CN112358447B - 7-氟异喹啉-1-羧酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种7‑氟异喹啉‑1‑羧酸的合成方法，该方法以5‑氟‑2‑甲基苯甲酸为原料，通过与N,N‑碳酰二咪唑缩合得到5‑氟‑2‑甲基苯甲酰胺，再和N,N‑二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到（E）‑N‑（（二甲氨基）亚甲基）‑5‑氟‑2‑甲基苯甲酰胺，然后在叔丁醇钾中环化得到7‑氟异喹啉‑1‑醇，再与三溴氧磷反应生成1‑溴7‑氟异喹啉，再在一氧化碳条件下得到7‑氟异喹啉‑1‑羧酸甲酯，最后在氢氧化钠水溶液中水解得到7‑氟异喹啉‑1‑羧酸。该方法合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作简单安全，不使用剧毒试剂，后处理方便，总收率高，易于放大，可进行大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种7-氟异喹啉-1-羧酸的合成方法。
背景技术
7-氟异喹啉-1-羧酸作为关揵的医药中间体，由于其结构的独特性质，在药物设计中有着广泛的应用。例如与吡咯烷结合生成一系列抑制由丙型肝炎病毒（HCV）编码的NS5A蛋白的化合物，相比于原有的HCV药物，这一系列化合物能有效降低副作用，增加抑制活性。因此这类异喹啉酰胺类衍生物具有很好的治疗潜力，其中7-氟异喹啉-1-羧酸在增强抑制活性方面起到很大作用（WO2010138488A1）。Nakayama A 等人开发了一种新型的极迟抗原-4（Vla-4）选择性抑制剂，Vla-4选择性抑制剂在炎症和自身免疫性疾病方面有着显著疗效。其中7-氟异喹啉-1-羧酸是Vla-4选择性抑制剂的关键骨架，通过酰胺化作用与母核进行连接，在增强生物利用度，改善药效方面有着显著作用（EP1346982A1）。因为7-氟异喹啉-1-羧酸在药物设计中有着重要作用，因此其合成路线非常重要，已经成为有机化学界和医学界研究的前沿热点。
7-氟异喹啉-1-羧酸的合成，目前有的方法是7-氟-1-溴异喹啉与三甲基腈硅烷反应生成7-氟-1-氰基异喹啉再水解后生成7-氟异喹啉-1-羧酸，然而该方法使用的原料7-氟-1-溴异喹啉是一个非商业化的试剂，价格较为昂贵且不易得，同时反应中所用到的三甲基腈硅烷有剧毒，不安全。另一种合成方法是7-氟-1-氯异喹啉与2-（三丁基锡烷基）呋喃反应生成7-氟-1-呋喃异喹啉，再与高碘酸钠反应生成7-氟异喹啉-1-羧酸，该方法使用的原料7-氟-1-氟异喹啉是一个非商业化的试剂，价格较为昂贵且不易得，同时反应中所用到四氯化碳有毒，二氯化钯价格昂贵，氟化铯易燃烧等。
发明内容
为了解决以上现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种7-氟异喹啉-1-羧酸的合成方法。
为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：
7-氟异喹啉-1-羧酸的合成方法，包括以下步骤：
第一步：5-氟-2-甲基苯甲酰胺的合成
以5-氟-2-甲基苯甲酸为原料与N,N-碳酰二咪唑发生缩合反应，得到5-氟-2-甲基苯甲酰胺；
第二步：（E）-N-（（二甲氨基）亚甲基）-5-氟-2-甲基苯甲酰胺的合成
5-氟-2-甲基苯甲酰胺与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛发生缩合反应，得到（E）- N-（（二甲氨基）亚甲基）-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；
第三步：7-氟异喹啉-1-醇的合成
（E）-N-（（二甲氨基）亚甲基）-5-氟-2-甲基苯甲酰胺在叔丁醇钾中发生环化反应，得到7-氟异喹啉-1-醇；
第四步：1-溴7-氟异喹啉的合成
7-氟异喹啉-1-醇与三溴氧磷发生溴代反应，得到1-溴7-氟异喹啉；
第五步：7-氟异喹啉-1-羧酸甲酯的合成
1-溴7-氟异喹啉在CO条件下发生插羰反应，得到7-氟异喹啉-1-羧酸甲酯；
第六步：7-氟异喹啉-1-羧酸的合成
7-氟异喹啉-1-羧酸甲酯在氢氧化钠水溶液中发生酯的水解反应，得到7-氟异喹啉-1-羧酸。
进一步的，第一步的具体合成步骤如下所示：
将5-氟-2-甲基苯甲酸溶解在二氯甲烷中，加热至35℃，分批加入N,N-碳酰二咪唑，反应1 h，加入氨水，35℃反应2 h，冷却至室温，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥旋干得到5-氟-2-甲基苯甲酰胺。
进一步的，第二步的具体合成步骤如下所示：
