CN101337970A - 一种抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法 - Google Patents
一种抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法。以7－氨基头孢烷酸(7－ACA)为起始原料，首先与六甲基二硅烷胺(HMDS)和三甲基碘硅烷(TMSI)作用，得到保护氨基和羧基的7－ACA；然后氨基和羧基被保护的7－ACA与三甲基碘硅烷和2，3－环戊烯并吡啶作用，一锅法合成中间体7－ACP；7－ACP再和活性酯反应，通过酰化和成盐反应，制得硫酸头孢匹罗产品。本发明与现有的技术路线相比，具有工艺条件简单、操作方便、产品收率高、产品质量稳定且适合大规模工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明是关于一种第四代头孢菌素类抗生素硫酸头孢匹罗的合成方法，属药物制备技术领域
背景技术
头孢匹罗，是由德国Hoechst公司开发的，于1992年以Cefrom的商品名在瑞典首先上市，随后又在瑞士、芬兰、英国、法国、德国等多国上市。作为第四代注射用头孢菌素，头孢匹罗对革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌显示了广谱抗菌活性，是已知第三代和第四代头孢菌素中对革兰阳性细菌抗菌活性最强的抗生素，特别对链球菌、肺炎链球菌的活性大大增强。对绿脓杆菌的效果与头孢他啶相似，对很多耐抗菌素的病原菌均有效。目前在临床上用于防治多种细菌感染性疾病。
头孢匹罗从溶液中析出时呈无定形状态，稳定性较差，难以储存。头孢匹罗的硫酸盐能很好地在肠胃中被吸收，所以头孢匹罗通常被制成硫酸盐的形式能提高其纯度和稳定性，所以头孢匹罗通常被制成硫酸盐的形式，其化学名为：1-[[7-[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亚胺基)乙酰基]-氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-6，7-二氢-5H-环戊二烯并吡啶硫酸盐。结构如下式所示：
硫酸头孢匹罗的合成方法，国内外已有一些专利文献报道，如US4609653、CN1587267A和EP62321、GB2195334A和CN1772754、AEP64740、，在这些已知的合成方法中，存在原料成本高且不易得到的缺点，反应条件苛刻，反应时间长，不利于连续性、大规模工业化生产。硫酸头孢匹罗的合成技术难度较大，国内在其合成技术研究上虽有一定的进展，但成本仍较高，且质量欠佳。因此研究和开发工艺简单，低成本，高质量，并适合于大规模工业化生产的合成技术，已成为当务之急。
发明内容
本发明目的旨在解决上述现有技术存在的问题，而提供一种更适宜于大规模工业化生产、产品质量更高的硫酸头孢匹罗的合成方法。
本发明的技术方案是：以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为起始原料，首先与六甲基二硅烷胺(HMDS)和三甲基碘硅烷(TMSI)作用，得到保护氨基和羧基的7-ACA；然后氨基和羧基被保护的7-ACA与三甲基碘硅烷和2，3-环戊烯并吡啶作用，一锅法合成中间体7-ACP；7-ACP再和活性酯反应，通过酰化和成盐反应，制得头孢匹罗产品。它包括以下步骤：
(一)、将7-ACA置于有机溶剂中，加入7-ACA投料量1～5倍的六甲基二硅烷胺和三甲基碘硅烷或三甲基氯硅烷，回流2～6小时，得到棕色反应液，冷至室温，滴加7-ACA投料量1～5倍的三甲基碘硅烷，然后滴加7-ACA投料量1～3倍的2，3-环戊烯并吡啶，再经酸解得到7-ACP；所述的7-ACA与有机溶剂的重量比为1∶1～1∶30；
(二)、将步骤(一)中所得的7-ACP和AE活性酯重量比为1∶1～1∶5混合并置于有机溶剂和水混合的体积比为1∶30～30∶1的混合溶剂中，用碱调pH值至7.0～9.0，溶解并发生酰化反应得到头孢匹罗溶液；
(三)、将步骤(二)中所得的头孢匹罗溶液加入硫酸溶液进行成盐反应，析晶得到硫酸头孢匹罗。
