CN102516198A - 一种头孢他啶侧链酸的合成方法 - Google Patents

一种头孢他啶侧链酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种头孢他啶侧链酸的合成方法，它包括如下步骤：向反应容器中依次加入头孢他啶侧链酸乙酯、甲醇、水和NaOH，在45～50℃条件下搅拌反应8～10h，然后加入活性炭搅拌1～2h，过滤，将滤液降温至20℃以下，调节pH至7，在40～45℃条件下减压蒸馏回收甲醇，将剩余滤液溶于水中，调节pH值至3，降温至5℃，继续搅拌0.5～1h，抽滤，依次用水、乙腈洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，得到浅黄色固体，即为头孢他啶侧链酸。本发明所述的一种头孢他啶侧链酸的合成方法，工艺简单，条件易控制，收率高、可实现工业化生产。

Description

一种头孢他啶侧链酸的合成方法
技术领域
本发明涉及医药中间体合成领域，尤其涉及一种头孢他啶侧链酸的合成方法。
背景技术
头孢他啶属于第三代头孢类抗生素，于1978年被发现，1983年，英国葛兰素公司首先将其开发上市。1992年，头孢他啶在我国首次上市，1993年被正式列入我国基本药物目录。经过10多年的临床应用验证，头孢他啶具有抗菌谱广、耐酶等特点，它对铜绿假单胞菌的抗菌活性较强。头孢他啶侧链酸是半合成头孢他啶药物的重要中间体之一，它的品质和收率直接影响到所合成药物头孢他啶的质量好坏和成本的高低，现有技术中，由于头孢他啶侧链酸的合成工艺复杂且不易控制，限制了头孢他啶药物的发展。
发明内容
本发明正是为了克服上述不足，所要解决的技术问题是提供一种工艺简单、条件易控制，可实现工业化生产的头孢他啶侧链酸的合成方法。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案如下：
一种头孢他啶侧链酸的合成方法，它包括如下步骤：
向反应容器中依次加入头孢他啶侧链酸乙酯、甲醇、水和NaOH，在45～50℃条件下搅拌反应8～10h，然后加入活性炭搅拌1～2h，过滤，将滤液降温至20℃以下，调节pH至7，在40～45℃条件下减压蒸馏回收甲醇，将剩余滤液溶于水中，调节pH值至3，降温至5℃，继续搅拌0.5～1h，抽滤，依次用水、乙腈洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，得到浅黄色固体，即为头孢他啶侧链酸。
所述头孢他啶侧链酸乙酯与NaOH的摩尔比优选为：1∶1～2，(mol∶mol)。
所述甲醇的体积优选为头孢他啶侧链酸乙酯质量的8～10倍。
所述水的体积优选为头孢他啶侧链酸乙酯质量的2～4倍。
有益效果：本发明所述的一种头孢他啶侧链酸的合成方法，工艺简单，条件易控制，收率高、可实现工业化生产。
具体实施方式
实施例1
向1L装有冷凝管和机械搅拌的四口瓶中依次加入头孢他啶侧链酸乙酯35.6g(0.1mol)、甲醇334mL、水166mL和NaOH 6.4g(0.16mol)，在45～50℃条件下搅拌反应8h。用TLC跟踪反应，结束后，加入活性炭2g搅拌1h，过滤，将滤液降温至20℃以下，用1mol/L盐酸调至pH为7，在40～45℃条件下减压蒸馏回收甲醇，将剩余滤液溶于75mL水中，用1mol/L盐酸调至pH值为3，降温到5℃，继续搅拌30min，抽滤，依次用水50mL、乙腈50mL洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，得到浅黄色固体28.3g，即为头孢他啶侧链酸，收率为86％。
实施例2
向2L装有冷凝管和机械搅拌的四口瓶中依次加入头孢他啶侧链酸乙酯71.2g(0.2mol)、甲醇712mL、水284mL和NaOH 8g(0.2mol)，在45～50℃条件下搅拌反应10h。用TLC跟踪反应，结束后，加入活性炭2g搅拌2h，过滤，将滤液降温至20℃以下，用1mol/L盐酸调至pH为7，在40～45℃条件下减压蒸馏回收甲醇，将剩余滤液溶于60mL水中，用1mol/L盐酸调至pH值为3，降温到5℃，继续搅拌1h，抽滤，依次用水50mL、乙腈50mL洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，得到浅黄色固体55.5g，即为头孢他啶侧链酸，收率为84％。
实施例3
向500mL装有冷凝管和机械搅拌的四口瓶中依次加入头孢他啶侧链酸乙酯17.8g(0.05mol)、甲醇143mL、水35.6mL和NaOH 4g(0.1mol)，在45～50℃条件下搅拌反应9h。用TLC跟踪反应，结束后，加入活性炭2g搅拌1.5h，过滤，将滤液降温至20℃以下，用1mol/L盐酸调至pH为7，在40～45℃条件下减压蒸馏回收甲醇，将剩余滤液溶于90mL水中，用1mol/L盐酸调至pH值为3，降温到5℃，继续搅拌45min，抽滤，依次用水50mL、乙腈50mL洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，得到浅黄色固体14.4g，即为头孢他啶侧链酸，收率为82％。
上述实施例不以任何方式限制本发明，凡是采用等同替换或等效变换的方式获得的技术方案均落在本发明的保护范围内。

Claims (4)

1.一种头孢他啶侧链酸的合成方法，其特征在于它包括如下步骤：
向反应容器中依次加入头孢他啶侧链酸乙酯、甲醇、水和NaOH，在45～50℃条件下搅拌反应8～10h，然后加入活性炭搅拌1～2h，过滤，将滤液降温至20℃以下，调节pH至7，在40～45℃条件下减压蒸馏回收甲醇，将剩余滤液溶于水中，调节pH值至3，降温至5℃，继续搅拌0.5～1h，抽滤，依次用水、乙腈洗涤滤饼，将滤饼真空干燥，得到浅黄色固体，即为头孢他啶侧链酸。
2.根据权利要求1所述的一种头孢他啶侧链酸的合成方法，其特征在于所述头孢他啶侧链酸乙酯与NaOH的摩尔比为：1∶1～2，(mol∶mol)。
3.根据权利根据权利要求1所述的一种头孢他啶侧链酸的合成方法，其特征在于所述甲醇的体积为头孢他啶侧链酸乙酯质量的8～10倍。
4.根据权利根据权利要求1所述的一种头孢他啶侧链酸的合成方法，其特征在于所述水的体积为头孢他啶侧链酸乙酯质量的2～4倍。
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