JPS63267788A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は広範囲の微生物（特にダラム陰性菌）が原因で
起こる動物（特にヒトを含めた哺乳動物）における感染
症の治療に有用な、抗菌活性を有する新規β−ラクタム
化合物に関する。本発明はまた前記化合物の製法、前記
化合物の製造用中間倣および前記抗菌活性化合物を含有
する薬剤組成物に関する。

（従来の技術） 英国特許第ＧＢ−２１０７３０７Ｂ号明細書は、β−ラ
クタム環のカルボニル基に隣接した炭素原子上にα−ホ
ルムアミド亡換基を有するβ−ラクタム抗生物質、より
詳細には式（Ａ）： 旧−ＣＨｏ ＝ ＣＯｓＲ鵞 〔式中、Ｒ１は水素、アシル基（％に抗菌活性ペニシリ
ン類またはセファロスポリン類に見られるもの）、また
はアミノ保順基であり；Ｒ２は水素または容易に除去し
うるカルボキシル保喝基であシ；そしてＹは であ）、ここでＹｌ　は酸素、硫黄または−ＣＨ２−で
あシ、ｚは水素、ハロゲンまたはＣ２−４アルコキシ、
−ＣＨ２−Ｑまたは−α＝ＣＨ−Ｑのような有機基を表
し、その際Ｑは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、メルカプ
ト、シアン、カルボキシ、カルボン酸エステル、Ｃｌ−
４アルキルオキシ、アシルオキシ、アリール、炭素によ
シ結合された複素環式基、複素環チオ基、または窒素に
よシ結合された窒素含有複素環式基を表す〕 の化合物またはその塩を開示している。

（発明の構成） 本発明は式（１）の化合物またはその薬学的に許容され
る塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ　（生体内）で加水分解可
能なエステルを提供する： ｓ 式中、Ｒ３Ｈフェニル、置換フェニル、シクロヘキセニ
ル、シクロヘキサジェニル、または場合によりヒドロキ
シ、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはＣｌ−ａアル
コキシで置換されていてもよい酸素、硫黄または窒素か
ら選ばれた３個までのへテロ原子を含む５員または６員
の複素環式基であり：Ｒ４は水素またはホルムアミドで
あ、Ｄ　；　Ｒ’は水素、Ｃ１−６アルキル、置換アル
キル、アリールまたはアラルキルであシ；Ｒ−およびＲ
７は同一であるか又は相異なって水素、ｃｌ−１１アル
キル、置換アルキル、ハロゲン、アミノ、フェニル、！
！フェニル、ヒドロキシまたはＣｌ−５アルコキシであ
るか、あるいはＲ６お・よびＲ７は場合によジヒドロキ
シ、アミノ、置換アミノ、ハロゲンまたはＣ１−６アル
コキシで置換されていてもよい５員または６員の炭素環
残基もしくは酸素、硫黄または窒素から選ばれた３個ま
でのへテロ原子を含む５員または６員の複素環残基を形
成し；そしてＸは もしくはその互変異性体を表し、ここでＲ８およびＢ％
は同一であるか又は相異なってそれぞれヒドロキシまた
は保護されたヒドロキシである。

適当な保護されたヒドロキシ基にはＣｌ−６フルキルカ
ルポニルオキシ（例えばアセトキシ）、Ｃｌ−ａアルコ
キシカルボニルオキシ（例えばｔ−ブトキシカルボニル
オキシ）、置換Ｃｌ−８フルコキシカルポニルオキシ（
アルキルは３個までのハロゲン原子で置換される。例え
ばトリクロロアルコキシカルボニルオキシ）、アラルキ
ルオキシカルボニルオをシ、置換アラルキルオキシカル
ボニルオキシ（例、ｔｉＪ’Ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニルオキシ）、トリＣｌ−６フルキルシリルオキ
シ（例えばトリメチルシリルオキシ）、または任意に置
換されたアラ品キシ（例えばベンジルオキシ）が含まれ
る。

本明細書で用いる１アリール１なる用語には」２°）合
ニヨクハロゲンｓ　Ｃ１−ａアルキル、フェニル、Ｃｌ
−１１フルコキシ、ハロ（Ｃｌ−ａ　）　フルキル、ヒ
ドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ５ｃｒ−ａアル
コキシカルボニル５ｃ１−６フルコキシカルポニルー（
Ｃトロ）フルキル、ｃｌ−４１アルキルカルボニルオキ
シまたはＣｌ−６アルキルカルポニル基から選ばれる５
個まで（好ましくは３１−まで）の基で１Ｕ換されてい
てもよいフェニルおよびナフチルが含まれる。

本明細沓で用いる”アルキル１なる用語には１〜６個の
炭素原子を含む直鎖および分枝鎖アルキル基、例えばメ
チル、エチル、プロピルおよびブチルが含まれる。特定
のアルキル基はメチルである。

１ハロゲン６なる用語はフッ素、塩素、臭紫およびヨウ
素を意味する。

Ｒ３＊　Ｒ’またはＲ７のための置換フェニル基は、適
当Ｋ　ハ、　Ｃトロ　フルキル、７エ二ル、ハロケン、
Ｃトロアルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、０ｒ
−ａアルキルアミ□ド５ｃ１−６フルキルカルボニルオ
キシ、カルボキシ、Ｃトロアルコキシカルボニル、ハロ
（Ｃ５−ａ　）アルキル、オキ７　（Ｃトロ　）　７ｓ
’ｔｈ、Ｃｌ−１１アル中ルカルボニル、アリールオキ
シ、アラルキルオキシ、アリールカルボニル、ｃｌ−＠
アルキルアミノまたはジ（Ｃ＞−ｓ　）アルキルアミノ
または保護アミノから選ばれる３個までの基で置換され
たフェニル基である。適当なアミノ保護基は分子の残シ
の部分を分解することなしに通常の条件下で除去しうる
当分野で周知のものである。

適当なアミノ保護基にはＣｌ−４フルキル、Ｃト４アル
コキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン、ニトロｓ　Ｃ
１−４フルフキジカルボニル（例えハｔ−７”）キシカ
ルボニル）ハロゲンＷｍＣｔ−ａアルコキシカルボニル
（例えハトジクロロエト中ジカルボニル）ベンジルが任
意Ｋｔ換されたペンジルオキシカルボ二ル、アリルオキ
シカルボニル、トリチル、またはβ−ケトカルボン酸エ
ステル（例エバアセト酢酸エチル）との反応から誘導さ
れるエナミンが含まれる。

式（１）において基Ｒ３は好ましくはフェニルまたは４
−ヒドロキシフェニルで６る。

基Ｈａ　、　ＲａおよびＲ７のための適当なＣｌ−ｌ５
アルキル基には、メチル、エチル、ｎ−およびイソ−プ
ロピル、ならびＫ　ｎ　−ｔ（６）−イソ−およびｔａ
ｒｔ−ブチルが含まれる。好ましくはＲｓがエチルであ
り、そしてＲ６とＲ７が水素である。

好ましくはＲ６およびＲ＠は同一であって、それぞれヒ
ドロキシまたはアセトキシを表す。

式（１）の好適な化合物はベナム核の２α位置にメチル
ＩＩｌ換基、および２β位置に置換メチル置換基を有す
る。　　　一 式（１）において脣印を付けた炭素原子は不整炭素原子
であり、こうして式（１）の化合物は２つの光学的に活
性なジアステレオマーとして存在しうる。一般にＤ−側
鎖から製造される異性体は最高の抗菌活性を示し、従っ
てＤ化合物またはＤＬ混合物が好ましく、とりわけＤ化
合物が好適である。

好適なり一側鎖をもつ式（１）の化合物は、両方のジア
ステレオ−の混合物から慣用方法で分離することができ
、またＤ−側鎖をもつ中間体から製造しうる。

さらＫ　Ｒ’　　がホルムアミド基を表す場合、これは
２つの好適なコンホメーション、すなわち−ＮＨ−ＣＨ
Ｏの２個の水°素原子がシス−またはトランス−である
コンホメーションで存在することができ、それらのうち
通常ジスコンホメーションが優勢である。

本発明のβ−ラクタム抗生物質は薬剤組成物において使
用されるものであるから、それらは実質的に純粋な形、
例えば少なくとも５０ｑＩＩの純度、よシ適切には少な
くとも７５　％の純度、そして好ましくは少なくとも９
５−の純度で後供されることが容易に理解されるであろ
う（％は重量／１４を基準である）。本発明化合物の粗
製形体は、薬剤組成物において使用しうるよシ純粋な形
体を作るために利用される。本発明の中間体化合物の純
度はそれほど限定的でないが、β−ラクタム抗生物質に
関しては実質的に純粋表形体が好適であることは容易に
理解されよう。好ましくは、可能なときはいつでも、本
発明化合物は結晶形で得られる。

薬学的に許容されるｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエ
ステル基の例には、人体内で容易に分解されて原線また
はその塩を生ずるものが含まれる。この型の適当なエス
テル基には次の部分式（１）　、　Ｃ１１）。

