JPH03141287A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗菌性があシ、広範囲の生物、特にダラム陰性
生物により惹起された動物、特にヒトを含む哺乳動物に
於ける感染症の治療に有用である新規β−ラクタム誘導
体類に関するものである。

また、本発明はかかる化合物の製造方法、かかる化合物
の製造に於いて使用する中間体、かかる抗菌性化合物か
ら成る製薬組成物に関するものである。

〔従来の技術〕

ＥＰ−Ａ−００７１３９５（ビーチャム・グループ・ビ
ー・エル・シー）はβ−ラクタム項のカルボニル基′に
隣接する炭素原子上にα−ホルムアミド（ホルムアミジ
ル）ｆｌ置換基有するβ−ラクタム抗生物質類を開示し
ておシ、その下位群は一般式（Ａ）　：（式中、Ｒ・は
特に抗菌性セファロスポリン類に見出されるＲ＠Ｃ０Ｎ
Ｈがアシルアミノ基のような基であ、り、Ｈ＠ｔはＮ、
　０．　Ｓ、から選択された１〜４箇の原子を含み、（
Ｃ１〜藝）アルキル、（Ｃ１〜ｊ）アルコキシ、ヒドロ
アルキル、（Ｃ１〜６）アルケニル、アルコキシアルキ
ル、カルボキシアルキル、スルホンアルキル、カルバモ
イルアルキル、トリフルオロメチル、ヒトドロキシ、ハ
ロゲン、オキソ、および（置換）アミノアルキルから選
択嘔れたｌ箇、または２箇の基で任意置換されている５
員、または６員複素猿であシ、２箇の置換基は結合して
複素環、または炭素環残基を形成してもよい）の７−α
ホルムアミド・セファロスポリン誘導体である。

ＩＰ−Ａ−０３０８５５９（ビーチャム・グループ・ピ
ー−シー・エル）はＨｅｔがそれ自体任意に置換されて
いてもよいアミノ基でそれぞれ環窒素原子のとζろで置
換されたテトラアゾリル、またはトリアゾリル環、また
は環炭素原子のところで置換されたチアジアゾリル環で
ある式（Ａ）のセファロスポリン誘導体の下位群を開示
している。前者の場合、環窒素原子のところでのアミン
置換には正電荷第４級窒素の発生は含まれていない。

更に、ＥＰ−Ａ−０２１１６５６（ビーチャム・グルー
プ・ビー−エル・シー）は式（Ａｌの化合物の一５Ｈｅ
ｔ部分がピリジウムｍｌで結合した置換ピリジウム基で
置換もれているセファロスポリン誘導体のもう一つの群
を開示しておシ、これらの化合物はベタインとして記載
してもよい。

〔発明の楕成〕

Ｈａｔが（環炭素原子により硫黄に結合した）ピリジニ
ウム部分であるセファロスポリン誘導体のもう一つの下
位群が存在すること、しかもこれらの訪導体がすぐれた
抗菌性があることを見出した。

従って、本発明は式（１）： 〔式中、Ｙは酸素、硫黄、−５ｏ−−ｓｏ、−１または
−ｃｎ、−；　　Ｒ”はフェニル、置換フェニル、シク
ロヘキセニル、シクロヘキサジェニル、１−ヒドロキシ
エチル、２−メチルチオエチル、または酸素、硫黄、ま
たは窒素から選択烙れた３１１！までのへテロ原子を含
有する５員、または６員複素墳でアシ、ヒドロキシ、ア
ミノ、ハロゲン、（Ｃ１〜・）アルキルアミノ、シ（Ｃ
ｘｘｉアルキル）アミノ、または（自〜　）アルコキシ
で任意に置換されるものであシ、Ｒ１は（０１〜）アル
キル；ＣＯ□Ｒ３はカルボキシ、またはカルボン酸陰イ
オンであシ、または８３基は容易に除去できるカルボキ
シ保護基であり；下記の部分（以下Ｑ環と言う）：は環
炭素原子によって硫黄に結合したピリジニウム基であり
、置換に利用されうる環炭素原子のところで４箇までの
置換基（そのうち２箇は結合して複素環、または炭素環
の残基を形成してもよい）で任意置換されるものであｉ
；Ｒ’　とＲｍは同一または互に異なったもので、水素
、任意置換の（自〜・）アルキル、任意置換の（Ｃｓ−
テ）シクロアルキル、任意置換の（ｃｍ〜・）アルケニ
ル、任意置換の（ｃｍ〜）アルキニル、任意置換の（Ｃ
１〜・）アルキルカルボニル、任意置換の（Ｃ１，−・
）アルコキシカルボニル、任意置換の（Ｃｍ〜＠）アル
ケニルカルボニル、任意置換の七ノーおよびジ（Ｃｓ−
，アルキル）カルバモイル、任意置換の（Ｃ１〜・）ア
ルキルスルホニル、任意置換のヒドラジノカルボニル（
０１〜、）アルキル、アリール、複素環基、アリールカ
ルボニル、複素環カルボニル、七ノーおよびジアリール
カルバモイル、Ｎ−（任意置換の（Ｃ１〜）アルキル）
Ｎ−アリールカルバモイル、アリールスルホニル、ホル
ミル、スルホニル、Ｎ−アシルカルバモイル、または容
易に除去できるアミン保護基であシ：またはＲ４とＲＩ
はこれらが結合する窒素原子と一緒になってアミジン、
または複素環基を形成するか、またはＲ４と１１は一緒
罠なって（自〜・）アルキリデン、（０３〜））シクロ
アルキリデン、アリール（Ｃ１〜口）アルキリデン、ま
たはへテロアリール（Ｃ１〜・）アルキリデン基を形成
し、そのアルキリデン、またはシクロアルキリデン部分
は任意置換されてもよ〈；Ｘは無機、または有機隘イオ
ンであり、ｎは０、またはｌであり、但しく１）　ｃｏ
、　１ｍがガルポン酸残基のときはｎはＯであり、（１
り　Ｃｏ、　Ｒ１がカルホキ７、またはＢｍ基が容易に
除去できるカルボキシ保護基のときはｎは１であシ陰イ
オンＸは適切な化学量論の割合で存在してピリジニウム
基の正電荷を相殺するものであシ、来印は不斉炭素原子
を示す〕の化合物、またはその塩を提供するものである
。

式（１）の化合物は第４級塩であり、ピリジウム基の正
電荷は常に対立陰イオンにより相殺されるものである。

この対立陰イオンは分子内の負に帯電した基土、例えば
カルボン酸陰イオンＣｏ、　Ｒ’　（ｎが００とき）上
に存在してい【もよく、またはこの対立陰イオンは外部
陰イオンＸ（ｎが１のとき）として存在してもよい。

式（１）の化合物に於いて、ホルムアミド基は−ＮＨ−
ＣＩＯ部分の水素原子がシス−またはトランスである配
座で存在でき、このうち、シス配座が通常支配的である
。

ここで用いる用語「アリル」はそれぞれ５箇まで、好ま
しくは３箇までの基で任意置換されるフェニルおよびナ
フチルを含む。

ここで用いる用語「複素環基」は特に断わらない限シ酸
素、窒素、硫黄から選択された４箇までのへテロ原子を
各項内に適切に含む芳香族および非芳香族の単一、およ
び縮合環を適切に含むもので、これらの環は非置換、ま
たは例えば３箇までの基で置換されてもよい。それぞれ
の複素環は適切には４〜７、好ましくは５、または６　
＠（１）項原子を有する。縮合複素環系は複数の災素環
を含んでもよく、複素環は１ｍだけは含まなければなら
ない。

任意置換されるとして前記した例えばアルキル、シクロ
アルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル
、アルコキシ、アルキリデン、シクロアルキリデン、Ｑ
ｆｆｌ、アリールおよび複素環基の如き基に於ける任意
置換基のいくつかの例は特に断わらない限シ下記のもの
： （＋１　　ハロゲン、シアノ、アジド、ニトロ、フタル
イミド、ホルミル、カルボキシ、カルボン酸残基、スル
ホニル、スルホン酸残基、またオキソ；（１１）　　ア
ミノ、ヒドラジノ、グアニジノ、カルバモイル、または
スルホンアミド〔これらの基のいずれに於いても窒素を
１更に下記の（ｉｖ）、（ｖ）、（Ｖ１）項で列挙した
基から選択した１箇、または２８′ｉｆ）ム（この基は
同一　または異ってもよい）で任意ｇＩＩ挨してもよい
〕； （ｌｉ＋）　　ヒドロキシ、オキシイミノ、またはメル
カプト（これらの基はいずれも下記の（ｉｖ）、（ｖ）
、（Ｖ１）項で列挙した基１箇で置換してもよい）；（
ＩＶ）　　Ｒｐ九（Ｒｐはアリールまたは複素環基を示
す）； （Ｖ）ＲＱ基（ＲＱはＣ１〜６アルキル、Ｃｊ　〜？シ
クロアルキル、０８〜・アルケニル、Ｃｓ＃・シクロア
ルケニル、またに’ｔｃ、Ｎ・アルキニルを示し、これ
らＲＱ＆のいずれも更に上記および下記の（：）、（１
１）、（ｉｎ）、（１ｖ）、（Ｖ１）項で列挙した基か
ら選択賂れた３＠までの基（これらの基は同一　または
異なってもよい）で任ｔｍ換してもよい）〕；（Ｖｔ）
　　ＲＰＣＯ−１ＲＰＯＣＯ−ＲｑＣＯ−１ＲｑＯＣＯ
−ＲＰＳＯ−１ＲＰＳＯ，−１ＲｑＳＯ−１またはＲｑ
ＳＯ，−基（ＲｐおよびＲｑは（ｉｖ）項、（い項でそ
れぞれ定性したものである）： から選択された３箇までの基（同一　または異なっても
よい）が含まれる。

ここで用いる用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、
ヨウ素を指す本のである。

好ましくは、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、
シクロアルケニル、アルキリデン、シクロアルキリデン
、またはアルキニル基への置換ｔはハロゲン、シアノ、
アジド、ニトロ、カルボキー／、（Ｃ１〜、）アルコキ
シカルボニル、カルバモイル、七ノー、またはジ（Ｃ１
〜）アルキルカルバモイル、スルホノ、スルファモイル
、七ノーおヨヒジ（Ｃｓｘｓ）アルキルスルファモイル
、アミノ、モノ−およびジ（自〜６）アルキルアミノ、
アシルアミノ％（Ｃ１〜−）アルコキシカルボニルアミ
ノ、了り−ル、複素環基、ヒドロキシ、（Ｃ１〜＠）ア
ルコキシ、アシルオキシ、オキソ、アリールカルボニル
、複素環カルボニル、（ＣＩ−ｗｓ）アルキルチオ、（
Ｃ１〜・）アルカンスルフィニル、オヨヒ（Ｃｔ〜・）
アルカンスルホニルから選択される。

好ましくは、アリール基への置換基はノ・ロゲン、（Ｃ
ｍ−＠）アルキル、フェニル、（Ｃ１、・）アルコキシ
、ヒドロキシ（Ｃ１〜＠）アルキル、メルカプト（Ｃ１
〜６）アルキル、ハロ（Ｃ１〜＠）アルキル、メルカプ
ト、ヒドロキシ、アミノ、モノ−またはジ（Ｃ１〜・）
アルキルアミノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ，〜・）ア
ルコキシカルボニル、（Ｃ１〜、）アルコキシカルボニ
ル（Ｃ１〜＠）アルキル％（Ｃ１〜藝）アルキルカルボ
ニルオキシ、ホルミル、または（Ｃ鳳〜６）アルキルカ
ルボニルから選択ちれる。

好ましくは複素環基への置換基、またはＱ猿への置換基
はハロゲン、（Ｃ１〜−）アルキル、（Ｃ１〜、）アル
コキシ、（自〜・）アルコキシ（Ｃｓ−・）アルキル、
ハロ（Ｃ１〜・）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、モノ
−およびジ（Ｃ！〜・）アルキルアミノ、アシルアミノ
、カルボキシ、カルボキシ塩、カルボキシ・エステル、
カルバモイル、（Ｃ１、ｓ）アルキルカルボニル、アリ
ールオキシカルボニル％（Ｃ１〜６）アルコキシカルボ
ニル（Ｃ１〜６）アルキル、アリール、およびオキソ基
から選択嘔れる。

ここで用いた式中の朱印の炭素原子は不斉であシ、従っ
て式（１）の化合物は２箇の光学活性ジアステレオマー
として存在できる。一般にＤ＠鎖から作った異性体をよ
最高の抗菌性を示し、従って、Ｄ化合物、またはＤＬ混
合物が好ましい。特に、Ｄ化合物が好ましい。好ましい
Ｄ　１１１１鎖を有する式（１）は通當の方法により両
ジアステレオマーの混合物から分離するか、またはＤ側
鎖を持つ中間体から作ることができる。

適切にはＲ１のｇｉ換フェニル基はＣＣ１〜６）アルキ
ル、フェニル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ
、　　（Ｃｓ−・）アルキルアミド、カルバモイル、カ
ルボキシ、（０１〜＠）アルコキシカルボニル、アリー
ルカルボニル、ハロ（ＣＩＡ＋＠）アルキル、ヒドロキ
シ（自〜６）アルキル、オキソ（Ｃ１〜６）アルキル％
（Ｃ１〜６）アリールカルボニル、アリールカルボニル
、（Ｃ里〜）アルキルアミノ、ジ（Ｃｓ−）アルキルア
ミノ、またはスルホンアミドから選択された３箇までの
基で置換もれたフェニル基であり、アミノ基、ヒドロキ
シ基ハ任意に保護される。

Ｒ１に於いてフェニル環に結合したヒドロキシ、または
アミノ基への任意の保護基は適切に容易に開裂するもの
で、生体内で加水分解する基、および在来の化学的、ま
た酵素的方法で開裂嘔れうる基を含む。ヒドロキシ基、
アミノ基が保護される仕方、および生成する保護誘導体
の開裂方法の総合的説明は例えばティー・ダプリュウ・
グリーンの「有機合成に於ける保護基」（ウィリー・イ
ン１’−サ４エンス、ニューヨーク１９８［４１）Ｋ記
＆されている２％に適切な保護基には　１１に於いてヒ
ドロキシ基を保護するときはエステル、またはカルボネ
ート（これら両方とも生体内で加水分解出来る）、エー
テル（シリル・エーテルを含む）、およびアセタール（
例えば、テトラヒドロピラニルオキシ誘導体で、時には
（ＴＨＰエーテル」ト記載される）を生ずるものが含ま
れる。Ｒ１がアミノフェニルのときは、適切な保護基に
は例えばアミド、カルバメートが含まれる。

ＲＩがジヒドロキシフェニル、例、ｔば３，４−ジヒド
ロキシフェニルのときは、一方、または両方のヒドロキ
シ基が保護されるものとする。両方のヒドロキシ基が保
護されるときを工、それぞれのヒドロキシ基には異なっ
た保護基が用いられるものとするが、用いる保護基が同
一である方が更に便利である。

ＲＩ　Ｋ於けるヒドロキシ基への適切な保護基の例とし
てはホルミル、任意置換の（Ｃ皿〜＠）アルキ）ｖｆ２
ルボ二ルおよびアリールカルボニル基、例工ばアセチル
、クロロアセチル、ジクロロアセチルおよびベンゾイル
；任ｘｉ換の（Ｃｔ〜６）アルコキシカルボニルおよび
アリール（Ｃｓ〜＠）アルコキシカルボニル、ｆｕ、ｔ
ばエトキシカルボニル、トリメチルシリルエトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル；および任意置換の（ｃｍ〜・）ア
ルケニルオキシカルボニル、例えばアリルオキシカルボ
ニルが含まれる。

ＲＩ　Ｋ於けるヒドロキシ基への適切な保護基の例には
更にアリール（０１〜）アルキルとシリル基が含まれる
。

好ましいアリール（Ｃ１〜６）アルキル保護基には好ま
しいシリル保護基は（Ｃ１〜６）アルキル、および／も
しくはフェニル基で置換されてもよく、例えばトリメチ
ルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフ
ェニルシリル、トリエチルシリル、イソプロピルジメチ
ルシリル、トリフェニルメチルジメチルシリル、等が含
まれる。生成したシリル・エステルは公知の方法、例え
ばティー・タブリュウ・グリーンの上記の方法、または
エム・ラロンドとティー・エッチ・チャンの５ｙｎｔｈ
ａｓｉｓ、１９８５（９月）、８１７〜Ｆ＋４５頁およ
びそこで引用された文献に記載の方法で開裂してもよい
。

本明細書で「保護された」として記載されているヒドロ
キシ基はＲ１に於いて存在するヒドロキシ基を保誇する
のに適切であるとして前記した基によって適切に保護さ
れるものである。

特に好ましいヒドロキシ保静基はアセチル、４−メトキ
シベンゾイル、およびトリメチルシリルである。

Ｒ１の適切な基にはフェニル、３．４−ジヒドロキシフ
ェニル、３．４−ジアセトキシフェニル、４−ヒドロキ
シフェニル、４−アセトキシフェニル、４−７ミノフエ
ニル、２−チエニル、オヨヒ１−ヒドロキシエチルが含
まれる。

基Ｒ宜の適切なものとしては（Ｃｔ〜Ｓ）アルキル、例
、ｔ　ｉｆエステルエチル、プロピル、およびブチルが
含まれる。

Ｒ１基の好ましい基はエチルである。

基Ｒ４とＲ藝の適切なものとしては例えば（Ｃ１〜、）
アルキル、（Ｃ１〜６）アルケニル（これらのいずれも
任意に置換逼れてもよい）、水素、アリール、任意置換
の（Ｃｏ〜６）アルキルカルボニル、アリールカルボニ
ル、および複素環カルボニルであり、または８４とＲ１
の基はこれらが結合する窒素原子と一緒になって複素環
基を形成する。

基Ｒ４とＲ−の特定例としては水素、メチル、プロブ−
２−エン−１−イル、ベンジル、フェニル、カルバモイ
ルメチル、カルボキシメチル、２−ヒドロキシエチル、
ｔ−ブホキシカルポニルメチル、ホルミル、アセチル、
３．４−ジヒドロキシベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイ
ル、ｐ−メトキシベンゾイル、３．４−ジヒドロキシシ
ンナモイル、及び２−フロイルが含まれる。

容易に除去できる保護基として作用するときの基Ｒ４と
８６の適切なものとしてはアミドとカルバメート、例え
ばｔ−ブトキシカルバモイルｉ１まれる。

基Ｒ４とＲ１およびこれらが結合する窒素原子とが複素
環基を形成するときは、この特定例とシテピロリジニル
、モルホリニル、ヒヘラシニル、およびヘキサヒドロア
ゼピニルが含まれる。

好ましくは基Ｒ８は水素、または（Ｃｔ〜６）アルキル
である。Ｒ３への容易に除去できるカルボキシ保護基の
範囲内に例えば製薬上許容妊れ、生体内で加水分解出来
るエステル基を含むエステル基が含まれる。

Ｑ環のピリジニウム基への適切な置換基ＫｆＷ（Ｃ１〜
＠）アルケン、例えば−（ＣＨ＊）ｓ−基が含まれ、炭
素環残基な形成する。

また、本発明の範囲内に式（りの化合物に於いて任意置
換基として存在できるカルボキシ基の塩、およびカルボ
キシが保護された誘導体（生体内で加水分解もれるエス
テルを含む）が含まれている。

また、本発明の範囲内に式（１）の化合物に於いて任意
置換体として存在できるアミノ、または置換アミン基の
酸付加塩が含まれる。

Ｑ壌に於いて、ピリジニウム基はピリジニウムｉ！素に
関してα−β−またはγ−１好ましくはα−１またはｒ
−１更に好ましくはγ−である炭素によりｍ黄に結合し
ていてもよいものである。

本発明のβ−ラクタム抗生化合物は製薬組成物に於いて
の使用を意図したものであるので、式（りの好ましい化
合物は製薬上許容されるものであシ、すなわち式（Ｉｍ
）： Ｒ３ （式中、ＲＩ　　　Ｒｘ　、Ｒ４、Ｒ”　％　にｌ、Ｙ
％”％朱印は式（１）に関して定義したものであシ（但
しＲ４もＲ％も容易に除去できるアミノ保膿基ではない
）、またＣｏ、　Ｒ基はカルボキシ、またはカルボン酸
陰イオンであり、ｚは適切な化学量論の割合で存在する
製薬上許容される無機、または有機隘イオンであ！Ｄ、
ＱＪＪｌ上の正電荷を相殺するものである）の化合物、
またはその製薬上許容嘔れる塩、または製薬上許容され
、生体内で加水分解出来るエステルであることが容易に
理解嘔れるものと考える。

２の適切なものとしては陰イオンが無機隘イオンである
ときは塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、リン酸
イオン（すなわちｈＰＯ４”−）％および硫酸イオン（
すなわちｓ　’Ａ　８０４”−）であり、陰イオンが有
機陰イオンのときは酢酸イオン、マレイン酸水素イオン
、フマール酸水素イオン、クエン酸二水素イオン、およ
びスルホン酸メチルイオンが含まれる。

Ｒ３が水素である式（１）の化合物の製薬上許容されな
い塩は８３が水素である式（Ｉａ）の化合物、またはそ
の製薬上許容される塩の製造で中間体として主として有
用である。式（１）の化合物内のｈＡは在来の方法で塩
交換により製造できる。

同様に、式（１）のカルボキシ４！？護誘導体、すなわ
ち　Ｒ３が容易に除去できるカルボキシ保護基である式
（［）のこれらの化合物はＲ３が水素である（Ｉａ）の
化合物、またはその製薬上許容される塩の製造での中間
体として用いることができる。Ｒ３への容易に除去出来
るカルボキシ保護基の範囲内には製薬上許容され、生体
内で加水分解できるエステル基を含むエステル基が含ま
れる。

上記から式（■＆）の化合物の内には式（Ｉｂ）：ＨＣ
ＨＯ ＨＣＨＯ （式中、Ｒ’　、　Ｒ意、Ｒ４、Ｒ１％Ｙ、　Ｑ環、奈
印は式（Ｉｍ）に関して定義したものである）の化合物
の下位群が存在し、この式（Ｉｂ）の化合物はまたベタ
インとして記載することもでき、ベタインは孤立した、
非隣接の陽イオン性位置と陰イオン性位置とを有し、こ
の陽イオン性位置に結合した水素原子を持たない非荷電
種として定義される。

また、式（Ｉｍ）の化合物の内には式（Ｉｅ）：（式中
、Ｒ１、Ｒ”　、Ｒ’　、Ｒ＠、Ｙ、　Ｚ、　Ｑ環、朱
印は式（Ｉｍ）に関して定義したものである）の第２の
下位群の化合物が存在する。

本発明のβ−ラクタム抗生化合物は製薬組成物での使用
を目的としたものであるため、これらの化合物は実質的
に純粋な形、例えは少くとも５０チ純度、更に適切には
少くとも７５％純度、好ましくは少くとも９５チ純度Ｃ
％は重量／重量基準である）でそれぞれ提供される。こ
の化合物の不純製剤は製薬組成物で用いられるよυ純粋
な形を得るために用いることができる８２本発明の中間
化金物の純度はあまシ決定的なものではないが、突貫的
に純粋な形がβ−ラクタムの抗生化合物にとって好まし
いものであることが容易に理解される。

可能ならば、本発明の化合物は結晶形で得ることが好ま
しい。

本発明の化合物のあるものを有機溶媒から結晶化、また
は再結晶化させるときは、結晶溶媒が結晶性生成物中に
存在することができる。本発明はかかる溶媒も本発明の
範囲内に含むものである。

同様に、本発明の化合物のあるものを水を含有する溶媒
から結晶化、または再結晶化させることができる。かか
る場合には水和水が形成される。本発明は化学ｆｉｇｍ
的水利物、および１１ＥＶ：乾燥のような方法で製造し
た各種量の水を含む化合物も本発明の範囲内に含むもの
である、。

−Ｃｏ！Ｒ”基への適切な容易に除去できるカルボキシ
ル保護基には生体内で加水分解できるエステルを含むカ
ルボン酸のエステル誘導体形成基が含まれる。この誘導
体は容易に開裂できるものが好ましい。

適切なエステル形成カルボキシル保護基は在来の条件下
で除去できるものである。Ｒ８へのかかル基ニはベンジ
ル、ｐ−メトキシベンジル、ベンゾイルメチル、ｐ−ニ
トロベンジル、４−ピリジルメチル、２．２．２−トリ
クロロエチル、２．２゜２−トリブロモエチル、ｔ−ブ
チル、ｔ−アミル、アリル、ジフェニルメチル、トリフ
ェニルメチル、アダマンチル、２−ベンジルオキシフェ
ニル、４−メチルチオフェニル、テトラヒドロフラン−
２−イル、テトラヒドロビラン−２−イル、ペンタクロ
ロフェニル、アセトニルｓｐ−トルエンスルホニルエチ
ル、メトキシメチル、シリル、スタニル、またはリン含
有基、式−Ｎ＝ＣＨＲ・　（式中、Ｒ６はアリール、ま
たは複素項基）のオキシム・ラジカル、または下記定義
の生体内で加水分解出来るエステル・ラジカルが含まれ
る。

カルボキシル基は特定のＲ３基に適した通常の方法、例
えば酸、または塩基による接触加水分解、または酵素に
よる接触加水分解、または分子の残シの部分が実質的に
影響されない条件下での水素分解により上記エステルの
どれからでも再生できる。

適切な製薬上許容でれ、生体内で加水分解出来るエステ
ル基の例には人体内で容易に分解して元の酸、またはそ
の塩を残すものが含まれる。この型の適切なエステル基
には部分式（＋）　、（ｉｉ）　、（ｉｉｉ）および（
ｉｖ）： −Ｃｏ、ＣＨ−０．Ｃｏ、Ｒｂ中 −Ｃｏ、　ＣＨ，−ＯＲ’ （ｉｉｉ　） ｆｌｔ （式中、Ｒ１は水素、（Ｃｓ　〜ｓ）アルキル、（Ｃｓ
−ｔ＞シクロアルキル、メチル、またはフェニルでＴｏ
ｂ；Ｒｂは（Ｃ１〜）アルキル、（Ｃトｓ）アルコキシ
、フェニル、ベンジル、（Ｃｓ　−ｗ７　）シクロアル
キル、（Ｃ１〜・）アルキル（Ｃｓ〜７）シクロアルキ
ル、１−アミノ（Ｃ１〜・）アルキル、または１−　（
Ｃ１〜＠アルキル）アミノ（Ｃ１〜・）アルキル；また
はＲ１とｕｂとは一緒になって１箇、または２ｍ！１の
メトキシ基で任意置換される１、２−フェニレンを形成
するものであｐ；Ｒｅはメチル、またはエチル基で任意
置換される（Ｃ１〜＠）アルキレンであシ；ＲｄとＲｏ
は独立して（ＣＩ〜・）アルキルであり；Ｒｆは（Ｃｔ
〜・）アルキルであり：Ｒｇは水素、またはハロゲン％
（Ｃ１〜・）アルキル、または（自〜・）アルコキシか
ら選択された３箇までの基で任意置換芒れたフェニルで
あり；Ｘｌは酸素、またはＮＨである）のエステル基が
含まれる。

適切な製薬上許容され、生体内で加水分解出来るエステ
ル基の例には、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオ
キシメチル、α−アセトキシエチル、α−ピバロイルオ
キシエチル、！−（シクロヘキシルカルボニルオキシ）
プロブ−１−イル、および（１−アミノエチル）カルボ
ニルオキシメチルのよ５なアシルオキシアルキル基；エ
トキシカルボニルオキシメチル、およびα−エトキシカ
ルボニルオキシエチルのよりなアルコキシカルボニルオ
キシアルキル基；ジメチルアミンエチル、ジメチルアミ
ノエチル、ジエチルアミノメチル、またはジエチルアミ
ノエチルのようなジアルキルアミノアルキル、特にｄｉ
−低級アルキルアミノアルキル基；フタリジル、および
ジメトキシフタリジルのようなラクトン基；第２のβ−
ラクタム抗生物質、またはβ−ラクタマーセ抑制剤に結
合したエステルが含まれる。

更に適切な製薬上許容され、生体内で加水分解出来るエ
ステル基は下記の式： （式中、Ｒγは水素、（０１〜・）アルキル、またはフ
ェニルである）のエステル基である。

式（１）の化合物のカルボキシ基の適切な製薬上許容さ
れる塩にはアルミニウムのような金属塩、ナトリウム、
またはカリウムのようなアルカリ金属塩、カルシウム、
またはマグネシウムのようなアルカリ土類金属塩、アン
モニウム、または置換アンモニウム塩、例えばトリエチ
ルアミンのような低級アルキルアミン、２−ヒドロキシ
エチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン
、またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンのよ
うなヒドロキシ低級アルキルアミン、ジシクロヘキシア
ミンのようなシクロヘキシルアミン、との置換アンモニ
ウム塩、またはブロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ
−−／ベンジルエチレンジアミン、１−エフエナミン、
Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ベ
ンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルア
ミン、Ｎ。

Ｎ′−ビスデヒドロアビエチルアミン、エチレンジアミ
ン、またはＮ−メチルモルホリンとの置換アンモニウム
塩、またはリジン、アルギニンのような塩基性アミノ酸
、またはピリジン、コリジン、またはキノリンのような
ピリジン型の塩基、または公知のペニシリンとセフアル
スポリンとの塩を形成するのに用いられてきたその他の
アミンが含まれる。この雌かの有用な塩にはリチウム塩
と錯塩が含まれる。

本発明の内の化合物の特に好ましい下位群は式（）： （式中　１１はフェニル、ｉたは上記定義の置換フェニ
ルであシ、　Ｙ、　Ｒ’　、Ｒ’％Ｑ環、豪印は式（１
）に関して定義したものである）の化合物である。

繭記定義の式（１）、（Ｉｍ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）　
　および（１）の化合物の内で特定の群の化合物はＹが
硫黄である化合物である。

