一种5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的合成方法,尤其涉及盐酸维拉佐酮中间体5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法,属于药物合成技术领域。
背景技术
盐酸维拉佐酮化学名称为5-(4-(4-(5-氰基-3-吲哚基)丁基)-1-哌嗪基)苯并呋喃-2-甲酰胺盐酸盐,化学结构式为:
盐酸维拉佐酮是由Clinical Data公司开发的抗抑郁新药,用于治疗成年人抑郁症。该药与临床现有的抗抑郁药物相比具有起效快,对患者没有性功能障碍副作用等特点。
其中5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺是合成盐酸维拉佐酮一种重要的中间体,采用5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺合成盐酸维拉佐酮具有操作简单、利于工业化生产的特点,其合成路线如下所示:
而现有技术中对于5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺合成方法主要分为以下几类:
方法一:如美国专利(公开号:US 5723614A)涉及5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法,该方法的合成路线如下:
在该合成方法中,首先,5-硝基水杨醛和溴乙酸乙酯关环,制得5-硝基苯并呋喃-2-甲酸乙酯,再通过钯碳催化加氢得到5-氨基苯并呋喃-2-甲酸乙酯,再与双(二氯乙基)胺盐酸盐关环得到5-哌嗪-1-基苯并呋喃-2-甲酸乙酯,再通过叔丁氧羰基保护得到5-(N-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯,再加入甲酰胺和甲醇钠,反应得到酰氨化产物5-(N-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺,然后脱去叔丁氧羰基得到目标产物5-哌嗪-1-基苯并呋喃-2-甲酰胺。虽然通过该方法能合成盐酸维拉佐酮中间体5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺,但是该合成方法采用昂贵的钯催化剂,原料成本较高,同时关哌嗪环的收率太低,步骤较长,不适合大规模的工业化生产。
方法二:如欧洲发明专利(公开号:EP2110374A1)和美国发明专利(公开号:US2003125558A1)涉及另一种5-哌嗪-1-基苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成方法,该方法的合成路线如下:
上述合成方法需要在磷配体条件和钯催化下才能合成偶联产物N-Boc-哌嗪-1-基水醛或5-(N-Boc-哌嗪-1-基)-苯并呋喃-2-甲酸乙酯,钯催化剂和磷配体价格较昂贵,偶联的收率较低,不适合大规模工业化生产。
方法三:现有技术采用水杨醛与苯胺重氮化得到5-苯基偶氮基水杨醛,再与氯乙酸乙酯关环得到5-苯基偶氮基苯并呋喃-2-甲酸乙酯,再通过钯/碳氢化得到5-胺基苯并呋喃-2-甲酸乙酯,再通过叔丁氧羰基保护得到5-(N-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯,再加入甲酰胺和甲醇钠,反应得到酰氨化产物5-(N-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺,然后脱去叔丁氧羰基得到目标产物5-哌嗪-1-基苯并呋喃-2-甲酰胺。合成路线如下:
虽然该合成方法采用的原料成本有所降低,但是合成路线较长,最终产品的收率和纯度较低。
发明内容
本发明针对现有技术所存在的缺陷,提供一种成本低,产品收率和纯度高,适合大规模工业化生产的5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法。
本发明的上述目的可以通过下列技术方案来实现:一种5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法,该方法包括以下步骤:
a、回流反应:以式(I)化合物为原料,溶入无水溶剂,在路易斯酸和有机碱以及氮气或惰性气体保护的条件下,与多聚甲醛在室温下回流反应3~10小时,得到式(II)化合物;其中式(I)和式(II)化合物的结构式如下:
其中R为H或氮保护基;
b、关环反应:将上述制备的式(II)化合物溶于有机溶剂中,在碱以及金属碘化物催化剂的作用下,在温度为80~120℃的条件下与氯乙酸乙酯关环反应3~24小时,得到式(III)化合物,其中式(III)化合物的结构式如下:
其中R为H或氮保护基;
c、加压反应:将上述制备的式(III)化合物溶于醇中,通入氨气,在压力为0.1~2.0Mpa,温度为10~80℃的条件下反应3~24小时,得到式(IV)化合物,其中式(IV)化合物的结构式如下:
