CZ20021822A3 - Způsob výroby 5-(1-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu aminací katalyzovanou přechodovým kovem - Google Patents

Způsob výroby 5-(1-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu aminací katalyzovanou přechodovým kovem Download PDF

Info

Publication number
CZ20021822A3
CZ20021822A3 CZ20021822A CZ20021822A CZ20021822A3 CZ 20021822 A3 CZ20021822 A3 CZ 20021822A3 CZ 20021822 A CZ20021822 A CZ 20021822A CZ 20021822 A CZ20021822 A CZ 20021822A CZ 20021822 A3 CZ20021822 A3 CZ 20021822A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
formula
hydrogen
compound
benzofuran
Prior art date
Application number
CZ20021822A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ300428B6 (cs
Inventor
Andreas Bathe
Steffen Emmert
Bernd Helfert
Henning Boettcher
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ20021822A3 publication Critical patent/CZ20021822A3/cs
Publication of CZ300428B6 publication Critical patent/CZ300428B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Způsob výroby 5-(1-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu aminací kata lyžovanou přechodovým kovem
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby 5-(l-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu aminaci katalyžovanou přechodovým kovem.
' <, Dosavadní stav techniky
5-(1-Piperazinyl)benzofuran-2-karboxamid je důležitým meziproduktem pro příprava farmaceuticky účinných látek. Je popsán na příklad v následujících patentových spisech:
DE 19730989, WO 9857953, EP 738722, EP 736525, DE 4414113, DE 4333254 nebo DE 4101686. Benzofurany jakožto předstupně jsou popsány například v patentovém spise číslo DE 19514567.
Jsou známy způsoby výroby heterocyklických aromatických aminů nebo arylaminů (například patentový spis EP O 802173) za použití přechodového kovu jakožto katalyzátoru.
Obecnou aminačni reakci popsal v přehledovém článku J.F. Marti nez (Angew Ch. Int. 37, str. 2046 aš 2062, 1998).
Jiné způsoby výroby terciárních arylaminů za použití katalyzátoru na bázi trialkylfosfinu a palladia jsou popsány v patentovém spise JP 10-310561 ( Application-Koka i), čislo přihlášky No. 9-119477 nebo v patentovém spise JP 11-80346 ( Application-Kokai), číslo přihlášky No. 9-245218.
i ( Způsob výroby arylaminů za katalýzy přechodovým kovem pof..
psal S.L. Buchwald a kol. (patentový spis US 5 576460). Jiný způsob výroby aromatických aminů ze chlorovaných aromatických sloučenin v přítomnosti palladiového katalyzátoru je popsán v patentovém spise číslo EP 0 846676, dále ho popsal J.F.
Hartwig a kol. (J. Org. Chem. str. 5575 aš 5580, 1999) nebo S.
L. Buchwald a kol. (J.A.C.S. 121, str. 9550 aš 9561, 1999).
M. Nishiyama (Tetrahedron Letters 39, str. 617 aš 620, 1998) popsal syntézu N-arylpiperazinů 2 arylhalogenidů a z piperazinu za katalýzy přechodovým kovem.
S překvapením výzkumy v rámci syntézy léčiv, popsané například v německém patentovém spise číslo DE 43 33 254 (EP 0 5- ( 1-piperazinyl)benzofuran-2známým stavem techniky alespoň
648767) uvádějí, že lze získat -karboxamid ve srovnání se ve srovnatelném nebo ve vyšším výtěžku způsobem, jehož rozhodující předností je jednoduchá proveditelnost a tím podmíněná jednoduchá izolovatelnost produktu. Následkem je také nepatrná spotřeba rozpouštědla a energie.
Podstata vynálezu
Způsobu výrob 5-(1 -piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu a/nebo jeho solí, spočívá podle vynálezu v tom, že
a) se 5-bromsalicylaldehyd reakcí v jedné nádobě nejdříve nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce I
L - CH2-COOR1 (I) (· kde znamená i
L atom chloru, bromu nebo jodu, nebo reaktivně ester ifikovanou hydroxylovou skupinu a
R1 alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, a následně s formamidem za získání 5-L-benzofuran-2-karboxami du obecného vzorce II, kde znamená L atom chloru, bromu nebo jodu, nebo reaktivně esterifikovanou hydroxylovou skupinu, následně se 5-L-benzofuran-2-karboxainid obecného vzorce II aminuje za katalýzy přechodovým kovem reakcí s R2-piperazinem, kde znamená R2 atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu, za získání sloučeny obecného vzorce III
kde znamená R2 atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu, a následně se odštěpuje skupina R2, pokud neznamená atom vodíku nebo
b) sloučenina obecného vzorce IV
( IV) kde znamená
L atom chloru, bromu nebo jodu, nebo reaktivně esterifi kovanou hydroxylovou skupinu, á
R3 atom -vodíku nebo skupinu CH3R6,
R4, R5 na sobě nezávisle skupinu OR7, OR8, SR7 nebo SR8,
R4 a R5 spolu dohromady také skupinu karbonylovou, =S, =N-C(R7)2, =N-C(Rs)2, =N-OH, =N-OR7, =N-N[(R7)2], =N-N[(Rs)2] nebo -O-(CH2)n-O-, ·· ···· · ·' · · · o ·· • · · ··· · ·· · • · ··· · ···· · · ·
R6 skupinu CN, COOH, COOR7 nebo CONH2,
R7 alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku,
Rs skupinu fenylovou substituovanou jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího R7, OR7, SR7 a atom halogenu, n 2 nebo 3, se nechává reagovat aminací katalyzovanou přechodovým kovem se J?2-piperazinem, kde znamená R3 atom vodíku nebo skupinu chrá-
kde znamená
R3 atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu,
R3 atom vodíku nebo skupinu CH2R6.
R4, R5 pa sobě nezávisle skupinu OR7 , 0Rs, SR7 nebo SRs, <
R4 a R5 spolu dohromady také skupinu karbonylovou, =S, =N-C(R7)s, =N-C(Rs)2, =N-OH, =N-OR7, =N-N[(R7)21, =N-N[(R8)2l nebo -O-(CH2)n-O-,
R6 skupinu CN, COOH, COOR7 nebo CONH2,
R7 alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku,
• ·
Μ. ····· ···· ··««
Rs skupinu fenylovou substituovanou jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího R7, OR7, SR7 a atom halogenu, n 2 nebo 3, následně v jedné nádobě nechává reagovat nejdříve se sloučeninou obecného vzorce I
L - CH2-COOR1 (I) kde znamená
L atom chloru, bromu nebo jodu, nebo reaktivně ester ifikovanou hydroxylovou skupinu a
R1 alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu.
a následně s formám idem za získání sloučeniny obecného vzorce III,
( III) kde znamená R2 atom vodíku nebo skupinu chránící í a odštěpuje 'se skupina R2, pokud neznamená atom am i noskupi nu vodíku nebo
c) se nechává reagovat sloučena obecného vzorce V, kde znamená
R2 skupinu chránící aminoskupinu,
R3 atom vodíku nebo skupinu CH2R6.
