), 7.12(d, 1H, J=8.4Hz), 6.95(t, 1H, J=8.0Hz), 4.80(dd, 1H,1.4Hz), 4.72(m, 1H), 4.23(dd, 1H, J=10.5, 2.6Hz), 3.68(dd, 1H,5.8Hz), 3.46(t, 1H, J=9.5Hz), 3.40(s, 3H), 2.28(s, 3H)
(단계 3) (S)-8-(6-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1f의 화합물)의 제조
상기 (단계 2)에서 얻은 2.0g(6.4mmol)을 디메틸포름아마이드 95mL에 용해시킨 후, 여기에 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 1.0g(6.4mmol), 디이소프로필에틸아민 1.8mL(12.7mmol)과 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트 2.9g(7.6mmol)을 넣고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하여 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻은 잔사를 아세트산 95mL으로 녹여 75℃에서 4시간 동안 교반한 후 실온으로 냉각하여 감압 농축하였다. 농축물을 에틸아세테이트에 녹여 포화 중탄산나트륨 수용액과 포화 염화나트륨으로 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 농축하였다. 얻 은 잔사를 컬럼 크로마토그래피(전개용매 : 에틸아세테이트/헥산=2/3)로 분리하여 표제 화합물 2.3g(수율 83%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.2Hz), 7.83(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.68(d, 1H, J=1.7Hz), 7.58(d, 1H, J=8.6Hz), 7.56(dd, 1H, J=8.3, 2.3Hz), 7.39(dd, 1H, J=8.6, 1.8Hz), 7.27(m, 2H), 6.99(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.64(m, 1H), 4.22(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.69(dd, 1H, J=9.5, 6.1Hz), 3.56(t, 1H, J=9.3Hz), 3.41(s, 3H), 2.30(s, 3H), 1.42(s, 9H)
실시예 89: (S)-8-(6-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1f의 화합물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-브로모벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 88과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.3g(수율 83%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.2Hz), 7.83(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.65(d, 1H, J=1.9Hz), 7.62(d, 1H, J=8.6Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.5, 2.3Hz), 7.28(m, 3H), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=11.0, 1.4Hz), 4.63(m, 1H), 4.22(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.68(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H), 2.30(s, 3H)
실시예 90: (S)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1f의 화합물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 88과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.1g(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.3Hz), 7.83(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.81(d, 1H, J=1.8Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.5, 1.9Hz), 7.38(dd, 1H, J=8.6, 1.8Hz), 7.29(m, 2H), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.63(m, 1H), 4.22(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.68(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H), 2.30(s, 3H)
실시예 91: (S)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1f의 화합물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-클로로벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 88과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 1.8g(수율 84%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.2Hz), 7.97(s, 1H), 7.88(dd, 1H, J=5.8, 2.0Hz), 7.81(d, 1H, J=8.5Hz), 7.57(m, 2H), 7.33(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.28(d,1H, J=8.5), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.63(m, 1H), 4.25(dd, 1H, J=10.9, 2.7Hz), 3.69(dd, 1H, J=9.5, 6.1Hz), 3.57(t, 1H, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H), 2.30(s, 3H)
실시예 92: (S)-8-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1f의 화합물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3-클로로-5-트리플루오로메틸벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 88과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.4g(수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.0Hz), 7.94(d, 1H, J=8.0Hz), 7.91(s, 1H), 7.60(dd, 1H, J=8.5, 2.3Hz), 7.57(d, 1H, J=1.3Hz), 7.36(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.30(d, 1H, J=8.5Hz), 7.04(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.63(m, 1H), 4.25(dd, 1H, J=10.9, 2.7Hz), 3.69(dd, 1H, J=9.5, 6.2Hz), 3.58(t, 1H, J=9.1Hz), 3.40(s, 3H), 2.31(s, 3H)
실시예 93: (S)-8-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1f의 화합물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3-브로모-5-(트리플루오로메톡시)벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 88과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.6g(수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.2Hz), 8.00(d, 1H, J=7.2Hz), 7.94(s, 1H), 7.71(s, 1H), 7.57(dd, 1H, J=8.4, 2.2Hz), 7.34(dd, 1H, J=8.1, 1.3Hz), 7.27(d, 1H, J=8.4Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(d, 1H, J=10.9), 4.63(m, 1H), 4.24(dd, 1H, J=10.9, 2.7Hz), 3.69(dd, 1H, J=9.5, 6.1Hz), 3.56(t, 1H, J=9.4Hz), 3.40(s, 3H), 2.30(s, 3H)
실시예 94: (S)-8-(6-브로모-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1f의 화합물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 5-브로모-3-플루오로벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 88과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.3g(수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.0Hz), 7.86(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.64(m, 2H), 7.34(m, 2H), 7.23(dd, 1H, J=10.2, 1.5Hz), 7.03(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.3Hz), 4.63(m, 1H), 4.25(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=9.5, 6.3Hz), 3.57(t, 1H, J=9.0Hz), 3.40(s, 3H), 2.32(s, 3H)