本発明の内の特定の化合物には下記の製薬上許容される
塩、およびその生体内で加水分解出来るエステルが含ま
れている。

（６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−（３，４−ジヒドロキシベ
ンゾイルアミノ）ピリジニウム−４−チオメチル）　−
７（（Ｒ）−２〜〔（４−エチル−２゜３−ジオキソピ
ペラジン−１−イル）カルボニルアミノコ−２−フェニ
ルアセトアミド〕−７−ホルムアミドセフ−３−エム−
４−カルボキシレート　　； （６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−（ジメチルアミノ）ピリジ
ニウム−４−チオメチル）　−７−（（Ｒ）−２−（（
４−エチル−２，３−ジオキノピペラジン−１−イル）
カルボニルアミノコ−２−フェニルアセトアミド〕−７
−ホルムアミドセフ−３−エム−４−カルボキシレート
； （６Ｒ，７Ｒ］−７（（Ｒ）−２−（（４−エチル−２
，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−カルボニルア
ミノ）−２−フェニルアセトアミド〕−７−ホルムアミ
ド−３−（１−（ピロリジン−１−イル）ヒリシニウム
ー４−チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレ
ート； （６Ｒ，７Ｒ）−３−〔１−（Ｎ−ベンジル−）τ−メ
チルアミノ）ピリジニウム−４−チオメチル〕−７−［
［Ｒ）−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−イル）カルボニルアミノコ−２−フエルニア
セトアミド〕−７−ホルムアミドセフ−３−エム−４−
カルボキシレート；（６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−（Ｎ−
カルバモイルメチル）−Ｎ−メチルアミノ）−ピリジニ
ウム−４−チオメチル）　−７−（（Ｒ）−２Ｃ（４−
エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）カル
ボニルアミノコ−２−フェニルアセトアミド〕−７−ホ
ルムアミドセフ−３−エム−４−カルボキシレート； （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｒ）−２−（（４−エチル−
２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−カルボニル
アミノ）−２−＝ｙエニルアセトアミド〕−７−ホルム
アミド−３−（１−［Ｎ−（３，４−ジヒドロキシベン
ゾイル）−Ｎ−メチルアミン〕ピリジニウムー４−チオ
メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート； （６Ｒ，７Ｒ）　−７−［（Ｒ）−２−（（４−エチル
−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−カルボニ
ルアにノコ−２−フェニルアセトアミド〕−７−ホルム
アミド−３−［１−（Ｎ−（３，４−ジヒドロキシシン
ナモイル）−Ｎ−メチルアミン〕ピリジニウムー４−チ
オメチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート： ［６Ｒ，７Ｒ）　−７−（［Ｒ］−２−（（４−エチル
−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）カルボニル
アミノコ−２−フェニルアセトアミド〕−７−４ルムア
ミド−３−（１−メチルアミノ）ヒリシニウムー４−チ
オメチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート： （６Ｒ，７Ｒ）−７−（［：Ｒ）−２−（（４−エチル
−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル〕カルボニル
アミノ〕−２−７エニルアセトアミド〕−７−ホル１ム
アミドー３−ＣＩ−（Ｎ−７セチルーＮ−メチルアミノ
）ピリジニウム−４−チオメチル〕セフー３−エムー４
−カルボキシレート；（：６Ｒ，７Ｒ）−７（［”Ｒ］
−２−（（４−エチル−２，３−ジオキンピペラジン−
１−イル）−カルボニルアミノコ−２−フェニルアセト
アミド〕−７−ホルムアミド−３−（１−（Ｎ−ホルミ
ル−Ｎ−メチルアミノ）ピリジニウム−４−チオメチル
〕セフー３−エムーカルボキシレート；［６Ｒ，７Ｒ）
−７−（（Ｒ）−２−（（４−エチル−２，３−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）−カルボニルアミノコ−２−
フェニルアセトアミド〕−７−ホルムミドー３−（１−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）アミノコ
ピリジニウム−４−チオメチル〕セフ−３−エム−４−
カルボキシレート： （６Ｒ，７Ｒ）　−７−［”（Ｒ］−２−（（４−エチ
ル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）カルボニ
ルアミノコ−２−フェニルアセトアミド〕−７−ホルム
アミド−３−（：１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキ
シベンゾイル）アミン〕ピリジニウムー４−チオメチル
〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート； 〔６１ζ、７Ｒ）−７−［：（Ｒ］−２−（：　（４−
エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）カル
ボニルアミノコ−２−フエニルアセトアミト〕−７−ホ
ルムアミド−３−［ｘ−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−７１
：ｌイル）アミノコピリジニウム−４Ｉｆ−チオメチル
］セフ−３−エム−４−カルボキシレート； （６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−７ミノビリジニウムー４−
チオメチル）　−７−［Ｒ）−２−（（４−エチル−２
，３−ジオキソピペラジン−１−イル）カルボニルアミ
ノコ−２−フェニルアセトアミド〕−７−ホルムアミド
セフ−３−エム−４−カルボキシレート； （６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−（カルボキシメチルアミノ
）ピリジニウム−４−チオメチル）−７−（（Ｒ）−２
−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−
イル）カルボニルアミノコ−２−フェニルアセトアミド
〕−７−ホルムアミドセフ−３−エム−４−カルボキシ
レート；（６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−（ジフェニルアミ
ノ）ピリジニウム−４−チオメチル）　−７−（［Ｒ）
−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−
１−イル）カルボニルアミノコ−２−フェニルアセトア
ミド〕−７−ホルムアミＦセフー３−エムー４−カルボ
キシレート； ［６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｒ）−２−［（４−エチル−
２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）カルボニルア
ミノコ−２−フエニルア七ドアミド〕−３−（１−［Ｎ
−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノコピリ
ジニウム−４−チオメチル〕−７−ホルムアミドセフ−
３−エム−４−カルボキシレート： （６Ｒ，７Ｒ）　−７−（［Ｒ）−２−（（４−エチル
−！２．３−ジオキンピペラジンー１−イル）ヵルボユ
２アミノ〕−２−フェニルアセトアミド〕−３−（１−
（ヘキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１−イル）ピリジニ
ウム−４−チオメチル〕−７−ホルムアミドセフ−３−
エム−４−カルボキシレート； ［：６Ｒ，７Ｒ］−７−（（Ｒ）−２−（（４−エチル
−２，３−ジオヤンビベラジンー１−イル）カルボニル
アミノコ−２−フェニルアセトアミド〕−３−（１−（
４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル〕
ピリジニウムー４−チオメチル〕−７−ホルムアミドセ
フ−３−エム−４−カルボキシレート； （６Ｒ，７Ｒ）−７−［：［Ｒ］−２−［（４−エチル
−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）カルボニル
アミノコ−２−フェニルアセトアミド〕−３−（１−（
モルホリン−４−イル）ピリジニウム−４−チオメチル
〕−７−ホルムアミドセフ−３−エム−４−カルボキシ
レート； （６Ｒ，７Ｒ：］−７−（（Ｒ：１−２−［：　（４−
エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−カ
ルボニルアミノコ−２−フェニルアセトアミド〕−７−
ホルムアミド−３−（１−（２−オキンビロリジンー１
−イル）ピリジニウム−４−チオメチル〕セフー３−エ
ムー４−カルボキシレート；（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（
（Ｒ〕−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１９イル）−カルボニルアミノコ−２−フェニル
アセトアミド〕−７−ホルムアミド−３−（１−（２−
オキソピペラジン−１−イル）ピリジニウム−４−チオ
メチル〕セフー３−エムー４−カルボキシレート；〔６
Ｒ，γＲ］　−７−（（Ｒ）−２−（（４−エチル−２
，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−カルボニルア
ミノコ−２−フェニルアセトアミド〕−７−ホルムアミ
ド−３−１：１−Ｃ（プロブ−２−エン−１−イル）ア
ミン〕ピリジニウムー４−チオメチル〕七フー３−エム
−４−カルボキシレート； （６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｒ）−２−（３，４−ジヒ
ドロキシフェニル）−２−（４−エチル−２゜３−ジオ
キノピペラジン−１−イル）カルボニルアミノコアセト
アミド〕−７−ホルムアミド−３−（１−（メチルアミ
ノ）ピペラジニウム−４−チオメチル〕セフー３−エム
ー４−カルボキシレート： （６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−アミノピリジニウム−４−
チオメチル）　−７−（（Ｒ）−２−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−２−（（４−エチル−２，３−ジオ
キソピペラジン−１−イル）カルボニルアミノコアセト
アミド〕−７−ホルムアミドセフ−３−エム−カルボキ
シレート；（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（［Ｒ）−２−（３
，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（（４−エチル−
２゜３−ジオキソピペラジン−１−イル）カルボニルア
ミノコアセトアミド〕−７−ホルムアミド−３−（１−
（メチルアミン）ピリジニウム−４−チオメチル〕セフ
ー３−エムー４−カルボキシレート　　； （６Ｒ，７Ｒ］−３−（１−（カルボキシメチルアミノ
）ピリジニウム−４−チオメチル〕−７−（ＣＲ）−２
−（３，４−ジヒドロキシフェール）−２−Ｃ（４−エ
チル−２，３−ジオキソビベラジン−１−イル）カルボ
ニルアミノコアセトアミ）’）−７−ホルムアミドセフ
−３−エム−４−カルボキシレート；および （６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−アミノ−２，３−シクロペ
ンテノビリジニウム−４−チオメチル）−７−Ｃ（Ｒ）
−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（（４
−エチル−２，３−ジオキンピペラジン−１−イル）カ
ルボニルアミノコアセトアミド〕−７−ホルムアミドセ
フ−３−エム−４−カルボキシレート。

本発明の抗生化合物は他の抗生物質に関する技術に於い
てそれ自体公知の技術と方法によりヒト、または獣医用
医薬で用いる都合のよい方法で投与用に処方できる。従
って本発明は本発明の抗生化合物、例えば式（Ｉ）の製
薬上許容される化合物、またはその塩または生体内で加
水分解出来るエステルと、製薬上許容される担体、また
は賦形剤とから成る製薬組成物をその範囲内に含むもの
である。

この組成物は任意の適切な経路による投与、たとえば経
口、または、経皮投与まＲ所塗布による投与用に処方で
きる。通常は投与は経皮経路である。本組成物は錠剤、
カプセル、粉末、粒状物、トローチ、クリーム、または
液状製剤、例えば経口、または殺菌経皮溶液、または懸
濁液の形をとることができる。経口投与用の錠剤とカプ
セルは単位投与量の形でもよく、結合剤、例えばシロッ
プ、アラビヤ・ゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガ
ント、またはポリビニルピロリドン：充填剤、例えばラ
クトース、砂糖、トウモロコシ・デン粉、リン酸カルシ
ウム、ソルビトール、またはグリシン；錠剤成形用潤滑
剤、例えばステアリン酸マグネシウム、メルク、ポリエ
チレン・グリコール、またはシリカ；崩壊剤、例えば、
じゃがいもデン粉；または許容される湿潤剤、たとえば
ラウリル硫酸ナトリウムの如き在来の賦形剤を含んでも
よい、３錠剤は通常の製薬方法で公知の方法でコーチン
グしてもよい。経口液状製剤は例えば水性、または油性
懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキ
シル剤の形でもよく、マたは使用前に水、または他の適
切なビヒクルで再構成するための乾燥製品としても提供
できる。かかる液状製剤はたとえばソルビトール、メチ
ル、セルローズ、グルコース・シロップ、ゼラチン、ヒ
ドロキシエチル・セルローズ、カルボキシメチル−セル
ロース、ステアリン酸アルミニウム・ゲル、または水添
食用脂のような懸濁剤；レシチン、モノオレイン酸ソル
ビトール、またはアラビヤ番コムのような乳化剤；扁桃
油、油状エステル、グリセリン、プロピレン・グリコー
ル、またはエチル・アルコールのような非水性ビヒクル
（食用油を含んでもよい）：ｐ−ヒドロキシ安息香酸メ
チル、またはプロピル、ンルビン酸のような保存剤；必
要あれば在来の香料、または着色剤のような在来の添加
剤を含むことができる。座薬はカカオ脂、またはその他
のグリセリドのような在来の座薬基剤を含む。

経皮投与用では、流体単位投与量形を本化合物と殺菌ビ
ヒクル（水が好ましい）を用いて調製する７本化合物は
用いるビヒクルと一度に応じてビヒク中に懸濁、または
溶解させることができる。

溶液を調製する場合には、本化合物は注射用水中に溶解
し、適切なバイアルびん、またはアンプルに７に充填、
密封する前に濾過殺菌する。局所麻酔薬、保存剤、緩衝
剤のような薬品をこのビヒクルに溶解させるのがよい。

安定性を高めるためにバイアルびんに充填したあとで凍
結し、水分を真空除去することができる。乾燥凍結粉末
は次いでバイアルびん中で密封し、注射用水の付属バイ
アルびんを支給して、使用的に液を再構成することがで
きる。経皮懸濁液は実質的に同一の方法で調製ちれるが
、本化合物はビヒクルに溶解させる代シに懸濁し、殺菌
は濾過によっては達成されない。

本化合物は殺菌ビヒクル中に懸濁させる前に酸化エチレ
ンにさらして殺菌される。本化合物の均一分布を容易に
するためには界面活性剤、または湿潤剤を本組成物に含
有させるのがよい。

本組成物は投与法に応じて活性材を０．１〜９９．５重
ｔ％、好ましくは１０〜６０重ｔチ含むことができる。

本組成物が投与量単位から成るときには、各単位は好ま
しくは活性成分５０〜５００ｑ　　を含む。

成人の治療に用いる投与量は平均成人患者（体重７０ｋ
）に対して１日当シ１００ｍ９〜１２１の範囲にあるこ
とが好ましく、例えば１日当１５００ｗ９で、投与の経
路、回数に左右される。かかる投与量は１日当シ１．５
〜ｘ７０ｗｐ／ｂＫ相当する。適切には、投与量は１日
当シ１〜６ｔである。

−日の投与量は２４時間内に数回本発明の化合物を投与
することにより適切に与えられる。典型的には２５０〜
を１日に４回投与ちれるが、実際には個々の患者に一番
適した投与の投与量と回数は患者の年令、体重、応答に
よって変はるもので、主治医は高、または低投与量と回
数を変えて投与することを選ぶ必要がある。このような
投与規制は本発明の範囲内にある。

式（１）の本発明の製薬上許容される化合物、またはそ
の嬉、または生体内で加水分解出来るエステルを上記投
与量の範囲内で投与するときＫは何等毒性効果は認めら
れない。

本発明の抗生化合物は本発明の組成物に於いては唯一の
治療薬であるが、他の抗生物質、および／もしくはβ−
ラクタマーセ抑制剤との組合せも用いる仁とができる。

好ましくは、また木釘酸物は式（ＩＩ）　：〔式中、Ａ
はヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオール、弐Ｓｏ
、ＲＩ）基（式中、Ｒ”　ｉｆ　（Ｃｔ　〜ｓ）アルキ
ルである）、１換チオール、アミノ、モノ−またはジ（
ヒドロカルビル）置換アミノ、モノ−またジアシルアミ
ノ、任意置換のトリアゾイル基、またはＥＰ−Ａ−００
５３８９３（ビーチャム・グループ・ビー・エル・シー
）に記載の任意置換のテトラゾリル基である〕の化合物
、またはその製薬上許容される塩、またはエステルから
成る。

更に好ましい組成物は式（１）の製薬上許容される抗生
化合物、またはその塩、または生体内で加水分解できる
エステルと、製薬上許容される担体、または賦形剤と、
式（ＩＶ）　： 〔式中、Ｂは水素、ハロゲン、または下記の式：（式中
、Ｒ・とＲ１・は同一　または異なったものテ、ツレツ
レ水素、（０１〜６）アルコキシカルボニル、またはカ
ルボキシ）またはその製薬上許容される塩〕のβ−ラク
タマーセ抑制剤、またはその製薬上許容される塩、また
は生体内で加水分解されるエステルとから成る。

更に適切なβ−ラクタマーセ抑制剤にはＥＰ−人−０Ｑ
４１７６８とＥＰ−Ａ−０１５４１３２（ビーチャムー
ブループ・ビー・エル・シー）に記載の６−アルキリデ
ン・ベネム類が含まれる。

更に適切なβ−ラクタマーセ抑制剤には６β−プロモベ
ニシジン酸とその塩および生体内で加水分解出来ルエス
テルと、６β−Ｂ−ドペニシラン酸とその塩および生体
内で加水分解出来るエステルが含まれる。

β−ラクタマーセ抑制剤を含む本発明のかがる組成物は
在来の方法で処方される。

また、本発明り式（１）の本発明の製薬上許容される抗
生化合物、またはその塩、または生体内で加水分解出来
るエステルの治療上の有効量を投与することから成るヒ
ト、および動物に於ける細菌感染症の治療方法を含むも
のである。

更に別の観点で社本発明はまた式（Ｉ）の製薬上許容ち
れる化合物、またはその塩、または生体内で加水分解出
来るエステルを医薬の製造に使用することを提供するも
のである。

式（１）の本発明の製薬上許容される抗生化合物、また
その塩、または生体内に加水分解出来るエスチルは広範
囲のダラム陽性、ダラム陰性菌に対して活性があシ、免
疫危険患者の細菌感染症を含む広範囲の細菌感染症の治
療に用いられる。

その他の多くの用途のうちには式（１）の本発明の製薬
上許容される化合物、またその塩、または生体内で加水
分解出来るエステルはヒトの気管および尿管感染症の治
療で於いて有効であシ、また牛の乳腺炎の治療にも用い
られる。本発明の抗菌活性化合物の特別の利点はβ−タ
クタマーセ酵素に対しての安定性であシ、従ってβ−ラ
クタマーセ生産生物に対して効果がある。

更に１本発明は式（１）の化合物の製造方法を提供する
もので、この方法は式（Ｖ）： ＨＣＨＯ ： （式中、Ｒ’　、Ｒ茸、　Ｒ”　、　Ｙ、　　および奈
印は既に定義したものであシ　Ｂ　１１は脱離基であ夛
、反応性基は保護されていてもよい）の化合物を式（■
）：（式中　Ｈ４とＲｓ社上記定義のものであり、下記
の部分： は反応の途中でそのまま前記定義のＱ環に変換される如
きものである）のチオピリドン化合物で処理しく但し　
Ｈ１１が７シロキシ基のとぎは−ＣＯ，Ｒ’は遊離酸の
形、またはその塩である）、その後、必要あれば下記の
工程： １）Ｂ＊　　Ｒ４Ｒ８０基をそれぞれ、または任意の一
つなＲ”　　Ｒ４Ｒ＠の異なる基に変換すること、 ｉｉ）惺護基を除去すること、 山）生成物を塩に変換すること、 の一つ、またはそれ以上の工程を実施することがら成る
。

上記の方法の最後に、および以下に記載の式（１）の化
合物のこのほかの製造方法に於いて、保論基を除去する
ことが必要である。脱保靜化は望ましくない副反応を顕
著には生ぜしめない技術的に公知の任意の在来方法によ
り実施される。Ｒ１に於けるアセトキシ基をヒドロキシ
基に変換するのに特に適した方法には亜硫酸ナトリウム
水溶液、または炭酸水素ナトリウム水溶液を用いる処理
、エステラーゼ、特ニシトルス・アセチルニスｆラーゼ
な用いる処理が含まれている。Ｒ１でのヒドロキシ基が
シリル自エーテル、例えばトリメチルシリル・エーテル
として保護されていると含は、このシリル基の除去は通
常酸加水分解で実施される。

適切な脱離基Ｒ１１にはクロロ、ブロモ、またはヨード
のようなハロ、またはアセトキシ基のようなアシロキシ
基が含まれる。Ｈｌｌの好ましい基はクロロ、ブロモ、
ヨードである。

この反応は溶媒中で行うのが望ましい。例えば水を用い
ることができ、また、出発物質、例えばジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、ジオキサン、アセトン
、ジクロロメタン、１．２−ジクロロエタン、アセトニ
トリル、ジメチルスルホキシド、またはテトラヒドロフ
ラン、またはこれらの混合物に不活性な溶媒を用いるこ
とができる。反応温度と時間は特に用いる出発物質と溶
媒によって決まるが、−船釣には反応は０−１００℃の
範囲から選択嘔れた温度で、数分から数日間の選択され
た時間性される。

１１１がアシロキシである式ｆｆ）の化合物はＥＰ−Ａ
−０１１５４０５、ＨＰ−Ａ−００７１３９５（ビーチ
ャムーブループ・ビー・エル−シー）に記載の方法と同
様にして製造できる。

Ｈ１１がハロである式（■の成る種の化合物、およびそ
の塩と保ｅ［導体は新規で有用な中間体である。従って
、これらの化合物は本発明のもう一つの観点をなすもの
である。

式（Ｖ）の好ましい化合物にＲ３がこれまでに定義した
もの、肴にＢｍがジフェニルメチル、ｐ−メトキシベン
ジル、またはトリメチルシリルである塩とエステルが含
まれる。

Ｒ１１がハロである式（■内の特定の化合物には下記の
化合物が含まれる。

ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−３−（クロロメチル
）　−７−（（Ｒ）−２−（（４−エチル−２，３−ジ
オキソピペラジン−１−イル）カルボニルアミノコ−２
−フェニル−アセトアミド〕−７−ホルムアミドセフ−
３−エム−４−カルボキシレート； ジフェニルメチル［６Ｒ，７Ｒ）−３−（ブロモメチル
）　−７−［［Ｒ）−２−ｒ　（４−エチル−２゜３−
ジオキンピペラジ／−１−イル）カルボニルアミノクー
２−フェニルアセトアミド〕−７−ホルムアミドセフ−
３−エム−４−カルボキシレート　； ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ］−［（Ｒ）−（３゜４
−ジアセトキシフェニル）−２−（（４−エチル−２，
３−ジオキンピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ
コ−アセトアミド〕−７−ホルムアミ）’−３−（ハロ
メチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート： ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［（Ｒ）−２
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（（４−エ
チル−２，３−ジオキソ上ベラジン−１−イル）カルボ
ニルアミノコ−アセトアミド〕−７−ホルムアミド−３
−（ハロメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレー
ト；およびＣ−４カルボキシ基が別の容易に除去できる
カルボキシ保護基でブロックされている類似の誘導体。

式（Ｍ）の化合物は対応するチオピラノンを式（■）： ）（、ＮＮＲ’　Ｒ”　　　　　　　　　　　　（■）
（式中、Ｒ４と８１は前記定義のものである）のヒドラ
ジン誘導体とイブラヒム・エルーサセド・エルーコーリ
イ等の方法（Ｊ、　Ｈｅｔ、　Ｃｈｅｍ、　、　１９７
４゜１１　、４ＦＩ７）と同様にして処理して製造でき
る。または、式（Ｍ）の化合物は対応するピリドンを例
えばローソン試薬、または１硫化リンで在来の方法によ
り処理して得られる。適切なピリドンはフリーマン等の
方法（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｅ、１９４７゜旦８５
８）により製造される。

式（Ｍ）の化合物の内に式（Ｍａ）と式（Ｍｂ）　：（
Ｍａ）　　　　　　　　　（Ｍｂ） （式中、Ｒ４とＲ１は前記定義のものである）の化合物
の下位群が含まれ、４−１また祉２−チオピリドンは置
換に利用できる環炭素原子のところで４箇までの置換基
（その内２箇は結合して複素環、または炭素甲残漬を形
成してもよい）で任意置換できる。

上記の方法には式（Ｖｌの化合物に於いてＹが硫黄、−
５Ｏ−１または−８０１−である特定の方法が存在する
ものである。

式（１）の化合物はまた式（ＶＩ［Ｉ）：ＮＨＣＨＯ ：　　　Ｈ （Ｖｌｌｌ） （式中、Ｒ３Ｒ４Ｒ８Ｘ％Ｙ、ｑ環、ｎは前記定義した
ものであシ、７β−７ミノ基はアシル化を生ぜしめる基
で任意置換されておシ、反応性基は保護されていてもよ
ＩＡ）の化合物、またはその塩を式（ＥＸ）　： （式中　Ｂ　Ｉ　　Ｂ　意　　来印は前記定義のもので
あり、反応性基は保護されていてもよい）の酸のＮ−ア
シル化誘導体と反応させ、その後必要あれば下記の工程
： ｉ）　　Ｒ１Ｒ４Ｈａの基をそれぞれ、または任意の一
つをＲ＊　　１４　１　Ｂの異なる基に変換すること、 ｉ：）保誇基を除去すること、または １１１）生成物を塩に変換すること、 の一つ、またはそれ以上の工程を実施することにより適
切に製造できる。

式（Ｖ１ｍ）の好ましい化合物にはＲ１が前記のもので
あり、特にＲ３がジフェニルメチル、ｐ−メトキシベン
ジル、またはトリメチルシリルである塩、およびエステ
ルが含まれる。

アシル化を生ぜしめ、式（Ｖｌ）の出発物質のアミノ基
上に任意に存在する適切な基にはシリル、スタニル、お
よびリン基、例えば、トリメチルシリルのようなトリア
ルキルシリル基、リド−ｎ−ブチル錫のようなトリアル
キル錫、式−ｐＨ１冨１０のりン基（式中、Ｒ１１はア
ルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、アルコ
キシ、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオ
キシ、またはジアルキルアミノ基　１１意はＲｌｍと同
一　またはハロゲンであシ、またはＲ１１とＲ１１とは
一緒になって環を形成する）基を含み、このような適切
なリン基は−ｐ（ＣＯｔＨｓ）ｍ、　−Ｐ（Ｃ＊Ｈｉ）
＊、式（ＶＩｌ［）の化合物に於けるアミノ基上にアシ
ル化に先立ちその場合に任意に導入嘔れる基はトリメチ
ルシリルである。酸（ＩＸ）の適切な反応性Ｎ−アシル
化誘導体が上記の方法で用いられる。

適切なＮ−アシル化誘導体には酸ハライド、好ましくは
酸クロリド、または酸プロミドが含まれる。、Ｆ＃ハラ
イドを用いるアシル化は酸結合剤、例えば第三級アミン
（例えばピリジン、またはジメチルアニリン）、分子篩
、または無機塩基（例えば、炭酸カルシウム、または重
炭酸ナトリウム）、またはアセトアミドのシリル化誘導
体〔例えばトリメチルシリル・アセトアミド、またはＮ
、０−ビス（トリメチルシリル・アセトアミド）〕、ま
たはオキシランのような酸結合剤の存在下で実施し、こ
の酸結合剤がアシル化反応で遊離嘔れたハロゲン化水素
を結合するものである。オキシランは例えば酸化エチレ
ン、または酸化プロピレンのような（Ｃｚ〜・）−１，
２−アルキレンが好ましい。

酸ハライドを用いるこのアシル化反応は水性媒体、また
は非水性媒体、例えば水、アセトン、テトラヒドロフラ
ン、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド、ジメチルホル
ムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン、１．２−
ジクロロエタン、またはこれらの混合物中で、−５０”
〜＋５０℃、好ましくは一２０°〜＋２０℃の範囲の温
度で行うことができる。または、この反応を水と混合し
ない溶媒、特に脂肪族エステル、またはケトン、例えば
メチルイソブチルケトン、または酢酸ブチルの不安定エ
マルジョン中で実施してもよい。好ましい溶媒にはテト
ラヒドロフラン、無水塩素化炭化水素、特にジクロロメ
タンが含まれる。

式（ＩＸ）の酸はＧＢ１５０８０６４に記載の一般的方
法で製造できる。

酸ハライドは酸（ＩＸ）、またはその塩、または適切な
誘導体をハロゲン化剤（すなわち、塩素化剤、または臭
化剤）、例えば五塩化リン、オキシ塩化リン、塩化チオ
ニル、塩化オキザリル、またはホスゲンと反応させて製
造できる。上記の方法で用いられる酸（Ｘ）の適切な誘
導体には不安定エステル、例えばシリル・エステルが含
まれる。適切なシリル−エステルには例えばトリ（Ｃｓ
〜６）アルキルシリルエステル、特Ｋ）リメチルシリル
エステルが含まれる。

または、酸（ＩＸ）のＮ−アシル化誘導体は対称性、ま
たは混合無水物でもよい。適切な混合無水物は無水アル
コキシギ酸、または、例えば炭酸モノエステル、トリメ
チル酢酸、チオ酢酸、ジフェニル酢酸、安息香酸、リン
酸（例えばリン酸、亜リン酸、およびホスフィン酸）、
または芳香族、または脂肪族スルホン酸（例えばｐ−）
ルエンスルホン酸、またはメタンスルホン酸）との無水
物である。対称性無水物を用いるときは、反応は触媒と
しての２．６−ルチジンの存在下実施できる。

酸（ＩＸ）の別のＮ−アシル化誘導体は酸アジド、また
は活性化エステル、例えｒよ２−メルカプトピリジン、
シアンメタノール、ｐ−ニトロフェノール、２．４−ジ
ニトロフェノール、チオフェノール、ハロフェノール（
ペンタクロロフェノールを含ｔｒ）、モノメトキシフェ
ノール、Ｎ−ヒドロキシキノリンイミド、Ｎ−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール、または８−ヒドロキシキノリン
とのエステル；Ｎ−アシルサッカリン、Ｎ−アシルチア
ゾリジン−２−チオン、またはＮ−アシルフタルイミド
のようなアミド；　ｌ’＆　（ＩＸ）とオキシムとの反
応で得られたアルキリデン・イミノエステルである。、
酸（Ｈ）のその他の反応性Ｎ−アシル化誘導体にはカル
ボジイミドのような縮合剤、例えばＮ、Ｎ’−ジエチル
−ジ−ｎ−プロピル−またはジイノブロビルカルポジイ
ミド、Ｎ、Ｎ’−ジ−シクロへキフルカルボジイミド、
またはＮ−エチル−Ｎ′−［３−（ジメチルアミノ）プ
ロピルツーカルボジイミド；適切なカルボニル化合物、
例えばＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダンール、またはＮ
、　Ｎ’−カルボニルジトリアゾール；イソオキサゾリ
ニウム塩、例工ばＮ−エチル−５−フェニルイソオキサ
ゾリニウム−３−スルホネート、また線過塩素酸Ｎ−ｔ
−ブチルー５−メチルイソオキサゾリニウム；またはＮ
−アルコキシカルボニル−２−アＡ・フキシー１．２−
ジヒドロキノリン、例えばＮ−エトキシカルボニル−２
−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンとのそのままの
反応で形成された反応中間体が含まれる。縮合反応は有
機反応媒体、例えば、塩化メチレン、ジメチルホルムア
ミド、アセト二上りル、アルコール、ベンゼン、ジオキ
サン、またはテトラヒドロフラン中に行うことが好まし
い。