所述的步骤(二)中的有机溶剂是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种的混合物，它们的间重量比是1∶1。
本发明与现有的技术路线相比，具有工艺条件简单、操作方便、产品收率高、产品质量稳定且适合大规模工业化生产的优点。
具体实施方式：
实施例17-ACP的合成
在烧瓶中，加入40g(0.14mol)7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、27.4g(0.17mol)六甲基二硅烷胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)1ml、三甲基碘硅烷1ml，二氯甲烷300mL，20-25℃下搅拌6-10个小时。然后降温至0℃，加入四氢呋喃27mL，滴加三甲基碘硅烷63g(0.3mol)，然后，搅拌反应4-5小时。
然后，滴加30g(0.24mol)2，3-环戊烯并吡啶，滴加完毕后，保温反应3小时，然后自然升至室温反应过夜。
反应结束后，滴加甲醇50mL+浓盐酸160mL+去离子水200mL混合液，滴加过程中控制料液温度不超过10℃，在此温度下充分搅拌10分钟。然后分液，有机相用300mL去离子水萃取，合并水相。搅拌下，缓慢加入750mL丙酮，产生大量晶体，搅拌1小时后，过滤。滤饼用丙酮/去离子水(10/1)150mL洗涤，再用丙酮洗涤，干燥后得到7-ACP 54g，收率95％。
产物元素分析：理论值％：C49.80；H5.22；N10.89；实测值％：C49.79；H5.23；N10.89。
实施例2 硫酸头孢匹罗的制备
在烧瓶中，加入去离子水550mL、DMF250mL，150ml异丙醇，加入7-ACP40g和AE活性酯80g，然后冷至-10℃，滴加二乙胺30mL，滴加过程中，温度不超过0℃。滴加完毕后，继续搅拌2小时。然后升温15-20℃反应3小时，反应液用500mL二氯甲烷萃取三次。有机相再用300mL去离子水反萃，合并水相，水相用活性炭脱色，再用三氧化二铝柱快速柱滤。
然后加入6mol/L的硫酸80mL控制PH＝1.5，在室温下搅拌1小时，然后加入丙酮3L，搅拌2小时后，过滤，滤饼用丙酮洗涤，烘干，得到硫酸头孢匹罗57克收率90％。
产物元素分析：理论值％：C 43.13；H 3.95(3.94)；N 13.72；
实测值％：C 43.12；H 3.93；N 13.71。
实施例3
将7-ACA置于有机溶剂中，所述的7-ACA与有机溶剂N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)的重量比为1∶1；加入7-ACA投料量1倍的六甲基二硅烷胺和三甲基碘硅烷或三甲基氯硅烷，回流2小时，得到棕色反应液，冷至室温，滴加7-ACA投料量1倍的三甲基碘硅烷，然后滴加7-ACA投料量1倍的2，3-环戊烯并吡啶，再经酸解得到7-ACP；
将所得的7-ACP和AE活性酯重量比为1∶1混合并置于有机溶剂和水混合的体积比为1∶30的混合溶剂中，用碱氢氧化钠或氢氧化钾调pH值至7.0，溶解并发生酰化反应，酰化反应的温度为-10℃。
将所得的头孢匹罗溶液加入硫酸溶液进行成盐反应，析晶得到硫酸头孢匹罗。
得到的头孢匹罗溶液用7-ACP投料量的2倍去离子水溶剂萃取，萃取得到的水相中，加入7-ACA投料量的0.1％活性炭进行脱色，得到精制处理的头孢匹罗溶液。
硫酸溶液摩尔浓度为1摩尔/L控制PH＝1.5；在成盐反应得到的溶液中，滴加丙酮析晶，过滤，干燥，得到硫酸头孢匹罗固体。
将7-ACA置于有机溶剂中，也可以加入两倍量的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、六甲基二硅烷，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷，在20-25℃下搅拌6个小时，然后降温至0℃，加入四氢呋喃，滴加7-ACA投料量的1倍三甲基碘硅烷，然后，搅拌反应4小时，然后，滴加7-ACA投料量的1～3倍2，3-环戊烯并吡啶，滴加完毕后，保温反应3小时，然后自然升至室温反应过夜。