（ｉｊｉ）および（１ｖ）のものが含まれる：Ｒ＆ −ＣＯ２ＣＨ−０−Ｃｏ、ＲｂＣ！　）−Ｃ０ｚＣＨ２
−ＯＲ’　　　　　　　　　　　（ｉ！！　）Ｒａ ＮＨ２ （１■） 上記各式中、Ｒａは水素、ｃｌ−６アルキル、Ｃ３−７
シクロアル中ル、メチル、またはフェニルであり；Ｒｂ
１ｄ　ＣＩ−ｓアルキル、Ｃｌ−６フルコキシ、フェニ
ル、ベンジル、Ｃｓ−７シクロアルキル、ＣＩ−ｓアル
キルＣ３−７シクロアルキル、１−アミノＣ】−６アル
キル、または１−　（Ｃｔ−ｇアルキル）アミノＣ１−
６アルキルであるか；あるいはＲＩＬ　およびＲｂは一
緒になって場合により１個または２個のメトキシ基で置
換されていてもよい１，２−フェニレン基を形成し；Ｈ
ｅ　は場合によ９１個のメチル基オたはエチル基でｔπ
換されていてもよいＣ１−６アルキレンを表し；Ｒｄ　
およびＲｅ　は独立に０１−６アルキルを表し；Ｒｆ　
はＣＩ−ａアルキルを表し、Ｒｇは水素またはフェニル
（場合によりハロゲン、Ｃｌ−６アルキルまたはＣＩ−
ａアルコキシから選ばれる３個までの基で置換されてい
てもよい）を表し；そしてＸは酸素またはＮＨでちる。

適当なｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエステル基の例に
はアシルオキシアルキル基〔例えばアセトキシメチル、
ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル、α−
ピバロイルオキシエチル、１−（シクロヘキシルカルボ
ニルオキシ）フロ〕−１−イルおよび１−（アミノエチ
ル）カルボニルオキシメチル〕；アルコキシカルポニル
オキンアルキ／４；（例、ｔばエトキシカルボニルオキ
シメチルおよびα−エトキシカルボニルエチル）；ジフ
ルキルアミノアルキル、特にジ低級アルキルアミノアル
キル基（例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノ
エチル、ジエチルアミノメチル、またはジエチルアミノ
エチル）；ラクトン基（例えばフタリジルおよびジメト
キシフタリジル）；および第２β−ラクタム抗生物質ま
たはβ−ラクタマーゼ阻害剤に結合されたエステルが含
まれる。

さらに適当な薬学的に許容されるｉｎ　ｖｉｖｏ加水分
解可能なエステル基は式： （式中Ｒは水素、Ｃ１−６アルキルまたはフェニルであ
る）で表わされる。

式（１）の化合物のカルボキシル基の薬学的に許容され
る塩には金属塩、例えばアルミニウム塩、アルカリ金属
塩（例えばナトリウム塩やカリウム塩）、アルカリ土類
金属塩（例えばカルシウム塩やマグネンウム塩）；およ
びアンモニウムまたは置換アンモニウム塩、例えば低級
アビエルアミンミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）
アミンま＊ｕ）ＩＪスス−２−ヒドロキシエチル）アミ
ンコシクロアルキルアミン（例えばジシクロヘキシルア
ミン）、ブロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ−ジベ
ンジルエチレンジアミン、１−エフエナミン、Ｎ−エチ
ルピリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デ
ヒドロアビエチルアミン％　ＮｌＮ１−ビスデヒドロ−
アビエチルアミン、エチレンジアミン、またはピリジン
型の塩！Ｓ：（例えばピリジン、コリジンまたはキノリ
ン）、または既知のペニシリンおよびセファロスポリン
との塩を形成するだめに使用された他のアミン類との塩
が含まれる。その他の有用な塩にはリチウム塩および銀
塩が含まれる。

いくつかの本発明化合物は水を含む溶媒から結晶化また
は再結晶化される。このような場合には水和水が形成さ
れる。本発明はその範囲・内に化学量論的水和物、なら
びに凍結乾燥のようなプロ七スにより製造される可変量
の水を含む化合物を包含するものである。

本発明内の特定化合物には以下の化合物、ならびにそれ
らの薬学的に許容される塩および１ｎｖｉｖｏ加水分解
可能なエステルが含まれる：２β−（３１４−ジアセト
キシベンゾイルオキシメチル−６β−〔Ｒ，２−（４−
エチ、ルー２．３−ジオキソピペラジン−１−イル）カ
ルボニルアミノ−２−フェニルアセトアミド〕−６α−
ホルムアミド−２α−メチルペナム−３−カルボン酸；
６β−〔Ｒ，２−（４−エチル−２，３−ジオキンピペ
ラジン−１−イル）カルボニルアミノ−２−フェニルア
セトアミド〕−６α−ホルムアミド−２β−（３，４−
ジヒドロキシペンジイルオキシメチル−２α−メチルペ
ナム−３−カルボン酸；２β−（３１４−ジアセトキシ
ベンゾイルオキシメチル−６β−〔Ｒ，２−（４−エチ
ル−２，３−ジ〕オキソピペラジン−１−イル）カルボ
ニルアミノ−２−エチルアセトアミド〕−２α−メチル
ペナム−３−カルボンＭ！：およ び６β−〔Ｒ，２−（４−エチル−２，３−ジオ中ソピ
ペラジン−１−イル）カルボニルアミノ−２−フェニル
アセトアミド〕−２β−（３，４−ジヒドロキシベンゾ
イルオキシ）メチル−２α−メチルペナム−３−カルボ
ン酸； 本発明による抗生物質は他の抗生物質に関連して当分野
でそれ自体知られた技術および方法を用いて、ヒトおよ
び動物の医療分野で使用するのに便利な方法で投与する
ために処方され、それ故に本発明はその範囲内に式（１
）の化合物のような本発明抗生物質を、薬学上許容され
るキャリアーまたは賦形剤と共に含有してなる薬剤組成
物る包含する。

本発明組成物は適当な経路（例えば経口または非経口）
Ｋよる投与、あるいは局所適用による投与のために処方
される。本嗣成物は錠剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、
ロゼンジ剤、クリーム剤または液体製剤（例えば経口ま
たは無菌非経口の溶液剤もしくは懸濁剤）の形であシ得
る。

経口投与用の錠剤およびカプセル剤は単位用量表示形体
であυ得、そして結合剤（例えばシロップ、アラビアゴ
ム、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントまたはポリ
ビニルピロリドン）；充填剤（例えば乳糖、砂糖、トウ
モロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトールまたは
グリシン）；錠剤用滑沢剤（例えばステアリン酸マグネ
シウムタルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ）
；崩壊剤（例えばジャガイモ澱粉）；または許容される
湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）のような慣用
賦形剤を含有しうる。錠剤は通常の製液剤、乳剤、シロ
ップ剤またはエリキシル剤のような形であるか、あるい
は水や他の適当なビヒクルにより用時調製される乾燥製
剤として提供される。この種の液体製剤は懸濁化剤（例
えばソルビトール、メチルセルロース、クルコースシロ
ップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲル
または食用水素化脂肪）；乳化剤（例えばレシチン、ソ
ルビタンモノオレエートまたはアラビアゴム）；非水性
ビヒクル（食用油を含む、例えばアーモンド油、グリセ
リンのエステルのような油性エステル、プロピレングリ
コールまたはエチルアルコール）；防腐剤（例えばｐ−
ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピル、ソルビン酸
）；および所望によシ風味剤または着色剤のような慣用
添加剤を含有する。

座剤は慣用の座薬基剤、例えばカカオ脂または他のグリ
セリドを含有するであろう。

非経口投与のために、液状の単位剤形は本発明化合物お
よび滅菌ビヒクル（水が好適である）を用いて調製され
る。使用するビヒクルおよび濃度に応じて、本化合物は
ビヒクル中に懸濁または溶解される。溶液剤を調製する
場合には、本化合物を注射用水に溶解し、濾過滅菌し、
その後適当なバイアルまたはアンプル中に充填・密封す
る。有利には、局所麻酔剤、防腐剤および緩衝剤のよう
な薬剤もビヒクル中に溶解される。安定性を高めるため
に、本組成物はバイアルに充填後凍結され、真空下で水
が除去される。凍結乾燥粉剤はその後バイアル中に密封
され、注射用水の付随バイアルが使用に先立って液体製
剤を用時調製すべく供給される。非経口懸濁剤は実質的
に同じ方法で調製されるが、本化合物はビヒクル中に溶
解される代わりに懸濁され、また濾過滅菌を行うことが
できないので、滅菌ビヒクル中に懸濁する前にエチレン
オキシドへさらすことによシ滅菌される。有利には、界
面活性剤や湿潤剤を組成物に添加して、組成物の均一分
散を容易にする。

本発明組成物は投与方法に応じて０．１〜９９．５重量
％、好ましくは１０〜６０重量％、の活性物質を含有す
る。本組成物が投与単位から成る場合、各単位は好まし
くは５０〜５００■の活性成分を含むであろう。成人の
治療のための投与量は好ましくは平均的な成人患者（７
０ｋｇ）に対して１日当た＃）１００り〜ＩＩＳ＋の範
囲であシ、例えば投与経路および投与回数に応じて１５
　’￥ｍｌ／　／日であるだろう。前記投与量は１．５
〜１７０　ｒ、ｙ　／　ｋｙ　／日に相当する。、適当
には投与量は１白描たシＩ９〜６ｙである。１日分の投
与量は通常その化合物を１日に１〜４回投与することに
より与えられる。