Ｍ（ＩＸ）のＮ−アシル化誘導体を形成する別の方法は
式（ＩＸ）の酸を、ノ・ロゲン化カルボニル、好ましく
は塩化オキザリル、またはノ・ロゲン化ホスホリル、例
えばオキシ塩化リンを低級アシル第三級アミド、好まし
くはＮ、　　Ｎ−ジメチルホルムアミドを含有するハロ
ゲン化炭化水素溶媒、好ましくはジクロロメタンに添加
してあらかじめ形成した溶液、または懸濁沿で処理する
ことである。このようにして誘導した式（ＩＸ）の酸の
Ｎ−アシル化誘導体は次いで式（Ｖｌｌｌ）の化合物と
反応させる。アシル化反応は−４０パ〜＋３０℃で、も
し心壁あれはピリジン、トリメチルシリルアセトアミド
、またはＮ、０−ビス（トリメチルシリルアセトアミド
）のような酸結合剤の存在下行うのが都合がよい。

４−ジメチルアミノピリジンのような触媒も任意に添加
できる。上記のアシル化反応の好ましい溶媒はジクロロ
メタンである。

特に前記定義の式（１）の化合物の中間体である本明細
書の式（Ｖｌりの化合物は式（Ｘ）：ＨＣＨＯ ：　　Ｈ Ｃｏ−Ｒ”　　　　　　（Ｘ。

（式中　Ｒ＊　　Ｂｌｌ、　Ｙは前記定義のものである
）の化合物、またはその酸付加塩を前記定義の式（■）
の化合物と反応場せ（但し　Ｒ１１がアシロキシ基のと
きは、ＣＯ！Ｒ３基は遊離酸の形、またはその塩でなけ
ればならない）、その後必要あれば以下の工程； １）Ｒｍ　　Ｒ４ＲＨの基をそれぞれ、またはその任意
の一つをＲＭ　　Ｂ　４　８％の異なった基に変換する
とと； １１）保饅基を除去するとと；または １１１）生成物を塩ＫＷ換避せること、の一つ、または
それ以上の工程を実施することＫより製造できる。

また式（りの化合物は式（ＸＩ）： Ｒ１４ （式中、ＲＩ　　　Ｒ寞Ｒ４Ｒｈ　　　Ｑ　環、Ｘ１Ｙ
、朱印は前記定義のものであシ、反応性基は保ａちれて
いてもよ＜ｓｎ”は容易に除去できるカルボキシ保護基
であｐ、Ｒ１４は（Ｃ１〜６）アルキル、”’ｆ　ＩＪ
−ル、またはベンジルである）の化合物を水銀、銀、タ
リウム、鉛、または銅のような重金属イオンで処理し、
次いでＥＰ−ＡＯ１１５４０５（ビーチャム・グループ
・ビー・エル−シー）Ｋ＆’ｔのホルムアミドの求核性
誘導体でそのまま処理し、次いで必要あれば以下の工程
： ＋）Ｒ”基をＲ”　２！ＩＫ変換ｆること；１ｉ）Ｒ’
　とＨ，Ｓ基のいずれか一つ、または両方をＲ４とＲｓ
の異なる基に変換すること；１１１）保ＦＡ基を除去す
ること；またはｉｖ）生成物を塩に変換すること、 の一つ、またはそれ以上の工程を実施することから成る
方法によって適切に製造場れる。

ＲＸの適切な基にはＲ３基について前記定義したカルボ
ン酌″のエステル銹導体が含まれる。、この１導体は好
ましくけ容ｒ、に開裂できるものである。

また、式（１）の化合物は式（Ｘｌ［）：（式中、Ｉｔ
’　　　Ｒ”　　　Ｒ’　　ＩＬ”　　　ｌＪｔ、ｘ、
ｙ。

連印、ＨＸ、　Ｒ１４は前記定義のものであり、反応性
基は保昨石れて層てもよい）の化合物をホルムアミドの
求核性誘導体で処理し、次いで下記の工程：１）ＨＸ基
をＲ１基に変換すること； １ｉ）Ｒ’　とＲＨ基のいずれか一つ、または両方なＲ
４とＲ６の異なった基に変換すること；１１１）保護基
を除去すること；またはｉｖ）生成物を塩Ｋｆ換するこ
と、 ら成る方法によって製造できる。

更に、本発明は式（Ｘｔｌｌ）： ＮＨ宜 ： （式中、Ｘ、Ｙ％Ｑｌ：”？、Ｒ１％Ｒ２、Ｒ４、Ｒ８
ＲＸ％宸印は前記定義のものであり、反応性基は保独す
れ−〔いてもよい）の化合物をホルミル化し、次いで必
要あれば下記の工程： ｉ）　　ｎ”基をＲ３基に変換するとと；１ｉ）ｌ　と
）ζ５の基のいずれか一つ、または両方なＲ４とＨ％　
ｆ）異なった基に変換すること；１１１）保護基を除去
すること：または１ｖ）生成物を塩に変換すること、 の一つ、またはそれ以上の工程を実施することから成る
式（’ｌ）の化合物の製造方法を提供するものである。

適切ナホルミル化剤に１ｉ４−ホルミル−２−メチル−
１，３，４−デアジアゾリン−５−チオンの試薬（エッ
チφヤザワおよびニス・ゴトー：テトラヘドロン・レタ
ーズ、１９８５，２６．３７０３−３７０６参照のこと
）、または睡水ギ酸・酢酸のような混合無水物が含まれ
る。反応は第三級塩基の存在下非プロトン性溶媒、例え
ばジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホルアミド
、またはジメチルスルホキシド中で一５０°〜３０℃の
範囲の温度で適切に実施できる。この反応で用いる好ま
しい第三級塩はピリジン型の塩、例えばピリジン、ルチ
ジン、またはピコリンである。

式＜ｘｍ＞の化合物はＥＰ−Ａ−００７１３９５（ビー
チャム争グループ・ビー・エル・シー）に開示の方法と
同様にして製造できる。

上記のことから判るよシに、式（１）の化合物の製造方
法は式（ＸｆＶ）： 　　Ｈ （式中、Ｌは５Ｒ１４、ＳＯＲ”またはＮＨ，であシ、
Ｘ、Ｙ、Ｑ＠、Ｒ’　％　Ｒ意、Ｒ’　、Ｒ暴、Ｒ１４
、ＲＸＸ来社前記定義のものである）の化合物をホルム
アミド化することから成る。

ここで用いる用語「ホルムアミド化」はＬ基を−ＮＨＣ
ＨＯ基に変換することを指す。

式（Ｘｆｌ／）の化合物は式（ＸＶ）：（式中、Ｒ’　
％Ｒ”　、Ｒ’ｌ、　Ｒ”、　Ｌ、　　来印は前記定義
のものである）の化合物を前記定義の式（Ｍ）の化合物
で処理することＫよ＃）製造できる。

式（ＸＶ）　＋７）化合物ａＥＰ−Ａ−００７１３９５
とＥＰ−Ａ−０１１５４０５（ビーチャムｅグループ・
ビー・エル・シー）に記載の方法と同様にして製造でき
る。。

また、式（１）の化合物は式（ＸＭ）：ＮＨＣ）１０ ＲＡ　　　ＲＡ （式中、Ｒ’　ｓ　”　ｓ　Ｒ’　、Ｒ’　、Ｘｓ　Ｙ
ｓ　Ｑ環、ｎ１来印は前記定義のものであシ、７β−仙
［鎖中のα−アミノ基はアシル化を生ぜしめる基で任意
置換しておシ、反応性基は保護場れていてもよい）の化
合物と、式（Ｘ［ｌ　）　： ＣＯ，Ｈ （Ｘ■） （式中、Ｒ２は前記定義のものであυ、反応性基は保護
ちれていてもよい）の酸のＮ−アシル化誘導体と反応場
せ、次いで必要あれ１次の工程：ｊ　）　　Ｒ３、Ｒ４
、Ｒ１のいずれか、または任意の一つなり８％Ｒ４、Ｂ
％の別の基に変換すること； ｉｉ）保護基を除去すること；または １１１）生成物を塩に変換すること、 のいずれか一つ、またはそれ以上の工程を実施すること
Ｋよシ適切に製造できる。

特に前記定義の式（１）の化合物の中間体である本明細
書の式（ＸＭ）の化合物は式（Ｖｌｌ）の化合物と式（
ＸＶＩＩ）： 来 Ｒ１，ＣＨ，ＣＯ，Ｈ ＮＨＲ”　　　　　　　　　　　（ＸＶＩＩ）（式中、
Ｒ１と来社は前記定義のものであり、Ｒｌｍはアミノ保
論基である）の酸のＮ−アシル化誘導体とを反応させ、
次いで保設基Ｒ１１を除去することにより製造できる。

適切なアミノ保護基Ｒ１１は技術上公知のものであシ、
在来の条件下で分子の残部を乱さずに除去できる。

Ｒ１１ｌのアミノ保護基の例には（Ｃｔ〜４）アルキル
、（Ｃ１〜４）アルコキシ、トリフルオメチル、ハロゲ
ン、またはニトロから選択された１箇、または２箇の置
換基でフェニル環内で任意置換されたベンジル、フェニ
ル、またはビフェニリルｔで任意置換された（Ｃ１〜４
）アルコキシカルボニル、例えばｔ−ブトキシカルボニ
ル、または１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エト
キシカルボニル；上記の如くベンジルに関して任意置換
されたベンジルオキシカルボニル；アリルオキシカルボ
ニル；またはトリチルが含まれる 式（χ■）の化合物はまた式（Ｖｌｎ）の化合物と式（
式中、Ｒ１と峯印は前記定義のものである）の酸のＮ−
アシル化誘導体と反応させ、次いでフタルイミド基なア
ミノ基に在来の方法で変換することにより製造すること
ができる。

また式（ＸＭ）の化合物は式（Ｖｌｌｌ）の化合物と、
式＜ＸＸ＞　： 来 Ｒ１−ＣＨ−Ｃ０，Ｈ 、、（ＸＸ） （式中　Ｒ１と峯印は前記定義のものである）のα−ア
ジド亀のＮ−アシル化誘導体とを反応させ、在来の方法
、例えば接触水素添加、またはトリフェニルホスフィン
と反応させ、生成したホスフィンイミンを加水分解して
アジド基を７ミノ基に変換することにより製造できる。

別の観点では、上記の如く調製したホスフィンイミンを
前記定義の式（Ｘ■）の酸のＮ−アシル化誘導体で処理
してもう一つの式（１）の化合物の製造方法を提供する
ものである。この反応では、式（Ｘ■）の酸のＮ−アシ
ル化誘導体は好ましくけ陵クロリドである。

式（■の化合物は前記定義の式（Ｘ）（式中Ｒ１１Ｆｉ
、）・口であり、７β−アミノ基はアシル化を生せしめ
る基で任意置換されておシ、反応性基は保ｖｋ妊れてい
てもよい）の化合物、またはその地と、前記定義の式（
ＩＸ）の酸のＮ−アシル化訪導体とを反応させ、次いで
必要あれば下記の工程：１）Ｒ３の基をＲ３の別の基に
変換でせること；１１）保護基を除去するとと；または １１１）生成物を塩に変換すること、 の一つ、またはそれ以上の工程を実施することにより製
造できる。

式（Ｘ）の化合物は式（ＸＸＩ）： （式中　１１＆はホルムアミド基、またはホルムアミド
基に容易に変換できる基でろシ　ＢＸとＹは前記定義の
ものであシ、７β−アミノ基はアミノ保護基で任意ｆｌ
換妊れておシ、反応性基は保護されていてもよい）の化
合物をハロゲン化剤とゆ基で処理し、次いで必要、また
は所望のときは下記の工程： （＋）　　Ｒ１１の基をＲ１１の異なる基に変換するこ
と；（ｉｉ）　　Ｒ”・の基をホルムアミド基に変換す
ること；（ｉｉ＋）　　ＲＸの基を８１の基に変換する
こと；（Ｖ）保護基を除去すること；または （ψ　生成物を塩に変換すること、 の一つ、またはそれ以上を任意の適切な順序で実施する
ことから成る方法で製造できる。

ハロゲン化剤はハロゲン原子の親を子性付加に在来から
用いられてきた化合物でよい。かかる適切な試薬にはシ
ェリー・マーチの「アドバンスト・オーガニック・ケミ
ストリ」（ジョン・ウィリー・アンド・サンプ、ニュー
ヨーク、１９８５刊）に記載のものが含まれる。好まし
い試薬は塩素化では塩素、または亜塩素酸ｔ−ブチルで
あシ、臭素化では臭素、またはジブロモマロン酸ジエチ
ルであり、ヨード化ではヨードである。

臭素化剤としてのジブロモマロン酸ジエチルの使用はフ
ァン・デル・ボルフとバーボン（Ｊ。

Ｒｏｙａｌ　Ｎｏｔｈｅｌｅｒｎｄｓ　Ｃｈｅｍ、　Ｓ
ｏｅ、、　１９７７９６゜７２）に記載δれている。

ハロゲン化剤と共と用いられる塩基は任意の非求核性塩
基でよい。かかる適切な試薬には前記の「アドバンスト
拳オーガニックーケミストリー」に記載されているもの
が含まれる。ｆｌＦましくけ、塩基は１．５−ジアザビ
シクロ（４，３，０〕ノン−５−エン（ＤＢＮ）、また
は１．８−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデク−７
−エン（ＤＢＵ）である。

塩基は化学量論量で用いることができるが、特にジブロ
モマロンｉ文ジエチルと共と用いるときは塩基は式（Ｘ
ＸＩ）の化合物基準で例えば０．１〜５０モル幅、更に
好ましくは１〜２０チモルノ触謀；８で用いることが好
ましいことか判った。

この反応は低温度で、例えば−１００°〜＋１０℃、好
ましくは一８５’−−５０℃、もつとも好ましくは一７
８℃　で不活性有機溶媒中、例えばテトラヒドロフラン
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、１゜２−ジメトキシ
エタン、またはジクロロメタン、またはこれらの混合物
中で通常行される。好ましくは、溶媒は無水物である。

ここで用いる用語「容易にホルムアミド基に変換できる
基」はアミン基、または５Ｒ１４、または５ＯＲ１４（
Ｒ１４は前記定義のものである）を指すものである。

かかる基は技術上公知の方法、例えばＥＰ−Ａ−００７
１３９５、ＩＰ−Ａ−０１１５４０５Ａ（ビーチャム・
グループ・ピー・エル・シー）に記載の方法でホルムア
ミドに変換できる。

好ましくはＲ１１１はホルムアミド基である。

式（ＸＸＩ）の化合物を前記の類クツ・ロゲン化剤で処
理することはより一般的には７β−アミノ基がアシル基
で置換場れている式（ＸＸＩ）の化合物、好ましくは抗
菌的に活性なペニシリンとセファロスボリンに於いて用
いられるものに適用でき、前記定義の如く７β−７ミノ
がアシル基で置換されている式（Ｘ）に対応する化合物
、例え前記定義の如く式（■の化合物を生成するもので
ある。

式（ＸＸＩ）ノ化合物ハ式（ＸＸＩＩ）：Ｒ１・ 二　　　　Ｈ 式（Ｘ）の化合物はカマ千等の方法（Ｊｏｕｒｎａｌ　
ｏｆ＊ｎｔｉｂｉｏｔｉｃ８．１９９０．　ＸしＩＩＩ
（７１，８２０−８２９）により製造できる。

（式中、ＲｓとＲ１１は前記定義のものであり、ＲＩ　
７は複素環基である）の化合物からゲスト等の方法（Ｊ
、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、、　ｐｏｒｋｉｎ　Ｉ、　１
９８５．４５）と同様にして製造できる。

式（ＸＸｎ）の化合物は技術上公知の方法、例えばＥＰ
−Ａ−００７１３９５、ＥＰ−Ａ−０１１５４０５に記
載の方法で製造できる。

また、Ｒ１１がクロロ、またはアセトキシである〔式中
、ＨｌｌｌはＬであり、１１１は部分：（式中、Ｒ１と
Ｂ２は前記定義のものある）、ｎｔ−１１であるか、ま
たはＲ１ｌはＮＨＣＨＯであシ、Ｒ１９は水素、または
部分： 米 Ｒ’−ＣＨＣｏ− ＮＨ。

（式中　Ｒ１と来社は前記定義のものである）で、ｂル
）ｆ−＆わ８れる式（Ｖｉａｌ）、（ＸＩＶ）、（Ｘ■
）ノ化合物は新規な有用中間体である。

従って、本発明の更にもう一つの観点によれば前記定義
の式（ＸＸＩＩ）の化合物が提供される。

Ｙが硫黄、−８Ｏ−１または−ＳＯ，−である式（１）
の化合物は技術上公知の方法により相互変換できる。

下位の式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｅ）の化合物は式（
１）の化合物の製造に適切な上記の方法と同様にして製
造できるが、式（Ｉｍ）、（Ｉｂ）または（ＩＣ）の化
合物のそれぞれの製造方法は更に必要あれば生成物を製
薬上許容される塩、または製薬上許容される生体中で加
水分解出来るエステルに変換する工程を含むものである
。

式（Ｉｂ）の化合物の式（Ｉｅ）の化合物への変換、ま
たはその逆は在来の方法で容易に実施できる。

例えば、式（Ｉｅ）の化合物は例えば塩酸のような稀薄
無機酸を用いる処理で式（Ｉｂ）の化合物から得られる
。

また、式（ｌｅ）内の第四級塩は在来の方法での塩交換
、例えばイオン交換樹脂を用いて製造できる。

本発明の抗生化合物はエシエリヒャ拳コリ、例えばＥＳ
Ｓ％ＪＴ４．ＪＴ４２５およびＮＣＴＣ１０４１８；シ
ュードモナス、ニス・ビー・ビー、例えばシュードモナ
スーアエルギノーザ、例えば１０６６２およびダルグラ
イシ；セラチア・マルツエセンス　ＵＳ３２；クレープ
シエラアエロゲネスＡ；エンテロバクチル・クロアカニ
ＮＩ；ビーーミラビリス、例えばＣ９７７および８８９
；ビー１七ルガニイイ；ビー・レットゲリ；バチルス・
スプチリス；スタフイロコツカツス・アラニウム、例え
ばオクスフオードおよびラッセルを含む広範囲のダラム
陰性菌、ダラム陽性菌に対して活性がある。

〔実施例〕

以下の実施例は本発明の化合物の製造例である。

製造例１ Ｎ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｔ！　）中の４−
チオピラノ／（０，１０Ｆ、０．０８９ミリモル）を３
．　４−ジヒドロキシベンズヒドラジド（０，１２Ｆ％
０．７１ミｌＪモル）で処理しそして２４時間室温でか
きまぜた。溶媒を減圧下蒸発させそして残留物をジクロ
ロメタンで粉砕した。濾過しそして乾燥すると表題の化
合物（０，１０５ｆ、５１チ）を得たウ　０ｍ１ｚ（Ｋ
Ｂｒ）　１６６２および１６０６ｅｖｇ−’　；δｕ（
（ＣＤｓ）＊　ＳＯ’ｌｌ　６．８５　（Ｉ　Ｈ，ｄ、
　Ｊ　　ＦＩ　Ｈｚ）。

７．１７（２Ｈ，ｄ、Ｊ　７Ｈｚ）、７．２２−７．３
９（２Ｈ，ｍ）。

７．６７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　７　Ｈｚ）。および９．０
−９．１　（３Ｈ。

ｍ）；ｍ／ｚ（正キセノｙ　Ｆ、　Ａ、　Ｂ−；　　’
！−オグリセロール）ＭＨ＋２６３゜ 製造例２ １−（ジメチルアミノ）−４−チオピリドンＮ、　　Ｎ
−ジメチルホルムアミド（２，０１１ｄ）中の４−チオ
ビラン（０，１１２ｆ、１．０ミリモル）を１゜１−ジ
メチルヒドラジン（０，７６ａｄ、　１０ミリモル）で
処理しそして３時間室温でかきまぜた。溶媒を減圧下蒸
発させそして残留物をエタノール、ジクロロメタン（９
：１）で溶離芒せシリカゲル６゜（＜２３０メツシュＡ
ＳＴＭ）上でクロマトグラフィにかけると表題の化合物
（０，０６９ｆ、４５チ）を得た４、δＨ（ＣＤＣＩｇ
　）　２．８８　（６１１，８）、および７．５５（４
Ｈ。

１！Ｉ）；Ｍ＋１５４゜ 製造例３ １−（ピロリジン−１−イル）−４−チオピリドン １−アミノピロリジン塩酸塩（０，２５？、２．０ミリ
モル）をジエチルエーテル中に懸濁式せそして水（５ｓ
／）中ノ酸化す）り７ム）０．（１８ｙ、２．０ミリモ
ル）の溶液で処理した。有機層を分離し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥しそして減圧下注意深く蒸発させた。

エタノール（５−）中の４−チオピラノン（０，１１２
ｆ、　１．０ミリモル）をエタノール（２Ｗ／）中の！
−アミノピロリジン（０，１７Ｆ、２．０ミリ（ル）で
処理しそして２時間室温でかきまぜ、次に３時間６０℃
てか轡まぜた。上記のとお峠にして地陳塩から遊離嘔せ
た追加部の１−アミノピロリジン（０，１７ｔ１２．０
　ミリモル）を反応こ合物中に前置、そして２時間６０
℃で加熱な絞けた。溶液を放置？して冷却させ、次に減
、田下愁発ちぜて１！！Ｌ慢さセた。エタノール・ジク
ロロメタン混合物で溶離［７てシリカゲル６０（＜２３
０メツシュＡＳＴＭ）上でクロマトグラフィにかけると
＆Ｕの化合物（０，０５１ｆ、３２チ）を得た。

ｕｍｌｚ（ＫＢｒ）　１６０４ｃｙ″″ま；δＨ（ＣＤ
Ｃ１，）１．９７（４Ｈ，ｍ）、３．２０（４Ｈ，ｍ）
、および７．４８（４Ｈ，ａ）；Ｍ”１８０゜ ４４η二例４ ■−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）−４−手オビ
＋１トン ジクロロメタン（５＋ｄ）中のメチルヒドラジン（０，
１ｍ、２．０ミリモル）をジクロロメタン（２−）中の
臭化ベンジル（０，１２ｓｄ、　１．０ミリモル）の溶
液で滴下して処理した。添加が完了した後、混合物を１
０分間かきまぜそして減圧下蒸発させて乾燥した。残留
物を塩水（５−）および酢酸エチル（５−）で希釈した
。有機相を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥場せそし
て減圧下蒸発させて乾燥してＮ−ベンジル−Ｎ−メチル
ヒドラジン（０，０８２Ｆ、６０チ）を得た。

’ｍａｘ　（ＣＤｓ　Ｃ１！　）　１６５０ｃｍ−’　
；　　δＨ（ＣＤＣＩｇ）２．４９（３Ｈ，ｓ）、３．
４１（２Ｈ，ｓ）、３．６０（２Ｈ，ｓ）。

および７．２７（５Ｈ，ｓ）。

エタノール（５−）中のＮ−ベンジル−Ｎ−チルヒドラ
ジン（０，０８２ｆ％０．６ミリモル）に４−チオビラ
ンノン（０，０７０ｆ、０．６２ミリモル）を加えた。

混合物を４時間還流加熱し、次に放置して冷却名せた。

エタノール・ジクロロメタン混合物で溶離してシリカゲ
ル６０（＜２３０メツシュＡＳＴＭ）上でクロマトグラ
フィにかけて表題の化合物（０，０７１Ｆ、５１チ）を
得た。

υｍａｘ（ＣＨｔ　Ｃ１ｌ　）　１６１０ｔｘ−’　；
　　ＪＨ（ＣＤＣＩｓ）２．８３（３Ｈ，ｓ）、　４．
０２（２Ｈ，ｓ）、および７．１８（９Ｈ，＋ｓ）。

製Φ例５ 上でクロマトグラフィにかけて表題の化合物（０，０３
ｔ、１５チ）を得た。

’　Ｈ（、ＣＤ　Ｃ１３＋　ＣＤ　ｓ　ＯＤ　）　　３
．０４　（３Ｈ＝　ｓ　）　−３−９２（２Ｈｅｔｚ　
）、　７．３８−７．６２　（２Ｈ，ｍ）、および７．
９−８．１　（２Ｈ。

ｍ）。

製造例６ ジクロロメタン（５＋ｗ／）中のメチルヒドラジン（０
，２ｍ、　４．０ミリモル）をテトラヒドロフラン（３
−）中のヨードアセトアミド（０，３７Ｆ、２、０　ミ
ＩＪモル）の溶液で滴下して処理した。添加を完了した
後、混合物を１時間かきまぜた。反応混合物から分館し
た無色油状物から上澄みを傾瀉させた。油状物をエタノ
ール（５ｍ）中に溶解名せそしてこの溶液の一部分（２
−）をエタノール（３−）中の４−チオビラ／ｙ（０，
１１２ｓＦ、　１．０ミリモル）に加えた。反応混合物
を４時間逸流加熱し、冷却しそして減圧下蒸圧させて乾
燥した。

残留物をエタノール・ジクロロメタン混合物で溶離して
シリカゲル６０（＜２３０メツシュＡＳＴＭ）シレート ジクロロメタン（２０ｍ）中のＮ−メチルヒドラジン（
１，６ｍ、　　０．０３モル）をジクロロメタン（２５
ｍ）中の重炭酸ジーｔ−ブチル（６，６，ｆ。

０．０Ｆモル）で滴下して処理しそして９０分間がきま
ぜた。粘稠な残留物から混合物を傾瀉させそしてジクロ
ロメタンから重囲そしてジクロロメタン／トルエンから
一回蒸発妊せて小容量にして表題の化合物（４ｆ、９７
％）を得た。

ＪＨ（ＣＤＣＩｇ　）　１．４７　（９Ｈｅ　ｓ　）＝
および３．０３（３Ｈ。

ｓ）。

ミノ〕−４−チオピリドン エタノール（２０ｄ）中のｔ−ブチル　ｌ−メチルヒド
ラジンカルホキシレー）　（０，５？、　３．４ミリモ
ル）および４−チオピロン（０，３４Ｆ、３ミリモル）
を２４時間還ａ名せた。溶液を蒸発させて乾燥場せそし
て生成物をヘキサンと酢酸エチルとの混合物で溶離して
シリカゲル上でクロマトグラフィにかけることにより精
製して表題の化合物（０，５５ｆ、７６チ）を得た。

δ）］（ＣＤＣＩり　１．４７　（９Ｈ，ｓ）、　３．
３７（３Ｈ，ｓ）。

７．１９および７．３２（４Ｈ，ＡＢＣＬ、　Ｊ　７Ｈ
ｚ）；λｍａｘ（ＥｔＯＨ）３５６ｎｍ（Ｅ　２９０５
０ｄｍ”　ｍｏｌ−’　ｃｙｎ−”　）Ｃ１ｌ　Ｈ２Ｓ
　Ｎ冨０倉Ｓとして 理論値：Ｍ　　２４０．０９３２ 実測値：Ｍ　　２４０．０９４５ ｔｅｌｌ−（メチルアミノ）−４−チオピリドンジクロ
ロメタン（４０ｍ）中の１−　（Ｎ−（ｔ−ブチルオキ
シカルボニル）−Ｎ−メチルアミノコ−４−チオピリド
ン（１Ｆ、４．１６ミリモル）をトリフルオロ酢酸（５
ｍ）で処理しそして２に時間かきまぜた。反応の完了の
際、混合物を蒸発妊せて乾燥させそして残留物を酢酸エ
チルに溶解させた。重炭酸ナトリウムでｐＨ６，８に雑
持された水中に生成物を抽出させた。水を低容量に蒸発
させそして次に生成物を蒸発によりリカゲル上に吸収さ
せた。生成物を次にジクロロメタン中のエタノールの混
合物で溶離してシリカゲル上でクロマトグラフィにより
精製させて表題の化合物（ｏ、４ｒ、５７ｓ）を得た。

ｕｒｎａｘ（ＫＢｒ）　１６　Ｂ　５．１６０５．１５
２３および１１０Ｒｃ＊−’　；　ＪＨ（ＣＤＣＩｓ）
　２．９５　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ６Ｈｚ）、　５．４６（
ＩＨ，ｑ、　Ｊ　６Ｈｚ）、および７．３４（４Ｈ，ｓ
）；　Ｍ＋１４０゜ 製造例７ ジクロロメタン（２０ｍ）中の１−（メチルアミミノ）
−４−チオピリドン（０，２１ｆ、　１．５ミリモル）
をトリエチルアミン（０，２１ｓｄ、１．５ミリモル）
で処理しそして次に酢酸無水物（０，１５ｍ、　１．６
　ミリモル）で処理しそして５分間かきまぜた。生成物
をジクロロメタン中の２％エタノールで溶離してシリカ
ゲル上で精製することにより得た（０．１７ｙ、ｓｚ％
）ｕｍａｚ（ＣＨｍＣｌ、）１７００および１６１５ｍ
−１；δｈ（ＣＤＣＩｓ）２．０２（３Ｈ，ｓ）、３．
４０（３Ｈ，８）。

７．０８　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　７．５Ｈｚ　）、および
７．４１　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ　７．５Ｈｚ　）　；　Ｍ＋１８２゜製造例８ ０℃でジクロロメタン中の１−（メチルアミノ）−４−
チオピリドン（０，２Ｆ、　　１．４３ミリモル）をト
リエチルアミン（０，２ｍｇ、１．４３ミリモル）で処
理しそして次に酢酸蟻酸無水物（０，１１ｍｇ、ｘ、ｓ
７ミリモル）で処理しそして１０分間かきまぜた。ジク
ロロメタン中のエタノールの混合物で溶離してシリカゲ
ル上で精製することにより生酸物（０，１７５Ｆ、７３
％）を得た。生成物は３６０ＫＫよシ起る可変性温度ｎ
、　ｍ、　ｒ融合により確Ｖされた回転異性体の混合物
であった。

