CN103965148B - 一种5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法 - Google Patents

一种5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：(1)在氮气保护下，将锌粉和四氢呋喃加入到反应器中，滴加TiCl4，将2-羟基-5-(哌嗪-1-基)苯甲醛和乙二醛加入，精馏得到3-[2-羟基-5-(哌嗪-1-基)]苯基-2-丙烯醛；(2)将氢氧化钠溶液和硫酸铜溶液加入到反应器中，边搅拌边加入3-[2-羟基-5-(哌嗪-1-基)]苯基-2-丙烯醛，得到3-[2-羟基-5-(哌嗪-1-基)]苯基-2-丙烯酸；(3)将3-[2-羟基-5-(哌嗪-1-基)]苯基-2-丙烯酸溶解于无水乙醇后加入到反应器中，加入四氢呋喃、无水碳酸钾，得到5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯。本合成路线原料来源广泛，操作简洁，具有突出的优势。

Description

一种5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法
技术领域
本发明涉及一种药物中间体的合成方法，具体地说，涉及维拉佐酮的中间体5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法。
背景技术
盐酸维拉佐酮2011年1月被美国食品药品管理局批准用于治疗成年中重度抑郁症。临床试验数据表明，其疗效明显优于安慰剂，耐受性好，不良反应小。
5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯为制备盐酸维拉佐酮的重要中间体。欧洲发明专利(公开号：EP2110374A1)涉及一种5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯的合成方法，该方法的合成路线如下：
在上述路线中使用了2-羟基-5-哌嗪-苯甲醛与甲醛胺及2-溴基丙二酸二乙酯在甲苯/N-甲基吡咯烷酮溶剂体系，碳酸钾，甲醇钠碱性条件下反应，环合生成5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸胺；或者2-羟基-5-哌嗪-苯甲醛与2-溴乙酸乙酯在甲苯/N-甲基吡咯烷酮溶剂体系，碳酸钾碱性条件下反应生成5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酸乙酯。
美国发明专利(公开号：US2003125558A1)的实施例1教导我们由溴乙酸乙酯生成5-溴苯并呋喃-2-甲酸胺：5-溴-2-羟基苯甲醛在N-甲基吡咯烷酮和碳酸钾条件下加入溴乙酸乙酯，氮气保护下105℃反应15小时，反应物中加入甲酰胺及甲醇钠，反应后处理得到5-溴苯并呋喃-2-甲酸胺。
中国专利申请CN102964323A公开了一种作为合成维拉佐酮的中间体5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法，该方法以式(I)化合物为原料，溶入无水溶剂，在路易斯酸和有机碱以及氮气或惰性气体保护的条件下，与多聚甲醛在室温下回流反应3～10小时，得到式(II)化合物；其中式(I)和式(II)化合物的结构式如下：
再将上述制备的式(II)化合物溶于有机溶剂中，在碱以及金属碘化物催化剂的作用下，在温度为80～120℃的条件下与氯乙酸乙酯关环反应3～24小时，得到式(III)的5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯：
上述现有技术的合成方法中，不但使用了毒性较大的甲苯溶剂体系，而且反应过程中温度不易控制，温度太低反应不完全，温度太高溶液的颜色变黑，副产物增多，产品纯度不高，而且加热时间过长且产率不高，导致产品的生产成本过高，难以大规模工业化生产。
急需一种合成条件温和易控，低毒、环境友好的维拉佐酮的合成方法。
发明内容
为了解决现有技术中的上述缺陷，本发明提供了一种5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法，该合成路线原料来源广泛，操作条件温和简洁，进而提供了一种适于大规模生产维拉佐酮的合成方法。与现有的合成方法相比，具有非常显著的进步。