R4, R5 na sobě nezávisle skupinu OR7, 0Rs, SR7 nebo SRs
R4 a R5 spolu dohromady také skupinu karbonylovou, =S, =N-C(R7)2, =N-C(Rs)2, =N-OH, =N-OR7, =N-N[(R7)2], =N-N[(RS)2] nebo -0-(CH2)n-O-,
R6 skupinu CN, COOH, COOR7 nebo CONH2,
R7 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Rs skupinu fenylovou substituovanou jednou nebo dvěma — skupinami ze souboru zahrnujícího R7, OR7, SR7 a atom halogenu, n 2 nebo 3, s chloráčetamidem 2a 2ískáni sloučeny obecného vzorce III, kde znamená
R2 skupinu chránící aminoskupinu, a následně se skupina R2 chránící aminoskupinu odštěpí a/nebo se 5-Cl-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamid reakcí s kyselinou převádí na svoji adiční sůl s kyselinou.
Podstatou vynálezu jsou také sloučeny obecného vzorce V kde znamená
OR3
R2 atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu,
V • 9 9 · 9 · » 9 9
I 9 9 99
R3 atom vodíku nebo skupinu CH2R6,
R4, R5 na sobě nezávisle skupinu OR7, 0Rs, SR7 nebo SRs
R4 a R5 spolu dohromady také skupinu karbonylovou, =S, =N-C(R7)2, =N-C(Rs)2, =N-OH, =N-OR7, =N-N[(R7)2], =N-N[(RS)2] nebo -0-( CHsOn-O-,
R6 skupinu CN, COOH, COOR7 nebo CONH2,
R7 _ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
Rs skupinu fenylovou substituovanou jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnuj i čího R7, OR7, SR7 a atom halogenu, n ' 2 nebo 3, a jejich soli a solváty.
Pokud ve sloučenách obecného vzorce I, II popřípadě IV znamená L reaktivně esterifikovanou hydroxylovou skupinu, je to s výhodou alkylsulfonyloxyskupina s 1 aě 6 atomy uhlíku (s výhodou methylsulfonyloxyskupina nebo trifluormethylsulfonyl oxyskupi na) nebo arylsulfonyloxyskupina s 6 až 10 atomy uhlíku (s výhodou fenylsulfonyloxyskupina nebo p-tolylsulfonyloxyskupirťa nebo také 2-naf talensul fonyl oxyskupi na) nebo také f1uorsulfony1oxyskupina.
Symbol R1 znamená alkylovou nebo benzylovou skupinu. Alkylová skupina má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, s výhodou 1,2, 3 nebo 4 atomy uhlíku především je to skupina methylová a ethylová, dále skupina propylová, isopropylová, dále také butylová, isobutylová, sek-butylová nebo terc-butylová • 9 99 99 99 • 99 9 9 9 9
9 999 · · «
9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 skupina.
Ve sloučeninách obecného vzorce I znamená L s výhodou atom chloru dále také atom bromu.
Symbol R2 znamená atom vodíku nebo skupinu chránící am i noskupi nu.
Výraz skupina chránící aminoskupinu je obecně znám a jde o skupiny, které jsou vhodné k ochraně (k blokování) aminoskupiny před chemickými reakcemi, které jsou však snadno odstranitelné, když je žádoucí reakce na jiném místě molekuly provedena. Typické pro takové skupiny jsou zvláště nesubstituované skupiny acylové, arylové, aralkoxymethylové nebo aralkylové. Jelikož se skupiny, chránící aminoskupinu, po žádoucí reakcí (nebo po sledu reakcí) odstraňujί , nemá jejich druh a velikost rozhodující význam. Výhodnými jsou však skupiny s 1 až 20 a zvláště s 1 až 8 atomy uhlíku. Výraz acylová skupina je zde vždy míněn v nejširším slova smyslu. Zahrnuje acylové skupiny odvozené od alifatických, aralifatických, aromatických nebo heterocyk1 ických karboxylových nebo sulfonových kyselin a od nich odvozených acylových supin, jakož zvláště skupiny alkoxykarbonyl ové , aryloxykarbonylové a především aralkoxykarbonylové. Jakožto příklady takových acylových skupin se uvádějí skupiny alkanoylové jako acetylová, propionylová, butyrylová skupina: aralkanoylové jako feny1acetylová skupina: aroylové jako benzoylová nebo toluylová skupina: aryloxyalkanoylové jako feno-xyacetylová skupina; alkoxykarbonyl ové, jako skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová, terc-butoxykarbony1ová (BOC), 2-jodethoxykarbonylová: aralkyloxykarbonylové jako skupina benzyloxykarbonylová (CBZ označovaná také jako Z), 4-methoxybenzyloxykarbonylová, 9-f1uorenylmethoxykarbonylová (FMOC) skupina a arylsulfonylová skupina jako skupina 4-methoxy-2,3,6-trimethylfenylsulfonylová (Mtr). Obzvláště s výhodou znamená R2 skupinu benzylovou nebo
Zr-.-ty.
·*9· • 9 ··· • 9 • 999 • · 4
BOC.
Odštěpování skupiny chránící aminoskupinu se daří - podle použité chránící skupiny - například silnými kyselinami, účelně kyselinou trifluoroctovou nebo chloristou, avšak také jinými silnými anorganickými kyselinami, jako kyselinou chlorovodíkovou nebo sírovou, silnými organickými karboxylovými kyselinami jako kyselinou trichloroctovou nebo sulfonovými kyselinami jako kyselinou benzensulfonovou nebo toluensulfonovou. Přítomnost přídavného inertního rozpouštědla je možná, nikoliv však vždy nutná. Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné organické například karboxylové kyseliny, jako je kyselina octová, ethery, jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako je dimethylformamid, halogenované uhlovodíky, jako je dichlormethan, dále také alkoholy, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol jakož také voda. V úvahu mohou přicházet také směsi těchto rozpouštědel. Kyseliny trifluoroctové se s výhodou používá v nadbytku bez přísady dalších rozpouštědel, kyseliny chloristé ve formě směsi kyseliny octové a 70% kyseliny chloristé v poměru 9 · 1. Reakční teplota pro odštěpení je účelně © e přibližně O až přibližně 50 C, s výhodou 15 až 30 C.
Skupiny BOČ, OBut a Mtr se mohou například S výhodou odštěpovat kyselinou trifluoroctovou v dichlormethanu nebo přibližně 3 až 5n kyselinou chlorovodíkovou v dioxanu při teplotě 15 až 30 °C.
Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (například skupina CBZ nebo skupina benzylová) se mohou odštěpovat například zpracováním vodíkem v přítomnosti katalyzátoru (například katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako palladium, účelně na nosiči, jako na uhlí). Jakožto rozpouštědlo se hodí shora uvedená rozpouštědla, zvláště například alkoholy, jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako dimethylformamid. Hydrogenolýza se zpravidla provádí při teplotě přibližně 0 až
9999 99 99 • 9 « ·
9·· 9 * 999
9© · · © © © · ©
9·© ©· ·©
100 C, 2a tlaku přibišně 0,1 aš 20 MPa, s výhodou při teplotě 20 aš 30 C, sa tlaku přibišně 0,1 aš 1 MPa.
Symbol R3 znamená s výhodou atom vodíku.
Symbol R3 a R4 znamená s výhodou methoxyskupínu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu nebo fenoxyskupinu.
Symboly R4 a R5 znamenají zvláště spolu dohromady karbokarbonylovou skupinu.
