CN108264480B - 阿维巴坦钠中间体的制备方法 - Google Patents

阿维巴坦钠中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，该方法将化合物1，在碱性条件下开环得化合物2，将羰基转化得到化合物3，再关环得到化合物4，脱除叔丁氧羰基保护基得到化合物5，最后与草酸反应得到(2S)‑乙基‑5‑((苄氧基)氨基)‑哌啶‑2‑碳酸酯草酸盐，化合物6产品。见反应式三：

Description

阿维巴坦钠中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备，具体涉及抗生素阿维巴坦钠中间体的制备方法，尤其涉及(2S)-乙基-5-((苄氧基)氨基)-哌啶-2-碳酸酯草酸盐的制备。
背景技术
阿维巴坦钠，英文名为avibactam sodium，化学名称:({[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-1,6-二氮杂二环[3,2,1]-辛-6-基]氧基}磺酰基)钠盐。阿维巴坦钠与头孢菌素类抗菌药物头孢他啶组成复方制剂，于2015年2月15日美国FDA批准上市，用于治疗成人复杂性腹腔内感染及复杂性尿路感染，适用于治疗肾脏感染(肾盂肾炎)患者。
阿维巴坦(avibactam,NXL-104)为一种新型、非β-内酰胺类的β-内酰胺酶抑制剂，与其它的已上市β-内酰胺酶抑制剂相比，具有长效的与酶可逆共价结合，且不会诱导β-内酰胺酶产生。与各类头孢菌素和碳青霉烯抗生素联合使用时，具有广谱抗菌活性，尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量C类酶(AmpC)的大肠杆菌以及同时含有C类酶(AmpC)和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。
CN103649051A中公开了一种阿维巴坦钠关键中间体(2S)-乙基-5-((苄氧基)氨基)-哌啶-2-碳酸酯草酸盐的制备方法，如反应式一所示：
反应式一：
Figure BDA0001198126740000021
该方法中先脱除叔丁氧羰基保护基，再关环，后经过还原得到目标中间体。但是，在关环步骤，使用甲磺酸脱除叔丁氧羰基时，易产生较大杂质，且使用碳酸氢钾溶液进行闭环时，反应时间对闭环产物的含量影响较大，同时，在反应中放热明显，需要频繁升降温以保证产品质量，不利于工业化生产。
CN105348173A中公开了一种采用不对称催化氢化技术合成(2S)-乙基-5-((苄氧基)氨基)-哌啶-2-碳酸酯的制备方法，如反应式二所示：
反应式二：
Figure BDA0001198126740000031
该方法所用不对称催化氢化的催化剂合成不易，且价格较高，高压氢化过程危险性较高，不利于反应操作，不适合工业化生产。
因此，需要改进上述制备方法，提出适用于规模化操作、纯度高、收率稳定的方法。
发明内容
本发明为克服上述不足之处，研究设计一种安全可控、易于操作、产品收率高、纯度好、反应条件温和、适合规模化生产的阿维巴坦钠关键中间体的制备方法。
本发明所述阿维巴坦钠关键中间体为(2S)-乙基-5-((苄氧基)氨基)-哌啶-2-碳酸酯草酸盐。
本发明提供一种阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，该方法包括以下步骤：
(1)(S)-1-叔丁基-2-乙基-5-氧代吡咯烷-1，2-二碳酸酯，化合物1，在碱性条件下开环，转化为硫叶立德结构，得到(S)-乙基-2-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(二甲基亚硫酰基)-5-氧代己酸酯，化合物2，反应液先后用20倍量体积的乙酸乙酯萃取、8倍量体积的饱和食盐水洗涤、然后在30～35℃下减压浓缩至1/2体积；
(2)步骤(1)的浓缩液在加热条件下，将羰基转化为亚胺结构，得到(S)-乙基-5-((苄氧基)-亚氨基)-6-溴-2-((叔丁氧羰基)氨基)己酸酯，化合物3，反应液先后用水洗两次(每次6倍量体积水)、6倍量体积饱和食盐水洗涤一次、然后在30～35℃下减压浓缩至1/2体积；
(3)步骤(2)的浓缩液在低温、强碱条件下关环，得到(S)-1-叔丁基-2-乙基-5-((苄氧基)亚胺基)-哌啶-1，2-二碳酸酯，化合物4，反应液经过滤、水洗两次(每次5倍量体积水)、然后在30～35℃下减压浓缩至1/2体积；
(4)步骤(3)的浓缩液在强酸性条件下，脱除叔丁氧羰基保护基，并将亚胺结构还原为氨基结构，得到(2S)-乙基-5-((苄氧基)氨基)-哌啶-2-碳酸酯，化合物5，反应液经5～7倍量体积的氨水碱化至pH＝8-9、以13倍量体积水洗涤、在30～35℃下减压浓缩至1/2体积；