本发明的目的是为了提供一种5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法，所述方法包括以下步骤：
(1)在氮气保护下，将锌粉和四氢呋哺加入到反应器中，搅拌，冷却到-20～-10℃，滴加TiCl4，滴加完毕后升温回流3～4.5小时得到反应液a；将摩尔比为1∶1的2-羟基-5-(哌嗪-1-基)苯甲醛和乙二醛加入反应液a中，加热回流2～5小时，过滤、浓缩，去除四氢呋喃后；加入饱和碳酸氢钠溶液后处理，精馏得到3-[2-羟基-5-(哌嗪-1-基)]苯基-2-丙烯醛；
(2)将氢氧化钠溶液和硫酸铜溶液加入到反应器中，边搅拌边加入3-[2-羟基-5-(哌嗪-1-基)]苯基-2-丙烯醛，加热回流30分钟，过滤，使用盐酸溶液中和滤液，得到3-[2-羟基-5-(哌嗪-1-基)]苯基-2-丙烯酸；
(3)将3-[2-羟基-5-(哌嗪-1-基)]苯基-2-丙烯酸溶解于无水乙醇后加入到反应器中，加入四氢呋喃、无水碳酸钾，继续搅拌1～5小时后加入碘，TLC跟踪反应完成后，加入饱和碳酸氢钠溶液后处理，得到5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
优选地，在步骤(1)中，滴加TiCl4时保持反应体系温度为-20～-10℃。
优选地，在步骤(1)中，在-20～-10℃温度下，将摩尔比为1∶1的2-羟基-5-(哌嗪-1-基)苯甲醛和乙二醛溶于四氢呋喃后，滴加到所述反应液a中。
优选地，在本发明所述的5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法中，在步骤(1)中，加入饱和碳酸氢钠溶液后处理，其步骤包括：(I)加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌；(II)氯仿提取有机相；(III)合并氯仿层、活性炭回流脱色、过滤、滤液干燥、浓缩得到粗品油。
优选地，在步骤(2)中，氢氧化钠溶液的浓度为10％～30％，硫酸铜溶液的浓度为2％～5％，盐酸溶液的浓度为1mol/L～6mol/L。
优选地，氢氧化钠溶液与硫酸铜溶液的体积比为10∶1～5∶1。更优选地，氢氧化钠溶液与硫酸铜溶液的体积比为8∶1。
优选地，在步骤(3)中，加入四氢呋喃、无水碳酸钾，继续搅拌2小时后加入碘。
优选地，在步骤(3)中，所述加入饱和碳酸氢钠溶液后处理，其步骤包括：(I)过滤；(II)加入饱和碳酸氢钠溶液并滴加亚硫酸氢钠溶液将过量的碘消耗完，得到混合液a；(III)浓缩混合液a；(IV)氯仿提取有机相；(V)合并氯仿层、活性炭回流脱色、过滤、滤液干燥、浓缩得到粗品；(VI)使用乙酸乙酯∶丙酮＝1∶5～1∶3的混合溶液对粗品进行2～3次重结晶。
本发明中，除非特别指明，所述溶液均为水溶液，例如硫酸铜溶液是指硫酸铜水溶液。
本发明的合成方法的化学反应式如下：
因此，本发明的合成方法具有广泛的合成路线原料，简洁的操作，简单的反应控制条件和后处理过程，经过验证，能够得到令人满意的目标产物。
附图说明：
图1表示5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的有关物质HPLC色谱图(批号110401)；
图2表示5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的有关物质HPLC色谱图(批号110601)；
图3表示5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的有关物质HPLC色谱图(批号110602)；
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列实施例。需要指出的是，这些实施例完全是例证性的。给出这些实施例的目的是为了充分明示本发明的意义和内容，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1：3-[2-羟基-5-(哌嗪-1-基)]苯基-2-丙烯醛的制备(1)
