JPWO2013002215A1 - ピリジニウム基を有するセフェム化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
特許文献18、19、20および非特許文献6は、セフェム骨格の4位にテトラゾリル基を有するセフェム化合物を記載しているが、3位側鎖部位に4級アンモニウム基を有する化合物は記載していない。
本発明は、β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。より具体的には、多剤耐性菌、特にクラスB型のメタロ−β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。さらに具体的には、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)産生菌に対しても効果的な抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。また、4位にカルボキシル基を有するセフェム化合物に対して耐性を有する菌株に対して、抗菌作用を有するセフェム化合物を提供する。
式(I):
Wは−CH2−、−S−または−O−であり、
a)Wが−CH2−のときは、Uは−CH2−、−S−、−S(=O)−もしくは−O−であり、または
b)Wが−S−もしくは−O−のときは、Uは−CH2−であり、
Lは単結合、置換もしくは非置換の低級アルキレン基、置換もしくは非置換の低級アルケニレン基または置換もしくは非置換の低級アルキニレン基であり、
R1は置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
R2AおよびR2Bについては、
a)R2Aが水素原子、置換もしくは非置換のアミノ基、−SO3H、置換もしくは非置換のアミノスルホニル基、カルボキシル基、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル基、置換もしくは非置換のカルバモイル基、ヒドロキシル基、もしくは置換基を有しているカルボニルオキシ基であり、および、
R2Bが水素原子であるか、または、
b)R2AおよびR2Bが一緒になって、置換もしくは非置換のメチリデン基、または置換もしくは非置換のヒドロキシイミノ基を形成し、
R3は水素原子、−OCH3または−NH−CH(=O)であり、
R11は、カルボキシルイオンのバイオアイソスターであり、
環Eは置換もしくは非置換のピリジニウム環、またはピリジニウム環を含む置換もしくは非置換の縮合環であり、
R10は、
1)環Eの芳香族環上の隣接する2個の炭素原子にそれぞれヒドロキシル基が結合している場合は、
−R12または以下の式:
環Aはベンゼン環、または窒素原子を1〜3個有する6員の芳香族複素環であり、
kは2〜5の整数であり、
R4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、−CN、−C(=O)−R5、−C(=O)−OH、−C(=O)−OR5または−OR5であり、
R5は低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、
Gは単結合、置換もしくは非置換の低級アルキレン基、置換もしくは非置換の低級アルケニレン基または置換もしくは非置換の低級アルキニレン基であり、
Mは単結合または少なくとも窒素原子を1〜3個含有する5員もしくは6員の複素環式基であり、
Dは単結合、−CO−、−O−CO−、−CO−O−、−NR6−、−NR6−CO−、−CO−NR6−、−NR6−CO−NR6−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−NR6−、−NR6−SO2−、−CH2−NR6−CO−または−SO2−であり、
R6はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基である)
で示される基であり、
2)環Eの芳香族環上の隣接する2個の炭素原子にそれぞれヒドロキシル基が結合している場合以外のときは、
以下の式:
R12は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、−SO3H、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換のカルボキシル基、置換もしくは非置換のカルバモイル基、置換もしくは非置換のアシル基、置換もしくは非置換のアミノスルホニル基、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換の低級アルケニル基、置換もしくは非置換の低級アルキニル基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である。)
で示される化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
Gが単結合、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−、−CH2−CH(CH3)−、−CH2−CH(iPr)−または−CH2−CH(Ph)−(式中、iPrはイソプロピル基、Phはフェニル基を表わす。)である、(項目2)記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
Mが単結合または式:
である(項目2)または(項目3)記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
Dが単結合、−CO−、−O−CO−、−CO−O−、−NR6−、−NR6−CO−NR6−、−NR6−CO−または−CO−NR6−(式中、R6は(項目1)と同義である。)である(項目2)〜(項目4)のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
式:
である、(項目2)〜(項目5)のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
式:
式:
式:
式:
式:
カルボキシルイオンのバイオアイソスターが、
−SO3 -、−SO2−N-−R13、−PO-−(OR13)、−PO2 -−(OR13)、−N-−CO−R13、−CO−N-−OR13、−CO−NH−N-−SO2−R13、−CO−N-−SO2−R13、−CO−CH=C(O-)−R13、−N-−SO2−R13、−CO−N-−SO2−R13、−N-−SO2−R13、−CO−N-−CO−R13、−CO−N-−SO2−R13、−N-−CO−R13、
カルボキシルイオンのバイオアイソスターが、式:
Uが−S−である、(項目1)〜(項目15)のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
R3が水素原子または−OCH3である、(項目1)〜(項目16)のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
R1が置換もしくは非置換のフェニル基である、(項目1)〜(項目17)のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
R1が、式:
で示される、(項目1)〜(項目17)のいずれかに記載の化合物、もしくは上記式中のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
XがNである、(項目19)記載の化合物、もしくは上記式中のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
XがC(−H)またはC(−Cl)である、(項目19)記載の化合物、もしくは上記式中のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
R2AおよびR2Bについて、a)R2Aが水素原子、置換もしくは非置換のアミノ基、−SO3H、置換もしくは非置換のアミノスルホニル基、カルボキシル基、置換もしくは非置換のカルバモイル基、ヒドロキシル基、または置換基を有しているカルボニルオキシ基であり、および、R2Bが水素原子である、(項目1)〜(項目21)のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
R2Aが以下に示す、置換基を有するアミノ基
以下に示す、置換基を有するアミノスルホニル基
以下に示す、置換基を有するカルバモイル基
以下に示す、置換基を有するカルボニルオキシ基
である、(項目22)記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
R2AおよびR2Bについて、b)R2AおよびR2Bが一緒になって以下に示す、置換基を有するメチリデン基
である、(項目1)〜(項目21)のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
R2AおよびR2Bについて、b)R2AおよびR2Bが一緒になって以下に示す、置換基を有するヒドロキシイミノ基
R7およびR8は隣接原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環もしくは置換もしくは非置換の複素環を形成していてもよく、
Qは単結合、置換基を有していてもよい炭素環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基であり、mは0〜3の整数を表す)
である、(項目1)〜(項目21)のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
Lが単結合、−CH2−、−CH=CH−または−CH=CH−CH2−である(項目1〜25のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
Lが単結合または−CH2−である(項目1)〜(項目26)のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
Wが−CH2−である、(項目1)〜(項目27)のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
(項目1)〜(項目28)のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
(項目1)〜(項目28)のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩を含有する抗菌剤。
1)グラム陰性菌および/またはグラム陽性菌を含む種々の細菌に対して、強力な抗菌スペクトルを示す。
2)β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。
3)多剤耐性菌、特にクラスB型のメタロ−β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。
4)基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)産生菌に対し強い抗菌活性を示す。
5)既存のセフェム薬および/またはカルバペネム薬と交叉耐性を示さない。
6)生体内への投与後に、発熱などの副作用を示さない。
置換もしくは非置換の低級アルキル(例:メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、カルバモイルアルキル(例:カルバモイルメチル)、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル低級アルキル(例:ジメチルカルバモイルエチル)、ヒドロキシ低級アルキル、ヘテロサイクル低級アルキル(例:モルホリノエチル、テトラヒドロピラニルエチル)、アルコキシカルボニル低級アルキル(例:エトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニルエチル)、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル(例:ジメチルアミノエチル)、
低級アルコキシ低級アルキル(例えば、メトキシエチル、エトキシメチル、エトキシエチル、イソプロポキシエチル等))、