실시예 95: (S)-8-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1f의 화합물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4,5-디클로로벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 88과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.1g(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.2Hz), 7.82(m, 3H), 7.89(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.34(dd, 1H, J=8.2, 1.5Hz), 7.28(d, 1H, J=8.4Hz), 7.02(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.3Hz), 4.63(m, 1H), 4.25(dd, 1H, J=11.0, 2.8Hz), 3.68(dd, 1H, J=9.5, 6.3Hz), 3.57(t, 1H, J=9.0Hz), 3.40(s, 3H), 2.31(s, 3H)
실시예 96: (S)-8-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1f의 화합 물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3,5-비스-트리플루오로메틸벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 88과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.5g(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.2Hz), 8.04(d, 1H, J=7.7Hz), 7.76(s, 1H), 7.56(dd, 2H, J=7.6, 1.9Hz), 7.31(dd, 1H, J=8.2, 1.4Hz), 7.26(d, 1H, J=8.5Hz), 6.99(t, 1H, J=4.3Hz), 4.80(d, 1H, J=10.7Hz), 4.63(m, 1H), 4.21(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.67(dd, 1H, J=9.5, 6.1Hz), 3.55(t, 1H, J=9.2Hz), 3.40(s, 3H), 2.30(s, 3H)
실시예 97: (S)-8-(4,6-디브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1f의 화합물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3,5-디브로모벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 88과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.5g(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.2Hz), 7.93(d, 1H, J=7.5Hz), 7.76(s, 1H), 7.56(dd, 2H, J=7.6, 1.9Hz), 7.31(dd, 1H, J=8.2, 1.4Hz), 7.26(d, 1H, J=8.5Hz), 6.99(t, 1H, J=4.3Hz), 4.80(d, 1H, J=10.7Hz), 4.63(m, 1H), 4.21(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.67(dd, 1H, J=9.5, 6.1Hz), 3.55(t, 1H, J=9.2Hz), 3.40(s, 3H), 2.30(s, 3H)
실시예 98: (S)-8-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1f의 화합물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-플루오로벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 88과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.0g(수율 93%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.2Hz), 7.83(dd, 1H, J=7.9, 1.5Hz), 7.62(dd, 1H, J=8.9, 4.8Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.5, 2.4Hz), 7.34(dd, 1H, J=9.2, 2.5Hz), 7.29(dd, 1H, J=6.6, 1.5Hz), 7.27(d, 1H, J=8.3Hz), 7.04(m, 1H), 6.99(t, 1H, J=4.3Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.64(m, 1H), 4.22(dd, 1H, J=10.9, 2.7Hz), 3.69(dd, 1H, J=9.5, 6.1Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H), 2.30(s, 3H)
실시예 99: (S)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1f의 화합물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-(트리플루 오로메톡시)벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 88과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.3g(수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.3Hz), 7.83(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.81(d, 1H, J=1.8Hz), 7.57(dd, 1H, J=8.5, 1.9Hz), 7.38(dd, 1H, J=8.6, 1.8Hz), 7.29(m, 2H), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.63(m, 1H), 4.22(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.68(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H), 2.30(s, 3H)
실시예 100: (S)-8-(6,7-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1f의 화합물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3,4-디메틸벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 88과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.0g(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.1Hz), 7.77(dd, 1H, J=7.5, 1.5Hz), 7.55(dd, 1H, J=8.5, 2.3Hz), 7.35(d, 1H, J=8.2Hz), 7.27(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.26(d, 1H, J=7.8Hz), 7.07(d, 1H, J=8.2Hz), 6.98(t, 1H, J=4.3Hz), 4.75(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.63(m, 1H), 4.20(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.68(dd, 1H, J=9.6, 6.1Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.40(s, 3H), 2.30(s, 3H)
실시예 101: 2-[(S)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일]-3H-벤즈이미다졸-5-카보나이트릴(화학식 1f의 화합물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3,4-디아미노벤조니트릴을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 88과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 1.9g(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.16(d, 1H, J=2.2Hz), 8.03(s, 1H), 7.88(d, 1H, J=7.5Hz), 7.79(d, 1H, J=8.3Hz), 7.57(dd, 2H, J=8.4, 1.5Hz), 7.33(dd, 1H, J=8.1, 1.5Hz), 7.27(d, 1H, J=8.5Hz), 7.02(t, 1H, J=8.0Hz), 4.83(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.64(m, 1H), 4.24(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.69(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H), 2.30(s, 3H)
실시예 102: (S)-8-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1f의 화합물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4,5-디플루오로벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 88과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.0g(수율 91%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.1Hz), 7.82(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.56(dd, 1H, J=8.5, 2.3Hz), 7.48(m, 2H), 7.27(m, 2H), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 4.81(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.63(m, 1H), 4.21(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.68(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.55(t, 1H, J=9.3Hz), 3.40(s, 3H), 2.30(s, 3H)