Ve sloučenině obecného vzorce IV znamená Hal zvláště atom bromu. Sloučeniny obecného vzorce IV popřípadě V mohou být také v diraerní, odpovídalící salicylaldehydy odštěpí telné,; formě, přičerně L a R3 mají následující význam:
Symbol R7 znamená alkylovou skupinu. Alkylová skupina má 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 atomů uhlíku, s výhodou 1, 2, 3 nebo 4 atoray uhlíku především je to skupina methylová a ethylová, dále skupina propylová, isopropylová, dále také butylová, isobutylová, sek-butylová nebo terc-butylová skupina.
Ve sloučenině obecného vzorce IV popřípadě V znamená =N-C(R7)2 s výhodou skupinu =N-C(CH3)2, =N-C(Rs)3 s výhodou skupinu =N-C(fenyl)2 =N-0R7 s výhodou skupinu =N-0CH3, =N-N[(R7)3l s výhodou skupinu =N-N[(CH3)2l =N-N[(Rs)2l s výhodou skupinu =N-N[(fenyl)21. ''
9*99 ·· ««
9 9© ··· · · ··© · · · » ··· ·· <·
9« ·© • 9 » 9
9 9 » · · ·* ····
Sloučeniny obecného vzorce I a IV jsou buď známy nebo se připravují o sobě známými způsoby, které jsou popsány v literatuře (například ve standardních publikacích jako Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme Verlag, Stuttgart), a to za reakčních podmínek, které jsou pro jmenované reakce známy a vhodné. Přitom se může také používat o sobě známých, zde blíže nepopisovaných variant.
Varianta způsobu přípravy a)
Reakce 5-bromsalicylaldehydu se sloučeninou obecného vzorce I a následně s formámidem se provádí ve vhodném inertním rozpouštědle za přísady zásady jakožto reakce v jedné nádobě.
Jakožto inertní rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako hexan, petroléther, benzen, toluen nebo xylen·' chlorované uhlovodíky jako trichlorethylen, 1,2-dichlorethan nebo tetrachormethan, chloroform nebo dichlormethan; ethery jako diethylether, diisopropylether, tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; glykolethery jako ethylenglykolmonomethylether nebo ethylenglykolmonoethylether (methylglykol nebo ethylglykol), ethylenglykoldimethylether (díglyme); ketony jako aceton nebo butanon; nitrily jako acetonitril; sulfoxidy jako dimethylsulfoxid (DMSO); sirouhlík: nitrosloučeniny jako nitromethan nebo nitrobenzen; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Reakční doba je podle reakčních podmínek několik minut až β
dní, (reakčn í teplota je přibližně O až 150 C a s výhodou 60 až 120 °C.· Obzvláště s výhodou je reakční doba 4 až 20 hoβ din a' reakční teplota 90 až 115 C. Jakožto výhodné zásady se příkladně uvádějí uhličitan draselný, sodný a česný.
Při reakci v jedné nádobě se následně provádí reakce formám idu s výhodou v přítomnosti organické zásady, s výhodou alkalického alkoholátu, jako je například terc-butylát sodný a • fr ♦··« *» fr· fr · · fr fr fr·· • · · • · · • fr fr· •fr frfr • · · fr • · · • fr fr • · fr * ♦ · · · fr odpovídajícího alkoholu 2a získání 5-Hal-benzofran-2-karboxatnidu obecného vzorce II, kde znamená Hal s výhodou atom bromu.
β
Reakce se provádí s výhodou při teplotě O až 60 C.
Jiné způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce II jsou popsány v literatuře (například Bull. Soc. Chim. Fr., str. 4329, 1971: a O. Dann a kol., Justus Liebigs Ann. Chem., str.
160 až 194, 1975). Shora popsaná reakce v jedné nádobě probíhá s lepšími výtěžky než způsoby známé z literatury.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II s R2-piperazinem k získání sloučeniny obecného vzorce III se provádí ve vhodném rozpouštědle, v přítomnosti zásady a přechodového kovu jakožto katalyzátoru.
Jakožto katalyzátory na bázi přechodového kovu se příkladně uvádějí chlorid nebo acetát palladnatý nebo jiné deriváty dvojmocného palladia, které se předběžně redukují například borhydridem sodným nebo fosfiny (tento krok může odpadnout při použití nadbytku ligandu R3P) nebo nebo typů Pd-(O)- jako jsou například Pd(DBA)2 nebo Pd2(DBA)3 (DBA = dibenzylidenaceton). K tomuto spektru komplexů palladia přistupují odpovídající ligandové komplexy niklu nebo mědi. Kromě toho jsou použitelné jakožto ligandy analogy N,N-diary1 imidazoliové soli (J. Huang a kol., Org. Lett. 1, str. 1307 až 1309, 1999).
Jakožto použitelné fosfanové popřípadě aza-/fosfanové ligandy s& příkladně uvádějí tris-orto-tolylfosfin, triscyklohexylfosf in,
-(2-di fenylfosf in-1-naftyl)isochino1in (QUINAP),
1,8-bis(dimethylamino)naftalen,
Phe2P-CH2-PPhe2, zvláště také P(terc-bulyl)3 = P(t-Bu)3,
1,1’-bis(difenylfosfano)ferrocen (DPPF jakožto komplex
A.
•r ·*·· • · ·
0 04« · 0 0 0 0
000 *>«
0 0 <* 0 0 0»
0 0 0
0 0 0
·.* 0« •
*
DPPFxPdCl2,
2, 2’ -bis(difenylfosfino)-1, 1 ’ -binaftyl ( = BINAP), (S)-dibutfos = 1-(2-di-terc-butylfosfanylfenyl)ethyldimethylamin,
- ( N, N-dímethylamino)- 1’-(dicyklohexylfosf ino)bi fenyl,
-(di-t-butylfosf ino)bi fenyl,
1,1’ -bisídi-t-butylfosf ino)bi fenyl , ( t-Bu)2P-(CH2)n-P( t-Bu)S, η = 1, 2, 3:
( t-BulaP-ÍCftelm-X-ÍCHssln-PC t-Bu)2, m, η = 1 , 2, 3; X = O......
avšak také
DBt-PF = 1, 1’ -bi s( di-terc-butyl fosf ino) ferrocen.
Jakožto rozpouštědla jsou vhodné například uhlovodíky jako benzen, toluen nebo xylen; chlorované uhlovodíky jako dichlormethan; ketony jako aceton nebo butanon; ethery jako tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan; nitrily jako acetonitril; nebo směsi těchto rozpouštědel.
Reakční doba je podle reakčnich podmínek několik minut aš o
dní, reakční teplota je přibližně O aš 180 C a zpravidla
D aš 130 C. Jakožto výhodné zásady se příkladně uvádějí alkalické alkoholáty například terc-butylát sodný.
Varianta způsobu přípravy b)
Reakce sloučenin obecného vzorce IV s R2-piperazinem se provádí za podmínek uvedených pro variantu způsobu a). Popřípadě se převádí skupina R4 a R5 na karbonylovou skupinu. Následná reakce v jedné nádobě sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce I a následně s formámidem se provádí za shora popsaných podmínek. Také odštěpování skupiny R2, pokud tato skupina neznamená atom vodíku, se provádí za shora popsaných podmínek.