δＨ（（ＣＤｓ　）ｔ　Ｓ　Ｏ）　：３．２６−　３−
４３　（３Ｈ＊　２　ｍ　）　、７−１７および７．８
４．７．２０および７．６５　（４Ｈ，４ｄ、　Ｊ　７
．５Ｈｚ　）、　　８．３１．　８．４１　（Ｉ　Ｈ，
２ｇ　）。

製造例９ ジクロロメタン（２ｓ１ｔ）中の１−メチルアミノ−４
−チオピリドン（５０■、０．３６ミリモル）をトリエ
チルアミン（０，０５＋ｗｊ、０．３６ミリモル）で処
理し、次にジクロロメタン（５−）中に溶解された塩化
ｐ−ニトロベンゾイル（６６ｑ。

０．３６ミリモル）で３０分間処理した。メタノールと
ジクロロメタンとの混合物で溶離してシリカゲル上でク
ロマトグラフィＫかけて＆Ｑの化合物（９２ｑ、Ｒ９チ
）を得た。

δＨ（（ＣＤ３）！　８０）　３．３６　（３Ｈ，ｌ　
）ｔ　７．８（２Ｈ，広い）。

７．９６（２Ｈ，Ｉ）、　７．９９（２Ｈ，ｌ）、およ
び８．３５（２Ｈ１広い）；Ｍ”２８９゜ 製造例１０ ルアミノ〕−４−チオピリドン テトラヒドロフラン（２５ｍ）中で１−メチルアミノ−
４−チオピリドン（７８”ＩＰ、０．５６ミリモル）、
トリエチルアミン（５６１１Ｆ、０１５６ミリモル）お
よび塩化ｐ−アニンイル（９５”Ｆ、　０．５６ミリモ
ル）を３０分間反応させ、次にメタノールとジクロロメ
タンとの混合物で溶離してシリカゲル上でクロマトグラ
フィにかけて表題の化合物（１４８岬、９６ｓ）を得た
。

ｕｍａｚ　（ＣＨＣ１３）　１６７０　１６１５ｍ−”
　；δＨ（ＣＤ０１３）３．４９　（３Ｈ，ｓ　）、　
３．ＦＩＯ（３Ｈ，ｓ　）、　６．８６　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ　Ｈｚ）、　７．１１および７．３　（４Ｈ，ＡＢ（
１，Ｊ　７Ｈｚ）。

および７．４４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　ＦＩＨｚ）；Ｍ”２
７４゜製造例１１ ジクロロメタン（１５ｗｔ＞中で１−メチルアミノ−４
−チオピリドン（９０１１Ｐ、０．６４ミリモル）およ
びトリエチルアミン（０，０９ｍ、　０．６４ミリモル
）および増化２−フロイル（８４ｑ、ｏ、ｓ、ａミリモ
ル）を３０分間反応させ、次にメタノールとジクロロメ
タンとの混合物で溶離してシリカゲル上でクロマトグラ
フィＫかけて表題の化合物（１３８岬、９２％ンを得た
。

’ｍａｗ（ＣＨＣｌｓ）　１６６０　　１６１５ｍ−宜
　；　δＨ（ＣＤＣＩｓ／ＣＤ５ＯＤ）　３．５５　（
３Ｈ，ｓ　）、　６．４６　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　２゜
および４Ｈ）ｅ　６．９（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　４Ｈｚ）、
　７．２９（２Ｈ，ｌ）、　７．３８（２Ｈ，Ｉ）＃お
よび７．４５　（Ｉ　Ｈ。

ｂｓ）；Ｍ”２３４゜ 製造例１２ ジエチルエーテル（５ｍ）中の２−ヒドロキエチルヒド
ラジン（０，１３５？、　２．０ミリモル）をジエチル
エーテル（２ｍ）中の沃化メチル（０，０６−１１，０
ミリモル）の溶液で処理した。反応混合物を０．５時間
かきまぜ、この時間の間に無色油状物が溶液から分離し
た。溶液を油状物から取シ出しそして減圧下蒸発妊せた
。残留物をエタノール（５−）中に溶解しそして４−チ
オビラノン（０，１１２ｆ、　１．０　ミＩＪモル）を
加えた。混合物を２時間還流加熱し、減圧下蒸発させそ
してエタノール・ジクロロメタン（１：１９）でＭＭし
てシリカゲル６０上でクロマトグラフィにかけて表題の
化合物（０，０２８Ｆ、９％）を得た。

ＪＨ（ＣＤＣ１３）　２．９５（３Ｈ，ｓ）、　３．０
６−３．３９（２Ｈ。

ｍ）、　３．５４−３．８５（２Ｈ，ｍ）、および７．
３３−７．７０（４Ｈ，ｍ）：　Ｍ”１８４゜ 製造例１３ ｔ−プチルカルバゼー）（０，１３ｒ％１．０ミリモル
）および４−＋オビラ／ｙ（０，１１ｒ、１．ＯミＩＪ
モル）を２時間エタノール中で還流加熱した。反応混合
物を放瓢して冷却し、アセトンで希釈し、次に減圧下蒸
発させた。エタノール・ジクロロメタン（１：１９）で
溶離してシリカゲル６０上でクロマトグラフィにかけて
痕跡量の未反応ｔ−プチルカルバゼートを含有する表題
の化合物（０，４９Ｆ）を得た。

’ｍａｌ　（ＫＢｒ）　１７４５．１６１１．および１
５３０ｃＰＲ＝；ＪＨ（ＣＤＣＩｓ　）　１．５１　（
９）Ｉ、　ｓ　）、および７．３３（４Ｈ。

ｓ）：　　Ｍ＋２２６゜ 製造例１４ ４−ピラノン（ＩＦ、１０．４ミリモル）およびｔ−プ
チルカルバゼート（１，３２Ｆ、１０ミリモル）を４８
時間エタノール中で還流加熱した。溶媒を混合物から徐
々に蒸留させそしてエタノール・ジクロロメタン（１：
１９）で残留物を溶離してシリカゲル６０上でクロマト
グラフィにかけて！！ａｍの化合物（１，１６Ｆ、５０
チ）を得た。

υｍａｚ（ＫＢｒ）　１７２３．１６３０．および１５
　Ｓ　Ｏｅ＊−”　；ＪＨ１，５４（９Ｈ，ｓ）、　６
．４７（２Ｈ，ｄ）、および７．６０（２Ｈ，ｄ）；　
Ｍ＋２１０゜−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチ
ル）アＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍ）中の１
−（１−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−ピリド
ン（０，０５７Ｆ、０．２５ミリモル）を炭酸カリウム
（０，０３５Ｆ１０．２５ミリモル）およびブロモ酢酸
ｔ−ブチル（０，０４ｍ、０．２５ミリモル）で連続的
に処理した。反応混合物を０．５時間かきまぜ、減圧下
蒸発場せそしてエタノール・ジクロロメタン（１：１９
）で溶離してシリカゲル６０上でクロマトグラフィにか
けて痕跡量の溶媒を含有する表題の化合物（０，０９’
）を得た。

υｍａｚ　（ＣＨ，Ｃ１ｔ）　１７４０．１７３５（ｓ
ｈ）、　１６３５゜および１５９０備−１；ＪＨ（ＣＤ
ＣＩｇ）１．４７（９Ｈ，ｍ）。

１．５１　（９Ｈ，ｓ）、　４．３３　（２Ｈ，ｓ＞、
　６．３７　（２Ｈ，ｄ）。

および７．７０（２Ｈ，ｄ）　；Ｍ”３２４゜ｏ、ｚｓ
ミリモルから）をローエソン試薬（Ｌａｖｅｓｓｏｎ　
　’ｓ　　　Ｒｅ、ａｇｓｎｔ）　　（０，０５７ｆ、
　　　０．１　４　　　ミ　　リモル）で処理した。混
合物を５分間８０℃で加熱し、放飲して冷却δせ、次に
エタノール・ジクロロメタン混合物で溶離してシリカゲ
ル６０上でクロマトグラフィにかけて表題の化合物（０
，０８１１，９５％）を得た。

’ｍａｚ（ｃＨｔ　Ｃ１，）　１７４０．１６１５．お
よび１１１５ｃ＊−’　；ＪＨ（ＣＤＣＩｇ）１４９　
（９Ｈ，ｓ）、　１．７２（９Ｈ，ｓ）。

４．４１　（２Ｈ，ａ）、および７．４２　（４Ｈ，Ｉ
Ｉ）　；Ｍ”３４０゜製造例１５ １−アミノ−４−チオピリドン ジクロロメタン（１５０ｊＩ７り中の１−（ｔ−ブチル
オキシカルボニルアミノ）−４−チオピリドン（１，１
２ｆ、８．９ミリモル）を　トリフルオロ酢酸−（１５
ｍり、−１．９５モル）で処理した。混合物、を１．５
時間かきまぜ、次に減圧下低容量（約３０−）に蒸発き
せた。溶液をジエチルエーテル（１５０−）に加えそし
て沈殿物をＦ遇しそして乾燥場せて表題の化合物（０，
５Ｃ１，８０％）を得た。

’ｍａｘ　（ＫＢｒ）　１６８４および１６２４ｅｓ−
”　；’Ｈ（（ＣＤｓ）＊５Ｏ）６．８０　（２Ｈ，Ｉ
）、　７．１１　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ　７Ｈｚ）、および７．５４　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　７
Ｈｚ）　：　Ｍ”１２６゜ 製造例１６ １−（ジフェニルアミノ）−４−チオピリドンジエチル
エーテル（５０ＷＩｔ）中のジフェニルヒドラジン塩酸
塩（０，１１Ｆ、　０．５ミリモル）を５ＮのＮａＯＨ
（２０ｗｔ）で処理した。混合物を振シまぜそして有機
相を分離し、硫酸ｉグネシウム上で乾燥場せ、Ｐ遇しそ
してＰ液を減圧下蒸発させた。

工／／−ル（５ｇＩｔ）中の生成物を４−チオピラノン
（０，１１２Ｆ、　１．０ミリモル）で処理しそして１
８時間還流下かきまぜた。溶媒を減圧下蒸発名せそし【
残留物をエタノール・ジクロロメタン（１：９）で溶離
してシリカゲル６０（＜２３０メツシュＡＳＴＭ）上で
クロマトグラフィにかけて表題の化合物＜ｏ、ｏ２ｔ、
２２％）を得た。

製造例１７ １−（ヘキサヒドロ−ＩＨ−７ゼピンー１−イル）−４
−チオピリドン エタノール（５ｍ）中の１−７ミノホモビペリジン（０
，１１６ｍ、１．０ミリモル）を４−チオピラノｙ（０
−１６ｆｌＦ、１．５ミリモル）で処理しそして３．５
時間アルゴン下還流した。溶媒を減圧下蒸発させそして
残留物をエタノール−ジクロロメタン（１：９）で溶離
してシリカゲル６０　（＜２３０メツシュＡＳＴＭ）上
でクロマトグラフィにかけて表題の化合物（０，１５５
Ｆ、７９％）を得た。

製造例１８ エタノール（５−）中の１−アミノ−４−（２−ヒド、
ロキシエチル）ピペラジン（０，１４５Ｆ。

１．０ミリモル）を４−チオピラノン（０，１１２Ｆ。

１．０ミリモル）で処、理しそして６．０時間アルゴン
下還流加熱した。溶媒を減圧下蒸発させそして残留物を
エタノール・ジクロロメタン（１：４）で溶離してシリ
カゲル６０　（＜２３０メツシュＡＳＴＭ）上でクロマ
トグラフィにかけて表題の化合物（０，０９Ｆ、３８チ
）を得た。

製造例１９ １−（モルホリン−４−イル）−４−チオピリドエタノ
ール（５ｗｔ）中の４−アミノモルホリン（０，１ｍ、
１．０ミリモル）を４−チオピラノン（０，１４Ｆ、　
１．２５ミリモル）で処理し、そして３過時間アルゴン
下還流加熱した。溶媒を減圧下蒸発させそし【残留物を
エタノール・ジクロロメタン（１：９）で溶離してシリ
カゲル６０（＜２３０メツシュＡＳＴＭ）上でクロマト
グラフィにかけて表題の化合物（０，０８９Ｆ、４５％
）を得た。

製造例２Ｏ Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０％ｇＥｔｌＫ３．
４−ジヒドロキシ安息香酸（３，０８Ｆ、　０．０２モ
ル）を溶解しそして塩化４−メトキシベンジル（１０１
１ｔ、　０．０７モル）および炭酸カリウム（１０ｆ、
０．０７モル）で処理した。混合物を６時間６０℃にあ
たためそして次に一夜かきまぜた。

混合物を水と酢酸エチルとの間に分配した。有櫟相を水
で完全に洗浄しそして次に生成物を酢酸エチルとヘキサ
ンとの混合物で溶離してシリカゲル６０上で梢製して表
題の化合物＜６．４ｓｔ、６３１ｂ）を得た。

安息香酸 ４−メトキシベンジル　３．４−ビス（４−メトキシベ
ンジルオキシ）ベンゾエート（６，４８？。

０．０１３モル）をエタノール中に懸濁名せそして２．
５Ｎ水酸化ナトリウム水酊液（７，６ｍ、０．０１５モ
ル）で処理した。混合物を４時間６０℃にあたためた。

混合物を＃発６ゼてか容振にしそして次に水と酢酸エチ
ルとの間に分配した。水性層を再ひ酢酸エチルで洗浄し
そして次ＶＣ酸性にしそして酢酸エチル中に抽出した。

酢酸エチル溶液が濃縮されるにつれて生成物は溶液から
沈殿し、それを濾過して表題の化合物（４，３６Ｆ、８
７チ）を得た。

び６．７０−７．４０　（ＩＩＨ，ｍ）。

３．４−ビス−（４−メトキシベンジルオキシ）安息香
酸（０，７９２Ｆ、　２．０ミリモル）をジクロロメタ
ン（２０ｗＩｔ）中に溶解しセしてＮ、　　Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン（０，３５ｍ＋／、２．０ミリモ
ル）で処理した。溶液を一４０℃に冷却しそして塩化メ
タンスルホニル（０，１５ｍ、　２．０ミリモル）で処
理した。混合物を１０分間室温にまであたためセして次
に一４０℃に再冷却しそして一４０℃でジクロロメタン
（１０ｍ）中のメチルヒドラジン（０，２１５５ｇ、４
ミリモル）の溶液に加えた。混合物を１．５時間室温Ｋ
まであたためそして次に減圧下蒸発させて乾燥場せた。

残留物を酢酸エチル中に溶解し、これを水および塩水で
洗浄した。溶媒を蒸発させて表題の化合物（０，８２３
Ｆ、９４チ）を得たｏ’Ｈ（ＣＤＣＩｍ）　３．０８（
３Ｈ，ｓ）、　３．７４（６Ｈ，ｓ）、　４．２５（２
Ｈ，ｂｒ＋ａλ５．０３（４Ｈ，ｓ）、およＮ−（３，
４−ビス−（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゾイル
ツーＮ−メチルヒドラジン（０，８０ｒ、１．８ミリモ
ル）を４８時間４−チオピラノン（０，２２４ｆ、　２
．０ミリモル）とともにエタノール（ｓｏｗｔ）中で還
流加熱した。減圧下蒸発させた後、シリカゲル６０上で
精製して表題の化合物（０，４０４ｆ、４３％）を得た
。

ｕｆｎａｚ、（ＫＢｒ）１６５６，１６１２．１５１３
ｚ−”；ＪＨ（ＣＤＣＩｇ）　３．４０（３Ｈ，ｓ）、
　３．Ｆ１８（６Ｈ，ｓ）。

５．０２　（２Ｈ，ｓ）、　５．０７　（２Ｈ，ｓ）、
　６．９０−７．３０（７Ｈ，ｍ）、　６．８５（２Ｈ
，ｄ）、　Ｊ　９Ｈｚ）、および７．３０（２Ｈ，ｄ、
　Ｊ　９Ｈｚ）　：　　Ｍ”　５１６゜製造例２１ （ａ）Ｎ−（３４−ビス（４−メトキシベンジル３．４
−ジヒドロキシ安息香酸の代シに３．４−ジヒドロキシ
桂皮酸を用いて製造例２０（ａ）〜（ｅ）の方法により
表題の化合物を得た。

ＪＨ（ＣＤＣＩＩ）　３．２５（３Ｈ，ｓ）、　３．８
６（６Ｈ，ｓ）。

３．９５　（２Ｈ，ｂｒｍ）、　５．０５　（４Ｈ，ｓ
　）、および６．６５−６．８０（１：４Ｈ，ｍ）。

４−チオピラノン（０，０５６Ｆ、０．４８ミリモル）
を含有するエタノール（１５ｍ）中のＮ−（３゜４−ビ
ス（４−メトキシベンジルオキシ）シンナモイルツーＮ
−メチルヒドラジン（０，２２ｓｒ。

Ｏ，Ｓ＋ミリモル）を９６時間還流加熱した。酢酸エチ
ルとへキサンとの混合物で溶離してシリカゲル６０上で
精製して表題の化合物（ＯＪ６Ｆ、３５％）を得た。Ｊ
Ｈ（ＣＤＣＩｇ）　３．３６（３Ｈ，ｍ）、　３．７４
（６Ｈ，ｓ）、４．９８（２Ｈ，ｍ）、５．０２（２Ｈ
，易）、５．９４（１Ｂ、ｄ、Ｊ　　１５Ｈｚ）、６．
７５−７．４５　（１５Ｈ，ｍ）＊および７．６３（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ　１５Ｈｚ）。

製造例２２ １−アミノ−２−オキソピロリジン（０，１８４Ｆ。

２ミリモル）および４−チオピラノン＜０．２２４９゜
２ミリモル）を２４時間アルゴン下エタノール（２５ｍ
）中で還流加熱した。揮発性物質を減圧下除去しそして
残留物をジクロロメタンで浴離し、次に酢酸エチルとへ
キサンとの混合物で溶離してシリカゲル６０上でクロｉ
トグラフィにかけて表題の化合物（０，２２７Ｆ、５８
チ）を得た。

’ｍａｚ　　（ＣＨｔ　Ｃ５）　１７２５　　および１
６１２ｃｍ−宜；ＪＨ（ＣＤ０１ｍ　）　２．１６−２
．７０　（４Ｈ，ｍ）、　３．８７　（２Ｈ。

ｔ、　Ｊ　７　Ｈｚ）、　７．１０−７．５０（４Ｈ，
ｍ）。

Ｃ＠　Ｈ２Ｓ　Ｎｌ　ＯＳとして 理論値：Ｍ、１９４．０５１４ 実測値：Ｍ”；　　１９４．０５１２ 製造例２３ １−（２−オキソピペリジン−１−イル）−４−−チオ
ピリドン エタノール（２５ｍ）中の１−アミノ−２−オ間還流加
熱した。揮発性物質を減圧下除去しそして残留物をジク
ロロメタンで溶離し、次に酢酸エチルで溶離してシリカ
ゲル６ｏ上でクロマトグラフィにかけて表題の化合物（
０，２６４ｆ、６１４１））を得た。

ｕｍａＸ＜ｃＨ，ＣＩ、　）　１６９０．１６１０およ
び１１１５ｍ−”；δＨ（ＣＤＣＩｓ　）　１．８０−
２．３０　（４Ｈ，ｍ）、　２．５９　（２Ｂ。

ｔ、　Ｊ　７　Ｈｚ）、　３．ｆｌｌ　（２Ｈ，ｔ、　
Ｊ７Ｈｚ）、および７．１５−７．４０　（４Ｈ，ｍ） Ｃ！・Ｈｌ、Ｎ、Ｏ８として 理論値：Ｍ、２０８．０６７０ 実測値：載２０８．０６６９ 製造例２４ １−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ（プロ
プ−２−エン−１−イル）アミノコ−４−ピリドン Ｎ、　　Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｓｄ）中の１−
（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−４−ピリドン
Ｃ０，２ｆ％０．９４ミリモル）を炭酸カリウム（０，
１３１Ｆ、０．９５ミリモル）および臭化アリル（０，
１１４Ｆ、０．９４ミリモル）で連続的に処理した。反
応混合物を１時間かきまぜそして減圧下蒸発させた。エ
タノール・ジクロロメタン（１：９）で溶剤してシリカ
ゲル６０上で精製して表題の化合物（０，１８５Ｆ、７
８％）を得た。

δｌ（（ＣＤＣ１ｇ　）　１．４５　（９Ｈｅ　ｌ　）
−４−２５（２Ｈ−ｄ　＊　Ｊ７　Ｈｚ　）、　５．１
９−５．３５　（２Ｈ，ｍ）、　５．７８−５．９７　
（ＩＨ。

ｍ）、　６．３４　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　ＲＨｚ　）、お
よび７．２１　（２Ｈ。

ｄ、Ｊ　　８Ｈｚ）、Ｍ＋２５０゜ トルエン（１５ｍ）中の製造例２４（（転）の生成物（
０，１８５ｆ、０．７４ミリモル）をローメタン試薬（
Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ　ｒ＠ａｇｅｎｔ）（０，２２５
ｆ、　０．５６ミリモル）で処理し、そして０．５時間
８０℃で加熱した。混合物を放置して冷却させそしてエ
タノール・ジクロロメタン混合物で溶離してシリカゲル
６０上でり四マドグラフィＫかけて表題の化合物（０，
０９ｆ、４６％）を得た。

δＨ（ＣＤＣＩｓ）　　１．４６（９Ｈ，ｓ）、　４．
２７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ７Ｈｚ）、５．２０−５．３７（
２Ｈ，ｍ）、５．７７−５．９７（ＩＨ。

ｍ）、　７．０５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　　７Ｈｚ）ｅおよ
び７．４０（２Ｂ。

ｄ、Ｊ　７Ｈｚ）；Ｍ＋２６６゜ 製造例２５ トルエン（３０ｍ）中の２．３−シクロペンテノ−４−
ピラノン（０，５６Ｆ、　４．１２ミリモル）（Ｊｕｓ
ｔｕ＋ｓ　Ｌｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎａｌｅｎ　Ｄｅｒ　
Ｃｈｅｍｉ＠。

１９７６．１９７６．１６８９−１７１２にＧ、　Ｊａ
ｇｅｔによる記載）をアルゴン下口−エノン試薬（Ｌａ
ｖｅｓｓｏｎ　’ａ　　ｒｅａ（＠ｎｔ）（１，６７ｔ
、４．１３ミリモル）とともに８０℃で加熱しそして４
０分間かきまぜ、次に放置して冷却させそしてジクロロ
メタンで溶離してシリカゲル６０上でクロマトグラフィ
にかｌ”Ｃ表１１の化合物（０，５０６ｆ、Ｒ１１を得
た。δＨ（（ＣＤｓ）ｍ　ｃｏ：＋　２．０−２−１６
　（２Ｈ，ｍ　）。

２．７−２．８１　（２Ｈ，ｍ）、　２．８１−３．０
　（２Ｈ，！！Ｉ）。

７．００（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　５．３４）、および７．８
３（ＩＩ（、ｄ。

エタノール（８ｍｇ）中の２．３−シクロペンテノ−４
−チオピラノン（０，１２５Ｆ、０．８２ミリモル）を
ｔ−プチルカルバゼー）　（０，１０８ｆ、　０．８２
ミリモル）で処理しそして４日間アルゴン下還流加熱し
た。溶媒を減圧下蒸発させそして残留物をエタノール・
ジクロロメタン（１：９）で溶離してシリカゲル６０上
でクロマトグラフィにかけて表題の化合物（ｏ、ｏｓｓ
ｒ、３８９Ｇ）を得た。

ＪＨ（ＣＤ　ＣＩｓ　）　Ｌ　４−１−６３　（９Ｈ−
ｍ　）　＊　　２−０５−２−２０（２Ｈ，ｒｎ）、２
．６８−３．０８（４Ｈ，ｍ）、７．０４（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ）、および７．１１　（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ　７Ｈｚ）　；Ｍ”２６６゜ 記載例ま たって加えた。２５分後、混合物を珪藻土に通過させて
戸遇しそして残留物を酢酸エチルおよび水で洗浄した。

酢酸エチル（１００ｓｄ）および水（１００ｍ／）を合
併したＦ液および洗浄液に加えた。

有轡相を分離しそして水性相を酢酸エチル（５０−）で
再抽出した。合併した有機抽出沿を水（Ｘ５）で洗浄し
、次に塩水（Ｘｌ）で洗浄しそして無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、ｐ遇しそしてＰ液を蒸発させた。酢酸エ
チル／ｎ−へキサキシレート かきまぜながら約−１０℃（氷／アセトン浴）でＮ、　
　Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｓｊ）中のジフェニ
ルメチル　　７β−アミノ−７α−ホルムアミド−３−
（（１，３，４−チアジアゾル−２−イル）チオメチル
〕セフー３−エムー４−カルボキシレートの溶液に粉末
化塩化アンモニウム（１，２５Ｆ）および粉末化チオ尿
素（ｏ、ｓｒ）を加えた。５分後に、活性化（新ＶＣ！
洗浄された）亜鉛粉末（１，５Ｆ）を４部分にわけて３
分間にわ化合物＜０．７４４ｆ；約１０−のジフェニル
メチル７β−アミノ−７α−ホルムアミド−３−メチル
セフ−３−エム−カルホキシレートラ含有スル）を得た
。

７　ルーｆ　ｙ　下−７０℃でジブロモマロン酸ジエチ
ル（９９９ｓｖ　）を含有する乾燥テトラヒドロフラン
（３０＋ｗ／）中の（上において造られた）ジフェニル
メチル７β−アミノ−７α−ホルムアミド−３−メチレ
ンセファム−４−カルボキシレート（７３９岬）の溶液
Ｖｃ５分間にわたって乾燥テトラヒドロフラン（５ｍ）
中の１．８−ジアザビシクロ［：５．４．０］ウンデセ
−７−エン（２４ｍｌＦ）の溶液を加えた。２５５分後
その混合物を酢酸エチル（１５０ｍ）と５％（ｗ／ｖ）
水性くえんｅ（１００−）との混合物に加えた。相分離
させそして有機てＦ液を蒸発させて黄色固体を得た。ジ
クロロメタン（１５ｇ／）で粉砕し、次にＦ遇して白色
固体として表題の化合物（６０９岬）を得た。融点１５
１〜１５３℃（分解）。

Ｃ１＠　ＨＨ＠　Ｎｓ　０４　Ｓ　Ｂ　ｒとして理論値
：　Ｃ，５２，５９，Ｈ，３，９８，Ｎ、　８．３７゜
Ｓ、　６．３８．　Ｂｒ、　１５．９４％実測値：　Ｃ
，５２，３３，Ｈ，４，００，Ｎ、　８．３７゜Ｓ、　
６．５０．　Ｂｒ、　１５．５９％ｕｍａｘ（ＫＢｒ）
３３７０，３２８０，３１５０，１７９５゜１７２０、
および１６７０ｃｆＲ−”　；　　ＪＨ（２５０ＭＨｚ
。

ｄａ−ＴＨＦ）（主回転異性体）２．７０（２Ｈ，広い
　露。

交換り、０）、３．４６および３．５８（２Ｈ，ＡＢｑ
、Ｊ１６．８Ｈｚ）、　４．３４．４．４２（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ、　Ｊ　　１０．０Ｈｚ）。

５．２１　（ＩＨ，ｌ）、６．９５（ＩＨ，ｌ）、７．
１−７．６（ＩＯＨ。

ｍ）、　８．１５　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　　１．ＯＨｚ
、　Ｄｌ　Ｏ交換の際ＳＫなる）、および８．１７（Ｉ
Ｈ，広い３、交換Ｄａ　Ｏ）　；ｍ／　ｚ　（正キセノ
ンＦ、　Ａ、　Ｂ、　　；３−ニトロベンジルアルコー
ル−ＮａＯＡｃ）ＭＮａ　；　５２４゜記載例２ レート ジクロロメタン（１５ｍ）中の（Ｒ）−２−（（４−エ
チル−２，３−ジオキノピペラジン−１−イル）カルボ
ニルアミノ〕−２−フェニル酢酸（１，３ｆ、　４．１
ミリモル）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）お
よび塩化オキサリル（１，０ｔＪ、１１．０ミリモル）
で処理した。反応混合物を０．７５時間かきまぜ、次に
減圧下蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解し
そして蒸発乾燥させた。

得られた酸塩化物をジクロロメタン（１０ｓ／）中に溶
解しセしてピリジン（０，２４ｍ、３．０ミリモル）を
有するテトラヒドロフラン（２０ｍ）中のジフェニルメ
チル（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−ブロモメチル−
７−ホルムアミドセフ−３−エム−４−カルボキシレー
ト（１，Ｏｆ、　２．０ミリモル）の溶液に滴下して加
えた。添加が完了した後、混合物を１時間かきまぜ、次
に減圧下蒸発させた。残留物を酢酸エチル（４０ｍ＋／
）および水（４０ｍｇ）に溶解させた。有機相を分離し
そして希ＨＣＩ（２Ｘ４０ｍ）、炭酸水素ナトリウム溶
液（２Ｘ４０ｗＩｔ）　　および塩水（４０ｍｇ）で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させそして減圧下蒸発
させた。エタノール・ジクロロメタン混合物で溶離して
シリカゲル６０　（＜２３０メツシュＡＳＴＭ）上でク
ロマトグラフィにかけると表題の化合物（１，１６Ｆ、
７７チ）を得た。反応工程中若干のハロゲン交換が起夛
セして生成物は各々の製造で変化する相対的量で３−ク
ロロメチル誘導体と３−ブロモメチル誘導体との混合物
とｔ７て得られた。

この記載された製造例は主としてジフェニルメチル（６
Ｒ，７Ｒ）−３−クロロメチル−７−（（Ｒ）−２−（
（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル
）カルボニルアミノコ−２−フェニルアセトアミド〕−
７−ホルムアミドセフ−３−エム−４−カルボキシレー
トを含有した。

１’ｍａｘ（ＫＢｒ）　　１７８７．１７２０．および
１６８４ｅｗｒ−”　；δＨ（（ＣＤｓ）ｘｃＯ）１．
１６（３Ｈ，ｔ、Ｊ　７Ｈｚ）、３．１７および３．３
４　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１７Ｈｚ）、　３．５０　
（２Ｈ，ｑ。

Ｊ　　７Ｈｚ）、３．６８（２Ｈ，ｍ）、４．０４（２
Ｈ，ｍ）。

４．５４（２Ｈ，り、５．３５（ＩＨ，Ｉ）、５．７４
（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　７Ｈｚ）、６．９５（ＩＨ，ｓ）、７−１４−７．
６９（１５Ｈ。

