KR20080013920A - ５-(４-[４-(５-시아노-３-인돌일)-부틸]-１-피페라진일)-벤조퓨란-２-카르복사미드의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 L이 Cl, Br, I, SO2F, SO2CF3, 또는 SO2C2F5인 화학식 I의 화합물을 Pd 착체를 사용하여 전이 금속 촉매화된 커플링에 의해 3-(4-피페라진-1-일-부틸)-인돌-5-카르보니트릴과 반응시키고 및/또는 형성된 5-(4-[4-(5-시아노-3-인돌일)-부틸]-1-피페라진일)-벤조퓨란-2-카르복사미드를 산으로 처리함으로써 이의 산 부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 5-(4-[4-(5-시아노-3-인돌일)-부틸]-1-피페라진일)-벤조퓨란-2-카르복사미드 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 제조 방법, 그리고 염기 또는 HX 염(여기서 X=Cl, 또는 Br)과 같은 화학식 II의 화합물을 환원성 아민화에 의해 3-(4-옥소-부틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴과 반응시키고, 및/또는 5-(4-[4-(5-시아노-3-인돌일)-부틸]-1-피페라진일)-벤조퓨란-2-카르복사미드를 산으로 처리함으로써 이의 산 부가염으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 제 2 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]
Description
본 발명은 전구체 3-(4-피페라진-1-일부틸)인돌-5-카르보니트릴을 할로겐화된 벤조퓨란-2-카르복사미드 유도체에 화학선택성, 금속-촉매작용 커플링(chemoselective, metal-catalysed coupling) 함으로써 5-(4-[4-(5-시아노-3-인돌일)부틸]-1-피페라진일)벤조퓨란-2-카르복사미드 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 5-피페라진일벤조퓨란-2-카르복사미드를 사용하여 3-(4-옥소-부틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴을 환원성 아민화(reductive amination) 함으로써 5-(4-[4-(5-시아노-3-인돌일)부틸]-1-피페라진일)벤조퓨란-2-카르복사미드 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
지금까지의 접근법은 활성화된 5-시아노-3-부틸-인돌을 5-피페라진일벤조퓨란 유도체에 커플링하는 것에 기초하며, 예를 들어 J. Med. Chem. (2004), 47(19), 4684-4692, Heinrich, T.; Boettcher, H.; Gericke, R.; Bartoszyk, G. D.; Anzali, S.; Seyfried, C. A.; Greiner, H. E.; van Amsterdam, C. und J. Med. Chem. 2004, 47, 4677-4683, Heinrich, T, Bottcher, H. Bartoszyk, G. D. Greiner, H. E. Seyfried, C. A., van Amsterdam, C. 및 본 명세서에 인용된 문헌에 공지된 바와 같다.
놀랍게도, 예를 들어 EP 0 648 767호에 기재된 약제 합성의 일부로서의 연구를 통해 5-(4-[4-(5-시아노-3-인돌일)-1-피페라진일)벤조퓨란-2-카르복사미드가 종래 기술에 비해 적어도 유사하거나 더 높은 총 수율로 얻어질 수 있다는 것이 현재 밝혀져 있으며, 여기서 언급가능한 중대한 장점은 보다 적은 합성 단계 및 연이은 간단한 제품 분리를 포함하는 간단한 반응이다.
이것은 결과적으로 용매 및 에너지 소비가 보다 적다는 것을 의미하기도 한다.
따라서, 본 발명은 5-(4-[4-(5-시아노-3-인돌일)부틸]-1-피페라진일)벤조퓨란-2-카르복사미드 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나의 제조 방법에 관한 것이며, 화학식 I의 화합물, 여기서 L은 Cl, Br, I, SO2F, SO2CF3, SO2C2F5임, 을 Pd 착체에 의한 전이-금속-촉매작용 커플링에 의해 3-(4-피페라진-1-일부틸)인돌-5-카르보니트릴과 반응시키고,
및/또는 형성된 5-(4-[4-(5-시아노-3-인돌일)부틸]-1-피페라진일)벤조퓨란-2-카르복사미드를 산으로 처리함으로써 이의 산-부가염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 한다. (처리 변형법 a))
사용된 라디칼 L 은 바람직하게는 브롬이다.
