CN103665001A - 抗菌药头孢地尼的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种合成头孢地尼的方法，甲氨噻肟酸和甲基磺酰氯形成的酸酐，以此酸酐与7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸反应，经水解，得到头孢地尼。本发明方法工艺简单、收率高，适合工业化生产。

Description

抗菌药头孢地尼的制备方法
技术领域
本发明涉及一种抗菌药的制备方法，特别涉及一种头孢地尼的制备方法。 
背景技术
头孢地尼（Cefdinir）是日本藤泽药品工业株式会社首创的一种口服头孢菌素，对多种革兰氏阳性和革兰氏阴性需氧菌有良好的抗菌活性，如肺炎链球菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌及卡他莫拉菌等，且对常见的β-内酰胺酶稳定。可用于治疗轻中度社区获得性肺炎、急慢性支气管炎、化脓链球菌性咽炎/扁桃体炎、儿童急性中耳炎、急性鼻窦炎、眼科及耳鼻喉科感染、皮肤及软组织感染、手术后感染、泌尿道感染以及妇科感染等。 
目前头孢地尼的合成方法主要有以下两种： 
方法一：美国专利US4559334是以7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸酯为起始物，经过酰化、亚硝化、成环、脱保护反应得到式Ⅰ头孢地尼，其路线如下： 
Figure BDA0000440890520000011
X代表卤素：F、Cl、Br、I。 
该方法合成路线较长，且制备B时要求无水条件、C分离困难，条件苛刻，收率低，其 总摩尔收率约为7.6%。 
方法二：美国专利US6093814是以化合物（Ⅲ）为起始原料，在酸作用下去保护，得到头孢地尼。而化合物（Ⅲ）的制备是以7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸（Ⅳ）与化合物（Ⅴ）经过缩合得到。其合成路线如下： 
Figure BDA0000440890520000021
其中p-TsOH为对甲苯磺酸，DMAC为N,N-二甲基乙酰胺。 
该方法收率较高，但制备化合物（Ⅲ）使用的活性酯法导致后面需要使用强酸及回流条件下脱去保护基，产生不希望出现的降解产物。 
上述头孢地尼的合成方法都存在一定的弊端，所以需要开发一种工艺简单、收率高，适合工业化生产的方法。 
发明内容
本发明的主要目的是开发一种工艺简单、收率高，适合工业化大生产的头孢地尼合成方法。 
一种合成头孢地尼的新方法，甲氨噻肟酸和甲基磺酰氯形成的酸酐，以此酸酐与7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（7-AVCA）反应，经水解，得到头孢地尼。 
一种合成头孢地尼的新方法,包括以下步骤： 
（1）混酐溶液制备：去甲氨噻肟酸在溶剂中与甲基磺酰氯在有机碱作用下生成酸酐（式Ⅱ）： 
Figure BDA0000440890520000031
（2）头孢地尼的制备：7-ACA在溶剂中与式Ⅱ酸酐反应，产物经水解生成(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(肟基)乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，即头孢地尼，如式Ⅰ所示： 
Figure BDA0000440890520000032
进一步，在本发明中，步骤（1）所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯及其的混合物。 
进一步，在本发明中，步骤（1）所述有机碱选自三乙胺、三正丁胺的任意一种。 
进一步，在本发明的一个实施方案中，步骤（1）生成酸酐的反应是：去甲氨噻肟酸、甲基磺酰氯和有机碱在溶剂，于-15～-5℃下，搅拌反应0.5-2小时，得到含式II酸酐的混酐溶液。 
进一步，在本发明中，步骤（2）所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯及它们的混合物。 
进一步，在本发明的一个实施方案中，步骤（2）7-ACA在溶剂中与式Ⅱ酸酐反应是：7-ACA 在-10～-5℃下溶于溶剂中，滴加有机碱，加入步骤（1）得到的含式Ⅱ酸酐的混酐溶液，于-15～-8℃下搅拌反应20～40分钟，加入水萃取，收集水层。向水溶液中加入甲醇，无机酸，降温到5℃，保温搅拌1小时，过滤，得到头孢地尼。优选的，所述无机酸是盐酸。 
进一步，步骤（2）中收集水层后还包括活性炭脱色处理。 
进一步，步骤（2）过滤得到的头孢地尼还可以经水先纯化处理。 
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明利用甲基磺酰氯与去甲氨噻肟酸反应生成酸酐，对羧基、羟基保护，待反应完成后再在有机酸的作用下水解去保护，提高了头孢地尼的反应选择性，而且反应工艺简单，收率高，适于工业化大生产。 
附图说明：
图1为头孢地尼X-射线粉末衍射图 
具体实施方式
下面结合试验例及具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。本发明中部分专业技术术语的解释如下：7-ACA的分子式为C10H12N2O5S，分子量为272.28，化学名称为：3-乙酰氧甲基-5-硫-7-氨基-8-氧-1-氮杂二环辛-2-烯-2羧酸。 
实施例1 
（1）混酐的制备 