其中当R为H时,式(IV)化合物即为目标产物5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺,当R为氮保护基,脱保护基即得目标产物5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺。
其中步骤a中的回流反应需要在无水环境下进行,否则反应得不到目标产物。
步骤b关环反应的体系是碱性的,反应物在水中会发生水解,因此需要在有机溶剂中进行。碱可拔酚羟基上的氢,中和体系中产生的酸。金属碘化物在该反应中起催化作用,能与反应物上的氯发生交接反应,促进关环反应。关环反应温度为80~120℃时,反应速度随反应温度的增高而加快,若反应温度超过120℃,反应杂质变多,收率降低,而反应温度若在80℃以下则关环反应则很难进行。
步骤c中醇作为溶媒将反应物溶于其中,加入的氨气可与酯基进行氨解反应,不可用其它气体替代。反应过程中将压力控制在0.1~2.0Mpa可促进反应的进行,反应速度随压力的增大而加快,也随反应温度的增高而加快,但若反应温度过高负反应则会随之增多,因此本发明将步骤c的反应温度控制在10~80℃。
其中化合物(I)、(II)、(III)和(IV)中的R为氮保护基时,所述的氮保护基可以为为-Boc(叔丁氧羰基),-Cbz(苄氧羰基),-Ac(乙酰基)等基团,优选采用-Boc(叔丁氧羰基)。
上述的5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法中,步骤a中所述的无水溶剂为乙腈、四氢呋喃、甲苯、二氯乙烷中的一种,所述的式(I)化合物与多聚甲醛的摩尔比为1:3~5,进一步优选,所述的无水溶剂为乙腈,所述的式(I)化合物与多聚甲醛的摩尔比为1:4~5。与四氢呋喃、甲苯、二氯乙烷相比,乙腈的回流温度和反应速度都比较适中,可以更好地控制。此外,若化合物(I)与多聚甲醛的摩尔比过小,反应不完全,反之化合物(I)与多聚甲醛的摩尔比过大对收率没有什么影响。
上述的5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法中,步骤a中所述的路易斯酸为MgCl2、ZnCl2、TiCl4中的一种,所述的有机碱为三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺中的一种。进一步优选,所述的路易斯酸为MgCl2,所述的有机碱为三乙胺。与路易斯酸ZnCl2、TiCl4以及有机碱吡啶、二异丙基乙胺相比,使用MgCl2和三乙胺配伍,最终产品收率更高。
上述的5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法中,进一步优选,步骤a中回流反应的时间为4~6小时。
上述的5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法中,步骤b中所述的有机溶剂为DMF、甲苯中的一种。进一步优选,所述的有机溶剂为DMF。
上述的5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法中,步骤b中所述的碱为碳酸钠、碳酸钾中的一种,所述的金属碘化物催化剂为KI、NaI中的一种。进一步优选,所述的碱为碳酸钾,所述的金属碘化物催化剂为KI。与碳酸钠、NaI相比,碳酸钾和KI配伍不影响产品质量的同时又可缩短关环反应的时间。
上述的5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法中,步骤c中所述的醇为无水甲醇、无水乙醇中一种。进一步优选,所述的醇为无水甲醇。与无水乙醇相比,在其他条件相同的情况下,无水甲醇的反应速度更快,对最终产物的质量没有影响,此外无水甲醇的价格更便宜,更适合工业化生产。
上述的5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法中,作为优选,步骤c中反应的压力为0.3~0.8Mpa,反应的温度为20~50℃。
步骤b中所述的式(II)化合物与氯乙酸乙酯的摩尔比为1:1.1~1.2,所述的反应温度为90~100℃,所述的反应时间为3~10小时;进一步优选,所述的反应时间为4~7小时。
本发明的合成方法的化学反应式如下:
综上所述,本发明具有以下优点:
1、本发明的合成方法中使用的原料价廉易得,绿色环保,没有使用昂贵的还原试剂以及偶联试剂(如钯碳以及酸酸钯试剂等),不仅解决了环保问题,还降低了成本,实现清洁生产,具有很强的市场竞争能力。
2、本发明的合成方法以4-哌嗪-1-基-苯酚为原料通过三步反应即可得到目标化合物A,生产工序简捷,便于大规模工业化生产。
3、采用本发明的合成方法副反应较少,最终得到的产品收率和纯度较高,产品质量较好,可以作为合成盐酸维拉佐酮的优质中间体。
附图说明
图1为采用本发明合成方法制备的5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的液相色谱图
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例并结合附图,对本发明的技术方案作进一步的描述,但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