(5)步骤(4)的浓缩液与草酸反应成盐，得到(2S)-乙基-5-((苄氧基)氨基)-哌啶-2-碳酸酯草酸盐，化合物6，化合物6经打浆得到纯化产品。(2S)-乙基-5-((苄氧基)氨基)-哌啶-2-碳酸酯草酸盐。
制备方法见反应式三：
Figure BDA0001198126740000051
所述步骤(1)使用的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠或乙醇钠，碱的当量数为1～10当量，优选1～1.5当量。反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯中的一种或多种溶剂的混合物；反应温度为-20～20℃，优选-12～-10℃；反应时间为0.5～20小时，优选1～2小时。
所述步骤(2)使用的盐为O-苄基羟胺溴化氢盐，当量为1～10当量，优选1.05～1.1当量。反应溶剂选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯中的一种或多种溶剂的混合物；反应温度为20～90℃，优选70～75℃；反应时间为0.5～20小时，优选1～2小时。
所述步骤(3)使用的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、钠氢或碳酸铯，碱的当量为1～20当量，优选1.1～1.5当量。反应溶剂选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种溶剂的混合物；反应温度为-20～80℃，优选-5～5℃；反应时间为0.5～24小时，优选为1～2小时。
所述步骤(4)使用的酸选自硫酸、甲磺酸、三氟乙酸或盐酸，酸的当量为1～20当量，优选5～6当量。反应溶剂选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯中的一种或多种溶剂的混合物；反应温度为-40～50℃，优选-20～-18℃；反应时间为0.5～20小时，优选2～3小时。
所述步骤(5)使用的草酸为草酸二水合物，当量为1～20当量，优选1～1.1当量。反应溶剂为乙酸乙酯和甲醇(体积比1：1)的混合溶剂；反应温度为-20～70℃，优选45～50℃。
本发明方法制得的(2S)-乙基-5-((苄氧基)氨基)-哌啶-2-碳酸酯草酸盐经检测确认其结构符合。纯度高(见附图1)。
本发明的有益效果：本发明采用先关环后脱除Boc保护基的操作步骤，操作简便，杂质易于控制，收率稳定。相比文献报道的方法，本方法没有增加额外步骤，且风险性更小，生产成本降低，适于工业化生产，有较大的应用价值。
附图说明
图1：化合物6纯度HPLC谱图(实施例5)
横坐标为保留时间(分钟)，纵坐标为吸光度。
具体实施方式
实施例1：(S)-乙基-2-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(二甲基亚硫酰基)-5-氧代己酸酯(化合物2)的制备
Figure BDA0001198126740000071
将三甲基碘化亚砜(Me3SOI，98.4g)、叔丁醇钾(KOtBu，48.0g)和四氢呋喃(THF，400ml)加到3L的夹套瓶中，氮气保护，调整温度至内温23～25℃，搅拌20分钟。加入二甲基亚砜(DMSO，500ml)，在23～25℃继续搅拌45分钟。降温至内温-14～-12℃，分批加入化合物1(100.0g)，控制温度-14～-12℃，搅拌反应1.5小时。滴加饱和氯化铵溶液(500g)进行淬灭，加入水(300ml)、乙酸乙酯(1000ml)，升温至内温20～25℃，搅拌分液，水相以乙酸乙酯(500ml*2)萃取，合并的有机相以饱和食盐水(800ml)洗涤，将有机相于30～35℃减压蒸馏至600ml，得到化合物2的溶液(660g)，低温冷藏(0-5℃)。
实施例2：(S)-乙基-5-((苄氧基)-亚氨基)-6-溴-2-((叔丁氧羰基)氨基)己酸酯(化合物3)的制备
Figure BDA0001198126740000072
将实施例1中化合物2溶液(495g)、乙酸乙酯(EA，300ml)加到3L夹套瓶中，加入O-苄基羟胺溴化氢盐(BnONH2.HBr，62.0g)，升温至内温70～75℃，搅拌反应1小时，降温至内温20～25℃，加入水(450ml)，搅拌分液，有机相以水(450ml)、饱和食盐水(450ml)洗涤，将有机相于30～35℃减压蒸馏至200～250ml，加入乙酸乙酯(525ml)，于30～35℃减压蒸馏至225ml，加入乙酸乙酯(525ml)，得到化合物3的溶液(600g)，低温冷藏(0-5℃)。
实施例3：(S)-1-叔丁基-2-乙基-5-((苄氧基)亚胺基)-哌啶-1，2-二碳酸酯(化合物4)的制备
Figure BDA0001198126740000081