ｍ）、８．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ　ＩＨｚ）、８．５４（
ＩＨ，ｓ）。

８．８２（ＩＨ−〇、および１０．０４　（ＩＨ，ｄ、
　ＪＬ７Ｈｚ　）：ｍ／ｎ（正キセノンＦ、　Ａ、　８
．３−二トロベンジルアルコール、Ｎａ０Ａｃ　）　Ｍ
Ｎａ”　７８１゜記載例３ ジクロロメタン（３０ｍｇ）中の（Ｄ：ｌ−２−＜　３
゜４−ジアセトキシフェニル）−２−（（４−エチル−
２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）カルボニルア
ミノ〕酢酸（１，Ｏｆ、３．１ミリモル）をＮ、　　Ｎ
−ジメチルホルムアミド（１滴）および塩化オキサリル
（０，５ｍ、６．２ミリモル）で処理した。反応混合物
を１時間かｉｔぜそして次に減圧下蒸発させた。残留物
をジクロロメタン中に溶解しそして蒸発乾燥させた。得
られた酸塩化物をジクロロメタン（１０ｍｇ）中に溶解
しセしてピリジン（（１１７ｍｇ、２．１ミリモル）を
有するテトラヒドロフラン（３０ｍ）中のジフェニルメ
チル（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−（ブロモメチル
）−７−ホルムアミドセフ−３−エム−４−カルホキシ
レー）　（０，７ｆ、　１．４ミリモル）の溶液に滴下
して加えた。添加が完了した後、混合物を２時間かきま
ぜセして次に減圧下蒸発させた。残留物を酢酸エチル（
４０ｍ）および水（４ｏｌｍｌ）に溶解させた。有機相
を分離しそして希塩酸（２Ｘ４Ｏ−）、炭酸水素ナトリ
ウム溶液（２Ｘ４０−）および塩水（４０ｗ１ｔ）で洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥しそして減圧下蒸発さ
せた。エタノール−ジクロロメタン混合物で溶離してシ
リカゲル６０上で精製して表題の化合物（ＯＪ８８ｆ。

７３％）を得た。

δＨ（（ＣＤｓ）ｍｃＯ）　１．１７（３Ｈ，ｔ、　Ｊ
　　１７Ｈｚ）。

２．２７　（６Ｈ，ｓ　）ｅ　３．０５および３．３１
　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ１６Ｈｚ）、３．５１（２Ｈ，
ｍ）、３．６９（２Ｈ，ｍ）、４．０４（２Ｈ，ｍ）、
４．５０および４．６４（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　　１１
Ｈｚ）、５．３５（ＩＨ，ｓ）、５．７７（ＩＨ，ｄ、
Ｊ　７Ｈｚ）。

６．９５（ＩＨ，ｓ）、７．２０−７．８０（１３Ｈ，
ｍ）、８．３１（ＩＨ，Ｉ）、　８．５３　（ＩＨ，ｌ
）、　８．９１　（１１１１，ｓ）。

および１０．１０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　６Ｈｚ）。

記載例４ テトラヒドロフラン（２５１１ｔ）中の（Ｒ）−２−〔
（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル
）カルボニルアミノ）−２−（３，４−ビス（トリメチ
ルシリルオキシ）フェニルコアセチルクロライド（ＥＰ
０２１９９２６号明細書（ビーチャムグループ）　）　
（０，７５ｆ、　１．５ミリモル）を、ジクロロメタン
（１０ｄ）およびテトラヒドロフラン（５ｍｇ）中の、
ジフェニルメチル　（６Ｒ。

７Ｒ）−７−アミノ−３−（ブロモメチル）−７−ホル
ムアミドセフ−３−エム−４−カルボキシレート（０，
５０Ｆ％１．０ミリモル）とピリジン（０，０８＋ｓｇ
、１．０ミリモル）とのかきまぜられた混合物に滴下し
て加えた。反応混合物を３時間かきまぜ、水（ｌ−）で
希釈し、次に蒸発乾燥させた。エタノール会ジクロロメ
タン混合物で溶離してシリカゲル６０上で精製して表題
の化合物（０，６５Ｆ、８２％）を得た。反応中に起る
ハロゲン交換に起因して、生成物は３−クロロメチル誘
導体と３−ブロモメチル誘導体との混合物として得られ
た。記載されたこの製造例は主としてジフェニルメチル
（６Ｒ，７Ｒ）−３−（クロロメチル）　−７−（（Ｒ
）−２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−（（
４−エチル−２，３−ジオノビベラジン−１−イル）カ
ルボニルアミノコアセトアミ）’）−７−ホルムアミド
セフ−３−エム−４−カルボキシレートを含有した。

’ｍａｘ（ＫＢｒ）　１７Ｂ６．１７１７．１６７５．
および１６１　ｌａｗ−”　；δＨ（ＣＤＣＩｓ　＋Ｃ
Ｄ３０Ｄ）　１．１３　（３Ｈ，ｔ。

Ｊ　７Ｈｚ）、　２．９８および３．１１　（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ、　Ｊ　１７Ｈｚ　）。

３．４３　（４Ｈ，ｍ）、　３．９１　（２Ｈ，ｍ）、
　４．３１　（２Ｈ，ｍ）。

５．２５　（ＩＩ（、ｓ）、　５．４１　（ＩＨ，ｂｒ
ｓ）、　６．７１−７．０４（４Ｈ，ｍ）、７．１２−
７．６０（ＩＯＨ，ｍ）、８．１３（ＩＨ。

キ）、および９．８２　（Ｉ　Ｈ，ｂｒｓ　）　；　ｍ
／　Ｘ　（正キセノンＦ、　Ａ、　Ｂ、、　３−ニトロ
ベンジルアルコール−酢酸ナトリウム）　ＭＮａ”８１
３゜ 実施例１ ジクロロメタン（５ｍ）中のジフェニルメチルＣ６Ｒ，
７Ｒ）−７−（（Ｒ）−２−（（４−エチル−２，３−
ジオキソビベラジビ１−イル）カルボニルアミノコ−２
−フェニルアセトアミド〕−７−ホルムアミド−３−（
ハロメチル）セフ−３−ニムー４−カルホキシレー）（
０，１５Ｆ、０．１９ミリ七ル）をＮ、　　Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド（２−）中の１−（３，４−ジヒドロキ
シベンゾイルアミン）−４−チオピリドン（０，０８Ｆ
、　０．３１ミリモル）で処理した。反応混合物を５時
間室温でかきまぜた。溶媒を減圧下除去した。残留物を
ジクロロメタンに溶解しそしてエタノール・ジクロロメ
タン混合物で溶離してシリカゲル６０（＜２３０　　メ
ツシュＡＳＴＭ）上でクロマトグラフィにかけて表題の
化合物（０，０４１１，２４チ）を得た。’ｍａｘ（Ｋ
Ｂｒ）　１７ｇ７．１７１３．１６７６、およびＩ　Ｇ
　１０　ｃｐｎ−’　；　’　Ｈ（ＣＤＣＩｓ　＋ＣＤ
　３０Ｄ　）　Ｌ２２　（３Ｈ−ｔ、　Ｊ　　７Ｈｚ）
、　２．７８および２．９３　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ１
６Ｈｚ）、３．６２（４ＨをカバーするｃＩ）ｓ　ｏ）
Ｉ、　ｍ）ｓ４．０４（２Ｈ，ｍ）、４．２８および４
．４２（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ１２．５Ｈｚ）、５．２５
（ＩＨ，ｓ）、５．４６（ＩＨ，ｓ）。

６．８３−６．９８（２Ｈ，ｍ）、６．９５（ＩＨ，ｓ
）、７．１７−７．５６（１８Ｈ，ｍ）、　８．０８（
２）Ｉ、　ｄ）、および８２０（１）Ｉ、　＠）　；　
ｍ／　ｚ　（正キセノンＦ、　Ａ、　Ｂ、　、チオグリ
セロール）Ｍ＋９８５゜ シレート ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−３−［１−（３，４
−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）ピリジニウム−４−
チオメチル）　−７−［［Ｒ）　−２−〔（４−エチル
−２，３−ジオキシピペラジン−１−イル）カルゲニル
アミノ〕−２−フェニルアセトアミ）’）−７−ホルム
アミドセフ−３−エム−４−カルボキシレートハライド
（０，０５５ｆ。

０．０５ミリモル）をトリフルオロ酢酸（２ｗ１ｔ）で
処理し、そして１０分間かきまぜた。混合物を減圧下蒸
発乾燥させた。残留物をトルエンで希釈しそして減圧下
蒸発させた。水・アセトン混合物で溶離してシアイオン
ＨＰ２０ＳＳ　（Ｄｉａｉｏｎ　ＨＰ　２０ＳＳ）樹脂
上で精製し、次に凍結乾燥して表題の化合物（０，０２
６Ｆ、５９％）を得た。υｍ＆、（ＫＢｒ）１７７４．
１７０９，１６７６、および１６１６ｅｓｐｒ−”　；
δＨ（Ｄｔ　ｏ＋　（ＣＤｓ　）ｔ　Ｃｏ）　１．２３
　（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ）ａｘ）ｅ３．１４および３．５
１　（２Ｈ，ＡＢ（１，Ｊ　１７Ｈｚ）、　３．５６（
２Ｈ，ｑ、Ｊ　７Ｈｚ）、３．７６（２Ｈ，ｍ）、４．
０７（２Ｈ。

ｍ）、４．３３および４．４５（２Ｂ、ＡＢｑ、Ｊ　　
１４Ｈｚ）、５．３０（ＩＨ，ｓ）、５．６１（ＩＨ，
＠）、６．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ８　Ｈｚ　）　、７．３
−７．７　（７Ｈ，ｍ　）＄　８１０３　（２Ｈ−ｔｌ
−Ｊ　７Ｈｚ　）ｅ　８，１９　（Ｉ　Ｈｅ　”　）ｅ
および８．５１　（２Ｈ，ｍ）　；ｍ／ｚ（正キセノン
Ｆ、Ａ、Ｂ；チオグリセロール）ＭＨ”８１９．ＭＮａ
　　８４１゜ 実施例２ ルアセトアミド　−７−ホルムアミドセフ−３−エム−
４−カルボキシレート モル）で処理した。反応混合物を３．５時間室温でかき
まぜ゛、次に減圧下蒸発させて表題化合物を得、これを
精製することなしに次の反応で用いた。

アセトン（５ｍｇ）中のジフェニルメチル（６Ｒ。

７　Ｒ）　−７−（（Ｒ）　−２−（（４−エチル−２
゜３−ジオキソピペラジン−１−イル）カルボニルアミ
ノコ−２−フェニルアセトアミド〕−７−ホルムアミド
−３−（ハロメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシ
レート（０，２ｆ、　０．２５ミリモル）を沃化ナトリ
ウム（０，０３７Ｆ、０．２５ミリモル）で処理しそし
て１時間室温でかきまぜた。沈殿した塩化ナトリウムな
濾過により除去しそしてＦ液を減圧下蒸発させた。残留
固体をクロロホルム（２−）中に溶解しそして１−（ジ
メチルアミノ）−４−チオピリドン（０，０６８Ｆ、０
．４５ミリジフエニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−３−（１
−（ジメチルアミノ）ピリジニウム−４−チオメチル）
　−７−（（Ｒ）　−２−（（４−エチル−２，３−ジ
オキソピペラジン−１−イル）カルボニルアミ／）−２
−フェニルアセトアミド〕−７−ホルムアミドセフ−３
−エム−４−カルボキシレートアイオダイドをトリフル
オロ酢［（２ｓｄ）で処理しそして１０分間かきまぜた
。反応混合物をトルエンで希釈しそして減圧下蒸発乾燥
した。残留物をトルエンで希釈しそして三回蒸発乾燥し
た。水・アセトン混合物で溶離してダイアイオンＨＰ２
０８Ｓ（Ｄｉａｉｏｎ　ＨＰ　２０ＳＳ）　　樹脂上で
精製し、次に凍結乾燥して表題の化合物（０，１０ｆ、
５訃０を得た。

Ｕｍａｘ（ＫＢｒ）　１７８０．１７０５．１６８０．
および１６０５　ｃｍ−”；　　’Ｈ（ＤＩＯ）　１−
１４　（３Ｈ，ｔ、　　Ｊ　７　Ｈｚ）。

２．９０および３．３５　（２Ｈ，ＡＢ（１，Ｊ　１７
Ｈｚ）、　２．９７（６Ｈ，ｓ）、３．４５（２Ｈ，ｑ
、Ｊ　　７Ｈｚ）、３．５９−３．７０（２Ｈ，ｍ）、
３．９６（２Ｈ，ｍ）、４．０３および４．３３（２Ｈ
，ＡＢｑ、Ｊ　　１４Ｈｚ）、５．１９（ＩＨ，ｓ）。

５．４７（ＩＨ，ｓ）、７゜３２−７．５０（５Ｈ，ｍ
）、７．７８（２Ｈ，ｄ）、　８．０Ｒ（ＩＨ，ｓ）、
および８．６５（２Ｈ。

ｄ）；ｍ／ｚ（正キセノンＦ、　Ａ、　Ｂ、　、チオグ
リセロール）　ＭＴ（”７１１゜ 実施例３ （ＩＬ）　　ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（
（Ｒ）Ｎ、　　Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−　（
３゜４−ジヒドロキシベンゾイルアミノ）−４−チオピ
リドンの代りにジクロロメタン中の１−（ピロリジン−
１−イル）−４−チオピリドンを用いた以外実施例１（
＆）に類似の方法で表題の化合物をつくった。

その生成物をｒ４製することなしに次の反応で直接用い
た。

−３−エム−４−カルボキシレート 実施例１（ｂ）に記載の方法と類似な方法によりジフェ
ニルメチルＣ６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｒ）　−２−（
（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−１ル
）カルボニルアミノコ−２−フェニルアセトアミド〕−
７−ホルムアミド−３−［１−（ピロリジン−１−イル
）ピリジニウム−４−チオメチル］セフー３−エムー４
−カルボキシレートハライドから表題の化合物をつくっ
た（７２％）。

’ｍａｘ（ＫＢｒ）　１７７５．１７１０．および１６
７８ｃｍ−’　；δＨ（ＤＩＯ）　１．１３（３Ｈ，ｔ
、　Ｊ　７Ｈｚ）、　２．００（４Ｈ。

ｍ）、２．９４および３．３３　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ
　１７　Ｈｚ　）ｅ３．３７（４Ｈ，ｍ）、３．４４（
２Ｈ，ｑ、Ｊ　７Ｈｚ）、３．６１（２Ｈ，ｍ）、３．
９２（２Ｈ，ｍ）、４．０１および４．３０（２Ｈ＝　
ＡＢ　ｑ−Ｊ　１４　Ｈｚ　）　５．１７　（Ｉ　Ｈ，
ｓ　）＊　５．４５（１Ｂ、　ｓ　）、　７．２−７．
５　（５Ｈ，ｍ）、　７．７４　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ７　Ｈｚ）、８．０７（ＩＨ，ｓ）、および８．６０
（２Ｈ。

ａ、Ｊ　　７Ｈ２）；　　ｍ／ｚ（正キセノ７Ｆ、　Ａ
、　　Ｂ、　。

チオグリセロール）ＭＨ”７３７゜ 実施例４ （６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−（Ｎ−ベンジル−ＮＮ、　
　Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−　（３゜４−ジヒ
ドロキシベンゾイルアミノ）−４−チオピリドンの代シ
にジクロロメタン中の１−　（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
ルアミノ）−４−チオピリドンを用いた以外は実施例１
に類似な方法で表題の化合物をつくった（７０チ） δＨ（ＣＤＣＩｓ　＋　ＣＤｓ　ＯＤ）　　１．２２　
（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　７　Ｈｚ　）＊２．９０および２．
９９（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１６．５Ｈｚ）。

３．１８（３Ｈ，ｓ）、３．５７（２Ｈ，ｑ、Ｊ　　７
Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ，ｍ）、４．２５−４．６０（
２Ｈ，ｍ）、４．３９（２Ｈ。

ｓ）、５．２４および５．３５（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　
　１２Ｈｚ）。

５−３２　（Ｉ　Ｈｅ　　ｔｒ　）　−５−５３（Ｉ　
Ｈ−ｓ　）　ｅ　　６−９０　（Ｉ　Ｈｅ　ｓ　）　ｅ
７．１５−７．５７（２０Ｈ，ｍ）、７．６５（２Ｈ，
ｄ、Ｊ　　６Ｈｚ）。

８．２２（ＩＨ，ｉ）、および８．６６（２Ｈ，ｄ、　
Ｊ　６Ｈｚ）　；ｍ　／　ｚ　（正キセノンＦ、　Ａ、
　Ｂ、　、チオグリセロール）Ｍ”　９５３゜ ト 実施例１に類似の方法によりジフェニルメチル（６Ｒ，
７Ｒ）−３−（１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ
）ピリジニウム−４−チオメチル〕−７−（（Ｒ）−２
−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−
イル）カルボニルアミノコ−２−フェニルアセトアミド
〕−７−ホルムアミドセフ−３−エム−４−カルボキシ
ルハライドから表題の化合物をつくった（５０％）。

’ｍａｘ（ＫＢｒ）１７８７，１７１５，１６８４．＞
よび１６３０ｃｗｒ−弓δＨ（Ｄ！０）１．１３（３Ｈ
，ｔ、Ｊ　　７Ｈｚ）。

２．８７および３．１２　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１７
Ｈｚ　）ｔ　３．１２（３Ｈ＝　ｓ　）＝　３−４４　
（２Ｈｅ　ｑ−Ｊ　７　Ｈｚ　）−３，５８（２Ｈ−ｍ
）、３．８９（２Ｈ，ｍ）、４．０３および４．２２　
（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ　１４．５Ｈｚ）、４．２８（２Ｈ，ｍ）、５．１０
（ＩＨ，ｓ）。

５．４７（ＩＨ，ｓ）、７．０７−７．５３（ＩＯＨ，
ｍ）、７．６６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　　７Ｈｚ）、　８．
１０（１Ｂ、　ｓ）、および８．４７（２Ｈ，ｄ、Ｊ　
　７Ｈｚ）；ｍ／ｚ（正キセノンＦ、　Ａ、　Ｂ、、チ
オグリセロール）ＭＨ”７８７゜実施例５ ボニルアミノコ−２−フェニルアセトアミド〕−７−ホ
ルムアミトセフー３−エム−４−カルボキシレート ｄ、Ｊ　　７Ｈｚ）、６．９４（１）１．Ｂ）、７．３
６−７．７５（１５Ｈ。

ｍ）、　８．００（２Ｉ（、ｄ、　Ｊ　　７）１ｚ）、
　８．２１　（ＩＨ，ｄ、　ＪＩＨｚ）、８．９５（２
Ｈ，ｄ　　Ｊ７Ｈｚ）、９．１６（ＩＨ，ｓ）。

９．４２（ＩＨ，ｓ）、および９．９８（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ　７Ｈｚ）。

ｍ　／　ｚ　（正キセノンＦ、　Ａ、　Ｂ、　、チオジ
エチレングリコール）Ｍ＋　９２０゜ １−（３，４−ジヒドロキシベンゾイルアミン）−４−
チオピリドンの代夛Ｋｌ−（Ｎ−カルバモイルメチル−
Ｎ−メチルアミノ）−４−チオピリドンを用いた以外は
実施例１に類似の方法で表題の化合物をつくった（５０
％）。

ｕｍＢｚ（ＫＢｒ）１７８５．１７１０．１６７７、　
ａｎｄｌ　６１１ｍ−’　；δＨ（（ＣＤｓ　）＊　Ｃ
ｏ）　１．１９　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ７Ｈｚ）、３．０３
（５１をカバーするＨ、　Ｏ）、　３．５４　（２Ｈ。

ｑ　＝　Ｊ　７　Ｈｚ　）−３，７４（２Ｈ−！！１　
）＊　３，９５−４．２０　（４Ｈｅｍ）、４．８６（
２Ｈ，ｍ）、５．３３および５．４６（２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ　　１３．５Ｈｚ）、５．３６（ＩＨ，ｌ）
、５．８１　（ＩＨ。

実施例１に類似の方法でジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ
）−３−（１−（Ｎ−カルバモイル−Ｎ−メチルアミノ
）ピリジニウム−４−チオメチル）−７−Ｃ（Ｒ）−２
−［（４−エチル−２゜３−ジオキソピペラジン−１−
イル）カルボニルアミノコ−２−フェニルアセトアミド
〕−７−ホルムアミドセフ−３−エム−４−カルボキシ
レートハライドから表題の化合物をつくった（　９１　
＊）。

１’ｔｎａｘ（ＫＢｒ）１７７５，１７１０　　ａｈ、
１６７６．１６１２譚−”　；　＃１（ＤＩ　Ｏ＋　（
ＣＤＩ）！　ＣＯ）　１．１４　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ７Ｈ
ｚ）、２．９４および３．３５（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　
１７Ｈｚ）。

３．０７　（３Ｈｅ　　ｓ　）　＊　　３．４６　（２
Ｈｅ　ｑ−Ｊ　　７　Ｈｚ　）　−３，６５（２Ｈ，ｍ
）、　　３．９６　（２Ｈ，ｍ）、　　４．０１　（２
Ｈ，！ｌ）、　　４．０６および４．３５　（２Ｈ＝　
ＡＢ　ｑ−Ｊ−１４Ｈｚ　）＊　５−１９　（Ｉ　Ｈｅ
５）、５．４６（ＩＨ，ｓ）、７．３３−７．５２（５
Ｈ，ｍ）。

７．８３　（２Ｈ−ｄ　＊　Ｊ　７　Ｈｚ　）−８，０
８（Ｉ　Ｈｓ　ｍ　）−および８−７２　（２Ｈｅ　ｄ
　＊　Ｊ　７　Ｈｚ　）　ｔ　ｍ／　ｚ　（正キセノン
Ｆ、　Ａ。

Ｂ、、チオグリセロール）ＭＨ＋７５４゜実施例６ （［Ｒ）−２−［：（４−エチル−２３・−ジオキソピ
ペラジン−１−イル）カルボニルアミノコ−２ジクロロ
メタン（５ｗ１ｔ）中のジフェニルメチな・（６Ｒ，７
Ｒ）−７−（（：Ｒ）−２−（（４−エチル−２，３−
ジオキソピペラジン−１−イル）カルボニルアミノコ−
２−フェニルアセトアミド〕−７−ホルムアミド−３−
（ハロメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート
（０，２３３ｆ。

０．２９ミリモル）を室温で２時間１−［Ｎ−［３゜４
−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゾイル］−
Ｎ−メチルアミノ〕−４−チオピリドン（０，１５ｆ、
０．３１ミＩＪモル）で処理した。減圧下溶媒を蒸１発
させ、次に酢酸エチル・エタノール混合物で溶離してシ
リカゲル上でクロマトグラフィにかけて表題の化合物（
ｏ、ｘｏｓｒ、　３ｘｑｋ）を得た。

（ｂ）　　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｒ）−２−［（
４−ジクロロメタン（１０ｇ１ｔ）中のジフェニルメチ
ル（６Ｒ，７Ｒ］　−７−（（Ｒ：ｌ　−２−（（４−
エチル−２，３−ジオキンビイ２ジンー１−イル）カル
ボニルアミノコ−２−フェニルアセトアミド〕−７−ホ
ルムアミド−３−［１−［Ｎ−（３，４−ビス（４−メ
トキシベンジルオキシ）ベンゾイル）−Ｎ−メチルアミ
ノコピリジニウム−４−チオメチル〕セフ−３−エム−
４−カルボキシレートハライド（ｏ、１ｏｓｌを１時間
室温でトリフルオロ酢酸（０，６ｍｇ）で処理した。溶
媒と過剰の試薬とを蒸発さゼた後、残留物を、重炭酸ナ
トリウムを有するｐＨ７，０の水中に溶解しそして生成
物を水とテトラヒドロフランとの混合物で溶離してダイ
アイオｙ　（Ｄｉａｌｏｎ）ＨＰ　２０８８　樹脂でク
ロマトグラフィにかけることにより精製した。生成物を
含有する分画を合併し、濃縮しそして凍結乾燥すると表
題の化合物（０，０３１Ｆ、３８９Ｇ）を得た。

０ｍｇｗ（ＫＢｒ）１７７７．１７１０（ｓｈ）、１６
７７．１６１５゜および１５１２ｃｙｓ″″七δＨ（Ｄ
Ｉ　０　＋　（ＣＤｓ　）ｍ　Ｃｏ）１．１４（３Ｈ，
ｔ、Ｊ　７Ｈｚ）、２．９７および３．３３（２Ｈ。

ＡＢｑ、　Ｊ　１７　Ｈｚ　）、　３．４６　（２Ｈ，
ｍ）、　３．６４　（２Ｈ，ｍ）。

３．６９（３Ｈ，Ｉ）、３．９５（２Ｈ，ｍ）、４．１
５および４．３５（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１４Ｈｚ）、５
．２０（２Ｈ，８）。

５．４６　（Ｉ　Ｈ，畠）、６．８０−７．５５（８１
，コンプレックス）ｅ　７．９４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　７
Ｈｚ）、　８．０９（ＩＨ，ｌ）。

８−７０　（２Ｈｅ　ｄ＊　Ｊ　　７　Ｈｚ　）　ｐ　
ｍ／　ｚ　（正キセノンＦ、　Ａ。

Ｂｏ、チオグリセロール／酢酸）ＭＨ＋８３３゜実施例
７ ノコピリジニウム−４−チオメチル〕セフ−３−カルボ
ニルアミノコ−２−フェニルアセトアミド〕１−［Ｎ−
［３，４−ビス（４−メトキシベンジルオキシ）ベンゾ
イル］−Ｎ−メチルアミノ〕−４−チオピリドンの代シ
に１−［Ｎ−（３，４−ビス（４−メトキシベンジルオ
キシ）シンナモイル）−Ｎ−メチルアミノコ−４−チオ
ピリドンが用いられた以外は実施例６に類似の方法で表
題の化合物をつくった（ＩＯＩＧ）。次の工程でこれを
直接用いた。

実施例６において記載された方法に類似の方法ニヨシジ
フェニルメ＋ル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（：Ｒ）−２−
（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イ
ル）カルボニルアミノコ−２−フェニルアセトアミド〕
−７−ホルムアミド−３−〔１−［Ｎ−［３，４−ビス
（４−メトキシベンジルオキシ）シンナモイル］−Ｎ−
メチルアミン〕ピリジニウム−４−チオメチル〕セフー
３−エムー４−カルボキシレートハライドから表題の化
合物をつくった（１６チ） δＨ（Ｄ、Ｏ＋　（ＣＤｓ）＊ＣＯ）　１．２０　（３
Ｈ，ｔ、　Ｊ　７Ｈｚ　）。

３．４−４．１　（ｍをカバーするＨＯＤ）、４．４５
および４．６０（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　　１４Ｈｚ）、５
．２３（ＩＨ，ａ）。

５．６２　（１馬ｓ）、６．８５−７．７０（ＩＯＩ（
、コンプレックス）、８．１６（ＩＨ，畠）、　８．３
２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　７ｎｚ）＊および８．９０　（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ　７　Ｈｚ　）　；ｍ／ｚ　（正キセノン
Ｆ、　Ａ、　Ｂ、　、チオグリセロール）ヱＨＦｌ５９
゜実施例８ −７−ホルムアミド−３−（ハロメチル）セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレート（０，８Ｆ、１．０ミリモル
）を室温で２時間１−（メチルアミノ）−４−チオピリ
ドン（０，１４Ｆ、　１．０ミリモル）で処理した。ジ
クロロメタン中エタノールの混合物で溶離してシリカゲ
ル上でクロマトグラフィにかけて表題の化合物（０，４
７１，５０％）を得た。

ジクロロメタン（２０ｓｉＺ）中のジフェニルメチル（
６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｒ）−２−（（４−エチル−２
，３−ジオキソピペラジン−１−イル）カルボニルアミ
ノコ−２−フエニルアセトアミド〕ジクロロメタン（３
０ｍ）中のジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（
Ｒ）−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジ
ン−１−イル）カルボニルアミノコ−２−フェニルアセ
トアミド〕−７−ホルムアミド−３−（１−（メチルア
ミン）ピリジニウム−４−チオメチル〕セフー３−エム
ー４−カルボキシレートハライド（０，４７ｔ、０．５
ミリモル）をトリフルオロ酢酸（１，２５ｗｔ）で処理
しそして９０分間かきまぜた。混合物を蒸発乾燥させそ
して残留物をエーテル（３Ｘ４０ｓｓｇ）で洗浄した。

重炭酸ナトリウムを有するｐＨ７，０の水に生成物を溶
解しそして水とテトラヒドロフランとの混合物で溶離し
てダイアイオン（Ｄｉａｉｏｎ）ＨＰ　２０Ｓ８樹脂上
でクロマトグラフィにかけることＫよシ生酸物を精製し
た。

生成物を含有する分画を分併しそして凍結乾燥して表題
の化合物（ｏ、ｘ４ｒ、４ｅ％）を得た。

’１７１＆！　（ＫＢｒ　）　１７７５−１７０５ｅ　
１６７６−および１６１７ｃｌＲ−”　；　ＪＨ（Ｄ！
０および（ＣＤｓ）ｍ　ｃｏ）　１．１６（３Ｈ，ｔ、
Ｊ　７Ｈｚ）、３．０２（３Ｈ，ｓ）、３．００および
３．３８（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１７Ｈｚ）、　３．５
（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　７Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ，ｍ）、
３．９８（２Ｈ，ｍ）、４．０６および４．１４（２Ｈ
，ＡＢｑ、　Ｊ　１４Ｈｚ）、　５．２２（ＩＨ，ｓ）
。

５．４８（ＩＨ，ｓ）、７．３６−７．８（５Ｈ，ｍ）
、７．７９および８．５１　（４Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　７
Ｈｚ）、および８．１０（ＩＨ，ｓ）；ｍ／、（正キセ
ノンＦ、　Ａ、　Ｂ、　、チオグリセロール／酢酸）Ｍ
”６９６゜ （１）　　ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（
（Ｒ）ジクロロメタン（５ｍｇ）中のジフェニルメチル
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｒ）−２−（（４−エチル−
２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）カルボニルア
ミノコ−２−フェニルアセトアミド〕−７−ホルムアミ
）’−３−（ハロメチル）セフ−３−エムー４−カルボ
キシレートＣ０，２２ｆ、２７ミリモル）を−夜、１−
（Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−メチルアミノ
）−４−チオピリドンで処理した。ジクロロメタン中エ
タノールの混合物で溶離してシリカゲル上でクロマトグ
ラフィＫかけて？、題の化合物（０，１９５Ｆ、８９％
）を得た。