アシル(例:ホルミル、置換もしくは非置換の低級アルキルカルボニル(例:アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、オクタノイル、メトキシエチルカルボニル、2,2,2−トリフルオロエチルカルボニル、アルコキシカルボニルアセチル(例:エトキシカルボニルメチルカルボニル))、低級アルコキシ低級アルキルカルボニル(例:メトキシエチルカルボニル)、低級アルキルカルバモイル低級アルキルカルボニル(例:メチルカルバモイルエチルカルボニル)、置換もしくは非置換のアリールカルボニル(例えば、ベンゾイル、トルオイル))、
置換もしくは非置換のアラルキル(例えば、ベンジル、4−フルオロベンジル)、
ヒドロキシ、
置換もしくは非置換の低級アルキルスルホニル(例えば、メタンスルホニル、エタンスルホニル、イソプロピルスルホニル、2,2,2−トリフルオロエタンスルホニル、ベンジルスルホニル、メトキシエチルスルホニル)、
置換基として低級アルキルまたはハロゲンを有していてもよいアリールスルホニル(例:ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニル、4−フルオロベンゼンスルホニル)、
シクロアルキル(例:シクロプロピル)、
置換基として低級アルキルを有していてもよいアリール(例:フェニル、トリル)、
低級アルキルアミノスルホニル(例:メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル)、
低級アルキルアミノカルボニル(例:ジメチルアミノカルボニル)、
低級アルコキシカルボニル(例:エトキシカルボニル)、
シクロアルキルカルボニル(例:シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル)、
置換もしくは非置換のスルファモイル(例:スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル)、
低級アルキルカルボニルアミノ(例:メチルカルボニルアミノ)、
ヘテロサイクル(例:モルホリノ、テトラヒドロピラニル)、
置換もしくは非置換のアミノ(例:モノまたはジアルキルアミノ(例:ジメチルアミノ)、ホルミルアミノ)等が挙げられ、これらの基でモノ置換またはジ置換されていてもよい。
「低級アルケニルオキシ基」における低級アルケニル部分も、上記「低級アルケニル基」と同意義である。
「アリールオキシ基」におけるアリール部分も、後述する「アリール」と同意義である。
シエチル、エトキシエチル、メチルチオメチル、エチルチオメチル、ベンジル、フェネチル、4−ヒドロキシベンジル、4−メトキシベンジル、4−カルボキシベンジル等が挙げられる。
2環以上の芳香族複素環式基は、単環または2環以上の芳香族複素環に、上記「芳香族炭素環」が縮合したものも包含する。
「非芳香族複素環式基」とは、上記「複素環式基」のうち、芳香族性を示さない基を意味する。
「窒素原子を1〜3個有する6員の芳香族複素環式基」としては、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、1,3,5−トリアジン、1,2,4−トリアジン、1,2,3−トリアジンなどが挙げられる。
「窒素原子を1〜3個含有する5員もしくは6員の複素環式基」としては、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等が挙げられる。
好ましい例としては、例えば、以下に示される基が挙げられる。
以下に示す、置換基を有するカルバモイル基
以下に示す、置換基を有するカルボニルオキシ基
などが挙げられる。
、水素原子)、(カルバモイルエチル、水素原子)、(ベンジル、水素原子)、(4−ヒドロキシベンジル、水素原子)等が挙げられる。
におけるR7およびR8が、環上に上記置換基群αから選択される基を有していてもよいシクロアルカン、シクロアルケン、もしくは非芳香族複素環を形成していてもよい。例えば、
Gは、好ましくは、単結合、または置換もしくは非置換の低級アルキレン基である。より好ましくは、単結合、メチレンまたはエチレンである。
Mは、好ましくは、単結合または式:
Dは、好ましくは、単結合、−CO−、−O−CO−、−CO−O−、−NH−、−NH−CO−、−CO−NH−、−NH−CO−NH−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−NH−、−NH−SO2−、−CH2−NH−CO−または−SO2−である。より好ましくは、単結合、−CO−または−NH−CO−である。
(1)Gが低級アルキレン、Mが単結合およびDが−CO−または−CO−NH−の場合
(2)G,MおよびDがすべて単結合の場合
が挙げられる。
で示されるR1またはR2AもしくはR2Bの末端において、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換のアミノスルホニル基、カルボキシル基、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル基、置換もしくは非置換のカルバモイル基、置換基を有しているカルボニルオキシ基等におけるカルボキシル基がエステル構造を有しているもの(例えば、カルボキシル(−COOH)の場合、カルボキシル保護基等のエステル残基を示すRaとともに示される−COORaという構造で示される。)などを挙げることができ、体内で容易に代謝されてカルボキシの状態になるエステルを包含する。
Organic Synthesis、T.W.Greene著、John Wiley & Sons Inc.(1991年)等に記載の方法で保護および/または脱保護できる基であればよく、例えば、低級アルキル(例:メチル、エチル、t−ブチル)、低級アルキルカルボニルオキシメチル(例:ピバロイル)、置換されていてもよいアラルキル(例:ベンジル、ベンズヒドリル、フェネチル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル)、シリル基(例:t−ブチルジメチルシリル、ジフェニルt−ブチルシリル)等が挙げられる。
で示される、環上のアミノ基が保護されている構造を意味する。該アミノ保護基は、体内で容易に代謝されてアミノになる基も包含する。上記のアミノ保護基としては、Protective Groups in Organic Synthesis、T.W.Greene著、John Wiley & Sons Inc.(1991年)等に記載の方法で保護および/または脱保護できる基であればよく、例えば、低級アルコキシカルボニル(例:t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル)、置換されていてもよいアラルカノイル(例:ベンゾイル、p−ニトロベンゾイル)、アシル(例:ホルミル、クロロアセチル)等が挙げられる。
式(I)における、
下記の一般的合成法および実施例に記載するように、式(I)で示される本発明の化合物は、セフェム骨格の3位、4位および7位にそれぞれ側鎖部位を結合することにより得られる。本発明の化合物は、例えば、下記に示す一般的合成法によって製造することができる。
市販または文献(例:特開昭60−231684、特開昭62−149682など)に記載の方法に準じて得られる化合物(VII)と、「−S−環E−」(環Eは前記と同意義)の構造に対応する3級アミンとを反応させることにより化合物(V)が得られる。この場合、好ましくは、Rbはカルボキシ保護基である。好ましい実施形態では、「−S−環E−」はS−ピリジニウム基であり、化合物(V)は以下の手順に従って得ることができる。
当業者周知の方法により、化合物(V)の4位のカルボキシ基を所望のバイオアイソスターに変換し、化合物(III)を得る。好ましい実施形態では、4位の側鎖(即ち、R11)はテトラゾリルであり、例えば、以下の手順に従って化合物(III)を得ることができる。
反応温度は通常、約-100〜100℃、好ましくは約-80〜50℃、より好ましくは約-80〜-40℃である。反応時間は、用いる試薬や溶媒や反応温度により異なるが、通常0.5〜24時間である。
化合物(III)と、所望の7位側鎖に対応する式:
当業者周知の方法により、化合物(II)の3位の4級アンモニウムにR10に対応する側鎖を付加することにより、化合物(I)が得られる。
)およびブドウ糖非発酵のグラム陰性菌(緑膿菌、緑膿菌以外のシュードモナス、ステノトロフォモナス、バークホルデリア、アシネトバクター等)に対して高い抗菌活性を示す。本発明化合物は、これらのグラム陰性菌が産生するクラスA、B、CおよびDに属するβ−ラクタマーゼに安定であり、ESBL産生菌などの各種β−ラクタム薬耐性グラム陰性菌に高い抗菌活性を有する。本発明化合物は、特にIMP型、VIM型,L−1型などを含むクラスBに属するメタロ−β−ラクタマーゼに対しても極めて安定であるので、セフェムやカルバペネムを含む各種β−ラクタム薬耐性グラム陰性菌に対しても有効である。また本発明化合物は、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌(MRSA)、ペニシリン耐性肺炎ブドウ球菌(PRSP)等を含むグラム陽性菌に対しても抗菌活性を有している。さらに好ましい化合物は、体内動態として、血中濃度が高い、効果の持続時間が長い、および/または組織移行性が顕著である等の特徴も有している。また、本発明の好ましい化合物は副作用の点で安全である。また本発明の好ましい化合物は、水溶性が高く、特に注射薬として好適である。
Ac:アセチル
Alloc:アリルオキシカルボニル
BH:ベンズヒドリル
Boc:tert−ブトキシカルボニル
Bzh:ベンズヒドリル
BSA:N,O−ビス(トリメチルシリル)アセタミド
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
Me:メチル
ODS:オクタドデシルシリル
PMB:パラメトキシベンジル
t−Bu:tert−ブチル
TFA:トリフルオロ酢酸
WSCD:N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
化合物1a(39.92g)をDMF(150ml)溶液に、メルカプトピリジン(10.66g)、ピリジン(8.32ml)、NaBr(16.5g)を順次加えた。室温にて40分間攪拌し、冷却した食塩水(500ml)に加えた。精製する沈殿物を濾取し、水洗した。塩化メチレンに溶かし、水洗し、濃縮して化合物1b(41.7g)の目的物を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.47, 3.61 (2H, AB-q, J=18.2 Hz), 3.99, 4.19 (2H, AB-q J=13.2 Hz), 4.62 (2H, d, J=5.1 Hz), 4.97 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.25-5.36 (3H, m), 5.67 (1H, dd, J=4.5, 9.6 Hz), 5.85-5.95 (1H, m), 6.97-7.00 (3H, m), 7.25-7.43 (10H, m), 8.02-8.31 (2H, m)
MS(ESI) : 560.2+(M+H)+
化合物1b(47g)の塩化メチレン(200ml)溶液にアニソール(17.4ml)、次いでTFA(40ml)を加え、室温にて2時間反応させた。減圧濃縮し、イソプロピルエーテル(500ml)を加え、粉末化した。濾取し、塩化メチレン/エタノールから再結晶して化合物1c(30.57g)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3.52, 3.72 (2H, AB-q, J=18.0 Hz), 4.29, 4.34 (2H, AB-q, J=12.9 Hz), 4.52 (2H, d, J=5.1 Hz), 5.11 (2H, d, J=6.6 Hz), 8.40 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.56 (2H, d, J=6.6),
MS(ESI) : 408.2+(M+H)+