실시예 103: (S)-8-(5-클로로-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1f의 화합물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-클로로-5-플루오로벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 88과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.1g(수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.2Hz), 7.81(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.70(d, 1H, J=6.7), 7.56(dd, 1H, J=8.5, 2.3Hz), 7.47(d, 1H, J=9.4Hz), 7.28(m, 2H), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.62(m, 1H), 4.22(dd, 1H, J=10.9, 2.7Hz), 3.67(dd, 1H, J=9.5, 6.2Hz), 3.54(t, 1H, J=9.3Hz), 3.40(s, 3H), 2.30(s, 3H)
실시예 104: (S)-8-(6-브로모-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메 틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1f의 화합물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 5-브로모-3-메틸벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 88과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.2g(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.2Hz), 7.8s(s, 1H), 7.61(s, 1H), 7.57(dd, 1H, J=8.5, 2.3Hz), 7.28(m, 2H), 7.19(s, 1H), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.63(m, 1H), 4.21(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.68(dd, 1H, J=9.4, 6.2Hz), 3.57(t, 1H, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.30(s, 3H)
실시예 105: (S)-8-(4-브로모-6-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(화학식 1f의 화합물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3-브로모-5-(트리플루오로메톡시)벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 88과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 2.7g(수율 94%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.2Hz), 7.95(d, 1H, J=7.6Hz), 7.56(m, 2H), 7.40(s, 1H), 7.32(dd, 1H, J=8.1, 1.2Hz), 7.26(d, 1H, J=8.4Hz), 7.00(t, 1H, J=8.0Hz), 4.81(d, 1H, J=10.8Hz), 4.63(m, 1H), 4.22(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.68(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.55(t, 1H, J=9.1Hz), 3.40(s, 3H), 2.30(s, 3H)
실시예 106: (S)-8-(6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(메톡시메틸)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(화학식 1f의 화합물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-메톡시벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 88과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.6g(수율 87%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.2Hz), 7.81(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.54(m, 2H), 7.25(m, 2H), 7.16(d, 1H, J=2.4Hz), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 6.91(dd, 1H, J=8.8, 2.5Hz), 4.82(dd, 1H, J=11.0, 1.4Hz), 4.63(m, 1H), 4.22(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.86(s, 3H), 3.68(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.41(s, 3H), 2.30(s, 3H)
실시예 107: (S)-8-(4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(메톡시메틸)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(화학식 1f의 화합물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3,5-디플루 오로벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 88과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.7g(수율 88%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.2Hz), 7.58(m, 1H), 7.35(dd, 1H, J=8.2, 1.6Hz), 7.25(m, 1H), 6.97(m, 2H), 4.79(dd, 1H, J=10.9, 1.3Hz), 4.61(m, 1H), 4.20(dd, 1H, J=10.9, 2.7Hz), 3.67(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.55(t, 1H, J=9.2Hz), 3.40(s, 3H), 2.30(s, 3H)
실시예 108: (S)-3-(메톡시메틸)-8-(4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(화학식 1f의 화합물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 3-메틸벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 88과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.7g(수율 92%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.14(d, 1H, J=2.1Hz), 7.79(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.54(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.45(d, 1H, J=7.9Hz), 7.26(m, 2H), 7.15(t, 1H, J=7.7Hz), 7.04(d, 1H, J=7.7Hz), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 4.75(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.62(m, 1H), 4.20(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.67(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.40(s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.29(s, 3H)
실시예 109: (S)-3-(메톡시메틸)-8-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(화학식 1f의 화합물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 4-메틸벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 88과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.6g(수율 90%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.14(d, 1H, J=2.0Hz), 7.81(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.54(m, 2H), 7.44(s, 1H), 7.25(m, 2H), 7.10(dd, 1H, J=8.3, 1.3Hz), 6.98(t, 1H, J=8.0Hz), 4.75(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.62(m, 1H), 4.20(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.67(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.40(s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.29(s, 3H)
실시예 110: (S)-8-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(메톡시메틸)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진(화학식 1f의 화합물)의 제조
상기 실시예 88의 단계 3에서 4-tert-부틸벤젠-1,2-디아민 대신 벤젠-1,2-디아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 88과 동일한 공정을 수행하여 표제 화합물 3.4g(수율 89%)을 얻었다.