Zásada obecného vzorce I se může kyselinou převádět na
·· ·····* ···· • ···· · · 4 · · · · · ·· · · · · · ···
999 ·· ·· ·· 9999 příslušnou adiční sůl s kyselinou, například reakcí ekvivalentního množství zásady a kyseliny v inertním rozpouštědle, jako je například ethanol a následným odpařením rozpouštědla. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu vzláště kyseliny, které poskytují fysiologicky přijatelné soli. Může se používat anorganických kyselin, jako jsou kyselina sírová, dusičná, halogenovodíkové kyseliny, jako chlorovodíková nebo bromovodíková, fosforečné kyseliny, jako kyselina ortofosforečná, sulfaminová kyselina a ogranické kyseliny, zvláště alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jednosytné nebo několikasytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, jako jsou kyselina mravenčí, octová, propionová, pivalová, diethyloctová, malonová, jantarová, pimelová, fumarová, maleiňová, mléčná, vinná, jablečná, citrónová, glukonová, askorbová, nikotinová, isonikot inová, methansulfonové, ethansulfonová, ethandisulfonová, 2-hydroxyethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, naftalenmonosulfonová a naftalendisulfonová a laurylsírová kyselina. Solí s fyziologicky nevhodnými kyselinami, například pikrátů, se může používat k izolaci a/ nebo k čištění sloučenin obecného vzorce I.
Vynález objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta jsou míněna hmotnostně, pokud není uvedeno jinak. Teploty se uvádějí vždy ve stupních Celsia. Výraz zpracování obvyklým způsobem“ v následujících příkladech praktického provedení znamená:
Popřípadě se přidává voda, popřípadě podle konstituce konečného produktu se hodnota pH nastavuje na 2 až 10, reakční směs se extrahuje, ethylacetátem nebo dichlormethanem, provádí se oddělení, vysušení organické fáze síranem sodným, odpaření a čištění chromatografií na silikagelu a/nebo krystalizaci.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1) Příprava 5-brombenzofuran-2-karboxamidu
Provádaní reakce s ethylbromacetátem
Rozpustí se za míchání 200 g 5-brom-2-hydroxybenzaldehydu ve 2000 ml N-methylpyrrolidonu ( NMP) a přidá se 144 g uhličitanu draselného a 175 g ethylbromacetátu. Míchá se v proo středí dusíku při teplotě 105 C po dobu 15 hodin. Vzniklý oranžový a krystaly obsahující roztok se ochladí na teplotu 25 o
C, smíchá se se 135 g formámidu a míchá se po dobu 30 minut. V 15 minutách se nechá přitéci bez chlazení 557 ml natriummethylátu (30% v methanolu). Po třech hodinách se získá hnědavý, e
krystaly obsahující roztok. Vlije se na 6 1 VE-vody (10 C) a míchá se podobu 30 minut. Krystaly se odsají, promyjí se 1 1 VE-vodý, znova se smísí se 4 1 VE-vody a odsají se. Opět se promyjí 1 1 VE-vody. Přes noc se krystaly suší ve vakuu při o
teplotě 60 C do konstantní hmotnosti (výtěžek je 113 g světle béžových jjkrystalů o teplotě tání 210 až 213 C; CAS 35351-21-4). Fyzikální a spektrální hodnoty odpovídají zveřejněným hodnotám (Rehe; Royeri BSCFAS; Bull. Soc. Chim. Fr. ; 1971;
4329'á Dann 0. a kol.; JLACBF; Justus Liebigs Ann, Chem.; GE 1975; 160-194).
Stejným způsobem se za srovnatelného výtěžku získají o
5-chlorbenzofuran-2-karboxamid (teplota tání 200 až 202 C) ,
5-fluorbenzofuran-2-karboxamid a 5-jodbenzofuran-2-karboxamid.
·« · ···· · · · ·· ··· ·· ·· ·· ····
2) Příprava 5-(4-benzyl- 1-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu aminaci katalyzovanou přechodovým kovem ze 5-brombenzofuran-2-karboxamidu reakcí s benzylpiperazinem
Příkladné provedení s katalyzátorovým systémem Pd(0Ac)2/P(t-Bu)3
Do—suspenze 0,085 g acetátu palladnatého ve 250 ml xy.lolu se po 15 minutovém míchání přidá 0,30 g P(t-Bu>3, 4,5 g 5brombenzofuran-2-karboxamidu, 4,9 g benzylpiperazinu a 5,0 g natři um-terc-butylátu a zahříváním se v ochranném prostředí β
dusíku udržuje po dobu 12 až 18 hodin na teplotě 125 C. Po ochlazeí se vnese na 500 ml 2N kyseliny chlorovodíkové a vodná fáze se extrahuje třikrát 200 ml ethyletheru (EE). Vodná fáze , o se za sledování hodnoty pH a teploty (20 až 25 C) vodným hydroxidem sodným (20%) upraví na 10 a jakožto pevná fáze se odf i 1 truje 5 - ( 4-benzyl- 1-piperazinyl)benzofuran-2-karboxam id. Překrystaluje se ze systému ethanol/voda (výtěžek je 4 g, 64 % teorie, teplota tání 277 až 279 C.
3) Příprava 5-( 1-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu ze 5-(4-benzyl- 1-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu
Provádění hydrogenolýzy
Do 300 ml ethanolu se přidá 5,0 g 5-(4-benzyl-1-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu a po přidání 9 g palladia na akfe.
* · · · · · · ··· ·· ··· ·· ·· ·· ···· tivním uhlí (5%) a 5 g kyseliny octové (100%) se aš do vydero páni při teplotě 20 aš 30 C debenzyluje vodíkem. Produkt se izoluje filtrací, odstraněním rozpouštědla ve vaku a překryštalováním z alkoholu nebo z vody a sušením ve vakuu při teplotě 60 C (výtěžek 3,1 g, 85 % teorie, teplota tání 252 aš 255 o
C). Spektroskopicky je identický s produktem získaným dřívějšími způsoby popsanými v literatuře (DE 4101686 [zveřejněno 23.7.19921; DE 4333254 [zveřejněno 6.4.19951; EP 0648767 [zveřejněno 19.4.1995]; a EP 0738722 [zveřejněno 23.10.19961.
Příklad 2
1) Příprava 5-(4-terc-butoxykarbonyl- 1-piperazíny1)benzofuran-2-karboxamidu ze 5-brombenzofuran-2-karboxamidu
Do suspenze 0,06 g Pd(DBA)2 a 0,25 g P(t-Bu)3 se ve 40 ml diethylenglykoldimethyletheru přidá 0, 9 g 5-brombenzofuran-2-karboxamidu, 1,1 g BOC-piperazinu a 1,45 g natrium-terc-butylátu a zahříváním se v ochranném prosředí dusíku udržuje po o
dobu 16 hodin na teplotě 120 aš 130 C. Po ochlazení se vnese do vody,..organická fáze se zředí 100 ml MTBE a promyje se 3 x 50 ml vófcly. Roztok se odpaří a jako pevná látka vyloučený produkt se odfiltruje a čistí překrystalováním z ethanolu (výtěžek j_é 0,7 g, 55 % teorie, teplota tání 210 aš 213 C) .
