CN103180308B - 制备苯并咪唑衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及以高纯度和高产率制备苯并咪唑衍生物的方法，从而能制备作为香草素受体-1的拮抗剂的苯并咪唑衍生物；更具体地，本发明涉及以高纯度和高产率制备苯并咪唑衍生物的方法，其中通过使用新的中间体，即苯甲醛来合成所述苯并咪唑衍生物，从而该制备过程简单，使得其能用于生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备苯并咪唑衍生物的新方法、所述苯并咪唑衍生物的中间体以及制备所述中间体的方法，所述苯并咪唑衍生物表现出作为香草素受体(vanilloid receptor)(辣椒素受体(capsaicin receptor)；瞬时受体电位通道、香草素亚族成员1；TRPV-1；香草素受体-1；VR-1)的拮抗剂的功效。
背景技术
为本发明的苯并咪唑衍生物的香草素受体一直被假定为是辣椒素(反式-8-甲基-N-香草基-6-壬烯酰胺)的受体，其中辣椒素为辣椒的活性成分。1997年Caterina等人克隆了上述受体，其被称作香草素受体亚型1(以下称作“VR-1”)(Caterina等，Nature，1997，389，816)。分布在人体内的细的无髓鞘神经元(C-纤维)和薄的有髓鞘神经元(A-纤维)中的VR-1由外部刺激或内部刺激激活，使得诸如钙、钠等的阳离子被集中引入神经纤维的末端，并由此已知为能应答疼痛刺激的离子通道。有报道称，激活VR-1的外部刺激包括热刺激或由酸引起的有害刺激，以及香草素化合物(Tominaga等，Neuron,1998,21,531)，且已知内部刺激为诸如12-氢过氧化二十碳四烯酸(12-HPETE)的白三烯代谢物(Hwang等，PNAS,2000,97,3655)和诸如大麻素的花生四烯酸衍生物(Premkumar等，Nature,2000,408,985)。
基于这种生理作用，VR-1作为在将各种外部有害刺激传输至体内的神经细胞中起重要作用的集成式调节器已引人关注。近来，准备了去除了VR-1基因的敲除小鼠(Caterina等，Science,2000,288,306)，且其疼痛反应与正常小鼠的疼痛反应在普通刺激方面没有显著的不同，但其疼痛反应在热刺激、热痛觉过敏等方面显著降低，从而证实了VR-1在有害刺激方面的重要性。
VR-1主要在体内的初级感觉神经元中表达(Caterina等，Nature,1997,389,816)，且这些感觉神经元对调节人体内部器官(包括皮肤、骨组织、膀胱、胃肠道、肺等)的功能是必需的。此外，认为VR-1对调节细胞分裂或细胞信号是重要的，同时分布于整个体内或包括中枢神经系统、肾、胃或T-细胞的其它神经细胞中(Nozawa等，Neuroscience Letter,2001,309,33；Yiangouet等，Lancet(North America Edition),2001,357,1338；Birder等，PNAS,2001,98,13396)。
关于此，基于VR-1活性调节的疾病包括疼痛，急性疼痛，慢性疼痛，神经性疼痛，术后疼痛，偏头痛，关节痛，神经病，神经损伤，糖尿病神经病变，神经源疾病，神经性皮炎，中风，膀胱过度活动症，肠道易激综合症，诸如哮喘、慢性阻塞性肺疾病等呼吸问题，皮肤、眼睛和粘膜的刺激，瘙痒症，发热，胃-十二指肠溃疡，炎症性肠疾病或炎症性疾病，以及急迫性尿失禁(韩国专利公开第10-2004-0034804号)，抗肥胖作用(Pharmacol.Rev.,1986,38,179)等。
依据药学机理，VR-1激动剂和拮抗剂均可用于治疗上述疾病。由VR-1激动剂产生的疼痛减缓作用的药学机理是基于对辣椒素敏感的感觉神经元的脱敏作用。具体地，感觉神经元的疼痛和刺激使神经细胞脱敏，从而防止因其他有害刺激产生疼痛。由于初始疼痛，当前VR-1激动剂作为典型的治疗剂得到的发展有限。相反，VR-1拮抗剂具有阻止感觉神经元识别疼痛信号的机制，从而不会导致任何初始疼痛，并不会产生任何刺激，由此主要研究其作为想要治疗系统性疾病的治疗。
同时，作为制备苯并咪唑衍生物的已知方法，韩国专利公开第10-2007-0113207号公开了多种苯并咪唑作为VR-1拮抗剂，以及制备其的方法，其中合成苯甲酸衍生物，并用二胺衍生物将其进行酰胺化，然后环化成苯并咪唑。然而，该方法存在问题：不理想地增加了杂质量和成本，以及降低了纯度，由于该制备方法包括两步环化，因而使得其难以用于制备。
因此，本发明人已研究了制备苯并咪唑衍生物的常规方法，并发现当将苯甲醛用作中间体代替常规使用的苯甲酸衍生物时，该反应可变得简单，可避免需要昂贵试剂，产率可提高，且杂质量可降低，从 而在本发明中达到顶点。
发明内容
技术问题
因此，本发明意图提供一种制备苯并咪唑衍生物的新方法以及一种新的中间体，其中反应简单，避免需要昂贵试剂，其中产率可提高，且杂质量可降低。
技术方案
如以下示意图1所示，本发明的一方面提供了一种制备化学通式1表示的化合物的方法。
[示意图1]
其中M为B(OH)2、B(i-Pr)2、Sn(CH3)3或SnBu3，
X为CH或N，
Y为CR5或N，
R1为或
R2和R3分别为氢，或者R2和R3一起形成苯环，
R4为卤素、未取代的或卤素取代的C1-5烷基或吗啉代，且优选为Br、C(CH3)3、CF3或吗啉代，
R5为氢、卤素，或未取代的或卤素取代的C1-3烷基，且优选氢、 Br、Cl或CF3，且
R6为氢、卤素，或未取代的或卤素取代的C1-3烷基，且优选Cl或CF3。
如下所示，在化学通式1中，在苯并咪唑结构的5位、6位或7位取代R4。
同时，由于根据1位和3位处的氢取代位置，苯并咪唑可以互变异构体存在，因此，化学通式1可以如下所示的互变异构体的形式提供。
具体地，由化学通式1表示的化合物为选自由以下化合物组成的组中的任意一种：
1)6-叔丁基-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑，
2)6-叔丁基-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑，