1H NMR (CD3OD) δ : 8.15(d, 1H, J=2.1Hz), 7.84(dd, 1H, J=7.8, 1.5Hz), 7.64(m, 2H), 7.55(dd, 1H, J=8.4, 2.3Hz), 7.27(m, 4H), 6.99(t, 1H, J=8.0Hz), 4.82(dd, 1H, J=10.9, 1.4Hz), 4.62(m, 1H), 4.20(dd, 1H, J=10.9, 2.6Hz), 3.67(dd, 1H, J=9.5, 6.0Hz), 3.56(t, 1H, J=9.2Hz), 3.40(s, 3H), 2.29(s, 3H)
시험예 1: 바닐로이드 수용체 칼슘유입(calcium influx) 저해효과 실험
길항제로서의 활성을 측정하기 위해 칼슘유입 저해효과 실험을 수행하였다.
1) 세포배양
hVR-1-HEK293 세포주는 인간 배아 신장(human embryonic kidney; HEK) 세포 293 Tet-on에 인간 바닐로이드-1 유전자(pTRE2hyg-hVR-1, 7.8kb)를 형질전환한 세포주이다. 이는 테트라사이클린의 유사체인 독시사이클린(doxycycline)의 투여 여부에 따라 VR-1의 발현을 조절할 수 있는 세포이다.
칼슘유입 저해효과를 알아보기 위하여 2일 전에 독시사이클린을 첨가한 배지에서 hVR-1-HEK293 세포주(자체 제작)를 배양하여 VR-1의 발현을 유도한 후 사용하였다. 먼저 T75 플라스크에 약 80% 정도의 밀도가 되도록 배양한 hVR-1-HEK293 세포를 트립신 용액을 처리하여 플라스크에서 떨어뜨린 후, 원심 분리하여 세포들을 수집하였다. 이를 1μg/mL 독시사이클린이 첨가된 배지로 부유시킨 후 2 ～ 4 × 105세포/mL의 농도로 희석하고, 96 웰 블랙 플레이트의 각 웰에 100μL의 세포 부유액을 가하였다. 이를 37℃, 5% CO2 세포 배양기에서 2일간 배양하여 실험에 사용하였다.
2) 화합물 샘플제조
본 발명의 실시예에서 제조된 화합물을 디메틸술폭시드(dimethyl sulfoxide, DMSO)에 용해시켜 칼슘유입 실험에 사용하였다.
3) 칼슘유입량 측정
세포내 칼슘유입량을 측정하기 위하여 세포를 칼슘 지시자인 Fluo-3/AM이 첨가된 용액에서 37℃, 90분 동안 배양하여 세포내로 형광 염료(fluorescent dye)가 침투하도록 하고, 이후 10 mM HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid)를 포함하는 D-PBS(Dulbecco's phosphate buffered saline; 둘베코 인산염 완충 염수)를 이용하여 3회 세척하여 세포내로 침투하지 않은 형광 염료를 제거하였다. 193μL의 D-PBS를 각각의 웰에 가한 후, 다양한 농도(0.015~2000nM)의 화합물을 첨가하였다. 길항제로서의 활성을 측정하기 위하여 칼슘유입을 자극하기 위해서는 1μM 캡사이신을 세포에 처리하였다. 1μM 캡사이신에 대한 농도별(0.015~2000nM) 화합물의 세포내 칼슘유입 저해 효과는 형광 분석기를 이용하여 측정하였으며, 얻어진 데이터들은 하기 수학식 1로 표시되는 힐 방정식에 대입하여 그 값을 분석하였다. 대조군으로는 동량의 N-(4-tert-부틸페닐)-4-(3-클로로피리딘-2-일)피페라진-1-카르복시아마이드(이하 BCTC라 함)를 사용하였다.
