CN102617506B

CN102617506B - 一种头孢地尼及其中间体的制备方法

Info

Publication number: CN102617506B
Application number: CN201110035266.6A
Authority: CN
Inventors: 龚登凰; 马玉秀; 武仙英; 谢赞
Original assignee: CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd; Shijiazhuang Pharma Group Zhongnuo Pharmaceutical Shijiazhuang Co Ltd
Current assignee: CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd; Shijiazhuang Pharma Group Zhongnuo Pharmaceutical Shijiazhuang Co Ltd
Priority date: 2011-01-31
Filing date: 2011-01-31
Publication date: 2015-04-01
Anticipated expiration: 2031-01-31
Also published as: CN102617506A

Abstract

本发明涉及一种头孢地尼及其中间体的制备方法。该方法以头孢地尼侧链酸(iii)原料，在甲磺酰氯作用下，生成新的头孢地尼中间体(iv)；中间体(iv)不需分离直接与7-AVCA(ii)进行缩合反应，得到头孢地尼中间体(v)；头孢地尼中间体(v)在酸作用下，脱去保护基，得到头孢地尼(i)。本发明头孢地尼制备方法具有原料廉价易得、合成步骤少、操作简单、产品收率和纯度高的特点，是一种成本低，经济有效，有利于工业化生产的头孢地尼合成方法。

Description

一种头孢地尼及其中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及一种头孢菌素的制备方法，具体涉及一种头孢地尼及其中间体的制备方法。

背景技术

头孢地尼(cefdinir，结构式如式i所示)，化学名称为(6R，7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-羟基亚胺基乙酰氨基)-8-氧代-3-乙烯基-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸：

头孢地尼是由日本藤泽药品工业公司开发的口服第三代头孢菌素，1991年首次在日本上市，商品名Cefzon，具有抗菌谱广、抗菌作用强、临床疗效高、毒性低、过敏反应少、方便使用等特点，临床主要适用于慢性支气管炎急性发作、细菌性肺炎、上呼吸道感染、皮肤及软组织感染等的治疗。

现有技术中，合成头孢地尼的方法主要有以下两类：

其一，生成氨噻肟酸或者其衍生物后，再与头孢地尼母核7-AVCA进行缩合反应，生成头孢地尼，合成路线如流程1所示：

流程1

该法中包括酰氯法和活性酯法。

酰氯法如CA1340604中描述：以氨基噻肟酸乙酯为原料，在氢氧化钠作用下，得到氨基噻肟酸钠，然后与乙酸酐反应，氨基噻肟酸羟基用乙酰基保护，再在五氯化磷作用下，得到活化的氨基噻肟酰氯中间体，然后与头孢地尼母核7-AVCA进行缩合反应，得到羟基保护的头孢地尼，然后在碳酸钾作用下，脱去乙酰基，得到头孢地尼。反应路线如流程2所示：

流程2

该方法反应步骤比较长，需经过三步反应制备活化的氨基噻肟酰氯中间体；反应中需使用到五氯化磷，气味大，设备易腐蚀，且反应需在N，O-双三甲基乙酰胺保护下低温(-40℃)下进行，条件比较苛刻，反应操作不易控制，容易产生副产物和杂质，环境污染大，总收率约37％，不能经济制备头孢地尼。

活性酯法反应条件温和，文献报道较多，如：

例一：WO9724358中公开的头孢地尼制备方法是以三苯甲基氨噻肟酸活性酯为起始原料，在N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)存在下与7-AVCA缩合，得到三苯甲基头孢地尼对甲苯磺酸2DMAC盐，再经甲酸或三氟乙酸存在下脱去三苯甲基保护得到头孢地尼，总收率可达85％。所用原料氨噻肟酸活性酯不易得，需进行制备。反应路线如流程3所示：