N2气保护下，往带磁力搅拌的干燥四口瓶中加入40g(0.6mol)锌和2LTHF，启动搅拌，将反应体系冷却至-20～-15℃，逐滴滴入32.5mL(0.3mol)TiCl4，滴加过程中控制体系温度-20～-15℃。滴加完毕后升温回流3h，再次在N2保护下使体系降温至-20～10℃，滴入含24.8g(0.12mol)2-羟基-5-(哌嗪-1-基)苯甲醛和7g(0.12mol)乙二醛的THF溶液75ml，滴完后加热回流2小时，TLC跟踪到反应结束。
将反应液过滤除去固体，浓缩后加入饱和碳酸氢钠溶液500ml，使用电动搅拌器搅拌半小时，分别加入氯仿400ml提取3次，合并有机相，加入活性炭回流脱色，然后将活性炭滤除，使用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品油。精馏得3-[2-羟基-5-(哌嗪-1-基)]苯基-2-丙烯醛23.2g，收率77％，GC测纯度92％。
实施例2：3-[2-羟基-5-(哌嗪-1-基)]苯基-2-丙烯醛的制备(2)
N2气保护下，往带磁力搅拌的干燥四口瓶中加入80g(1.2mol)锌和4LTHF，启动搅拌，将反应体系冷却至-14～-10℃，逐滴滴入65mL(0.6mol)TiCl4，滴加过程中控制体系温度-14～-10℃。滴加完毕后升温回流4.5h，再次在N2保护下使体系降温至-20～10℃，滴入含49.6g(0.24mol)2-羟基-5-(哌嗪-1-基)苯甲醛和14g(0.24mol)乙二醛的THF溶液150ml，滴完后加热回流5小时，TLC跟踪到反应结束。
将反应液过滤除去固体，浓缩后加入饱和碳酸氢钠溶液1000ml，使用电动搅拌器搅拌半小时，分别加入氯仿600ml提取3次，合并有机相，加入活性炭回流脱色，然后将活性炭滤除，使用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品油，精馏得3-[2-羟基-5-(哌嗪-1-基)]苯基-2-丙烯醛44g，收率73％，GC测纯度为93％。
实施例3：3-[2-羟基-5-(哌嗪-1-基)]苯基-2-丙烯酸的制备(1)
将浓度为10％的氢氧化钠溶液40ml加入到100ml的三颈瓶中，滴入5％的硫酸铜溶液4ml，使用电动搅拌器搅拌反应20分钟，反应体系呈蓝色。向反应体系中边搅拌边滴加3-[2-羟基-5-(哌嗪-1-基)]苯基-2-丙烯醛39.4g(0.17mol)，滴毕，加热回流30分钟，溶液变成黄色，冷却后溶液颜色为棕红色，带有红色沉淀。将红色沉淀滤出，滤液使用1mol/L的盐酸中和至pH为6～7，分别使用氯仿50ml提取3次，合并有机相，使用活性炭回流脱色，过滤，滤液使用无水硫酸钠干燥，浓缩回收氯仿，得到45g黄色油状物，GC检测含3-[2-羟基-5-(哌嗪-1-基)]苯基-2-丙烯酸88％，收率93.9％。
实施例4：3-[2-羟基-5-(哌嗪-1-基)]苯基-2-丙烯酸的制备(2)
将浓度为30％的氢氧化钠溶液20ml加入到50ml的三颈瓶中，滴入2％的硫酸铜溶液4ml，使用电动搅拌器搅拌反应20分钟，反应体系呈蓝色。向反应体系中边搅拌边滴加3-[2-羟基-5-(哌嗪-1-基)]苯基-2-丙烯醛21g(0.09mol)，滴毕，加热回流30分钟，溶液变成黄色，冷却后溶液颜色为棕红色，带有红色沉淀。将红色沉淀滤出，滤液使用6mol/L的盐酸中和至pH为6～7，分别使用氯仿50ml提取3次，合并有机相，使用活性炭回流脱色，过滤，滤液使用无水硫酸钠干燥，浓缩回收氯仿，得到23.5g黄色油状物，GC检测含3-[2-羟基-5-(哌嗪-1-基)]苯基-2-丙烯酸90％，收率95.1％。
实施例5：3-[2-羟基-5-(哌嗪-1-基)]苯基-2-丙烯酸的制备(3)
将浓度为20％的氢氧化钠溶液40ml加入到100ml的三颈瓶中，滴入2％的硫酸铜溶液5ml，使用电动搅拌器搅拌反应20分钟，反应体系呈蓝色。向反应体系中边搅拌边滴加3-[2-羟基-5-(哌嗪-1-基)]苯基-2-丙烯醛23.2g(0.10mol)，滴毕，加热回流30分钟，溶液变成黄色，冷却后溶液颜色为棕红色，带有红色沉淀。将红色沉淀滤出，滤液使用3mol/L的盐酸中和至pH为6～7，分别使用氯仿50ml提取3次，合并有机相，使用活性炭回流脱色，过滤，滤液使用无水硫酸钠干燥，浓缩回收氯仿，得到26g黄色油状物，GC检测含3-[2-羟基-5-(哌嗪-1-基)]苯基-2-丙烯酸92％，收率96.4％。