当自然升至室温反应结束后，滴加甲醇+20％盐酸混合液，混合液的比例为1∶30，控制PH＝4，滴加过程中控制料液温度不超过10℃，在此温度下充分搅拌10分钟，然后分液，有机相用去离子水萃取，合并水相，搅拌下，缓慢加入7-ACP投料量5倍的丙酮，产生大量晶体，搅拌1小时后，过滤，滤饼用7-ACA投料量的1倍丙酮/去离子水洗涤，再用7-ACA投料量1倍的丙酮洗涤，真空干燥，控制温度为20℃，直到水份小于1％，得到收率95％的7-ACP。
实施例4
将7-ACA置于有机溶剂中，所述的7-ACA与有机溶剂乙腈和四氢呋喃的重量比为1∶30；加入7-ACA投料量3倍的六甲基二硅烷胺和三甲基碘硅烷或三甲基氯硅烷，回流4小时，得到棕色反应液，冷至室温，滴加7-ACA投料量3倍的三甲基碘硅烷，然后滴加7-ACA投料量4倍的2，3-环戊烯并吡啶，再经酸解得到7-ACP；
将所得的7-ACP和AE活性酯重量比为1∶5混合并置于有机溶剂和水混合的体积比为30∶1的混合溶剂中，用碱碳酸钠或酸氢钠调pH值至9.0，溶解并发生酰化反应，酰化反应的温度为30℃。
将所得的头孢匹罗溶液加入硫酸溶液控制PH＝1.5进行成盐反应，析晶得到硫酸头孢匹罗。
得到的头孢匹罗溶液用7-ACP投料量的10倍去离子水溶剂萃取，萃取得到的水相中，加入7-ACA投料量的5％活性炭进行脱色，得到精制处理的头孢匹罗溶液。
硫酸溶液摩尔浓度为10摩尔/L；在成盐反应得到的溶液中，滴加丙酮析晶，过滤，干燥，得到硫酸头孢匹罗固体。
将7-ACA置于有机溶剂中，也可以加入两倍的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、三甲基氯硅烷，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷，在20-25℃下搅拌10个小时，然后降温至0℃，加入四氢呋喃，滴加7-ACA投料量的5倍三甲基碘硅烷，然后，搅拌反应5小时，然后，滴加7-ACA投料量的3倍2，3-环戊烯并吡啶，滴加完毕后，保温反应3小时，然后自然升至室温反应过夜。
当自然升至室温反应结束后，滴加甲醇+20％盐酸混合液，混合液的比例为30∶1，控制PH＝6，滴加过程中控制料液温度不超过10℃，在此温度下充分搅拌10分钟，然后分液，有机相用去离子水萃取，合并水相，搅拌下，缓慢加入7-ACP投料量5倍的丙酮，产生大量晶体，搅拌1小时后，过滤，滤饼用7-ACA投料量的3倍丙酮/去离子水洗涤，再用7-ACA投料量10倍的丙酮洗涤，真空干燥，控制温度为20℃，直到水份小于1％，
实施例5
将7-ACA置于有机溶剂中，所述的7-ACA与有机溶剂四氢呋喃的重量比为1∶15；加入7-ACA投料量5倍的六甲基二硅烷胺和三甲基碘硅烷或三甲基氯硅烷，回流6小时，得到棕色反应液，冷至室温，滴加7-ACA投料量5倍的三甲基碘硅烷，然后滴加7-ACA投料量3倍的2，3-环戊烯并吡啶，再经酸解得到7-ACP；
将所得的7-ACP和AE活性酯重量比为1∶3混合并置于有机溶剂和水混合的体积比为1∶15的混合溶剂中，用碱三乙胺调pH值至9.0，溶解并发生酰化反应(酰化反应的温度为50℃。)
得到头孢匹罗溶液；将所得的头孢匹罗溶液加入硫酸溶液控制PH＝1.5进行成盐反应，析晶得到硫酸头孢匹罗。
得到的头孢匹罗溶液用7-ACP投料量的6倍去离子水溶剂萃取，萃取得到的水相中，加入7-ACA投料量的6％活性炭进行脱色，得到精制处理的头孢匹罗溶液后进入步骤(三)。
硫酸溶液摩尔浓度为6摩尔/L；在成盐反应得到的溶液中，滴加丙酮析晶，过滤，干燥，得到硫酸头孢匹罗固体。
将7-ACA置于有机溶剂中，也可以加入两倍的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、三甲基碘硅烷，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷，在23℃下搅拌8个小时，然后降温至0℃，加入四氢呋喃，滴加7-ACA投料量的1～5倍三甲基碘硅烷，然后，搅拌反应5小时，然后，滴加7-ACA投料量的2倍2，3-环戊烯并吡啶，滴加完毕后，保温反应3小时，然后自然升至室温反应过夜。
当自然升至室温反应结束后，滴加甲醇+20％盐酸混合液，混合液的比例为1∶16，控制PH＝6，滴加过程中控制料液温度不超过10℃，在此温度下充分搅拌10分钟，然后分液，有机相用去离子水萃取，合并水相，搅拌下，缓慢加入7-ACP投料量的32倍丙酮，产生大量晶体，搅拌1小时后，过滤，滤饼用7-ACA投料量的5倍丙酮/去离子水洗涤，再用7-ACA投料量的6倍的丙酮洗涤，真空干燥，控制温度为60℃，直到水份小于1％，得到收率95％的7-ACP。