Figure 112009023089713-pat00015
수득된 세포내 칼슘 유입량으로부터 하기와 같은 기준으로 억제능을 평가하였다. 그 결과는 하기 표 1에 제시한 바와 같다.
- (IC50 > 1000nM), + (IC50 = 501 ~ 1000nM), ++(IC50 = 101 ~ 500nM),
+++ (IC50 = 20 ~ 100nM), ++++ (IC50 < 20nM)
실시예 억제능 실시예 억제능 실시예 억제능 실시예 억제능 실시예 억제능
6 ++ 29 ++ 50 ++++ 71 ++ 92 ++++
7 - 30 ++ 51 ++++ 72 + 93 ++++
8 ++ 31 +++ 52 ++++ 73 ++ 94 ++++
9 ++ 32 ++ 53 ++++ 74 ++ 95 ++++
10 ++++ 33 +++ 54 ++++ 75 ++ 96 ++++
11 +++ 34 ++++ 55 ++++ 76 +++ 97 ++++
12 ++ 35 ++++ 56 ++ 77 +++ 98 +++
13 +++ 36 ++++ 57 +++ 78 +++ 99 +++
14 +++ 37 +++ 58 +++ 79 +++ 100 +++
15 ++ 38 ++++ 59 ++++ 80 ++++ 101 +++
16 ++ 39 ++++ 60 ++++ 81 ++++ 102 ++++
17 - 40 +++ 61 +++ 82 +++ 103 ++++
18 +++ 41 ++++ 62 ++++ 83 +++ 104 ++++
19 +++ 42 +++ 63 +++ 84 +++ 105 ++++
20 +++ 43 ++++ 64 ++++ 85 +++ 106 ++
21 ++ 44 ++++ 65 ++++ 86 ++++ 107 +
22 - 45 ++++ 66 ++++ 87 ++++ 108 ++
25 +++ 46 ++++ 67 ++++ 88 ++++ 109 ++
26 ++ 47 ++++ 68 ++++ 89 ++++ 110 ++
27 ++ 48 +++ 69 +++ 90 ++++
28 +++ 49 ++++ 70 +++ 91 ++++
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시험예 2: 진통 효능 실험
본 발명의 실시예에서 제조된 화합물들의 진통 효능을 평가하기 위하여, 마우스를 이용한 페닐-p-퀴논(phenyl-p-quinone; PBQ) 유도 라이딩(writhing)실험, 즉 몸을 뒤틀거나 몸부림치며 통증을 겪는 것을 확인하는 실험을 수행하였다.
실험 동물로는 5주령의 ICR계 웅성 마우스를 사용하였고, 화학적 자극제로는 PBQ (0.02%)를 사용하였다. 마우스 체중 kg당 본 발명에 따른 화합물 20 mg을 부형제로서 Na-CMC(sodium carboxymethyl cellulose)와 생리식염수의 용매 10mL에 현탁하여 시험물질로 사용하였다. PBQ 투여 1시간 전에 제조된 시험물질을 경구투여하고, PBQ를 체중 kg당 10mL의 용량으로 복강 투여하였다. 투여 후 5분부터 10분간 시험군별 각 개체들의 라이딩 횟수를 측정하고, 진통 효능은 부형제만을 투여한 대조군에 비해 감소된 횟수를 계산하여 하기 수학식 2에 따라% 억제율로 확인하였다. 또한 본 발명에 따른 화합물에 대한 효과 비교를 위해 비교군으로서 상기 본 발명에 따른 화합물과 동량의 BCTC를 투여하였다.
[% 억제율=(대조군-시험물질 투여군)/대조군 X 100]
수득된 % 억제율로부터 하기와 같은 기준으로 억제능을 평가하였다. 그 결과는 하기 표 2에 제시한 바와 같다.
