CN101490037B - 联芳基苯并咪唑衍生物以及包含该衍生物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的联芳基苯并咪唑衍生物对HEK细胞中的钙内向通量具有优异的抑制作用，由此证实对香草酸受体具有强的拮抗作用。另外，其还具有优异的镇痛作用，由此可用于预防或者治疗疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、术后疼痛、偏头痛、关节痛、神经病、神经损伤、糖尿病神经病变、神经性疾病、神经性皮炎、中风、膀胱超敏反应、肠易激综合征、如咳嗽、哮喘和慢性阻塞性肺疾病的呼吸疾病、烧伤、牛皮癣、骚痒、呕吐、对皮肤、眼睛和粘膜的刺激、胃-十二指肠溃疡、炎性肠疾病、和炎性疾病。

Description

联芳基苯并咪唑衍生物以及包含该衍生物的药物组合物
技术领域
本发明涉及新的联芳基苯并咪唑衍生物、制备该衍生物的方法、以及包含该衍生物的药物组合物。所述联芳基苯并咪唑衍生物可作为香草酸(vanilloid)受体(辣椒碱受体；瞬时受体电位通道，香草酸亚族成员1；TRPV-1；香草酸受体-1；VR-1)的拮抗剂。 
背景技术
很久以前就有人提出存在香草酸受体，其是辣椒碱的受体(trans-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)。最终，Caterina等人在1997年克隆出该受体，并称之为香草酸受体亚型1(以下称为″VR-1″)(Caterina等人，Nature，1997，389，816)。VR-1位于小的无髓神经纤维(C-纤维)和有髓神经纤维(A-纤维)上，已知是一种离子通道，其在感觉疼痛刺激方面扮演着重要的角色，其是在应答外部或内部刺激而激活时将浓的诸如钙和钠离子的阳离子流引入神经末端而发挥作用。能够激活VR-1的外部刺激据报道包括热和酸以及香草酸化合物(Tominaga等人，Neuron，1998，21，531)。作为VR-1的内部刺激，有白三烯代谢物如12-氢过氧基十二碳四烯酸(12-HPETE)(Hwang等人，PNAS，2000，97，3655)、以及花生四烯酸衍生物如花生四烯酸乙醇胺(Premkumar等人，Nature，2000，408，985)。 
基于这些生理活性，VR-1作为在将各种外部损伤刺激转移至神经细胞中发挥关键作用的整体控制者已吸引了广泛的注意。根据报道，VR-1失效小鼠像正常小鼠一样对普通刺激产生应答，但是对于热或热的痛觉过敏表现出大大降低的疼痛反应，这反映了VR-1对伤害刺激的重要性(Caterina等人，Science，2000，288，306)。 
VR-1集中地在原感觉神经元中被表达(Caterina等人，Nature，1997，389，816)，这些神经元负责控制诸如皮肤、骨、膀胱、胃肠道、肺等的外部器官的功能。另外，由于分布在中枢神经系统、肾、胃和T细胞上的其他神经元中(Nozawa等人，Neuroscience Letter，2001，309，33；Yiangou等人，Lancet(北美版)，2001，357，1338；Birder等人，PNAS，2001，98，13396)而且遍及整个身体，VR-1被认为在神经分化和细胞信号控制方面起着重要的作用。 
目前发现与VR-1活性的控制机制有关的适应症包括疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、术后疼痛、偏头痛、关节痛、神经病、神经损伤、糖尿病神经病变、神经性疾病、神经性皮炎、中风、膀胱超敏反应、肠易激综合征、如哮喘、慢性阻塞性肺疾病等的呼吸疾病、对皮肤、眼睛和粘膜的刺激、骚痒、发烧、胃-十二指肠溃疡、炎性肠疾病、和急性失禁(韩国专利申请公开10-2004-0034804)、以及减肥作用(Pharmacol.Rev.，1986，38，179)。 
基于药物学机制，VR-1的激动剂和拮抗剂都可用于治疗上述疾病。VR-1激动剂的疼痛缓解作用证实了基于辣椒碱敏感性感觉神经的脱敏作用的药物学机理。也就是说，VR-1激动剂导致感觉神经的疼痛和刺激，使得它们对其他有害刺激不敏感。由于在早期导入疼痛，VR-1激动剂仅作为局部镇痛剂被研究。与此相反，由于通过阻断感觉神经识别疼痛信号的机理而发挥作用，VR-1拮抗剂不导致早期疼痛或刺激，而且已被研究用其治疗全身性疾病。 
作为能够调节VR-1活性的化合物，诸如辣椒碱、DA-5018、树酯大戟毒素(resiniferatoxin)等的激动剂被用作疼痛药物或者处于临床研究之中(Szallasi，J.Medchem.，2004，47，2717)，同时也在研究各种激动剂，包括胺化合物如杂环烷基苯并咪唑(WO2004095549)、酰胺(WO03068749，WO2004069792，WO2006006740，WO2006006741，WO2004108133，US20060122231，US20050288281，GB200319150，SE200301246)、(硫)脲(WO03080578，WO02072536，WO03022809，WO03055484，WO03029199，WO03053945，WO2004052845，WO2004007459，WO2005014580，US6984647，US7015233，GB200110901，GB200305426，CA2417507，JP2003-055209，KR0556158)，喹啉唑、杂芳基等(WO03062209，WO2004055003，WO2004055004，WO2004033435，WO05003084，WO2004072068，WO2004002983，WO0208221，WO05009977，WO0216317，US20040157845，US20050113576，US6933311，US7053088，US20060084640，US20060089360，US20060058308，US6974818，GB200107505，GB200326217，GB200407748)以及capsazepine和碘代树酯大戟毒素(iodoresiniferatoxin)。 
近来，如在WO2006/080821A1中所公开的，本发明的发明人已报道了具有苯并咪唑结构的拮抗剂，其中该拮抗剂在HEK细胞中对香草酸受体表现出强的拮抗作用，而且在使用动物模型的扭曲(writhing)测试中表现出强的镇痛作用。 
发明内容
技术问题 
本发明的发明人对调节VR-1活性的化合物进行了深入的研究。其结果是他们发现新的联芳基苯并咪唑衍生物是优异的VR-1拮抗剂，并且证实该衍生物具有强的药理学作用(例如对疼痛、炎症和溃疡的作用)以及在动物模型中的优异安全性，由此完成了本发明。 
技术方案 
本发明提供新的联芳基苯并咪唑衍生物或其药物学可接受的盐、溶剂化物或异构体，其对VR-1具有优异的抑制作用。 
另外，本发明提供制备所述联芳基苯并咪唑衍生物或其药物学可接受的盐、溶剂化物或异构体的方法。 
再者，本发明提供包含该联芳基苯并咪唑衍生物或其药物学可接受的盐、溶剂化物或异构体的药物组合物。 
实施本发明的最佳方案 
在一个实施方案中，本发明提供以下式1所表示的联芳基苯并咪唑衍生物， 
[式1] 
Figure G2007800260153D00031
其中， 
R1是氢或(CRaRa′)mRb； 
m是0、1或2的整数； 
Ra和Ra′分别独立地是氢；卤素；硝基；羟基；氰基；叠氮化物；胺；NH(C1～6烷基)；N(C1～6烷基)2；具有1-8个碳原子的烷氧基；未取代或被一个或多个Rc取代的具有1-8个碳原子的烷基；未取代或被一个或多个Rc取代的具有2-8个碳原子的烯基；未取代或被一个或多个Rc取代的苯基；或未取代或被一个或多个Rc取代的苄基； 
Rb是氢；羟基；未取代或被一个或多个Rc取代的具有1-6个碳原子的烷基；未取代或被一个或多个Rc取代的苯基；或未取代或被一个或多个Rc取代的苄基； 
Rc是卤素；氰基；硝基；叠氮化物；苯基；苄基；C(＝O)Rd；C(＝O)ORd；C(＝O)NRdRd′；ORd；OC(＝O)Re；OC(＝O)ORe；OC(＝O)NRdRd′；OC1～6烷基ORd；OC1～6烷基NRdRd′； SRd；S(＝O)Re；S(＝O)2Re；S(＝O)2NRdRd′；CRd＝NRd′；NRdRd′；NRdC(＝O)Re；NRdC(＝O)ORe；NRdC(＝O)NRd′Rd″；NRdC(＝NRd′)NRd″Rd″′；NRdS(＝O)2Re；NRdORd′；NRdC1～6烷基NRd′Rd″；或NRdC1～6烷基ORd′； 
Rd、Rd′、Rd″和Rd″′分别独立地是氢或Re； 
Re是未取代的或者被选自以下组中的一个或多个基团取代的苯基：羟基，卤素，具有1-4个碳原子的烷基，具有1-3个碳原子的卤代烷基，具有1-4个碳原子的烷氧基，胺，NH(C1～4烷基)，和N(C1～4烷基)2； 
未取代的或者被选自以下组中的一个或多个基团取代的苄基：羟基，卤素，具有1-4个碳原子的烷基，具有1-3个碳原子的卤代烷基，具有1-4个碳原子的烷氧基，胺，NH(C1～4烷基)，和N(C1～4烷基)2； 
未取代的或者被选自以下组中的一个或多个基团取代的具有1-6个碳原子的烷基：羟基，卤素，具有1-4个碳原子的烷基，具有1-3个碳原子的卤代烷基，具有1-4个碳原子的烷氧基，胺，NH(C1～4烷基)，和N(C1～4烷基)2；或磷酸； 
R2是氢；卤素；硝基；羟基；氰基；叠氮化物；胺；具有1-8个碳原子的烷氧基；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；未取代或被一个或多个Rf取代的具有1-10个碳原子的烷基；未取代或被一个或多个Rf取代的具有2-10个碳原子的烯基；未取代或被一个或多个Rf取代的具有2-10个碳原子的炔基；未取代或被一个或多个Rf取代的具有3-10个碳原子的环烷基；未取代或被一个或多个Rf取代的具有8-14个碳原子的二环烷基；未取代或被一个或多个Rf取代的具有3-10个碳原子的环烯基；未取代或被一个或多个Rf取代的具有8-14个碳原子的二环烯基；未取代或被一个或多个Rf取代的具有3-7个碳原子的杂环烷基；未取代或被一个或多个Rf取代的具有7-10个碳原子的杂二环烷基；未取代或被一个或多个Rf取代的苯基；未取代或被一个或多个Rf取代的萘基；未取代或被一个或多个Rf取代的苄基；未取代或被一个或多个Rf取代的具有5-10个碳原子的杂芳基；C(＝O)Rd；C(＝O)ORd；C(＝O)NRdRd′；ORd；OC(＝O)Re；OC(＝O)ORe；OC(＝O)NRdRd′；OC1～6烷基ORd；OC1～6烷基NRdRd′；SRd；S(＝O)Re；S(＝O)2Re；S(＝O)2NRdRd′；CRd＝NRd′；NRdRd′；NRdC(＝O)Re；NRdC(＝O)ORe；NRdC(＝O)NRd′Rd″；NRdC(＝NRd′)NRd″Rd″′；NRdS(＝O)2Re；NRdORd′；NRdC1～6烷基NRd′Rd″；或NRdC1～6烷基ORd′； 
Rf是具有1-6个碳原子的烷基；具有2-6个碳原子的烯基；具有2-6个碳原子的炔基；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；卤素；叠氮化物；硝基；氰基；苯基；苄基；C(＝O)Rd；C(＝O)ORd；C(＝O)NRdRd′；ORd；OC(＝O)Re； OC(＝O)ORe；OC(＝O)NRdRd′；OC1～6烷基ORd；OC1～6烷基NRdRd′；SRd；S(＝O)Re；S(＝O)2Re；S(＝O)2NRdRd′；CRd＝NRd′；NRdRd′；NRdC(＝O)Re；NRdC(＝O)ORe；NRdC(＝O)NRd′Rd″；NRdC(＝NRd′)NRd″Rd″′；NRdS(＝O)2Re；NRdORd′；NRdC1～6烷基NRd′Rd″；或NRdC1～6烷基ORd′； 
A是(CRgRg′)pZ或Z(CRgRg′)p； 
p是0、1或2的整数； 
Z是C(＝O)；C(＝O)O；C(＝O)NRd；C(＝NRd)；C(＝NRd)NRd′；C(＝O)C1～6烷基C(＝O)；C(＝O)C1～6烷基O；C(＝O)C1～6烷基S；C(＝O)C1～6烷基S(＝O)2；C(＝O)C1～6烷基NRd；O；OC(＝O)；OC(＝O)NRd；OC(＝O)NRdS(＝O)2；OC1～6烷基C(＝O)；OC1～6烷基O；OC1～6烷基S；OC1～6烷基S(＝O)2；OC1～6烷基NRd；S；SC1～6烷基C(＝O)；SC1～6烷基O；SC1～6烷基S；SC1～6烷基S(＝O)2；SC1～6烷基NRd；S(＝O)；S(＝O)2；S(＝O)2NRd；S(＝O)2NRdC(＝O)；S(＝O)2NRdC(＝O)O；S(＝O)2NRdC(＝O)NRd′；S(＝O)2C1～6烷基C(＝O)；S(＝O)2C1～6烷基O；S(＝O)2C1～6烷基S；S(＝O)2C1～6烷基S(＝O)2；S(＝O)2C1～6烷基NRd；NRd；NRdC(＝O)；NRdC(＝O)O；NRdC(＝O)NRd′；NRdC(＝NRd′)NRd″；NRdS(＝O)2；NRdS(＝O)2NRd′；NRdC1～6烷基C(＝O)；NRdC1～6烷基O；NRdC1～6烷基S；NRdC1～6烷基S(＝O)2；或NRdC1～6烷基NRd′； 
Rg和Rg′分别独立地是氢；卤素；硝基；羟基；氰基；叠氮化物；胺；NH(C1～6烷基)；N(C1～6烷基)2；具有1-8个碳原子的烷氧基；未取代或被一个或多个Rc取代的具有1-8个碳原子的烷基；未取代或被一个或多个Rc取代的具有2-8个碳原子的烯基；未取代或被一个或多个Rc取代的苯基；或未取代或被一个或多个Rc取代的苄基； 
R3是氢；卤素；硝基；羟基；氰基；叠氮化物；胺；具有1-8个碳原子的烷氧基；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；未取代或被一个或多个Rf取代的具有1-10个碳原子的烷基；未取代或被一个或多个Rf取代的具有2-10个碳原子的烯基；未取代或被一个或多个Rf取代的具有2-10个碳原子的炔基；未取代或被一个或多个Rf取代的具有3-10个碳原子的环烷基；未取代或被一个或多个Rf取代的具有8-14个碳原子的二环烷基；未取代或被一个或多个Rf取代的具有3-10个碳原子的环烯基；未取代或被一个或多个Rf取代的具有8-14个碳原子的二环烯基；未取代或被一个或多个Rf取代的具有3-7个碳原子的杂环烷基；未取代或被一个或多个Rf取代的具有7-10个碳原子的杂二环烷基；未取代或被一个或多个Rf取代的苯基；未取代或被一个或多个Rf取代的萘基；未取代或被一个或多个Rf取代的苄基；或未取代或被一个或多个Rf取代的具有5-10个碳原子的杂芳基； 
Q1是N或CR4； 
Q2是N或CR5； 
Q3是N或CR5′； 
Q4是N或CR4′； 
Q5是N或CR6； 
Q6是N或CR7； 
Q7是N或CR6′； 
Q8是N或CR7′； 
W是N或CR8； 
X是N或CR8′； 
R4、R4′、R5、R5′、R6、R6′、R7和R7′彼此相同或不同，并且分别独立地代表氢；卤素；硝基；羟基；氰基；叠氮化物；胺；具有1-8个碳原子的烷氧基；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；未取代或被一个或多个Rh取代的具有1-10个碳原子的烷基；未取代或被一个或多个Rh取代的具有2-10个碳原子的烯基；未取代或被一个或多个Rh取代的具有2-10个碳原子的炔基；未取代或被一个或多个Rh取代的具有3-10个碳原子的环烷基；未取代或被一个或多个Rh取代的具有8-14个碳原子的二环烷基；未取代或被一个或多个Rh取代的具有3-10个碳原子的环烯基；未取代或被一个或多个Rh取代的具有8-14个碳原子的二环烯基；未取代或被一个或多个Rh取代的具有3-7个碳原子的杂环烷基；未取代或被一个或多个Rh取代的具有7-10个碳原子的杂二环烷基；未取代或被一个或多个Rh取代的苯基；未取代或被一个或多个Rh取代的萘基；未取代或被一个或多个Rh取代的苄基；未取代或被一个或多个Rh取代的具有5-10个碳原子的杂芳基；C(＝O)Ri；C(＝O)ORi；C(＝O)NRiRi′；ORi；OC(＝O)Rj；OC(＝O)ORj；OC(＝O)NRiRi′；OC1～6烷基ORi；OC1～6烷基NRiRi′；SRi；S(＝O)Rj；S(＝O)2Rj；S(＝O)2NRiRi′；CRi＝NRi′；NRiRi′；NRiC(＝O)Rj；NRiC(＝O)ORj；NRiC(＝O)NRi′Ri″；NRiC(＝NRi′)NRi″Ri″′；NRiS(＝O)2Rj；NRiORi′；NRiC1～6烷基NRi′Ri″；NRiC1～6烷基ORi；R4和R5、或R4′和R5′两个基团可形成5-、6-或7-元饱和、部分饱和或不饱和的单环化合物，其是单、二、三或四取代的或者是未取代的，含有选自氮、氧和硫的原子；R4和R5、或R4′和R5′两个基团可形成6-、7-、8-、9-、10-或11-元饱和、部分饱和或不饱和的二环化合物，其是单、二、三或四取代的或者是未取代的，含有选自氮、氧和硫的原子；R6和R7、或R6′和R7′两个基团可形成5-、6-或7-元饱和、部分饱和或不饱和的单环化合物，其是单、二、三或四取代的或者是未取代的，含有选自氮、氧和硫的原子；或R6 和R7、或R6′和R7′两个基团可形成6-、7-、8-、9-、10-或11-元饱和、部分饱和或不饱和的二环化合物，其是单、二、三或四取代的或者是未取代的，含有选自氮、氧和硫的原子； 
Rh是具有1-6个碳原子的烷基；具有2-6个碳原子的烯基；具有2-6个碳原子的炔基；具有3-8个碳原子的环烷基；具有5-8个碳原子的环烯基；具有3-5个碳原子的杂环烷基；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；卤素；叠氮化物；硝基；氰基；苯基；苄基；C(＝O)Ri；C(＝O)ORi；C(＝O)NRiRi′；ORi；OC(＝O)Rj；OC(＝O)ORj；OC(＝O)NRiRi′；OC1～6烷基ORi；OC1～6烷基NRiRi′；SRi；S(＝O)Rj；S(＝O)2Rj；S(＝O)2NRiRi′；CRi＝NRi′；NRiRi′；NRiC(＝O)Rj；NRiC(＝O)ORj；NRdC(＝O)NRiRi′；NRiC(＝NRi′)NRi″Ri″′；NRiS(＝O)2Rj；NRiORi′；NRiC1～6烷基NRi′Ri″；NRiC1～6烷基ORi′； 
Ri、Ri′、Ri″和Ri″′分别独立地是氢或Rj； 