将实施例2中化合物3溶液(600g)加到3L夹套瓶中，降温至内温-5～5℃，分批加入叔丁醇钾(KOtBu，36.0g)，控制温度-5～5℃，搅拌反应1小时。加入硅藻土(37.5g)，升温至20～25℃，搅拌30分钟，抽滤，滤饼以乙酸乙酯(150ml)洗涤。向母液中加入水(375ml)，搅拌分液，有机相以水(375ml)洗涤，将有机相于30～35℃减压蒸馏至200～250ml，加入乙酸乙酯(525ml)，于30～35℃减压蒸馏至225ml，加入乙酸乙酯(525ml)，得到化合物4的溶液(570g)，低温冷藏(0-5℃)。
实施例4：(2S)-乙基-5-((苄氧基)氨基)-哌啶-2-碳酸酯(化合物5)的制备
Figure BDA0001198126740000091
将硼氢化钠(NaBH4，22.0g)、乙酸乙酯(EA，450ml)加到2L夹套瓶中，在20～25℃搅拌30分钟，降温至内温0～5℃，滴加丙酸(C2H5COOH，130.0g)，升温至内温20～25℃，搅拌反应1小时，得到丙酰氧基硼氢化钠溶液，低温冷藏(0-5℃)。
将实施例3中化合物4溶液(570g)加到3L夹套瓶中，降温至内温-5～5℃，滴加浓硫酸(143.0g)，搅拌反应30分钟，降温至内温-20～-18℃，滴加上述丙酰氧基硼氢化钠溶液，搅拌反应1.5小时。控温-20～-10℃，滴加水(750ml)进行淬灭。控温15～25℃，滴加氨水(450ml)调节pH至8～9，搅拌分液，有机相以水(225ml)洗涤，将有机相于30～35℃减压蒸馏至300～350ml，加入乙酸乙酯(450ml)，于30～35℃减压蒸馏至300ml，得到化合物5的溶液(243g)，低温冷藏(0-5℃)。
实施例5：(2S)-乙基-5-((苄氧基)氨基)-哌啶-2-碳酸酯草酸盐(化合物6)的制备
Figure BDA0001198126740000092
将实施例4中化合物5溶液(243gml)、甲醇(MeOH，300ml)加到1L夹套瓶中，升温至内温45℃，缓慢滴加由草酸二水合物((COOH)2.2H2O，36.8g)和甲醇(MeOH，75ml)配制而成的溶液，缓慢降温至内温20℃时变浑浊，在20℃搅拌1小时，降温至内温0℃，搅拌30分钟，抽滤，滤饼以乙酸乙酯(37.5g)洗涤。将湿品加到1L夹套瓶中，加入甲醇(465.0g)，升温至内温50℃，搅拌2小时，缓慢降温至内温0～5℃，搅拌2小时，抽滤，滤饼以甲醇(37.5g)洗涤。将湿品于40℃真空干燥10～20小时，得到(2S)-乙基-5-((苄氧基)氨基)-哌啶-2-碳酸酯草酸盐(43.2g)，收率40.3％。
经检测确认产品为(2S)-乙基-5-((苄氧基)氨基)-哌啶-2-碳酸酯草酸盐。
实施例6：(S)-乙基-2-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(二甲基亚硫酰基)-5-氧代己酸酯(化合物2)的制备
Figure BDA0001198126740000101
将三甲基碘化亚砜(ME3SOI，29.5g)、叔丁醇钾(KOtBu，14.4g)和四氢呋喃(THF，120ml)加到1L的夹套瓶中，氮气保护，调整温度至内温23～25℃，搅拌20分钟。加入二甲基亚砜(DMSO，150ml)，在23～25℃继续搅拌45分钟。降温至内温-14～-12℃，分批加入化合物1(30.0g)，控制温度-14～-12℃，搅拌反应1.5小时。滴加饱和氯化铵溶液(150g)进行淬灭，加入水(90ml)、乙酸乙酯(300ml)，升温至内温20～25℃，搅拌分液，水相以乙酸乙酯(150ml*2)萃取，合并的有机相以饱和食盐水(240ml)洗涤，将有机相于30～35℃减压蒸馏至180ml，得到化合物2的溶液(210g)，低温冷藏(0-5℃)。
实施例7：(S)-乙基-5-((苄氧基)-亚氨基)-6-溴-2-((叔丁氧羰基)氨基)己酸酯(化合物3)的制备
Figure BDA0001198126740000111
将实施例6中化合物2溶液(210g)、乙酸乙酯(EA，120ml)加到1L夹套瓶中，加入O-苄基羟胺溴化氢盐(BnONH2.HBr，24.9g)，升温至内温70～75℃，搅拌反应1小时，降温至内温20～25℃，加入水(180ml)，搅拌分液，有机相以水(180ml)、饱和食盐水(180ml)洗涤，将有机相于30～35℃减压蒸馏至60～75ml，加入乙酸乙酯(160ml)，于30～35℃减压蒸馏至70ml，加入乙酸乙酯(230ml)，得到化合物3的溶液(189g)，低温冷藏(0-5℃)。
实施例8：(S)-1-叔丁基-2-乙基-5-((苄氧基)亚胺基)-哌啶-1，2-二碳酸酯(化合物4)的制备
Figure BDA0001198126740000112