Následné odštěpení BOC-chránící skupiny kyselinou chlorovodíkovou a vytvoření 5-(1-píperazinyl)benzofuran-2-karboxaraidu se provádí například způsobem který popsal Greene T.W. a Wuts P.G.M. (Protective Groupps in Organic Synthesis).
·· · ·· · • · • · ··
Příklad 3
Příprava 5-( 1-piperazínyl)benzofuran-2-karboxamidu ze 5-brombensof uran-2-karboxam idu
Do suspenze 0,06 g Pd(DBA)2 a 0,07 g 1-(Ν,N-dimethy1amino) - 1 ’-( dicyklohexyl fosf ino) bi fenylu se ve 50 ml toluenu přidá 0, 9 g 5-brombenzofuran-2-karboxamidu, 0,97 g piperazinu a 2,20 g natri um-terc-butylátu a zahříváním se v ochranném prosředí o
dusíku udržuje po dobu 16 hodin na teplotě 120 aš 130 C. Po ochlaseí se reakční směs vnese do směsi 50 ml vody a 10 ml 37% kyseliny chlorovodíkové, přidá se 100 ml ethylacetátu a míchá se po dobu 20 minut. Odstraní se malé množství nerozpuštěného produktu a organická fáze se oddělí. Vodná fáze se opakovaně protřepe s 50 ml ethylacetátu, ve vakuu se rozpouštědlo odstraní, ^bytek se vyčeří uhlím a zfiltruje se. Z filtrátu se vysráší při teplotě 20 aš 22 C přidáním 20 aš 25 ml 32% sodného louhu krystalický produkt, který se odfiltruje a vysuší (výtěžek je 0,65 g, 70 % teorie, teplota tání 252 aš 255 C).
Příklad 4
1) Příprava 5-(4-benzylpiperazin-1-yl)-2-hydroxybenzaldehydu ·· >«·· ·· ·· ·· ·· 9 9-9 9 ·' * ·' · ·
·· ··· ·· ·· ·· ····
Do 200 ml toluenu se v prostředí dusíku přidá O, 6 g bis-ídibenzylidenaceton)palladia a 0,16 g tri-terc-butylfosfinu a získaný temně červený roztok se míchá po dobu 20 minut při o
teplotě 20 C. Přidá se 10 g 5-brom-2-hydróxybenzaldehydu, 9,7 -g 1 - benzy lpipe raz inu a 7,2 g natrium-terc-butylátu. Míchá se o
po dobu 24 hodin při teplotě 60 C, ochladí se, smíchá se s 800 ml vody a extrahuje se 2 x 500 ml ethylacetátu. Organické fáze se spojí, promyjí se 300 ml vody a rozpouštědlo se o
odstraní ve vakuu při teplotě 30 C. Zbylý temně oranžový olej (9,7 g) se čistí chromatograficky (300 g silikagelu, eluční činidlo systém MTB-ether/heptan 5'· 1: 1,5 1). Získá se 9,9 g bledožlutých krystalů (výtěžek 67 % teorie). Teplota tání 101 až 103 *C. MS 296 (M+), 205, 119, 91 (100%).
2) Příprava ethylesteru 4-(4-benzylpipéraziη-1-yl)-2-formylfeny loxyoct ové kyseliny
--Ža míchání se 0,5 g 5-<4-benzylpiperazin-1-yl)-2-hydroxybenzaldehydu v prostředí dusíku při teplotě 20 C rozpustí v 5 ml NMP a přidá se 0,25 g uhličitanu draselného a 0,2 ml ethylbromacetátu. Míchá se po dobu 4 hodin při telotě 110 Ca ochladí se na teplotu 15 C. Směs se smíchá se 30 ml vody a 30 ml ethylacetátu a po oddělení fází se vodná fáze extrahuje 30
• t ···· ·· 44 44 4« ♦ · · · · · · 4
4 444 · · 444 · 4 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 2 x 30 ml vody a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbylý žlutý olej (0,7 g) se chromatografuje na 10 g silikagelu (elučni činidlo systém MTB-ether/heptan 5=1. Získá se 0,45 g produktu ve formě nažloutlého oleje (výtěžek 70 % teorie).
MS 382 (M+), 296, 263, 199, 149, 119, 91 (100%).
Příklad 5
1) Příprava ethylesteru -2-kyrboxylové kyseliny
5-(4-benzylpiperazin-1-yl)-benzofuran-
Do 5 ml NMP se za míchání při teplotě 20 C přidá 0,5 g 5-(4-benzylpiperazin-1-yl)-2-hydroxybenzaldehydu a roztok se smíchá s 0, 25 g uhličitanu draselného a s 0,2 ml ethylbromaceO tátu. Míchá se po dobu 15 hodin při telotě 105 C a ochladí se na teplotu 25 C. Směs se za míchání vnese do 30 ml vody (10 β β ·
C) , vodná fáze se extrahuje při teplotě 10 C 3 x 50 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 50 ml vody a rozpoušt-ědl o se odstraní ve vakuu (získá se 1,2 g oranžového oleje). ** Sloupcová chromatografie na 30 g silikagelu (elučni činidlo systém MTB-ether/heptan 5-’l) poskytuje 0,43 g bledě žlutých krystalů (výtěžek 71 % teorie) o teplotě tání 105 až 107 °C. MS 364 (M+), 268, 204, 146, 119, 91 (100%).
Rozpuštěním v ethanolu, přidáním vodné IN kyseliny chlorovodíkové, izolací vypadlé pevné látky a usušením ve vakuu se o
získá odpovídající hydrochlorid o teplotě tání 219 aě 222 C.
·· ··· ·· ·· ·· ··«·
Příklad 6
1) Příprava 5-( 4-benzylpiperazin-1-yl)-benzof uran-2-karboxami du
NH,
dusíku přidá 500 mg za míchání při teplotě 20 C v prostředí 5-(4-benzylpiperazin-1 - yl)-2-hydroxybenzaldehydu a roztok se smíchá s 0,25 g uhličitanu draselného a -0,2 ml-~.ethylbrornacetátu. Míchá se po dobu 15 hodin při telotě β o
105 C a ochladí se na teplotu 25 C. Směs se smíchá se 0,2 g formám idu a míchá se po dobu 30 minut. V průběhu 15 minut se o
při teplotě 25 C přidá 1 ml natriummethy 1 átu (30% roztok v methanolu) a míchá se po dobu dalších tří 25 aš 30 hodin při teplotě vody ( 10 “θ a . Reakční směs se vlije do 30 ml o
vodná fáze se při teplotě 10 C extrahuje 3 x 50 ml ethylacetátu, spojené organické fáze se promyjí 50 ml vody a ve vakuu se rozpouštědlo odstraní (získá se 0,7 g oranšového oleje). 0lej se překrystaluje z 10 ml toluenu a získá se 375 mg bledě žlutých krystalů (výtěšek 66 % teorie) o teplotě tání 206 aš 208 °C. MS 335 (M+), 244, 189, 146, 91 (100%).