本発明抗生物質は本発明組成物中の唯一の治療薬剤であ
シ得、また他の抗生物質および／またはβ−ラクタマー
ゼ阻害剤との組合せも使用し得る。

有利には、本発明組成物はまた欧州特許出願公開第０５
３８９３号明ａ１ｖに記載されるような、式（Ｂ）の化
合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル
を含有する： 旦 式中、Ａはヒドロキシル、置換ヒドロキシル、チオー乞
式５ＯｚＲｊの基（ここでＲ４はＣ３−６アルキルであ
る）、置換チオール、アミノ、モノ−またはジ−ヒドロ
カルビル置換アミン、モノ−またはジ−アシルアミノ、
任意に置換されたトリアゾリル基、または任意に置換さ
れたテトラゾリル基である。

さらに有利な組成物は本発明抗生物質および薬学上許容
されるキャリアーまたは賦形剤と共に式（Ｃ）のβ−ラ
クタマーゼ阻害剤またはその薬学的に許容される塩もし
くはｉｎ　ｖｉｖｏで加水分解可能なエステルを含有す
る： 式中、Ｂは水素、ハロゲンまたは次式の基であり、ＲＫ
　　　　　　ＲＭ ここでＲおよびＲＭは同一であるか又は相異なって、そ
れぞれ水Ｅ％　Ｃｌ−６アルコキシカルボニル、または
カルボキシまたはその薬学的に許容される塩である。

さらに適当なβ−ラクタマーゼ阻害剤には、欧州特許出
願第８１３０１６８３．９号（公開第００４１７６８号
）に記載されるような６−フルキリテンベネム類が含ま
れる。

さらに適当なβ−ラクタマーゼ阻害剤には６β−ブロモ
ペニシラン酸、その塩およびｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可
能なエステル、ならびに６β−ヨードペニシラン酸、そ
の塩およびｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエステルが含
まれる。

β−ラクタマーゼ阻害剤を含む本発明組成物は慣用法に
よシ処方される。

本発明はまた、治療上有効な量の本発明抗生物質を投与
することから成る、ヒトおよび動物における細菌感染症
の治療方法を包含する。

本発明の抗生物質は広範囲のグラム陽性菌およびグラム
陰性菌に対して有効であり、例えばそれらはヒトにおけ
る気道および尿路感染症の治療に有用であり、特に免疫
無防備状態の患者における細菌感染症の治療に有用であ
る。Ｒ４がホルムアミドである本発明抗菌活性化合物の
特有の利点はβ−ラクタマーゼ酵累に対するそれらの安
定性であシ、従ってそれらはβ−ラクタマーゼ産生菌に
対しても有効である。

本発明はさらに式（１）の化合物またはその薬学的に許
容される塩もしくはｉｎ　ｖｉｖｏ加水分解可能なエス
テルの製法を提供し、その方法は式（Ｉｔ）の化合物： （式中Ｒ４およびＸは式（１）において定義した通シで
あり　ＲＸは水素または容易に除去しうるカルボキシル
保護基である）またはアミノ基がアシル化を虻能にする
基で置換された式（ＩＩ）の化合物を、式＜ｍ＞の酸： ＲＩＣＨＣＯＯＨ ■ 蓋 ａ （式中Ｒ”ｔ　Ｒ’ｓ　Ｒ＠　ｂ　ヨヒＲ’ｔｉ式（１
）Ｋオイテ定義し九通りであシ、反応性の基はどれも保
護されうる）のＮ−アンル化性銹導体で処理し、その後
必要に応じて１つまたはそれ以上の次の工程：（１）カ
ルボキシル保護基ＲＸの除去；（ｉｔ）Ｒ”に存在する
保護基の除去；（ｉｉｉ）　Ｘに存在する保護基の除去
；（１ｖ）薬学的に許容される塩またはｉｎ　ｖｉｖｏ
加水分解可能なエステルへの生成物の転化 を実施することから成る。

＆Ｒｘのだめの容易に除去しうるカルボキシル保護基に
はカルボン酸の塩およびエステル誘導体が含まれる。そ
の誘導体は好ましくは容易に開裂され得るものである。

適当なエステル形成性カルボキシル保護基は慣用条件下
で除去されるものである。ＢＸのためのこのようなｄＫ
はベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンゾイルメチル
、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、ｔ−ブチ
ル、ｔ−アミル、アリル、ジフェニルメチルｓ　　’ｔ
”）フェニルメチル、アダマンチル、２−ベンジルオ牛
ジフェニル、４−メチルチオフェニル、テトラヒドロフ
ラン−２−イル、テトラヒドロビラン−２−イル、ペン
タまたはリン含有基、もしくは上記のよりな１ｎｖｉｖ
ｏ加水分解可能なエステル基が含まれる。

カルボキシル基は特定のＲＸ基に適した通常の方法、例
えば酸または塩基により触媒される加水分解、酵素によ
り触媒される加水分解、または水添分解によシ上記エス
テルから再生される。

アシル化が起こるのを可能にし且つ式（ＩＩ）の出発物
質のアミノ基上に任意に存在しうる適当な基にはＮ−シ
リル、Ｎ−スタンニルおよびＮ−リン含有基が含まれ、
例えばトリメチルシリルのようなトリアルキルシリル、
トリーｎ−ブチルスズのようなトリアルキルスズ基、式
−ＰＲＰＲｑの基（こむでＲはアｈキル、ハロアルキル
、アリール、アラルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ
、アリールオキシ、アラルキルオキシまたはジアルキル
アミノ基であり、Ｒ（ｌはＲＰ　　と同一であるかか又
はハロゲンであシ、あるいはＲとＲｑ　は−緒になって
環を形成する）であり、適当なリン含有基は−Ｐ　（０
ＣｚＨｓ　）２ｅ　−Ｐ　（ＣｚＨｓ　）！　＊０−　
（ＣＨｚ　）２　　　　　　０　　　（ＣＨｚ　）ｓｌ
　　　１　　または　　１１ −　ｐ　−□　ｏ　　　　　　　−ｐ　−。

である。

酸（１）の適当な反応性Ｎ−アシル化性誘導体は上記方
法において使用される。適当なＮ−アシル化性誘導体に
は酸ハロゲン化物、好ましくは酸塩化物または酸臭化物
が含まれる。酸ハロゲン化物とのアシル化反応は、その
反応中に遊離するハロゲン化水素を結合する酸結合剤、
例えば第三アミン（例えばピリジンやジメチルアニリン
）、無機塩基（例えば炭酸カルシウムや重炭酸ナトリウ
ム）またはオキシランの存在下に行われる。オキシラン
は好ましくは（Ｃｓ−５）　−１，２−フルキレンオキ
シド、例えばエチレンオキシドまたはプロピレンオキシ
ドである。酸ハロゲン化物を使用するアシル化反応は水
、アセト、ン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメ
チルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、アセトニト
リル、ジクロルメタン、１．２−ジクロルエタン、また
はこれらの混合物のような水性もしくは非水性媒体中−
５０℃〜＋５０℃、好ましくは一２０℃〜＋２０℃の温
度で実施される。また、この反応は水不混和性溶媒（特
に脂肪族エステルまたはケトン、例えばメチルイソブチ
ルケトンや酢酸ブチル）の不安定なエマルジョン中で実
施される。

酸ハロゲン化物は酸（ＩＩＩ）　ｉたばその塩もしくは
適当な誘導体を五塩化リン、塩化チオニルまたは塩化オ
キサリルのようなハロゲン化剤（例えば塩素化剤や臭素
化剤）と反応させることによシ製造しうる。

また、酸（ＩＩＩ）のＮ−アシル化性誘導体は対称酸無
水物または混合酸無水物であυ得る。適当な混合酸無水
物はアルコキシ犠酸無水物、または例えば炭酸モノエス
テル、トリメチル酢酸、チオ酢酸、ジフェニル酢酸、安
息香酸、リン含有酸（例えばリン酸または亜リン酸）、
または脂肪族もしくは芳香族スルホン酸（例えばｐ−ト
ルエンスルホン酸）との酸無水物である。対称酸無水物
が使用される場合には、触媒としての２，６−ルチジン
の存在下で反応が実施される。

酸（ＩＩＩ）の別のＮ−アシル化性誘導体は酸アジド；
または活性化エステル、例えば２−メルカプトピリジン
、シアンメタノール、ｐ−二トロフェノール、２１４−
ジニトロフェノール、チオフェノール、ハロフェノール
類（ペンタクロルフェノ−□ルヲ含む）、モノメトキシ
フェノール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、または８−ヒドロキシキノ
リンとのエステル；またはアミド、例えばＮ−アシルサ
ッカリン、Ｎ−アシルチアゾリジン−２−チオン、また
はＮ−アシルフタルイミド；または酸（■）とオキシム
との反応により製造されるアル中すデンイミノエステル
である。