ＪＨ（ＣＤＣＩｓ）　１．２　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　　７
Ｈｚ）、　　１．４８　（９Ｈ。

ｓ）、３．３７および３．４８（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　
１６Ｈｚ）。

３．５４（２Ｈ，ｑ、Ｊ　　７Ｈｚ）、３．６６（３Ｈ
，ｓ）、３．７（２Ｈ，ｍ）、４．６２および４．７４
（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　　１３Ｈｚ）、５゜３６（ＩＨ
，ｄ、Ｊ　　７Ｈｚ）、６．９８（１Ｂ、ｓ）。

７．２−７．７（１５Ｈ，ｍ）、８．１４　　９．０９
（４Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ　７Ｈｚ）、　８．３０（ＩＨ，８）、および１０．
０（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　　７Ｈｚ）；ｒｗｘ／ｚ（正キセノンＦ、Ａ、　Ｂ
、、　３−＝トロベンジルアルコール）Ｍ６９３゜ チルアミノ）ピリジニウム−４−千オメチル〕セフー３
−エムー４−カルボキシレートハライド（０，１８ｔ、
　０．１７ミリモル）を３０分間トリフルオロ酢酸（３
−）で処理しそして蒸発乾燥させた。

残留物をエーテル（２Ｘ４０ｓ７りで洗浄しそして重炭
酸ナトリウムでｐｌ（７にした水中に生成物を溶解し、
次にテトラヒドロフランと水との混合物で溶離してダイ
アイオンＨＰ２０ＳＳ上でクロマトグラフィにかけるこ
とによりｙｌｆＪａした。生成物を含有する分画を合併
しそして凍結乾燥して表題の化合物（０，０２４ｆ、２
０％）を得、これはｔ、　ｒ。

ｎ、　ｍ、　ｒ、およびｍ、　ｓにより上記実施例８中
につくられた化合物と同一であることを確認した。

実施例９ ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−［：（Ｒ］−
２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１
−イル）カルボニルアミノ：１−２−フェニルアセトア
ミド〕−７−ホルムアミド−３−〔１−（Ｎ−ｔ−ブチ
ルオキシカルボニル−Ｎ−メエチル−２，３−ジオキン
ピペラジン−１−イル）ジクロロメタン（１ｏ−）中の
ジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（［Ｒ）−２−
（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イ
ル）カルボニルアミノコ−２−フェニルアセトアミド〕
−７−ホルムアミド−３−（ハロメチル）セフ−３−エ
ム−４−カルボキシレート（０，２Ｆ、　０．２５ミリ
モル）を室温で２時間１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メグル
アミノ）−４−チオピリドン（０，０４５ｔ、　０．２
　ｓ　ミＩＪモル）で処理した１、混合物を蒸発乾燥さ
せそして残貿物を酢酸エチル（２Ｘ１０ｍ）で洗浄して
表題の生成物（０，１８Ｆ、７３チ）を得、これをさら
に精製することなしに脱保獲した。

ジクロロメタン（２０ｄ）中のジフェニルメチルＣ６Ｒ
，７ｕ）−７−（：（Ｒ）−２−［１−エチル−２，３
−ジオキソピペラジン−１−イル）カルボニルアミノコ
−２−フェニルアセトアミド〕−７−ホルムアミド−３
−［１−（Ｎ−７セチルーＮ−メチルアミノ）ピリジニ
ウム−４−チオメチル〕セフー３−エムー４−カルボキ
シレートハライド（０，１８ｆ、　０．１８ミリモル）
を１時間トリフルオロ酢酸（ｉ、５ｔｚ）で処理した。

混合物を蒸発乾燥させそしてエーテル（２×２０ｗＬｔ
）で洗浄したみ重炭酸ナトリウムでｐＨ７にした水中に
生成物を溶解しそしてテトラヒドロフランと水との混合
物で溶離してダイアイオンｌｌＰ２Ｏ５Ｓ上でクロマト
グラフィにかけることにより精製した。

生成物を含有する分画な合併しそして凍結乾燥して懺題
の化合物（０，１Ｆ、７６チ）を得た。

υｒｎ＠ｚｃＫＢｒ）　１７７５．１７１０．１６８４
．および１６１６ｃｖｍ−”　；　　δＨ（Ｄ、０）　
１．１４（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　７Ｈｚ）。

２．３３（３Ｈ，Ｉ）、　２．９５−３．３６（２Ｈ，
ＡＢｑ、　Ｊ　１７Ｈｚ　）＊　３．４６　（２Ｈｅ　
ｑｅ　Ｊ　７　Ｈｚ　）＊　３．６−３．７　（２Ｈｅ
ｍ）、　３．７（３Ｈ，Ｉｌ、）、　３．９−４（２Ｈ
，ｍ）、　４．１３および４．４０（２Ｈ，ＡＢｑ、　
Ｊ　１４Ｈｚ）、　５．２１（ＩＨ，＠）。

５．４６（ＩＨ，ｓ）、７．３−７．５（５Ｈ，ｍ）、
７．７０（２Ｈ，ｄ。

Ｊ　７　Ｈｌ　）＊　８−０８　（Ｉ　Ｈ，ｓ　）−お
よび８．５０（２Ｈ，ｄ。

Ｊ　　７　Ｈｚ　）　；　ｒｎ　／　ｚ　（正キセノン
Ｆ、　Ａ、　Ｂ、　、チオグリセロール）Ｍ＋７３９゜ 実施例１０ ジン−１−イル）カルボニルアミノコ−２−フエジクロ
ロメタン（１０＋ｄ）中のジフェニルメチル［６Ｒ，７
Ｒ）　−７−（（Ｒ）−２−Ｃ（４−エチル−２，３−
ジオキンピペラジン−１−イル）カルボニルアミノコ−
２−フェニルアセトアミド〕−７−ホルムアミド−３−
（ハロメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート
（０，２ｔ、　０．２５ミリモル）を室温で２時間１−
（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチルアミノ）−４−チオピリド
ン（０，０４３ｔ、ｏ、ｚ６ミリモル）で処理し、この
時間の間に生成物が溶液から沈殿した。固体を集めそし
てジクロロメタン（５ｍｇ）で洗浄して表題の化合物（
０，１１１，４５％）を得、これをさらに精製すること
なしに脱保静した。

カルボニルアミノコ−２−フエニルアセトアミド〕ジフ
エニルメチル［６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｒ）−２−（（
４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）
カルボニルアミノコ−２−フェニルアセトアミド〕−７
−ホルムアミド−３−〔１−（Ｎ−ホルミル−Ｎ−メチ
ルアミノ）ピリジニウム−４−チオメチル）セフ−３−
エム−カルボキシレートハライド（０，１１？）を室温
で１５分間トリフルオロ酢酸で処理した。混合物を蒸発
乾燥させそしてエーテル（２Ｘ１５ｍｌりで洗浄した。

重炭酸ナトリウムでｐＨ７にした水中に生成物を倦解し
そしてテトラヒドロフランと水との混２合物で溶離して
ダイアイオンＨＰ　２０８１！１１上でクロマトグラフ
ィにかけることにより精製した。生成物を含有する分画
な合併しそして凍結乾燥して表題の化合物（０，０４７
Ｆ、２６チ）を得た。

Ｅｌｔｎａｚ（ＫＢｒ）　１７７５．１７００．１６８
４．および１６１６ｃＩＲ−’　　ＪＨ（Ｄ＊０）１．
１４（３Ｈ，ｔ、Ｊ　　）Ｈｚ　）。

３、４５　（２Ｈｅ　　ｑ−Ｊ　　７　Ｈｚ　）　ｅ　
　３．６−３．７　（３Ｈ−ｓ　＋　２　Ｈ。

ｍ）、３．９−４．０（２Ｈ，ｍ）、４．１３および４
．３３（２Ｈ。

ＡＢ（１，Ｊ　　１４Ｈｚ）、５．２１　（１１，ｓ）
、５．４５（ＩＨ。

ｓｓ）、７．３−７．５（５Ｈ，ｍ）、７．９５（２Ｈ
，ｄ、Ｊ　　７Ｈｚ）。

８．０８（ＩＨ，ｓ）、　８．３７（ＩＨ，ｓ）、およ
び８゜５２（２Ｈｅ　ｄ　−Ｊ　　７　Ｈｚ　）　；　
ｍ／　ｚ　（正キセノンＦ、　Ａ、　Ｂ、　。

チオグリセロール）ＭＨ”７２５゜ 実施例１１ ３−（１−（Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）−Ｎアセト
ニトリル（１５ｍｇ）中のジフェニルメチル（６Ｒ，７
Ｒ）−７−（（Ｒ）−２−（（４−エチル−２３−ジオ
キソピペラジン−１−イル）カルボニルアミノコ−２−
フェニルアセトアミド〕７．５（１５Ｈ，ｍ）、７．９
０（２Ｂ、ｄ、Ｊ　　７Ｈｚ）、８．００（２Ｈ，ｄ、
Ｊ　　８Ｈｚ）、８．１９（ＩＨ，ｓ）、８．３５（２
Ｈ。

ｄ、　Ｊ　８Ｈｚ）、および８．９１　（２Ｈ，ｄ、　
Ｌ７Ｈｚ　）。

モル）を２Ｂ時間１−（Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）
−Ｎ−メチルアミノコ−４−チオピリドン（７９ｗｑ、
０．２７ミリモル）で処理した。メタノール・ジクロロ
メタンの混合物で溶離してシリカゲル上クロマトグラフ
ィにかけることにより次に生成物を単離して＆ｆｆｌの
化合物（１４０Ｆ、５１％）を得た。’Ｈ（（ＣＤｓ　
）ヨＣＯ）　１．１４（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　　７Ｈｚ）、
３．３０および　３．４４（２Ｈ，ムＢｑ、　Ｊ　　１
５Ｈｚ）。

お上＃　　３．４７（２Ｈ，ｑ、Ｊ　　７Ｈｚ）、３．
６６（２Ｈ。

ｍ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．９９（２Ｈ，ｍ）、
５．３２（Ｉ　Ｈｏｓ　）　、５．５６　（Ｉ　Ｈｅ　
ｓ　）ｅ　６．Ｆｌ　８（Ｉ　Ｈｅ　ｓ　）　ｅ　７−
１　一実施例ＩＮｍ）の生成物（８７岬）を３０分間ジ
クロロメタン中１０チドリフルオロ酢酸（５−１過Ｉｌ
ｌ　）中に溶解した。混合物を減圧下蒸発させそして重
炭酸ナトリウムでｐＨ７に中和している水で残留物を抽
出した。水性抽出液を水とテトラヒドロフランとの混合
物で溶離してダイアイオンＨＰ２０ＳＳ樹脂上でクロマ
トグラフィにかけた。

生成物を含有する分画を今併しそして凍結乾燥して表題
化合物＜２７Ｍ？、４０％）を得た。

’ｍａｗ（ＫＢｒ）１７７５．１７１０．１６８４．お
よび１６１７ｃｒｐｉ−”　；　　δＨ（Ｄｍ　Ｏ＋　
（ＣＤｘ　）ｔ　Ｃｏ）　　１．２２　（３Ｈ。

ｔ、　Ｊ　７Ｈｚ）、　３．１４および３．４９　（２
！（、ＡＢｑｓ　Ｊ１７Ｈｚ）、部分的におおう３．５
６（２Ｈ，ｑ、Ｊ　７Ｈｚ）。

３．７６　（２Ｈ，ｍ）、　　３．８３　（３Ｈ，ｓ）
、　　４．０７　（２Ｈ，ｍ）。

５．２８（ＩＨ，ｓ）、５．６４（ＩＨ，ｓ）、７．４
０（３Ｈ，ｍ）。

７．５７　（２Ｈ，ｍ）、　　８．１０　（ＩＨ，ｓ）
、　　８．１９　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ　　７Ｈｚ）、８．２７（２Ｈ，ｄ、Ｊ　　７Ｈｚ）
、８．４４（２Ｈ。

ｄ、　Ｊ　７　Ｈｚ　）ｅおよび９．０４（２Ｈ，ｄ、
　Ｊ　７Ｈｚ）　；ｍ／ｚ　正キセノンＦ、　Ａ、　Ｂ
、　、チオグリセロール）ＭＨ８４６゜ 実施例１２ ジン−１−イル）カルボニルアミノコ−２−フェアセト
ニトリル（１０ｓｄ）中の記載例２の生成物（１０８Ｗ
、０．１４ミリモル）を２時間１−（：Ｎ−（４−メト
キシベンゾイル）−Ｎ−メチルアミン〕−４−チオピリ
ドン（３７■、０．１４ミリモル）で処理した。次に生
成物をメタノールとジクロロメタンとの混合物で溶離し
てシリカゲル上でクロマトグラフィにかけて表題の化合
物（７２ｍＦ、５（１）を得た５゜ δＨ（ＣＤＣ１ｓ＋ＣＤ５ＯＤ）　１．９０　（３Ｈ，
ｔ、　Ｊ　　７Ｈｚ）−３，４−３，６（４Ｈ，ｍ）、
　３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．８６（３Ｈ。

ｓ）、４．２５および４．６０　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ
　１４Ｈｚ）。

５．３４（ＩＨ，ｓ）、５．６６（ＩＨ，ｓ）、６．９
３（ＩＨ，ｓ）。

６．９９（２Ｈ，ｄ、Ｊ　　９Ｈｚ）、７．２−７．６
（１５Ｈ，ｍ）。

７．８　（４Ｈ，ｍ）、　８．１９　（Ｉ　Ｈ，６）、
および８．６９（２Ｈ，ｄ　）、　Ｊ　　６Ｈｚ　）　
；ｍ／　Ｚ　（正キセノンＦ、　Ａ、　Ｂ、。

チオグリセロール）、ＭＨ９９７゜ 実施例１２（ａ）の生成物（６４ＩＩＩＦ）をジクロロ
メタン中５チドリフルオロ酢酸（１０１１ｋｌ）中［４
５分にわたって溶解した。次に混合物を減圧下蒸発乾燥
させそして重炭酸ナトリウムでｐＨ７に中和している水
で残留物を抽出した。水性抽出液を水とテトラヒドロフ
ランとの混合物で溶離してダイアイオンＨＰ２０ＳＳ樹
脂上でクロマトグラフィＫかけた。生成物を含有する分
画を合併しそして凍結乾燥して表題の化合物（２９Ｗｑ
１３５％）を得たつ　υｍａｘ（ＫＢｒ）　１７７６、
１７１０．１６８０゜１　６　０　５ｃｖ＋−’　　；
　　　δＨ（Ｄｔ　　ｏ＋　　（ＣＤｓ　）ｍ　　Ｃｏ
）　　　１．３　７　　（３Ｈ。

ｔ、　Ｊ　　７Ｈｚ）、　３．２８および３．６４（２
Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊｌ　７　Ｈｌ　）、　　部分的におお
う３．７１　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　　７Ｈｚ）。

３．９３（２Ｈ，ｍ）、　３．９８（３Ｈ，ｓ）、　４
．０８（３Ｈ，ｓ）。

４．２２（２Ｈ，ｍ）、４．５２　　４．６７（２Ｈ，
ＡＢｑ、Ｊ　　１４Ｈｚ）、５．４３（ＩＨ，ｓ）、５
．７７（ＩＨ，ｓ）、７．２７（２Ｈ＝　　ｄ−Ｊ　　
９　Ｈｚ　）−７，５６（３Ｈ，ｍ　）　−７，７２（
３Ｈｅｍ）、　　７．９１　（２Ｈ，ｄ、土９Ｈｚ）、
８．３４（ＩＨ，ｓ）。

おより：８．３６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ）、および
９．０９（２Ｈ，ｄ、Ｊ　　７Ｈｚ）；ｍ／ｚ（正キセ
ノンＦ、　Ａ−Ｂ−＊チオグリセロール）ＭＨ”８３１
゜ 実施例１３ レート ピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ〕−２−フェ
ニルアセトアミド〕−７−ホルムアミトーアセトニトリ
ル（１０ｓｄ）中の記載？４２の生成物（１００■、０
．１３ミリモル）を１−（Ｎ−（２−フロイル）−Ｎ−
メチルアミ、ｔ　）　＋　４−チオピリドン（製造例１
１）（３０ｖ、０．１３ミリモル）で処理した。３０分
後、１リツトルのアセトン中の沃化ナトリウム（３０Ｔ
Ｉｑ、０．２１ミリモル）を加えた。混合物をさらに３
０分かきまぜ、次にメタノールとジクロロメタンとの混
合物で溶離してシリカゲル上でクロマトグラフィにかけ
ることにより生酸物を単離して表題の化合物（８４ｗ９
．６２チ）を得た。

υｍａｚ（ＫＢｒ）　１７Ｒ７，１７１０，１６８０，
および１６１３ｍ−”　；δＨ（ＣＤＣ１，＋　ｃｎ、
　ＯＤ）　１．２１　（３Ｈ。

ｔ、Ｊ　７Ｈｚ）、３．５４（４Ｈ，ｍ）、３．９５（
３Ｈ，ｓ）。

４．０４（２Ｈ，ｍ）、４．２４および４．６６　（２
Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ　　１２Ｈｚ）、　５．３１　（ＩＨ，ｍ）、　５．
５６（ＩＨ，ｄ、　Ｊ６Ｈｚ）、　　６．６０（ＩＨ，
ｄｄ、　　Ｊ　　１．５．　３．５Ｈｚ）、　　６．９
４（ＩＨ，ｓ）、７．１ｊ’ｌ−７，５６（１６Ｈ，ｍ
）、７．５８（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ　　１．５Ｈｚ）、　８．５０（２Ｈ，ｄ、　
Ｊ　７Ｈｚ）、および９．８７（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ　　
６Ｈｚ）。

ト 実施例１３（ａ）の生成物（７５Ｗ）を４５分にわたっ
てジクロロメタン中の５チドリフルオロ酢酸（２０ｍｇ
）中に溶解した１１次に混合物を減圧下蒸発乾燥させそ
して重炭酸す）　ＩＪウムを用いてｐＨ７，０に中和し
ている水で残留物を抽出した。水とテトラヒドロフラン
との混合物で溶離してダイアイオンＨＰ２０ＳＳ樹脂上
で水性抽出液をクロマトグラフィにかけた。生成物を含
有する分画を合併しそして凍結乾燥して表題の化合物（
４１ｗ９．７５−）を得た。

りｍａｘ（ＫＢｒ）１７８０，１７１０，１６８０．１
６１５ｍ−”；δＨ［Ｄｘ　Ｏ＋（ＣＤｍ　）Ｃｏ）　
１．２２　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　　７　Ｈｚ　）−３，７
１および３．５１（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　　１７Ｈｚ）
、３．７６（２Ｈ＝　ｒｒｘ　）　−３−９５（３Ｈ＊
　ｓ　）　＊　４−０７　（２Ｈ−ｍ　）　ｅ４−４５
　　４−６４　（２Ｈ−ＡＢｑｓ　Ｊ　　２６　Ｈｚ　
）　ＨＯＤ共鳴によりおおわれる＝　５−２７　（１）
１ｅ　ｓ　）　ｅ　５−６１　（Ｉ　Ｈ−ｓ　）　ｅ６
．７１（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　　１．６および３．５　Ｈ
ｚ　）、　７．２９（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　３．５Ｈｚ）、
７．４０（３Ｈ，ｍ）、７．５７（２Ｈ，ｍ）、　７．
７６（ＩＨ，ｂｒｓ）、８゜１８（ＩＨ，８）。

８．２８（２Ｈ，ｄｄ、　Ｊ　７Ｈｚ）、および８．９
６　（２Ｈ，ｄ。

Ｊ７Ｈｚ）。

−（１−ブチルオキシカルボニルアミノ）ビリジＮ、　
　Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１−　（３゜４−ジヒ
ドロキシベンゾイルアミノ）−４−チオピリドンの代シ
にジクロロメタン中の１−（ｔ−ブチルオキシカルボニ
ルアミノ）−４−チオピリドンを用いた以外は実施例１
に類似の方法で表題の化合物をつくった（４２チ）。Ｍ
”　９４９キシレート 実施例１　（ｂ）に類似の方法により実施例１４（ａ）
の生成物から表題の化合物をつくった（５３％）＃ｍａ
ｘ（ＫＢｒ）　１７７５．１７１０．１６７７、および
１６１１ｃ＋ｗ−”　；　ｌｉＨ（ＤＩＯ）　１．１９
（３Ｈ，ｔ、　Ｊ　７Ｈｚ）。

３．０３および３．４１　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１７
Ｈｚ）、　３．５２　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　　７Ｈｚ）、
　３．７１　（２Ｈ，ｍ）、　４．０３　（２Ｈ。

ｍ）、ｔｘｚおよび４−３６　（２Ｈｅ　ＡＢ　ｑ−Ｊ
　　１４　Ｈｚ　）　ｅ５．２４　（ＩＨ，ｌ）、　５
．５２（ＩＨ，Ｉ）、　７．４５（５Ｈ，ｒｎ）。

７．７９（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ）、　８．１４（Ｉ
Ｈ，Ｉ）ｅおよび８．４３　（２Ｈ，ｄ　）　；ｍ／ｚ
　（正キセノンＦ、　Ａ、　Ｂ、。

チオグリセロール）ＭＨ”６８３゜ 実施例１５ ピリジニウム−４−チオメチル）　−７−（（Ｒ）−２
−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジアセトン
（５−）中の記載例２がらの生成物（０，１Ｏｆ、　０
．１３ミリモル）を沃化ナトリウム（０，０２ｆ、　０
．１３ミリモル）で処理しそして０．７５時間かきまぜ
た。沈殿物をヂ過にょシ除去しそしてＦ液を減圧下蒸発
させた。その沃化物をジクロロメタン（１０ｍ）中に溶
解しそして１−（Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）
−Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニルメチル）アミノコ
−４−チオピリドン（０，ＯＦｌ＄ｆ、　０．２６ミリ
モル）で処理した。混合物を２時間かきまぜ、次にエタ
ノール・ジクロロメタン混合物で溶離してシリカゲル６
０上でクロマトグラフィＫかけた（０．０Ｒ５Ｆ、６０
％）。

’ｍａｗ（ＫＢｒ）　１７８９．１７１５．１６８５．
および１６１６　ｎｓ−”　；　　’Ｈ（ＣＤＣＩｓ　
＋　ＣＤ　ｓ　ＯＤ　）　　１．２２　（３Ｈ。

ｔ、Ｊ　　７Ｈｚ）、１．５１（１８Ｈ，ｓ）、３．２
０（２Ｈ，ｍ）。

３−５４　（４Ｈｅ　ｍ　）　＝　　４−０３　（２Ｈ
ｅ　ｍ　）　ｅ　４−３３　（２Ｈ−ｍ）　ａ４．６０
（２Ｈ，ｍ）、５．３０（ＩＨ，ｓ）、５．５２（ＩＨ
，ｄ。

Ｊ　　６Ｈｚ）、６．９３（ＩＨ，ｓ）、７．２０Ｆ７
．５５（１５■。

ｍ）、　　７．７３　（３Ｈ，ｍ）、　　８．２１　（
ＩＨ，ｓ）、　８．７０（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ　　７Ｈｚ
）、　　９．９１　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ　　６Ｈｚ）　
；ｍ／　ｚ　（正キセノンＦ、　Ａ、　Ｂ、　、チオグ
リセロール）Ｍ＋１０６３゜ （０，０２５ｔ、５２チ）を得た。

’ｍａｗ（ＫＢｒ）１７７８，１７１３，１６７７．１
６１８ｃＭ−’；δＨ（Ｄ、０）　　１．１４（３Ｈ，
ｔ、　　Ｊ　　７Ｈｚ）、　　２．９２−３．３３（２
Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　　１７Ｈｚ）、３．４７（２Ｈ，ｑ、
Ｊ　　７Ｈｚ）。

３．６５（２）Ｔ、　ｍ）、　４．００　（２Ｈ，ｍ）
、　　４．０４　（２Ｈ，ｓ）。

４．０６−４．３２（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　　１４Ｈｚ）
５．２０（ＩＨ。

ｓ）、５．４６（ＩＨ，ｓ）、７．４０（５Ｈ，ｍ）、
７．７４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ）、　８．０９（Ｉ
Ｈ，Ｉ）、および８．５５（２Ｈ，ｄ、Ｊ　　７Ｈｚ）
；ｍ／ｚ（正キセノンＦ、　Ａ、　Ｂ、　。

チオグリセを一ル）　ＭＨ７４１゜ 実施例１６ 実施例１５（ａ）からの生成物（０，０７５ｔ％０．０
６４ミリモル）をトリフルオロ酢酸（１−）で処理しそ
して３０分間かきまぜた。混合物を減圧下蒸発させそし
て残留物をトルエン（１−）とジクロロメタン（１−）
で希釈しそして蒸発乾燥させた。

アセトンと水との混合物で溶離してダイアイオンＨＰ２
０８８樹脂上で精製して表題の化合物３−ジオキソピペ
ラジン−１−イル）カルボニルトハライド ジクロロメタン（５ｓ／り中の記載例２からの生成物（
０，０４Ｆ、００５ミリモル）を１−（ジフェニルアミ
ノ）−４−チオピリドン（０，０２ｆ。

ｏ、ｏｒ２ミリモル）で処理した。混合物を１８時間か
きまぜ、次に減圧下蒸発させて表題の化合物を得、これ
を精製することなしに次の工程で用いた。

で希釈しそして３回蒸発させて乾燥した。アセトン・水
の混合物で溶離してダイアイオンＨＰ２０ＳＳｌｉ７上
テＦ：Ｉ製して表題の化合物（０，０１３ｆ。

３１％）を得た。

２．７４および３．４２（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１７Ｈ
ｚ）、　３．５０（２Ｈ，２ｄ、　　Ｊ　　７．２Ｈｚ
）、　　３．６０−３．８０（２Ｈ，ｍ）。

３．９０−４．１０（２Ｈ，ｍ）、４，２７　　４．４
（１（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ　１３Ｈｚ）、５．２１＜ＩＮ、Ｉ）、５．５．０（
ＩＨ−）。

７、　ＯＯ−７，１５（５Ｈ−ｒｙｉ　）　ｅ　　７−
２５−’ｙ、　５５　（１０Ｈｅ　ｍ　）　−８，０７
および８．８１４　（４Ｈ，２ｄ、　Ｊ　　７　Ｈｚ　
）、および８．１２（ＩＨ，ｓ）；ｍ／ｚ（正キセノン
Ｆ、　Ａ、Ｂ、、チオグリセロール）ＭＨ”８３５゜ 実施例１７ 実施例１６（ａ）からの粗製生成物をトリフルオロ酢酸
（１−）で処理しそして１０分間かきまぜた。

混合物を減圧下蒸発させそして残留物をトルエンル〕−
７−ホルムアミドセフ−３−エム−４−カー３−（１−
（Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ド ジクロロメタン（５−）中の記載例２からの生成物（０
，１Ｆ、　０．１２５ミリモル）を１−（：Ｎ−（２−
ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルアミノコ−４−チオピ
リドン（０，０３４Ｆ、０．１８５　　ミリモル）で処
理した。混合物を３．５時間かきまぜ、次に減圧下蒸発
させて表題の化合物を得、これを精製することなしに次
の工程で用いた。

実施例１７（ａ）からの粗製生成物をトリフルオロ酢酸
（１−）で処理しそして１０分間かきまぜた。

混合物を減圧下蒸発させそして残留物をトルエンで希釈
しそして３回蒸発乾燥させた。アセトン・水の混合物で
溶離してダイアイオンＨＰ２０Ｓｉ！！樹脂上で精製し
て表題の化合物（０，０７１Ｆ、７７チ）を得た。

υｍＨｚ（ＫＢｒ）　１７７８．１７１０．１６８０．
および１６１５ｃＮ−鳴δＨ（ＤｔＯ）　１．１７　（
３Ｈ−ｔ＊土７．２Ｈｚ）、２．９７および３．３７　
（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１７．２Ｈｚ）。

３．０５（３Ｈ，ｓ）、３．３４（２Ｈ，ｍ）、３．５
０（２Ｈ，ｑ。

Ｊ　　７．２Ｈｚ）、　３．５２−３．７３（４Ｈ，ｍ
）、　３．９０−４．１４（２Ｈ，ｍ）、４．０７およ
び４．３８　（２Ｈ，ＡＢｑ、丈７．２Ｈｚ）、５．２
０（ＩＨ，ｓ）、５．４９（ＩＨ，ｓ）、７．３６−７
．５０（５Ｈ，ｍ）、　７．６１　８．６９（４Ｈ，２
ｄ）、および８．１（ＩＨ，ｓ）；ｍ／ｚ（正キセノン
Ｆ、Ａ、　Ｂ、　、チオグリセロール）ＭＨ７４１゜ 実施例１８ た。混合物を６．０時間かきまぜ、次に減圧下蒸発させ
て表題の化合物を得、これを精製する仁となしに次の工
程で用いた。

レート ジクロロメタン（５−）中の記載例２からの生成物（０
，１ｆ、　０．１２５ミリモル）を１−（ヘキサヒドロ
−Ｉ　Ｈ−アゼピン−１−イル）−４−チオピリドン（
０，０５Ｆ、　０．２５ミリモル）で処理しレート 実施例１８（ａ）からの粗製生成物をトリフルオロ酢酸
（１−）で処理しそして１０分間かきまぜた。

漬合物を減圧下蒸発させそして残留物をトルエンで希釈
しそして３回蒸発乾燥させた。アセトン・水の混合物で
溶離してダイアイオンＨＰ２０ＳＳ樹脂上で精製して表
題の化合物（０，０６ｒ、６３％）を得た。’ｍａｗ（
ＫＢｒ）１７７８，１７１５．１６８５および１６１５
儒−凰；　ＪＨ（Ｄ、０）　１．１４（３Ｈ，ｔ、　Ｊ
り、２ ７Ｈｚ　）、　１．６６　（４Ｈ，ｓ　）、　ＩＪ＄Ｏ
（４Ｈ，ｓ　）、　２．９８−３．３９（２Ｈ，ＡＢ（
１，Ｊ　　１７）ｌｘ）、　３．３７（４Ｈ，ｓ）。