化合物1c(15g)の塩化メチレン(300ml)懸濁液に、室温にてピリジン(2.76ml)、次いでジメトキシベンジルアミン(6.15g)を加えて溶液とした。室温にてWSCD(9.53g)を加え、40分間攪拌した。減圧濃縮すると結晶が析出した。−20℃に冷却し、析出した結晶を濾取し、エーテルで洗浄し、化合物1dの結晶(12.3g)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3.47, 3.56 (2H, AB-q, J=16.8 Hz), 3.73 (3H, s), 4.17, 4.43 (2H, AB-q, J=12.9 Hz), 2.48 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.53 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.99 (1H, d, J=4.5 Hz), 5.18-5.37 (3H, m), 5.87-5.96 (1H, m), 6.42 (1H, dd, J=2.7, 8.7 Hz), 6.53 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.18 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.26-7.29 (2H, m), 8.29-8.31 (2H, m), 8.40 (1H, d, J=9.3 Hz), 8.61 (1H, bs)
MS(ESI) : 557.4+(M+H)+
化合物1d(557mg)の塩化メチレン(15ml) 懸濁液に、氷冷下、ピリジン(264μl)、次いでPCl5 (208mg)を加えた。室温で1時間攪拌した後、ピリジン(240μl)、次いでMeOH(122μl)を加え、室温で15分間攪拌した。トリメチルシリルアジド(398μl)を加えた。室温で15時間反応後、水洗し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して化合物1e(220mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.39, 3.59 (2H, AB-q, J=18.0 Hz), 3.76 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.61 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.86 (1H, d, J=4.8Hz), 5.23-5.62 (5H, m), 5.85-5.95 (1H, m), 6.43 (2H, d, J=1.2 Hz), 6.94-7.05 (2H, m), 7.04 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.33-8.38 (2H, m)
MS(ESI) : 582.4+(M+H)+
化合物1e(1.20g)の塩化メチレン(24ml)溶液にジメドン(866mg)を加え、次いでPh3P(100mg)とPd(PPh3)4(100mg)を加え、40分反応した。NaHCO3 水溶液、次いで水で洗浄した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して化合物1f(572mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.26-3.39 (2H, m), 3.26-3.80 (2H, m), 3.74 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.65 (1H, d, J=4.8 Hz), 4.89 (1H, d, J=5.4 Hz), 5.49 (2H, s), 6.42-6.47 (2H, m), 6.97 (2H, dd, J=1.8, 4.8 Hz), 7.14 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.36 (2H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz),
MS(ESI) : 498.4+(M+H)+
化合物1f (500mg)と化合物1g(430mg)の塩化メチレン(10ml)溶液にWSCD(0.25g)を加え、氷冷下で20分間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して化合物1h(574mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (9H, s), 1.55 (9H, s), 1.58 (3H, s), 1.63 (3H, s), 3.33-4.80 (2H, m), 3.36, 3.57 (2H, AB-q, J=13.8 Hz), 3.75 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.92 (1H, d, J=4.2 Hz), 5.52 (2H, s), 5.90 (1H, dd, J=4.8, 8.7 Hz), 6.44-6.47 (2H, m), 6.99-7.01 (2H, m), 7.01 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.26-7.31 (2H, m), 8.31-8.50 (3H, m)
MS(ESI) : 909.5+(M+H)+
化合物1h+化合物1i→化合物I−1
化合物1i(200mg)/DMF(1.5ml)溶液にBSA(0.16ml)を加え、室温で10分攪拌した。この溶液に化合物1h (200mg)と、NaBr (90mg)を加え、室温で4時間攪拌した。2mol/l塩酸(0.5ml)を加え、5分間攪拌後、食塩水中に注ぎ、生成する沈殿物を濾取した。塩化メチレンに溶かし、水洗後、乾燥し、濃縮した。残渣を塩化メチレン(5ml)に溶かし、アニソール(0.25ml)とTFA(2ml)を加え、室温で1.5時間攪拌した。常法により処理し、HP-20クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥し化合物I−1(92mg)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.43 (3H, s), 1.46 (3H, s), 3.55, 3.73 (2H, AB-q, J=17.4 Hz), 4.34, 4.68 (2H, AB-q, J=13.8 Hz), 5.31 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.64 (1H, dd, J=4.5, 8.1 Hz), 6.07 (2H, bs), 6.74 (1H, s), 6.83 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.28 (2H, bs), 7.37-7.42 (2H, m), 7.79 (2H, d, J=6.6 Hz), 8.49(2H, d, J=6.9 Hz)
MS(ESI) : 753.3+(M+H)+
IR (KBr) cm-1: 3124, 1770, 1671, 1630
化合物1h+化合物2a→化合物I−2
化合物1h(250mg)のDMF(2ml)溶液に化合物2a(165mg)とNaBr(110mg)を加え、室温で2時間、8℃で15時間攪拌した。食塩水中に注ぎ、生成する沈殿物を濾取し、塩化メチレンに溶かし、水洗後、濃縮して残渣(0.40g)を得た。これを塩化メチレン(5ml)に溶かし、アニソール(0.65ml)、次いでTFA(4ml)を加え、室温で1.5時間攪拌した。常法にて処理した後、HP-20 カラムクロマトグラフィーにより精製し、凍結乾燥して化合物I−2(99mg)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.20 (3H, s), 1.34 (3H, s), 3.33, 3.52 (2H, AB-q, J=16.5 Hz), 4.16, 4.46 (2H, AB-q, J=12.9 Hz), 5.09 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.52-5.56 (1H, m), 5.83 (2H, d, J=6.6 Hz), 6.92 (1H, s), 8.23 (2H, d, J=6.6 Hz), 9.36 (1H, bs)
MS(ESI) : 787.3+(M+H)+
IR (KBr) cm-1: 321, 3123, 1770, 1670, 1630
化合物1h+化合物3a→化合物I−3
化合物3a(380mg)/塩化メチレン(10ml)懸濁液に、トリエチルアミン(154μl)を加えた。氷冷下、塩化メタンスルフォニル(84μl)を加え、氷冷下で40分、室温で30分攪拌した。この反応溶液に化合物1h(300mg)/DMF(4ml)溶液とNaI(450mg)を加え、室温で2時間、40℃で2時間攪拌した。食塩水中に注ぎ、生成する沈殿物を濾取した。塩化メチレンに溶かし、水洗後、乾燥し、濃縮した。残渣を塩化メチレン(10ml)に溶かし、アニソール(0.8ml)とTFA(6ml)を加え、室温で2時間攪拌し、8℃で15時間放置した。常法により処理し、HP-20クロマトグラフィーにより精製した。凍結乾燥し化合物I−3(69mg)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.26 (3H, s), 1.27 (3H, s), 3.30, 3.45 (2H, AB-q, J=17.4 Hz), 4.09, 4.37 (2H, AB-q, J=12.9 Hz), 4.99 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.50 (1H, dd, J=4.8, 8.7 Hz), 6.50-6.60 (3H, m), 6.90 (2H, bs), 7.30 (1H, s), 7.54-7.42 (2H, d, J=6.9 Hz), 8.44 (2H, d, J=6.9 Hz), 9.09 (2H, d, J=9.3 Hz)
MS(ESI) : 725.5+(M+H)+
IR (KBr) cm-1: 3117, 1767, 1672, 1625
化合物1f(303mg)と化合物4a(290mg)の塩化メチレン(5ml)溶液にWSCD(0.14g)を加え、氷冷下で30分間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、化合物4b(602mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.68 (24H, m), 3.38, 3.58 (2H, AB-q, J=18.6 Hz), 3.70-3.81 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.742 (31H, s), 4.95 (2H, d, J=5.1 Hz), 5.51 (2H, s), 5.99(1H, dd, J=5.1, 9.0 Hz), 6.44-6.47 (2H, m), 7.00-7.07 (3H, m), 8.40-8.42 (2H, m)
MS(ESI) : 910.4+(M+H)+
化合物1i(137mg)/DMF(2ml)溶液にBSA(0.33ml)を加え、室温で15分攪拌した。この溶液を化合物4b(602mg)/NaBr (251mg)/DMF(3ml) 溶液に加え、室温で2.5時間、40℃で1.5時間攪拌した。2mol/l塩酸(2ml)を含む食塩水中に注ぎ、生成する沈殿物を濾取した。塩化メチレンに溶かし、水洗後、乾燥し、濃縮した。残渣(0.79g)を塩化メチレン(20ml)に溶かし、−20℃にてアニソール(0.54ml)、次いで2M-AlCl3/MeNO2溶液を加え、−20℃から0℃で40分攪拌した。常法により処理し、HP-20クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥して化合物I−4(150mg)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.44 (3H, s), 1.46 (3H, s), 3.53, 3.72 (2H, AB-q, J=18.0 Hz), 4.31, 4.65 (2H, AB-q, J=13.5 Hz), 5.28 (1H, d, J=4.2 Hz), 5.75 (1H, dd, J=4.2, 8.7 Hz), 6.06 (2H, bs), 6.90 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.36-7.41 (3H, m), 7.78 (2H, d, J=6.9 Hz), 8.18(2H, bs), 8.48 (2H, d, J=6.9 Hz)