3)N-(4'-(4,6-双(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氟联苯-4-基)甲磺酰胺，
4)4-溴-6-(三氟甲基)-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑，
5)6-溴-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
6)6-(三氟甲基)-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-基)-1H-苯并[d]咪唑，
7)6-溴-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-基)-1H-苯并[d]咪唑，
8)6-溴-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
9)4-(2-(3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-基)吗啉，
10)4-氯-2-(3-氯-2,3'-联吡啶-6'-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑，和
11)2-(3-氯-2,3'-联吡啶-6'-基)-4,6-双(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑。
同时，由化学通式5表示的化合物为选自由以下化合物组成的组中的任意一种：
1)4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲醛，
2)4-(3-氯吡啶-2-基)-1-萘甲醛，
3)N-(3-氟-4'-甲酰基联苯-4-基)甲磺酰胺，
4)4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醛，
5)3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-甲醛，和
6)3-氯-2,3'-联吡啶-6'-甲醛。
具体地，本发明提供一种制备化学通式1表示的化合物的方法，包括示意图1中的步骤1-1(1)、1-1(2)和2。
步骤1-1(1)：使化学通式2表示的化合物与化学通式3表示的化合物在钯催化剂的存在下反应，以制备化学通式4表示的化合物；
步骤1-1(2)：使化学通式4表示的化合物与氧化剂反应，以制备化学通式5表示的化合物；以及
步骤2：使化学通式5表示的化合物与化学通式6表示的化合物反应，以生成化学通式1的化合物。
此外，本发明提供一种制备化学通式1表示的化合物的方法，包括示意图1中的步骤1-2和2：
步骤1-2：使化学通式7表示的化合物与化学通式3表示的化合物在钯催化剂的存在下反应，以制备化学通式5表示的化合物；以及
步骤2：使化学通式5表示的化合物与化学通式6表示的化合物反应，以生成化学通式1的化合物。
在示意图1中，步骤1-1(1)为在钯催化剂的存在下M被取代为R1的反应。所述钯催化剂可为选自由Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、PdCl2(PPh3)2和Pd(PtBu3)2组成的组中的任意一种。
此外，上述反应可在碱的存在下进一步进行。所述碱可包括无机碱或有机碱，且所述无机碱的实例可包括碳酸钙、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯、叔丁醇钾(t-BuOK)和氢氧化锂；所述有机碱的实例可包括三乙胺、叔丁胺和二异丙基乙胺。考虑到反应产率，优选将Pd(PPh3)4用作钯催化剂，并将碳酸钠用作碱。
此外，上述反应优选用诸如乙醇、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、水和乙醇的混合物、水和甲苯的混合物，或水和1,2-二甲氧基乙烷的混合物等溶剂进行。在水和乙醇的混合物、水和甲苯的混合物，或水和1,2-二甲氧基乙烷的混合物中，水和乙醇之比、水和甲苯之比以及水和1,2-二甲氧基乙烷之比可为100:1～1:100。
此外，上述反应优选在60℃～150℃下进行，且更优选在80℃～100℃下进行。
在示意图1中，步骤1-1(2)为使用氧化剂以氧化成苯甲醛的氧化反应。所述氧化剂可包括二氧化硒或硝酸铈铵。优选的是上述反应可用选自由1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇和乙腈组成的组中的任意一种溶剂进行。
上述反应可进一步在酸的存在下进行，以使氧化剂活化。所述酸的实例包括盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、对甲苯磺酸(p-TSA)和樟脑磺酸(CSA)。酸的加入量可为0.01～1.0当量。
同时，上述反应可在60℃～150℃下进行，特别在80℃～100℃下进行。
在示意图1中，步骤1-2为在钯催化剂的存在下M被取代为R1的反应。所述钯催化剂可为选自由Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、PdCl2(PPh3)2和Pd(PtBu3)2组成的组中的任意一种。
此外，上述反应可在碱的存在下进一步进行。所述碱可包括无机碱或有机碱，且所述无机碱的实例包括碳酸钙、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯、叔丁醇钾(t-BuOK)和氢氧化锂；且所述有机碱的实例包括三乙胺、叔丁胺和二异丙基乙胺。考虑到反应产率，优选将Pd(PPh3)4用作钯催化剂，并将碳酸钠用作碱。
此外，上述反应优选用诸如乙醇、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、水 和乙醇的混合物、水和甲苯的混合物，或水和1,2-二甲氧基乙烷的混合物等溶剂进行。在水和乙醇的混合物、水和甲苯的混合物，或水和1,2-二甲氧基乙烷的混合物中，水和乙醇之比、水和甲苯之比以及水和1,2-二甲氧基乙烷之比可为100:1～1:100。