Odštěpením chránící skupiny se získá 5-( 1-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu
Příklad'Ϋ
1) Příprava 5-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-1-yl) -2-hydroxybenza1dehydu
· ···· 99 9 9 ·· 9 9 • · 9 · · · . ·' 4' · 9 • · 999 9 · 999 · 9 · • · 9 9 9 9 9 9 · 9 9 · ·· 9 9 9 9 « 9 99 . 99 *99 99 99 99 9999
Do 200 ml toluenu se v prostředí dusíku přidá 0,58 g bis-(dibenzylidenaceton)palladia a 0,16 g tri -terc-butylfosfinu a získaný temně červený roztok se míchá po dobu 30 minut při o
teplotě 20 C. Přidá se 10 g 5-brom-2-hydroxybenzaldehydu, 10,2 g terc-butyl-1-piperazinkarboxylátu a 7,2 g natrium-terčO butylátu. Míchá se po dobu 24 hodin při teplotě 60 C, ochladí se, smíchá se s 800 ml vody a extrahuje se 2 x 500 ml ethyla-cetátu. Organické fáze se spojí, promyjí se 300 ml vody a rozo pouštědlo se odstraní ve vakuu při teplotě 30 C. Zbylý temně oranžový olej (11 g) se čistí chromatograficky (300 g silikagelu, eluční činidlo systém MTB-ether/heptan 5-'l; 1,5 1). Zís-ká se Z, 8 g bledožlutých krystalů (výtěžek 51 % teorie). Teplota tání 84 až 86 *C. MS 306 (M+), 250 (100%), 233, 176, 164.
2) Příprava ethylesteru 4-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-1 -yl)-2-formy1fenyloxyoctové kyseliny
Za míchání se 0,5 g 5-(4-terc-butoxypiperazin-1-yl)-2O
-hydroxybenzaldehydu v prostředí dusíku při teplotě 20 C rozpustí v rr5 ml NMP a přidá se 0,25 g uhličitanu draselnného a 0,2 ml eLhylbromacetátu. Míchá se podobu 30 minut při teplotě β o
110 C a ochladí se na teplotu 25 C. Směs se smíchá se 30 ml vody_á se 30 ml ethylacetátu a po oddělení fází se vodná fáze extrahuje 30 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 30 ml vody a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbylá krystalická kaše se smíchá se 30 ml toluenu, 30 ml vody a 5 ml IN kyseliny chlorovodíkové, toluenová fáze se odstraní ve vakuu, krystalická sraženina se oddělí a suší se ve vakuu při teplotě
• · · · · 0 · '· · « • 0 ··· · 0 ··· 0 · · • 0 0 0 ' 0 0 0 0 00 0 0' 0 0 0’ 00 9 · · · 000··
C. Získá se 0,48 g produktu (výtěžek 75 % teorie). Teplota tání je 93 až 94 °C. MS 392 (M+), 336 (100%), 250/249, 57.
Příklad 8
Příprava ethylesteru 5-( 4-terc-butoxykarbonylpiperaziη-1-yl)ben2ofuran-2-karboxylové kyseliny
Do 0,5 ml NMP se v prostředí dusíku při teplotě 20 C za míchání přidá 520 mg 5-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-l-yl)-2-hydroxybenzaldehydu a roztok se smíchá se 0,25 g uhličitanu draselnného a se 0, 2 ml ethylbromacetátu. Míchá se po dobu β e tří hodin při teplotě 105 C a ochladí se na teplotu 25 C.
β
Směs se za míchání vnese do 30 ml vody (10 C), vodná fáze o o
teplotě 10 C se extrahuje 3 x 30 ml ethylacetátu, spojené organické extrakty se promyjí 30 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a 30 ml vody, ve vakuu se směs zbaví rozpouštědla za získání 0,6 g oranžového oleje s krystalickými podíly. Po chromatografi i na 30 g silikagelu (eluční činidlo systém MTB-etheWheptan 5:1) se získá 0,45 g bledožlutých krystalů (výtěžek 70 % teorie). Teplota tání 116 až 117 C.
MS 374 (M+), 318 (100%), 244, 232.
Příklad 9
1) Příprava 5-( 4-terc-butoxykarbonylpiperazin-1-yl)-benzofuran-2-karboxamidu • · ··· ·» ··«« • · · • · · · ·
Do 10 ml NMP se za míchání při teplotě 20 C v prostředí dusíku přidá 1,04 g 5-( 4-terc-butoxykarbonylpipera2in-1-yl)-2-hydroxybenzaldehydu a roztok se smíchá s 0,25 g uhličitanu draselného a 0, 4 ml ethylbromacetátu. Míchá se po dobu 5 hodin o β při telotě 120 C a ochladí se na teplotu 25 C. Směs se smíchá se 0,4 ml formámidu a míchá se po dobu 30 minut. V průběhu 15 minut se bez chlazení přidá 1,9 ml natriummethylátu (30% •roztok-v methanolu) a míchá se po dobu další hodiny při.tpploo tě 25 až 30 C. Reakční směs se smíchá se 30 ml vody a 30 ml ethylacetátu a po oddělení fází se vodná fáze extrahuje 30 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyjí 30 ml vody a ve vakuu se rozpouštědlo odstraní (získá se 1,1 g oranžové krystalové kaše). Po překrystalování ze 20 ml toluenu se získá 500 mg bledě žlutých krystalů. Matečný louh se zahustí a zbylý β
olej se rozpustí v toluenu. Při teplotě 0 C se vytvářejí po třech hodinách další bledě žluté krystaly (identické jako první získané krystaly ve výtěžku 70 mg). Celkový výtěžek 0,57 g o
představuje 49 % teorie) produktu o teplotě tání 202 aš 204 C. MS 345 (M+), 239 (100%), 272, 244, 215, 203.
Odštěpením BOC-chránící skupiny shora popsaným způsobem se získá 5-(1-piperazinyl)-benzofuran-2-karboxamid.
Příklad <)0
1) Příprava 5-( 4-terc-butoxykarbonylpiperazin-1-yl)-benzofuran-2-karboxamidu
Do 0,5 g 5-(4-terc-butoxykarbonylpiperazin-1-yl)-2-hydo roxybenzaldehydu se za míchání při teplotě 20 C v prostředí dusíku přidá 5 ml 1-methyl-2-pyrrolidonu, 0,16 g chloracetami-
» 9 9 9' 9 · 9 9 9' 9 9 • · · · · 9 · ·· 9 · 9 9 ·,
9 9 9 9 9 9 :9 99 • 9 9 · · 9 9 · 9 ···»»· du a 0,25 g uhličitanu draselného. Míchá se po dobu 16 hodin s
při telotě 60 C, ochladí se a zfiltruje se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se vyjme do systému MTB/ether, směs se zfiltruje, filtrát se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z toluenu. Izoluje se 0,34 g produktu (60 % teorie).
2) Příprava 5-( 4-benzylpiperaziη-1-yl)benzofuran-2-karboxamidu
Do 1,0 g 5-(4-benzylpiperazin-1-yl)-2-hydroxybenzaldehydu o
se za míchání při teplotě 20 C v prostředí dusíku přidá 10 ml 1 - methy 1 - 2-pyrrol i donu, 0, 4 g chloracetamidu a O, 8 g uhličitáo nu draselného. Míchá se po dobu 16 hodin při telotě 60 C, ochladí_se a zfiltruje se. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se vyjme do systému MTB/ether, směs se opět zfiltruje, filtrát se zkoncentruje a zbytek se překrystaluje z toluenu. Izoluje se 0,73 g produktu (65 % teorie).