상기된 처리 변형법 a)는 이와 같이 피페라진을 5-할로인돌 유도체, 바람직하게는 5-브로모-인돌 유도체에 전이-금속 촉매의 존재 하에 금속-촉매작용 커플링하는 것에 기초하며, 그리고 상기된 최종 생성물이 얻어진다. 10 단계 이상을 포함할 수 있는 종래 기술에 공지된 처리에 비해, 이 처리 변형법은 상당히 더 짧고 따라서 또한 덜 비싸다.
사용된 전이-금속 촉매는 바람직하게는, 예를 들어 P(t-Bu)3과 같은 인 리간드와 결합한 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 또는 유사한 착체와 같은 Pd(0) 착체이다. 그러나, 예를 들어 PdCl2 또는 Pd(OAc)2와 같은 Pd2 + 유도체가 팔라듐 공급원으로서 사용될 수도 있다.
5-(1-피페라진일)벤조퓨란-2-카르복사미드의 제조 방법은, 예를 들어 WO 01/40219호(Merck Patent GmbH)에 공지되어 있으며, 여기서 전이-금속 촉매가 사용된다. 금속-촉매작용 커플링에 대하여, 톨루엔, 크실렌, THF 또는 다른 에테르와 같은 비양성자성 용매가 사용된다.
적합한 염기는 알칼리 금속 알콕사이드, 바람직하게는 나트륨 3차-부톡사이드, 또는 또한 알칼리 금속 카르보네이트이다.
사용되는 반응 조건에 따라, 반응 시간은 수분 내지 7일이고, 반응 온도는 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 20 내지 120 ℃이다.
본 발명은 또한 5-(4-[4-(5-시아노-3-인돌일)부틸]-1-피페라진일)벤조퓨란-2-카르복사미드 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나의 제조 방법에 관한 것이며, 여기서 염기 또는 HX 염(여기서, X=Cl, Br, 술페이트 또는 또한, 예를 들어 메탄술폰산 음이온(CH3SO3 -)과 같은 유기 대이온)과 같은 화학식 II의 화합물을 환원성 아민화에 의해 3-(4-옥소부틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴과 반응시키거나, 및/또는 여기서 형성된 5-(4-[4-(5-시아노-3-인돌일)부틸]-1-피페라진일)벤조퓨란-2-카르복사미드를 산으로 처리함으로써 이의 산-부가염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 한다(처리 변형법 b)).
알데하이드의 환원성 아민화(처리 변형법 b))는 널리 보급된 아민 합성법이다(Baxter, E.W.; Reitz, A.B. Organic Reactions 2002, 59, 1 참조). 본 처리법에서, 먼저 3-(4-하이드록시부틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴로부터 알데하이드 3-(4-옥소부틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴을 얻는다. 알데하이드는 환원제를 첨가하여 연이은 단계에서 화학식 II의 화합물에 커플링되며, 5-(4-[4-(5-시아노-3-인돌일)부 틸]-1-피페라진일)벤조퓨란-2-카르복사미드가 염기로서 형성되고 그리고 통상적인 실험실법을 사용하여 분리될 수 있거나, 또는 선택적으로 염기가 용액 중에서 또는, 예를 들어 염산과 같은 산으로 처리한 후 고체로서 모노하이드로클로라이드(빌라조돈)로 전환된다. 따라서, (3-(4-옥소부틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴)을 사용하여 환원성 아민화함으로써 J. Med. Chem. (2004), 47(19), 4684-4692, Heinrich, T.; Boettcher, H.; Gericke, R.; Bartoszyk, G. D.; Anzali, S.; Seyfried, C. A.; Greiner, H. E.; van Amsterdam, C. 및 본 명세서에 인용된 문헌에 기재된 바와 같이, 시약 3-(4-클로로부틸)인돌-5-카르보니트릴을 사용하여 알킬화 단계를 대체할 수 있다.