Claims (8)
1、一种抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征是该方法包括以下工艺步骤：
(一)、将7-ACA置于有机溶剂中，加入7-ACA投料量1～5倍的六甲基二硅烷胺和三甲基碘硅烷或三甲基氯硅烷，回流2～6小时，得到棕色反应液，冷至室温，滴加7-ACA投料量1～5倍的三甲基碘硅烷，然后滴加7-ACA投料量1～3倍的2，3-环戊烯并吡啶，再经酸解得到7-ACP；所述的7-ACA与有机溶剂的重量比为1∶1～1∶30；
(二)、将步骤(一)中所得的7-ACP和AE活性酯重量比为1∶1～1∶5混合并置于有机溶剂和水混合的体积比为1∶30～30∶1的混合溶剂中，用碱调pH值至7.0～9.0，溶解并发生酰化反应得到头孢匹罗溶液；
(三)、将步骤(二)中所得的头孢匹罗溶液加入硫酸溶液控制PH＝1.5进行成盐反应，析晶得到硫酸头孢匹罗。
2、根据权力要求1所述的一种抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征是所述的步骤(二)中的有机溶剂是N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、乙腈、四氢呋喃中的一种或几种的混合物，它们的间重量比是1∶1。
3、根据权利要求1所述的一种抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征是所述的步骤(二)中的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、吡啶、氨水、三甲胺、三乙胺中的一种或几种的混合物。
4、根据权利要求1所述的一种抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征是所述的步骤(二)中的酰化反应的温度为-10～50℃。
5、根据权力要求1所述的一种抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征是步骤(二)得到的头孢匹罗溶液用7-ACP投料量的2～10倍去离子水溶剂萃取，萃取得到的水相中，加入0.1～10％的活性炭进行脱色，得到精制处理的头孢匹罗溶液后进入步骤(三)。
6、根据权利要求1所述的一种抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征是所述的步骤(三)硫酸溶液摩尔浓度为1摩尔/L～10摩尔/L；在成盐反应得到的溶液中，滴加丙酮析晶，过滤，干燥，得到硫酸头孢匹罗固体。
7、根据权利要求1所述的一种抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征是所述的步骤(一)中将7-ACA置于有机溶剂中，也可以加入两倍的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二氯甲烷，在20-25℃下搅拌6-10个小时，然后降温至0℃，加入四氢呋喃，滴加7-ACA投料量的1～5倍三甲基碘硅烷，然后，搅拌反应4-5小时，然后，滴加7-ACA投料量的1～3倍2，3-环戊烯并吡啶，滴加完毕后，保温反应3小时，然后自然升至室温反应过夜。
8、根据权利要求8所述的一种抗菌素硫酸头孢匹罗的合成方法，其特征是自然升至室温反应结束后，滴加甲醇+20％盐酸混合液，混合液的比例为1∶30～30∶1，控制PH＝4～8，滴加过程中控制料液温度不超过10℃，在此温度下充分搅拌10分钟，然后分液，有机相用去离子水萃取，合并水相，搅拌下，缓慢加入7-ACP投料量的5～30倍丙酮，产生大量晶体，搅拌1小时后，过滤，滤饼用用7-ACA投料量的1～5倍丙酮/去离子水洗涤，再用7-ACA投料量的1～10倍的丙酮洗涤，真空干燥，控制温度为20～70℃，直到水份小于1％，得到收率95％的7-ACP。
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