Rj是未取代的或者被选自以下组中的一个或多个基团取代的苯基：羟基，卤素，具有1-4个碳原子的烷基，具有1-3个碳原子的卤代烷基，具有1-4个碳原子的烷氧基，胺，NH(C1～4烷基)以及N(C1～4烷基)2； 
未取代的或者被选自以下组中的一个或多个基团取代的苄基：羟基，卤素，具有1-4个碳原子的烷基，具有1-3个碳原子的卤代烷基，具有1-4个碳原子的烷氧基，胺，NH(C1～4烷基)以及N(C1～4烷基)2； 
未取代的或者被选自以下组中的一个或多个基团取代的具有1-6个碳原子的烷基：羟基，卤素，具有1-4个碳原子的烷基，具有1-3个碳原子的卤代烷基，具有1-4个碳原子的烷氧基，胺，NH(C1～4烷基)以及N(C1～4烷基)2； 
未取代的或者被选自以下组中的一个或多个基团取代的具有2-6个碳原子的烯基：羟基，卤素，具有1-4个碳原子的烷基，具有1-3个碳原子的卤代烷基，具有1-4个碳原子的烷氧基，胺，NH(C1～4烷基)以及N(C1～4烷基)2； 
未取代的或者被选自以下组中的一个或多个基团取代的具有2-6个碳原子的炔基：羟基，卤素，具有1-4个碳原子的烷基，具有1-3个碳原子的卤代烷基，具有1-4个碳原子的烷氧基，胺，NH(C1～4烷基)以及N(C1～4烷基)2； 
未取代的或者被选自以下组中的一个或多个基团取代的具有3-8个碳原子的环烷基：羟基，卤素，具有1-4个碳原子的烷基，具有1-3个碳原子的卤代烷基，具有1-4个碳原子的烷氧基，胺，NH(C1～4烷基)以及N(C1～4烷基)2； 
未取代的或者被选自以下组中的一个或多个基团取代的具有5-8个碳原子的环烯基：羟基，卤素，具有1-4个碳原子的烷基，具有1-3个碳原子的卤代烷基，具有1 -4个碳原子的烷氧基，胺，NH(C1～4烷基)以及N(C1～4烷基)2； 
未取代的或者被选自以下组中的一个或多个基团取代的具有3-5个碳原子的杂环烷基：羟基，卤素，具有1-4个碳原子的烷基，具有1-3个碳原子的卤代烷基，具有1-4个碳原子的烷氧基，胺，NH(C1～4烷基)和N(C1～4烷基)2；或磷酸； 
R8和R8′彼此相同或不同，并且分别独立地代表氢；卤素；硝基；羟基；氰基；叠氮化物；胺；具有1-8个碳原子的烷氧基；具有1-6个碳原子的卤代烷基；具有1-6个碳原子的卤代烷氧基；未取代或被一个或多个Rh取代的具有1-10个碳原子的烷基；未取代或被一个或多个Rh取代的具有2-10个碳原子的烯基；未取代或被一个或多个Rh取代的具有2-10个碳原子的炔基；未取代或被一个或多个Rh取代的具有3-10个碳原子的环烷基；未取代或被一个或多个Rh取代的具有8-14个碳原子的二环烷基；未取代或被一个或多个Rh取代的具有3-10个碳原子的环烯基；未取代或被一个或多个Rh取代的具有8-14个碳原子的二环烯基；未取代或被一个或多个Rh取代的具有3-7个碳原子的杂环烷基；未取代或被一个或多个Rh取代的具有7-10个碳原子的杂二环烷基；未取代或被一个或多个Rh取代的苯基；未取代或被一个或多个Rh取代的萘基；未取代或被一个或多个Rh取代的苄基；未取代或被一个或多个Rh取代的具有5-10个碳原子的杂芳基；C(＝O)Ri；C(＝O)ORi；C(＝O)NRiRi′；ORi；OC(＝O)Rj；OC(＝O)ORj；OC(＝O)NRiRi′；OC1～6烷基ORi；OC1～6烷基NRiRi′；SRi；S(＝O)Rj；S(＝O)2Rj；S(＝O)2NRiRi′；CRi＝NRi′；NRiRi′；NRiC(＝O)Rj；NRiC(＝O)ORj；NRiC(＝O)N  Ri′Ri″；NRiC(＝NRi′)NRi″Ri″′；NRiS(＝O)2Rj；NRiORi′；NRiC1～6烷基NRi′Ri″；NRiC1～6烷基ORi；R8和R8′两个基团可形成5-、6-或7-元饱和、部分饱和或不饱和的单环化合物，其是单、二、三或四取代的或者是未取代的，含有选自氮、氧和硫的原子；或R8和R8′两个基团可形成6-、7-、8-、9-、10-或11-元饱和、部分饱和或不饱和的二环化合物，其是单、二、三或四取代的或者是未取代的，含有选自氮、氧和硫的原子。 
在优选的实施方案中，在本发明之式1的联芳基苯并咪唑衍生物中优选的化合物具体地是以下者： 
1){5-氯-6-[4-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-吡啶-3-基}-甲醇， 
2)(5-氯-6-{4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-吡啶-3-基)-甲醇， 
3){5-氯-6-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-吡啶-3-基}-甲醇， 
4){6-[4-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基}-甲醇， 
5){6-[4-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基}-甲醇， 
6){6-[4-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基}-甲醇， 
7){6-[4-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基}-甲醇， 
8){5-氯-6-[4-(4，6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-吡啶-3-基}-甲醇， 
9)5-氯-6-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-烟酸， 
10)6-[4-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸， 
11)6-[4-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸， 
12)6-[4-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸， 
13)6-[4-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸， 
14)5-氯-6-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-烟酸甲酯， 
15)6-[4-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸甲酯， 
16)6-[4-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸甲酯， 
17)6-[4-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸甲酯， 
18)6-[4-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸甲酯， 
19)乙酸5-氯-6-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-吡啶-3-基甲酯， 
20)乙酸6-[4-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基甲酯， 
21)乙酸6-[4-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基甲酯， 
22)乙酸6-[4-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基甲酯， 
23)乙酸6-[4-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基甲酯， 
24)5-氯-N-乙基-6-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-烟酰胺， 
25)6-[4-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-N-乙基-烟酰胺， 
26)6-[4-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-N-乙基-烟酰胺， 
27)6-[4-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-苯基]-5-氯-N-乙基-烟酰胺， 
28)6-[4-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-N-乙基-烟酰胺， 
29)3-氯-6′-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-羧酸甲酯， 
30)3-氯-6′-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-[2，3′]联吡啶-5-羧酸甲酯， 
31)3-氯-6′-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-羧酸甲酯， 
32)6′-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸甲酯， 
33)6′-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸甲酯， 
34)6′-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸甲酯， 
35)6′-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸甲酯， 
36)3-氯-6′-(4，6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-羧酸甲酯， 
37)3-氯-6′-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-羧酸， 
38)3-氯-6′-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-[2，3′]联吡啶-5-羧酸， 
39)3-氯-6′-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-羧酸， 
40)6′-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸， 
41)6′-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸， 
42)6′-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸， 
43)6′-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸， 
44)3-氯-6′-(4，6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-羧酸， 
45)[3-氯-6′-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-基]-甲醇， 
46){3-氯-6′-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-[2，3′]联吡啶-5-基}-甲醇， 
47)[3-氯-6′-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-基]-甲醇， 
48)[6′-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-基]-甲醇， 
49)[6′-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-基]-甲醇， 
50)[6′-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-基]-甲醇， 
51)[6′-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-基]-甲醇， 
52)[3-氯-6′-(4，6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-基]-甲醇， 
53)3-氯-6′-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-羧酸乙基酰胺， 
54)3-氯-6′-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-[2，3′]联吡啶-5-羧酸乙基酰胺， 
55)3-氯-6′-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-羧酸乙基酰胺， 
56)6′-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸乙基酰胺， 
57)6′-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸乙基酰胺， 
58)6′-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸乙基酰胺， 
59)6′-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸乙基酰胺， 
60)3-氯-6′-(4，6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-羧酸乙基酰胺， 
61)5-氯-6-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-吡啶-3-甲醛， 
62)6-[4-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-甲醛， 
63)6-[4-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-甲醛， 
64)2-[4-(5-溴甲基-3-氯-吡啶-2-基)-苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑， 
65)2-[4-(5-溴甲基-3-氯-吡啶-2-基)-苯基]-6-叔丁基-1H-苯并咪唑， 
66)6-溴-2-[4-(5-溴甲基-3-氯-吡啶-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑， 
67)2-[4-(3-氯-5-乙烯基-吡啶-2-基)-苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑， 
68)6-叔丁基-2-[4-(3-氯-5-乙烯基-吡啶-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑， 
69)6-溴-2-[4-(3-氯-5-乙烯基-吡啶-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑， 
70)6-氯-2-[4-(3-氯-5-乙烯基-吡啶-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑， 
71)4-溴-2-[4-(3-氯-5-乙烯基-吡啶-2-基)-苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑， 
72)6′-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-5-乙烯基-[2，3′]联吡啶， 
73)3-氯-6′-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-乙烯基-[2，3′]联吡啶， 
74)6′-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-5-乙烯基-[2，3′]联吡啶， 
75)3-氯-6′-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-5-乙烯基-[2，3′]联吡啶，以及 
76)6′-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-5-乙烯基-[2，3′]联吡啶。 
本发明之式1的联芳基苯并咪唑衍生物可根据本领域已知的常规方法以药物学可接受的盐的形式制成。该药物学可接受的盐是本领域所用的常规的盐，如酸加成盐，并且包括在以下文章中描述的盐：J.Pharm.Sci.，1977，66，1。药物学可接受的酸加成盐包括用无机酸制成的无机酸加成盐，所述无机酸例如是盐酸、氢溴酸、磷酸、正磷酸或硫酸，或者是用有机酸制成的有机酸加成盐，该有机酸例如是甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸、水杨酸、马来酸、甘油磷酸或乙酰水杨酸。 
另外，药物学可接受的盐可通过使用碱来制备。碱金属盐和碱土金属盐可通过以下方法来得到：将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤未溶解的盐，然后蒸发滤液并干燥。对于金属盐，优选的是钠、钾或钙盐，而相应的银盐可通过使碱金属盐或碱土金属盐与合适的银盐(如硝酸盐)反应来制备。 
不是药物学可接受的式1化合物的盐和/或溶剂化物可用作制备药物学可接受的式1化合物的盐和/或溶剂化物或者式1化合物本身的中间体，这构成了本发明的另一个方面。 
本发明的式1化合物可以晶体或者非晶体的形式制成，而且在晶体形式时，该化合物可以是水合的或者溶剂化的。在本发明的范围内，化学计量的水合物以及包含各种水含量的化合物也是包括在内的。 
溶剂化物包括药物学可接受的溶剂化物如水合物。溶剂化物包括化学计量的溶剂化物以及非化学剂量的溶剂化物。 
再者，本发明之式1的联芳基苯并咪唑衍生物具有非对称中心，由此存在不同的 对映异构体形式，而且式1之联芳基苯并咪唑衍生物的所有这些光学异构体、R或S型立体异构体、以及它们的化合物都包括在本发明的范围内。 