적합한 용매는 알콜, 바람직하게는 메탄올이고, 또한 에테르, 탄화수소 또는 출발 물질을 적당한 범위로 용해시키는 다른 용매이다. 사용된 반응 조건에 따라, 반응 시간은 수분 내지 7일이고, 반응 온도는 0 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 내지 30 ℃이다.
하기의 실시예에서, "통상의 반응 마무리"는: 필요시 물을 첨가하고, 필요시 최종생성물의 조성에 따라 pH를 2 내지 10 의 값으로 조절하고, 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 혼합물을 추출하고, 상을 분리하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하여 증발시키고, 실리카 겔 상의 크로마토그래피 및/또는 결정화로 생성물을 정제하는 것을 의미한다.
5-(4-[4-(5-시아노-3-인돌일)부틸]-1-피페라진일)벤조퓨란-2-카르복사미드의 염기는 산을 사용하여, 예를 들어 동량의 염기 및 산을 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 반응시킨 후 증발시킴으로써 관련 산-부가염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 반응에 적합한 산은 특히 생리학적으로 허용가능한 염을 얻는 산이다. 따라서, 무기산, 예를 들어 황산, 질산, HCl 또는 HBr과 같은 할로겐화수소산, 오르도인산과 같은 인산, 술팜산, 또한 유기산, 특히 지방족, 지환족, 방향족성지방족, 방향족 또는 헤테로사이클릭 일- 또는 다염기 카르복실산, 술폰산 또는 황산을 사용할 수 있다.
금속-촉매작용
아민화
(처리 변형법 a))
실시예
1:
보호 가스 하에서, 80 mg의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 및 65 mg의 트리스-3차-부틸포스핀을 70 ml의 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 중에 교반하면서 20 ℃에서 도입한다. 이어서, 1.5g의 5-브로모벤조퓨란-2-카르복사미드 및 2.5 g의 3-(4-피페라진-1-일부틸)인돌-5-카르보니트릴을 도입한다. 2.3 g의 나트륨 3차-부톡사이드를 연이어 첨가하여 황회색(yellow-grey) 침전을 형성한다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 48 시간동안 가열한 후, 반응 혼합물을 RT(약 23 ℃)로 냉각시키고, 통상의 실험실법을 사용하여 반응마무리하고, 선택적으로 빌라조돈의 염기로서 또는 수성 염화수소산으로 상기 용해된 염기를 처리한 후 모노하이드로클로라이드(= 빌라조돈/5-{4-[4-(5-시아노-3-인돌일)부틸]-1-피페라진일}벤조퓨란-2-카르복사미드 하이드로클로라이드)로서 표적 화합물을 분리한다.
참조 물질과 크로마토크로피 비교함으로써 표적 화합물의 동일성(identity) 을 확인하였다.
환원성
아민화
(처리 변형법 b))
실시예
2:
전구체 3-(4-
옥소부틸
)-1H-인돌-5-
카르보니트릴
18 g의 3-(4-하이드록시부틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 및 34 ml의 트리에틸아민을 300 ml의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 얼음/메탄올 조에서 약 0 ℃로 냉각시킨다. 이어서, 39g의 삼산화황/피리딘 착체 및 140 ml의 디메틸 술폭사이드의 용액을 2 내지 5 ℃에서 처리한다(metered in). 혼합물을 2 내지 3 ℃에서 약 20분 더 교반한 후, 반응 용액을 22 내지 23 ℃(실온)까지 2 시간의 과정에 걸쳐 데운다. 200 ml의 디클로로메탄을 더 첨가함으로써 반응 혼합물을 희석한 후 물, 10% 시트르산 용액 및 10% 염화나트륨 용액으로 추출한다. 유기상을 진공 중에 유성 잔류물로 농축한 후, 디클로로메탄 및 MTB 에테르의 혼합물을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다.