流程3

其中，Z代表

R’代表C1-C4的烷基或苯基或R’与磷原子和氧原子形成5或6元环。

例二：CN101817835中公开的头孢地尼的制备方法是以三苯甲基氨噻肟酸为原料，使用五氟苯酚作为活化基团，得到的三苯甲基氨噻肟酸五氟苯酚活化酯不经分离与7-AVCA缩合，得到的三苯甲基头孢地尼在甲酸作用下，脱去三苯甲基保护基，得到头孢地尼。该方法中虽然得到的五氟苯酚活化酯可不经分离直接进行后续缩合反应，但所用的五氟苯酚活化剂不易得，价格比较贵，大规模工业化生产头孢地尼的成本相对较高。反应路线如流程4所示：

流程4

其二、7-AVCA先进行酰化反应，经亚硝化处理后生成噻唑环而形成头孢地尼。该方法如US4559334所描述的：二苯甲基保护的7-AVCA与溴代乙酰乙酰溴反应，得到的中间体1经过亚硝基化反应，再与硫脲成环反应，然后在酸作用下脱去羧基保护基，得到头孢地尼。该方法反应条件严格，原料γ-氯代乙酰乙酰氯极活泼，不易运输和储藏，且不易得到；各步反应收率较低，总收率只有10％左右；最终产物还需要柱层析纯化，再使用冻干方法才能得到头孢地尼。

流程5

发明内容

为了弥补头孢地尼的现有合成方法不足，本发明特提供了一种新的头孢地尼中间体及其制备方法，以及利用该中间体进行头孢地尼及其中间体的制备方法。本发明方法以市场上常见的原料头孢地尼侧链酸三苯甲基氨噻肟酸、头孢地尼母核7-AVCA、甲磺酰氯等为原料，操作简单，且所得产品收率和纯度高、是一种经济有效、成本低和适于工业化的头孢地尼合成方法。

因此，本发明一方面提供一种新的头孢地尼中间体(iv)，

该中间体具有很好的反应活性，在反应液中无需分离，可直接与头孢地尼母核7-AVCA(ii)进行缩合反应，用于制备头孢地尼。

本发明另一方面提供一种头孢地尼中间体(iv)的制备方法，是三苯甲基氨噻肟酸(iii)在甲磺酰氯作用下，得到头孢地尼中间体(iv)。

其中，反应溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)、丙酮、甲基乙基酮和二氧六环等中的一种；反应温度为-25～0℃，优选为-15～-5℃；反应时间优选为3～5小时；三苯甲基氨噻肟酸(iii)和甲磺酰氯的摩尔比为1∶1～1.5，优选为1∶1～1.3。反应得到的头孢地尼中间体(iv)不需要分离纯化，直接进行后续反应。

本发明又一方面提供一种头孢地尼中间体(v)的制备方法，是三苯甲基氨噻肟酸(iii)在甲磺酰氯作用下，得到头孢地尼中间体(iv)；然后头孢地尼中间体(iv)不经分离，在有机碱的作用下，与7-AVCA(ii)进行缩合反应，得到头孢地尼中间体(v)。

其中：

对头孢地尼中间体(iv)的制备的反应条件限定同上。

由头孢地尼中间体(iv)制备头孢地尼中间体(v)中所使用有机碱选自三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啡啉和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等中的一种；7-AVCA和三苯甲基氨噻肟酸(iii)的摩尔比为1∶1～1.5，优选为1∶1～1.2。反应结束后，向反应溶液加酸，直接析出固体，得到三苯甲基保护的头孢地尼中间体(v)，所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、草酸、柠檬酸、苹果酸和酒石酸等中的一种，优选为甲磺酸。在本发明反应条件下，原料能够完全反应，收率高，大于90％；纯度和质量好，HPLC检测纯度大于98％。

本发明又一方面提供一种头孢地尼的制备方法，是三苯甲基氨噻肟酸(iii)在甲磺酰氯作用下，得到头孢地尼中间体(iv)；然后头孢地尼中间体(iv)不经分离，在有机碱的作用下，与7-AVCA(ii)进行缩合反应，得到头孢地尼中间体(v)；头孢地尼中间体(v)在酸作用下，经脱去羟基保护基反应，得到头孢地尼(i)。