此外，上述反应优选在60℃～150℃下进行，且更优选在80℃～100℃下进行。
通过步骤1-1(1)和1-1(2)或步骤1-2，可制得本发明方法的中间体苯甲醛。如上所述，与常规方法不同，在用苯甲醛制备化学通式1表示的化合物的情况下，避免需要常规使用的昂贵的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，并且由于制备方法可简单进行而无需在高温下蒸馏，因此存在的杂质减少，从而提高纯度和产率。
在示意图1中，步骤2为使用苯甲醛作为中间体制备本发明的目标化合物化学通式1表示的化合物的反应。
在该反应中，环化反应可将苯醌用作添加剂来进行。在将苯醌用作添加剂的情况下，优选上述反应使用选自由1,4-二氧六环、乙腈、二甲基甲酰胺、四氢呋喃和二甲基乙酰胺组成的组中的任意一种溶剂进行。在此情况下，上述反应可在60℃～150℃下进行，优选在80℃～100℃下进行。
或者，可进行环化反应而无需使用苯醌作为添加剂。在此情况下，上述反应可使用选自由二甲苯、甲苯、硝基苯和苯组成的组中的任意一种溶剂进行。此外，优选上述反应在150℃～250℃下进行。
如示意图1的步骤2中所示，因为将苯甲醛用作中间体，从而避免需要使用昂贵试剂，并可产生高产率和高纯度，因此本发明的方法是有利的。将本发明方法的产率与常规方法的产率比较的结果表明在本发明中显著改善了产率。因此，与常规方法相比，本发明的方法在效率方面是非常有优势的。
有益效果
根据本发明，因为使用最佳的溶剂并经由在制备方法中加热获得苯甲醛，使得杂质量最少化，同时使反应度最大化，从而缩短反应时 间，产生高纯度和高产率，因而制备苯并咪唑衍生物的新方法是有利的。因此，苯并咪唑可通过代替包括缩合和环化的多个常规反应的单个反应合成。此外，本发明的方法因杂质量最少化而是简单的，不需要严格的反应条件，并且再现性非常好，从而在短时间段内以高产率提供高纯度的苯并咪唑衍生物。
发明实施方式
以下实施例可增进对本发明的理解，其用于阐述本发明但不应理解为限制本发明。
制备例：三甲基(对甲苯基)锡的制备
在氩气气氛中将100g(0.585mol)1-溴-4-甲基苯溶解在500mL无水乙醚中，然后冷却至-78℃。缓慢地逐滴加入252mL(己烷中2.5M，0.615mol)正丁基锂溶液。搅拌该混合物15分钟，并加入122.6g(0.615mol)三甲基氯化锡在500mL乙醚中的溶液。搅拌该混合物2小时，同时温度逐渐升高至室温，随后添加700mL蒸馏水，然后搅拌。分离出有机层，用硫酸镁处理，过滤，并减压下浓缩，以77%产率制得如下所示的三甲基(对甲苯基)锡。
实施例1：6-叔丁基-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑的制备
1)实施例1-1
步骤1-1(1)：3-氯-2-对甲苯基吡啶的制备
将66.7g(0.451mol)2,3-二氯吡啶和115g(0.451mol)三甲基(对甲苯基)锡溶解在1L甲苯中，此后加入52.1g(0.045mol)Pd(PPh3)4，并将该混合物加热至回流6～7小时。反应完成后，减压浓缩反应溶液，并将700mL蒸馏水加入至该浓缩残留物中，随后搅拌。分离出有机层，用硫酸镁处理，过滤，并减压下浓缩，以82%产率制得如下所示的3- 氯-对甲苯基吡啶。
步骤1-1(2)：4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲醛的制备
用不同溶剂和不同氧化剂通过以下两种方法制备标题化合物。
①在反应器中将100g(0.49mol)3-氯-2-对甲苯基吡啶溶解在1L1,4-二氧六环中。添加163.4g(1.47mol)二氧化硒，并将该混合物回流4～6小时。将该反应溶液冷却至25℃，并用硅藻土过滤掉漂浮物。加入10%碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，以85%产率制得如下所示的4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲醛。
②在反应器中将100g(0.49mol)3-氯-2-对甲苯基吡啶溶解在0.5L甲醇中。逐滴加入537g(0.98mol)硝酸铈铵在1L甲醇中的溶液，并将该混合物回流4～6小时。将该反应溶液冷却至25℃，并在减压下浓缩。加入10%碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，以60%产率制得如下所示的4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲醛。
1H NMR(CDCl3)δ:10.10(s,1H),8.63(dd,1H),8.00(d,2H),7.91(d,2H),7.85(dd,1H),7.30(dd,1H)
步骤2：6-叔丁基-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑的制备
在苯醌的存在下或不存在苯醌的情况下，用不同溶剂通过以下三种方法制备标题化合物。
①依次将84.4g(0.39mol)4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲醛和840mL硝基 苯置于反应器中。添加63.7g(0.39mol)4-叔丁基苯-1,2-二胺。将该混合物加热至回流2小时，冷却至室温，并在减压下浓缩。向该残留物添加340mL乙腈，并将该混合物加热至回流以使其完全溶解，缓慢冷却至0～5℃，在同一温度下搅拌2小时，过滤，并在50℃下真空干燥，以88.7%产率制得以下化合物。
②依次将84.4g(0.39mol)4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲醛和840mL乙腈置于反应器中。添加63.7g(0.39mol)4-叔丁基苯-1,2-二胺和42.1g(0.39mol)1,4-苯醌。将该混合物加热至回流2小时，冷却至室温，并在减压下浓缩。向该残留物添加340mL乙腈，并将该混合物加热至回流以使其完全溶解，缓慢冷却至0～5℃，在同一温度下搅拌2小时，过滤，并在50℃下真空干燥，以91%产率制得以下化合物。