取(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酸（去甲氨噻肟酸）100g（0.53mol），混悬搅拌于200ml二氯甲烷中，降温至-10℃，滴加三乙胺81ml（0.56mol）,滴加过程控制温度小于-5℃，滴毕，得到溶清的溶液。降温至-15℃，滴加甲基磺酰氯128g（1.12mol），滴毕，于-10℃搅拌反应1小时，备用。 
（2）(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-（肟基）乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（头孢地尼）的制备 
取7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸120g（0.53mol），混悬搅拌于2000ml二氯甲烷中，降温至-10℃，滴加三乙胺81ml（0.56mol），滴毕，得到溶清的溶液。将实施例1得到的混合酸酐溶液滴加入上述溶清液中，滴加过程温度小于-8℃。滴毕，保持温度搅拌反应30分钟。 然后加入水2000ml搅拌10分钟，静置分层，下层有机层用1000ml水提取，合并水层，活性炭脱色30分钟，过滤。往滤液中加入甲醇300ml，升温至35℃，搅拌下加入6mol/L的盐酸溶液106ml，然后缓慢降温至5℃，并保温搅拌1小时。过滤，纯化水洗涤，然后干燥，得到172.4g（收率82.2%）微黄色结晶粉末标题化合物，HPLC纯度：99.8%。 
熔点：210°（分解）。 
IR(cm-1,KBr)：3284,3230,1776,1684,1635,1528,1355,1196,1144,1043,781,591。 
H-NMR(δ,DMSO-d6):2.37(3H,s,CH3S),3.57,3.82(2H,ABq,C-2),.21(1H,d,C-6),5.32(1H,d,-CH=CH2),5.60(1H,d,-CH=CH2),5.74～5.80(1H,m,C-7),6.85(1H,s,氨基噻唑环-H),6.85～6.97（1H,m,-CH=CH2）,9.83(1H,d,-NH-)。 
X-射线粉末衍射：见图1。 
实施例2 
1）混合酸酐的制备 
取(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羟亚氨基乙酸（去甲氨噻肟酸）100g（0.53mol），混悬搅拌于200ml二氯甲烷中，降温至-10℃，滴加三正丁胺134ml（0.56mol）,滴加过程控制温度小于-5℃，滴毕，得到溶清的溶液。降温至-15℃，滴加甲基磺酰氯128g（1.12mol），滴毕，于-10℃搅拌反应1小时，备用。 
2）(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-（肟基）乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸（头孢地尼）的制备 
取7-氨基-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸120g（0.53mol），混悬搅拌于2000ml二氯甲烷中，降温至-10℃，滴加三正丁胺134ml（0.56mol），滴毕，得到溶清的溶液。将实施例1得到的混合酸酐溶液滴加入上述溶清液中，滴加过程温度小于-8℃。滴毕，保持温度搅拌反应30分钟。然后加入水2000ml搅拌10分钟，静置分层，下层有机层用1000ml水提取，合并水层，活性炭脱色30分钟，过滤。往滤液中加入甲醇300ml，升温至35℃，搅拌下加入6mol/L的盐酸溶液106ml，然后缓慢降温至5℃，并保温搅拌1小时。过滤，纯化水洗涤，然后干燥，得到169g（收率80.6%）微黄色结晶粉末标题化合物，HPLC纯度：99.5%。 
实施例3 
按照实施例1，用乙酸乙酯替换二氯甲烷，得到头孢地尼微黄色结晶粉末152.6g（收率 72.8%），HPLC纯度99.2%。 

Claims (5)

1.一种合成头孢地尼的方法，甲氨噻肟酸和甲基磺酰氯形成的酸酐，以此酸酐与7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸反应，经水解，得到头孢地尼。
2.如权利要求1所述合成头孢地尼的方法，其特制在于，包括以下步骤：
（1）混酐溶液制备：去甲氨噻肟酸在溶剂中与甲基磺酰氯在有机碱作用下生成酸酐，式Ⅱ：
Figure FDA0000440890510000011
（2）头孢地尼的制备：7-ACA在溶剂中与式Ⅱ酸酐反应，产物经水解生成(6R,7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(肟基)乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，即头孢地尼，如式Ⅰ所示：
Figure FDA0000440890510000012
3.如权利要求1所述合成头孢地尼的方法，其特制在于，步骤（1）所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯及其的混合物。
4.如权利要求1所述合成头孢地尼的方法，其特制在于，步骤（1）所述有机碱选自三乙胺、三正丁胺的任意一种。
5.如权利要求1所述合成头孢地尼的方法，其特制在于，步骤（2）所述溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯及它们的混合物。
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