CN112142661B - 3-氨基喹啉-5-羧酸甲酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3‑氨基喹啉‑5‑羧酸甲酯的合成方法，其以3‑氨基喹啉为原料与溴素进行溴代反应得到3‑氨基‑5‑溴喹啉，然后经过插羰反应得到3‑氨基喹啉‑5‑羧酸甲酯。本发明合成路线简单，工艺选择合理，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率较高，易于放大，可进行大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种3-氨基喹啉-5-羧酸甲酯的合成方法。
背景技术
3-氨基喹啉-5-羧酸甲酯是一种重要的医药中间体，其作为以喹啉为主体的化合物一直被应用于抗肿瘤药物研究中，化合物位于3位的氨基，是一个高活性的取代位点，可以被其他基团取代以提高化合物的生物活性，而5位的酯基也可以通过与一些中间体或片段发生反应，得到酰胺衍生物，酰胺基易与受体结合，有很好的生物活性。由于3-氨基喹啉-5-羧酸甲酯具有优越的特性，其在有机合成界尤其是药物化学界引起了广泛的关注。Blomgren, Peter A等人发明了一系列喹啉衍生物作为α4β7整合素抑制剂，α4β7是一种整合素分子，主要介导淋巴细胞向粘膜部位的迁移和归巢，同时参与一些炎症反应，并对肠相关淋巴组织的发育、粘膜部位的免疫应答等有重要作用，因此抑制整合素与各自配体的相互作用已被认为是治疗各种自身免疫性和炎症性疾病的有效方法。其中以3-氨基喹啉-5-羧酸甲酯为中间体合成的化合物对于治疗由α4β7整合素介导的疾病、紊乱等具有治疗作用，特别是炎症性肠病（溃疡性结肠炎）（WO2020092375A1）。因此从3-氨基喹啉-5-羧酸甲酯出发，合成具有特定结构的分子，然后通过此分子的结构修饰进行研究以得到高效的药物候选分子的研究开发工作具有重要的意义。
现有3-氨基喹啉-5-羧酸甲酯合成的主要方法是以3-氨基苯甲酸为原料与甘油在3-硝基苯甲酸和硫酸混合物中发生Skraup反应生成喹啉-5-羧酸甲酯和喹啉7-羧酸甲酯两个产物，然后喹啉-5-羧酸甲酯在氯仿溶液中与间氯过氧苯甲酸发生氧化反应生成喹啉-1-氧化物-5-羧酸甲酯，通过与亚硝酸叔丁酯进行硝化反应得到3-硝基喹啉-1-氧化物-5-羧酸甲酯，最后通过还原反应和水解反应得到3-氨基喹啉-5-羧酸甲酯。然而，该实验路线复杂，第一步就生成2个产物，致使收率不高；同时，间氯过氧苯甲酸易爆，危险性较高，不易较大规模使用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种3-氨基喹啉-5-羧酸甲酯的全新合成路线，填补市场上3-氨基喹啉-5-羧酸甲酯的合成空白，该路线使用原料易得，通过简单步骤以获得较高收率的目标化合物。
为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
3-氨基喹啉-5-羧酸甲酯的合成方法，包括以下步骤：
（1）3-氨基-5-溴喹啉的合成
以3-氨基喹啉为原料与溴素进行溴代反应得到3-氨基-5-溴喹啉；
（2）3-氨基喹啉-5-羧酸甲酯的合成
3-氨基-5-溴喹啉经插羰反应得到3-氨基喹啉-5-羧酸甲酯。
进一步的，所述步骤（1）的具体合成步骤如下：
在玻璃烧瓶中加入硫酸，加入3-氨基喹啉用冰盐浴冷却至0℃，再加入硫酸银，在0℃下滴加溴，添加完成后在室温下反应过夜；用TLC检测反应完全，将反应混合物倒入冰水中，用碳酸钠调节pH至碱性，加乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩旋干；过硅胶柱纯化得到3-氨基-5-溴喹啉。
进一步的，所述步骤（2）的具体合成步骤如下：
将3-氨基-5-溴喹啉、甲醇、N ,N-二甲基甲酰胺混合，加入氯化钯、三乙胺进行反应，TLC点板确认反应完全，反应液旋干，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩旋干，柱层析纯化得到3-氨基喹啉-5-羧酸甲酯。
进一步的，所述步骤（2）的反应条件为：0.8MPa压力的一氧化碳条件下75℃下反应6 h。