另外，在式1的联芳基苯并咪唑衍生物中，如以下式2所示，包含官能团如环化或未环化脒或胍、或者被杂原子取代的杂芳基的化合物可以互变异构体的形式存在。因此，式1之联芳基苯并咪唑衍生物的互变异构体包括在本发明的范围之内。 
式1之联芳基苯并咪唑衍生物的外消旋体、一种或多种旋光异构体、一种或多种对映异构体、一种或多种互变异构体、或者这些异构体的混合物都包括在本发明的范围之内。纯化或者制备这些异构体的方法都是已知的，并且也包括在本发明的范围之内。 
<式2> 
在另一个实施方案中，本发明提供制备式1之联芳基苯并咪唑衍生物的方法。本发明的方法示于以下反应路线中，但不仅限于此。以下的反应路线说明了制备本发明的代表性化合物的方法，而其他的化合物可通过改变对于本领域技术人员而言已知的试剂和起始物来制备。 
制备本发明之式1化合物的方法示于以下反应路线1-26中。 
[反应路线1] 
Figure DEST_PATH_G50620304150131000D000012
如反应路线1中所示，(5，6-二氯吡啶-3-基)甲醇与硼酸在钯催化剂和碱存在下进行反应，制备化合物3(Tapolcsanyi等人，Tetrahedron，2002，58，10137)。 
[反应路线2] 
Figure DEST_PATH_G50620304150131000D000021
如反应路线2中所示，化合物4与胺反应，制备化合物5。 
[反应路线3] 
Figure DEST_PATH_G50620304150131000D000022
如反应路线3中所示，5，6-二氯-N-乙基烟酰胺与硼酸在钯催化剂和碱存在下反应，制备化合物6(Tapolcsanyi等人，Tetrahedron，2002，58，10137)。 
[反应路线4] 
Figure G2007800260153D00131
如反应路线4中所示，化合物1与PBr3反应，制备化合物7。 
[反应路线5] 
如反应路线5中所示，化合物7与PPh3和甲醛在碱存在下反应，制备化合物8。 
[反应路线6] 
Figure G2007800260153D00133
如反应路线6中所示，化合物8与硼酸在钯催化剂和碱存在下反应，制备化合物9(Tapolcsanyi等人，Tetrahedron，2002，58，10137)。 
[反应路线7] 
Figure G2007800260153D00134
如反应路线7中所示，5，6-二氯烟酸与甲醇在酸催化剂存在下反应，制备化合物10(C.K.Patel等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2004，14，605)。 
[反应路线8] 
Figure G2007800260153D00141
如反应路线8中所示，化合物10与硼酸在钯催化剂和碱存在下反应，制备化合物12(Tapolcsanyi等人，Tetrahedron，2002，58，10137)。 
[反应路线9] 
如反应路线9中所示，化合物12与二氧化硒反应，制备化合物13(Glodberg等人，Journal of Medicinal Chemistry，2003，46，1337)。 
[反应路线10] 
Figure G2007800260153D00143
如反应路线10中所示，化合物8与硼酸在钯催化剂和碱存在下反应，制备化合物14(Tapolcsanyi等人，Tetrahedron，2002，58，10137)。 
[反应路线11] 
Figure G2007800260153D00144
如反应路线11中所示，化合物14与二氧化硒反应，制备化合物15(Glodberg等人，Journal of Medicinal Chemistry，2003，46，1337)。 
[反应路线12] 
Figure G2007800260153D00151
如反应路线12中所示，化合物16或17用氢在钯/碳催化剂存在下进行还原反应，制备化合物18或19。 
[反应路线13] 
Figure G2007800260153D00152
如反应路线13中所示，在反应路线1中制得的化合物3、在反应路线12中制得的化合物18和19、以及市售的化合物20-25在硝基苯存在下反应，制备化合物26-33(L.Garuti等人，IL Farmaco，2004，59，663)。 
[反应路线14] 
Figure G2007800260153D00153
如反应路线14中所示，在反应路线13中制得的化合物28-30与PBr3反应，制备化合物34-36。 
[反应路线15] 
Figure G2007800260153D00161
如反应路线15中所示，在反应路线14中制得的化合物34-36与PPh3和甲醛在碱存在下反应，制备化合物37-39。 
[反应路线16] 
Figure G2007800260153D00162
如反应路线16中所示，在反应路线6中制得的化合物9与市售化合物24或40在硝基苯存在下反应，制备化合物41或42(L.Garuti等人，IL Farmaco，2004，59，663)。 
[反应路线17] 
Figure G2007800260153D00163
如反应路线17中所示，在反应路线13中制得的化合物28-32用高锰酸钾进行氧化反应，制备化合物43-47。 
[反应路线18] 
Figure G2007800260153D00171
如反应路线18中所示，在反应路线17中制得的化合物43-47在酸催化剂和甲醇存在下进行反应，制备化合物48-52。 
[反应路线19] 
如反应路线19中所示，在反应路线13中制得的化合物28-32与乙酸酐反应，制备化合物53-57。 
[反应路线20] 
Figure G2007800260153D00173
如反应路线20中所示，在反应路线13中制得的化合物28-32用MnO2进行氧化反应，制备化合物58-60。 
[反应路线21] 
Figure G2007800260153D00181
如反应路线21中所示，在反应路线3中制得的化合物6与市售化合物20-24在硝基苯存在下进行缩合反应，制备化合物61-65。 
[反应路线22] 
Figure G2007800260153D00182
如反应路线22中所示，在反应路线11中制得的化合物15以及市售化合物20-24在硝基苯存在下进行缩合反应，制备化合物66-70(L.Garuti等人，IL Farmaco，2004，59，663)。 
[反应路线23] 
Figure G2007800260153D00183
如反应路线23中所示，在反应路线9中制得的化合物13、在反应路线12中制得的化合物18和19、以及市售化合物20-25在硝基苯存在下进行缩合反应，制备化合物71-78。 
[反应路线24] 
Figure G2007800260153D00191
如反应路线24中所示，在反应路线23中制得的化合物与氢氧化锂反应，制备化合物79-86。 
[反应路线25] 
Figure G2007800260153D00192
如反应路线25中所示，在反应路线23中制得的化合物71-78与氢氧化锂反应，制备化合物87-94。 
[反应路线26] 
Figure G2007800260153D00193
如反应路线26中所示，在反应路线24中制得的化合物79-86与胺反应，制备化合物95-102。 
在另一个实施方案中，本发明提供香草酸受体拮抗剂组合物，其包含式1的联芳基苯并咪唑衍生物、或其药物学可接受的盐、溶剂化物或异构体。 
另外，本发明提供包含式1的联芳基苯并咪唑衍生物、或其药物学可接受的盐、溶剂化物或异构体的药物组合物。 
式1的联芳基苯并咪唑衍生物、或其药物学可接受的盐、溶剂化物或异构体对于钙向HEK细胞的流入具有优异的抑制作用，这对香草酸受体表现出强的拮抗作用，而且它们还具有优异的镇痛作用，由此可用于治疗或者预防如下所述的某些疾病，或者用于治疗与此相关的疼痛。 
所述疾病的例子包括疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、术后疼痛、偏头痛、关节痛、神经病、神经损伤、糖尿病神经病变、神经性疾病、神经性皮炎、中风、膀胱超敏反应、肠易激综合征、如咳嗽、哮喘和慢性阻塞性肺疾病的呼吸疾病、烧伤、牛皮癣、骚痒、呕吐、对皮肤、眼睛和粘膜的刺激、胃-十二指肠溃疡、炎性肠疾病、和炎性疾病。 
本发明还提供预防或者治疗疾病的方法，其中该方法对香草酸受体具有有效的拮抗作用，并且包括向包括人的哺乳动物给药治疗有效量的式1化合物、或其药物学可接受的盐、溶剂化物或异构体。 
为在治疗时给药本发明的化合物，这些化合物应根据常规的制药标准方法配制成药物组合物。例如，本发明的化合物可溶解在油、丙二醇或者常用于制备注射液的其他溶剂中。优选的载体是但不限于盐水溶液、聚乙二醇、乙醇、植物油、肉豆蔻酸异丙基酯等。对于局部给药，本发明的化合物可配制成软膏或者乳膏的形式。 
以下将描述配制方法以及赋形剂，但它们不仅限于此。本发明的化合物可以药物学可接受的盐、溶剂化物或者异构体的形式给药，并且还可单独给药或者与其他药物活性化合物一起给药，或者它们合适地组合在一起给药。 
本发明的化合物可溶解、悬浮或者乳化在含水溶液中，如普通盐水溶液和5％葡萄糖溶液，或者非水溶液中，如合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯、和丙二醇，由此配制成注射剂。本发明的制剂可包含常规的添加剂如增溶剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。 
本发明化合物的优选给药量可根据以下因素变化：患者的健康状况和体重、疾病的严重程度、药物的制剂、给药途径和时间，但是本领域技术人员可适当地进行测定。 然而，为得到优选的效果，本发明化合物的日给药剂量为0.0001-100mg/kg(体重)，优选为0.001-100mg/kg(体重)，该剂量可一次给药或者分数次给药。 
根据给药方法，本发明的组合物可包含0.001-99重量％、优选0.01-60重量％的式1化合物。 
本发明的药物组合物可通过各种途径给药于哺乳动物，包括大鼠、小鼠、家畜和人。可以使用所有的给药途径，例如通过口服、直肠、静脉内、肌肉内、皮下、阴道内或脑室内(intracerbroventricularly)途径给药。 
发明实施方式 
以下将参考实施例以及实验例对本发明进行详细地描述。但是，这些实施例和实验例仅是用于说明，本发明并不仅限于此。 
实施例1：制备4-(3-氯-5-(羟基甲基)吡啶-2-基)苯甲醛(3) 
将2.68g的碳酸钠(25.3mmol)、1.15g的4-甲酰基苯基硼酸(7.66mmol)、以及0.27g的Pd(PPh3)4添加至1.5g的(5，6-二氯吡啶-3-基)甲醇(8.43mmol)在30mL 1，2-二甲氧基乙烷和30mL蒸馏水中的溶液内，然后加热回流并搅拌18小时。该混合物冷却至室温，然后在约50％减压下浓缩，用乙酸乙酯萃取含水层。有机层在硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱进行分离(洗脱剂：氯仿/甲醇＝10/1)，得到1.40g的4-(3-氯-5-(羟基甲基)吡啶-2-基)苯甲醛(产率74％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：10.08(s，1H)，8.57(d，1H)，8.03(d，2H)，8.00(d，1H)，7.86(d，2H)，4.72(s，2H) 
实施例2：制备5，6-二氯-N-乙基-烟酰胺(5) 
将2.0g的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲(5.2mmol)添加至1.0g 5，6-二氯烟酸(5.2mmol)在2.4mL四氢呋喃和2.5mL二甲基甲酰胺中的溶液内，并在室温下搅拌10分钟。向其中添加在2.0M四氢呋喃溶液(5.2mmol)中的2.6mL乙胺，然后加热回流并搅拌18小时。该混合物冷却至室温，减压浓缩，溶解在乙酸乙酯中，然后用水洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱进行分离(洗脱剂：氯仿/甲醇＝20/1)，得到0.8g的5，6-二氯-N-乙基-烟酰胺(产率70％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.61(d，1H)，8.19(d，1H)，6.49(br，1H)，3.45-3.57(m，2H)，1.22-1.28(m，3H) 
实施例3：制备5-氯-N-乙基-6-(4-甲酰基-苯基)-烟酰胺(6) 
将2.44g的Na2CO3(23.0mmol)、1.15g的4-甲酰基苯基硼酸(7.67mmol)和0.21g的Pd(PPh3)4添加至1.68g在实施例2中制备的5，6-二氯-N-乙基-烟酰胺(5)(7.67mmol)在30mL 1，2-二甲氧基乙烷和30mL蒸馏水中的溶液内，然后加热回流并搅拌18小时。该混合物冷却至室温，减压浓缩约50％，并用乙酸乙酯萃取含水层。有机层在硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱进行分离(洗脱剂：氯仿/甲醇＝10/1)，得到5-氯-N-乙基-6-(4-甲酰基-苯基)-烟酰胺1.78g(产率80％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：10.10(s，1H)，8.93(d，1H)，8.26(d，1H)，8.00(dd，2H)，7.92(dd，2H)，6.30(br，1H)，3.51-3.60(m，2H)，1.25-1.32(m，3H) 
实施例4：制备5-(溴甲基)-2，3-二氯吡啶(7) 
将3.0mL三溴膦添加至3.0g的(5，6-二氯吡啶-3-基)甲醇(16.9mmol)在60mL二氯甲烷中的溶液内，然后在室温下搅拌2小时。向其中滴加30mL的水，接着分离有机层。有机层用饱和碳酸氢钠洗涤，然后在硫酸镁上干燥。有机层接着进行减压浓缩，得到3.66g的5-(溴甲基)-2，3-二氯吡啶(产率90％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.31(s，1H)，7.83(s，1H)，4.41(s，2H) 
实施例5：制备2，3-二氯-5-乙烯基吡啶(8) 
将2.9g的三苯基膦添加至3.6g在实施例4中制得的化合物(7)(14.9mmol)在20mL氯仿中的溶液内，接着用微波辐射照射，使该混合物在120℃下反应10分钟。该混合物接着减压浓缩以除去氯仿，然后由乙醚中结晶。将所述晶体添加至5mL的40％甲醛溶液中，然后缓慢滴加50％NaOH至浓度为1.7N。搅拌2小时后，所得的混合物用乙醚萃取，接着减压浓缩。残留物通过柱色谱进行分离(洗脱剂：氯仿/甲醇＝30/1)，得到2.5g的2，3-二氯-5-乙烯基吡啶(产率97％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.29(s，1H)，7.81(s，1H)，6.69-6.59(m，1H)，5.85(d，1H)，5.50(d，1H) 
实施例6：制备4-(3-氯-5-乙烯基吡啶-2-基)苯甲醛(9) 
将4.1g的Na2CO3(39mmol)、2.0g的4-甲酰基苯基硼酸(13mmol)和0.45g的Pd(PPh3)4添加至2.5g在实施例5中制得的化合物(8)(14.9mmol)在50mL 1，2-二甲氧基 乙烷和50mL蒸馏水中的溶液内，然后加热回流并搅拌18小时。该混合物冷却至室温，然后减压浓缩至50％。含水层用乙酸乙酯萃取，有机层在硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱进行分离(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4)，得到3.0g 4-(3-氯-5-乙烯基吡啶-2-基)苯甲醛(产率82％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：10.10(s，1H)，8.61(s，1H)，8.00-7.91(m，4H)，7.87(s，1H)，6.78-6.68(m，1H)，5.93(d，1H)，5.52(d，1H) 
实施例7：制备5，6-二氯-烟酸甲酯(10) 
将4.45mL的硫酸添加至5.0g 5，6-二氯烟酸(26mmol)在50mL甲醇中的溶液内，然后加热回流并搅拌18小时。该混合物冷却至4℃，用饱和碳酸氢钠溶液中和，然后减压浓缩甲醇。含水层用乙酸乙酯萃取，有机层在硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱进行分离(洗脱剂：氯仿/甲醇＝20/1)，得到5.2g的白色固体5，6-二氯-烟酸甲酯(产率97％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.86(s，1H)，8.34(s，1H)，3.96(s，3H) 
实施例8：制备3-氯-6′-甲基-[2，3′]联吡啶1-5-羧酸甲酯(12) 
将0.29g的Na2CO3(0.273mmol)、0.25g的6-甲基吡啶-3-基硼酸(11)(0.18mmol)和0.11g的Pd(PPh3)4添加至0.4g在实施例7中制得的5，6-二氯-烟酸甲酯(10)(0.2mmol)在14mL的1，2-二甲氧基乙烷和7mL蒸馏水中的溶液内，然后加热回流并搅拌18小时。该混合物冷却至室温，然后减压浓缩至约50％。含水层用乙酸乙酯萃取，有机层在硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱进行分离(洗脱剂：氯仿/甲醇＝10/1)，得到0.42g的3-氯-6′-甲基-[2，3′]联吡啶1-5-羧酸甲酯(产率88％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：9.16(d，1H)，8.96(s，1H)，8.40(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.29(d，1H)，4.00(s，3H)，2.65(S，3H) 
实施例9：制备3-氯-6′-甲酰基-[2，3′]联吡啶1-5-羧酸甲酯(13) 