酸＜ｉｌｌ＞のその他の反応性Ｎ−アシル化性酵導体に
はカルボジイミド、例えばＮＵＮ’　−’）　工ｆ　Ａ
、−、ジ−ｎ−プロピル−またはジイソプロピル−カル
ボジイミド、　Ｎ、Ｎ’−ジ−シクロへキシルカルボジ
イミド、またはＮ−エチル−Ｎ’−（３−（ジメチルア
ミノ）プロピル〕カルボジイミド；適当なカルボニル化
合物、例えばＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾールまた
はＮ、Ｎ’−カルボニルジトリアゾール；イソキサゾリ
ニウムコ哀、例えばＮ−エチル−５−フェニルインキサ
ソリニウム−３−スルホネートまたはＮ−ｔ−ブチル−
５−メチルインキサシリニウムバークロレート；または
Ｎ−アルコキシカルボニル−２−フルコキシーＬ２−ジ
ヒドロキノリン、例えばＮ−エトキシカルボニル−２−
エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン；のような縮合剤
とその場で反応させることによ多形成される反応性中間
体が含まれる。他の縮合剤にはルイス酸：（例えばＢＢ
ｒｘ　−Ｃ６Ｈ６）またはリン酸縮合剤（例えばシアン
化ジエチルホスホリルが含まれる。縮合反応は好ましく
は塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリ
ル、アルコール、ベンゼン、ジオキサンまたはテトラヒ
ドロフランのような有機反応媒体〒で実施される。

式（１）の化合物はまた式（ＩＶ）の化合物：Ｒ４ ： （■） （式中Ｒ３ｅ　Ｒ４＃　Ｘ　Ｉ　Ｒ”および畳は先に定
義した通シであり、α−アミノ基はアシル化を可能にす
る基で任意に置換されておシ、そして反応性の基はどれ
も保護されうる）を式（Ｖ）の酸： ＯｚＨ ａ （式中Ｒ１１、ＲＩＢおよびＲ１は式（１）において定
義した通りであり、反応性の基はどれも保護されうる）
のＮ−アシル化性誘ン与体と反応させ、その後必要に応
じて１つまたはそれ以上の次の工程：（１）カルボキシ
Ａ・保護基ＲｘＯ除去；（ＩＩ）Ｒ３に存在する保役基
の除去；（Ｉｉｉ）　ｘに存在する保護基の除去；先に
定義した式（１）の化合物の製造用中間体である式（Ｉ
Ｖ）の化合物は、式Ｃｍ＞の化合物を式（Ｖｌ）の酸： ＮＨＲＩ’ （式中Ｒ３および畳は先に定義した通りであシ、Ｒ１（
１はアミノ保護基である）のＮ−アシル化性誘導体と反
応させ、その後保護基ＲＩＯを除去することにより製造
される。

適当なアミノ保護基ＲｔｏにはＲ３、Ｒ６およびＲ７に
関して先に開示したものが含まれる。特に好適な基Ｒ”
Ｒ４−ニトロベンジルオキシカルボニルおよびトリクロ
ルエチルオキシカルボニルでアル。

式（ＩＶ）の化合物はまた式（ＩＩ）の化合物を式（■
）のα−アジド酸： Ｒ’　−ＣＨ−Ｃ（ｈＨ Ｎｓ　　　　　　　　　　（■） （式中Ｒ３および畳は先に定義した通シである）のＮ−
アシル化性誘導体と反応させ、続いて接触還元または溶
解金属還元のような慣用法でアジド基をアミノ基へ還元
することによシ裂造することができる。

先に定義した式（ＩＩ）の中間体化合物またはその塩は
適当には式（■）の化合物： （■） （式中Ｒ４、ＲＩＯおよびＢＸは先に定義した通シであ
る）をチオール化合物ＲＩＩＳＨ（こζでＲｌｍはチオ
ール残基である）ｔたはその塩と反応させて式０式％： Ｃ式中Ｒ１１，Ｒ４，Ｒ１０オ！ヒＲＸ　Ｆｉ先ニ定ａ
　Ｌｆｉ　Ｄ　テる）を得、次いで式（Ｋ）の化合物を
式（Ｘ）の酸：ＸＩ　　　　　（Ｘ） （式中Ｘは式（１）において定義した通９である）の塩
と反応させ、その後必要に応じて１っま念はそれ以上の
次の工程： （１）アミノ保護基Ｒ１０の除去； （ＩＩ）Ｘに存在する保護基の除去； （１１１）塩への生成物の転化 を実施すること忙よシ製造される。

この方法において使用される適当なチオール化合物には
置換または非置換の脂肪族チオール、芳香族チオールお
よび複素環式チオールが含まれる。

適当なチオール類は米国特許第３９５４７３２号明細書
に開示されている。好適なチオールは２−メルカプトベ
ンゾチアゾールのような縮合アリール／複素環チオール
である。

式（Ｘ）の酸の塩はアルカリ金搗塩、アルカリ土類金属
塩または重金属塩でありうる。特に有用なｊπは銀塩で
ある。この反応は通常ヨウ素の存在下で行われる。

式（〜’ｌ）の化合物は対応する式（′Ａ）の化合物：
： （式中Ｒ４、ＲＩＯおよびＲＸは先に定義した通りであ
る）を酸化することにより製造される。

上記の酸化反応は、例えば過酢酸またはｍ−クロル過安
息香酸のような過酸を用いて、適当には周囲温度または
降下温度で、慣用方法により有利に行われる。酸化反応
のための適当な溶媒には酢酸エチル、クロロホルム、ジ
クロルメタン、ジオキサンおよびテトラヒドロフランが
含まれる。

Ｒ４がホルムアミドである式（ＸＩ）の化合物の製法は
英国特許ＫＧ　Ｂ　−２１０７３０７Ｂ号明細”ｆ　Ｋ
開示されているか、またはそこに記載の方法に類似して
いる。Ｒ４がホルムアミドである式（■）の化合物の製
法は、欧州特許出願第８４３００３３９．３号（公開第
０１１４７５２号）明細書に開示されている。

本発明はさらに式（Ｘｌｌ）の化合物：ＳＲ１！ ヨ （式中Ｒ”＋　Ｒ５ｅ　Ｒ’ｔ　Ｒ’＊Ｘｍ　Ｒｘオヨ
ヒ畳ハ先に定ｉした通りであり、ＲｔｔはＣ１−６アル
キル、アリールまたはベンジルであり、そして反応性の
基はどれも保ｔｈされうる）を水銀、銀、タリウム、鉛
または銅のような重金属イオンと反応させ、続いてその
場でホルムアミドの求核性誘導体と反応させることから
成る。Ｒ４がホルムアミドである式（１）の化合物の製
法を提供する。この方法は欧州特許出願第８４３００３
３８．５号（公開第０１１５４０５号）明細書に開示さ
れた方法に類似している。

式（刈）の化合物はＲ４が水素である式（１）の化合物
から、英国特許第ＧＢ−２１０７３０７Ｂ号明細書に開
示されるような方法を用いて製造される。

Ｒ４がホルムアミドである式（１）の化合物はまた式（
ｘｍ）の化合物： Ｎ）Ｉ２ （式中Ｒ”ｌ　Ｒ５１Ｒ’ｌ　Ｒ’ｌ　ＩＦ　Ｉ　Ｘお
よび昔は先に定義した通りであり、反応性の基はどれも
保護されうる）をホルミル化することにより製造される
。

式（ＸＩ）の化合物は英国特許第ＧＢ−２１０７３０７
Ｂ号明細書に記載されるような方法を用いて、Ｒ’が水
垢である式（１）の化合物から墾Ｊ造できる。

式（ＩＩ）の化合物は新規かつ有用な中間体であシ、従
ってこれは本発明の別の面を構成することが認識される
であろう。式（ＩＩ）に含まれる特定化合物には以下の
ものが含まれる。

６β−アミノ−２β−（３，４−ジアセトキシベンゾイ
ルオキシ）メチ′ルー６α−ホルムアミド−２α−メチ
ルペナム−３−カルボン酸ベンジル；６β−アミノ−２
β−（３，４−ジアセトキシベンゾイルオキシ）メチル
−２α−メチルペナム−３−カルボン酸ベンジル。

本発明の抗生物質は大腸菌（Ｅ、ｃｏｌｔ　）　＃例え
ばＮＣＴＣ１０４１８、ＪＴ４２５　ＤＣ２およびＤＣ
Ｏ；シュードモナス属１例えば緑膿菌（Ｐａｅｕｄｏｍ
ｏｎａｓ　ａｅｒｕｇｉｎｏａａ）１０６６２およびに
７９９６１　；および肺炎杆菌（Ｋｌｅｂ−ｓｉｅｌｌ
ａ　ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ　）　Ｔ　７６７を含む広範
囲のグラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して活性であ
る。

Ｒ４がホルムアミドである式（１）の化合物は　Ｒ４が
水素である化合物よシも改善されたβ−２クタマーゼ安
定性を示す。

以下の実施例は本発明化合物の製法を例示するものであ
る。

製造例１ オキシド 乾燥ＣＨ＊　Ｃ１＊　Ｉ　Ｑ６　Ｉｄ中の６β−トリク
ロルエトキシカルボニルアミノ−６α−ホルムアミド−
ペニシラン酸ベンジル１０ＩＩＣ１９，０６ミリ毫ル）
の溶液を８５％ｍ　ＣＰＢＡ５．８Ｊｉ’　（２８，６
ミリモル）で処理した。