有益效果：本发明提供了一种3-氨基喹啉-5-羧酸甲酯的合成方法，本发明提供的以3-氨基喹啉为原料的合成路线简单，工艺选择合理，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率较高，易于放大，可进行大规模生产。
附图说明
图1 为3-氨基喹啉-5-羧酸甲酯合成的反应式。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
本发明的3-氨基喹啉-5-羧酸甲酯的合成工艺是以3-氨基喹啉为原料与溴素进行溴代反应得到3-氨基-5-溴喹啉，然后经过插羰反应得到3-氨基喹啉-5-羧酸甲酯，其反应式如下：
具体合成步骤如下所示：
第一步：3-氨基-5-溴喹啉的合成
在50 mL的玻璃烧瓶中加入20 mL硫酸，加入3-氨基喹啉（1.0 g，6.9 mmol）用冰盐浴冷却至0℃，再加入硫酸银（5.4 g ，17.3 mmol），在0℃下滴加溴（2.2 g , 13.8 mmol），添加完成后再室温下反应过夜。用TLC检测反应完全，将反应混合物倒入冰水中，用碳酸钠调节pH至碱性，加10 mL乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩旋干。过硅胶柱纯化得到3-氨基-5-溴喹啉（0.65 g，产率为42%）。
第二步:：3-氨基喹啉-5-羧酸甲酯的合成
将3-氨基-5-溴喹啉（20.0 g，89.7 mmol）、160 mL甲醇、40 mLN ,N-二甲基甲酰胺混合，加入1.2 g氯化钯、三乙胺（30.0g，0.3 mol），用0.8MPa压力的一氧化碳，75℃下反应6h，TLC点板确认反应完全，反应液旋干，用200 mL乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩旋干，柱层析纯化纯化得到3-氨基喹啉-5-羧酸甲酯（14.7 g，产率81%）。
1HNMR（400MHz,DMSO）: 3.899 （s, 3H）, 6.035 （s,2 H）, 7.375 （q, 1H） ,8.021 （d, J=8 Hz, 1H）, 8063 （q, 1H）, 8.144 （d, J=2.4 Hz, 1H）, 8.502 （d, J=2.8Hz, 1H）. ESI + -MS, m /z: 202.21 [M+H]+。
Claims (3)
1. 3-氨基喹啉-5-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）3-氨基-5-溴喹啉的合成
以3-氨基喹啉为原料与溴素进行溴代反应得到3-氨基-5-溴喹啉；
（2）3-氨基喹啉-5-羧酸甲酯的合成
3-氨基-5-溴喹啉经插羰反应得到3-氨基喹啉-5-羧酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的3-氨基喹啉-5-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）的具体合成步骤如下：
在玻璃烧瓶中加入硫酸，加入3-氨基喹啉用冰盐浴冷却至0℃，再加入硫酸银，在0℃下滴加溴，添加完成后在室温下反应过夜；用TLC检测反应完全，将反应混合物倒入冰水中，用碳酸钠调节pH至碱性，加乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩旋干；过硅胶柱纯化得到3-氨基-5-溴喹啉。
3.根据权利要求1所述的3-氨基喹啉-5-羧酸甲酯的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）的具体合成步骤如下：
将3-氨基-5-溴喹啉、甲醇、N ,N-二甲基甲酰胺混合，加入氯化钯、三乙胺进行反应，反应条件为：0.8MPa压力的一氧化碳条件下75℃下反应6 h；TLC点板确认反应完全，反应液旋干，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩旋干，柱层析纯化得到3-氨基喹啉-5-羧酸甲酯。
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