将5-氟-2-甲基苯甲酰胺溶于四氢呋喃，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛回流2h，除去溶剂，残余物用环己烷重结晶得到（E）-N-（（二甲氨基）亚甲基）-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。
进一步的，第三步的具体合成步骤如下所示：
将（E）-N-（（二甲氨基）亚甲基）-5-氟-2-甲基苯甲酰胺溶于N，N-二甲基甲酰胺中，加入叔丁醇钾加热至120℃反应2 h，除去溶剂，残余物倒入水中，用1 N盐酸调制pH=5，抽滤干燥得到7-氟异喹啉-1-醇。
进一步的，第四步的具体合成步骤如下所示：
将7-氟异喹啉-1-醇和乙腈混合，加入三溴氧磷，反应液加热到回流反应2 h，旋蒸除去溶剂，加冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子得到1-溴7-氟异喹啉。
进一步的，第五步的具体合成步骤如下所示：
将1-溴7-氟异喹啉、1,1-双二苯基膦二茂铁二氯化钯、三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇混合密封，CO加压0.8 MPa，75℃反应8 h，旋干，柱层析纯化得到7-氟异喹啉-1-羧酸甲酯。
进一步的，第六步的具体合成步骤如下所示：
将7-氟异喹啉-1-羧酸甲酯溶于甲醇和水的混合溶剂中，再加入氢氧化钠，反应1h，旋去甲醇，10%盐酸调 pH至4-5，抽滤固体，得7-氟异喹啉-1-羧酸。
有益效果：本发明提供了一种7-氟异喹啉-1-羧酸的合成方法，该方法解决了现有文献工艺中7-氟异喹啉-1-羧酸的合成路线所用原料价格昂贵且使用试剂毒性大的问题，该方法以5-氟-2-甲基苯甲酸为原料，合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作简单安全，不使用剧毒试剂，后处理方便，总收率高，易于放大，可进行大规模生产。
附图说明
图1 为本发明所述7-氟异喹啉-1-羧酸合成的反应式。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
本发明7-氟异喹啉-1-羧酸的合成工艺，是以5-氟-2-甲基苯甲酸为原料经过与N, N-碳酰二咪唑缩合得到5-氟-2-甲基苯甲酰胺，再和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到（E）-N-（（二甲氨基）亚甲基）-5-氟-2-甲基苯甲酰胺，然后在叔丁醇钾中环化得到7-氟异喹啉-1-醇，再与三溴氧磷反应生成1-溴7-氟异喹啉，再在一氧化碳条件下得到7-氟异喹啉-1-羧酸甲酯，最后在氢氧化钠水溶液中水解得到7-氟异喹啉-1-羧酸，反应式如图1所示，具体合成步骤如下所示。
第一步：5-氟-2-甲基苯甲酰胺的合成
将5-氟-2-甲基苯甲酸15.3 g（99.0 mmol）溶解在150 mL二氯甲烷中，加热至35℃，分批加入N,N-碳酰二咪唑19.3 g（120 mmol），反应1 h，加入氨水50 mL，35℃反应2 h，冷却至室温，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥旋干得到5-氟-2-甲基苯甲酰胺11.8 g（77.6%）。
第二步：（E）-N-（（二甲氨基）亚甲基）-5-氟-2-甲基苯甲酰胺的合成
将5-氟-2-甲基苯甲酰胺11.8 g（77.0 mmol） 溶于120 mL四氢呋喃，加入N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛 10.0 g (92.5 mmol) 回流2 h，除去溶剂，残余物用环己烷重结晶得到（E）-N-（（二甲氨基）亚甲基）-5-氟-2-甲基苯甲酰胺13.0 g（81.1%）。
第三步：7-氟异喹啉-1-醇的合成
将（E）-N-（（二甲氨基）亚甲基）-5-氟-2-甲基苯甲酰胺10.0 g（48.0 mmol）溶于80mL N，N-二甲基甲酰胺中，加入叔丁醇钾（16.2 g，144 mmol）加热至120℃反应2 h，除去溶剂，残余物倒入水中，用1 N盐酸调制pH=5，抽滤干燥得到7-氟异喹啉-1-醇4.0 g（51.1%）。
第四步：1-溴7-氟异喹啉的合成
将7-氟异喹啉-1-醇4.0 g （24.5 mmol）和40 mL乙腈混合，加入三溴氧磷（21.1g，73.6 mmol），反应液加热到回流反应2小时，旋蒸除去溶剂，加冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子得到1-溴7-氟异喹啉2.0 g（36.2%）。
第五步：7-氟异喹啉-1-羧酸甲酯的合成