将实施例7中化合物3溶液(31.5g)于30～35℃减压蒸馏至干，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF，50ml)，加到500ml夹套瓶中。加入碳酸铯(Cs2CO3，6.3g)，升温至内温70～80℃，反应2小时，降温至内温20～25℃，加入水(100ml)、乙酸乙酯(300ml)，搅拌分液，水相以乙酸乙酯(200ml*2)萃取，合并的有机相以水(100ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤，将有机相于30～35℃减压蒸馏至50ml，得到化合物4的溶液，低温冷藏(0-5℃)。
实施例9：(S)-1-叔丁基-2-乙基-5-((苄氧基)亚胺基)-哌啶-1，2-二碳酸酯(化合物4)的制备
Figure BDA0001198126740000121
将实施例7中化合物3溶液(31.5g)于30～35℃减压蒸馏至干，加入四氢呋喃(THF，50ml)，加到500ml夹套瓶中。降温至内温-5～0℃，分批加入氢化钠(NaH，0.8g)，升温至内温15～20℃，搅拌反应20小时，加入水(50ml)，于30～35℃减压蒸馏除去四氢呋喃，加入乙酸乙酯(150ml)，搅拌分液，有机相以水(100ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤，将有机相于30～35℃减压蒸馏至50ml，得到化合物4的溶液，低温冷藏(0-5℃)。
实施例10：(S)-乙基-5-((苄氧基)-亚氨基)-6-溴-2-((叔丁氧羰基)氨基)己酸酯(化合物3)的制备
Figure BDA0001198126740000131
将实施例1中化合物2溶液(99g)、乙酸乙酯(EA，50ml)加到1L夹套瓶中，加入O-苄基羟胺溴化氢盐(BnONH2.HBr，12.5g)，升温至内温70～75℃，搅拌反应1小时，降温至内温20～25℃，加入水(90ml)，搅拌分液，有机相以水(90ml)、饱和食盐水(90ml)洗涤，将有机相于30～35℃减压蒸馏至30～50ml，加入乙酸乙酯(80ml)，于30～35℃减压蒸馏至45ml，加入乙酸乙酯(105ml)，得到化合物3的溶液(126g)，低温冷藏(0-5℃)。
实施例11：(S)-1-叔丁基-2-乙基-5-((苄氧基)亚胺基)-哌啶-1，2-二碳酸酯(化合物4)的制备
Figure BDA0001198126740000132
将实施例10中化合物3溶液(42g)于30～35℃减压蒸馏至干，加入四氢呋喃(THF，50ml)，加到500ml夹套瓶中，降温至内温-5～5℃，分批加入叔丁醇钾(KOtBu，2.4g)，搅拌反应1小时，加入硅藻土(2.5g)，升温至20～25℃，搅拌30分钟，抽滤，得到化合物4的溶液(43g)，低温冷藏(0-5℃)。
实施例12：(S)-1-叔丁基-2-乙基-5-((苄氧基)亚胺基)-哌啶-1，2-二碳酸酯(化合物4)的制备
Figure BDA0001198126740000141
将实施例10中化合物3溶液(42g)于30～35℃减压蒸馏至干，加入甲苯(Toluene，50ml)，加到500ml夹套瓶中，降温至内温-5～5℃，分批加入叔丁醇钾(KOtBu，2.4g)，搅拌反应1小时，加入硅藻土(2.5g)，升温至20～25℃，搅拌30分钟，抽滤，得到化合物4的溶液(43g)，低温冷藏(0-5℃)。
实施例13：(S)-1-叔丁基-2-乙基-5-((苄氧基)亚胺基)-哌啶-1，2-二碳酸酯(化合物4)的制备
Figure BDA0001198126740000142
将实施例10中化合物3溶液(42g)于30～35℃减压蒸馏至干，加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF，50ml)，加到500ml夹套瓶中，降温至内温-5～5℃，分批加入叔丁醇钾(t-BuOK，2.4g)，搅拌反应1小时，加入硅藻土(2.5g)，升温至20～25℃，搅拌30分钟，抽滤，得到化合物4的溶液(43g)，低温冷藏(0-5℃)。

Claims (11)

1.阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
(1)(S)-1-叔丁基-2-乙基-5-氧代吡咯烷-1，2-二碳酸酯，化合物1，在碱性条件下开环，转化为硫叶立德结构，得到(S)-乙基-2-((叔丁氧羰基)氨基)-6-(二甲基亚硫酰基)-5-氧代己酸酯，化合物2，反应液先后用20倍量体积的乙酸乙酯萃取、8倍量体积的饱和食盐水洗涤、然后在30～35℃下减压浓缩至1/2体积；
(2)步骤(1)的浓缩液在加热条件下，将羰基转化为亚胺结构，得到(S)-乙基-5-((苄氧基)-亚氨基)-6-溴-2-((叔丁氧羰基)氨基)己酸酯，化合物3，反应液先后用水洗两次(每次6倍量体积水)、6倍量体积饱和食盐水洗涤一次、然后在30～35℃下减压浓缩至1/2体积；