MS(ESI) : 754.2+(M+H)+
化合物1f(250mg)と化合物5a(280mg)の塩化メチレン(6ml)溶液にWSCD(0.12g)を加え、氷冷下で30分間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄した。濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトで精製して化合物5b(348mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.52 (9H, s), 1.57 (9H, s), 1.62 (3H, d, J=7.2 Hz), 3.22, 3.52 (2H, AB-q, J=18.0 Hz), 3.67-3.82 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.90 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.33, 5.42 (2H, AB-q, J=15 Hz), 6.39-6.47 (2H, m), 6.87 (1H, s), 6.91-7.31 (14H, m), 8.08 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.27 (1H, bs), 8.35-8.39 (2H, m)
化合物1i(76mg)/DMF(2ml)溶液にBSA(60μl)を加え、室温で15分攪拌した。次いで化合物5b(348mg)/DMF(1ml) 溶液、NaBr(100mg) を加え、室温で2.5時間、8℃で15時間放置した。2mol/l塩酸(2ml)を含む食塩水中に注ぎ、生成する沈殿物を濾取した。塩化メチレンに溶かし、水洗後、乾燥し、濃縮した。残渣(0.41g)を塩化メチレン(5ml)に溶かし、アニソール(0.45ml)、次いでTFA(5ml)を加え、室温で1.5時間反応した。常法により処理し、HP-20クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥して化合物I−5(139mg)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.42 (3H, d, J=6.9 Hz), 13.54, 3.67 (2H, AB-q, J=17.4 Hz), 4.33, 4.59 (2H, AB-q, J=13.2 Hz), 4.60 (1H, q, J=6.9 Hz), 5.29 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.76 (1H, dd, J=4.8, 8.7 Hz), 6.07 (2H, bs), 6.97 (1H, d, J=8.1 Hz), 7.38-7.47 (4H, m), 7.79 (2H, d, J=6.6 Hz), 8.50 (2H, d, J=6.6 Hz)
MS(ESI) : 773.2+(M+H)+
化合物6a(766mg)/塩化メチレン(6ml)溶液にMSTFA(N-メチル-N-トリメチルシリルトリフルオロアセタミド)(737μl)を加え、室温で15分攪拌し、−20℃に冷却し、Me3Si-I(0.34ml)を加えた。室温で1.5時間攪拌し、化合物6b(0.67g)/DMF(5ml)溶液を加えた。塩化メチレンを減圧留去し、室温で30分間攪拌した。食塩水中に注ぎ、生成する沈殿物を濾取した。塩化メチレンに溶かし、水洗後、濃縮し、粗製の化合物6c(1.37g)を得た。
MS(ESI) : 816.4+(M+H)+
粗製の化合物6c(1.37g)/塩化メチレン(25ml)溶液に化合物6d(0.73g)を加え、次いで氷冷下WSCD(0.41g)を加え、20分間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水洗した。濃縮残渣を塩化メチレン(30ml)に溶かし、アニソール(2ml)を加えた。−20℃に冷却し、2M-AlCl3/MeNO2溶液(10ml)を加え、氷冷下で40分攪拌した。常法により処理し、HP-20クロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥して化合物I−6(59mg)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.26 (3H, s), 1.27 (3H, s), 3.30, 3.45 (2H, AB-q, J=17.4 Hz), 4.09, 4.37 (2H, AB-q, J=12.9 Hz), 4.99 (1H, d, J=4.8 Hz), 5.50 (1H, dd, J=4.8, 8.7 Hz), 6.50-6.60 (3H, m), 6.90 (2H, bs), 7.30 (1H, s), 7.54-7.42 (2H, d, J=6.9 Hz), 8.44 (2H, d, J=6.9 Hz), 9.09 (2H, d, J=9.3 Hz)
MS(ESI) : 725.5+(M+H)+
IR (KBr) cm-1: 3117, 1769, 1622
化合物1i(102mg)のDMF(2ml)溶液にBSA(245μl)を加え、室温で10分攪拌した後、化合物1h(383mg)とNaBr(173mg)を加え、室温で3時間攪拌した。希塩酸を含む食塩水中に注ぎ、生成する沈殿物を濾取した。塩化メチレンに溶かし、水洗し、濃縮して粗製の化合物7a(437mg)を得た。
化合物7a(437mg)の塩化メチレン(10ml)溶液に氷冷下でBSA(245μl)を加えた。10分後、70%MCPBA(150mg)を加え、20分攪拌した。NaHCO3水溶液で洗浄し、濃縮して化合物7b(0.46g)を得た。
化合物7b(0.46g)を塩化メチレン(5ml)に溶かし、室温にてアニソール(0.5ml)、TFA(4ml)を加え、1.5時間攪拌した。常法により処理し、HP-20カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥して化合物I−7(53mg)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.42 (3H, s), 1.46 (3H, s), 3.45, 3.93 (2H, AB-q, J=18.3 Hz), 4.26, 4.93 (2H, AB-q, J=13.2 Hz), 5.12 (1H, bs), 5.94 (1H, bs), 6.05 (2H, bs), 6.78 (1H, s), 6.89 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.20-7.45 (4H, m), 7.69 (2H, d, J=6.0 Hz), 8.459(2H, bs)
MS(ESI) : 769.2+(M+H)+
化合物8a(7.23g)の塩化メチレン(100ml)懸濁液を−30℃に冷却した。ピリジン(2.92ml)、次いでクロロギ酸アリル(2.11ml)を加えた。−30℃〜0℃で30分攪拌した。希塩酸、水で順次洗浄し、減圧濃縮して化合物8b(7.53g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.46-4.68 (6H, m), 5.09 (1H, d, J=3.6 Hz), 5.23-5.57 (3H, m), 5.82-5.88 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.23-7.52 (10H, m)
化合物8b(7.53g)のDMF(35ml)溶液に4-メルカプトピリジン(2.3g)、ピリジン(1.73ml)、NaBr(3.42g)を順次加えた。室温にて1.5時間攪拌し、水中に注いだ。生成する沈殿物を塩化メチレンに溶かし、水洗後、濃縮して化合物8c(8.69g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.07, 4.33 (2H, AB-q, J=13.5 Hz), 4.47, 4.56 (2H, AB-q, J=18.0 Hz), 4.61 (2H, d, J=6.6 Hz), 5.03 (1H, d, J=1.5 Hz), 5.21-5.30 (2H, m), 5.48 (1H, s), 5.83-5.95 (1H, m), 6.94 (1H, s), 7.03 (2H, dd, J=1.8, 4.8 Hz), 7.20-7.52 (10H, m), 8.31 (2H, dd, J=1.8, 4.8 Hz)
化合物8c(8.69g)/塩化メチレン(50ml)溶液にアニソール(3.5ml)とCF3COOH(10ml)を加え、室温で2時間攪拌した。減圧濃縮し、エチルエーテルを加え、粉末状にし、濾取した。塩化メチレン/エタノールから再結晶して化合物8d(6.08g)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 4.26, 4.35 (2H, AB-q, J=12.6 Hz), 4.49 (2H, s), 5.12-5.32 (4H, m), 5.75-5.92 (1H, m), 7.70 (2H, d, J=5.1 Hz), 8.13 (1H, d, J=9.3 Hz), 8.56 (2H, d, J=5.1 Hz),
MS(ESI) : 392.2+(M+H)+
化合物8d(5.13g)の塩化メチレン(50ml)懸濁液にピリジン (0.85ml)と2,4-ジメトキシベンジルアミン (1.87g)を加えた。次いで、5℃でWSCD(水溶性カルボジイミド)(3.26g)を加え、1時間攪拌した。水洗し、濃縮して化合物8e(5.63g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.77-3.90 (8H, m), 4.30-4.60 (6H, m), 4.98 (1H, d, J=3.6 Hz), 5.00-5.55 (4H, m), 5.82-5.97 (1H, m), 6.41-6.47 (2H, m), 7.14-7.30 (3H, m), 7.82 (1H, bs), 8.31 (2H, d, J=5.7 Hz),
MS(ESI) : 541.3+(M+H)+
化合物8e(5.63g)/塩化メチレン(50ml)溶液に、氷冷下、ピリジン(1.67ml)とPCl5(2.6g)を加え、1時間攪拌した。次いでMe3SiN3(8.3ml)、ピリジン(5.0ml)、メタノール(2.11ml)を加え、40℃で2時間攪拌した。水洗し(2回)、減圧濃縮して粗製の化合物8f(5.87g)を得た。
MS(ESI) : 566.3+(M+H)+
化合物8f(1.90g)の塩化メチレン(50ml)溶液に、室温にて、ジメドン(1.34g)、Ph3P(120mg)、(Ph3P)4Pd(120mg)を加えた。1.5時間攪拌し、NaHCO3水溶液で2回洗浄し、濃縮して粗製の化合物8g(1.47g)を得た。
MS(ESI) : 482.3+(M+H)+
粗製の化合物8g(3.2g)と化合物5a(3.36g)を塩化メチレン(30ml)に溶かし、氷冷下、WSCD(1.34g)を加え、30分攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水洗した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、粗製の化合物8h(1.58g)を得た。