+ (<20%), ++ (20～50%), +++ (51～80%), ++++ (>80%)
실시예 %억제능 실시예 %억제능 실시예 %억제능
18 + 46 ++ 87 +++
19 ++ 47 ++ 88 ++
20 ++ 48 ++ 89 +++
25 + 49 +++ 90 +++
28 + 50 + 91 ++
31 ++ 51 + 92 ++
33 +++ 52 ++ 93 ++
34 + 53 + 94 +++
35 +++ 59 +++ 95 +++
36 +++ 60 +++ 96 ++++
37 +++ 66 +++ 97 ++
38 +++ 67 +++ 98 ++
39 +++ 68 +++ 99 ++++
40 ++++ 69 +++ 100 ++
41 ++ 80 +++ 101 +++
42 +++ 81 +++ 102 +++
43 ++ 82 +++ 103 +++
44 ++++ 85 +++ 104 +++
45 +++ 86 +++
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 대부분 50% 이상의 억제율(최대 97%)의 억제율을 나타내었다. 이에 반해 BCTC를 투여한 비교군의 경우 33%(++)의 억제율을 나타내어, 이와 같은 실험결과로부터 본 발명에 따른 화합물이 우수한 진통 효과를 나타냄을 알 수 있다.
이에 따라 본 발명에 따른 벤조옥사진 벤즈이미다졸 유도체는, 예컨대 급성 통증, 만성 통증, 신경병적 통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통 등의 통증; 신경병증; 신경손상; 당뇨병성 신경병; 신경병성 질환; 신경성 피부질환; 뇌졸중; 방광 과민증; 비만; 과민성 장증후군; 기침, 천식, 만성폐색성 폐질환 등의 호흡기 이상; 녹내장; 화상; 건선; 소양증; 구토; 피부, 눈 또는 점막의 자극; 역류성식도염, 위-십이지장 궤양, 및 염증성 장 질환 등의 염증성 질환 등, 바닐로이드 수용체 길항활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이상, 본 발명을 상기 실시예를 중심으로 하여 설명하였으나 이는 예시에 지나지 아니하며, 본 발명은 본 발명의 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 다양한 변형 및 균등한 기타의 실시예를 이하에 첨부한 청구범위 내에서 수행할 수 있다는 사실을 이해하여야 한다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 입체 이성질체:
    <화학식 1>
    Figure 112012088967555-pat00016
    상기 식에서,
    R1은 수소이며;
    R2는 (CH2)pU이고, 이때, p는 0, 1 또는 2이고; U는 모르폴린 또는
    Figure 112012088967555-pat00018
    이고, R14, R15 및 R16은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소; C1~C8 알킬; C2~C6 알켄일; C1~C6 할로알킬; 할로겐; C1~C6 하이드록시알킬이고;
    R3 및 R3'은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소; C1~C6 하이드록시알킬; 또는 메톡시메틸이고,
    Q1은 CR4이고;
    Q2는 CR5이고;
    Q3은 CR6이고;
    Q4는 CR7이고;
    이때 R4, R5, R6 및 R7은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소; C1~C10 알킬; C1~C8 알콕시; C1~C6 할로알킬; C1~C6 할로알콕시; 할로겐; 또는 시아노이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은 수소이고,
    R2는 (CH2)pU이며, 이때, p는 0, 1 또는 2이고; U는 모르폴린 또는
    Figure 112012013571037-pat00021
    이고, 이때 R14, R15 및 R16은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1~C2 알킬, C2~C3 알켄일, C1~C2 할로알킬, 할로겐 또는 C1~C6 하이드록시알킬이고,
    R3 및 R3'은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1~C3 하이드록시알킬이고,
    Q1은 CR4이고, Q2은 CR5이며, Q3은 CR6이고, Q4은 CR7이며, 이때 R4, R5, R6, R7 은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1~C4 알킬, C1~C2 알콕시, C1~C2 할로알킬, C1~C2 할로알콕시, 할로겐 또는 시아노인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 R1은 수소이고,
    R2는 (CH2)pU이고, 이때 p는 0이고, U는
    Figure 112012013571037-pat00022
    이며, 이때, R14, R15 및 R16은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1~C2 알킬, C2~C3 알켄일; 또는 할로겐이고,
    R3 및 R3'은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소 또는 C1~C3 하이드록시알킬이고,
    Q1은 CR4이고, Q2은 CR5이며, Q3은 CR6이고, Q4은 CR7이며, 이때 R4, R5, R6, R7 은 서로 동일하거나 상이할 수 있으며, 각각 독립적으로 수소, C1~C4 알킬, C1~C2 알콕시, C1~C2 할로알킬, C1~C2 할로알콕시, 할로겐 또는 시아노인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 입체 이성질체.