将0.6g在实施例8中制得的3-氯-6′-甲基-[2，3′]联吡啶1-5-羧酸甲酯(12)(2.3mmol)溶解在10mL的1，4-二噁烷中，然后向其中添加0.75g的二氧化硒(6.9mmol)。该混合物加热回流并搅拌18小时，然后冷却至室温。该混合物减压浓缩，然后溶解在乙酸乙酯中，并用水洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱进行分离(洗脱剂：氯仿/甲醇＝10/1)，得到0.51g的黄色晶体3-氯-6′-甲酰基-[2，3′]联吡啶-5-羧 酸甲酯(产率81％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：10.04(s，1H)，9.14(m，2H)，8.50(s，1H)，8.07(d，1H)，3.92(S，3H) 
实施例10：制备3-氯-6′-甲基-5-乙烯基-2，3′-联吡啶(14) 
将8.1g的Na2CO3(76mmol)、3.5g的6-甲基吡啶-3-基硼酸(11)(25mmol)和0.97g的Pd(PPh3)4添加至4.9g在实施例5中制得的化合物(8)(28mmol)在100mL 1，2-二甲氧基乙烷和100mL蒸馏水中的溶液内，然后加热回流并搅拌18小时。该混合物冷却至室温，并减压浓缩至约50％。含水层用乙酸乙酯萃取，而有机层在硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱进行分离(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4)，得到5.2g的3-氯-6′-甲基-5-乙烯基-2，3′-联吡啶(产率90％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.92(s，1H)，8.59(s，1H)，7.99(d，1H)，7.84(s，1H)，7.28(s，1H)，6.76-6.66(m，1H)，5.91(d，1H)，5.50(d，1H)，2.64(s，3H) 
实施例11：制备3-氯-5-乙烯基-2，3′-联吡啶-6′-甲醛(15) 
将4.0g实施例10中制得的3-氯-6′-甲基-5-乙烯基-2，3′-联吡啶(14)(17.3mmol)溶解在50mL的1，4-二噁烷中，然后向其中添加5.8g的二氧化硒(52mmol)。该混合物加热回流并搅拌18小时，然后冷却至室温。该混合物接着减压浓缩至，并溶解在乙酸乙酯中，用水洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱进行分离(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/4)，得到3.2g的3-氯-5-乙烯基-2，3′-联吡啶-6′-甲醛(产率75％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：10.14(s，1H)，9.18(s，1H)，8.63(s，1H)，8.28(d，1H)，8.05(d，1H)，7.87(s，1H)，6.77-6.67(m，1H)，5.95(d，1H)，5.53(d，1H) 
实施例12：制备4-吗啉代苯-1，2-二胺(18) 
将0.1g的10％Pd/C添加至1.0g的5-吗啉-4-基-2-硝基-苯基胺(4.3mmol)在43mL甲醇中的溶液内，然后在氢压和室温下搅拌4小时。该混合物用硅藻土过滤以除去催化剂，然后减压浓缩，得到0.9g的4-吗啉代苯-1，2-二胺(产率100％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：6.64(d，1H)，6.34(d，1H)，6.30(dd，1H)，3.84(t，4H)，3.43(br，2H)，3.23(br，2H)，3.01(t，4H) 
实施例133：制备4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯-1，2-二胺(19) 
按照与实施例12相同的方法得到0.9g的4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯-1，2-二胺(产率97％)，不同之处在于用5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-硝基-苯基胺替代实施例12中的5-吗啉-4-基-2-硝基-苯基胺。 
1H NMR(CDCl3)δ：6.65(d，1H)，6.47(br，1H)，6.31(d，1H)，3.09-2.98(m，4H)，2.61-2.55(m，4H)，2.31(s，3H) 
实施例14：制备{5-氯-6-[4-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-吡啶-3-基}-甲醇(26) 
将0.50g在实施例1中制得的4-(3-氯-5-(羟基甲基)吡啶-2-基)苯甲醛(3)(2.02mmol)和0.39g在实施例12中制得的4-吗啉代苯-1，2-二胺(18)(2.02mmol)溶解在硝基苯(5.5mL)中，然后加热回流2小时。该混合物冷却至室温，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱进行分离(洗脱剂：氯仿/甲醇＝10/1)，得到0.68g的{5-氯-6-[4-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-吡啶-3-基}-甲醇(产率80％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.60(d，1H)，8.17(d，2H)，8.04(d，1H)，7.85(d，2H)，7.54(d，1H)，7.14(d，1H)，7.09(dd，1H)，5.22(s，2H)，3.88(m，4H)，3.18(m，4H) 
实施例15：制备(5-氯-6-{4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-吡啶-3-基)-甲醇(27) 
按照与实施例14相同的方法得到0.66g的(5-氯-6-{4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-吡啶-3-基)-甲醇(产率75％)，不同之处在于使用在实施例13中得到的4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯-1，2-二胺(19)替换实施例14中的4-吗啉代苯-1，2-二胺(18)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.55(d，1H)，8.15(d，2H)，8.03(d，1H)，7.86(d，2H)，7.53(d，1H)，7.13(s，1H)，7.08(dd，1H) 
实施例16：制备{5-氯-6-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-吡啶-3-基}-甲醇(28) 
按照与实施例14相同的方法得到0.73g的{5-氯-6-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-吡啶-3-基}-甲醇(产率90％)，不同之处在于使用化合物(20)替换实施例14中的4-吗啉代苯-1，2-二胺(18)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.58(s，1H)，8.26(d，2H)，8.00(s，1H)，7.94-7.88(m，3H)，7.81(m，3H)，7.81(br，1H)，7.57(d，1H)，4.73(s，2H) 
实施例17：制备{6-[4-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基}-甲醇(29) 
按照与实施例14相同的方法得到0.75g的{6-[4-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基}-甲醇(产率95％)，不同之处在于用化合物(21)替代实施例14中的4-吗啉代苯-1，2-二胺(18)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.56(d，1H)，8.20(dd，2H)，8.00(d，1H)，7.86(dd，2H)，7.63(br，1H)，7.56(br，1H)，7.40(dd，1H)，4.73(s，2H)，1.42(s，9H) 
实施例18：制备{6-[4-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基}-甲醇(30) 
按照与实施例14相同的方法得到0.71g的{6-[4-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基}-甲醇(产率85％)，不同之处在于用化合物(22)替代实施例14中的4-吗啉代苯-1，2-二胺(18)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.57(d，1H)，8.20(dd，2H)，8.00(d，1H)，7.87(dd，2H)，7.76(br，1H)，7.50(br，1H)，7.41(dd，1H)，4.73(s，2H) 
实施例19：制备{6-[4-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基}-甲醇(31) 
按照与实施例14相同的方法得到0.59g的{6-[4-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基}-甲醇(产率70％)，不同之处在于用化合物(23)替代实施例14中的4-吗啉代苯-1，2-二胺(18)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.57(s，1H)，8.11(d，2H)，8.01(s，1H)，7.97(s，1H)，7.87-7.80(m，3H)，4.73(s，2H) 
实施例20：制备{6-[4-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基}-甲醇(32) 
按照与实施例14相同的方法得到0.83g的{6-[4-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基}-甲醇(产率85％)，不同之处在于用化合物(24)替代实施例14中的4-吗啉代苯-1，2-二胺(18)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.58(s，2H)，8.32(d，2H)，8.01(s，1H)，7.91(d，2H)，7.73(s，1H)， 4.73(s，2H) 
实施例21：制备{5-氯-6-[4-(4，6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-吡啶-3-基}-甲醇(33) 
按照与实施例14相同的方法得到0.75g的{5-氯-6-[4-(4，6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-吡啶-3-基}-甲醇(产率75％)，不同之处在于用化合物(25)替代实施例14中的4-吗啉代苯-1，2-二胺(18)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.56(s，1H)，8.23(d，2H)，7.99(s，1H)，7.85(d，2H)，7.71(br，1H)，7.56(s，1H)，4.73(s，2H) 
实施例22：制备2-[4-(5-溴甲基-3-氯-吡啶-2-基)-苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(34) 
按照与实施例4相同的方法得到3.2g的2-[4-(5-溴甲基-3-氯-吡啶-2-基)-苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(产率93％)，不同之处在于用3.0g在实施例16中制得的化合物(28)(7.4mmol)替代实施例4中的(5，6-二氯吡啶-3-基)甲醇。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.61(s，1H)，8.19(d，2H)，7.95(s，1H)，7.83-7.78(m，3H)，7.72(d，1H)，7.51(d，1H)，4.49(s，2H) 
实施例23：制备2-[4-(5-溴甲基-3-氯-吡啶-2-基)-苯基]-6-叔丁基-1H-苯并咪唑(35) 
按照与实施例4相同的方法得到2.9g的2-[4-(5-溴甲基-3-氯-吡啶-2-基)-苯基]-6-叔丁基-1H-苯并咪唑(产率86％)，不同之处在于用实施例17中制得的化合物(29)替代实施例4中的(5，6-二氯吡啶-3-基)甲醇。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.57(s，1H)，8.32(d，2H)，7.80-7.61(m，3H)，7.50(d，2H)，7.30(m，1H)，4.46(s，1H)，1.23(s，9H) 
实施例24：制备6-溴-2-[4-(5-溴甲基-3-氯-吡啶-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑(36) 
按照与实施例4相同的方法得到3.2g的6-溴-2-[4-(5-溴甲基-3-氯-吡啶-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑(产率89％)，不同之处在于用实施例18中制得的化合物(30)替代实施例4中的(5，6-二氯吡啶-3-基)甲醇。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.60(s，1H)，8.17(d，2H)，7.90(s，1H)，7.80-7.76(m，3H)，7.69(d，1H)，7.48(d，1H)，4.45(s，2H) 
实施例25：制备2-[4-(3-氯-5-乙烯基-吡啶-2-基)-苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(37) 
按照与实施例5相同的方法得到1.6g的2-[4-(3-氯-5-乙烯基-吡啶-2-基)-苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(产率95％)，不同之处在于用实施例22中制得的化合物(34)替代实施例5中的化合物(7)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.63(s，1H)，8.12(d，2H)，7.92-7.88(m，3H)，7.65(m，1H)，7.56(m，2H)，6.78-6.69(m，1H)，5.92(d，1H)，5.53(d，1H) 
实施例26：制备6-叔丁基-2-[4-(3-氯-5-乙烯基-吡啶-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑(38) 
按照与实施例5相同的方法得到1.5g的6-叔丁基-2-[4-(3-氯-5-乙烯基-吡啶-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑(产率90％)，不同之处在于用实施例23中制得的化合物(35)替代实施例5中的化合物(7)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.61(s，1H)，8.10(d，2H)，7.85-7.82(m，3H)，7.62(d，2H)，7.36(m，1H)，6.76-6.67(m，1H)，5.91(d，1H)，5.49(d，1H)，1.38(s，9H) 
实施例27：制备6-溴-2-[4-(3-氯-5-乙烯基-吡啶-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑(39) 
按照与实施例5相同的方法得到1.5g的6-溴-2-[4-(3-氯-5-乙烯基-吡啶-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑(产率87％)，不同之处在于用实施例24中制得的化合物(36)替代实施例5中的化合物(7)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.60(s，1H)，8.07(d，2H)，7.86-7.72(m，5H)，7.42(m，1H)，6.77-6.68(m，1H)，5.88(d，1H)，5.50(d，1H) 
实施例28：制备4-溴-2-[4-(3-氯-5-乙烯基-吡啶-2-基)-苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(41) 
将0.88g实施例6中制得的化合物(9)(0.36mmol)和0.92g的3-溴-5-(三氟甲基)苯-1，2-二胺(24)(0.36mmol)溶解在硝基苯(1mL)中，然后加热回流2小时。该混合物冷却至室温，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱进行分离(洗脱剂：氯仿/甲醇＝10/1)，得到0.26g的4-溴-2-[4-(3-氯-5-乙烯基-吡啶-2-基)-苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑(产率72％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.65(s，1H)，8.05(d，2H)，7.89(s，2H)，7.79(d，2H)，7.69(s，1H)，6.78-6.69(m，1H)，5.94(d，1H)，5.53(d，1H) 
实施例29：制备6-氯-2-[4-(3-氯-5-乙烯基-吡啶-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑(42) 
