JPH05506033A - 抗微生物性キノロニルラクタム類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 抗微生物性キノコニルラクタム類 発明の背景 本発明は新規な抗微生物化合物及び組成物に関する。

本発明の化合物は不可欠な置換基としてキノロン部分及びラクタム含有部分を有 する。

化学及び医学文献では抗微生物性であると言われる、即ち細菌のような微生物の 増殖又は再生を破壊又は抑制することができる年数の化合物について記載してい る。

特に、抗菌剤としては様々な天然（抗生物質）、合成又は半合成化合物がある。

それらは（例えば）アミノグリコシド類、アンサマクロライド類、β−ラクタム 類（ペニシリン類及びセファロスポリン類を含む）、リンコサミニド類、マクロ ライド類、ニトロフラン類、ヌクレオシド類、オリゴ糖類、ペプチド類及びポリ ペプチド類、フェナジン類、ポリエン類、ポリエーテル類、キノロン類、テトラ サイクリン類並びにスルホンアミド類として分類される。このような抗菌剤及び 他の抗微生物剤はる抗生物質、化学療法剤及び抗菌剤）　（Ｍ、　Ｇ＋ｘ７ｓａ ｎ、ｅｄｉｔｏｒ。

１９Ｈ１及びＥ、Ｇ！１ｅ　ｅ＋　ｉｌ、、Ｔｈ！Ｍａｔ！ｃａ１ｇｒ　ｆｌｚ ｓｉ＋　ｏｌＡｌｉｂｉｌｉｃ〜ｃｔｉｏｎ　（抗生物質作用の分子的基礎）、 ２ｄａｄｉｔｉｏｎ　（１９Ｎ）で記載されているが、双方とも参考のためここ に組み込まれる。

これら抗菌物質の作用メカニズムは様々である。しかしながら、各々は４様式の うち１以上で：細胞壁合成又は修復を阻害することにより；細胞壁透過性を変え ることにより：タンパク質合成を阻害することにより：又は核酸の合成を阻害す ることにより機能するとして通常分類できる。例えば、β−ラクタム抗菌物質は 細胞壁合成に関与する必須ペニシリン結合タンパク質（Ｐ　Ｂ　Ｐ）を細菌内で 阻害することにより作用する。他方、キノロン類は細菌ＤＮＡの合成を阻害して 細菌の複製を妨げることにより作用する。

意外ではないが、抗菌剤及び他の抗微生物剤の薬理特性と、いずれか所定の臨床 用途に関するそれらの≠合性も著しく異なる。例えば、抗微生物剤の種類（及び 種類内のメンバー）は異なるタイプの微生物に対するそれらの相対的効力と微生 物耐性の発生に対するそれらの感受性に関して異なるかもしれない。これらの抗 微生物剤はそれらの生物学的利用能及び生体内分布のようなそれらの薬理特性に 関しても異なるであろう。したがって、いずれか所定の臨床状況における適切な 抗菌剤（又は他の抗微生物剤）の選択は関与する生物のタイプ、望ましい投与方 法及び治療される感染の位置を含めた多くのファフターの複雑な分析にかかって いる。

微生物耐性の発生は適切な抗微生物剤（特に抗菌剤）の選択に関する１つのファ クターであり、医療科学において増加している問題である。この“耐性“は所定 抗微生物剤の作用をうけにくい所定微生物種の群内における生物の存在として定 義することができる。このような耐性株は特定抗微生物剤の作用メカニズムを壊 Ｔか又は抗微生物剤が作用しうる前にそれを化学的に分解する。例えば、β−ラ クタム抗菌剤に対する細菌耐性は抗菌剤を分解するβ−ラクタマーゼ酵素を産生 ずる細菌株の発生により生じた。

一部は、長期間にわたる抗菌剤の過度の使用の結果として、多数の高度耐性細菌 株が進化してきた。これは比較的窩率の感染及び抗菌剤の過度の使用により特徴 付けられる病院及びナーシングホームのような環境下で特に問題である。例えば 、Ｗ、　５ａｎｄｅ＋ｓ、　Ｉｒ、　ｅｊ　ｘｌ、。