将1-溴7-氟异喹啉2.0 g（8.89 mmol），1，1-双二苯基膦二茂铁二氯化钯0.12 g（6%），三乙胺2.34 g （13.3 mmol），N,N-二甲基甲酰胺 4 mL，甲醇16 mL，密封，CO加压0.8MPa，75℃反应8小时，旋干，柱层析纯化得到7-氟异喹啉-1-羧酸甲酯1.5 g（82.3%）。
第六步：7-氟异喹啉-1-羧酸的合成
将7-氟异喹啉-1-羧酸甲酯1.5 g (7.3 mmol) 溶于15 mL甲醇和15 mL水混合溶剂中，再加入1.5 g氢氧化钠，反应1 h。旋去甲醇，10%盐酸调pH至4-5。抽滤固体，得7-氟异喹啉-1-羧酸1.1 g（78.7%）。
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz), δ: 8.61 (d, 1H), 8.42(d， 1H), 8.22 (dd,1H), 8.14 (d, 1H), 7.81 (m，1H)。
Claims (7)
1. 7-氟异喹啉-1-羧酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步：5-氟-2-甲基苯甲酰胺的合成
以5-氟-2-甲基苯甲酸为原料与N,N-碳酰二咪唑发生缩合反应，得到5-氟-2-甲基苯甲酰胺；
第二步：（E）-N-（（二甲氨基）亚甲基）-5-氟-2-甲基苯甲酰胺的合成
5-氟-2-甲基苯甲酰胺与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛发生缩合反应，得到（E）-N-（（二甲氨基）亚甲基）-5-氟-2-甲基苯甲酰胺；
第三步：7-氟异喹啉-1-醇的合成
（E）-N-（（二甲氨基）亚甲基）-5-氟-2-甲基苯甲酰胺在叔丁醇钾中发生环化反应，得到7-氟异喹啉-1-醇；
第四步：1-溴7-氟异喹啉的合成
7-氟异喹啉-1-醇与三溴氧磷发生溴代反应，得到1-溴7-氟异喹啉；
第五步：7-氟异喹啉-1-羧酸甲酯的合成
1-溴7-氟异喹啉在CO条件下发生插羰反应，得到7-氟异喹啉-1-羧酸甲酯；
第六步：7-氟异喹啉-1-羧酸的合成
7-氟异喹啉-1-羧酸甲酯在氢氧化钠水溶液中发生酯的水解反应，得到7-氟异喹啉-1-羧酸。
2.根据权利要求1所述的7-氟异喹啉-1-羧酸的合成方法，其特征在于，第一步的具体合成步骤如下所示：
将5-氟-2-甲基苯甲酸溶解在二氯甲烷中，加热至35℃，分批加入N,N-碳酰二咪唑，反应1 h，加入氨水，35℃反应2 h，冷却至室温，分层，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，干燥旋干得到5-氟-2-甲基苯甲酰胺。
3.根据权利要求1所述的7-氟异喹啉-1-羧酸的合成方法，其特征在于，第二步的具体合成步骤如下所示：
将5-氟-2-甲基苯甲酰胺溶于四氢呋喃，加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛回流2 h，除去溶剂，残余物用环己烷重结晶得到（E）-N-（（二甲氨基）亚甲基）-5-氟-2-甲基苯甲酰胺。
4.根据权利要求1所述的7-氟异喹啉-1-羧酸的合成方法，其特征在于，第三步的具体合成步骤如下所示：
将（E）-N-（（二甲氨基）亚甲基）-5-氟-2-甲基苯甲酰胺溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入叔丁醇钾加热至120℃反应2 h，除去溶剂，残余物倒入水中，用1 N盐酸调制pH=5，抽滤干燥得到7-氟异喹啉-1-醇。
5.根据权利要求1所述的7-氟异喹啉-1-羧酸的合成方法，其特征在于，第四步的具体合成步骤如下所示：
将7-氟异喹啉-1-醇和乙腈混合，加入三溴氧磷，反应液加热到回流反应2 h，旋蒸除去溶剂，加冰水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，过柱子得到1-溴7-氟异喹啉。
6.根据权利要求1所述的7-氟异喹啉-1-羧酸的合成方法，其特征在于，第五步的具体合成步骤如下所示：
将1-溴7-氟异喹啉、1,1-双二苯基膦二茂铁二氯化钯、三乙胺、N,N-二甲基甲酰胺、甲醇混合密封，CO加压0.8 MPa，75℃反应8 h，旋干，柱层析纯化得到7-氟异喹啉-1-羧酸甲酯。
7.根据权利要求1所述的7-氟异喹啉-1-羧酸的合成方法，其特征在于，第六步的具体合成步骤如下所示：
将7-氟异喹啉-1-羧酸甲酯溶于甲醇和水的混合溶剂中，再加入氢氧化钠，反应1 h，旋去甲醇，10%盐酸调 pH至4-5，抽滤固体，得7-氟异喹啉-1-羧酸。
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