按照与实施例28相同的方法得到0.29g的6-氯-2-[4-(3-氯-5-乙烯基-吡啶-2-基)-苯基]-lH-苯并咪唑(产率81％)，不同之处在于用4-氯苯-1，2-二胺(40)替代实施例28中的3-溴-5-(三氟甲基)苯-1，2-二胺。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.62(s，lH)，8.02(d，2H)，7.87(s，1H)，7.79(d，2H)，7.55-7.51(brs，2H)，7.24(d，1H)，6.78-6.68(m，1H)，5.93(d，1H)，5.51(d，1H) 
实施例30：制备5-氯-6-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-烟酸(43) 
将0.40g实施例16中制得的{5-氯-6-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-吡啶-3-基}-甲醇(28)(0.99mmol)溶解在4mL吡啶和2mL蒸馏水中。向其中添加0.59g的高锰酸钾(3.71mmol)，然后在110℃下反应4小时。接着向其中添加0.59g的高锰酸钾(3.71mmol)和2mL蒸馏水，并在110℃下反应18小时。所得的反应液冷却至室温，然后减压浓缩。含水层用乙酸乙酯洗涤，用浓盐酸调节pH为1，然后用乙酸乙酯萃取数次。有机层在硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱进行分离(洗脱剂：氯仿/甲醇＝10/1)，得到0.32g的5-氯-6-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-烟酸(产率77％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.09(s，1H)，8.40(s，1H)，8.20(d，2H)，7.87(d，2H)，7.66(br，1H)，7.56(d，1H)，7.42(d，1H) 
实施例31：制备6-[4-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸(44) 
按照与实施例30相同的方法得到0.37g的6-[4-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸(产率92％)，不同之处在于用实施例17中制得的化合物(29)替换实施例30中的化合物(28)。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.08(d，1H)，8.43(d，1H)，8.21(d，2H)，7.88(d，2H)，7.64(d，1H)，7.56(d，1H)，7.40(dd，1H)，1.42(s，9H) 
实施例32：制备6-[4-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸(45) 
按照与实施例30相同的方法得到0.38g的6-[4-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸(产率89％)，不同之处在于用实施例18中制得的化合物(30)替换实施例30中的化合物(28)。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.07(d，1H)，8.42(d，1H)，8.22(d，2H)，7.90(d，2H)，7.80(br，1H)，7.62(br，1H)，7.40(dd，1H) 
实施例33：制备6-[4-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸(46) 
按照与实施例30相同的方法得到0.32g的6-[4-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸(产率75％)，不同之处在于用实施例19中制得的化合物(31)替换实施例30中的化合物(28)。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.07(s，1H)，8.55(s，1H)，8.43(s，1H)，8.01-7.98(m，3H)，7.77(d，2H) 
实施例34：制备6-[4-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸(47) 
按照与实施例30相同的方法得到0.44g的6-[4-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸(产率90％)，不同之处在于用实施例20中制得的化合物(32)替换实施例30中的化合物(28)。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.09(d，1H)，8.44(d，1H)，8.32(d，2H)，7.93(d，2H)，7.90(s，1H)，7.65(s，1H) 
实施例35：制备5-氯-6-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-烟酸甲酯(48) 
按照与实施例7相同的方法得到0.18g的5-氯-6-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-烟酸甲酯(产率85％)，不同之处在于用实施例30中制得的化合物(43)替换实施例7中的5，6-二氯烟酸。 
1H NMR(CDCl3)δ：9.19(d，1H)，8.44(d，1H)，8.18(d，2H)，7.98(s，1H)，7.96(d，2H)，7.74(d，1H)，7.56(d，1H) 
实施例36：制备6-[4-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸甲酯(49) 
按照与实施例7相同的方法得到0.18g的6-[4-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸甲酯(产率91％)，不同之处在于用实施例31中制得的化合物(44)替换实施例7中的5，6-二氯烟酸。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.14(d，1H)，8.52(d，1H)，8.23(d，2H)，7.95(d，2H)，7.63(br，2H)，7.42(d，1H) 
实施例37：制备6-[4-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸甲酯(50) 
按照与实施例7相同的方法得到0.19g的6-[4-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5- 氯-烟酸甲酯(产率89％)，不同之处在于用实施例32中制得的化合物(45)替换实施例7中的5，6-二氯烟酸。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.12(d，1H)，8.50(d，1H)，8.21(d，2H)，7.82(br，1H)，7.57(br，1H)，7.41(dd，1H) 
实施例38：制备6-[4-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸甲酯(51) 
按照与实施例7相同的方法得到0.16g的6-[4-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸甲酯(产率75％)，不同之处在于用实施例33中制得的化合物(46)替换实施例7中的5，6-二氯烟酸。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.15(s，1H)，8.50(s，1H)，8.24(d，2H)，7.99(d，2H)，7.60(br，2H)，7.40(d，1H) 
实施例39：制备6-[4-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸甲酯(52) 
按照与实施例7相同的方法得到0.16g的6-[4-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸甲酯(产率75％)，不同之处在于用实施例34中制得的化合物(47)替换实施例7中的5，6-二氯烟酸。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.13(s，1H)，8.51(s，1H)，8.30(d，2H)，8.00(d，2H)，7.91(s，1H)，7.74(s，1H)，4.00(s，3H) 
实施例40：制备乙酸5-氯-6-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-吡啶-3-基甲酯(53) 
将0.20g在实施例16中制备的{5-氯-6-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-吡啶-3-基}-甲醇(28)(0.50mmol)添加至5mL乙酸酐中，然后加热回流并搅拌12小时。将该混合物冷却至室温，向其中添加乙酸乙酯，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱进行分离(洗脱剂：氯仿/甲醇＝20/1)，得到0.20g的乙酸5-氯-6-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-吡啶-3-基甲酯(产率90％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.62(s，1H)，8.25(d，2H)，8.06(s，1H)，7.95(br，1H)，7.87(d，2H)，7.36(br，1H)，7.57(d，1H)，5.23(s，2H)，2.14(s，3H) 
实施例41：制备乙酸6-[4-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基甲酯 (54) 
按照与实施例40相同的方法得到0.21g的乙酸6-[4-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基甲酯(产率95％)，不同之处在于使用在实施例17中制备的化合物(29)替代实施例40中的化合物(28)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.62(s，1H)，8.20(d，2H)，8.05(s，1H)，7.91-7.87(m，3H)，7.66(br，1H)，7.46(d，1H)，5.23(s，2H)，2.14(s，3H)，1.42(s，9H) 
实施例42：制备乙酸6-[4-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基甲酯(55) 
按照与实施例40相同的方法得到0.21g的乙酸6-[4-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基甲酯(产率92％)，不同之处在于使用在实施例18中制备的化合物(30)替代实施例40中的化合物(28)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.60(s，1H)，8.15(d，2H)，8.01(d，1H)，7.82(d，2H)，7.74(br，1H)，7.53(br，1H)，7.38(d，1H)，5.18(s，2H)，2.16(s，3H) 
实施例43：制备乙酸6-[4-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基甲酯(56) 
按照与实施例40相同的方法得到0.19g的乙酸6-[4-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基甲酯(产率85％)，不同之处在于使用在实施例19中制备的化合物(31)替代实施例40中的化合物(28)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.62(s，1H)，8.51(s，1H)，8.24(s，1H)，7.90-7.80(m，3H)，7.79(d，2H)，5.17(s，2H)，2.16(s，3H) 
实施例44：制备乙酸6-[4-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基甲酯(57) 
按照与实施例40相同的方法得到0.24g的乙酸6-[4-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基甲酯(产率93％)，不同之处在于使用在实施例20中制备的化合物(32)替代实施例40中的化合物(28)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.63(s，1H)，8.08(d，2H)，7.87(dd，1H)，7.74(d，2H)，7.68(s，1H)，5.16(s，2H)，2.16(s，3H) 
实施例45：制备5-氯-6-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-吡啶-3-甲醛(58) 
将4.4g二氧化锰(51mmol)添加至1.0g在实施例16中制备的化合物(28)(2.6mmol)在6.5mL二氯甲烷中的溶液内，然后在室温下搅拌2小时。该混合物用硅藻上进行过滤，并将滤液减压浓缩。残留物通过柱色谱进行分离(洗脱剂：氯仿/甲醇＝30/1)，得到0.94g的5-氯-6-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-吡啶-3-甲醛(产率90％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：10.14(s，1H)，9.03(s，1H)，8.28(s，1H)，8.17(d，2H)，7.92(d，2H)，7.81(s，1H)，7.53(brs，1H)，7.50(brs，1H) 
实施例46：制备6-[4-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-甲醛(59) 
按照与实施例45相同的方法得到0.88g的6-[4-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-甲醛(产率87％)，不同之处在于使用在实施例17中制备的化合物(29)替代实施例45中的化合物(28)。 
1H NMR(CDCl3)δ：10.14(s，1H)，9.04(s，1H)，8.27(d，2H)，8.20(d，2H)，7.93(d，1H)，7.69(s，1H)，7.61(d，1H)，7.38(d，1H)，1.38(s，9H) 
实施例47：制备6-[4-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-甲醛(60) 
按照与实施例45相同的方法得到0.91g的6-[4-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-甲醛(产率85％)，不同之处在于使用在实施例18中制备的化合物(30)替代实施例40中的化合物(28)。 
1H NMR(CDCl3)δ：10.14(s，1H)，9.03(s，1H)，8.25(s，1H)，8.14(d，2H)，7.87(d，2H)，7.77(s，1H)，7.49(brs，1H)，7.42(brs，1H) 
实施例48：制备5-氯-N-乙基-6-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-烟酰胺(61) 
将0.10g在实施例3中制备的5-氯-N-乙基-6-(4-甲酰基-苯基)-烟酰胺(6)(0.46mmol)和0.08g的4-三氟甲基-苯-1，2-二胺(20)(0.46mmol)溶解在硝基苯(1.2mL)中，然后加热回流2小时。反应液冷却至室温，接着减压浓缩。残留物通过柱色谱进行分离(洗脱剂：氯仿/甲醇＝10/1)，得到0.18g的5-氯-N-乙基-6-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-烟酰胺(产率89％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.02(d，1H)，8.41(d，1H)，8.27(d，2H)，8.01(d，2H)，8.00(s，1H)，7.86(d，1H)，7.68(d，1H)，3.46(m，2H)，1.26(t，3H) 
实施例49：制备6-[4-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-N-乙基-烟酰胺(62) 
按照与实施例48相同的方法得到0.18g的6-[4-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-N-乙基-烟酰胺(产率90％)，不同之处在于使用化合物(21)替代实施例48中的化合物(20)。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.00(d，1H)，8.39(d，1H)，8.21(d，2H)，7.94(d，2H)，7.66(d，1H)，7.59(d，1H)，7.45(dd，1H)，3.46(m，2H)，1.41(s，9H)，1.26(t，3H) 
实施例50：制备6-[4-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-N-乙基-烟酰胺(63) 
按照与实施例48相同的方法得到0.18g的6-[4-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-N-乙基-烟酰胺(产率85％)，不同之处在于使用化合物(22)替代实施例48中的化合物(20)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.96(s，1H)，8.42(s，1H)，8.25(d，2H)，7.99(d，2H)，7.56(d，1H)，7.49(d，1H)，3.46(q，2H)，1.26(t，3H) 
实施例51：制备6-[4-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-苯基]-5-氯-N-乙基-烟酰胺(64) 