  4. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 입체 이성질체:
    8-(6-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(3-클로로-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    8-(6-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    8-(6-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    8-(6-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    8-(5-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    8-(5-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2일)-4-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    8-(5-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-피리딘-2-일-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    4-(5-브로모-피리딘-2-일)-8-(5-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    8-(5-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-클로로-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    6-[8-(5-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-2,3-디하이드로-벤조[1,4]옥사진-4-일]-피리딘-3-일-메탄올;
    4-(3-클로로-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(3-트리플루오로메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    4-(3,5-디클로로-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    4-(5-브로모-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    4-(5-클로로-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    8-(6-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(3-클로로-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    8-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(3-클로로-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    8-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(2-모르포린-4-일-에틸)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    8-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-피리딘-3-일메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    4-(5-메틸-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    8-(6-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    8-(5-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    8-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    8-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    8-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    8-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    8-(4,6-디브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    8-(6-브로모-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    [(S)-8-(6-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(6-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(4,6-디브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(6-브로모-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(6-브로모-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(6-메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(5-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(4,5-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(4-브로모-6-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    (S)-(8-(4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올;
    (S)-2-(3-(하이드록시메틸)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보나이트릴;
    [(S)-8-(6-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(6-클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(6-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(6-브로모-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(6-브로모-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(6-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    (S)-(8-(4,6-비스(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올;
    (S)-(8-(6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올;
    (S)-2-(3-(하이드록시메틸)-4-(5-바이닐피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-8-일)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카보나이트릴;
    (S)-(8-(6-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올;
    (S)-(8-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올;
    (S)-(8-(4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올;
    (S)-(8-(4,5-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(5-바이닐피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-3-일)메탄올;
    [(S)-8-(6-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-에틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-4-(5-에틸-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-에틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-에틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-4-(5-에틸-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-에틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-에틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(6-브로모-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-에틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(4,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-에틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    2-[(S)-4-(5-에틸-피리딘-2-일)-3-하이드록시메틸-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일]-3H-벤즈이미다졸-5-카보나이트릴;
    (S)-8-(6-tert-부틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    (S)-8-(6-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    (S)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    (S)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    (S)-8-(4-클로로-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    (S)-8-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    (S)-8-(6-브로모-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진
    (S)-8-(5,6-디클로로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    (S)-8-(4,6-비스-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    (S)-8-(4,6-디브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    (S)-8-(6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    (S)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-8-(6-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    (S)-8-(6,7-디메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    2-[(S)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-8-일]-3H-벤즈이미다졸-5-카보나이트릴;
    (S)-8-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    (S)-8-(5-클로로-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    (S)-8-(6-브로모-4-메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    (S)-8-(4-브로모-6-트리플루오로메톡시-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    (S)-8-(6-메톡시-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(메톡시메틸)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    (S)-8-(4,6-디플루오로-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(메톡시메틸)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    (S)-3-(메톡시메틸)-8-(4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진;
    (S)-3-(메톡시메틸)-8-(5-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진; 및
    (S)-8-(1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-3-(메톡시메틸)-4-(5-메틸피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진.
  5. 제 4 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 입체 이성질체:
    [(S)-8-(6-브로모-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    [(S)-8-(6-브로모-4-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올;
    (S)-8-(4-브로모-6-트리플루오로메틸-1H-벤즈이미다졸-2-일)-3-메톡시메틸-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진;
    [(S)-8-(5,6-디플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올; 및
    [(S)-8-(6-클로로-5-플루오로-1H-벤즈이미다졸-2-일)-4-(5-메틸-피리딘-2-일)-3,4-디하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-3-일]-메탄올.
  6. 유효성분으로서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물, 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 입체 이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 급성 통증, 만성 통증, 신경병적 통증, 수술후 통증, 편두통, 관절통, 신경병증, 신경손상, 당뇨병성 신경병, 신경병성 질환, 신경성 피부질환, 뇌졸중, 방광 과민증, 비만, 과민성 장증후군, 기침, 천식, 만성폐색성 폐질환, 녹내장, 화상, 건선, 소양증, 구토, 피부, 눈 또는 점막의 자극, 역류성식도염, 위-십이지장 궤양, 및 염증성 질환으로 구성된 군으로부터 선택된 바닐로이드 수용체 길항활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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