实施例6：5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(VLZ-1)的制备(批号110401)
将24.8g(0.10mol)3-[2-羟基-5-(哌嗪-1-基)]苯基-2-丙烯酸溶解于100ml的无水乙醇后加入到2L的单口圆底瓶中，加入1L四氢呋喃、88.7g(0.64mol)无水碳酸钾后，搅拌1小时后加入164g(0.64mol)I2，继续搅拌，TLC跟踪反应，待原料完全消失后，过滤，向滤液中倒入500ml饱和碳酸氢钠溶液，再逐渐滴入NaHSO3溶液将过量的I2消耗完得到混合液a，浓缩混合液a，分别加入500ml氯仿提取3次，合并氯仿层，加入活性炭回流脱色，然后将活性炭滤除，使用无水硫酸钠干燥滤液，浓缩得到粗品24.6g。
使用乙酸乙酯∶丙酮＝1∶3混合溶液对粗品进行2次重结晶，得到20g5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯土黄色固体，HPLC检测纯度97.5％(见图1)，收率71％。
实施例7：5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(VLZ-1)的制备(批号110601)
将37.2g(0.15mol)3-[2-羟基-5-(哌嗪-1-基)]苯基-2-丙烯酸溶解于150ml的无水乙醇后加入到2L的单口圆底瓶中，加入1L四氢呋喃、133g(0.96mol)无水碳酸钾后，搅拌5小时后加入246g(0.96mol)I2，继续搅拌，TLC跟踪反应，待原料完全消失后，过滤，向滤液中倒入800mL饱和碳酸氢钠溶液，再逐渐滴入NaHSO3溶液将过量的I2消耗完得到混合液a，浓缩混合液a，分别加入800ml氯仿提取3次，合并氯仿层，加入活性炭回流脱色，然后将活性炭滤除，使用无水硫酸钠干燥滤液，浓缩得到粗品37.1g。
使用乙酸乙酯∶丙酮＝1∶4混合溶液对粗品进行3次重结晶，得到31.5g5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯土黄色固体，HPLC检测纯度97.8％(见图2)，收率75％。
实施例8：5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(VLZ-1)的制备(批号110602)
将37.2g(0.15mol)3-[2-羟基-5-(哌嗪-1-基)]苯基-2-丙烯酸溶解于150ml的无水乙醇后加入到2L的单口圆底瓶中，加入1L四氢呋喃、133g(0.96mol)无水碳酸钾后，搅拌2小时后加入246g(0.96mol)I2，继续搅拌，TLC跟踪反应，待原料完全消失后，过滤，向滤液中倒入800mL饱和碳酸氢钠溶液，再逐渐滴入NaHSO3溶液将过量的I2消耗完得到混合液a，浓缩混合液a，分别加入800ml氯仿提取3次，合并氯仿层，加入活性炭回流脱色，然后将活性炭滤除，使用无水硫酸钠干燥滤液，浓缩得到粗品37.0g。
使用乙酸乙酯∶丙酮＝1∶5混合溶液对粗品进行3次重结晶，得到33.9g5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯土黄色固体，HPLC检测纯度98.0％(见图3)，收率81％。
实施例9：5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(VLZ-1)的有关物质测定方法
取实施例6、7、8的产物适量，分别加50％乙腈稀释制成每1ml中约含0.2mg的溶液，作为供试品溶液。按照下列色谱条件，精密量取供试品溶液40μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的3倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按面积归一化法计算，单一杂质不得过2.0％，总杂质不得过5.0％。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.05mol/L磷酸氢二钾溶液(含0.04％三乙胺，用磷酸调节pH值至6.5)-乙腈(55∶45)为流动相；检测波长为274nm；流速为1.0ml/min；理论板数按5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯峰计算不低于3000。