化合物1i(78mg)をDMF(1.5ml)に溶かしBSA (N,O−ビス(トリメチルシリル)アセタミド)(243μl)を加え、室温で10分攪拌した。次いで、化合物8h(288mg)とNaBr(115mg) を加え、室温で1.5時間攪拌した。食塩水中に注ぎ、生成する沈殿物を濾取した。塩化メチレンに溶かし、水洗し、濃縮した。残渣の化合物8i(全量)を塩化メチレン(5ml)に溶かし、アニソール(0.35ml)とTFA(2ml)を加え、1.5時間攪拌した。濃縮後、エーテルを加え、粉末化し、濾取した。HP-20カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥して化合物I−8(93mg)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.38 (3H, t, J=7.2 Hz), 4.45-4.80 (5H, m), 5.32 (1H, d, J=3.6 Hz), 5.62 (1H, dd, J=3.8, 9.6 Hz), 6.08 (2H, bs), 6.90-6.95 (1H, m), 7.35-7.50 (4H, m), 7.94 (2H, d, J=6.6 Hz), 8.52 (2H, d, J=6.3 Hz)
MS(ESI) : 757.2+(M+H)
化合物9a(23.0g)の塩化メチレン (300ml)溶液に、氷冷下、Et3N (7.0ml)、ピリジン(4.8ml)を加えた。次いで、クロロギ酸アリル(13.4ml)を加え、30分攪拌した。水洗し、濃縮して化合物9b(26.9g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.80 (3H, s), 3.60, 3.86 (2H, AB-q, J=18.9 Hz), 4.62 (2H, d, J=4.8 Hz), 5.08 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.22-5.52 (3H, m), 5.71 (1H, dd, J=4.5, 9.9 Hz), 5.85-5.98 (1H, m), 6.95 (1H, s), 7.25-7.43 (10H, m)
MS(ESI) : 545.2+(M+H)+
化合物9b(22.0g)のDMF(50ml)溶液に4-メルカプトピリデイン(5.5g)とピリジン(4.0ml)を加え、45℃で2時間、室温で15時間攪拌した。冷水中に注ぎ、生成する沈殿物を濾取し、水洗した。塩化メチレンに溶かし、水洗後、濃縮して化合物9c(化合物9dを含む)(23.1g)を得た。一部をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、構造を確認した。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 3.26, 3.62 (2H, AB-q, J=18.0 Hz), 4.62 (2H, d, J=6.0 Hz), 5.11 (1H, d, J=5.4 Hz), 5.23-5.36 (3H, m), 5.76 (1H, dd, J=4.8, 9.3 Hz), 5.82-5.98 (1H, m), 6.21 (1H, d, J=9.9 Hz), 7.00 (1H, s), 7.06 (2H, dd, J=1.2, 4.1 Hz), 7.10-7.35 (10H, m), 8.42 (2H, dd, J=1.2, 4.2 Hz)
MS(ESI) : 560.2+(M+H)+
化合物9c(一部化合物9dを含む)(11.5g)の塩化メチレン(220ml)溶液にEt3N(2.0ml)を加え、1.5時間攪拌した後、減圧濃縮して化合物9d(HPLCで化合物9cを含む)(11.6g)を得た。分離精製することなく次反応に用いた。
MS(ESI) : 560.2+(M+H)+
化合物9d(11.2g)の塩化メチレン(200ml) 溶液に、アニソール(11ml)とTFA(35ml)を加え、室温で1.5時間攪拌した。減圧濃縮し、エーテルを加え、粉末にした。濾取して化合物9e(7.89g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.33 (2H, d, J=5.1 Hz), 4.57 (1H, s), 4.90-5.14 (4H, m), 5.60-5.76 (1H, m), 4.27 -7.33(2H, m), 8.32-8.37 (2H, m)
MS(ESI) : 394.2+(M+H)+
化合物9e(1.01g)の塩化メチレン(10ml)溶液に、ピリジン(0.16ml)とジメトキシベンジルアミン (344mg)を加え、氷冷下、WSCD(0.48g)を加え、30分間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水洗し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物9f(0.51g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.74 (3H, s), 3.80 (3H, s), 4.24 (2H, d, J=5.4 Hz), 4.63 (2H, d, J=5.7 Hz), 4.72 (1H, s), 5.24-5.37 (3H, m), 5.50-5.53 (2H, m), 5.83-6.02 (2H, m), 6.39 (2H, bs), 6.91 (2H, dd, J=1.8, 5.1 Hz), 6.95-7.08 (3H, m), 8.27 (2H, d, J=6.3 Hz)
MS(ESI) : 543.2+(M+H)+
化合物9f(3.40g)の塩化メチレン(50ml)溶液に、氷冷下、ピリジン(1.0ml)、PCl5(1.57g)を加えた。
氷冷下で15分、室温で1.5時間攪拌した。−30℃に冷却し、ピリジン(2.41ml)、メタノール(0.91ml)を加えた。20分攪拌後、Me3SiN3(3.32ml)、メタノール(1.02ml)を加えた。室温にもどし、2.5時間攪拌後、水洗した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物9g(2.32g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.60 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.65 (2H, d, J=5.4 Hz), 5.24-5.52 (5H, m), 5.87 (1H, d, J=1.5 Hz), 5.86-6.00 (1H, m), 6.27 (1H, d, J=2.7 Hz), 6.37 (1H, dd, J=2.4, 11.1 Hz), 6.96 (2H, dd, J=1.8, 4.2 Hz), 7.10-7.15 (2H, m), 8.45 (2H, dd, J=1.5, 4.5 Hz)
MS(ESI) : 568.3+(M+H)+
化合物9g (470mg)を塩化メチレン(20ml)に溶かし、氷冷下、MCPBA(m-クロロ過安息香酸) (0.36g)をゆっくり加えた。Na2S2O3/NaHCO3水溶液で洗浄した。濃縮して得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物9h(266mg)を得た。
MS(ESI) : 584.3+(M+H)+
化合物9h(320mg)の塩化メチレン(10ml)溶液に、−30℃にてPBr3(0.40ml)を加えた。−20℃で2時間攪拌した後、NaHCO3水溶液で洗浄した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して9i(222mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.36, 3.60 (2H, AB-q, J=18.0 Hz), 3.75 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.62 (2H, d, J=6.0 Hz), 4.98 (1H, d, J=5.1 Hz), 5.22-5.60 (4H, m), 5.80-6.00 (2H, m), 8.08 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.42 (2H, d, J=5.1 Hz), 8.78 (1H, d, J=6.0 Hz)
MS(ESI) : 568.3+(M+H)+
化合物9i(220mg)を塩化メチレン溶液(5ml)に溶かし、室温でジメドン(163mg)、Ph3P(20mg)、Pd(PPh3)4(20mg)を加え、2時間攪拌した。NaHCO3水溶液で2回洗浄後、濃縮して化合物9j(205mg)を得た。
MS(ESI) : 484.2+(M+H)
化合物9j(205mg)と化合物9k(221mg)を塩化メチレン(5ml)に溶かし、氷冷下、WSCD(97mg)を加え、1時間攪拌した。酢酸エチルで希釈し、水洗し、濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物9l(245mg)を得た。
MS(ESI) : 1005.8+(M+H)+
化合物1i(34mg)のDMF(1.5ml)溶液にBSA(26μl)を加え、室温で10分攪拌した。溶液を9l (140mg)とNaBr(43mg)のDMF(0.5ml)溶液に加えた。室温で4時間、8℃で15時間反応させた後、食塩水に注ぎ、生成する沈殿物を濾取し、水洗した。塩化メチレンに溶かし、水洗し、濃縮して粗製の化合物9m(179mg)を得た。
MS(ESI) : 1155.8+(M+H)+
化合物9m (179mg)を塩化メチレン(1.3ml)に溶かし、アニソール(0.12ml)とTFA(1.8ml)を加え、室温で1.5時間攪拌した。濃縮し、エーテルを加えて粉末とし、ろ過した。HP-20カラムクロマトグラフィーで精製し、凍結乾燥して化合物I−9(17mg)を得た。
1H-NMR (d6-DMSO) δ: 1.35 (3H, s), 1.39 (3H, s), 3.09, 3.78 (2H, AB-q, J=17.7 Hz), 5.52 (1H, d, J=5.4 Hz), 5.84 (1H, dd, J=5.4, 7.8 Hz), 6.06 (2H, bs), 6.65 (1H, s), 6.86(1H, d, J=8.1 Hz), 7.20 (1H, bs), 7.30-7.39 (3H, m), 7.77 (2H, d, J=6.9 Hz9, 8.53 (2H, d, J=6.9 Hz)
MS(ESI) : 739.4+(M+H)+
既知化合物10a(100mg, 0.252mmol)を1,4-ジオキサン(1mL)に溶解させ、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.076mL, 0.328mmol)、炭酸アンモニウム(30.3mg, 0.315mmol)、次いでピリジン(0.010mL, 0.126mmol)を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に精製水を加え、水層から酢酸エチル-テトラヒドロフラン混液で抽出した。有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧下留去した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄し化合物10bを白色固体として得た。(収量75mg, 収率75%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.20 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.36 (1H, dt, J = 5.0, 1.1 Hz), 6.97-6.89 (2H, m), 6.72 (1H, s), 5.43 (1H, dd, J = 7.5, 3.7 Hz), 5.15 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.90 (1H, s), 4.64 (2H, dd, J = 18.1, 12.7 Hz), 3.76 (2H, s), 2.02 (3H, s).
