CN102268021A - 一种头孢米诺钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物化合物的制备，特别涉及一种头孢米诺钠的制备方法。本发明采用以7-ACA为起始原料的合成路线，原材料成本较以7-MAC为起始原料的合成路线有所降低。新合成路线以二氯乙酰氯替代溴乙酰溴，降低了原料毒性及成本。新合成路线增加了中间体处理过程，减少了由中间体带入下步反应的杂质量，使得成品质量及稳定性提高。本发明通过以上改进克服了以7-MAC为起始原料的合成路线存在的缺点。
Description
技术领域：
本发明涉及一种药物化合物的制备，特别涉及一种头孢米诺钠的制备方法。
背景技术：
头孢米诺为头孢霉素类抗生素，
英文名称：Cefminox
中文名称：头孢米诺
化学名称：(6R，7S)-7-[2-[(S)-2-氨基-2-羧基乙硫基]乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸；氨羧甲氧头孢霉素；(6R，7S)-7-[2-[(S)-2-氨基-2-羧基乙硫基]乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸
分子式：C16H21N7O7S3
分子量：519.58
CAS号：75481-73-1
头孢米诺对β-内酰胺酶高度稳定。本品与β-内酰胺抗生素作用点青霉素结合蛋白有很强的亲和性，能抑制细胞壁的生物合成，并能结合于肽多糖，抑制肽多糖与脂蛋白结合而促进溶菌。此外，本品还能与革兰阴性菌特有的外膜脂蛋白的二氨基庚二酸结合，在短时间内显示其很强的双重杀菌作用。
头孢米诺对革兰阳性菌和革兰阴性菌有广谱抗菌活性，特别对大肠杆菌、克雷伯杆菌属、流感嗜血杆菌、变形杆菌属及脆弱拟杆菌有很强的抗菌作用。其作用机理是对β-内酰胺类抗生素通常作用点的青霉素结合蛋白显示很强的亲和性，可抑制细胞壁合成，并与肽聚糖结合，抑制肽聚糖与脂蛋白结合以促进溶菌，在短时间内显示很强杀菌力。本品对细菌增殖期及稳定期初期均显示抗菌作用，低于MIC浓度也有杀菌作用，短时间内溶菌。体内抗菌力比MIC的预测更强。对大肠杆菌、链球菌、克雷白杆菌、流感嗜血杆菌、拟杆菌等有抗菌作用。头霉素类有较强的抗β-内酰胺酶性能。本品尚对细菌壁中肽聚糖生成脂蛋白起妨碍作用。脂蛋白结构为革兰阴性菌所特有，因此，本品对革兰阴性菌的作用较其他同类药物为强。
目前主要的头孢米诺钠合成工艺有：
王浩的学位论文：头孢米诺钠的合成工艺和质量标准研究
中国专利200810110459公开了一种头孢米诺钠的分离纯化方法，是由三氯甲烷、甲醇和水组成固定相、流动相的溶剂体系，上相为固定相，下相为流动相，使高速逆流色谱仪整个柱体中充满固定相，再将流动相泵入柱内；将头孢米诺钠原料溶于下相溶剂中，由进样阀进样，根据检测器的图谱收集98％以上部分，分离出溶剂后得头孢米诺钠精品。
另有以下路线：
一、溴乙酰溴的制备
在反应瓶中，加入冰乙酸3.0kg(50mol)和红磷0.5kg(105℃预先干燥2h)搅拌，滴加溴素13.5kg(84.5mol)，当加入1/2量溴素时，溴色不易消退，随即加热并光照(300W)，直到溴素加毕为止，继续升温至140℃左右，搅拌2h。冷却，蒸馏，收集bp146～152℃馏份，得溴乙酰溴6.06kg(60％)。
二、7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯(2)的制备
在反应瓶中，加入7β-氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯0.157g(0.3mmol)、乙酸乙酯5ml，搅拌溶解，于20℃下，加入N，N-二甲基苯胺0.07ml(0.55mol)、于冰浴冷浴下滴加溴乙酰溴0.05ml(0.55mmol)搅拌10min，加入冰水30ml，用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，依次用冰冷却的饱和硫酸氢钾溶液20ml×3、冰水20ml、冰冷却的饱和碳酸氢钠20ml洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，剩余物经硅胶柱[洗脱剂：甲苯∶乙酸乙酯(5∶4)]纯化，收集所需洗提液，减压浓缩，得(2)0.135g(70.0％)。