Průmyslová využitelnost
Průmyslový způsob výroby 5-(1 -piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu se srovnatelným nebo vyšším výtěžkem ve srovnání s dosavadními způsoby jednoduše proveditelný s nepatrnou spotřebou rozpouštědla a energie.

Claims (6)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY »· «<·« 44 44 ·· '··' »9 · 4 * 4' ·' 4 ·
    4 4 ·4 4 4 44· 4 4 » pl/ £#0/2 1. Způsobu výrob 5-(1-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu a/nebo jeho sol i, vyznačující se tím, že a) se 5-bromsalicylaldehyd reakcí v jedné nádobě nejdříve nechává reagovat se sloučeninou obecného vzorce I
    L - CH2-COOR1 (I) kde znamená i atgm chloru, bromu nebo jodu, nebo reaktivně ester ifikovanou hydroxylovou skupinu a
    R1 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, a následně s formamidem za získání 5-L-benzofuran-2-karboxami du obecného vzorce II, kde znamená L atom chloru, bromu nebo jodu, nebo reaktivně esterifikovanou hydroxylovou skupinu, následně se 5-L-benzofuran-2-karboxamid obecného vzorce II aminuje za katalýzy přechodovým kovem reakcí s R2-piperazinem, kde znamená R2 atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu, za získání sloučeny obecného vzorce III
    R2„ ( III) kde znamená R2 atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu, a následně se odštěpuje skupina R2, pokud neznamená atom vodíku nebo
    b) sloučenina obecného vzorce IV
    27 Í' ···· • φ • · ·· '· 9 • ··· kde znamená
    L atom chloru, bromu nebo jodu, nebo reaktivně esterifikovanou hydroxylovou skupinu,
    R3 atom vodíku nebo skupinu CH2R6, •R4, R5- na sobě nezávisle skupinu OR7, 0Rs, SR7 nebo SR3,.
    R4 a R5 spolu dohromady také skupinu karbonylovou, =S, =N-C(R7)2, =N-C(Rs)2, =N-OH, =N-OR7, =N-N[(R7>2], = N-N[(R3)21 nebo -O-(CH2>n-O-,
    R6 skupinu CN, COOH, COOR7 nebo CONH2,
    R7 alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku,
    Rs skupinu fenylovou substituovanou jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího R7, OR7, SR7 a atom halogenu, n 2 nebo 3, se néchái/á reagovat aminací katalyzovanou přechodovým kovem se R2-piperaziněm, kde znamená R2 atom vodíku nebo skupinu chránící -áminoskupi nu, za získání sloučeny obecného vzorce V >» (V) atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu,
    9 < » ··« · * 4 · <4 4 4 4
    4 4 4 4 4 4 4 4 4 4
    4 4 4 «4 4 4 444 4 4 4
    4 4 4 4 4 4 4 '4 4 4 «4 444 4« 44 44 4444 kde znamená
    R3
    R3 atom vodíku nebo skupinu CH2R6,
    R4, R5 na sobě nezávisle skupinu OR7, 0Rs, SR7 nebo SRs,
    R4 a R5 spolu dohromady také skupinu karbonylovou, =S, =N-C(R7)2, =N-C(Rs)2, =N-OH, =N-OR7, =N-Nt(R7)2l, =N-N[(Rs)2l nebo -0-(CH2)n-0-,
    R6 skupinu CN, COOH, COOR7 nebo CONH2,
    R7 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    Rs skupinu fenylovou substituovanou jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího R7, OR7, SR7 a atom halogenu,
  2. 2 nebo 3, následně v jedné nádobě nechává reagovat nejdříve se sloučeninou obecného vzorce I
    L - CH2-COOR1 (I) kde znamená
    L atom chloru, bromu nebo jodu, nebo reaktivně ester ifikovaTibu hydroxylovou skupinu a
    R1 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu, a následně s formámidem za získání sloučeniny obecného vzorce III, • · ··<
    • ,:..91 ·
    Μ Μ • ..:9 · • · ···
    9 9 9 9 9 9
    99 999 9« kde znamená R2 atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu a odštěpuje se skupina R2, pokud neznamená atom vodíku nebo
    -.c) se <jechává reagovat sloučena obecného vzorce V, kde znamená í .
    R2 skupinu chránící aminoskupinu,
    R3 atom vodíku nebo skupinu CH2R6,
    R4, R5 na sobě nezávisle skupinu OR7, 0Rs,, SR7 nebo SRs
    R4 a R5 spolu dohromady také skupinu karbonylovou, =S, =N-C(R7)2, =N-CCRs)2, =N-OH, =N-OR7, =N-N[(R7)2], = N-N[(Rs)2] nebo -0-(CH2>n-0-,
    R6 skupinu CN, COOH, C00R7 nebo CONH2,
    R7 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
    Rs Sskupinu fenylovou substituovanou jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího R7, OR7, SR7 a atom halogenu, n 2 nebo 3, s chloracetamidem za získání sloučeny obecného vzorce III, kde znamená ♦ r ©*«· • « « • · ♦ · 91 *© *· ·* >« • -· · © ©· · « '· ©· « '« © ·© · © · · · ··© ·· ··· ·· ·· »· ·♦©*
    R2 skupinu chránící aminoskupinu, a následně se skupina R2 chránící aminoskupinu odštěpí a/nebo se 5-<1-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamid reakcí s kyselinou převádí na svoji adiční sůl s kyselinou.
    2. Způsob podle nároku 1, vyznačuj íc í se t í m, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce I, kde znamená Hal atom bromu.
  3. 3. Způsob podle nároku 1, vyznačuj íc í se t í m, že se používá katalyzátorového systému ná bázi přechodového kovu Pd(ÓAc)2/P(teřc-butyl ) 3 .
  4. 4. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se tím, že se při reakci 5-bromsalicylaldehydu popřípadě sloučeniny obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce I jako rozpouštědla používá N-methylpyrrolidonu.
  5. 5.
    Sloučeny obecného vzorce V
    R2.
    (V) kde .znamená
    R2 atom vodíku nebo skupinu chránící aminoskupinu,
    R3 atom vodíku nebo skupinu CH2R6,
    R4, R5 na sobě nezávisle skupinu OR7, 0Rs, SR7 nebo SRs «9 ··«· «9 ©9 ·* 99 • 9« 9 · 9 9 9 9 · © · ·©· «· · ··* · · · • 9 »«9 99 999 9 ©
  6. 9© 9 «9 9 9 ©9© ·· ©·9 ©9 9· ·© 99©«
    R4 a R5 spolu dohromady také skupinu karbonylovou, =S, = N-C(R7)2, =N-C(Rs)2, =N-OH, =N-OR7, =N-N[(R7)21, =N-N[(Rs)2] nebo -O-( Cřfeln-O-,
    R6 skupinu CN, COOH, COOR7 nebo CONH2,
    R7 alkylovou skupinu s 1 aš 6 atomy uhlíku rs skupinu fenylovou substituovanou jednou nebo dvěma skupinami ze souboru zahrnujícího R7, OR7, SR7 a atom
    - halogenu, .
    n 2 nebo 3, a její soli a solváty.