化合物10b(13.2g, 33.4mmol)をテトラヒドロフラン(135mL)にけん濁させ、-20℃に冷却した。溶液にピリジン(8.11mL, 100mmol)及び無水トリフルオロ酢酸(7.06mL, 50.1mmol)を加え、-20℃で30分間撹拌した。反応液に精製水を加え、水層から酢酸エチルを用い抽出した。有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し化合物10cを橙色泡状物質として得た。(収量13.88g, 定量的)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.29-7.25 (1H, m), 7.02-6.97 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 1.1 Hz), 6.32 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.72 (1H, dd, J = 8.2, 4.1 Hz), 5.26 (1H, d, J = 1.1 Hz), 5.11 (1H, d, J = 4.1 Hz), 4.73 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.61 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.87 (2H, s), 2.09 (3H, s).
化合物10c(273mg, 0.723mmol)を1,4-ジオキサンに溶解させ、トリメチルシリルアジド(0.192mL, 1.447mmol)、次いでジブチルスズオキサイド(18.01mg, 0.072mmol)を加え90℃で1時間30分間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、減圧下溶媒を留去した。残渣に精製水、酢酸エチルを加え抽出した。有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し化合物10dを得た。(収量169.2mg, 収率56%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.25 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 4.9, 1.4 Hz), 6.97-6.85 (3H, m), 5.90 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.44 (1H, dd, J = 7.8, 4.0 Hz), 5.14 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.60 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.53 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.77 (2H, s), 1.90 (3H, s).
化合物10d(85mg, 0.243mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)に溶解させ、ジフェニルジアゾメタン(47.1mg, 0.243mmol)を加え3時間30分間撹拌した。さらに、ジフェニルジアゾメタン(11.8mg, 0.606mmol)を加え35分間撹拌した。反応液を減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物10e(収量72mg, 収率61%)と化合物10fを得た。ジフェニルメチル基の位置については1H NMRの核オーバーハウザー効果により決定した。
化合物10e(less polar one)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.41-7.12 (13H, m), 7.03-6.91 (2H, m), 6.41 (1H, s), 6.37 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.80 (1H, s), 5.64 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.51 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.39 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.86 (2H, s), 1.89 (3H, s).
化合物10f(more polar one)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.42-7.33 (5H, m), 7.28-7.18 (4H, m), 7.13 (2H, dd, J = 6.6, 3.0 Hz), 7.02-6.95 (2H, m), 6.90 (1H, s), 6.57 (1H, d, J = 1.4 Hz), 6.30 (1H, d, J = 9.1 Hz), 5.80 (1H, d, J = 1.4 Hz), 5.01 (1H, dd, J = 9.1, 4.0 Hz), 4.64 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.58 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.51 (1H, d, J = 12.8 Hz), 3.82 (2H, s), 1.80 (3H, s).
五塩化リン(9.12g, 43.8mmol)を塩化メチレン(130mL)にけん濁させ、0℃に冷却した。そのけん濁液にピリジン(3.90mL, 48.2mmol)、次いで化合物10e(12.8g, 21.9mmol)を加え、室温で45分間撹拌した。反応液を-40℃に冷却し、メタノール(13.3mL, 328mmol)を一気に加え、室温に昇温した。反応液に精製水(130mL)を加え、水層から塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層を重曹水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、有機層に4mmol/L 塩酸-ジオキサン溶液(27.4mL, 109mmol)を加え、室温で3時間15分間撹拌した。反応液に1,4-ジオキサン(150mL)を加え、減圧下溶媒を留去し、全量を約30mLとした。得られた溶液にアセトニトリルを100mL加え、種晶を加え室温で撹拌した。析出した結晶をろ取し化合物10hを得た。(収量7.92g, 収率73%)(種晶は、上記と同様な操作により得た濃縮残渣のゼリー状粗生成物10hをアセトニトリルにけん濁させ、スパーテルで壁面をこする事で得た。)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.82 (2H, br s), 7.72 (1H, s), 7.45-7.26 (11H, m), 7.00 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.94 (1H, d, J = 1.2 Hz), 5.19 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.94 (1H, d, J = 4.2 Hz), 4.48 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.16 (1H, d, J = 11.8 Hz).
化合物10hを塩化エチレン(40mL)にけん濁させ、-40℃に冷却した。けん濁液に化合物10i(3.54g, 8.24mmol)を加え、フェニルリン酸ジクロライド(1.85mL, 12.36mmol)を加え、N-メチルモルホリン(3.62mL, 33.0mmol)を滴下し、-40℃で30分間撹拌した。反応液に精製水を加え、水層から酢酸エチルを用い抽出した。得られた有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧下留去し、化合物10jを得た。(収量7.8g, 定量的)
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.32 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.41-7.15 (16H, m), 6.46 (1H, s), 5.99 (1H, s), 5.79 (1H, dd, J = 8.5, 4.0 Hz), 5.37 (1H, d, J = 4.0 Hz), 5.29 (1H, s), 4.15-4.01 (2H, m), 1.63 (3H, s), 1.60 (3H, s), 1.52 (9H, s), 1.42 (9H, s).
化合物10j(2.30g, 2.7mmol)を塩化メチレン(25mL)に溶解させ、-40℃に冷却した。その溶液にm-クロロ過安息香酸(788mg, 2.97mmol)を加え、-40℃で1時間15分間撹拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンを減圧下留去した。濃縮液から酢酸エチルで抽出し、有機層を重曹水、精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し化合物10kを得た。(収量1.41g, 収率60%)
化合物10kをエタノールにけん濁させ、スパーテルで壁面をこすることで結晶を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.08 (1H, br s), 7.90 (1H, d, J = 9.9 Hz), 7.39-7.18 (20H, m), 6.29 (1H, dd, J = 9.7, 5.0 Hz), 5.13 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.73 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.29 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.90 (1H, d, J = 19.0 Hz), 3.50 (1H, d, J = 19.0 Hz), 1.59 (6H, d, J = 7.1 Hz), 1.56 (9H, s), 1.38 (10H, s).
化合物10l(195 mg, 1.21 mmol) のメタノール(5 ml)溶液に、氷冷下、1mol/l NaOMeメタノール溶液(1.1 ml, 1.10 mmol) を加え、室温で30分攪拌した。メタノールを留去した後、N,N-ジメチルホルムアミド(2 ml)に溶解し、化合物10k(953 mg, 1.10 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド(5 ml)溶液に加えた。室温で30分攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮残渣を液体クロマトグラフィーで分取精製することにより化合物10m(1.1g、収率100%)を得た。
MS: m/z = 991.41 [M+H]
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40 (9H, s), 1.53 (9H, s), 1.59 (3H, s), 1.61 (3H, s), 3.45 (1H, d, J = 15.9 Hz), 3.94 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.00 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 4.80 (2H, d, J = 11.9 Hz), 6.22 (1H, dd, J = 9.9, 4.9 Hz), 6.81 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.23-7.41 (13H, m), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.71 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.07 (1H, t, J = 7.6 Hz), 8.41 (1H, d, J = 4.9 Hz).