三、7β-溴乙酰胺-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-5-四唑基)硫甲基-3-头孢烯-4-羧酸(3)的制备
在反应瓶中，加入(2)1.2g(1.9mmol)、苯甲醚10ml，搅拌溶解，于冰浴冷却下，加入三氟乙酸12.5ml(0.10mol)，搅拌反应0.5h。反应毕，减压回收溶剂，剩余物中加入乙酸乙酯100ml，搅拌溶解，用10％磷酸氢二钾水溶液提取数次，合并水层，水层中加入乙酸乙酯100ml，冰浴冷却下用5.0mol/L盐酸调至pH2，分出有机层，水层再用乙酸乙酯提取数次，合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤。无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得(3)560mg(61.6％)。
四、头孢米诺钠(1)的合成
在反应瓶中，加入(3)920mg(1.92mmol)，D-半胱氨酸盐酸盐470mg(2.98mmol)和水15ml，搅拌，用10％碳酸氢钠溶液调至pH6.8，冰浴冷却搅拌2h。反应毕，反应液经Diaion Hp-20柱(洗脱剂∶水)纯化，收集洗脱剂，减压浓缩至干，冷却，析出固体，得粗品(1)。用水-乙醇重结晶，得精品(1)1.1g(90.6％)mp90～91℃。
以上方法有些使用了价格昂贵地原料，有些不适合工业化大生产，有些收率比较低，为解决工业化生产中的问题，本发明提供了一种新的盐酸孢米诺钠的制备方法。
发明内容：
本发明提供一种新的盐酸孢米诺钠的制备方法，其合成路线如下：
其中I为3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2-羧酸；7-氨基头孢烷酸(简称7-ACA)
II为甲基巯基四氮唑
III为7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(简称3-TZ)
IV为二氯乙酰氯
V为7β-二氯乙酰氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(简称DCT)
VI为7β-二氯乙酰氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(简称CMD)
VII为D-半胱氨酸盐酸盐
VIII为(6R，7S)-7-[(S)-2(2-氨基-2-羧基乙巯基)乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐(头孢米诺钠)
优选的本发明的制备方法，包括以下步骤：
1、7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(3-TZ)合成
室温下将37.5g(0.138mol)7-氨基头孢烷酸(7-ACA)与16g(0.138mol)甲基巯基四氮唑以200g乙腈为溶剂混合均匀，(采用湿法投料以降低7-ACA粉尘扩散，降低7-ACA过敏危险)。体系中加入100g20％三氟化硼乙腈在35～40℃下反应2小时，滴加20g浓盐酸结晶过滤，乙腈洗涤，干燥后得到中间体3-TZ约48.8g，收率130％。
2、7β-二氯乙酰氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(DCT)合成
室温下33g(0.1mol)3-TZ与200g乙醇混合均匀，15～20℃加入17g二氯乙酰氯，同温反应30分钟，液相监测3-TZ残留小于1％反应结束，溶液滴入二环己胺调PH至6.0～6.5结晶析出，养晶30分钟，过滤，乙醇洗涤，干燥得到中间体DCT约43g，收率130％。