③以②中相同的方式以90%产率获得以下化合物，不同之处在于将1,4-二氧六环用作溶剂以代替乙腈。
1H NMR(CDCl3)δ:8.57(d,1H),8.03(d,2H),7.77(d,1H),7.62(d,2H),7.51(s,1H),7.46(d,1H),7.25-7.21(m,2H),1.27(s,9H)
2)实施例1-2
步骤1-1(1)：3-氯-2-对甲苯基吡啶的制备
用不同溶剂通过以下两种方法制备标题化合物。
①将100g(0.676mol)2,3-二氯吡啶、91.87g(0.676mol)对甲苯基硼酸和86g(0.811mol)碳酸钠溶解在500mL1,2-二甲氧基乙烷和500mL蒸馏水中，此后加入78g(0.0676mol)Pd(PPh3)4。将该混合物加热至回流18小时以使其发生反应。反应完成后，减压下浓缩反应溶液，以除去1,2-二甲氧基乙烷，然后用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸镁处理，过滤，并减压下浓缩，以84%产率制得如下所示的3-氯-2-对甲苯基吡啶。
②将100g(0.676mol)2,3-二氯吡啶溶解在500mL乙醇中，并依次加入91.87g(0.676mol)对甲苯基硼酸和78g(0.0676mol)Pd(PPh3)4。将86g(0.811mol)碳酸钠在500mL蒸馏水中的溶液置于反应器中，并将该混合物加热至回流4～6小时以使其发生反应。反应完成后，减压下浓缩反应溶液，以除去乙醇，然后用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸镁处理，过滤，并减压下浓缩，以87%产率制得如下所示的3-氯-2-对甲苯基吡啶。
步骤1-1(2)：4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲醛的制备
在反应器中将100g(0.49mol)3-氯-2-对甲苯基吡啶溶解在1L1,4-二氧六环中。添加163.4g(1.47mol)二氧化硒，并将该混合物回流4～6小时。将该反应溶液冷却至25℃，并用硅藻土过滤掉漂浮物。加入10%碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取该混合物。有机层用硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，以85%产率制得如下所示的4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲醛。
步骤2：6-叔丁基-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑的制备
以实施例1-1的步骤2中相同的方式以88～91%产率获得如下所示的6-叔丁基-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑。
3)实施例1-3
步骤1-2：4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲醛的制备
用不同溶剂通过以下两种方法制备标题化合物。
①将100g(0.676mol)2,3-二氯吡啶、101.4g(0.676mol)(4-甲酰基苯基)硼酸和86g(0.811mol)碳酸钠溶解在500mL1,2-二甲氧基乙烷和500mL蒸馏水中，并加入78g(0.0676mol)Pd(PPh3)4。将该混合物加热至回流18小时以使其发生反应。反应完成后，减压下浓缩反应溶液，以除去1,2-二甲氧基乙烷，然后用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸镁处理，过滤，并在减压下浓缩，以81%产率制得如下所示的4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲醛。
②将100g(0.676mol)2,3-二氯吡啶溶解在500mL乙醇中，并依次加入101.4g(0.676mol)(4-甲酰基苯基)硼酸和78g(0.0676mol)Pd(PPh3)4。将86g(0.811mol)碳酸钠在500mL蒸馏水中的溶液置于反应器中，并将该混合物加热至回流4～6小时，以使其发生反应。反应完成后，减压下浓缩反应溶液，以除去乙醇，然后用乙酸乙酯萃取。萃取物用硫酸镁处理，过滤，并在减压下浓缩，以83%产率制得如下所示的4-(3-氯吡啶-2-基)苯甲醛。
步骤2：6-叔丁基-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑的制备
以实施例1-1的步骤2中相同的方式以88～91%产率获得如下所示的6-叔丁基-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑。
实施例2：6-叔丁基-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑 的制备
步骤1：4-(3-氯吡啶-2-基)-1-萘甲醛的制备
通过以下两种方法制备标题化合物。
①以实施例1-2的步骤1-1(1)和步骤1-1(2)相同的方式以81%产率获得如下所示的4-(3-氯吡啶-2-基)-1-萘甲醛，不同之处在于使用4-甲基萘-1-基硼酸代替对甲苯基硼酸。
②以实施例1-3的步骤1-2相同的方式以80%产率获得如下所示的4-(3-氯吡啶-2-基)-1-萘甲醛，不同之处在于使用4-甲酰基萘-1-基硼酸代替(4-甲酰基苯基)硼酸。
1H NMR(CDCl3)δ:10.11(s,1H),8.72(d,1H),8.62(d,1H),8.10(d,1H),7.98(d,1H),7.80-7.74(m,5H)
步骤2：6-叔丁基-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑的制备