化合物10m (1.1 g, 1.11 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に、化合物10n(561 mg, 1.11 mmol)を加え、55℃で8時間攪拌した。反応溶液を-40℃に冷却し、PBr3(0.21 ml, 2.22 mmol)を加え、-40℃で30分撹拌した。反応液に5%塩化ナトウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。化合物10oは精製することなく次の反応に用いた。
得られた化合物10o全量(1.11 mmol相当)をジクロロメタン(15 ml)に溶かし、-15℃まで冷却した後、アニソール(1.82 ml, 16.7 mmol)と2mol/l 塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(8.33 ml, 16.7 mmol)を順に加え、0℃で1時間攪拌した。反応液を水、2mol/l塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にHP20-SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をHP20-SSカラムクロマトグラフィに付し、水/アセトニトリルで溶離させた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物I-10(250.0 mg, 26%)を白色粉末として得た。
MS: m/z = 837.24 [M+H]
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.42 (3H, s), 1.48 (3H, s), 3.62 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.80 (1H, d, J = 17.1 Hz), 4.60 (1H, d, J = 12.2 Hz), 4.73 (1H, d, J = 12.2 Hz), 5.35 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.80 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 6.52 (1H, d, J = 17.2 Hz), 6.75 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 17.2 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.25 (2H, brs), 7.49 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.86 (1H, t, J = 7.3 Hz), 8.05-8.11 (2H, m), 8.40 (1H, d, J = 8.2 Hz), 9.13 (1H, d, J = 7.3 Hz), 10.09 (1H, brs).
元素分析:C34H28ClN10O8S3Na(H2O)4
計算値:C,43.85; H,3.90; Cl,3.81; N,15.04; S,10.33; Na,2.47 (%)
実験値:C,44.10; H,4.04; Cl,4.07; N,14.77; S,10.12; Na,1.55 (%)
化合物I−10と同様にして化合物I−11を合成した。
MS (m+1) = 778.91
化合物I−10と同様にして化合物I−12を合成した。
MS (m+1) = 816.89
化合物13b(171 mg, 1.54 mmol) のメタノール(5 ml)溶液に、氷冷下1mol/l NaOMeメタノール溶液(1.1 ml, 1.10 mmol) を加え、室温で30分攪拌した。メタノールを留去した後、N,N-ジメチルホルムアミド(2 ml)に溶解し、化合物13a(953 mg, 1.10 mmol) のN,N-ジメチルホルムアミド(5 ml)溶液に加えた。室温で30分攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮残渣を液体クロマトグラフィーで分取精製することにより化合物13c(1.0g、収率100%)を得た。
MS: m/z = 941.23 [M+H]
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 1.59 (3H, s), 1.61 (3H, s), 1.63 (9H, s), 3.50 (1H, d, J = 17.5 Hz), 3.73 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.00 (1H, d, J = 17.5 Hz), 4.54 (1H, d, J = 14.2 Hz), 4.65 (1H, d, J = 4.6 Hz), 6.23 (1H, dd, J = 9.9, 4.6 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 7.9, 4.6 Hz), 7.25-7.28 (4H, m), 7.35-7.41 (9H, m), 7.90 (1H, d, J = 9.9 Hz), 8.17 (1H, d, J = 4.8Hz), 8.21 (1H, brs), 8.44 (1H, d, J = 2.1 Hz).
化合物13c(1.1 g, 1.17 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に、化合物10n (591 mg, 1.17 mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応溶液を-40℃に冷却し、PBr3(0.22 ml, 2.34 mmol)を加え、-40℃で30分撹拌した。反応液に5%塩化ナトウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。化合物13dは精製することなく次の反応に用いた。
得られた化合物13d全量(1.17 mmol相当)をジクロロメタン(15 ml)に溶かし、-15℃まで冷却した後、アニソール(1.92 ml, 17.6 mmol)と2mol/l 塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(8.78 ml, 17.6 mmol)を順に加え、0℃で1時間攪拌した。反応液を水、2mol/l塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にHP20-SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をHP20-SSカラムクロマトグラフィに付し、水/アセトニトリルで溶離させた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物I-13(320.0 mg, 34%)を白色粉末として得た。
MS: m/z = 787.30 [M+H]
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.38 (3H, s), 1.45 (3H, s), 3.42 (1H, d, J = 17.4 Hz), 3.62 (1H, d, J = 17.4 Hz), 4.20 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.32 (1H, d, J = 12.8 Hz), 5.25 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.74 (1H, dd, J = 7.1, 5.0 Hz), 6.05 (1H, d, J = 14.9 Hz), 6.25 (1H, d, J = 14.9 Hz), 6.72 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (2H, brs), 7.37 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.95 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.90 (1H, d, J = 5.9 Hz), 9.26 (1H, s), 10.52 (1H, brs).
元素分析:C30H26ClN10O8S3Na(H2O)4.7
計算値:C,40.31; H,3.99; Cl,3.97; N,15.67; S,10.76; Na,2.57 (%)
実験値:C,40.30; H,4.06; Cl,3.83; N,15.92; S,10.72; Na,1.80 (%)
化合物10k(6.06g, 7.0mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(60mL)に溶解させ、-78℃に冷却した。その溶液に三塩化リン(1.92g, 14.0mmol)を加え、-78℃で30分間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を精製水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過により除去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し化合物14dを得た。(収量5.90g, 収率99%)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (9H, s), 1.53 (9H, s), 1.59 (3H, s), 1.63 (3H, s), 3.55 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.75 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.41 (1H, d, J = 11.9 Hz), 4.59 (1H, d, J = 11.9 Hz), 5.22 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.07 (1H, dd, J = 8.8, 5.0 Hz), 7.27-7.39 (12H, m), 8.07 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 8.8 Hz).
化合物14a (224 mg, 2.00 mmol) のエタノール(5 ml)溶液に、化合物14b(880 mg, 2.20 mmol) を加え、脱水を伴いながら100℃で3日間攪拌した。エタノールを留去した後、濃縮残渣を液体クロマトグラフィーで分取精製することにより化合物14c(512 mg、収率52%)を得た。
MS: m/z = 494.17 [M+H]
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.85 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.08 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.41 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (2H, dd, J = 5.5, 1.5 Hz).
化合物14c (0.87 g, 1.76 mmol)のアセトニトリル(10 mL)溶液に、化合物14d(1.5 g, 1.76 mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。アセトニトリルを留去し、溶媒を減圧乾燥した。化合物14eは精製することなく次の反応に用いた。
得られた化合物14e( 1.31 g, 1.00 mmol相当)をジクロロメタン(15 ml)に溶かし、-15℃まで冷却した後、アニソール(1.64 ml, 15.0 mmol)と2mol/l 塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(7.50 ml, 15.0 mmol)を順に加え、0℃で1時間攪拌した。反応液を水、2mol/l塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にHP20-SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をHP20-SSカラムクロマトグラフィに付し、水/アセトニトリルで溶離させた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物I-14(290.0 mg, 37%)を白色粉末として得た。
MS: m/z = 745.26 [M+H]
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.40 (3H, s), 1.48 (3H, s), 3.45 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.47 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.47 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.68 (1H, d, J = 12.4 Hz), 5.32 (1H, d, J = 4.4 Hz), 5.78-5.85 (1H, m), 6.77 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (2H, s), 7.99 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.75 (2H, d, J = 6.9 Hz), 10.61 (1H, brs).
元素分析:C28H24ClN10O7S3Na(H2O)5.0
計算値:C,39.23; H,4.00; Cl,4.14; N,16.34; S,11.22; Na,2.68 (%)
実験値:C,39.28; H,4.04; Cl,4.12; N,16.27; S,11.19; Na,1.90 (%)
化合物I−14と同様にして化合物I−15を合成した。
MS (m+1) = 820.92
化合物I−14と同様にして化合物I−16を合成した。
MS (m+1) = 774.84
化合物I−14と同様にして化合物I−17を合成した。
MS (m+1) = 746.00
化合物14d(1.23 g, 1.45 mmol)のアセトニトリル(10 mL)溶液に、化合物18a(0.82 g, 1.45 mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。アセトニトリルを留去し、溶媒を減圧乾燥した。化合物18bは精製することなく次の反応に用いた。
得られた化合物18b( 1.10 g, 0.80 mmol相当)をジクロロメタン(15 ml)に溶かし、-15℃まで冷却した後、アニソール(1.31 ml, 12.0 mmol)と2mol/l 塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(6.00 ml, 12.0 mmol)を順に加え、0℃で1時間攪拌した。反応液を水、2mol/l塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にHP20-SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をHP20-SSカラムクロマトグラフィに付し、水/アセトニトリルで溶離させた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物I-18(310.0 mg, 46%)を白色粉末として得た。
MS: m/z = 816.26 [M+H]
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.34 (3H, s), 1.45 (3H, s), 3.45 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.65 (1H, d, J = 17.2 Hz), 3.78-3.81 (2H, m), 4.44-4.48 (3H, m), 4.56 (1H, s), 5.25 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.81-5.84 (1H, m), 6.52 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.74 (1H, s), 6.82 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.20 (2H, s), 8.01-8.05 (2H, m), 8.20 (1H, s), 8.60 (2H, d, J = 6.9 Hz), 10.23 (1H, s).