CZ20021822A 1999-12-04 2000-11-29 Zpusob výroby 5-(1-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu aminací katalyzovanou prechodovým kovem a odpovídající meziprodukty CZ300428B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19958496A DE19958496A1 (de) 1999-12-04 1999-12-04 Verfahren zur Herstellung von 5-(1-Piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamid durch Übergangsmetallkatalysierte Aminierung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20021822A3 true CZ20021822A3 (cs) 2002-10-16
CZ300428B6 CZ300428B6 (cs) 2009-05-20

Family

ID=7931421

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021822A CZ300428B6 (cs) 1999-12-04 2000-11-29 Zpusob výroby 5-(1-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu aminací katalyzovanou prechodovým kovem a odpovídající meziprodukty

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6762300B2 (cs)
EP (1) EP1233961B9 (cs)
JP (1) JP4897174B2 (cs)
KR (1) KR100759072B1 (cs)
CN (1) CN1232519C (cs)
AR (1) AR026677A1 (cs)
AT (1) ATE299141T1 (cs)
AU (1) AU783355B2 (cs)
BR (1) BR0016149B1 (cs)
CA (1) CA2393183C (cs)
CZ (1) CZ300428B6 (cs)
DE (2) DE19958496A1 (cs)
DK (1) DK1233961T3 (cs)
ES (1) ES2243347T3 (cs)
HK (1) HK1053471A1 (cs)
HU (1) HU228841B1 (cs)
IL (2) IL149974A0 (cs)
MX (1) MXPA02005515A (cs)
MY (1) MY127851A (cs)
NO (1) NO327913B1 (cs)
PL (1) PL199197B1 (cs)
PT (1) PT1233961E (cs)
RU (1) RU2266292C2 (cs)
SI (1) SI1233961T1 (cs)
SK (1) SK287467B6 (cs)
TW (1) TWI290554B (cs)
UA (1) UA76944C2 (cs)
WO (1) WO2001040219A2 (cs)
ZA (1) ZA200205326B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102006060597A1 (de) * 2006-12-21 2008-06-26 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von Benzofuran-2-carboxamiden
EP2110374A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-21 Merck Sante Benzofurane, benzothiophene, benzothiazol derivatives as FXR modulators
UY32481A (es) * 2009-03-10 2010-09-30 Takeda Pharmaceutical Derivados de benzofurano
CZ305317B6 (cs) * 2011-12-20 2015-07-29 Masarykova Univerzita Způsob přímé mono-N-substituce piperazinu
WO2013168126A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Dr.Reddys Laboratories Limited Crystalline forms of vilazodone hydrochloride and vilazodone free base
CN102964323B (zh) * 2012-11-13 2015-03-25 苏州永健生物医药有限公司 一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法
CN104045608B (zh) * 2013-03-11 2016-06-01 天津药物研究院有限公司 一种取代哌嗪化合物及制备维拉佐酮中间体的方法
CN103360374B (zh) * 2013-07-12 2016-03-09 苏州永健生物医药有限公司 维拉唑酮及其盐的合成方法
CN103965148B (zh) * 2014-05-15 2016-04-06 北京北陆药业股份有限公司 一种5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法
CN105367525A (zh) * 2014-08-28 2016-03-02 天津药物研究院 一种取代苯并呋喃-2-甲酰胺的制备方法
CN113214200B (zh) * 2021-05-26 2022-03-29 神隆医药（常熟）有限公司 一种以铜催化偶联反应制备维拉佐酮中间体的方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4210646A (en) * 1978-04-11 1980-07-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Antimicrobial compositions containing 1-(aryloxyphenyl)piperazines
EP0264730B1 (en) * 1986-10-10 1993-07-14 Konica Corporation Silver halide photographic light-sensitive material to provide dye-image with improved color-fastness to light
DE19514567A1 (de) * 1995-04-20 1996-10-24 Merck Patent Gmbh Benzofurane
JP3161360B2 (ja) * 1996-04-19 2001-04-25 東ソー株式会社 アリールアミン類の製造方法
US5929281A (en) * 1996-04-19 1999-07-27 Tosoh Corporation Process for producing heterocyclic aromatic amine or arylamine
DE19650213A1 (de) * 1996-12-04 1998-06-10 Hoechst Ag Synthese von aromatischen Aminen aus Chloraromaten

Also Published As

Publication number Publication date
ES2243347T3 (es) 2005-12-01
DE19958496A1 (de) 2001-06-07
CN1232519C (zh) 2005-12-21
AU2838201A (en) 2001-06-12
CA2393183A1 (en) 2001-06-07
JP2003515605A (ja) 2003-05-07
KR20020062313A (ko) 2002-07-25
SK287467B6 (sk) 2010-10-07
SK7452002A3 (en) 2003-01-09
IL149974A0 (en) 2002-12-01
NO20022620L (no) 2002-07-30
KR100759072B1 (ko) 2007-09-19
US6762300B2 (en) 2004-07-13
AU783355B2 (en) 2005-10-20
CN1407981A (zh) 2003-04-02
WO2001040219A2 (de) 2001-06-07
BR0016149A (pt) 2002-08-13
EP1233961A2 (de) 2002-08-28
BR0016149B1 (pt) 2011-02-22
MXPA02005515A (es) 2002-09-30
UA76944C2 (en) 2006-10-16
MY127851A (en) 2006-12-29
ATE299141T1 (de) 2005-07-15
HUP0203800A3 (en) 2004-12-28
DE50010680D1 (de) 2005-08-11
ZA200205326B (en) 2003-10-03
JP4897174B2 (ja) 2012-03-14
WO2001040219A3 (de) 2002-05-16
CA2393183C (en) 2009-12-29
EP1233961B1 (de) 2005-07-06
CZ300428B6 (cs) 2009-05-20
NO327913B1 (no) 2009-10-19
PL355227A1 (en) 2004-04-05
TWI290554B (en) 2007-12-01
EP1233961B9 (de) 2012-03-21
DK1233961T3 (da) 2005-10-17
HU228841B1 (hu) 2013-06-28
NO20022620D0 (no) 2002-06-03
HUP0203800A2 (hu) 2003-04-28
SI1233961T1 (sl) 2005-12-31
PL199197B1 (pl) 2008-08-29
IL149974A (en) 2008-12-29
RU2266292C2 (ru) 2005-12-20
PT1233961E (pt) 2005-11-30
HK1053471A1 (en) 2003-10-24
AR026677A1 (es) 2003-02-19
US20030125558A1 (en) 2003-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2006239569B2 (en) Method for the production of 5-(4-[4-(5-cyano-3-indolyl)-butyl]-1-piperazinyl)-benzofuran-2-carboxamide
CA2558051C (en) Palladium catalyzed indolization of 2-bromo or chloroanilines
CZ20021822A3 (cs) Způsob výroby 5-(1-piperazinyl)benzofuran-2-karboxamidu aminací katalyzovanou přechodovým kovem
JP4790910B2 (ja) クロマン誘導体
ZA200302632B (en) Chromanone derivatives.
JP4908706B2 (ja) ベンゾフラン誘導体
WO2008037783A1 (en) Process for preparing 2-oxo-2,5-dihydro-1h-pyrido[3,2-b]indole-3-carbonitriles
WO2017083719A1 (en) Transition metal free methods of synthesis of biaryl compounds
JPS5924151B2 (ja) ジヒドロベンゾフラン誘導体の製法
JPS5951546B2 (ja) ジヒドロベンゾフラン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20151129