以实施例1-1的步骤2中相同的方式以97%产率获得如下所示的6-叔丁基-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑。
1H NMR(CD3OD)δ:8.66(d,1H),8.65(d,1H),8.13(d,1H),7.98(d,1H),7.71(s,1H),7.64-7.58(m,5H),7.47-7.44(m,2H),1.44(s,9H)
实施例3：N-(4'-(4,6-双(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氟联苯-4-基)甲磺酰胺的制备
步骤1：N-(3-氟-4'-甲酰基联苯-4-基)甲磺酰胺的制备
通过以下两种方法制备标题化合物。
①以实施例1-2的步骤1-1(1)和步骤1-1(2)相同的方式以80%产率获得如下所示的N-(3-氟-4'-甲酰基联苯-4-基)甲磺酰胺，不同之处在于使用N-(4-氯-2-氟苯基)甲磺酰胺代替2,3-二氯吡啶。
②以实施例1-3的步骤1-2相同的方式以79%产率获得如下所示的N-(3-氟-4'-甲酰基联苯-4-基)甲磺酰胺，不同之处在于使用N-(4-氯-2-氟苯基)甲磺酰胺代替2,3-二氯吡啶。
1H NMR(CDCl3)δ:10.07(s,1H),7.97(d,2H),7.71(d,3H),7.67-7.42(m,2H),6.59(br,1H),3.09(s,3H)
步骤2：N-(4'-(4,6-双(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氟联苯-4-基)甲磺酰胺的制备
以实施例1-1的步骤2相同的方式以76%产率获得如下所示的N-(4'-(4,6-双(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氟联苯-4-基)甲磺酰胺，不同之处在于使用3,5-双(三氟甲基)苯-1,2-二胺代替4-叔丁基苯-1,2-二胺。
1H NMR(CD3OD)δ:8.13(d,2H),7.83(d,2H),7.72(s,1H),7.68-7.62(m,2H),7.59-7.55(m,2H),3.07(s,3H)
实施例4：4-溴-6-(三氟甲基)-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑的制备
步骤1：4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醛的制备
通过以下两种方法制备标题化合物。
①以实施例1-2的步骤1-1(1)和步骤1-1(2)相同的方式以85%产率获得如下所示的4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醛，不同之处在于使用2-氯-3-(三氟甲基)吡啶代替2,3-二氯吡啶。
②以实施例1-3的步骤1-2相同的方式以82%产率获得如下所示的4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醛，不同之处在于使用2-氯-3-(三氟甲基)吡啶代替2,3-二氯吡啶。
1H NMR(CDCl3)δ:10.09(s,1H),8.87(d,1H),8.11(d,1H),7.97(d,2H),7.67(d,2H),7.49(dd,1H)
步骤2：4-溴-6-(三氟甲基)-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑的制备
以实施例1-1的步骤2相同的方式以84%产率获得如下所示的4-溴-6-(三氟甲基)-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑，不同之处在于使用3-溴-5-(三氟甲基)苯-1,2-二胺代替4-叔丁基苯-1,2-二胺。
1H NMR(CDCl3)δ:8.95(d,1H),8.19-8.12(m,3H),7.96(s,1H),7.73(s,1H),7.65(d,2H),7.57-7.53(m,1H)
实施例5：6-溴-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶的制备
步骤1：4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醛的制备
以实施例4的步骤1相同的方式以85%产率获得4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醛。
步骤2：6-溴-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶的制备
以实施例1-1的步骤2相同的方式以75%产率获得如下所示的6-溴-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶，不同之处在于使用5-溴吡啶-2,3-二胺代替4-叔丁基苯-1,2-二胺。
1H NMR(CDCl3)δ:8.93(d,1H),8.45(s,1H),8.29(d,2H),8.26(s,1H),8.15(dd,1H),7.72(d,2H),7.52(dd,1H)
实施例6：6-(三氟甲基)-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-基)-1H-苯并[d]咪唑的制备
步骤1：3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-甲醛的制备
通过以下三种方法制备标题化合物。
①以实施例1-1的步骤1-1(1)和步骤1-1(2)相同的方式以83%产率获得如下所示的3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-甲醛，不同之处在于使用2-甲基-5-(三甲基锡烷基(trimethylstenyl))吡啶和2-氯-3-(三氟甲基)吡啶分别代替三甲基(对甲苯基)锡和2,3-二氯吡啶。