元素分析:C31H29ClN11O8S3Na(H2O)3.9
計算値:C,40.98; H,4.08; Cl,3.90; N,16.96; S,10.59; Na,2.53 (%)
実験値:C,41.02; H,4.20; Cl,3.82; N,17.08; S,10.32; Na,1.57 (%)
化合物19a(1.1 g, 7.23 mmol) のエタノール(5 ml)溶液に、化合物19b(2.64 g, 7.23 mmol) を加え、脱水を伴いながら110℃で16時間攪拌した。エタノールを留去した後、濃縮残渣を液体クロマトグラフィーで分取精製することにより化合物19c(1.2 g、収率33%)を得た。
MS: m/z = 500.45 [M+H]
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.99 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.53 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.05 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.81 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.11 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.74 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.86-6.94 (4H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.34-7.39 (2H, m).
化合物19c (0.88 g, 1.76 mmol)のアセトニトリル(10 mL)溶液に、化合物14d(1.5 g, 1.76 mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。アセトニトリルを留去し、溶媒を減圧乾燥した。化合物19dは精製することなく次の反応に用いた。
得られた化合物19d(1.10 g, 0.90 mmol相当)をジクロロメタン(15 ml)に溶かし、-15℃まで冷却した後、アニソール(1.48 ml, 13.5 mmol)と2mol/l 塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(6.75 ml, 13.5 mmol)を順に加え、0℃で1時間攪拌した。反応液を水、2mol/l塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層にHP20-SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。得られた混合液をHP20-SSカラムクロマトグラフィに付し、水/アセトニトリルで溶離させた。得られた溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物I-19(220.0 mg, 24%)を白色粉末として得た。
MS: m/z = 751.28 [M+H]
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 1.37 (3H, s), 1.46 (3H, s), 2.15 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.96 (4H, t, J = 7.3 Hz), 3.54 (1H, d, J = 16.8 Hz), 3.67 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.44-4.57 (1H, m), 4.67-4.82 (1H, m), 5.30 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.75 (1H, dd, J = 7.5, 4.9 Hz), 6.72 (1H, s), 6.88 (2H, s), 7.09 (1H, s), 7.22 (2H, s), 8.39 (1H, d, J = 6.9 Hz), 9.43-9.48 (1H, m).
元素分析:C31H29ClN10O7S3Na(H2O)4.7
計算値:C,43.42; H,4.51; N,16.33; S,11.22; Na,2.68 (%)
実験値:C,43.53; H,4.62; N,16.45; S,11.14; Na,1.81 (%)
本発明化合物(I)のIn Vitro抗菌活性を確認した。
(試験方法)
最小発育阻止濃度 (MIC:μg/mL)の測定はCLSI(Clinical and Laboratory Standards Institute)法に準じ、試験菌量は5×105 cfu/mL、試験培地はヒトApo-transferrin を添加したカチオン調整ミューラーヒントン液体培地を用いて、微量液体希釈法により実施した。使用した菌株は以下の表のとおりである。
本発明化合物(I)のIn Vitro抗菌活性を確認した。
(試験方法)
最小発育阻止濃度(MIC:μg/mL)の測定はCLSI(Clinical and Laboratory Standards Institute)法に準じ、試験菌量は5×105cfu/mL、試験培地はヒトApo−transferrinを添加したカチオン調整アイソ−センシテスト液体培地を用いて、微量液体希釈法により実施した。使用した菌株は以下の表のとおりである。
本発明化合物を粉末充填することにより注射剤を調製する。
Claims (30)
- 式(I):
Wは−CH2−、−S−または−O−であり、
a)Wが−CH2−のときは、Uは−CH2−、−S−、−S(=O)−もしくは−O−であり、または
b)Wが−S−もしくは−O−のときは、Uは−CH2−であり、
Lは単結合、置換もしくは非置換の低級アルキレン基、置換もしくは非置換の低級アルケニレン基または置換もしくは非置換の低級アルキニレン基であり、
R1は置換もしくは非置換の炭素環式基または置換もしくは非置換の複素環式基であり、
R2AおよびR2Bについては、
a)R2Aが水素原子、置換もしくは非置換のアミノ基、−SO3H、置換もしくは非置換のアミノスルホニル基、カルボキシル基、置換もしくは非置換の低級アルキルオキシカルボニル基、置換もしくは非置換のカルバモイル基、ヒドロキシル基、もしくは置換基を有しているカルボニルオキシ基であり、および、
R2Bが水素原子であるか、または、
b)R2AおよびR2Bが一緒になって、置換もしくは非置換のメチリデン基、または置換もしくは非置換のヒドロキシイミノ基を形成し、
R3は水素原子、−OCH3または−NH−CH(=O)であり、
R11は、カルボキシルイオンのバイオアイソスターであり、
環Eは置換もしくは非置換のピリジニウム環、またはピリジニウム環を含む置換もしくは非置換の縮合環であり、
R10は、
1)環Eの芳香族環上の隣接する2個の炭素原子にそれぞれヒドロキシル基が結合している場合は、−R12または以下の式:
環Aはベンゼン環、または窒素原子を1〜3個有する6員の芳香族複素環であり、
kは2〜5の整数であり、
R4はそれぞれ独立して水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、−CN、−C(=O)−R5、−C(=O)−OH、−C(=O)−OR5または−OR5であり、
R5は低級アルキル基またはハロ低級アルキル基であり、
Gは単結合、置換もしくは非置換の低級アルキレン基、置換もしくは非置換の低級アルケニレン基または置換もしくは非置換の低級アルキニレン基であり、
Mは単結合または少なくとも窒素原子を1〜3個含有する5員もしくは6員の複素環式基であり、
Dは単結合、−CO−、−O−CO−、−CO−O−、−NR6−、−NR6−CO−、−CO−NR6−、−NR6−CO−NR6−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−NR6−、−NR6−SO2−、−CH2−NR6−CO−または−SO2−であり、
R6はそれぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換の低級アルキル基である)
で示される基であり、
2)環Eの芳香族環上の隣接する2個の炭素原子にそれぞれヒドロキシル基が結合している場合以外のときは、以下の式:
R12は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシル基、−SO3H、置換もしくは非置換のアミノ基、置換もしくは非置換のカルボキシル基、置換もしくは非置換のカルバモイル基、置換もしくは非置換のアシル基、置換もしくは非置換のアミノスルホニル基、置換もしくは非置換の低級アルキル基、置換もしくは非置換の低級アルケニル基、置換もしくは非置換の低級アルキニル基、置換もしくは非置換の非芳香族炭素環式基または置換もしくは非置換の非芳香族複素環式基である。)
で示される化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。 - Gが単結合、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−、−CH2−CH(CH3)−、−CH2−CH(iPr)−または−CH2−CH(Ph)−(式中、iPrはイソプロピル基、Phはフェニル基を表わす。)である、請求項2記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
- Dが単結合、−CO−、−O−CO−、−CO−O−、−NR6−、−NR6−CO−NR6−、−NR6−CO−または−CO−NR6−(式中、R6は請求項1と同義である。)である請求項2〜4のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
- カルボキシルイオンのバイオアイソスターが、
-SO3 -、-SO2-N--R13、-PO--(OR13)、-PO2 --(OR13)、-N--CO-R13、-CO-N--OR13、-CO-NH-N--SO2-R13、-CO-N--SO2-R13、-CO-CH=C(O-)-R13、-N--SO2-R13、-CO-N--SO2-R13、-N--SO2-R13、-CO-N--CO-R13、-CO-N--SO2-R13、-N--CO-R13、
- Uが−S−である、請求項1〜15のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
- R3が水素原子または−OCH3である、請求項1〜16のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
- R1が置換もしくは非置換のフェニル基である、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
- XがNである、請求項19記載の化合物、もしくは上記式中のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
- XがC(−H)またはC(−Cl)である、請求項19記載の化合物、もしくは上記式中のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
- R2AおよびR2Bについて、a)R2Aが水素原子、置換もしくは非置換のアミノ基、−SO3H、置換もしくは非置換のアミノスルホニル基、カルボキシル基、置換もしくは非置換のカルバモイル基、ヒドロキシル基、または置換基を有しているカルボニルオキシ基であり、および、R2Bが水素原子である、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
- R2AおよびR2Bについて、b)R2AおよびR2Bが一緒になって以下に示す、置換基を有するヒドロキシイミノ基
R7およびR8は隣接原子と一緒になって置換もしくは非置換の炭素環もしくは置換もしくは非置換の複素環を形成していてもよく、
Qは単結合、置換基を有していてもよい炭素環式基、または置換基を有していてもよい複素環式基であり、mは0〜3の整数を表す)
である、請求項1〜21のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。 - Lが単結合、−CH2−、−CH=CH−または−CH=CH−CH2−である請求項1〜25のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
- Lが単結合または−CH2−である請求項1〜26のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
- Wが−CH2−である、請求項1〜27のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩。
- 請求項1〜28のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩を含有する医薬組成物。
- 請求項1〜28のいずれかに記載の化合物、もしくはその7位側鎖の環上にアミノ基が存在する場合の該アミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩を含有する抗菌剤。
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