得られた懸濁液を（９）分間攪拌し、次に飽和ＮａＨＣ
Ｏｓ水溶液、１０　’４　ＮａＨ８Ｏｓ水溶液、再度飽
和ＮａＨＣＯｓ水溶液、最後にプラインで洗った。Ｍｇ
５Ｏａで乾燥し、減圧下に蒸発させて表題化合物８．８
ｇを得た。純粋なα−およびβ−異性体はシリカゲルの
カラムクロマトグラフィーＫかけて、酢酸エチル／ヘキ
サンの混合溶媒で溶出することにょシ得られた。

異性体ｌ ｕｍａｘ（ＫＢｒ）１７９７，１７４２．１６９４およ
び１０４７ｃｍ−”　；δＨ（ＣＤＣＩｓ）８．５３（
ｄ、１１．５Ｈｚ）および８．２０　（ｄ　、　０．７
Ｈｚ　）（合計ＩＨＬ８．０７（ＩＨｌｓ）−７，３４
（ＩＨ，ｓ）、７．３８（５Ｈ−ａ）、５．２２（２Ｈ
，ＡＢ（１）、５．１７（ＩＨ，ａ）、４．９７−４．
７０（２Ｈ，ｍ）　、　４．５８　（ＩＨ，ｓ　）　、
　１．８０および１．２７（６Ｈ−２ａＬ（Ｆ、Ａ、Ｂ
、　（３−＝　）ロベンジルアルコール）（＋ｖｅイオ
ン）ＭＨ＋５４０）。

異性体２ νｍａｘ（ＫＢｒ）１７９６．１７３３．１６９５およ
び１０６１ｃＷＩ−’　；δＨ（ＣＤＣＩｓ）８．５１
（ｄ、１１．４Ｈｚ）および８．２６（ｄ、０．７Ｈｚ
　）　、　（合計ＩＨ）、７．４６（ＩＨ，ｍ）、６．
７９（ＩＨ，ｓ）、７．３９（５Ｈ，ａ）、５．２６（
２Ｈ，ＡＢｑ）、５．１９（ＩＨ，ｓ）、４．７６（Ｉ
Ｈ。

ｍ）、４．７３（２Ｈ，ｍ）、１．６３によび１．０９
（６Ｈ−２ｇ）；ＣＦ、Ａ、Ｂ、（３−＝）０ベンジル
アルコール）　（＋ｖｅイオン）ＭＩ（＋５４０〕。

製造例２ ６β−トリクロル果トキシカルボニルアミノー６α−ホ
ルムアミドペニシラン酸ベンジル−１−オキシド６７９
１！　（１，２６ミリモル）および２−メルカプトベン
ゾチアゾール２３１η（１，３８ミリモル）の混合物を
乾燥ベンゼン２０ＩＩＬｔ中に溶解し、この溶液を還流
下で３Σ時間加熱した。次いで溶媒を減圧下に除去して
残留物をシリカゲルのクロマトグラフにかけた。酢酸エ
チル／ヘキサンの混合溶媒で溶出して表題化合物５０４
ダを灰白色の非晶質固体として得た。

ｕｍａｘ（ＣＨｚＣ１＊）　３３８０　、３２５０　、
１７９０　、１７４０および１６９５ｃＷＩ−’　；δ
Ｈ（ＣＤＣＩｓ）８．６３（ｄ、１２Ｈｚ）および８．
００（ＩＢ）（合計ＩＨ）、７．９７（ｄ、７．１Ｈｚ
）、７．３４（９Ｈ，ｍ）−５，５５（ＩＨ＊　ｓ　）
　−５，１９（２Ｈ９ＡＢ（１）　−５，１５（２Ｈ−
ｓ　）　−５，０１（ＩＨ，ｄ　、　５．１Ｈｚ　）　
、　５．０５−４．６５　（２Ｈ，ｒｎ）　、　１．９
Ｙ’（３）Ｉ、　ｓ、）ＣＦ、Ａ、Ｂ、　（３−ニド−
ベンジルアルコール／ナトリウム）（＋ｖ＠イオン）　
ＭＮａ　”７１１　）　。

製造例３ ３．４−ジアセトキシ安息香酸の銀塩１．５９８　Ｆ（
４，６４ミリモル）を乾燥ベンゼン２Ｏｒａｔ中に懸濁
し、ヨウ素５８８〜（２，３２ミ！Ｊモル）を加えた。

得られたスラリーを激しく１時間攪拌した。４−（ベン
ゾチアゾール−２−イル）ジテオ−３β−トリクロルエ
トキシカルボニルアミノ−３α−ホルムアミド−α−イ
ソプロペニル−２−オキソアゼチジン−１−酢酸ベンジ
ル８００〜（１，１６−１７モル）全乾燥ｃＨｚ　Ｃ１
ｔ　２２　ｍｌ中に溶解して加えた。室温で１８時間攪
拌した。次いでこの混合物を珪藻土のプラグに通して濾
過し、ｐ液をＥｔＯＡｃで希釈した。その後この溶液を
水、飽和ＮａＨＣＣ）ｓ水溶液およびブラインで洗い、
ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、残
留物はシリカゲルのクロマトグラフにかけた。酢酸エテ
ル／ヘキサンの混合溶媒で溶出して表題化合物１６８■
を非晶質白色固体として得た。

νｍａｗ）ＣＨｚＣｌｔ）３３８０　、３３００　、１
７９５　、１７８０　、１７４０１７０５および１６０
５ｃＩｎ−１；δＨ（ＣＤＣＩｇ）８．５０（ｄ、１１
．７Ｈｚ　）　、および８．２２　（ｄ　、　０．７Ｈ
ｚ　）　（合計ＩＨ）、７．９２（ＩＨ。

ｄ　ｄ　、　８．５および２．１Ｈｚ　）　、　７．８
７　（ＩＬ　ｄ　、　２．０Ｈｚ　）　、　７．３９（
５Ｈ，ｍ）、７．２８（ＩＨ，ｄ、８．５Ｈｚ）、７．
１４−６．７０（ＩＨ，ｍ）５．７０（ｓ）および５．
６０（ｓ）（合計ＩＨ）　、　５．２４　（２Ｈ，ｍ）
　。

４．９４ＣＢ）および４．９２（Ｂ）（合計ＩＨ）　、
　４．７Ｉ　Ｃ２Ｈ，ｔｎ）　。

４．３９（ＩＨ，ｄ、１１．９Ｈｚ）＝４．１２（ＩＨ
，ｄ、１１．９Ｈｚ）　。

１．４５　（ｍ　）および１．４３　（８）　（合計３
Ｈ）。

製造例４ ２β−（３，４−ジアセトキシベンゾイルオキジ）メチ
ル−６β−トリクロルエトキシカルボニルアミノ−６α
−ホルムアミド−２α−メチルペナム−３−カルボン酸
ベンジル１６１３ψ（０，２２ミリモル）全乾燥ＴＨＦ
　２８　！ＩＬｔ中に溶解し、Ｉ　Ｍ　ＫＥ（２ＰＯ４
水溶液８．４ゴを加えた。新たに活性化した亜鉛末１．
０　ｇを加え、　　２．５ＭＨＣｌ水浴液でｐＨ４に調
整した。必要に応じてさらに酸を加えてｐＨ４に維持し
た。この反応はＴＬＣで監視し、３時間後この混合物を
珪藻土プラグに通して濾過し、Ｆ液を減圧下に蒸発させ
た。

残留物はＥｔＯＡｃと水とに分配し、有機相を分離して
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗った。

Ｍｇ５Ｏａで乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させた後、残
留物をシリカゲルのクロマトグラフにかけた。

酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で溶出し、次いで生成
物含有溶出液を濃縮して表題化合物７６■を非晶質白色
固体として得た。

しｍａｘ（ＣＨｚＣＪｌ！ｚ）３４００．３３１０．１
７８０．１７４５．１７２５および１６９５ｍ−”　；
δＨ（ＣＤＣ１３）８．４１（ｄ、１１．８Ｈｚ）およ
び８．２２（ｄ、１．１Ｈｚ）（合計Ｉ　Ｈ）　、　７
．９２　（ＩＨ，ｄｄ　、　８．５および２．１Ｈｚ）
、７．８６（ＩＨ，ｄ、２．１Ｈｚ）、７．３７（５Ｈ
，ｍ）。

７．２８（ＩＨ，ｄ、８．５Ｈｚ）、６．２７（ＩＨ，
ａ（ｂｒ））、５．６０（ａ）および５．３９（ｓ）（
合計ＩＨ）、５．２４（２Ｈ，ｓ）、４．８７（ａ）お
よび４．８６　（ａ　）　（合計ＩＨ）、４．４４（Ｉ
Ｈ，ｄ、１１．５Ｈｚ）。

４．１６（ＩＨ，ｄ、１１．５Ｈｚ）、２．５１（ｓ）
および２．４８（ｓ、巾広）（合計２Ｈ）、２．３２お
よび２．３１　（６Ｈ，２ｓ　）　、　１．４７（ｓ）
および１．４４（８）（合計３Ｈ）；　（Ｆ、Ａ、Ｂ、
（チオグリセｏ−ル）（＋ｖｅイオン）ＭＥ（＋５８６
〕。