②以实施例1-2的步骤1-1(1)和步骤1-1(2)相同的方式以84%产率获得如下所示的3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-甲醛，不同之处在于使用2-氯-3-(三氟甲基)吡啶和6-甲基吡啶-3-基硼酸分别代替2,3-二氯吡啶和对甲苯硼酸。
③以实施例1-3的步骤1-2相同的方式以81%产率获得如下所示的3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-甲醛，不同之处在于使用2-氯-3-(三氟 甲基)吡啶和6-甲酰基吡啶-3-基硼酸分别代替2,3-二氯吡啶和(4-甲酰基苯基)硼酸，并加入0.2当量的硝酸(60～62%)。
1H NMR(CDCl3)δ:10.16(s,1H),8.92(d,2H),8.16(d,1H),8.09-8.04(m,2H),7.57-7.53(m,2H)
步骤2：6-(三氟甲基)-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-基)-1H-苯并[d]咪唑的制备
以实施例1-1的步骤2相同的方式以95%产率获得6-(三氟甲基)-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-基)-1H-苯并[d]咪唑，不同之处在于使用4-(三氟甲基)苯-1,2-二胺代替4-叔丁基苯-1,2-二胺。
1H NMR(CDCl3)δ:8.94(d,1H),8.84(s,1H),8.61(d,1H),8.19(d,1H),8.11(d,1H),8.10(s,1H),8.08(d,1H),7.61-7.54(m,2H)
实施例7：6-溴-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-基)-1H-苯并[d]咪唑的制备
步骤1：3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-甲醛的制备
以实施例6的步骤1相同的方式以84%产率获得3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-甲醛。
步骤2：6-溴-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-基)-1H-苯并[d]咪唑的制备
以实施例1-1的步骤2相同的方式以87%产率获得如下所示的6-溴-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-基)-1H-苯并[d]咪唑，不同之处在于 使用4-溴苯-1,2-二胺代替4-叔丁基苯-1,2-二胺。
1H NMR(CD3OD)δ:8.90(dd,1H),8.81(d,1H),8.35(dd,1H),8.29(dd,1H),8.07(dd,1H),7.80-7.70(br,1H),7.67(dd,1H),7.65-7.55(br,1H),7.41(dd,1H)
实施例8：6-溴-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶的制备
步骤1：3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-甲醛的制备
以实施例6的步骤1相同的方式以84%产率获得3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-甲醛。
步骤2：6-溴-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶的制备
以实施例1-1的步骤2相同的方式以70%产率获得如下所示的6-溴-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶，不同之处在于使用5-溴吡啶-2,3-二胺代替4-叔丁基苯-1,2-二胺。
1H NMR(CDCl3)δ:9.79(s,1H),8.91(dd,1H),8.74(d,1H),8.35(dd,1H),8.15(dd,1H),8.10(dd,1H),8.03(d,1H),7.54(dd,1H)
实施例9：4-(2-(3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-基)吗啉的制备
步骤1：3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-甲醛的制备
以实施例6的步骤1相同的方式以84%产率获得3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-甲醛。
步骤2：4-(2-(3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吗啉的制备
以实施例1-1的步骤2相同的方式以79%产率获得4-(2-(3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-基)-1H-苯并[d]咪唑-6-基)吗啉，不同之处在于使用4-吗啉苯-1,2-二胺代替4-叔丁基苯-1,2-二胺。
1H NMR(CD3OD)δ:8.90(d,1H),8.80(s,1H),8.33(dd,1H),8.27(dd,1H),8.07(dd,1H),7.75-7.81(br,1H),7.66(dd,1H),7.65-7.55(br,1H),7.41(dd,1H),3.88-3.92(m,4H),3.32-3.29(m,4H)
实施例10：4-氯-2-(3-氯-2,3'-联吡啶-6'-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑的制备
步骤1：3-氯-2,3'-联吡啶-6'-甲醛的制备
通过以下两种方法制备标题化合物。
①以实施例1-2的步骤1-1(1)和步骤1-1(2)相同的方式以82%产率获得如下所示的3-氯-2,3'-联吡啶-6'-甲醛，不同之处在于使用6-甲基吡啶-1-基硼酸代替对甲苯基硼酸。