３−４８　（２Ｈ−ｑ＝　　Ｊ　　７−２　Ｈｚ　）　
−３−６１−３，７０（２Ｈｅ　ｍ　）　ｅ３．９０−
４．０４（２Ｈ，ｍ）、４．０５および４．３３（２Ｈ
。

ＡＢＣＩ、Ｊ　　１３Ｈｚ）、５．２０（ＩＨ，ｓ）、
５．４７（ＩＨ。

ｓ　）　＝　７−３０−７−６０　（５Ｈｅ　ｍ　）　
ｅ　７−７９および８．６５（４Ｈ，２ｄ、　Ｊ　　７
Ｈｚ）、および８．１（ＩＨ，ｓ）；ｍ／ｚ（正キセノ
ンＦ、Ａ、　Ｂ、　、チオグリセロール）ＭＨ＋７６５
゜ 実施例１９ −イル）ピリジニウム−４−チオメチル）−７−アセト
ン（５−）中の記載例２からの生成物（０，１ｆ、　０
．１２５ミリモル）を沃化ナトリウム（０，０１８？、
０．１２５ミリモル）で処理しそして１時間かきまぜた
。沈殿した塩化す）　ＩＪウムをｆ過により除去しそし
てＦ液を減圧下蒸発させた。

残留固体をクロロホルム（５Ｗｄ）中に溶解しセして１
−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イ
ルツー４−チオピリドン（０，０５Ｆ。

０、３　ミリモル）で処理した。反応混合物を１８時間
室温でかきまぜ、次に減圧下蒸発させて表題の化合物を
得、これを精製することなしに次の工程で用いた。

チル〕−７−ホルムアミドセフ−３−エム−４−ルポニ
ルアミノ〕−２−フェニルア七ドアミド〕実施例１９（
ａ）からの粗製生成物をトリフルオロ酢酸（１−）で処
理しそして１０分間かきまぜた、混合物を減圧下蒸発さ
せそして残留物をトルエンで希釈しそして３回蒸発乾燥
させた。アセトン・水の混合物で溶離してダイアイオン
ＨＰ２０ＳＳ　ｆｉ脂上で精製して表題の化合物（０，
０２８り、２Ｆｌ）を得た。　’ｍａｘ（ＫＢｒ）１７
７８．１７１０．１６’７５゜および１６１５６Ｎ″″
”　：　ＪＨ（Ｄ＊　ｏ）　１．１５　（３Ｈ，ｔ、　
Ｊ７．２　Ｈｚ　）、　２．９８および３．３４（２Ｈ
，ＡＢｑ、　Ｊ　　１７Ｈｚ）。

３．３８（２Ｈ，ｍ）、　３．５（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　　
７．２Ｈｚ）、　３．５８−３．７０（ＩＯＨ，ｍ）、
３．８７−４．１０（４Ｂ、ｍ）、５．４０（ＩＨｅ　
ｓ　）ｅ　５．５１　（ＩＨ−ｓ　）ｅ　７．４２　（
５Ｈ，ｍ）ｅ７．６０および８．６８（４Ｈ，２ｄ、Ｊ
　　７Ｈｚ）、および８．１０　（Ｉ　Ｈ，ｓ　）　；
ｍ／ｚ　（正キセノンＦ、　Ａ、　Ｂ、　、チオグリセ
ロール）ＭＨ”７９６゜ 実施例２０ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｒ−２−４−エチル−２３−
ジオキソピペラジン−１−イル　カアセトン（５−）中
の記載例２からの生成物（０，１？、　０．１２５ミリ
モル）を沃化ナトリウム（０，０１８Ｆ、０．１２５ミ
リモル）で処理しそして１時間かきまぜた。沈殿した塩
化ナトリウムを一過により除去しそしてｐ液を減圧下蒸
発させた。

残留固体をクロロホルム（５−）中に溶解しセして１−
（モルホリン−４−イル）−４−チオピリドン（０，０
６ｆ、　０．３ミリモル）で処理した。反応混合物を１
８時間室温でかきまぜ、次に減圧下蒸発させて表題の化
合物を得、これを精製することなしに次の反応工程で用
いた。

（６Ｈ，ｍ）、４．０７および４．３１　（２Ｈ，ＡＢ
ｑ、　Ｊ　１３Ｈｚ　）ｔｓ、　２０　（Ｉ　Ｈｅ　ｓ
　）　ｐ　５．４８　（Ｉ　Ｈ−８）　−７，３０−７
，６０（５Ｈｅｍ）、７．８５および８．６８（４Ｈ，
２ａ）、および８．０７（ＩＨ，ｓ）ｐ　ｍ／ｚ（正キ
セノンＦ、Ａ、　Ｂ、、　　チオグリセロール）ＭＨ”
７５３゜ 実施例２１ 実施例２０（＆）からの粗製生成物をトリフルオロ酢酸
（２−）で処理しそして１０分間かきまぜた。混合物を
減圧下蒸発させそして残留物をトルエンで希釈しそして
３回蒸発乾燥させた。アセトン・水の混合物で溶離して
ダイアイオンＨＰ２０ＳＳ樹脂上で精製して表題の化合
物（０，０７２Ｆ、７７％）を得た。

’ｍａｘ（ＫＢｒ）１７７８．１７１０．１６７５．お
よび１６１０ｍ−１；ＪＨ（ＤＩＯ）１．１４（３Ｈ，
ｔ、　Ｊ　　７．２Ｈｚ）、２．９７および３．４０（
２Ｈ，ｄおよびｍ）。

３．３０　（４Ｈ，ｍ）、３．５０　（２Ｈ，ｑ、Ｊ７
．２Ｈｚ　）、　３．５９−３．６８　（２Ｈ，ｍ）、
　３．８０−４．０４ジフエニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）
　−７−（（Ｒ）−２−（（４−エチル−２，３−ジオ
キソピペラジン−１−イル）カルボニルアミノコ−２−
フェニルアセトアミド〕−７−ホルムアミド−３−（ハ
ロメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシレート（０
，０８？、　０．１ミリモル）をアセトニトリル（５Ｔ
ｍｌ）中に溶解しそして室温で１−（２−オキソピロリ
ジン−１−イル）−４−チオピリドン（０，０１９４Ｆ
、０．１ミリモル）および沃化ナトリウム（０，０１５
Ｐ、０．１ミリモル）で連続的に処理した。１時間後、
反応混合物を、ジクロロメタンで、次に酢酸エチルでそ
して最後にジクロロメタン中のメタノールの混合物で溶
離してシリカゲル６０上でクロマトグラフィにかけて表
題の化合物（０，０８９３Ｆ、８６チ）を得た。

’ｍａｘ（ＫＢｒ）　１７８６．１７１３．１６７９お
よび１６１６ａｎ−”　；　　δＨ（ＣＤＣＩｓ　＋　
ＣＤＳ　ＯＤ　）　１−２２　（３Ｎｅｔ、Ｊ　　７Ｈ
ｚ）、２．３６（２Ｈ，ｔ、Ｊ　　７Ｈｚ）、２．５９
（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　　７Ｈｚ）、　３．０１および３．
１１　（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ　１６Ｈｚ）、　３．４８−３．６５（４Ｈ，ｍ）、
　３．９７−４．０９（２Ｂ、ｍ）、４．２０（２Ｈ，
ｔ、Ｊ　　７Ｈｚ）、４．３３および４．４８（２Ｈ，
ＡＢｑ、　Ｊ　　１３Ｈｚ）、　　５．３０（ＩＨ，ｓ
）。

５．５３（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　６Ｈｚ）、６．９４（ＩＨ
，ｓ）、７．２０−７．５５（１５夏（、ｍ）、　　７
．７８（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ　　　７Ｈｚ）。

８．１９　（Ｉ　Ｈ＃　ｓ　）　ｅ　＆　６６　（２Ｈ
ｅ　ｄ　ｅ　Ｊ　７　Ｈｚ　）　ｅおよび９．８９　（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ　　６Ｈｚ、交換）；ｍ／ｚ（正キセノ
ンＦ、　Ａ、　Ｂ、、　３−ニトロベンジルアルコール
）ｋｉ＋９１７゜ 実施例２１（ａ）の生成物（０，０８？、　０．０８ミ
リモル）を実施例６において記載されているとおシにし
てジクロロメタン（３，５ｄ）中のトリフルオロ酢Ｈ＜
　０．２６２ｆ、２．３ミＩＪモル）で処理しそして凍
結乾燥後、表題の化合物を得た（０．０２４ｆ。

４２チ）。　ｌｔｍａｘ（ＫＢｒ）　１７７５．１７１
０．１６７７および１６１７儒−”；　　’ａ（Ｄａ　
Ｏ）　１．２１　（３Ｈ，ｔ、土７ａｘ）、２．３０−
２．５０（２Ｈ，ｍ）、２−５１　（２Ｈ，ｔ。

Ｊ　８Ｈｚ）、３．０８および３．４６（２Ｈ，ＡＢｑ
、　Ｊ　　１７Ｈｚ）。

３．５４（２Ｈ，ｑ、Ｊ　　７Ｈｚ）、３．６６−３．
７９（２Ｈ，ｍ）。

３．９０−４．１０（２Ｈ，ｍ）、４．１５（２Ｈ，ｔ
、Ｊ　　７Ｈｚ）。

４．２８および４．４２（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　　１４
Ｈｚ）、　５．２７（ＩＨ，８）、５．５５（ＩＨ，ｌ
）、７．３５−７．５８（５Ｈ，ｍ）。

８．０８（２Ｈ，ｄ、Ｊ　　７Ｈｚ）、８．１６（ＩＨ
，ｓ）、８．６７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　　７１’Ｉｚ）　
；ｍ／ｚ（正キセノンＦ、　Ａ、　Ｂ、。

チオグリセロール／酢酸）、ＭＨ７５１゜実施例２２ −フェニルアセトアミド〕−７−ホルムアミド−３−［
１−（２−オキノビペリジン−１−イル）ジフェニルメ
チル（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（［Ｒ）−２−（（４−エ
チル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）カルボ
ニルアミノコ−２−フェニルアセトアミド〕−７−ホル
ムアミド−３−（ハロメチル）セフ−３−エムー４−カ
ルボキシレート（０，０８Ｆ、０．１ミリモル）を乾燥
ジクロロメタン（１０ｍ）中に溶解しそして室温で１−
（２−オキソピペリジン−１−イル）−４−チオピリド
ン＜０．０２２９Ｆ％０．１１ミリモル）で処理した　
３時間室温で反応混合物をかきまぜた後、その混合物を
かきまぜているジエチルエーテル（１００ｄ）中に迅速
に注入した。得られた沈殿物（０，０７９Ｆ、７８９６
）をｐ過により集め、ジエチルエーテルで洗浄しそして
減圧下乾燥させた。

’ｍａｗ（ＫＢｒ）　　１７Ｆ＋６．１７１０ｓｈ、　
１６８５および１６１６ｔｙＲ−亀；　’Ｈ（ＣＤｓ　
ＯＤ）　　１．２１　（３Ｈ，ｔ、　Ｌ７Ｈｚ）、１．
９８−２．２２（４Ｈ，ｍ）、２．６６（２Ｈ，ｔ。

Ｊ　７Ｈｚ）、３．１２および３．２１　（２Ｈ，ＡＢ
ｑ、　Ｊ１６Ｈｚ）、３．３７−３．６９（４Ｈ，ｍ）
、３．９４（２１，ｔ、Ｊ６　Ｈｚ）、　３．９９−４
．１０（２Ｈ，ｍ）、　４．４３および４．５０（２Ｈ
，ＡＢｑ、Ｊ　　１１　　Ｈｚ）、５．４５（１ｍ（、
＠）ｔ５．５８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　７Ｈｚ）、６．９８
（ＩＨ，ａ）、７．２０−７．６０（１５Ｈ，ｍ）、７
．９１　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　　７Ｈｚ）。

８．１７（ＩＨ，Ｉ）、　８．６４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　
７Ｈ１）、および９．９８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　　７Ｈｚ
＆換）　；　ｍ／　ｚ　（正キセノンＦ、Ａ、　Ｂ、　
、チオグリセロール）Ｍ”９３１゜乾燥ジクロロメタン
（５−）中の実施例２２（ａ）の生成物（０，０７９Ｆ
、０．０８ミリモル）を室温でトリフルオロ酢酸（０，
２６７ｆ、　２．３ミリモル）で処理した４、１時間後
、揮発性物質を減圧下除去しそして残留物を水（１０ｍ
／）で処理しそして炭酸水禦ナトリウム飽和水溶液の汝
加によりｐＨを８．０に調節した。この混合物を水中の
テトラヒドロフランの混合物で溶離してｌｌＰ２Ｏ５Ｓ
樹脂上でクロマトグラフィにかけて表組の化合物（０，
０３２Ｆ。

５３チ）を得た。　１Ｎｔ７：（ＫＢｒ）　１７７３．
１７１０　ａｈ。

１６７６および１６１６ｏ＋＋−”　；δＨ（Ｄ、Ｏ）
　　１．１５（３Ｈ。

ｔ、Ｊ　　７Ｈｚ）、１．８５−２．２４（４Ｈ，２ｍ
）、２．６５（２Ｈ，ｔ、　Ｊ　　６Ｈｚ）、　２．９
７および３．３７（２Ｈ。

ＡＢｑ、　Ｊ　１７Ｈｚ）、　３．４７（２Ｈ，ｑ、土
７Ｈ１）＃３．６４　（２Ｈｅ　ｂｒｍ）　ｅ　３−８
６−４−０８　（４Ｈｅ　ｍ　）＊　ｔ　１４および４
．２３（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１４Ｈｚ）、　５．２２
（ＩＨ。

ｓ　）、　５．４６　（ＩＨ，ｓ　）、　７．３０−７
．５８　（５Ｈ，ｍ）。

７．９３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　６ｉｉｚ）、　８．０９
　（ＩＨ，ｓ）ｅおよび８．５５（２Ｈ，ａ、Ｊ　　６
Ｈｚ）；ｍ／ｚ（正キセノンＦ、Ａ。

Ｂ、、チオグリセロール）ＭＨ”７６５゜実施例２３ −７−ホルムアミド−３−（１−（（プロブ−２−エン
−１−イル）アミノコピリジニウム−４−−ト アセトン（５Ｎｔ）中のジフェニルメチル［６Ｊ７　Ｒ
：ｌ　−７−（：（Ｒ：ｌ　−２−（（４−エチル−２
゜３−ジオキンピペラジン−１−イル）カルボニルアミ
ノコ−２−フェニルアセトアミド〕−７−ホルムアミド
−３−（ハロメチル）セフ−３−エム−４−カルボキシ
レート（０，１２８Ｆ、０．１５９ミリイル）を沃化ナ
トリウＡ　（０，０２４Ｆ、　０．１６１ミリモル）で
処理した。混合物を０．５時間がきまぜ、ｐ過しそして
減圧下蒸発させた。次に生成物をジクロロメタン（２−
）に溶解しそしてジクロロメタン（２−）中の１−（Ｎ
−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（プロブ−２
−エン−１−イル）アミンツー４−チオピリドン（０，
０４５Ｆ。

０．１６９ミｌＪモル）で処理した。反応混合物を４５
時間かきませそして次に減圧下蒸発させた。

和製生成物をトリフルオロ酢酸（２ｍ）中に溶解し、そ
して反応混１合物を１０分間かきまぜ、トルエン（１０
＋ｄ）を加えそして減圧下蒸発させた。

ダイアイオンＨＰ　２０８８樹脂上で精製させて表題の
化合物（０，０４１Ｆ、３６％）を得た。

’ｍａｘ（ＫＢｒ）　１７７６．１６７７．および１６
１８５１１−”；δｕ　（Ｄ＊０）１．１５（３Ｈ，ｄ
、Ｊ　　７Ｈｚ）、２．９３および３．３３（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ、　Ｊ　１７Ｈｚ）、　３．４８（２Ｈ，ｑ。

Ｊ　７Ｈｚ）、　　３．６０−３．７１　（２Ｈ，ｍ）
、　３．８５（２Ｈ，ｄ。

Ｊ　　７Ｈｚ）、３．ＦＩ８−４．００（２Ｈ，ｍ）、
４．０３およ−び４．３３（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　　１
４Ｈｚ）、　５．０５−５．２５（２Ｈ。

ｍ）、５．１９（ＩＨ，ａ）、５．４６（ＩＨ，ｍ）、
５．７９−５．９５（ＩＨ，ｍ）、７．３３−７．５４
（５Ｈ，ｍ）、７．７５（２Ｈ。

ｄ、　Ｊ　　７Ｈｚ）、　８．０９（ＩＨ，ｓ）、およ
び８．４３（２Ｈ。

ｄ、　Ｊ　　７　Ｈｚ　）　；　ｍ／　ｚ　（正キセノ
ンＦ、　Ａ、　Ｂ、、チオグリセロール）ＭＨ”７２３
゜ 実施例２４ １−（メチルアミノ）ピリジニウム−４−チオメチル〕
七フー３−二ムー４−カルボキシレージクロロメタン（
２ｍ）中のジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）−７−（Ｃ
Ｒ）−２−［：（３，４−ジアセトキシフェニル）−２
−（４−エチル−２３−ジオキンピペラジン−１−イル
）カルボニルアミノコアセトアミド〕−７−ポルムアミ
ド−３−（ハロメチル）セフ−３−エム−４−カルホキ
シレー）（０，１Ｆ、０．１１４ミリモル）を１−（メ
チルアミノ）−４−チオピリドン（０，０１６Ｆ。

０．１１４ミリモル）および沃化ナトリウム（０，０１
６Ｆ、０．１１４ミリモル）で処理した。混合物を３時
間かきまぜ、次に戸遇しそして減圧下蒸発させた。エタ
ノール・ジクロロメタンの混合物で溶離しシリカゲル６
ｏ上で精製して表題の化合物を得た。（０，０７８Ｆ、
７０％）。

υｙＢ工（ＫＢｒ）１９９３，１７７７．１６８０およ
び１６１９ｃＭ−’　；　　ＪＨ（ＣＤＣＩｍ）　１．
２７（３）ｉ、　ｔ、　Ｊ７　Ｈｚ）、　２．２７（６
Ｈ，２ｓ）、　２．８１　（２Ｈ，ＡＢ（１，Ｊｌ　７
　Ｈｚ　）　ｔ　２−９３　（３Ｈｅ　ｓ　）　ｔ　３
．３４−３．８０　（４Ｈ＃　ｒｒｈ　）　ｅ３．９０
−４．２０（２Ｈ，ｍ）、４．７０−４．８７（２Ｈ，
ｍ）。

５．５２（ＩＨ，Ｉ）、６．０５（ＩＨ，ｍ）、６．９
３（ＩＨ，ｌ）。

７．１０−７．６８（１３）１．　ｒｎ）、　７．７２
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　　７Ｈｚ）、　８．２４（ＩＨ，ｌ
）、および８．４２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ７１１ｚ　）　；
　ｍ／　ｚ　（正キセノ７Ｆ、入Ｂ、、チオグリセロー
ル）Ｍ”９７９゜ シレート 威 実施例２４体）か　　放物（０，０７８Ｆ、０．０８ミ
リモル）をトリフルオロ酢酸（２−）で処理しそして１
０分間かきまぜ、トルエン（２−）を加えそして混合物
をはげしくかきまぜられているジエチルエーテル上に、
セライトに通過させて一過した。得られた沈殿物を戸遇
しそしてメタノール（２−）中に溶解した。次に水（２
−）を加えそして希水酸化ナトリウム水溶液を用いて溶
液をｐＨ８，５に調節した。溶液を１時間ｐ　Ｈ８，５
に維持し、次に希酢酸を用いてｐＨ７まで酸性化しそし
て有機溶媒を減圧下蒸発させることにより除去した。

水とア七トンとの混合物で溶離してダイアイオンＨＰ２
０ＳＳ＄１脂上で精製して表題の化合物（０，０１１ｒ
、ｘ９％）を得た。’ｍ＆ｚ　（ＫＢｒ　）　１７７１
゜１６７８．１６１７および１５１２彌−１；δ１ｔ（
Ｄ＊０）１．１３（３Ｈ，ｔ、Ｊ　７Ｈｚ）、２．９９
（３Ｈ，ｍ）、２．９４および３．３３（２Ｈ，ＡＢｑ
、　Ｊ　１７Ｈｚ）、　３．４７（２Ｈ。

ＡＢｑ、　Ｊ　７Ｈｚ）、　３．５７−３．７７　（２
Ｈ，ｍ）、　３．９０−４．２０（ｇＨ，ｍ）、４．０
８および４．２９　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊｌ２　）１ｚ
）、５．２１（ＩＨ，ｓ）、５．２９（ＩＨ，ｓ）。

６．７６−７．００（３Ｈ，ｍ）、７．７７（２Ｈ，ｄ
、Ｊ　　７Ｈｚ）。

８．０８（ＩＨ，Ｉ）、および８．４９（２Ｈ，ａ、　
Ｊ　７Ｉ（ｚ）；ｍ／ｚ（正キセノンＦ、　Ａ、Ｂ、、
チオグリセロール）ＭＨ＋７２９゜ アセトニトリル（５０ｍ）中のジフェニルメチル［６Ｒ
，７Ｒ）　−７−（（Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソ
ピペラジン−１−イル）カルボニルアミノコアセトアミ
ド〕−７−ホルムアミド−３−（ハロメチル）セフ−３
−エム−４−カルボキシレート（０，９ｆ、１．１ミリ
モル）を沃化ナトリウム（０，１６ｆ、　　１．１ミリ
モル）でそしてＮ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍ）中の１−アミノ−４
−チオピリドン（０，１７ｔ、　１．３ミリモル）で連
続的に処理した。反応混合物を３時間かきまぜ、次に歩
容−Ｊｉｍ：　（約５−）に嬢縮した後、はげしくかき
まぜられているジエチルエーテル（５０ｓｇ）に加えた
。沈殿物を戸遇しそして乾燥して表題の化合物の定量的
回収を得た。

ＪＨ（ＣＤＣ１１＋　ＣＤ５ＯＤ）　　１．２３（３Ｈ
，ｔ、　Ｊ　　７Ｈｚ）。

２．９９および３．１２　（２Ｈ，ＡＢｑ、土１６Ｈｚ
）、３．５６（２Ｈ，ｑ、　Ｊ　　７Ｈｚ）、　３．６
２（２Ｈ，ｍ）、　４．０５（２Ｈ，ｒｎ）、４．４０
（２１（なおお５ＭｅＯＤ）、５．２６（ＩＨ，ｄ、Ｊ
　　６Ｈｚ）、５．３５（１Ｂ、ｓ）、６．７０−６．
９７　（４Ｈ，ｍ）、　７．１５−７．５９　（１（Ｈ
ｌ、　ｍ）、　７．６５（２Ｈ，ｄ、Ｊ　　７Ｈｚ）、
７．９８（ＩＨ，ｓ）、８．３９（２Ｈ。

ｄ、　Ｊ　　７Ｈｚ）、および９−７５　（Ｉ　Ｈｅ　
ｄｅ　Ｊ　６　Ｈｚ　）　；ｍ／　ｚ　（Ｆ−Ａ−Ｂ−
ｅチオグリセロール）Ｍ２Ｂ５゜実施例２５（ａ）の生
成物（１，１Ｆ、１．１ミリモル）をトリフルオロ酢酸
（５ｓ／）で処理しそして５分間かきまぜた。混合物を
少量のトルエンで希釈し、セライトに通過させて濾過し
そしてジエチルエーテル（５０ｍｇ）に加えた。沈殿物
をｐ遇しそして乾燥した。得られた固体をアセトニトリ
ルおよび水に部分的に溶解しそして混合物を炭酸水素ナ
トリウム溶液でｐＨ７に調節した。有機溶媒を減圧下除
去しそして水性混合物をテトラヒドロフラン・水の混合
物でＭＭしてダイアイオンＨＰ２０ＳＳ樹脂上で精製し
て表題の化合物（０，２１１，２７％）を得た。

１１ｍａｚ　（ＫＢｒ）　１７７３．１７０９．１６７
５．および１６１０ｃｍ−”　；　　ＪＨ（Ｄ、Ｏ）１
．２０（３Ｈ，ｔ、Ｊ　７Ｈｚ）＃３．０９および３．
３４（２Ｈ，ＡＢ（１，Ｊ　　１７Ｈｚ）、　３．５２
（２Ｈ，ｑ、Ｊ　７Ｈｚ）、３．７２（２Ｈ，ｍ）、４
．０３（２Ｈ。

ｍ）、４．１７および４．３４（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　
　１４Ｈｚ）。

５．２６　（ＩＨ，ｓ　）、　５．３６　（ＩＨ，ｓ　
）、　６．７４−６．９８（３Ｈ，ｍ）、７．８５（２
Ｈ，ｄ、Ｊ　　６Ｈｚ）、８．１４（ＩＨ。

ｌ）、および８−４６　（２Ｍｙ　ｍ　）　；　ｍ／　
ｚ　（正キセノンＦ、　Ａ、　Ｂ、、チオグリセロール
）　ＭＨ”７１５゜ＭＮａ　　　７３７゜ 実施例２６ オメチル〕セフー３−エムー４−カルボキシレート −２−［（４−エチル−２，３−ジオキソビペラアセト
ニトリル（３０ｍ）中のジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ
）　−７−（（Ｒ）−２−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−イル）カルボニルアミノ〕−７−ホルムアミ
ド−３−（ハロメチル）セフ−３−エム−４−カル？キ
シレート（０，６５ｆ、　０．８２ミリモル）を１−（
メチルアミン）−４−チオピリドン（０゜１４４ｆ、０
．９９ミリモル）および沃化ナトリウム（０，１２３Ｆ
、０．８２ミリモル）で連続的に処理した。反応混合物
を１．５時間かきまぜ、次にセライトに通過させて濾過
しそして減圧下蒸発させて低容量（５ｇＩｔ）にした。

溶液をジエチルエーテルに加えそして沈殿物を濾過しそ
して乾燥させて表題の化合物（０，３０９ｔ、３７％）
を得た。

υｍａｘ　（ＣＨ＊０１ｍ　）　１７ｇ２．１７１０．
１６７６、および１６１７ｔｙｓ−”　；　　δＨ（Ｃ
ＤＣ１ｓ＋　ＣＤ、０Ｄ）１．２３　（３）１゜ｔ、　
Ｊ　７Ｈｚ）、　２゜７６および３．０１　（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ、　Ｊ１６Ｈｚ）、３．０５（３Ｈ，ｓ）、３．４
０−３．７０（４Ｈ，ｍ）。

４．０４（４Ｈ，ｍ）、５．３１（ＩＨ，ｓ）、５．３
５（ＩＨ，ｓ）。

６．７５−７．００　（３Ｈ，ｍ）、　７．２０−７．
５９　（１０Ｈ，ｍ）。

７．７０（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ）、　８．２１　（
ＩＨ，ｆｉ）、および８．５０（２Ｈ，ｄ、Ｊ７Ｈｚ）
；　ｍ／ｚ（正キセノ７　Ｆ、　Ａ、　Ｂ−ｐ３−ニト
ロベンジルアルコール、酢酸ナトリウム）Ｍ　　　Ｒ９
５゜ せて濾過し、少量のトルエンで固体を洗浄した。

Ｐｉをジエチルエーテルに加えそして沈殿物を一過しそ
して乾燥させた。粗製生成物をアセトニトリルおよび水
に溶解した。有機溶媒を減圧下蒸発させそして水性混合
物をテトラヒドロフラン・水の混合物で溶離してダイア
イオンＨＰ２０ＳＳ樹脂上で￥′ｐｔ製し【表題の化合
物（０，０８８Ｆ、４１％）を得、これは実施例２４（
ｂ）の生成物と同じであつた。

実施例２７ シレート 実施例２６（ａ）の生成物（０，３０ｆ、　０．２９ミ
リモル）をトリフルオロ酸ＦＲ（２ｍ）で処理しそして
５分間かきまぜた。混合物をセライトに通運さＮ−ｔ−
ブチルオキシカルボニルメチル　アミノコピリジニウム
−４−チオメチル）−７−（ＣＲ）沃化ナトリウム（０
，０５７Ｆ、０．３８ミリモル）ヲ有するアセトニトリ
ル（５−）中のジフェニルメチル（６Ｒ，７Ｒ）　−７
−（（Ｒ）−２−（３゜４−ジヒドロキシフェニル）−
２−（（４−エチル−２３−ジオキソピペラジン−１−
イル）カルボニルアミノコアセトアミド〕−７−ホルム
アミド−３−（ハロメチル）セフ−３−エム−４−カル
ボキシレー）（０，３０ｆ、０．３８ミリモル）を１−
［Ｎ−（ｔ−ブチルオキシカルボニル）−Ｎ−（ｔ−ブ
チルオキシカルボニルメチル）アミン］−４−チオピリ
ドン（０，１４ｆ％０．４１ミリモル）で処理した。混
合物を３時間かきまぜ、次にセライトに通過させて濾過
した。Ｆ液をはけしに加えた。沈殿物をろ過しそして乾
燥して表題の化合物（０，３２３Ｆ、７１％）を得た。

υｍａｘ（ＫＢｒ）　１７Ｒ６，１７１７，１６８３，
およびＩ　Ｇ　１６鐸−暑；δＨ（ＣＤＣ１３＋　ＣＤ
　ｓ　ＯＤ　）　１−２４　（３Ｎｅｔ、　Ｊ　７Ｈｚ
）、　１．５３（１８Ｈ，ａ）、　２．ＲＯ−３，１０
（２Ｈ，ｍ）、３．５６（２Ｈ，ｑ、Ｊ　　７Ｈｚ）、
３．６４（２Ｈ。