1)4-(哌嗪-1-基)水杨醛(II)的制备
室温下,反应瓶在氮气的保护下加入无水乙腈1000mL,再加入4-哌嗪-1-基-苯酚37.25g,MgCl2 30.1g和三乙胺110mL,多聚甲醛31.35g,升温回流反应5小时,待反应液冷却至室温,将反应液缓慢倒入浓度为5%的1L盐酸中,混合后的液体用1L二氯甲烷萃取两次,水相用浓度为10%的NaOH水溶液调节PH至8,析出大量固体,抽滤,滤饼用少量水洗两次除去无机盐,滤饼55~65℃时鼓风烘干,得到37.5g的淡黄色固体,收率为88%,纯度98%。
2)5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(III)的制备
室温下,反应瓶中加入甲苯375mL,搅拌下加入4-(哌嗪-1-基)水杨醛37.5g,碳酸钾27.64g,碘化钾3.02g和氯乙酸乙酯24.51g,升温回流反应8小时,待反应液冷却至室温,将反应液缓慢倒入浓度为10%的750mL盐酸中至完全溶解,混合后的液体用250mL二氯甲烷萃取两次,再用浓度为10%的NaOH水溶液调至PH为10,析出大量固体,抽滤,滤饼水洗两次除去无机盐,滤饼55~65℃时鼓风烘干,得到38g的淡黄色固体,收率76.2%,纯度98%。
3)5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(A)的制备
室温下,高压反应瓶中加入甲醇380mL,再加入5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯38g,氨气置换二次,在氨气压力为0.5Mpa时,反应18小时,反应温度为35℃,待反应液冷却至-5℃时抽滤,滤饼55~65℃时鼓风烘干,得到31.3g的淡黄色固体,即为目标产物5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺,收率92%,纯度98.5%。
实施例2
1)4-(哌嗪-1-基)水杨醛(II)的制备
室温下,反应瓶在氮气的保护下加入四氢呋喃900mL,再加入4-哌嗪-1-基-苯酚44.2g,MgCl2 35.6g和吡啶135mL,多聚甲醛37.2g,升温回流反应4小时,待反应液冷却至室温,将反应液缓慢倒入浓度为5%的1L盐酸中,混合后的液体用1L二氯甲烷萃取两次,水相用浓度为10%的NaOH水溶液调节PH至8,析出大量固体,抽滤,滤饼用少量水洗两次除去无机盐,滤饼55~65℃时鼓风烘干,得到37.8g的淡黄色固体,收率86.5%,纯度98.5%。
2)5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(III)的制备
室温下,反应瓶中加入DMF425mL,搅拌下加入4-(哌嗪-1-基)水杨醛37.8g,碳酸钠25.84g,碘化钠2.96g和氯乙酸乙酯25.12g,升温回流反应4小时,待反应液冷却至室温,将反应液缓慢倒入浓度为10%的760mL盐酸中至完全溶解,混合后的液体用250mL二氯甲烷萃取两次,再用浓度为10%的NaOH水溶液调至PH为10,析出大量固体,抽滤,滤饼水洗两次除去无机盐,滤饼55~65℃时鼓风烘干,得到38.8g的淡黄色固体,收率77.2%,纯度98.2%。
3)5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(A)的制备
室温下,高压反应瓶中加入乙醇450mL,再加入5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯38.8g,氨气置换二次,在氨气压力为0.8Mpa时,反应15小时,反应温度为30℃,待反应液冷却至-4℃时抽滤,滤饼55~65℃时鼓风烘干,得到32.1g的淡黄色固体,即为目标产物5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺,收率92.5%,纯度98.5%。
实施例3
1)4-(哌嗪-1-基)水杨醛(II)的制备
室温下,反应瓶在氮气的保护下加入甲苯1000mL,再加入4-哌嗪-1-基-苯酚42.5g,MgCl233.6g和二异丙基乙胺165mL,多聚甲醛35.8g,升温回流反应7小时,待反应液冷却至室温,将反应液缓慢倒入浓度为5%的1L盐酸中,混合后的液体用1L二氯甲烷萃取两次,水相用浓度为10%的NaOH水溶液调节PH至8,析出大量固体,抽滤,滤饼用少量水洗两次除去无机盐,滤饼55~65℃时鼓风烘干,得到37.2g的淡黄色固体,收率75.6%,纯度98%。
2)5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(III)的制备
室温下,反应瓶中加入DMF 400mL,搅拌下加入4-(哌嗪-1-基)水杨醛37.2g,碳酸钾26.68g,碘化钠2.97g和氯乙酸乙酯24.03g,升温回流反应5小时,待反应液冷却至室温,将反应液缓慢倒入浓度为10%的750mL盐酸中至完全溶解,混合后的液体用250mL二氯甲烷萃取两次,再用浓度为10%的NaOH水溶液调至PH为10,析出大量固体,抽滤,滤饼水洗两次除去无机盐,滤饼55~65℃时鼓风烘干,得到38.21g的淡黄色固体,收率77.2%,纯度98.2%。