②以实施例1-3的步骤1-2相同的方式以81%产率获得如下所示的3-氯-2,3'-联吡啶-6'-甲醛，不同之处在于使用6-甲酰基吡啶-3-基硼酸代替(4-甲酰基苯基)硼酸。
1H NMR(CDCl3)δ:10.16(s,1H),9.18(d,1H),8.67(dd,1H),8.28 (dd,1H),8.07(d,1H),7.87(dd,1H),7.37-7.32(m,1H)
步骤2：4-氯-2-(3-氯-2,3'-联吡啶-6'-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑的制备
以实施例1-1的步骤2相同的方式以83%产率获得如下所示的4-氯-2-(3-氯-2,3'-联吡啶-6'-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑，不同之处在于使用3-氯-5-(三氟甲基)苯-1,2-二胺代替4-叔丁基苯-1,2-二胺。
1H NMR(CDCl3)δ:9.10(d,1H),8.68(d,1H),8.52(d,1H),8.38-8.31(m,1H),8.05(s,1H),7.88(d,1H),7.59(s,1H),7.36-7.29(m,1H)
实施例11：2-(3-氯-2,3'-联吡啶-6'-基)-4,6-双(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑的制备
步骤1：3-氯-2,3'-联吡啶-6'-甲醛的制备
以实施例10的步骤1相同的方式以82%产率获得3-氯-2,3'-联吡啶-6'-甲醛。
步骤2：2-(3-氯-2,3'-联吡啶-6'-基)-4,6-双(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑的制备
以实施例1-1的步骤2相同的方式以80%产率获得如下所示的2-(3-氯-2,3'-联吡啶-6'-基)-4,6-双(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑，不同之处在于使用3,5-双(三氟甲基)苯-1,2-二胺代替4-叔丁基苯-1,2-二胺。
1H NMR(CDCl3)δ:9.08(s,1H),8.65(d,1H),8.51(d,1H),8.33-8.28(m,2H),7.85(d,1H),7.80(s,1H),7.34-7.31(m,1H)
以上实施例的产率示于以下表1中，并与公开了制备苯并咪唑衍生物的常规方法的韩国专利公开第10-2007-0113207号比较。
表1
如由表1可见，与制备苯并咪唑衍生物的常规方法相比，本发明的方法在产率方面可得到提高，从而可使用单个过程制备苯并咪唑衍生物，而无需使用昂贵的试剂。
尽管为了说明的目的已公开了本发明的优选实施方式，但本领域技术人员将理解，在不背离如所附权利要求中公开的本发明的范围和精神的情况下，各种修改、添加和取代是可能的。
Claims (18)
1.一种制备苯并咪唑化合物的方法，包括以下步骤：
1)使以下化学通式2表示的化合物与以下化学通式3表示的化合物在钯催化剂的存在下反应，以制备以下化学通式4表示的化合物；
2)使化学通式4表示的化合物与氧化剂反应，以制备中间体化合物，其中所述中间体化合物选自：
4-(3-氯吡啶-2-基)-1-萘甲醛，
N-(3-氟-4'-甲酰基联苯-4-基)甲磺酰胺，
4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醛，
3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-甲醛，和
3-氯-2,3'-联吡啶-6'-甲醛；以及
3)使所述中间体化合物与以下化学通式6表示的化合物反应，以产生所述苯并咪唑化合物；
其中所述步骤3)使用1,4-苯醌作为添加剂且使用1,4-二氧六环或乙腈作为溶剂而进行，
其中所述苯并咪唑化合物选自：
6-叔丁基-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑，
N-(4'-(4,6-双(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氟联苯-4-基)甲磺酰胺，
6-溴-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-基)-1H-苯并[d]咪唑，
6-溴-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
4-氯-2-(3-氯-2,3'-联吡啶-6'-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑，和
2-(3-氯-2,3'-联吡啶-6'-基)-4,6-双(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑，
[化学通式2]
[化学通式3]
R1-Hal
[化学通式4]
[化学通式6]
其中M为B(OH)2、B(i-Pr)2、Sn(CH3)3或SnBu3，
X为CH或N，
Y为CR5或N，
R1为或
R2和R3分别为氢，或者R2和R3一起形成苯环，
R4为Br、叔丁基或三氟甲基，
R5为氢、Cl，或三氟甲基，且
R6为氢、Cl，或三氟甲基。
2.一种制备苯并咪唑化合物的方法，包括以下步骤：
1)使以下化学通式7表示的化合物与以下化学通式3表示的化合物在钯催化剂的存在下反应，以制备中间体化合物，其中所述中间体化合物选自：
4-(3-氯吡啶-2-基)-1-萘甲醛，
N-(3-氟-4'-甲酰基联苯-4-基)甲磺酰胺，
4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯甲醛，
3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-甲醛，和
3-氯-2,3'-联吡啶-6'-甲醛；以及