H-NMR 및 MS 비교로 동일성을 확인한다.
5-{4-[4-(5-
시아노
-3-
인돌일
)부틸]-1-피페라진일}
벤조퓨란
-2-
카르복사미드
하이드로클로라이드의 제조
20 ℃에서 1.7 g의 5-(1-피페라진일)벤조퓨란-2-카르복사미드 및 1.1 g의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 200 ml의 메탄올 중에서 교반하면서 용해시킨다. 2.4 g의 3-(4-옥소부틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴 및 50 ml의 메탄올의 용액을 이 온도에서 15분의 과정에 걸쳐 첨가한다. 반응 혼합물을 약 18 시간동안 20 ℃에서 교반한 후, 6시간동안 10 ℃로 냉각한다. 침전된 고체 생성물을 분리해내고, 메탄올 및 물로 세척하고, 진공 하에서 건조시킨다. 잔류 고체를 20 ℃에서 교반시키면서 테트라하이드로퓨란에 용해시키고 여과한다. 수성 1 N HCl을 여과물(filtrate)에 첨가한다. 반응 혼합물을 20 ℃에서 더 교반한 후, 침전된 고체 생성물을 여과해낸다. 필터 잔류물을 THF 및 물로 세척하고 진공 중에 열건조시킨다.
참조 물질과의 크로마토그래피 비교에 따라, 얻어진 고체는 표적 화합물인 빌라조돈 (5-{4-[4-(5-시아노-3-인돌일)-부틸]-1-피페라진일}벤조퓨란-2-카르복사미드 하이드로클로라이드)이다.
Claims (4)
- 화학식 I의 화합물, 여기서 L은 Cl, Br, I, SO2F, SO2CF3, SO2C2F5임, 을 Pd 착체에 의한 전이-금속-촉매작용 커플링에 의해 3-(4-피페라진-1-일부틸)인돌-5-카르보니트릴과 반응시키고,[화학식 I]
및/또는 형성된 5-(4-[4-(5-시아노-3-인돌일)부틸]-1-피페라진일)벤조퓨란-2-카르복사미드를 산으로 처리함으로써 이의 산-부가염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는 5-(4-[4-(5-시아노-3-인돌일)부틸]-1-피페라진일)벤조퓨란-2-카르복사미드 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나의 제조 방법. - 제 1 항에 있어서,상기 화학식 I의 화합물 중의 L은 Br인 것을 특징으로 하는 5-(4-[4-(5-시아노-3-인돌일)부틸]-1-피페라진일)벤조퓨란-2-카르복사미드 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나의 제조 방법.
- 제 1 항 및/또는 제 2 항에 있어서,상기 사용된 전이-금속 촉매 시스템은 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 또는 유사한 Pd(0) 착체인 것을 특징으로 하는 5-(4-[4-(5-시아노-3-인돌일)부틸]-1-피페라진일)벤조퓨란-2-카르복사미드 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나의 제조 방법.
- 염기 또는 HX 염(여기서, X=Cl, Br)으로서의 화학식 II의 화합물을 환원성 아민화에 의해 3-(4-옥소부틸)-1H-인돌-5-카르보니트릴과 반응시키고,[화학식 II]
및/또는 5-(4-[4-(5-시아노-3-인돌일)부틸]-1-피페라진일)벤조퓨란-2-카르복사미드를 산으로 처리함으로써 이의 산-부가염 중 하나로 전환시키는 것을 특징으로 하는 5-(4-[4-(5-시아노-3-인돌일)부틸]-1-피페라진일)벤조퓨란-2-카르복사미드 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염 중 하나의 제조 방법.
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