3、7β-二氯乙酰氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(CMD)合成
室温下30.6g(0.07mol)DCT与500g二氯甲烷混合均匀，降温至-40～-60℃，加入20g五氯化磷-40～-60℃反应3小时制得氯化物，液相监测DCT残留小于2％反应结束，加入150g甲醇钠-40～-60℃反应1小时制得甲氧化产物，液相监测氯化物残留小于1％反应结束，升温至室温，体系中加200g水水解反应1小时，分相后用二氯甲烷提取水相2次后弃水相，二氯甲烷相降温至5～10℃加入三乙胺调节PH4.0～4.4结晶，同温养晶1小时，过滤二氯甲烷洗涤，干燥后得到中间体CMD约26.4g，收率80％。
4、(6R，7S)-7-[(S)-2(2-氨基-2-羧基乙巯基)乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐(头孢米诺钠)合成
室温下54g(0.13mol)CMD与200g水混合均匀，加入浓盐酸调节PH 1.5～2.0，过滤溶液，加入碳酸钠(或碳酸氢钠、氢氧化钠)调节PH6.5～7.0，加入20g D-半胱氨酸盐酸盐，保持温度控制20～25℃反应3～4小时制得头孢米诺钠，液相监测CMD残留小于3％反应结束，加入400g乙醇结晶，养晶2小时，过滤乙醇洗涤，干燥后得到头孢米诺钠约49g，有关物质≤0.2％，收率91％。
由文献及发明查得头孢米诺钠合成工艺基本为以7-MAC为起始原料的合成路线，存在原料成本高，原料毒性大，工艺复杂，所合成头孢米诺钠杂质高等缺点。
本发明采用以7-ACA为起始原料的合成路线，原材料成本较以7-MAC为起始原料的合成路线有所降低。新合成路线以二氯乙酰氯替代溴乙酰溴，降低了原料毒性及成本。新合成路线增加了中间体处理过程，减少了由中间体带入下步反应的杂质量，使得成品质量及稳定性提高。新合成路线以DCT中间体在低温条件下与五氯化磷及甲醇钠反应，接7位甲氧基，杂质生成量小，有利于提高终产品质量。新合成路线CMD中间体与D-半胱氨酸盐酸盐在水溶液中反应，通过调节PH值在20～25℃反应制得头孢米诺钠，工艺简单，反应条件温和。本发明通过以上改进克服了以7-MAC为起始原料的合成路线存在的缺点。
本发明的有益效果如下：
1.采用新的合成路线，使用7-ACA代替7-MAC，降低了原材料成本，总成本降低10％左右。
2.使用二氯乙酰氯为原料合成DCT，降低了原料毒性及成本。
3.采用新的合成路线，增加了中间体处理过程，减少杂质量，成品质量及稳定性提高。成品有关物质及最大杂质分别由0.5％和0.2％左右降低至0.2％和0.1％以下，产品质量明显提高。
4.采用新的合成路线，由DCT中间体在低温条件下与五氯化磷及甲醇钠反应在7位接甲氧基，优点是杂质产生量少，有利于下步头孢米诺钠的合成。
5.CMD中间体与D-半胱氨酸盐酸盐在水溶液中反应，通过调节PH值在20～25℃反应制得头孢米诺钠，工艺简单，反应条件温和。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
1、7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(3-TZ)合成室温下将37.5g(0.138mol)7-氨基头孢烷酸(7-ACA)与16g(0.138mol)甲基巯基四氮唑以200g乙腈为溶剂混合均匀，(采用湿法投料以降低7-ACA粉尘扩散，降低7-ACA过敏危险)。体系中加入100g20％三氟化硼乙腈在35～40℃下反应2小时，滴加20g浓盐酸结晶过滤，乙腈洗涤，干燥后得到中间体3-TZ约48.8g，收率130％。
2、7β-二氯乙酰氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(DCT)合成
室温下33g(0.1mol)3-TZ与200g乙醇混合均匀，15～20℃加入17g二氯乙酰氯，同温反应30分钟，液相监测3-TZ残留小于1％反应结束，溶液滴入二环己胺调PH至6.0～6.5结晶析出，养晶30分钟，过滤，乙醇洗涤，干燥得到中间体DCT约43g，收率130％。