製造例５（ａ） ニルアセチルクロライド 触媒量の乾燥Ｄ■゛を含む乾燥ＣＨ２Ｃｌ２１０　ｍｌ
中のＲ，２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−イル）カルボニルアミノ）−２−フェニル酢
酸１２４１１？　（０，３８９ミリモル）に塩化オキサ
リル９９ｒｎ９（０，７８ミＩＪモル）を加えた。この
混合物残留物を乾燥ＣＨｚ　Ｃ１２中に溶解して再び蒸
発させた（×２）。この残留物は真空下で乾燥させてこ
れ以上ｎ製することなく使用した。

νｍａｘ（ＣＨ＊（Ｊｚ）３２８０　、１８００　、１
７２０および１６９５ｃｒＲ−１゜ 製造例５（ｂ） ンジル ６β−アミノ−２β−（３，４−ジアセトキシベンゾイ
ルオキシ）メチル−６α−ホルムアミド−２α−メチル
ペナム−３−カルボン酢ベンジル７６ｍ９（０，１３ミ
リモル）を乾燥ＣＨｔ　Ｃ１ｓ　６−中に溶解しそして
Ｒ，２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン
−１−イル）カルボニルアミノコ−２−フェニルアセチ
ルクロライド（０，３９ミリモル）を乾燥ＣＨ２（：１
ｚ４１１１７１中の溶液として加えた。ピリジン３１■
（０，３９ミリモル）およびジメチルアミノピリジン１
６■（０，１３ミリモル）を加え、この混合物をｎ時間
攪拌した。次いで新しいＣＨ＊　Ｃ１ｓを加え、有機溶
液を０．１ＭＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯｓ水溶液お
よびプラインで洗った。Ｍｇ５Ｏａで乾燥し、溶媒を減
圧下で蒸発させた後、残留物をシリカゲルのクロマトグ
ラフィにかけた。メタノール／酢酸エチルの混合溶媒で
溶出して表題化合物８９ｒｎ９を白色固体として得た。

νｍａｘ（ＣＨｚＣｌｔ）３２８０　、１７８５　、１
７４５　、１７２０および１６９０備−１；δＨ（ＣＤ
ｓ　Ｃ０ＣＤ５　）　（メジャーロータマー：Ｍａｊｏ
ｒ　ｒｏｔａｍｅｒ　）１０．０６（ＩＨｓｄｔ６．９
Ｈｚ）ｔ９．０４（ＩＨｓｓ）、８．３１（ＩＨ，ｓ）
、８．４５（ｄ、１２Ｈｚ）および８．ｌ９（ｄ。

１．０Ｈｚ　）　（合計ＩＨ）、７．９２（ＩＨ，ｄｄ
、８．４および２．０Ｈｚ　）　。

７．８８（ＩＨ，ｄ、１．８Ｈｚ）、７．６１−７．２
９（１１Ｈ，ｍ）、５．７５（ＩＨ，ｄ、６．８Ｈｚ）
、５．６４（ＩＨ，ａ）、５．２５（２Ｈ，ａ）、４．
９１（ＩＨ，ｓ　）　、　４．０７−４．０１　（ｍ）
および３．７１−３．６３（ｍ）および３．５８−３．
４６（ｍ）（合計８　Ｈ）　、　２．３３　（３Ｈ，ｓ
　）　、　２．３２　（３Ｈ。

５）＝１．２９−１．１２（６Ｈ−ｍ）＊（Ｆ、Ａ、Ｂ
、（チオグリセロール）（＋ｖｅイオン）ＭＨ”８８７
）。

実施例１ ト　　リ　　ウ　ム ２β−（３，４−ジアセトキシベンゾイルオキシ）メチ
ル−６β−〔Ｒ，２−（４−エチル−２，３−シオキソ
ピベラジン−１−イル）カルボニルアミノ−２−フェニ
ルアセトアミド〕−６α−ホルムアミド−２ｄ−メチル
ペナム−３−カルボン酸ベンジル８４■（０，０９５ミ
リモル）を乾燥ＴＨＦ１２ＩＩＬｔ中に溶解し、この溶
液を１（１％Ｐｄ／Ｃ触媒８９■に加えた。

この混合物を常温常圧下で３時間水素化し九。珪藻土プ
ラグに通して濾過した後、Ｆ液を減圧下で蒸発させた。

この残留物を蒸留水ＩＱＪ中に懸濁し希薄ＮａＨＣＯ３
水溶液を用いて注意しなから−を−６，８に調整した。

この溶液を濾過し、Ｆ液を凍結乾燥させて表題化合物６
２９を得た。

νｍａｘ（ＫＢｒ）１７７３，１７１２，１６８０およ
びｌ　６１３ｃｆｎ−１；δＨ（ＩｌｈＯ）８．４２（
８）および８．１０（ｓ）（合計Ｉ　Ｈ）　、　７．９
６（ＩＨ，ｄｄ、８．７および２．１Ｈｚ　）　、　７
．８７　（ＩＨ，ｄ　、　１．９Ｈｚ　）　。

７．４６−７．２６　（６Ｈ，ｍ）　、　５．６３　（
ＩＨ，８）　、　５．４２　（ＩＨｔ　８　）　。

４．５３　（ＩＨ，ｓ　）　、　３．９３　（２ｔ（、
ｒｎ）　、　３．７５−３．３２（６Ｈ，ｍ）　−２，
３６（３Ｈ＝　ｓ　）　−２，３５（３Ｈ−ｓ　）　−
１，３８（３Ｈ２ｓ　Ｌ　１．１５（３Ｈ，ｔ、７．３
Ｈｚ）。

実施例２ ト　　リ　　ウ　ム ０．０５Ｍ　Ｋ！（２ＰＯ４水溶液ＩＱｒｄ中の２β−
（３，４−シア七トギシペンゾイルオキシ）メチル−６
β−〔Ｒ，２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−イル）カルボニルアミノ−２−フェニルアセ
トアミド〕−６α−ホルムアミド−２α−メチルペナム
−３−カルボン酸ナトリウム３０　ｍ９（０，０３６６
ミリモル）の溶液をシトラス・アセチル・エステラーゼ
（ｃｉｔｒｕｓ　ａｃｅｔｙｌ　ｅｓｔｅｒａｓｅ　）
Ｍ剤（シグマ社製）　Ｑ、４ａ／（約１．６１９タンパ
ク質に等しい）で処理した。０．０５Ｍ　ＮａＯＨ水溶
液で…を７．０に調整した。この反応は逆相ＨＰＬＣに
より監視した。１時間後、この反応混合物をＨＰ２０Ｓ
Ｓ樹脂のクロマトグラフにかけ、初めに水で、その後ア
セトン／水の混合溶媒で溶出した。生成物含有溶出液を
減圧下でａ瞬し、凍結軟線させて表題化合物１７１１９
を得た。

νｍａｘ（ＫＢｒ）１７７６．１７０９．１６７７およ
びＩ　Ｇ　ＯＢｅｒｎ−”　；δＨ（ＤｓＯ）８．４０
（ｓ）および８．０８（ａ）（合計ＩＨ）。

７．５０−７．２５　（７Ｈ，ｒｎ）　、　６．９３　
（ＩＨ，ｄ　、　８．４Ｈｚ　）　、　５．６１　（Ｉ
Ｈ。

ｓ）、５．３８（ＩＨ，ｓ）、４．５４（ＩＨ，ｓ）、
３．９３（２Ｈ，ｍ）−３，７３−３，３４（６Ｈ２ｍ
）　−１，３７（３Ｈ−ｓ　）　−１，１５（３Ｈ−ｔ
　−７，２Ｈｚ　）　：　ＣＦ　、　Ａ　−Ｂバチオグ
リセロール）（＋ｖｅイオン）ＭＥ（＋７３５　）。

製造例６ 酢酸ベンジル ６β−トリクロルエトキシカルボニルアミノベニシラン
酸ベンジル−１−オキシド１８　ｇ　（３６，２ミリモ
ル）を乾燥トルエン４５０　ａｔ中に溶解し、２−メル
カプトベンゾチアゾール６．０５ｇ（３６，２ミリモル
）を加えた。この溶液を還流下で１時間加熱し、その後
溶媒を減圧下に除去した。残留物をシリカゲルのクロマ
トグラフにかけ、酢酸エチル／ヘキサンの混合溶媒で溶
出して灰白色の非晶質固体として表題化合物８．５５．
９を得た。

νｍａｘ（ＫＱｒ）３３１７，１７７９ｅ１７３５ｍ−
’　；δＨ（ＣＤＣ１ｓ　）７．９６　（ＩＨ，ｍ）　
、　７．７９　（ＩＨ，ｍ）　、　７．４９−７．２４
　（７Ｈ，ｍ）　＝６．７６（ＩＨ，ｄ、８．９Ｈｚ）
、５．５７（ＬＨ，ｄ、４．７Ｈｚ）、５．４１（ＩＩ
（、ｄｄ、８．９および４．７Ｈｚ　）　、　５．２１
　（ＩＨ，ｄ　、　１．４Ｈｚ　）　−５，０６（ＩＨ
−１１）ｅ４．９７（ＩＨ９ｓ）ｔ５．１８（２ＨｅＡ
Ｂｑ）、４．８３（ＩＨ，ｄ、１２．０Ｈｚ）、４．６
８（ＩＨ，ｄ、１２．０Ｈｚ）、１．９３（３Ｈ。