3)5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(A)的制备
室温下,高压反应瓶中加入甲醇350mL,再加入5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯38.21g,氨气置换二次,在氨气压力为1.5Mpa时,反应20小时,反应温度为45℃,待反应液冷却至-5℃时抽滤,滤饼55~65℃时鼓风烘干,得到31.3g的淡黄色固体,即为目标产物5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺,收率91.6%,纯度98.2%。
实施例4
1)4-(N-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)水杨醛(II)的制备
室温下,反应瓶在氮气保护下加入无水乙腈1200mL,再加入4-(N-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)苯酚67.4g,MgCl2 34.8g和三乙胺128mL,多聚甲醛36.32g,升温回流反应5小时,待反应液冷却至室温,将该反应液缓慢倒入到浓度为5%的1L盐酸中,混合后的反应液用1L的二氯甲烷萃取三次,有机相用500mL饱和食盐水清洗一次,再用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液旋干,得到61g的淡黄色油状物(粗品),收率82.2%,纯度95%。
2)5-(N-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(III)的制备
室温下,反应瓶中加入甲苯610mL,搅拌下加入4-(N-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)水杨醛粗品61g,碳酸钾30.27g,碘化钾3.3g和氯乙酸乙酯26.82g,升温回流反应8小时,待反应液冷却至室温,加入610mL水,混合后的液体用500mL二氯甲烷萃取三次,有机相用500mL饱和食盐水清洗一次,再用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液旋干,得到55.8g的淡黄色固体,收率74.8%,纯度98%。
3)5-(N-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(IV)的制备
室温下,反应瓶在高压下加入甲醇300mL,再加入5-(N-叔丁氧羰基-哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯55.8g,氨气置换二次,在氨气压力为0.5Mpa时反应18小时,反应温度为35℃,待反应液冷却至室温,用氮气将氨气置换两次,反应液转到常规反应釜中继续下步反应。
4)5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(A)的制备
将HCl气体通入到上述转到常规反应釜内的反应液中,直至饱和,室温下反应24小时,浓缩,得到淡黄色的固体,再用300mL水将其完全溶解,用浓度为10%的NaOH水溶液调至PH为10,大量固体析出,抽滤,滤饼55~65℃时下鼓风烘干,得到30g的淡黄色固体,即为目标产物5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺,两步收率为82%,纯度98.5%。
实施例5
1)4-(N-苄基-哌嗪-1-基)水杨醛(II)的制备
室温下,反应瓶在氮气保护下加入四氢呋喃1000mL,再加入4-(N-苄基-哌嗪-1-基)苯酚68.8g,MgCl2 34.8g和吡啶128mL,多聚甲醛37.7g升温回流反应4小时,待反应液冷却至室温,将该反应液缓慢倒入到浓度为5%的1L盐酸中,混合后的反应液用1L的二氯甲烷萃取三次,有机相用500mL饱和食盐水清洗一次,再用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液旋干,得到60.7g的淡黄色油状物(粗品),收率81.5%,纯度96%。
2)5-(N-苄基-哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(III)的制备
室温下,反应瓶中加入DMF 607mL,搅拌下加入4-(N-苄基-哌嗪-1-基)水杨醛粗品60.7g,碳酸钠30.2g,碘化钠3.3g和氯乙酸乙酯26.8g,升温回流反应4小时,待反应液冷却至室温,加入607mL水,混合后的液体用500mL二氯甲烷萃取三次,有机相用500mL饱和食盐水清洗一次,再用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液旋干,得到55g的淡黄色固体,收率73.6%,纯度98%。
3)5-(N-苄基-哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(IV)的制备