其中：

对头孢地尼中间体(iv)和(v)的制备的反应条件限定同上。

由头孢地尼中间体(v)制备头孢地尼(i)的反应溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃和乙腈的一种；所述酸可为任何适宜的酸，如盐酸、甲酸、磷酸、三氟乙酸等，优选为磷酸；酸的浓度为1～6mol/L；中间体(v)和酸的摩尔比为1∶1～12，优选为1∶1～8；酸和反应溶剂的体积比例为1∶1～15，优选为1∶1～10；反应温度为40～70℃。在这些条件下进行脱羟基保护基反应，反应进行很快，只需10～30分钟，由于反应时间大大缩短，在工业化生产中，头孢地尼的生产效率也可大幅度提高。反应结束后，向反应液中加适量水，然后冷却到0～10℃，用碱液调节pH到6.0～7.0，用选自石油醚、正己烷、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚和乙酸乙酯中的一种的有机溶剂萃取分相，水相温度逐渐升到15～25℃，用酸调节pH为4.5～5.5。然后温度逐渐升到30～40℃，继续用酸调节pH为2.5～3.0。然后冷却到0～10℃，搅拌，抽滤，固体用纯化冰水洗涤，得到头孢地尼产品。其中，所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾等中的一种或其水溶液；所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸等中的一种，优选为盐酸。通过梯度升高温度和梯度调节溶液pH值，进行脱三苯甲基保护基反应溶液的后处理和头孢地尼的析晶，头孢地尼产品可以很好地从溶液中析出，而反应中的副产物和杂质则留在溶液中，可以得到晶型很好和纯度很高的头孢地尼产品，所得头孢地尼产品易于抽滤和干燥，HPLC检测纯度大于99.5％。

本发明首次使用甲磺酰氯对头孢地尼侧链酸三苯甲基氨噻肟酸(iii)进行活化，所得中间体(iv)不需要分离纯化，即直接与头孢地尼母核7-AVCA(ii)进行缩合反应；另一方面，本发明使用市场上常见的原料头孢地尼侧链酸三苯甲基氨噻肟酸、头孢地尼母核7-AVCA、甲磺酰氯等为原料，并通过对反应条件的优化，使得整条合成路线原料廉价易得，合成步骤少，操作简单，产品收率和纯度高，是一种成本低，经济有效，有利于工业化生产的头孢地尼合成方法。

具体实施方式

以下的实施例仅在于更详细地说明本发明，而不是限制本发明。

实施例1：三苯甲基头孢地尼(头孢地尼中间体v)的制备

第1步：头孢地尼中间体(iv)的制备

向2L反应瓶中加头孢地尼侧链(iii)193.6g(0.451mol)，加乙酸乙酯800mL，降温到0℃。加三乙胺62.8ml(0.451mol)，搅拌溶解。-25℃下，加甲基磺酰氯52.5ml(0.678mol)，搅拌反应30分钟，得到含有头孢地尼中间体(iv)的反应液。该中间体不经分离，直接进行后续反应。

第2步：头孢地尼中间体(v)的制备

向1L反应瓶中加入7-AVCA(ii)100g(0.442mol)，乙酸乙酯400mL，0℃加入三乙胺62ml(0.445mol)，搅拌溶解，降温到-25℃。

向第1步所得头孢地尼中间体(iv)的反应液中加入上述7-AVCA料液，控温-25℃反应5小时。反应完毕，加纯化水800mL，搅拌反应10分钟，静置分相，在有机相中加入甲磺酸50mL(0.771mol)，搅拌30分钟，再加入二氯甲烷2.5L，冷却到0℃，搅拌1小时。过滤，二氯甲烷洗涤，真空干燥，得到标题化合物白色固体257.1g，摩尔收率91.2％，HPLC检测纯度98.5％。

实施例2：三苯甲基头孢地尼(头孢地尼中间体v)的制备

第1步：头孢地尼中间体(iv)的制备

向2L反应瓶中加头孢地尼侧链(iii)210.3g(0.489mol)，加乙酸乙酯800mL，降温到0℃。加二异丙胺68.2ml(0.490mol)，搅拌溶解。-15℃下，加甲基磺酰氯45.1ml(0.582mol)，搅拌反应30分钟，得到含有头孢地尼中间体(iv)的反应液。该中间体不经分离，直接进行后续反应。