2)使所述中间体化合物与以下化学通式6表示的化合物反应，以产生所述苯并咪唑化合物，
其中所述步骤2)使用1,4-苯醌作为添加剂且使用1,4-二氧六环或乙腈作为溶剂而进行，
其中所述苯并咪唑化合物选自：
6-叔丁基-2-(4-(3-氯吡啶-2-基)萘-1-基)-1H-苯并[d]咪唑，
N-(4'-(4,6-双(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-氟联苯-4-基)甲磺酰胺，
4-溴-6-(三氟甲基)-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑，
6-溴-2-(4-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
6-(三氟甲基)-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-基)-1H-苯并[d]咪唑，
6-溴-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-基)-1H-苯并[d]咪唑，
6-溴-2-(3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶，
4-(2-(3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-基)-3H-苯并[d]咪唑-5-基)吗啉，
4-氯-2-(3-氯-2,3'-联吡啶-6'-基)-6-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑，和
2-(3-氯-2,3'-联吡啶-6'-基)-4,6-双(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑；
[化学通式3]
R1-Hal
[化学通式6]
[化学通式7]
其中M为B(OH)2、B(i-Pr)2、Sn(CH3)3或SnBu3，
X为CH或N，
Y为CR5或N，
R1为或
R2和R3分别为氢，或者R2和R3一起形成苯环，
R4为Br、叔丁基、三氟甲基或吗啉代，
R5为氢、Cl、Br，或三氟甲基，且
R6为氢、Cl，或三氟甲基。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述钯催化剂为选自由Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、PdCl2(PPh3)2和Pd(PtBu3)2组成的组中的任意一种。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，权利要求1中的步骤1)或权利要求2中的步骤1)在碱的存在下进一步进行。
5.根据权利要求4所述的方法，其中，所述碱为无机碱或有机碱。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述无机碱为选自由碳酸钙、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯、叔丁醇钾(t-BuOK)和氢氧化锂组成的组中的任意一种。
7.根据权利要求5所述的方法，其中，所述有机碱为选自由三乙胺、叔丁胺和二异丙基乙胺组成的组中的任意一种。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中，权利要求1中的步骤1)或权利要求2中的步骤1)用选自由乙醇、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、水和乙醇的混合物、水和甲苯的混合物，或水和1,2-二甲氧基乙烷的混合物组成的组中的任意一种溶剂进行。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，在水和乙醇的混合物、水和甲苯的混合物，以及水和1,2-二甲氧基乙烷的混合物中，水和乙醇之比、水和甲苯之比以及水和1,2-二甲氧基乙烷之比为100:1～1:100。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其中，权利要求1中的步骤1)或权利要求2中的步骤1)在60℃～150℃下进行。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述氧化剂为二氧化硒或硝酸铈铵。
12.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤2)用选自由1,4-二氧六环、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、甲醇和乙腈组成的组中的任意一种溶剂进行。
13.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤2)在酸的存在下进一步进行。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述酸为选自由盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、对甲苯磺酸(p-TSA)和樟脑磺酸(CSA)组成的组中的任意一种。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述酸的添加量为0.01～1.0当量。
16.根据权利要求1所述的方法，其中，步骤2)在60℃～150℃下进行。
17.根据权利要求1或2所述的方法，其中，权利要求1中的步骤3)和权利要求2中的步骤2)在60℃～150℃下进行。
18.选自由以下化合物组成的组中的任意一种化合物：
4-(3-氯吡啶-2-基)-1-萘甲醛，
N-(3-氟-4'-甲酰基联苯-4-基)甲磺酰胺，
3-(三氟甲基)-2,3'-联吡啶-6'-甲醛，和
3-氯-2,3'-联吡啶-6'-甲醛。
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