根据上述方法测定5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯(VLZ-1)(批号110401、110601、110602)有关物质，HPLC色谱图见图1、图2、图3。
需要说明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。本发明的保护范围以所附权利要求书为准。

Claims (9)

1.一种5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法，所述方法包括以下步骤：
(1)在氮气保护下，将锌粉和四氢呋喃加入到反应器中，搅拌，冷却到-20～-10℃，滴加TiCl4，滴加完毕后升温回流3～4.5小时得到反应液a；将摩尔比为1∶1的2-羟基-5-(哌嗪-1-基)苯甲醛和乙二醛加入到所述反应液a中，加热回流2～5小时，过滤、浓缩，去除四氢呋喃后，加入饱和碳酸氢钠溶液后处理，精馏得到3-[2-羟基-5-(哌嗪-1-基)]苯基-2-丙烯醛；
(2)将氢氧化钠溶液和硫酸铜溶液加入到反应器中，边搅拌边加入3-[2-羟基-5-(哌嗪-1-基)]苯基-2-丙烯醛，加热回流30分钟，过滤，使用盐酸溶液中和滤液，得到3-[2-羟基-5-(哌嗪-1-基)]苯基-2-丙烯酸；
(3)将3-[2-羟基-5-(哌嗪-1-基)]苯基-2-丙烯酸溶解于无水乙醇后加入到反应器中，加入四氢呋喃、无水碳酸钾，继续搅拌1～5小时后加入碘，TLC跟踪反应完成后，加入饱和碳酸氢钠溶液后处理，得到5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，滴加TiCl4时保持反应体系温度为-20～-10℃。
3.根据权利要求1所述的5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，在-20～-10℃温度下，将摩尔比为1∶1的2-羟基-5-(哌嗪-1-基)苯甲醛和乙二醛溶于四氢呋喃后，滴加到所述反应液a中。
4.根据权利要求1所述的5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，在所述步骤(1)中，所述加入饱和碳酸氢钠溶液后处理，其步骤包括：(I)加入饱和碳酸氢钠溶液，搅拌；(II)氯仿提取有机相；(III)合并氯仿层、活性炭回流脱色、过滤、滤液干燥、浓缩得到粗品油。
5.根据权利要求1所述的5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，在所述步骤(2)中，所述氢氧化钠溶液的浓度为10％～30％；所述硫酸铜溶液的浓度为2％～5％；所述盐酸溶液的浓度为1mol/L～6mol/L。
6.根据权利要求4所述的5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述氢氧化钠溶液与硫酸铜溶液的体积比为10∶1～5∶1。
7.根据权利要求5所述的5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，所述氢氧化钠溶液与硫酸铜溶液的体积比为8∶1。
8.根据权利要求1所述的5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，加入四氢呋喃、无水碳酸钾，继续搅拌2小时后加入碘。
9.根据权利要求1所述的5-(哌嗪-1-基)苯并呋喃-2-羧酸乙酯的合成方法，其特征在于，在所述步骤(3)中，所述加入饱和碳酸氢钠溶液后处理，其步骤包括：(I)过滤；(II)加入饱和碳酸氢钠溶液并滴加亚硫酸氢钠溶液将过量的碘消耗完，得到混合液a；(III)浓缩混合液a；(IV)氯仿提取有机相；(V)合并氯仿层、活性炭回流脱色、过滤、滤液干燥、浓缩得到粗品；(VI)使用乙酸乙酯∶丙酮＝1∶5～1∶3的混合溶液对粗品进行2～3次重结晶。
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