按照与实施例48相同的方法得到0.16g的6-[4-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-苯基]-5-氯-N-乙基-烟酰胺(产率75％)，不同之处在于使用化合物(23)替代实施例48中的化合物(20)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.95(s，1H)，8.43(s，1H)，8.27(d，2H)，8.11(d，1H)，7.90-7.84(m，3H)，3.46(q，2H)，1.26(t，3H) 
实施例52：制备6-[4-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-N-乙基-烟酰胺(65) 
按照与实施例48相同的方法得到0.21g的6-[4-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-N-乙基-烟酰胺(产率88％)，不同之处在于使用化合物(24)替代实施例48中的化合物(20)。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.03(d，1H)，8.43(d，1H)，8.35(d，2H)，8.03(d，2H)，7.99(s，1H)，7.87(s，1H)，3.47(m，2H)，1.27(t，3H) 
实施例53：制备3-氯-6′-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-乙烯基-[2，3′]联吡啶(66) 
将0.1g在实施例11中制备的化合物(15)(0.4mmol)和0.07g的4-氯苯-1，2-二胺(20)(0.4mmol)溶解在硝基苯(1mL)中，然后加热回流2小时。反应物冷却至室温，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱进行分离(洗脱剂：氯仿/甲醇＝10/1)，得到0.12g的3-氯-6′-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-乙烯基-[2，3′]联吡啶(产率77％)。 
1H NMR(CDCl3)δ：9.09(s，1H)，8.64(s，1H)，8.55(d，1H)，8.34(d，1H)，8.00(brs，1H)，7.88(s，1H)，7.72(brs，1H)，7.54(d，1H)，6.78-6.68(m，1H)，5.95(d，1H)，5.53(d，1H) 
实施例54：制备6′-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-5-乙烯基-[2，3′]联吡啶(67) 
按照与实施例53相同的方法得到0.11g的6′-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-5-乙烯基-[2，3′]联吡啶(产率70％)，不同之处在于使用化合物(21)替代实施例53中的化合物(20)。 
1H NMR(CDCl3)δ：9.06(s，1H)，8.63(s，1H)，8.54(d，1H)，8.29(d，1H)，7.87(s，1H)，7.55-7.51(brs，2H)，7.40(d，1H)，6.77-6.68(m，1H)，5.93(d，1H)，1.40(s，9H) 
实施例55：制备6′-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-5-乙烯基-[2，3′]联吡啶(68) 
按照与实施例53相同的方法得到0.14g的6′-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-5-乙烯基-[2，3′]联吡啶(产率86％)，不同之处在于使用化合物(22)替代实施例53中的化合物(20)。 
1H NMR(CDCl3)δ：9.06(s，1H)，8.63(s，1H)，8.48(t，2H)，8.32-8.25(m，3H)，7.88(s，1H)，6.74-6.65(m，1H)，5.94(d，1H)，5.53(d，1H) 
实施例56：制备3-氯-6′-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-5-乙烯基-[2，3′]联吡啶(69) 
按照与实施例53相同的方法得到0.12g的3-氯-6′-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-5-乙烯基-[2，3′]联吡啶(产率82％)，不同之处在于使用化合物(23)替代实施例53中的化合物(20)。 
1H NMR(CDCl3)δ：10.76(brs，1H)，9.06(s，1H)，8.64(s，1H)，8.49(d，1H)，8.31(d，1H)，7.88(s，1H)，7.76(brs，1H)，7.61(brs，1H)，7.35(s，1H)，6.78-6.68(m，1H)，5.95(d，1H)，5.53(d，1H) 
实施例57：制备6′-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-5-乙烯基-[2，3′]联吡啶基(70) 
按照与实施例53相同的方法得到0.13g的6′-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-5-乙烯基-[2，3′]联吡啶(产率70％)，不同之处在于使用化合物(24)替代实施例53中的化合物(20)。 
1H NMR(CDCl3)δ：9.17(s，1H)，8.76(s，1H)，8.65(s，1H)，8.29(s，1H)，7.89-7.88(m，1H)，7.67(d，1H)，7.31(d，1H)，6.78-6.69(m，1H)，5.95(d，1H)，5.54(d，1H) 
实施例58：制备3-氯-6′-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-羧酸甲酯(71) 
将0.50g实施例9中制备的3-氯-6′-甲酰基-[2，3′]联吡啶1-5-羧酸甲酯(13)(1.81mmol)和0.35g实施例12中制备的4-吗啉代苯-1，2-二胺(18)(1.81mmol)溶解在硝基苯(5.0mL)，然后加热回流2小时。反应物冷却至室温，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱进行分离(洗脱剂：乙酸乙酯/己烷＝1/1)，得到0.55g的3-氯-6′-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-羧酸甲酯(产率68％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.16(s，1H)，9.10(s，1H)，8.52(s，1H)，8.35(s，2H)，7.58(br，1H)，7.12(br，2H)，4.00(s，3H)，3.88(m，4H)，3.41(m，4H) 
实施例59：制备3-氯-6′-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-[2，3′]联吡啶-5-羧酸甲酯(72) 
按照与实施例58相同的方法得到0.54g的3-氯-6′-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-[2，3′]联吡啶-5-羧酸甲酯(产率66％)，不同之处在于使用实施例13中制备的化合物(19)替代实施例58中的化合物(18)。 
1H NMR(CDCl3)δ：9.14(s，1H)，9.08(s，1H)，8.50(s，1H)，8.34(m，2H)，7.56(d，1H)，7.12(br，2H)，3.99(s，3H)，3.26(m，4H)，2.72(m，4H)，2.41(s，3H) 
实施例60：制备3-氯-6′-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-羧酸甲酯(73) 
按照与实施例58相同的方法得到0.67g的3-氯-6′-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-羧酸甲酯(产率86％)，不同之处在于使用化合物(20)替代实施例58中的化合物(18)。 
1H NMR(CDCl3)δ：9.19(s，1H)，9.09(s，1H)，8.77(d，1H)，8.44(s，1H)，8.40(d，1H)，8.07(s，1H)，7.85(d，1H)，7.61(d，1H)，4.02(s，3H) 
实施例61：制备6′-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸甲酯(74) 
按照与实施例58相同的方法得到0.62g的6′-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸甲酯(产率81％)，不同之处在于使用化合物(21)替代实施例58中的化合物(18)。 
1H NMR(CDCl3)δ：9.18(s，1H)，9.06(s，1H)，8.61(d，1H)，8.41(s，1H)，8.31(d，1H)，7.67(s，1H)，7.62(d，1H)，7.39(d，1H)，3.99(s，3H)，1.37(s，9H) 
实施例62：制备6′-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸甲酯(75) 
按照与实施例58相同的方法得到0.64g的6′-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸甲酯(产率80％)，不同之处在于使用化合物(22)替代实施例58中的化合物(18)。 
1H NMR(CDCl3)δ：9.18(m，2H)，8.53(s，1H)，8.46(d，1H)，8.40(d，1H)，7.92(s，1H)，7.67(d，1H)，7.57(d，1H)，4.00(s，3H) 
实施例63：制备6′-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸甲酯(76) 
按照与实施例58相同的方法得到0.56g的6′-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸甲酯(产率70％)，不同之处在于使用化合物(23)替代实施例58中的化合物(18)。 
1H NMR(CDCl3)δ：9.21(s，1H)，9.15(s，1H)，8.68(m，2H)，8.42(s，1H)，8.35(d，1H)，7.95(s，1H)，4.01(s，3H) 
实施例64：制备6′-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸甲酯(77) 
按照与实施例58相同的方法得到0.72g的6′-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸甲酯(产率78％)，不同之处在于使用化合物(24)替代实施例58中的化合物(18)。 
1H NMR(CDCl3)δ：9.11(s，1H)，9.02(s，1H)，8.53(d，1H)，8.38(s，1H)，8.29(d，1H)，7.84(s，1H)，7.64(s，1H)，3.93(s，3H) 
实施例65：制备3-氯-6′-(4，6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-羧酸甲酯(78)按照与实施例58相同的方法得到0.68g的3-氯-6′-(4，6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)- [2，3′]联吡啶-5-羧酸甲酯(产率72％)，不同之处在于使用化合物(25)替代实施例58中的化合物(18)。 
1H NMR(CDCl3)δ：9.25(s，1H)，9.22(s，1H)，8.80(d，1H)，8.72(d，1H)，8.49(s，1H)，7.87(br，2H)，4.03(s，3H) 
实施例66：制备3-氯-6′-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-羧酸(79) 
将4mL的2M氢氧化锂溶液(甲醇/水＝3/1)添加至0.55g实施例58中制备的3-氯-6′-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-羧酸甲酯(71)(1.22mmol)内，并在室温下搅拌6小时。该混合物减压浓缩，溶解在乙酸乙酯中，然后用水洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱进行分离(洗脱剂：氯仿/甲醇＝5/1)，得到0.49g黄色晶体3-氯-6′-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶基-5-羧酸(产率92％)。 
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.20(s，1H)，9.16(s，1H)，8.70(d，1H)，8.59(d，1H)，8.50(s，1H)，7.71(d，2H)，7.44(d，1H)，7.20(s，1H) 
实施例67：制备3-氯-6′-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-[2，3′]联吡啶-5-羧酸(80) 
按照与实施例66相同的方法得到0.49g的3-氯-6′-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-[2，3′]联吡啶-5-羧酸(产率89％)，不同之处在于用实施例59中制备的化合物(72)替代实施例66中的化合物(71)。 
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.20(s，1H)，9.16(s，1H)，8.75(d，1H)，8.56(dd，1H)，8.50(s，1H)，7.73(d，1H)，7.39(d，2H)，7.18(s，1H)，2.84(s，3H) 
实施例68：制备3-氯-6′-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-羧酸(81) 
按照与实施例66相同的方法得到0.49g的3-氯-6′-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-羧酸(产率96％)，不同之处在于用实施例60中制备的化合物(73)替代实施例66中的化合物(71)。 
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.15(s，2H)，8.54-8.43(m，3H)，8.02(s，1H)，7.85(d，1H)，7.60(d，1H) 
实施例69：制备6′-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸(82) 
按照与实施例66相同的方法得到0.46g的6′-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸(产率93％)，不同之处在于用实施例61中制备的化合物(74)替代实施例66中的化合物(71)。 
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.14(s，2H)，8.56-8.47(m，3H)，7.68-7.65(m，2H)，7.51(d，1H)，1.30(s，9H) 
实施例70：制备6′-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸(83) 
按照与实施例66相同的方法得到0.47g的6′-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸(产率90％)，不同之处在于用实施例62中制备的化合物(75)替代实施例66中的化合物(71)。 
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.13(s，1H)，9.10(s，1H)，8.49-8.35(m，3H)，7.82(s，1H)，7.61(d，1H)，7.39(d，1H) 
实施例71：制备6′-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸(84) 
按照与实施例66相同的方法得到0.42g的6′-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸(产率80％)，不同之处在于用实施例63中制备的化合物(76)替代实施例66中的化合物(71)。 
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.10(s，1H)，9.03(s，1H)，8.51-8.44(m，3H)，8.07(d，1H)，7.42(s，1H) 
实施例72：制备6′-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸(85) 
按照与实施例66相同的方法得到0.53g的6′-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸(产率87％)，不同之处在于用实施例64中制备的化合物(77)替代实施例66中的化合物(71)。 
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.16(s，2H)，8.55(d，1H)，8.48-8.43(m，2H)，7.88(s，1H)，7.81(s，1H) 
实施例73：制备3-氯-6′-(4，6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-羧酸(86) 
按照与实施例66相同的方法得到0.53g的3-氯-6′-(4，6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-羧酸(产率85％)，不同之处在于用实施例65中制备的化合物(78)替代实施例66中的化合物(71)。 