ｍ）、４．０７（２Ｈ，ｍ）、４．４４（１）Ｔ、ｄ、
Ｊ　１４．５Ｈｚ）。

４．６２　（２Ｈ，ｓ　＞ｅ　４．６８　（１１Ｉをお
おうＭｅＯＤ）。

５．３７（ＩＨ，ｄ、Ｊ　６Ｈｚ）、５．３７（ＩＨ，
８）、６．７２−６．９９（４Ｈ，ｍ）、７．２０−７
．００（１０Ｂ、ｍ）。

７Ｊ２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ）、　８．２１　（Ｉ
Ｈ，ｓ）、　８．６５（２Ｈ，ｄ）、および９．７８（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ　ｓＨｇ）；ｍ／　ｚ　（Ｆ、　Ａ、　
Ｂ、　、チオグリセｏ−ル）Ｍ”１０９５゜７−ホルム
アミドセフ−３−エム−４−カルボン実施例２７（ａ）
の生成物（０，３Ｏｆ、　０．２５ミリモル）をトリフ
ルオロ酢酸（２ｗｔ）で処理しそして５分間かきまぜた
。セライトに通過させて混合物を濾過しそしてｐ液をジ
エチルエーテル（３０ｃｊ）に加えた。混合物をトルエ
ン（５−）で希釈しそして減圧下蒸発乾燥させた。残留
物を水（１５ｓ／）中に懸濁させそして炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でｐ　Ｈ７，０に中和した。テトラヒドロフ
ランと水との渭合物で溶離してダイアイオンＨＰ２０Ｓ
Ｓ樹脂上で精製して表題の化合物（０，８９Ｆ、４５％
）を得た。０ｍｇ　Ｘ　（ＫＢ　ｒ　）　１７７１．１
７１０−１６７５ｅおよび１６１１倒−１：δＨ（Ｄ＠
　０　）　１−１５　（３Ｈ−ｔｐ　Ｊ　７Ｈｚ）、２
．９５および３．３５　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　　１７
　Ｈｚ　）　ｐ３．４７（２Ｈ，ｑ、Ｊ　　７Ｈｚ）、
３．６６（２Ｈ，ｍ）、３．９０（２Ｈ，Ｉ）、３．９
７（２Ｈ，ｍ）、４．１２および４．２５（２Ｈ，ＡＢ
ｑ、　Ｊ　　１４Ｈｚ）、　５．２３（１）Ｉ、　！ｌ
）、　５．３０Ｊ　７Ｈｚ）　；ｍ／ｚ（Ｆ、Ａ、　Ｂ
、、チオグリセロール）ＭＨ＋７９５．ＭＮａ　　８１
７゜ 実施例２８ ジクロロメタン（５ｍ）中のジフェニルメチル（６Ｒ，
７Ｒ）−７−（［：Ｒ〕−２−（３，４−ジヒドロキシ
フェニル）−２−（（４−エチル−２゜３−ジオキソピ
ペラジン−１−イル）カルボニルアミノコアセトアミド
〕−７−ホルムアミド−３−（ハロメチル）セフ−３−
エム−４−カルボキシレート（０，５Ｆ、　０．６８ミ
リモル）を、１−（ｔ−ブチルオキシカ２・ｌニルアミ
ノ）−２，３−シクロペンテノ−４−チオピリドン（０
，２ｆ％０．７５ミリモル）および沃化ナトリウム（０
，９４ｆ。

ｏ、６３ミリモル）で処理した。混合物を４時間察温で
かきまぜ、次に濾過しそして減圧下蒸発させて乾燥した
。エタノール・ジクロロメタン（１：９）でｉｂしてシ
リカゲル６０上で精製して表題の化合物（０，２８４Ｆ
、４６チ）を得た。

δＨ（ＣＤＣ１ｓ）；　（とりわけ’）　　１．１７−
１．３　（３）（。

ｍ　）　、１５６　（９Ｈ＃　ｓｉ　）　ｐ　２．２８
−２−４７　（２Ｈ＃　ｍ）　−２，８９（１）（、ｄ
）、２．９５−：１．１３（２Ｈ，ｍ）、３．２５−３
．４５　（３Ｈ，ｍ）、　３．５−３．７１　（４Ｈ，
ｍ）、　４．０５（２ｆＩ。

ｄ　、　Ｊ　７．９　Ｈｚ　）　ｐ　４．６−４．８１
　（２Ｈ，ｍ　）　、　５．２８（ＩＨ。

ｍ　）　＊　ｓ、３７　（Ｉ　Ｈ，ｓ　）　ｖ　６．７
５−７．０　（４Ｈｅ　ｍ　）　ｔ７．２−７．５８（
ＩＯＨ，ｍ）、７．６４（ＩＨ，ｄ、Ｊ　６．９Ｈｚ）
。

８．０口、　Ｈ，ｄ＝　Ｊ　６．９　Ｈｚ　）＄および
８．２２（ＩＨ，ｓ）；ｍ　／　ｚ　（Ｆ−Ａ−Ｂ−ｅ
チオグリセロール）　ＭＨ”１０２２゜（ｔ））　　（
６Ｒ、７Ｒ）　−３−（１−アミノ−２３−シクロベン
テノビリジニウム−４−チオメチル）￥ｈ例２８ｔ＆）
の生成物（０，２８ｒ、　０．２　ｓミリモル）をトリ
フルオロ酢酸で処理しそして混合物を室温で３分間かき
まぜ、トルエフ（１０ｍｇ）を加えそして混合物を減圧
下燕発させて乾燥した。

ダイアイオンＨＰ２０ＳＳ樹脂上で精製して表題の化合
物＜０．０５ｔ、２４慢）を得た。す、Ｘ（ＫＢｒ）　
１７８２．１６７５．および１５１２ｍ−”。

δ１１　（Ｄ！　０　＋　ＣＤ　３０　Ｄ　）　Ｏ−９
３（３Ｈｅ　ｔ　ｅ　Ｊ　　７−１　”　ｚ　）　ｐ２
．１７−２．３４（２Ｈ，ｍ）、　２、Ｒ１−３，９（
２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ　１６．４Ｈｚ）、２．９２（２Ｈ，ｔ、Ｊ　　７．
３Ｈｚ）、ｅａ。

３．２　（２Ｈ，ｍ、　ＣＤ、　ＯＨＫよシネ明瞭）、
３．４３（２Ｈ。

ｑ、　Ｊ　　７．ＩＨｚ）、　３．５５−３．６８（２
Ｈ，ｍ）、　３．９２（２Ｈ。

ｄ）、４，２２　４．３５（２Ｈ，ＡＢ（１，Ｊ　　１
４．２Ｈｚ）。

５．１７（１Ｂ、ｍ）、５．２５（ＩＨ，ｄ、部分的に
交換）。

６．７−６．９３（３Ｈ，ｍ）、７．５２（ＩＨ，ｄ、
　ＪＬ　６．９Ｈｚ）。

８−０５　（Ｉ　Ｈ＝　　ｓ　）　ｅ　　８−１８（Ｉ
　Ｈ＃　ｄ　、Ｊ　　６−８　Ｈｚ　）　ｔ９．７３（
ＩＨ，ｄ、部分的に交換、　Ｊ　　５．７Ｈｚ）　；ｍ
／ｚ（Ｆ、　Ａ、　Ｂ、、チオグリセロール）ＭＨ７５
５゜実施例２９ ノニＬ之ヨーし く６Ｒ，７Ｒ）−３−（１−７ミノビリジニウムー４−
チオメチル）　−７−（（Ｒ）−２−（３゜４−ジヒド
ロキシフェニル）−２−［（４−エチル−２，３−ジオ
キソピペラジン−１−イル）カルボニルアミノコアセト
アミド〕−７−ホルムアミドセフ−３−エム−４−カル
ボキクレート（０，１０ｆ、　０．１４ミリモル）を２
ＭＨＣ１（０，５ｓｄ）およびテトラしドロフラン（０
，５ｍ）とともにかきまぜた。２分後、有機溶媒を減田
下除去しそし【浴液なプロパン−２−オール（１０ｍ）
に加えたつ沈殿物をテ過しそして乾燥して表題の化合物
（０，０５６Ｆ、５３チ）を得た。

δＨ（Ｄ、Ｏ）１．１５（３Ｈ，ｔ、Ｊ　７Ｈｚ）、２
．８２および３．２３（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１６．５Ｈ
ｚ）、３．４７（２Ｈ，ｑ。

Ｊ　７Ｈｚ）、３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．９２−４．
０４（２Ｈ，ｍ）。

４．２２および４．３３（２Ｈ，ＡＢ（１，Ｊ　　１４
．５ｉ１ｚ）、　５．２４（ＩＨ，８）、５．３０（Ｉ
Ｈ，！＋）、６．８１−６．９９（３Ｈ。

ｍ）、７．７３（２Ｈ，ｄ、ｊ　　７Ｈｚ）、８．１０
（ＩＨ，ｓ）。

および８．３８（２Ｈ，ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ）。

代理人　弁理士　秋　沢　政　光 他　　１ 名 自発手続補正書 平成２年１１月５

Claims (16)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） 〔式中、Ｙは酸素、硫黄、−ＳＯ−、−ＳＯ＿２−、ま
   たは−ＣＨ＿２−であり；Ｒ＾１はフェニル、置換フェ
   ニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、１−
   ヒドロキシエチル、２−メチルチオエチル、または酸素
   、硫黄、または窒素から選択された３箇までのヘテロ原
   子を含有する５員、また６員複素環であつて、ヒドロキ
   シ、アミノ、ハロゲン、（Ｃ＿１＿〜＿６）アルキルア
   ミノ、ジ（Ｃ＿１＿〜＿６アルキル）アミノ、または（
   Ｃ＿１＿〜＿６）アルコキシで任意に置換されるもので
   あり；Ｒ＾２は（Ｃ＿１＿〜＿８）アルキルであり；Ｃ
   Ｏ＿２Ｒ＾３はカルボキシ、またはカルボン酸陰イオン
   であり、またはＲ＾３基は容易に除去できるカルボキシ
   保護基であり；下記の部分部（Ｑ環）： ▲数式、化学式、表等があります▼ は環炭素原子によつて硫黄に結合したピリジニウム基で
   あり、置換に利用されうる環炭素原子のところで４箇ま
   での置換基（そのうち２箇は結合して複素環または炭素
   環の残基を形成してもよい）で任意に置換されるもので
   あり；Ｒ＾４とＲ＾５は同一、または互に異なつたもの
   で、水素、置換されていてもよい（Ｃ＿１＿〜＿６）ア
   ルキル、置換されていてもよい（Ｃ＿３＿〜＿７）シク
   ロアルキル、置換されていてもよい（Ｃ＿５＿〜＿８）
   シクロアルケニル、置換されていてもよい（Ｃ＿２＿〜
   ＿６）アルケニル、置換さされていてもよい（＿２＿〜
   ＿６）アルキニル、置換されていてもよい（Ｃ＿１＿〜
   ＿６）アルキルカルボニル、置換されていてもよい（Ｃ
   ＿２＿〜＿６）アルコキシカルボニル、置換されていて
   もよい（Ｃ＿２＿〜＿６）アルケニルカルボニル、置換
   されていてもよいモノ−およびジ−（Ｃ＿１＿〜＿６ア
   ルキル）カルバモイル、置換されていてもよい（Ｃ＿１
   ＿〜＿６）アルキルスルホニル、置換されていてもよい
   ヒドラジノカルボニル（Ｃ＿１＿〜＿６）アルキル、ア
   リール、複素環基、アリールカルボニル、複素環カルボ
   ニル、カルバモイル、モノ−およびジ−アリールカルバ
   モイル、Ｎ−（任意に置換されていてもよい（Ｃ＿１＿
   〜＿６）アルキル）Ｎ−アリールカルバモイル、アリー
   ルスルホニル、ホルミル、スルホニル、Ｎ−アシルカル
   ボニル、または容易に除去できるアミノ保護基であり；
   またはＲ＾４とＲ＾５はこれらが結合する窒素原子と一
   緒になつてアミジン、または複素環基を形成するか；ま
   たはＲ＾４とＲ＾５は一緒になつて（Ｃ＿１＿〜＿６）
   アルキリデン、（Ｃ＿３＿〜＿７）シクロアルキリデン
   、アリール（Ｃ＿１＿〜＿６）アルキリデン、またはヘ
   テロアリール（Ｃ＿１＿〜＿６）アルキリデン基を形成
   し、そしてそのアルキリデン、またはシクロアルキリデ
   ン部分は任意置換されてもよく；Ｘは無機、または有機
   陰イオンであり；ｎは０、または１であり；但し、（ｉ
   ）ＣＯ＿２Ｒ＾３がカルボン酸残基のときはｎは０であ
   り、（ｉｉ）ＣＯ＿２Ｒ＾３がカルボキシ、またはＲ＾
   ３基が容易に除去できるカルボキシ保護基のときはｎは
   １であり、そして陰イオンＸは適切な化学量論の割合で
   存在してピリジニウム基の正電荷を相殺するものであり
   、＊印は不斉炭素原子を示す〕の化合物、またはその塩
   。
2. （２）式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ａ） 〔式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｑ環、Ｙ、
   ｎ、＊印は式（ I ）に関して定義したものであり（但
   しＲ＾４とＲ＾５は容易に除去できるアミノ保護基では
   ない）、ＣＯ＿２Ｒ基はカルボキシ、またはカルボン酸
   陰イオンであり、Ｚは適切な化学量論の割合で存在し、
   製薬上許容される無機、または有機陰イオンであつて、
   Ｑ環上の正電荷を相殺するものである〕の化合物、また
   はその製薬上許容される、生体中で加水分解できるエス
   テル。
3. （３）Ｒ＾１が（Ｃ＿１＿〜＿６）アルキル、フェニル
   、ハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ＿１＿
   〜＿６）アルキルアミド、カルバモイル、カルボキシ、
   （Ｃ＿１＿〜＿６）アルコキシカルボニル、アリールオ
   キシカルボニル、ハロ（Ｃ＿１＿〜＿６）アルキル、ヒ
   ドロキシ（Ｃ＿１＿〜＿６）アルキル、オキソ（Ｃ＿１
   ＿〜＿６）アルキル、（Ｃ＿１＿〜＿６）アルキルカル
   ボニル、アリールカルボニル、（Ｃ＿１＿〜＿６）アル
   キルアミノ、ジ（Ｃ＿１＿〜＿６）アルキルアミノ、ま
   たはスルホンアミドから選択された３箇までの基で置換
   されたフェニル基であり、アミノ基とヒドロキシ基は任
   意に保護されていてもよい請求項１又は２のいずれかの
   項記載の化合物。
4. （４）Ｒ＾４とＲ＾５はそれぞれ（Ｃ＿１＿〜＿６）ア
   ルキル、（Ｃ＿２＿〜＿６）アルケニル、（そのいずれ
   も任意に置換さされてもよい）、ハロゲン、アリール、
   置換されていてもよい（Ｃ＿０＿〜＿６）アルキルカル
   ボニル、アリールカルボニル、および複素環カルボニル
   から選択されるか、またはＲ＾４とＲ＾５基はこれらが
   結合している窒素原子と一緒になつて複素環基を形成す
   る請求項１〜３のいずれか一つの項記載の化合物。
5. （５）Ｑ環に於いて、ピリジニウム基はピリジニウム窒
   素に対してα−、またはγ−炭素により硫黄に結合して
   いる請求項１〜４のいづれか一つの項記載の化合物。
6. （６）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１はフェニル、または置換フェニルであり
   、Ｙ、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｑ環、＊印は式（ I ）に関し
   て定義したものである）の請求項１記載の化合物。
7. （７）〔６Ｒ，７Ｒ〕−３−〔１−（３，４−ジヒドロ
   キシベンゾイルアミノ）ピリジニウム−４−チオメチル
   〕−７−〔〔Ｒ〕−２−〔（４−エチル−２，３−ジオ
   キソピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ〕−２−
   フェニルアセトアミド〕−７−ホルムアミドセフ−３−
   エム−４−カルボキシレート； 〔６Ｒ，７Ｒ〕−３−〔１−（ジメチルアミノ）ピリジ
   ニウム−４−チオメチル〕−７−〔〔Ｒ〕−２−〔（４
   −エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）カ
   ルボニルアミノ〕−２−フェニルアセトアミド〕−７−
   ホルムアミドセフ−３−エム−４−カルボキシレート； 〔６Ｒ，７Ｒ〕−７−〔〔Ｒ〕−２−〔（４−エチル−
   ２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−カルボニル
   アミノ〕−２−フェニルアセトアミド〕−７−ホルムア
   ミド−３−〔１−ピロリジン−１−イル）ピリジニウム
   −４−チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレ
   ート； 〔６Ｒ，７Ｒ〕−３−〔１−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチ
   ルアミノ）ピリジニウム−４−チオメチル〕−７−〔〔
   Ｒ〕−２〔（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン
   −１−イル）カルボニルアミノ〕−２−フェニルアセト
   アミド〕−７−ホルムアミドセフ−３−エム−４−カル
   ボキシレート；〔６Ｒ，７Ｒ〕−３−〔１−Ｎ−カルバ
   モイルメチル−Ｎ−メチルアミノ）−ピリジニウム−４
   −チオメチル〕−７−〔〔Ｒ〕−２−〔（４−エチル−
   ２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）カルボニルア
   ミノ〕−２−フェニルアセトアミド〕−７−ホルムアミ
   ドセフ−３−エム−４−カルボキシレート； 〔６Ｒ，７Ｒ〕−７−〔〔Ｒ〕−２−〔（４−エチル−
   ２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−カルボニル
   アミノ〕−２−フェニルアセトアミド〕−７−ホルムア
   ミド−３−〔１−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロキシベンゾ
   イル）−Ｎ−メチルアミノ〕ピリジニウム−４−チオメ
   チル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート； 〔６Ｒ，７Ｒ〕−７−〔〔Ｒ〕−２−〔（４−エチル−
   ２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−カルボニル
   アミノ〕−２−フェニルアセトアミド〕−７−ホルムア
   ミド−３−〔１−〔Ｎ−（３，４−ジヒドロキシシンナ
   モイル）−Ｎ−メチルアミノ〕ピリジニウム−４−チオ
   メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート； 〔６Ｒ，７Ｒ〕−７−〔〔Ｒ〕−２−〔（４−エチル−
   ２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）カルボニルア
   ミノ〕−２−フェニルアセトアミド〕−７−ホルムアミ
   ド−３−〔１−メチルアミノ）ピリジニウム−４−チオ
   メチル〕セフ−３−エム−４−カルボキシレート； 〔６Ｒ，７Ｒ〕−７−〔〔Ｒ〕−２−〔（４−エチル−
   ２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）カルボニルア
   ミノ〕−２−フェニルアセトアミド〕−７−ホルムアミ
   ド−３−〔１−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）ピ
   ペリジニウム−４−チオメチル〕セフ−３−エム−４−
   カルボキシレート；〔６Ｒ，７Ｒ〕−７−〔〔Ｒ〕−２
   −〔（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−
   イル）カルボニルアミノ〕−２−フェニルアセトアミド
   〕−７−ホルムアミド−３−〔１−（Ｎ−ホルミル−Ｎ
   −メチルアミノ）ピリジニウム−４−チオメチル〕セフ
   −３−エム−４−カルボキシレート；〔６Ｒ，７Ｒ〕−
   ７−〔〔Ｒ〕−２−〔（４−エチル−２，３−ジオキソ
   ピペラジン−１−イル）−カルボニルアミノ〕−２−フ
   ェニルアセトアミド〕−７−ホルムアミド−３−〔１−
   〔Ｎ−メチル−Ｎ−（４−ニトロベンゾイル）アミノ〕
   ピリジニウム−４−チオメチル〕セフ−３−エム−４−
   カルボキシレート； 〔６Ｒ，７Ｒ〕−７−〔〔Ｒ〕−２−〔（４−エチル−
   ２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）カルボニルア
   ミノ〕−２−フェニルアセトアミド〕−７−ホルムアミ
   ド−３−〔１−（Ｎ−メチル−Ｎ−（４−メトキシベン
   ゾイル）アミノ〕ピリジニウム−４−チオメチル〕セフ
   −３−エム−４−カルボキシレート； 〔６Ｒ，７Ｒ〕−７−〔〔Ｒ〕−２−〔（４−エチル−
   ２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）カルボニルア
   ミノ〕−２−フェニルアセトアミド〕−７−ホルムアミ
   ド−３−〔１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フロイル）ア
   ミノ〕ピリジニウム−４−チオメチル〕セフ−３−エム
   −４−カルボキシレート； 〔６Ｒ，７Ｒ〕−３−（１−アミノピリジニウム−４−
   チオメチル）−７〔〔Ｒ〕−２−〔（４−エチル−２，
   ３−ジオキソピペラジン−１−イル）カルボニイルアミ
   ノ〕−２−フェニルアセトアミド〕−７−ホルムアミド
   セフ−３−エム−４−カルボキシレート； 〔６Ｒ，７Ｒ〕−３−〔１−（カルボキシメチルアミノ
   ）ピリジニウム−４−チオメチル〕−７−〔〔Ｒ〕−２
   −〔（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−
   イル）カルボニルアミノ〕−２−フェニルアセトアミド
   〕−７−ホルムアミドセフ−３−エム−４−カルボキシ
   レート； 〔６Ｒ，７Ｒ〕−３−〔１−（ジフェニルアミノ）ピリ
   ジニウム−４−チオメチル〕−７−〔〔Ｒ〕−２−〔（
   ４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）
   カルボニルアミノ〕−２−フェニルアセトアミド〕−７
   −ホルムアミドセフ−３−エム−４−カルボキシレート
   ； 〔６Ｒ，７Ｒ〕−７−〔〔Ｒ〕−２−〔（４−エチル−
   ２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）カルボニルア
   ミノ〕−２−フェニルアセトアミド〕−３−〔１−〔Ｎ
   −（２−ヒドロキエチル）−Ｎ−メチルアミノ〕ピリジ
   ニウム−４−チオメチル〕−７−ホルムアミドセフ−３
   −エム−４−カルボキシレート； 〔６Ｒ，７Ｒ〕−７−〔〔Ｒ〕−２−〔（４−エチル−
   ２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）カルボニルア
   ミノ〕−２−フェニルアセトアミド〕−３−〔１−（ヘ
   キサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−イル）ピリジニウム
   −４−チオメチル〕−７−ホルムアミドセフ−３−エム
   −４−カルボキシレート； 〔６Ｒ，７Ｒ〕−７−〔〔Ｒ〕−２−〔（４−エチル−
   ２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）カルボニルア
   ミノ〕−２−フェニルアセトアミド〕−３−〔１−〔４
   −（２−ヒドロキエチル）ピペラジン−１−イル〕ピリ
   ジニウム−４−チオメチル〕−７−ホルムアミドセフ−
   ３−エム−４−カルボキシレート； 〔６Ｒ，７Ｒ〕−７−〔〔Ｒ〕−２−〔（４−エチル−
   ２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）カルボニルア
   ミノ〕−２−フェニルアセトアミド〕−３−〔１−（モ
   ルホリン−４−イル）ピリジニウム−４−チオメチル〕
   −７−ホルムアミドセフ−３−エム−４−カルボキシレ
   ート； 〔６Ｒ，７Ｒ〕−７−〔〔Ｒ〕−２−〔（４−エチル−
   ２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−カルボニル
   アミノ〕−２−フェニルアセトアミド〕−７−ホルムア
   ミド−〔１−（２−オキソピロリジン−１−イル）ピリ
   ジニウム−４−チオメチル〕セフ−３−エム−４−カル
   ボキシレート； 〔６Ｒ，７Ｒ〕−７−〔〔Ｒ〕−２−〔（４−エチル−
   ２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）−カルボニル
   アミノ〕−２−フェニルアセトアミド〕−７−ホルムア
   ミド−３−〔１−（２−オキソピペリジン−１−イル）
   ピリジニウム−４−チオメチル〕セフ−３−エム−４−
   カルボキシレート；〔６Ｒ，７Ｒ〕−７−〔〔Ｒ〕−２
   −〔（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−
   イル）−カルボニルアミノ〕−２−フェニルアセトアミ
   ド〕−７−ホルムアミド−３−〔１（プロプ−２−エン
   −１−イル）アミノ〕ピリジニウム−４−チオメチル〕
   セフ−３−エム−４−カルボキシレート；〔６Ｒ，７Ｒ
   〕−７−〔〔Ｒ〕−２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
   ル）−２−〔（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジ
   ン−１−イル）カルボニルアミノ〕アセトアミド〕−７
   −ホルムアミド−３−〔１−（メチルアミノ）ピリジニ
   ウム−４−チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボキ
   シレート； 〔６Ｒ，７Ｒ〕−３−（１−アミノピリジニウム−４−
   チオメチル）−７−〔〔Ｒ〕−２−（３，４−ジヒドロ
   キシフェニル）−２−〔（４−エチル−２，３−ジオキ
   ソピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ〕アセトア
   ミド〕−７−ホルムアミドセフ−３−エム−４−カルボ
   キシレート；〔６Ｒ，７Ｂ〕−７−〔〔Ｒ〕−２−（３
   ，４−ジヒドロキシフェニル）−２−〔（４−エチル−
   ２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）カルボニルア
   ミノ〕アセトアミド〕−７−ホルムアミド−３−〔１−
   （メチルアミノ）ピリジニウム−４−チオメチル〕−セ
   フ−３−エム−４−カルボキシレート； 〔６Ｒ，７Ｒ〕−３−〔１−（カルボキシメチルアミノ
   ）ピリジニウム−４−チオメチル〕−７−〔〔Ｒ〕−２
   −（３，４−ジヒドロキフェニル）−２−〔（４−エチ
   ル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）カルボニ
   ルアミノ〕アセトアミド〕−７−ホルムアミドセフ−３
   −エム−４−カルボキシレート；および 〔６Ｒ，７Ｒ〕−３−（１−アミノ−２，３−シクロペ
   ンテノピリジニウム−４−チオメチル）−７−〔〔Ｒ〕
   −２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２−〔（４
   −エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）カ
   ルボニルアミノ〕アセトアミド〕−７−ホルムアミドセ
   フ−３−エム−４−カルボキシレートから選択される請
   求項１〜６のいずれか一つの項記載の化合物、又はその
   製薬上許容される塩、および生体内で加水分解可能なエ
   ステル。
8. （８）製薬上許容される賦形剤または担体と共に前記請
   求項のいずれかの一つの項記載の製薬上許容される化合
   物とを含む製薬組成物。
9. （９）更にβ−ラクタマーゼ抑制剤を含有する請求項８
   記載の組成物。
10. （１０）請求項１〜７のいずれか一つの項記載の製薬上
    許容される化合物の治療での使用。
11. （１１）式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｖ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｙ、および＊印は請
    求項１に於いて定義したものであり、Ｒ＾１＾１は脱離
    基であり、反応性基は保護されていてもよい）の化合物
    を式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中、Ｒ＾４とＲ＾５は請求項１に於いて定義したも
    のであり、下記の部分： ▲数式、化学式、表等があります▼ は反応中にその場で請求項１に於いて定義したＱ環に転
    換されるものである）のチオピリドン化合物で処理し（
    但しＲ＾１＾１がアシルオキシ基のときは−ＣＯ＿２Ｒ
    ＾３は遊離酸の形、またはその塩である）、その後必要
    あれば下記の工程： ｉ）Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５の基をそれぞれ、または任
    意の一つをＲ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５の異なる基に転換す
    ること、 ｉｉ）保護基を除去すること、または ｉｉｉ）生成物を塩に転換すること、 の一つ、またはそれ以上の工程を実施することから成る
    請求項１記載の化合物を製造する方法。
12. （１２）式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （VIII） （式中、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｘ、Ｙ、Ｑ環、ｎは
    請求項１で定義したものであり、７β−アミノ基はアシ
    ル化を行なわせる基で任意に置換されていてもよく、反
    応基は保護されていてもよい）の化合物、またはその塩
    を式（IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、＊印は請求項１で定義したも
    のであり、反応性基は保護されていてもよい）の酸のＮ
    −アシル化性誘導体と反応させ、その後必要あれば下記
    の工程： ｉ）Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５の基をそれぞれ、または任
    意の一つをＲ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５の異なる基に転換す
    ること、 ｉｉ）保護基を除去すること、または ｉｉｉ）生成物を塩に転換すること、 の一つ、またはそれ以上の工程を実施することから成る
    請求項１記載の式（ I ）の化合物の製造方法。
13. （１３）式（ＸIV）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＸIV） （式中、ＬはＳＲ＾１＾４、ＳＯＲ＾１＾４、またはＮ
    Ｈ＿２であり；Ｒ＾１＾４は（Ｃ＿１＿〜＿６）アルキ
    ル、アリール、またはベンジルであり、Ｒ＾Ｘは容易に
    除去できるカルボキシ保護基であり、Ｘ、Ｙ、Ｑ環、Ｒ
    ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５、＊印は請求項１で定義
    したものである）の化合物をホルムアミド化することか
    ら成る請求項１記載の式（ I ）の化合物を製造する方
    法。
14. （１４）式（ＸVI）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＸVI） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｘ、Ｙ、Ｑ
    環、ｎ、＊印は請求項１に於いて定義したものであり、
    ７β−側鎖中のα−アミノ基はアシル化を行なわせる基
    で置換されていてもよく、反応性基は保護されていても
    よい）の化合物を式（ＸVII）：▲数式、化学式、表等
    があります▼ （ＸVII） （式中、Ｒ＾２は請求項１で定義したものであり、反応
    性基は保護されていてもよい）の酸のＮ−アシル化誘導
    体と反応させ、その後必要あれば下記の工程： ｉ）Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５の基をそれぞれ、または任
    意の一つをＲ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５の異なる基に転換す
    ること、 ｉｉ）保護基を除去すること、または ｉｉｉ）生成物を塩に転換すること、 の一つ、またはそれ以上の工程を実施することから成る
    請求項１記載の式（ I ）の化合物を製造する方法。
15. （１５）式（ＸＸIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ＸＸIII） 〔式中、Ｒ＾１＾８は請求項１３で定義したＬであり、
    Ｒ＾１＾９は下記の部分： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１とＲ＾２は請求項１で定義したものであ
    る）、ｎは１であるか、Ｒ＾１＾８はＮＨＣＨＯ、Ｒ＾
    １＾９は水素、または下記の部分： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１と＊印は請求項１で定義したものである
    ）である〕 の化合物。
16. （１６）Ｒ＾１＾１がハロゲンである請求項１１記載の
    式（Ｖ）の化合物、およびその塩および保護誘導体。