８）。

製造例７ ジル ３．４−ジアセトキシ安息香酸銀２．０７ｇ　（６，０
ミリモル）を乾燥ベンゼン３０コ中に懸濁し、ヨウ素７
７４１１１１＆（３，０ミリモル）を加えた。得られた
スラリーを１時間攪拌した。乾燥ＣＨ２Ｃｌ！　３０ｒ
ｒｔｌ中の４−（ベンゾチアゾール−２−イル）ジチオ
−３β−トリクロルエトキシカルボニルアミノ−α−イ
ングロベニルー２−オキンアゼチジン−１−酢酸ベンジ
ル９７２　ｍ９（１，５ミリモル）を加えて４時間攪拌
した。次いでこの混合物を珪藻±のプラグに通して濾過
し、Ｆ液はＥｔＯＡｃで希釈した。その後この溶液を飽
和ＮａＨＣＯｓ水溶液およびブラインで洗い、ＭｇＳＯ
４で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、残留物
をシリカゲルのクロマトグラフＫかけた。酢酸エチル／
へ會サンの混合溶媒で溶出して等モル燈のセファム異性
体を含有する表題化合物４２２ｒｎ９ｔ−白色非晶質固
体として得た。

νｍａｘ　（ＣＨｈＣｌｚ　）　３４００　、３３２０
　、１７８０および１７４５ｃ１ｎ−１δＨ（ＣＤＣＩ
ｓ）７．９９−７．９０（ｍ）および７．３８−７．２
６（ｍ）（合計８Ｈ）　、　６．６３　（ｄ　、　９．
９Ｈｚ　）および６．０６　（ｄ　、　８．４Ｈｚ　＞
（合計ＩＨ）　、　５．６３　（ｄ　、　４．１Ｈｚ　
）および５．５３（ｄｄ、９．９および４．１Ｈｚ）お
よび５．４２−５．３４（ｍ）（合計２Ｈ）　、　５．
２　（２Ｈ。

ｍ）、４．８７（ｓ）および４．８１−４．６５（ｍ）
および４．０３　（ｄ　。

１１．５Ｈｚ　）および３．７２（ｄ　、　１４．８Ｈ
ｚ　）および３．４５（ｄ。

１４．８Ｈｚ　）　（合計５Ｈ）、２．３２（６Ｈ，ｓ
）、１．６０（ｓ）および１．５９（ｓ）（合計３Ｈ）
、ＣＦ、Ａ、Ｂ、（３−ニトロベンジルアルコール／ナ
トリウム）（＋ｖｅイオン）　ＭＮａ　”７３９）。

製造例８ 一カルボン酸ベンジル ２β−（３，４−ジアセトキシベンゾイルオキシ）メチ
ル−６β−トリクロルエトキシカルボニルアミノ−２α
−メチルペナム−３−カルボン酸ベンジル（等モル景の
セファム異性体を含む製造例７からの生成物）４２２ｍ
９を乾燥ＴＨＦ　２０　ｍｌに溶解し、Ｉ　Ｍ　ＫＨ２
ＰＯ４水溶液５　ｔｎｌを加えた。新たに活性化した亜
鉛末１．０．！ｉｉを加え、この混合物を急速攪拌し、
２．５Ｍ　　ＭＣＩ水溶液でｌ）！（４に調整した。１
２一時間後この反応混合物をＴｉ藻土のプラグに通して
濾過し、Ｆ液を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ
と飽和ＮＪ！ＨＣＯＪ水溶液とに分配し、有機相を万端
して飽和ＮａＨＣＯｉ水溶液およびプラインで洗い、　
Ｍｇ５Ｏ＜で乾燥させた。？Ｓ媒を減圧下で蒸発させた
後、残留物はシリカゲルのクロマトグラフにかけた。酢
１俊エチル／ヘキサンの混合溶媒で溶出して、等モル蛍
のセファム異性体を含む表題化合物１９２１ｎ９を非晶
質白色固体として得た。

νｍａｘ（ＣＨｚ（Ｊ２）３３９７．３３３０　、１７
７２および１７３８ｃｍ−’　； 製造例９ ６β−アミノ−２β−（３，４−ジアセトキシベンゾイ
ルオキシ）メチル−２α−メチルペナム−３−カルボン
酸ベンジル（等モル量のセファム異性体を含む製造例８
からの生成物）１９（１９を乾燥ＣＨ２Ｃ１ｚ　５　Ｉ
ｌｌ　中Ｋ　Ｍ　屏り、、−ｔＬ、テ乾燥ＣＨｚ　Ｃ１
ｔＳ　ｍｌ中のＲ，２−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソピペラジン−１−イル）カルボニルアミノコ−２−フ
ェニルアセチルクロライド〔製造例５（ａ）において対
応する酸３１’ｌ（１，０ミリモル）から製造したもの
〕の溶液を加えた。ビリジ２フ９ｍノ（１，０ミリモル
）を加え、この混合物を２時間攪拌し、その後］；ｔＯ
Ａｃを加エテコノ溶液を０．１ＭＨ（Ｊ水溶液、飽和Ｎ
ａＨＣＯｓ水溶液およびプラインで洗（へ１Ｍｇ５０４
で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させた後、固体残留
物をシリカゲルの°クロマトグラフにかけた。

ＥｔＯＡｃ／ヘキサンおよびＭｅＯＨ／　ＥｔＯＡｃの
各混合済媒で溶出して純粋な表題化合物４４■を得た。

Ｓ’ｍａｘ（Ｃ）ＴｚＣｌｚ）３３２０　、１７７５　
、１７４５　、　Ｉ　７１５および１６９　Ｑｍ−１；
δＨ（ＣＤｓＣＯＣＤｓ）１０．０　（ＩＨ，ｄ　、　
７．２Ｈｚ　）　。

８．２４　（ＩＨ，ｄ　、　８．４Ｈｚ　）　、　７．
８６　（２Ｈ，ｍ）　、′Ｔ’４０　（１１Ｈ，ｍ）５
．６８（３１（、ｍ）、５．２８（２Ｈ，ｓ）、４．９
３（ＩＨ，ｓ）、４．３６（ＩＨ，ｄ、１１．５Ｈｚ）
、４．１９（ＩＨ，ｄ、１１．５Ｈｚ）、４．０４（２
Ｈ，ｍ）　、　３．６９　（２Ｈ，ｍ）　、　３．５０
　（２Ｈ＝　ｑ−７，２Ｈｚ　）　、　２．３３（３Ｈ
，５）ｓ２．３２（３Ｈ，ｓ）、１．４９（３Ｈｅｓ）
、　１．１６（３Ｈ。

ｔ　＝　７．２Ｈｚ　）　；（Ｆ、Ａ、　Ｂ（チオグリ
セロール）（＋ｖｅイオン）ＭＨ＋８４４）。

実施例３ ２β−（３，４−ジアセトキシベンゾイルオキシ）メチ
ル−〔Ｒ，２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−イル）カルボニルアミノ−２−フェニルアセ
トアミド〕−２α−メチルペナム−３−カルボン酸ベン
ジル３５■（０，０４１５ミリそル）を乾燥Ｔ七’７ａ
ｔＪ中に溶解し、この溶液を１０チＰｄ／Ｃ触媒３５ｒ
ｎ９に加えた。この混合物を常温常圧で２時間水素化し
た。珪藻土プラグに通して濾過した後、ν液を減圧下に
蒸発させた。残留物を蒸留水２Ｏｄ中に懸濁し、希薄Ｎ
ａＨＣＯｓ水溶液を用いて注意しながら田を６．８に調
整した。この溶液を濾過し、Ｆ液を凍結乾燥させて表題
化合物を得た。

νｍａｘ（ＫＢｒ）１７７１，１７１４，１６８３およ
び１６１３５１−”　；δＨ（ＤｘＯ）７．９６（ＩＨ
，ｄｄ、８．５および１．９Ｈｚ　）　、　７．８７　
（ＩＨｄ、　１．９Ｈｚ）、７．４３−７．１５（６Ｈ
，ｍ）、５．５５（ＩＨ，ｄ、３．７Ｈｚ）、５．４（
２Ｈ，ｍ）、４．５２（ＩＨ，ｓ）、４．２２（２Ｈ，
ＡＢｑ）＝３．９０　（２Ｈ，ｍ）　、　３．６０　（
２Ｈ，ｍ）　、　３．４５　（２Ｈ，ｍ）　、　２．３
５（６Ｈ，２ｓ）、１．５２（３ｉ（、ａ）、１．１５
（３Ｈ，ｍ）；（Ｆ、Ａ、Ｂ、（チオグリセロール）（
＋ｖｅイオン）ＭＨ”７７６）。