第2步：头孢地尼中间体(v)的制备

向1L反应瓶中加入7-AVCA(ii)100g(0.442mol)，乙酸乙酯400mL，0℃加入二异丙胺65ml(0.467mol)，搅拌溶解，降温到-15℃。

向第1步所得头孢地尼中间体(iv)的反应液中加入上述7-AVCA料液，控温-15℃反应4小时。反应完毕，加纯化水800mL，搅拌反应10分钟，静置分相，在有机相用中加入甲磺酸55mL(0.848mol)，搅拌30分钟，再加入二氯甲烷2.5L，冷却到0℃，搅拌1小时。过滤，二氯甲烷洗涤，真空干燥，得到标题化合物白色固体264.3g，摩尔收率93.8％，HPLC检测纯度98.4％。

实施例3：三苯甲基头孢地尼(头孢地尼中间体v)的制备

第1步：头孢地尼中间体(iv)的制备

向2L反应瓶中加头孢地尼侧链(iii)227.8g(0.531mol)，加乙酸乙酯800mL，降温到0℃。加二异丙基乙胺94ml(0.539mol)，搅拌溶解。-5℃加甲基磺酰氯53ml(0.684mol)，搅拌反应30分钟，得到含有头孢地尼中间体(iv)的反应液。该中间体不经分离，直接进行后续反应。

第2步：头孢地尼中间体(v)的制备

向1L反应瓶中加入7-AVCA(ii)100g(0.442mol)，乙酸乙酯400mL，0℃加入二异丙基乙胺87ml(0.499mol)，搅拌溶解，降温到-5℃。

向第1步所得头孢地尼中间体(iv)的反应液中加入上述7-AVCA料液，控温-5℃反应3小时。向里加纯化水800mL，搅拌反应10分钟，静置分相，有机相用纯化水800mL洗涤一次。室温下加入甲磺酸60mL(0.925mol)，搅拌30分钟。加入二氯甲烷2.5L，冷却到0℃，搅拌1小时。过滤，二氯甲烷洗涤，真空干燥，得到标题化合物白色固体269.5g，摩尔收率95.7％，HPLC检测纯度98.2％。

实施例4：三苯甲基头孢地尼(头孢地尼中间体v)的制备

第1步：头孢地尼中间体(iv)的制备

向2L反应瓶中加头孢地尼侧链(iii)227.8g(0.531mol)，加乙酸乙酯800mL，降温到0℃。加四甲基胍68.6ml(0.539mol)，搅拌溶解，加甲基磺酰氯41.2ml(0.532mol)，搅拌反应30分钟，得到含有头孢地尼中间体(iv)的反应液。该中间体不经分离，直接进行后续反应。

第2步：头孢地尼中间体(v)的制备

向1L反应瓶中加入7-AVCA(ii)100g(0.442mol)，乙酸乙酯400mL，0℃加入四甲基胍63.5ml(0.499mol)，搅拌溶解，保持0℃。

向第1步所得头孢地尼中间体(iv)的反应液中加入上述7-AVCA料液，控温0℃反应2小时。向里加纯化水800mL，搅拌反应10分钟，静置分相，有机相用纯化水800mL洗涤一次。室温下加入甲磺酸60mL(0.925mol)，搅拌30分钟。加入二氯甲烷2.5L，冷却到0℃，搅拌1小时。过滤，二氯甲烷洗涤，真空干燥，得到标题化合物白色固体264.7g，摩尔收率94.0％，HPLC检测纯度98.0％。

实施例5：头孢地尼(i)的制备

向2L反应瓶中加入头孢地尼中间体(v)100g(0.157mol)，丙酮800mL，搅拌，加入3N H₃PO₄ 210ml(0.63mol)，在40℃搅拌反应30分钟，然后冷却到10℃，加纯化水1.0L，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH为7.0，加甲基叔丁基醚1.2L，搅拌10分钟，静置分相，水相升温至25℃，用3NHCl调节溶液pH为5.5，搅拌30分钟，再升温至40℃，用3N HCl调节溶液pH为3.0，搅拌30分钟，然后冷却至0℃，搅拌1小时。过滤，固体用纯化冰水洗涤，真空干燥。得到标题化合物白色固体57.5g，摩尔收率92.8％，HPLC检测纯度99.8％。