3、7β-二氯乙酰氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸(CMD)合成
室温下30.6g(0.07mol)DCT与500g二氯甲烷混合均匀，降温至-40-60℃，加入20g五氯化磷-40～-60℃反应3小时制得氯化物，液相监测DCT残留小于2％反应结束，加入150g甲醇钠-40～-60℃反应1小时制得甲氧化产物，液相监测氯化物残留小于1％反应结束，升温至室温，体系中加200g水水解反应1小时，分相后用二氯甲烷提取水相2次后弃水相，二氯甲烷相降温至5～10℃加入三乙胺调节PH4.0～4.4结晶，同温养晶1小时，过滤二氯甲烷洗涤，干燥后得到中间体CMD约26.4g，收率80％。
4、(6R，7S)-7-[(S)-2(2-氨基-2-羧基乙巯基)乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫]甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐(头孢米诺钠)合成
室温下54g(0.13mol)CMD与200g水混合均匀，加入浓盐酸调节PH 1.5～2.0，过滤溶液，加入碳酸钠(或碳酸氢钠、氢氧化钠)调节PH6.5～7.0，加入20g D-半胱氨酸盐酸盐，保持温度控制20～25℃反应3～4小时制得头孢米诺钠，液相监测CMD残留小于3％反应结束，加入400g乙醇结晶，养晶2小时，过滤乙醇洗涤，干燥后得到头孢米诺钠约49g，有关物质0.18％，收率91％。
Claims (1)
1.一种头孢米诺钠的制备方法，包括以下步骤：
步骤1、7β-氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸合成
室温下将37.5g7-氨基头孢烷酸与16g甲基巯基四氮唑以200g乙腈为溶剂混合均匀，其中采用湿法投料以降低7-ACA粉尘扩散，降低7-ACA过敏危险，体系中加入100g20％三氟化硼乙腈在35～40℃下反应2小时，滴加20g浓盐酸结晶过滤，乙腈洗涤，干燥后得到中间体3-TZ约48.8g，收率130％；
步骤2、7β-二氯乙酰氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸合成
室温下33g3-TZ与200g乙醇混合均匀，15～20℃加入17g二氯乙酰氯，同温反应30分钟，液相监测3-TZ残留小于1％反应结束，溶液滴入二环己胺调PH至6.0～6.5结晶析出，养晶30分钟，过滤，乙醇洗涤，干燥得到中间体DCT43g，收率130％；
步骤3、7β-二氯乙酰氨基-7α-甲氧基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-硫甲基)-3-头孢烯-4-羧酸合成
室温下30.6gDCT与500g二氯甲烷混合均匀，降温至-40-60℃，加入20g五氯化磷-40-60℃反应3小时制得氯化物，液相监测DCT残留小于2％反应结束，加入150g甲醇钠-40～-60℃反应1小时制得甲氧化产物，液相监测氯化物残留小于1％反应结束，升温至室温，体系中加200g水水解反应1小时，分相后用二氯甲烷提取水相2次后弃水相，二氯甲烷相降温至5～10℃加入三乙胺调节PH4.0～4.4结晶，同温养晶1小时，过滤二氯甲烷洗涤，干燥后得到中间体CMD约26.4g，收率80％；
步骤4、头孢米诺钠合成
室温下54gCMD与200g水混合均匀，加入浓盐酸调节PH 1.5～2.0，过滤溶液，加入碳酸钠或碳酸氢钠、氢氧化钠调节PH6.5～7.0，加入20gD-半胱氨酸盐酸盐，保持温度控制20～25℃反应3～4小时制得头孢米诺钠，液相监测CMD残留小于3％反应结束，加入400g乙醇结晶，养晶2小时，过滤乙醇洗涤，干燥后得到头孢米诺钠约49g，收率91％。
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