(3)步骤(2)的浓缩液在低温、强碱条件下关环，得到(S)-1-叔丁基-2-乙基-5-((苄氧基)亚胺基)-哌啶-1，2-二碳酸酯，化合物4，反应液经过滤、水洗两次(每次5倍量体积水)、然后在30～35℃下减压浓缩至1/2体积；
(4)步骤(3)的浓缩液在强酸性条件下，脱除叔丁氧羰基保护基，并将亚胺结构还原为氨基结构，得到(2S)-乙基-5-((苄氧基)氨基)-哌啶-2-碳酸酯，化合物5，反应液经5～7倍量体积的氨水碱化至pH＝8-9、以13倍量体积水洗涤、在30～35℃下减压浓缩至1/2体积；
(5)步骤(4)的浓缩液与草酸反应成盐，得到(2S)-乙基-5-((苄氧基)氨基)-哌啶-2-碳酸酯草酸盐，化合物6，化合物6经打浆得到纯化产品；
制备方法见反应式三：
Figure FDA0002732281000000021
2.根据权利要求1所述阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)使用的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠或乙醇钠，碱的当量数为1～10当量；反应溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲苯中的一种或多种溶剂的混合物；反应温度为-20～20℃；反应时间为0.5～20小时。
3.根据权利要求2所述阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)使用的碱的当量数为1～1.5当量；反应温度为-12～-10℃；反应时间为1～2小时。
4.根据权利要求1所述阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)使用的盐为O-苄基羟胺溴化氢盐，当量为1～10当量；反应溶剂选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃、二甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯中的一种或多种溶剂的混合物；反应温度为20～90℃；反应时间为0.5～20小时。
5.根据权利要求4所述阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)使用的盐为1.05～1.1当量；反应温度为70～75℃；反应时间为1～2小时。
6.根据权利要求1所述阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)使用的碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠、钠氢或碳酸铯，碱的当量为1～20当量；反应溶剂选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃、甲苯或N,N-二甲基甲酰胺中的一种或多种溶剂的混合物；反应温度为-20～80℃；反应时间为0.5～24小时。
7.根据权利要求6所述阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)使用的碱的当量为1.1～1.5当量；反应温度为-5～5℃；反应时间为1～2小时。
8.根据权利要求1所述阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)使用的酸选自硫酸、甲磺酸、三氟乙酸或盐酸，酸的当量为1～20当量；反应溶剂选自乙酸乙酯、醋酸异丙酯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯中的一种或多种溶剂的混合物；反应温度为-40～50℃；反应时间为0.5～20小时。
9.根据权利要求8所述阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)使用的酸为5～6当量；反应温度为-20～-18℃；反应时间为2～3小时。
10.根据权利要求1所述阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)使用的草酸为草酸二水合物，当量为1～20当量，；反应溶剂为乙酸乙酯和甲醇体积比1：1的混合溶剂；反应温度为-20～70℃。
11.根据权利要求10所述阿维巴坦钠关键中间体的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)使用的草酸为草酸二水合物，当量为1～1.1当量；反应温度为45～50℃。
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