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.15(s，2H)，8.53-8.41(m，3H)，7.73(s，1H)，7.68(s，1H) 
实施例74：制备[3-氯-6′-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-基]-甲醇化合物(87) 
将0.49g在实施例58中制备的3-氯-6′-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶基-5-羧酸(71)(1.12mmol)添加至5mL四氢呋喃中，然后冷却至-80℃。向其中缓慢添加0.09g的氢氧化锂铝(2.24mmol)。搅拌2小时后，反应液的温度缓慢升高至室温，然后进一步反应2小时。向其中添加少量的水以终止该反应，然后减压浓缩。所得的混合物溶解在乙酸乙酯，并用水洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱进行分离(洗脱剂：氯仿/甲醇＝20/1)，得到0.44g黄色晶体[3-氯-6′-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-基]-甲醇化合物(产率93％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.02(s，1H)，8.61(s，1H)，8.35-8.29(m，2H)，8.02(s，1H)，7.59(d，1H)，7.15-7.10(m，2H)，4.74(s，2H)，3.90-3.87(m，4H)，3.21-3.18(m，4H) 
实施例75：制备{3-氯-6′-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-[2，3′]联吡啶-5-基}-甲醇(88) 
按照与实施例74相同的方法得到0.41g的{3-氯-6′-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-[2，3′]联吡啶-5-基}-甲醇(产率84％)，不同之处在于用实施例59中制备的化合物(72)替代实施例74中的化合物(71)。 
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.00(s，1H)，8.59(s，1H)，8.33-8.25(m，2H)，8.00(s，1H)，7.62(d，1H)，7.20-7.12(m，2H)，4.74(s，2H)，3.26(m，4H)，2.72(m，4H)，2.41(s，3H) 
实施例76：制备[3-氯-6′-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-基]-甲醇(89) 
按照与实施例74相同的方法得到0.41g的[3-氯-6′-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-基]-甲醇(产率90％)，不同之处在于用实施例60中制备的化合物(73)替代实施例74中的化合物(71)。 
1H NMR(DMSO-d6)δ：9.14(s，1H)，8.54(s，1H)，8.39(s，2H)，8.06(s，1H)，7.91-7.89(m，2H)，7.76(d，1H) 
实施例77：制备[6′-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-基]-甲醇(90) 
按照与实施例74相同的方法得到0.42g的[6′-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯- [2，3′]联吡啶-5-基]-甲醇(产率95％)，不同之处在于用实施例61中制备的化合物(74)替代实施例74中的化合物(71)。 
1H NMR(CDCl3)δ：8.93(s，1H)，8.53(s，1H)，8.42(d，1H)，8.21(dd，1H)，7.87(s，1H)，7.63-7.58(m，2H)，7.36(dd，1H) 
实施例78：制备[6′-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-基]-甲醇(91) 
按照与实施例74相同的方法得到0.41g的[6′-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-基]-甲醇(产率88％)，不同之处在于用实施例62中制备的化合物(75)替代实施例74中的化合物(71)。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.13(s，1H)，8.52(s，1H)，8.35(d，2H)，7.91(d，2H)，7.64(s，2H) 
实施例79：制备[6′-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-基]-甲醇(92) 
按照与实施例74相同的方法得到0.35g的[6′-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-基]-甲醇(产率75％)，不同之处在于用实施例63中制备的化合物(76)替代实施例74中的化合物(71)。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.11(s，1H)，8.64(s，1H)，8.50(d，1H)，8.38(d，1H)，8.14(d，1H)，7.44(d，1H)，4.75(s，2H) 
实施例80：制备[6′-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-基]-甲醇(93) 
按照与实施例74相同的方法得到0.46g的[6′-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-基]-甲醇(产率85％)，不同之处在于用实施例64中制备的化合物(77)替代实施例74中的化合物(71)。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.07(d，1H)，8.62(s，1H)，8.59(d，1H)，8.33(d，1H)，7.97(s，1H)，7.93(s，1H)，7.72(s，1H)，4.83(s，2H) 
实施例81：制备[3-氯-6′-(4，6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-基]-甲醇(94) 
按照与实施例74相同的方法得到0.44g的[3-氯-6′-(4，6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-基]-甲醇(产率79％)，不同之处在于用实施例65中制备的化合物(78)替代实施例74中的化合物(71)。 
1H NMR(CD3OD)δ：8.85(s，1H)，8.63-8.55(m，3H)，8.17(d，1H)，8.01(s，1H)，7.57(d，1H)，4.72(s，2H) 
实施例82：制备3-氯-6′-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-羧酸乙基酰胺(95) 
将0.43g的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸脲(1.12mmol)添加至0.49g在实施例66中制备的3-氯-6′-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-羧酸(79)(1.12mmol)在1.0mL四氢呋喃和1.0mL二甲基甲酰胺中的溶液内，并在室温下搅拌10分钟。向其中添加0.56mL乙胺(1.12mmol)在2.0M四氢呋喃中的溶液，然后加热回流并搅拌18小时。该混合物冷却至室温，然后减压浓缩。该混合物溶解在乙酸乙酯，并用水洗涤。有机层在硫酸镁上干燥，然后减压浓缩。残留物通过柱色谱进行分离(洗脱剂：氯仿/甲醇＝20/1)，得到0.35g的3-氯-6′-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-羧酸乙基酰胺(产率68％)。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.18(s，1H)，9.04(s，1H)，8.41(s，1H)，7.97(s，2H)，7.62(d，1H)，7.20(m，2H)，3.88-3.87(m，4H)，3.47(q，2H)，3.23-3.15(m，4H)，1.27(t，3H) 
实施例83：制备3-氯-6′-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-[2，3′]联吡啶-5-羧酸乙基酰胺(96) 
按照与实施例82相同的方法得到0.37g的3-氯-6′-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-[2，3′]联吡啶-5-羧酸乙基酰胺(产率69％)，不同之处在于用实施例67中制备的化合物(80)替代实施例82中的化合物(79)。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.11(s，1H)，9.02(s，1H)，8.44(s，1H)，7.97(m，2H)，7.62(d，1H)，7.22(m，2H)，3.47(q，2H)，3.26(m，4H)，2.72(m，4H)，2.41(s，3H)，1.27(t，3H) 
实施例84：制备3-氯-6′-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-羧酸乙基酰胺(97) 
按照与实施例82相同的方法得到0.45g的3-氯-6′-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-羧酸乙基酰胺(产率90％)，不同之处在于用实施例68中制备的化合物(81)替代实施例82中的化合物(79)。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.14(s，1H)，9.05(s，1H)，8.43-7.36(m，3H)，8.01(s，1H)，7.84(d，1H)，7.60(d，1H)，3.44(q，2H)，1.27(t，3H) 
实施例85：制备6′-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸乙基酰胺(98) 
按照与实施例82相同的方法得到0.46g的6′-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸乙基酰胺(产率95％)，不同之处在于用实施例69中制备的化合物(82)替代实施例82中的化合物(79)。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.12(s，1H)，9.04(s，1H)，8.42-8.38(m，2H)，7.97(s，1H)，7.75(s，1H)，7.61(d，1H)，7.45(d，1H)，3.45(q，2H)，1.42(s，9H)，1.26(t，3H) 
实施例86：制备6′-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸乙基酰胺(99) 
按照与实施例82相同的方法得到0.43g的6′-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸乙基酰胺(产率84％)，不同之处在于用实施例70中制备的化合物(83)替代实施例82中的化合物(79)。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.12(s，1H)，9.03(s，1H)，8.56(s，1H)，8.41(s，1H)，8.24(d，1H)，7.85(s，1H)，7.73(d，1H)，7.42(d，1H)，3.47(q，2H)，1.26(t，3H) 
实施例87：制备6′-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸乙基酰胺(100) 
按照与实施例82相同的方法得到0.38g的6′-(6-溴-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸乙基酰胺(产率74％)，不同之处在于用实施例71中制备的化合物(84)替代实施例82中的化合物(79)。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.18(s，1H)，9.06(s，1H)，8.56-8.48(m，2H)，8.40(d，1H)，8.31(s，1H)，8.12(d，1H)，3.44(q，2H)，1.27(t，3H) 
实施例88：制备6′-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸乙基酰胺(101) 
按照与实施例82相同的方法得到0.47g的6′-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2，3′]联吡啶-5-羧酸乙基酰胺(产率80％)，不同之处在于用实施例72中制备的化合物(85)替代实施例82中的化合物(79)。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.15(s，1H)，9.05(s，1H)，8.61(s，2H)，8.42(s，1H)，8.30(d，1H)，7.97(s，1H)，7.76(s，1H)，3.45(q，2H)，1.27(t，3H) 
实施例89：制备3-氯-6′-(4，6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-羧酸乙基酰胺(102) 
按照与实施例82相同的方法得到0.43g的3-氯-6′-(4，6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-[2，3′]联吡啶-5-羧酸乙基酰胺(产率72％)，不同之处在于用实施例73中制备的化合物(86)替代实施例82中的化合物(79)。 
1H NMR(CD3OD)δ：9.10(s，1H)，9.05(s，1H)，8.68(s，1H)，8.66(d，1H)，8.36(d，1H)，7.82-7.76(m，2H)，3.44(q，2H)，1.27(t，3H) 
实验例1：香草酸受体的钙内向通量测试 
为测量本发明之联芳基苯并咪唑衍生物作为拮抗剂的活性，进行钙内向通量测试。 
1)细胞培养 
hVR1-HEK293细胞系是一种其中人胚肾细胞(HEK)293Tet-on细胞用人香草酸-1基因(pTRE2hyg-hVR1，7.8kb)进行转化的细胞系。取决于四环素类似物强力霉素的给药，该细胞系调节VR-1表达。在进行钙内向通量测试前的2天时，在包含强力霉素的培养基中培养该细胞系，以诱发VR-1表达，接着再使用。首先，在T75烧瓶中培养所述hVR1-HEK293细胞以达到约80％的密度，然后用胰蛋白酶使其由该烧瓶底部分离。该经分离的细胞进行离心并收集。接着将所述细胞悬浮在包含1μg/mL强力霉素的培养基中，然后稀释至浓度为2×105至4×105个细胞/mL。在黑色96孔板的每个孔中添加100μL所述悬浮细胞，在37℃和5％CO2细胞培养箱中培养2天，然后用于所述钙内向通量实验。 
2)制备样品化合物 
所述化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中，然后用于所述钙内向通量测试。 
3)钙内向通量测量 
为测量体内钙内向通量，在37℃下将所述细胞在包含钙指示剂Fluo-3/AM的溶液中培养90分钟，以便被荧光染料渗透。接着，这些细胞用包含10mM HEPES的D-PBS(Dulbecco′s磷酸盐缓冲盐水)洗涤三次，然后除去未渗入所述细胞中的荧光染料。向 每个孔中添加193μL D-PBS，接着向其中添加各种浓度的化合物。为测量作为拮抗剂的活性，所述细胞用1μM辣椒碱进行处理以刺激钙内向流入。取决于其浓度，使用荧光分光计测量用1μM辣椒碱诱发钙内向流入时化合物的抑制作用，并将所得的数据代入hill等式中以分析这些数值。 
评估本发明化合物对钙内向通量的抑制作用的结果示于表1中。用单一浓度的本发明化合物(200nM)测量对钙内向通量的抑制作用，且其结果示于表2中。 
表1：本发明化合物对钙内向通量的抑制作用的评估结果 
  化合物   抑制作用IC50(nM)   化合物   抑制作用IC50(nM)
  28   181.3   59   29.5
  29   15.9   62   126.1
  30   170.9   63   396.7
  48   55.1   73   55.2
  49   23.1   74   26.2
  50   62.3   89   338.2
  53   90.4   90   158.1
  54   318.7   91   516.5
  58   94.5   93   129.1
[0511] 表2：评估用单一浓度的本发明化合物(200nM)对钙内向通量的抑制作用 
  化合物   抑制作用(％)   化合物   抑制作用(％)   化合物   抑制作用(％)
  26   5   52   20   78   4.1
  27   4   53   37.4   79   3.3
  28   2.8   54   14.6   80   -5
  29   74.8   55   0.9   81   9.6
  30   27.8   56   6.5   82   6.7
  31   1.7   57   16.9   83   22.8
  32   6   58   39.1   84   6.3
  33   4.7   59   82.5   85   4.2
  34   13   61   23.4   86   -1.1
  35   59.6   62   54.3   87   3.7