实施例6：头孢地尼(i)的制备

向2L反应瓶中加入头孢地尼中间体(v)100g(0.157mol)，丙酮1.0L，搅拌，加入4N H₃PO₄ 235ml(0.94mol)，在50℃搅拌反应20分钟，然后冷却到5℃，加纯化水1.0L，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH为6.0，加甲基叔丁基醚1.3L，搅拌10分钟，静置分相，水相升温至25℃，用3N HCl调节溶液pH为4.5，搅拌30分钟，再升温至40℃，用3N HCl调节溶液pH为2.5，搅拌30分钟，然后冷却至0℃，搅拌1小时。过滤，固体用纯化冰水洗涤，真空干燥。得到标题化合物白色固体58.1g，摩尔收率93.7％，HPLC检测纯度99.7％。

实施例7：头孢地尼(i)的制备

向2L反应瓶中加入头孢地尼中间体(v)100g(0.157mol)，丙酮1.2L，搅拌，加入6N H₃PO₄ 200ml(1.2mol)，在60℃搅拌反应10分钟，然后冷却到0℃，加纯化水1.0L，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH为7.0，加甲基叔丁基醚1.5L，搅拌10分钟，静置分相，水相升温至25℃，用3N HCl调节溶液pH为5.5，搅拌30分钟，再升温至40℃，用3N HCl调节溶液pH为2.5，搅拌30分钟，然后冷却至0℃，搅拌1小时。过滤，固体用纯化冰水洗涤，真空干燥。得到标题化合物白色固体58.9g，摩尔收率95.1％，HPLC检测纯度99.7％。

Claims

1.一种头孢地尼中间体（v）的制备方法，是三苯甲基氨噻肟酸（iii）在甲磺酰氯作用下，得到头孢地尼中间体（iv）；然后头孢地尼中间体（iv）不经分离，在有机碱的作用下，与7-AVCA（ii）进行缩合反应，得到头孢地尼中间体（v），

。

2.一种头孢地尼的制备方法，是三苯甲基氨噻肟酸（iii）在甲磺酰氯作用下，得到头孢地尼中间体（iv）；然后头孢地尼中间体（iv）不经分离，在有机碱的作用下，与7-AVCA（ii）进行缩合反应，得到头孢地尼中间体（v）；头孢地尼中间体（v）在酸作用下，经脱去羟基保护基反应，得到头孢地尼（i），

。

3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：头孢地尼中间体（iv）的制备中的反应溶剂选自：乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、甲基乙基酮和二氧六环中的一种。

4.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：头孢地尼中间体（iv）的制备的反应温度为-25~0℃。

5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：头孢地尼中间体（iv）的制备中三苯甲基氨噻肟酸（iii）和甲磺酰氯的摩尔比为 1:1~1.5。

6.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：头孢地尼中间体（v）的制备中的有机碱选自：三乙胺、二异丙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、四甲基胍、N-甲基吗啡啉和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种。

7.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：头孢地尼中间体（v）的制备中7-AVCA和三苯甲基氨噻肟酸（iii）的摩尔比为1:1~1.5。

8.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：由头孢地尼中间体（v）制备头孢地尼（i）所述酸为盐酸、甲酸、磷酸、三氟乙酸。

9.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于：由头孢地尼中间体（v）制备头孢地尼（i）的后处理过程是：反应结束后，向反应液中加适量水，然后冷却到0~10℃，用碱调节pH到6.0~7.0，用有机溶剂萃取分相，水相温度逐渐升到15~25℃，用酸调节pH为4.5~5.5，然后温度逐渐升到30~40℃，继续用酸调节pH为2.5~3.0，然后冷却到0~10℃，搅拌，抽滤，固体用纯化冰水洗涤，得到头孢地尼产品。

10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或其水溶液。

11.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述酸选自盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸中的一种。