実施例４ ピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ−２−０，０
５ＭＫＨ冨ＰＯ４水溶液４！Ｒ１中の２β−（３，４−
ジアセトキシベンゾイルオキシ）メチル−６β−〔Ｒ，
２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−
イル）カルボニルアミノ−２−フェニルアセトアミド〕
−２α−メチルペナム−３−カルボン酸ナトリウム１５
■（０，０１９シリモル）の溶液をシトラス・アセチル
・エステラーゼ裂創（シグマ社製）０．２１７（約０．
８■タンパク質に等しい）で処理した。０．０５Ｍ　Ｎ
ａＯＨ水溶液で…を７．０に調整した。この反応は逆相
ＨＰＬＣＫより監視した。４０分後反応混合物をＨＰ２
０ＳＳ樹脂のクロマトグラフＫかけ、初めズに水で、そ
の後アセトン／水の混合溶媒で溶出した。生成物含有溶
出液を減圧下で濃縮し、その後凍結乾燥させて表題化合
物７．２１ｎ９を得た。

νｍａｘ（ＫＢｒ）１７７３，１７１０．１６８４およ
び１６０９ｉ：ｙｎ−”　；δＨ（Ｄ２０）７．５２−
７．１０（７Ｈ，ｔｍ）、６．９３（ＩＨ，ｄ、８．２
Ｈｚ）５．５５（ＩＨ，ｄ、３．８Ｈｚ）、５．４１（
ＩＨ，ｄ、３．８Ｈｚ）、５．３２（ＩＨ，ｓ）、４．
２１（２Ｈ，ＡＢｑ）、３．９（２Ｈ，ｍ）、３．６（
２Ｈ。

ｒｎ）、３．４３（２Ｈ，ｑ、７．３Ｈｚ）、１．５２
（３Ｈ，ｓ）、１．１５（３Ｈ。

ｔ　、　７．３Ｈｚ　）。

（発明の効果） 大腸菌ＪＴ４２５　　およびＤＣＲＴＥＭ　、肺炎杆菌
Ｔ７６７並びに緑膿菌１０６６２およびに７９９６１に
対する本発明化合物の最小阻止濃度（ＭＩＣ）値はイソ
ーセンシテスト寒天（ｌ８ｏ−ｓｅｎｓｉｔｅｓｔ　Ａ
ｇａｒ　；英国ベーシングストーク、オキンイド社！！
り中の段階的希釈により測定した。平板に１０４コロニ
ー形成単位をまいて３７℃で一晩インキュベーションし
た。

表１に記録したＭＩＣ値は増殖を阻止する抗生物質の最
低濃度であった。化合物６β−ＣＤ−２−〔（４−エチ
ル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）カルボニ
ルアミノコ−２−フェニルアセトアミド〕−ペニシラン
酸ナトリウム塩であるピペラジリン（Ｐｉｐｅｒａｃｉ
ｌｌｉｎ　）との比較データ、及び英国特許第ＧＢ−２
１０７３０７Ｂ号に記載の化合物６α−ホルムアミド−
６β−ＣＤ−２−（（４−エチル−２，３−ジオキソピ
ペラジン−１−イル）カルボニルアミノコ−２−フェニ
ルアセトアミド〕−ペニシラン酸ナトリウム塩（化合物
Ａ）との比較データもまた示される。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式（ I ）の化合物またはその薬学的に許容され
   る塩もしくは生体内で加水分解可能なエステル：▲数式
   、化学式、表等があります▼（ I ） 式中Ｒ＾３はフェニル、置換フェニル、シクロヘキセニ
   ル、シクロヘキサジエニル、もしくは酸素、硫黄または
   窒素から選ばれた３個までのヘテロ原子を含む５員また
   は６員の複素環式基（場合によりヒドロキシ、アミノ、
   置換アミノ、ハロゲンまたはＣ＿１＿−＿６アルコキシ
   で置換されていてもよい）であり；Ｒ＾４は水素または
   ホルミルアミドであり；Ｒ＾５は水素、Ｃ＿１＿−＿６
   アルキル、置換アルキル、アリールまたはアルアルキル
   であり；Ｒ＾６およびＲ＾７は同一であるか又は相異な
   つて、水素、Ｃ＿１＿−＿６アルキル、置換アルキル、
   ハロゲン、アミノ、フェニル、置換フェニル、ヒドロキ
   シまたはＣ＿１＿−＿６アルコキシであるか、あるいは
   Ｒ＾６とＲ＾７は一緒になつて５員または６員の炭素環
   残基もしくは酸素、硫黄または窒素から選ばれた３個ま
   でのヘテロ原子を含む５員または６員の複素環残基（場
   合によりヒドロキシ、アミノ、置換アミノ、ハロゲンま
   たはＣ＿１＿−＿８アルコキシで置換されていてもよい
   ）を形成し；そしてＸは ▲数式、化学式、表等があります▼または ▲数式、化学式、表等があります▼ もしくはその互換異性体であり、ここでＲ＾３およびＲ
   ＾９は同一であるか又は相異なつて、それぞれヒドロキ
   シまたは保護ヒドロキシを表す。 （２）Ｒ＾３はフェニルまたは４−ヒドロキシフェニル
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （３）Ｒ＾４はホルムアミドである特許請求の範囲第１
   項または第２項記載の化合物。 （４）Ｒ＾６およびＲ＾７は両方とも水素である、特許
   請求の範囲第１〜３項のいずれか一つの項記載の化合物
   。 （５）Ｒ＾５はエチルである、特許請求の範囲第１〜４
   項のいずれか一つの項記載の化合物。 （６）次の化合物： ２β−（３，４−ジアセトキシベンゾイルオキシ）メチ
   ル−６β〔Ｒ，２−（４−エチル−２，３−ジ〕オキソ
   ピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ−２−フェニ
   ルアセトアミド〕−６α−ホルムアミド−２α−メチル
   ペナム−３−カルボン酸；６β−〔Ｒ，２−（４−エチ
   ル−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）カルボニ
   アルアミノ−２−フェニルアセトアミド〕−６α−ホル
   ムアミド−２β−（３，４−ジヒドロキシベンゾイルオ
   キシ）メチル−２α−メチルペナム−３−カルボン酸；
   ２β−（３，４−ジアセトキシベンゾイルオキシ）メチ
   ル−６β−〔Ｒ，２−（４−エチル−２，３−ジオキソ
   ピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ−２−フェニ
   ルアセトアミド〕−２α−メチルペナム−３−カルボン
   酸；および ６β−〔Ｒ，２−（４−エチル−２，３−ジオキソピペ
   ラジン−１−イル）カルボニルアミノ−２−フェニルア
   セトアミド〕−２β−（３，４−ジヒドロキシベンゾイ
   ルオキシ）メチル−２α−メチルペナム−３−カルボン
   ； およびそれらの薬学的に許容される塩並びに生体内で加
   水分解可能なエステルから選ばれる、特許請求の範囲第
   １〜５項のいずれか一つの項記載の化合物。 （７）特許請求の範囲第１〜６項のいずれか一つの項記
   載の抗菌活性化合物を、薬学上許容されるキャリアーま
   たは賦形剤と共に含有してなる薬剤組成物。 （８）β−ラクタマーゼ阻害剤をさらに含有する特許請
   求の範囲第７項記載の薬剤組成物。 （９）特許請求の範囲第１〜６項のいずれか１項に記載
   の化合物の製造方法であつて、式（II）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾４およびＸは式（ I ）に関して定義した通
   りであり、Ｒ＾ｘは水素または容易に除去しうるカルボ
   キシル保護基である）またはアミノ基がアシル化を可能
   にする基で置換された式（II）の化合物を、式（III）
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中Ｒ＾３、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７は式（ I
   ）に関して定義した通りであり、ここにおいて反応性の
   基はどれも保護することができる）の酸のＮ−アシル化
   性誘導体で処理し、その後必要に応じて１つまたはそれ
   以上の次の工程： （ｉ）カルボキシル保護基Ｒ＾ｘの除去； （ｉｉ）Ｒ＾３に存在する保護基の除去； （ｉｉｉ）Ｘに存在する保護基の除去； （ｉｖ）薬学的に許容される塩または生体内で加水分解
   可能なエステルへの生成物の転換； を実施することからなる前記製造方法。 （１０）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾４およびＸは特許請求の範囲第１項で式（
   I ）に関して定義した通りであり、Ｒ＾ｘは水素または
   容易に除去しうるカルボキシル保護基である）（１１）
   式（II）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＾４、ＸおよびＲ＾ｘは特許請求の範囲第１項
   で式（ I ）に関して定義した通りである） またはその塩の製造方法であつて、式（VIII）の化合物
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中Ｒ＾４およびＲ＾ｘは先に定義した通りであり、
   Ｒ＾１＾０はアミノ保護基である）を化合物Ｒ＾１＾１
   ＳＨ（ここでＲ＾１＾１はチオール残基である）または
   その塩と反応させて式（IX）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中Ｒ＾１＾１、Ｒ＾４、Ｒ＾１＾０およびＲ＾ｘ先
   に定義した通りである）を得、次いで表（IX）の化合物
   を式（Ｘ）：ＸＨ（Ｘ） （式中Ｘは特許請求の範囲第１項で式（ I ）に関して
   定義した通りである）の酸の塩と反応させ、その後必要
   に応じて１つまたはそれ以上の次の工程：（ｉ）アミノ
   保護基Ｒ＾１＾０の除去； （ｉｉ）Ｘに存在する保護基の除去； （ｉｉｉ）生成物の塩への転換： を実施することから成る前記製造法。 （１２）ヒトおよび動物における細菌感染症の治療用医
   薬を製造するための、特許請求の範囲第１項記載の式（
   I ）の化合物の使用。