室温下,反应瓶在高压下加入乙醇300mL,再加入5-(N-苄基-哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯55g,氨气置换二次,在氨气压力为0.8Mpa时反应15小时,反应温度为30℃,待反应液冷却至室温,用氮气将氨气置换两次。
4)5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(A)的制备
在上述反应体系中加入10%钯碳5g,在0.5Mpa氨气压力下,常温反应24小时。反应结束后,压滤,滤液旋干,得到黄色固体,加入300ml水中,用浓HCl调PH为6后,用200ml二氯甲烷萃取,再将水相用浓度为10%的NaOH水溶液调至PH为10,大量固体析出,抽滤,滤饼55~65℃时下鼓风烘干,得到28g的淡黄色固体,即为目标产物5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺,两步收率为75.6%,纯度98.3%。
实施例6
1)4-(N-苄氧羰基-哌嗪-1-基)水杨醛(II)的制备
室温下,反应瓶在氮气保护下加入甲苯1000mL,再加入4-(N-苄氧羰基-哌嗪-1-基)苯酚76.11g,MgCl2 34.8g和二异丙基乙胺128mL,升温回流反应7小时,待反应液冷却至室温,将该反应液缓慢倒入到浓度为5%的1L盐酸中,混合后的反应液用1L的二氯甲烷萃取三次,有机相用500mL饱和食盐水清洗一次,再用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液旋干,得到67.2g的淡黄色油状物(粗品),收率81%,纯度95%。
2)5-(N-苄氧羰基-哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯(III)的制备
室温下,反应瓶中加入DMF 672mL,搅拌下加入4-(N-苄氧羰基-哌嗪-1-基)水杨醛粗品67.2g,碳酸钾30.6g,碘化钠3.3g和氯乙酸乙酯26.82g,升温回流反应5小时,待反应液冷却至室温,加入672mL水,混合后的液体用500mL二氯甲烷萃取三次,有机相用500mL饱和食盐水清洗一次,再用无水硫酸钠干燥,抽滤,滤液旋干,得到57.66g的淡黄色固体,收率71.5%,纯度98%。
3)5-(N-苄氧羰基-哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(IV)的制备
室温下,反应瓶在高压下加入甲醇300mL,再加入5-(N-苄氧羰基-哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯57.66g,氨气置换二次,在氨气压力为1.5Mpa时反应20小时,反应温度为45℃,待反应液冷却至室温,用氮气将氨气置换两次。
4)5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺(A)的制备
在上述反应体系中加入5%钯碳5.7g,在0.5Mpa氨气压力下,常温反应2小时。反应结束后,压滤,滤液旋干,得到黄色固体,加入300ml水中,用浓HCl调PH为6后,用200ml二氯甲烷萃取,再将水相用浓度为10%的NaOH水溶液调至PH为10,大量固体析出,抽滤,滤饼55~65℃时下鼓风烘干,得到24.8g的淡黄色固体,即为目标产物5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺,两步收率为71.5%,纯度98.7%。
随即抽取采用本发明合成方法制备的5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺样品通过液相色谱进行检测。
检测条件:仪器:安捷伦1100高效液相色谱仪;
色谱柱:Luna C18,4.6mm×250mm,5μm;
柱温:25℃;
流速:1.0ml/min;
检测波长:270nm;
进样体积:5ul;
流动相A:乙腈;
流动相B:0.1%磷酸水溶液;
梯度:0至8分钟,流动相A从10%升至40%,8至20分钟,流动相A从40%升至80%,保持5分钟。
检测后样品的液相色谱图如图1所示;分析结果如表1所示。
表1:采用本发明方法制备的5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺样品色谱分析结果
从图1和表1可以看出:采用本发明合成方法制备的5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺纯度较高,达到98.70%。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种修改或补充或采用类似的方式替代,但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例,但是对本领域熟练技术人员来说,只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。