  36   09.6   63   38.3   88   15.3
  37   05.3   64   11.1   89   30
  38   11.7   65   30.9   90   42.7
  39   3.1   66   0.2   91   27.6
  41   -2.1   67   -8.8   92   7.3
  42   0.9   68   -2.2   93   41
  43   -3.1   69   11.3   94   9.8
  44   -1   70   0   95   -0.6
  45   3.3   71   7.1   86   18.8
  46   7.2   72   -2.9   97   13.3
  47   5.7   73   56.1   98   13.2
  48   38.7   74   81.3   99   17.5
  49   85   75   45.3   100   13
  50   46.4   76   7   101   3.7
  51   1.1   77   48.9   102   13.2
如表1和2所示，发现本发明的联芳基苯并咪唑衍生物对HEK细胞中的钙内向通量具有优异的抑制作用，由此证实对香草酸受体具有强的拮抗作用。 
实验例2：镇痛效力测试 
为测试本发明的联芳基苯并咪唑衍生物的镇痛效力，使用小鼠进行PBQ诱发的扭曲实验。 
使用5周龄ICR雄性小鼠作为实验动物，并使用PBQ(苯基-p-醌，0.02％)作为化学刺激剂。对于每小鼠体重，将20mg的测试材料悬浮在10mL的Na-CMC溶剂和盐水溶液中，然后使用。在给药PBQ前1小时时，口服给药测试材料和赋形剂，然后腹膜内给药10mL的PBQ/kg(体重)。在给药后的5-10分钟之间，测量实验组中每个动物的扭曲频率，而且为测量镇痛效力，使用等式1计算与对照组相比频率的减少。结果示于表3中。 
[等式1] 
抑制作用(％)＝[(给药赋形剂的对照组-给药测试材料的组)/给药赋形剂的对照组]×100 
表3 
  化合物   抑制作用(％)
  29   59(1小时)
  48   41(1小时)
  49   49(2小时)
  50   19(1小时)
  53   34(2小时)
  72   31(0.5小时)
  73   39(1小时)
如表3所示，本发明的联芳基苯并咪唑衍生物具有优异的镇痛作用。 
工业应用性 
本发明的联芳基苯并咪唑衍生物对HEK细胞中的钙内向通量具有优异的抑制作用，由此证实对香草酸受体具有强的拮抗作用。另外，其还具有优异的镇痛作用，由此可用于预防或者治疗疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、术后疼痛、偏头痛、关节痛、神经病、神经损伤、糖尿病神经病变、神经性疾病、神经性皮炎、中风、膀 胱超敏反应、肠易激综合征、如咳嗽、哮喘和慢性阻塞性肺疾病的呼吸疾病、烧伤、牛皮癣、骚痒、呕吐、对皮肤、眼睛和粘膜的刺激、胃-十二指肠溃疡、炎性肠疾病、和炎性疾病。 

Claims (8)

1.式1的联芳基苯并咪唑衍生物或其药物学可接受的盐，
<式1>
Figure FDA00002874998200011
其中,
R1是氢;
R2是氢;
A是C(=O),C(=O)OCH2,OC(=O),NH(C=O),或OCH2;
R3是氢;具有1－6个碳原子的卤代烷基;未取代的具有1－10个碳原子的烷基;或未取代的具有2－10个碳原子的烯基;
Q1是N或CR4，其中R4是氢或卤素;
Q2是CR5，其中R5是氢;
Q3是CR5'，其中R5'是氢;卤素;具有1－6个碳原子的卤代烷基;未取代的具有1－10个碳原子的烷基;具有3－7个碳原子的杂环烷基，其是未取代或被一个或多个具有1－6个碳原子的烷基取代;
Q4是CR4'，其中R4'是氢;
Q5是N;
Q6是CR7，其中R7是氢;
Q7是CR6'，其中R6'是卤素;
Q8是CR7'，其中R7'是氢;
W是N或CR8，其中R8是氢;
X是CR8'，其中R8'是氢。
2.联芳基苯并咪唑衍生物或其药物学可接受的盐，其中该化合物选自以下组中：
1){5-氯-6-[4-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-吡啶-3-基}-甲醇,
2)(5-氯-6-{4-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-苯基}-吡啶-3-基)-甲醇,
3){5-氯-6-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-吡啶-3-基}-甲醇,
4){6-[4-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基}-甲醇,
5){6-[4-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基}-甲醇,
6){6-[4-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基}-甲醇,
7){6-[4-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基}-甲醇,
8){5-氯-6-[4-(4,6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-吡啶-3-基}-甲醇,
9)5-氯-6-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-烟酸,
10)6-[4-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸,
11)6-[4-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸,
12)6-[4-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸,
13)6-[4-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸,
14)5-氯-6-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-烟酸甲酯,
15)6-[4-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸甲酯,
16)6-[4-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸甲酯,
17)6-[4-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸甲酯,
18)6-[4-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-烟酸甲酯,
19)乙酸5-氯-6-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-吡啶-3-基甲酯,
20)乙酸6-[4-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基甲酯,
21)乙酸6-[4-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基甲酯,
22)乙酸6-[4-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基甲酯,
23)乙酸6-[4-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-基甲酯,
24)5-氯-N-乙基-6-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-烟酰胺,
25)6-[4-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-N-乙基-烟酰胺,
26)6-[4-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-N-乙基-烟酰胺,
27)6-[4-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-苯基]-5-氯-N-乙基-烟酰胺,
28)6-[4-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-N-乙基-烟酰胺,
29)3-氯-6'-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2,3']联吡啶-5-羧酸甲酯,
30)3-氯-6'-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-[2,3']联吡啶-5-羧酸甲酯,
31)3-氯-6'-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2,3']联吡啶-5-羧酸甲酯,
32)6'-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2,3']联吡啶-5-羧酸甲酯,
33)6'-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2,3']联吡啶-5-羧酸甲酯,
34)6'-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-氯-[2,3']联吡啶-5-羧酸甲酯,
35)6'-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2,3']联吡啶-5-羧酸甲酯,
36)3-氯-6'-(4,6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-[2,3']联吡啶-5-羧酸甲酯,
37)3-氯-6'-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2,3']联吡啶-5-羧酸,
38)3-氯-6'-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-[2,3']联吡啶-5-羧酸,
39)3-氯-6'-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2,3']联吡啶-5-羧酸,
40)6'-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2,3']联吡啶-5-羧酸,
41)6'-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2,3']联吡啶-5-羧酸,
42)6'-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-氯-[2,3']联吡啶-5-羧酸,
43)6'-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2,3']联吡啶-5-羧酸,
44)3-氯-6'-(4,6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-[2,3']联吡啶-5-羧酸,
45)[3-氯-6'-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2,3']联吡啶-5-基]-甲醇,
46){3-氯-6'-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-[2,3']联吡啶-5-基}-甲醇,
47)[3-氯-6'-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2,3']联吡啶-5-基]-甲醇,
48)[6'-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2,3']联吡啶-5-基]-甲醇,
49)[6'-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2,3']联吡啶-5-基]-甲醇,
50)[6'-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-氯-[2,3']联吡啶-5-基]-甲醇,
51)[6'-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2,3']联吡啶-5-基]-甲醇,
52)[3-氯-6'-(4,6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-[2,3']联吡啶-5-基]-甲醇,
53)3-氯-6'-(6-吗啉-4-基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2,3']联吡啶-5-羧酸乙基酰胺,
54)3-氯-6'-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-[2,3']联吡啶-5-羧酸乙基酰胺,
55)3-氯-6'-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-[2,3']联吡啶-5-羧酸乙基酰胺,
56)6'-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2,3']联吡啶-5-羧酸乙基酰胺,
57)6'-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2,3']联吡啶-5-羧酸乙基酰胺,
58)6'-(6-溴-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-3-氯-[2,3']联吡啶-5-羧酸乙基酰胺,
59)6'-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-[2,3']联吡啶-5-羧酸乙基酰胺,
60)3-氯-6'-(4,6-二溴-1H-苯并咪唑-2-基)-[2,3']联吡啶-5-羧酸乙基酰胺,
61)5-氯-6-[4-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-吡啶-3-甲醛,
62)6-[4-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-甲醛,
63)6-[4-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-5-氯-吡啶-3-甲醛,
64)2-[4-(5-溴甲基-3-氯-吡啶-2-基)-苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑,
65)2-[4-(5-溴甲基-3-氯-吡啶-2-基)-苯基]-6-叔丁基-1H-苯并咪唑,
66)6-溴-2-[4-(5-溴甲基-3-氯-吡啶-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑,
67)2-[4-(3-氯-5-乙烯基-吡啶-2-基)-苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑,
68)6-叔丁基-2-[4-(3-氯-5-乙烯基-吡啶-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑,
69)6-溴-2-[4-(3-氯-5-乙烯基-吡啶-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑,
70)6-氯-2-[4-(3-氯-5-乙烯基-吡啶-2-基)-苯基]-1H-苯并咪唑,
71)4-溴-2-[4-(3-氯-5-乙烯基-吡啶-2-基)-苯基]-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑,
72)6'-(6-叔丁基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-5-乙烯基-[2,3']联吡啶,
73)3-氯-6'-(6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-5-乙烯基-[2,3']联吡啶,
74)6'-(6-溴-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-5-乙烯基-[2,3']联吡啶,
75)3-氯-6'-(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)-5-乙烯基-[2,3']联吡啶,以及
76)6'-(4-溴-6-三氟甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-3-氯-5-乙烯基-[2,3']联吡啶。
3.香草酸受体拮抗剂组合物，其包含根据权利要求1或2所述的联芳基苯并咪唑衍生物或其药物学可接受的盐。
4.根据权利要求1或2所述的联芳基苯并咪唑衍生物或其药物学可接受的盐在制备用于预防或者治疗选自以下组中的疾病的药物中的应用：疼痛、神经性疾病、中风、膀胱超敏反应、肠易激综合征、咳嗽、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、烧伤、牛皮癣、骚痒、呕吐、对皮肤、眼睛和粘膜的刺激、和炎性疾病。
5.根据权利要求4的应用，其中所述疼痛是急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、术后疼痛、偏头痛或关节痛。
6.根据权利要求4的应用，其中所述神经性疾病是神经病、神经损伤、糖尿病神经病变或神经性皮炎。
7.根据权利要求4的应用，其中所述炎性疾病是炎性肠疾病。
8.根据权利要求7的应用，其中所述炎性肠疾病是胃-十二指肠溃疡。
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