’１ｎｄｕｃｔｉｂｌｅ　Ｂｅｔａ−１ａｃＨｍａ＋ｅ＋：　Ｃ１１ｎｉｃａｌ 　ａａｄＥｐｉｄｅｍｉａｌｏｇｉｃ　Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｔａｒ　Ｌ ’＋ｅ　ｏｆＮｅｖｅｒＣｅｐｈｘｌｏ＋ｐｏｒｉ口、Ｉ＋誘誘導性−ラクタマ ーゼ：新規セファロスポリン類の使用に関する臨床的及び疫学的関係）。

１０、Ｒｒｙｉｅｖｓ　ｏｆ　１ｎｆＣｃ＋ｉｏｕ＋　Ｄｉｓｃａ＋ｅｓ、８３ Ｇ　（１９８８）参照。

実際に、耐性細菌株の発生は最も最近に開発された抗菌剤に対してであっても本 質的に耐性である病原菌が形成されるかもしれないという問題を生じた。

文献では抗微生物剤の効力を高め及び微生物耐性の発生を克服する多数の試みに ついて記載している。このような多数の試みは抗微生物剤の組合せに関する。例 えば、Ｔｈａｂｘｌ　ｅｔ′ａ１．．１６．Ｐ＋ｅｓｓｅ　Ｍｅｄ、２１６７　 （１９８７）ではペフロモサシン（キノロン）とβ−ラクタム類のセフォタキシ ム及びセフスロジンとの組合せについて記載している。

Ｌｅａｏｃ　ｅｊ　ａｌ、、３５．Ｐａｔｈ、８ｉａ１．７６２　（１９８８） ではセフェム類とアミノグリコシド類及びキノロン類との併用について記載して いる。１９８５年１月１４日付で公開された日本特許公開第６０１０６，６１７ 号もβ−ラクタム類及びキノロン類を含有した組成物について記載している。

０’Ｃｚｌｌａｇｈａｎ　ｅｔ　ａｌ、、ＩＯ，Ａｎｔｉｍｉｃ＋ｏｂｉａｌ　 Ａｇｅｎｔｓ　ａｎｄＣｈ＋ｍｏｔｈｅ＋Ｂｙ、２４５　（１９７６）ではセフ ァロスポリンがβ−ラクタマーゼにより加水分解された場合に活性な抗微生物剤 を遊離すると言われるメルカプトピリジン置換セフェムについて記載している。

ＭａｂａｓｈｅＢ　ｅｔ　１１．．１０８．Ｊ。

Ａｆｆｌ！＋１ｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｉｅ＋７．１６８４　（１９ ８６）　はセフェムの１０位から抗菌活性脱離基を放出させるためその場で細菌 β−ラクタマーゼを用いる理論を提供している。

しかしながら、改良された抗微生物剤を開発するこのような多数の試みはあいま いな結果を生じた。実際に、それらの抗微生物活性スペクトル、微生物耐性の回 避及び薬理に関して真に臨床上許容される抗微生物剤はほとんど開発されていな い。

発明の要旨 本発明は下記−殻構造の化合物 −Ｌ−Ｂ 〔上記式中Ｑ、Ｌ及びＢは下記のように定義される：（１）Ｑは下記式（１）に よる構造である：〔上記式中 （Ａ）　（ｔ）　Ａ　はＮ又はＣ（Ｒ７）である；ここで（ｉｌＲ７は水素、ヒ ドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル又は Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）である；及び （ｉ　ｉ）　Ｒ及びＲ９は各々独立してＲ８！であるか（Ｒ８８は水素、アルキ ル、アルケニル、炭素環又はヘテロ環である）又はＲ８及びＲ９は一緒になって それらが結合される窒素を含んだヘテロ環を形成している： （２）Ａ　はＮ又はＣ（Ｒ）である；ここでＲ２は水素又はハロゲンでめる： （３）Ａ　はＮ又はＣ（Ｒ５）である；ここでＲ５は水素である： （４１Ｒ’は水素、アルキル、炭素環、ヘテロ環、アルコキシ、ヒドロキシ、ア ルケニル、アリールアルキル又はＮ　（Ｒ８）（Ｒ”）である： （５）Ｒ３は水素、ハロゲン、アルキル、炭素環又はヘテロ環である； （６）　Ｒ４はヒドロキシである；及び（７）ＲはＲ１５又はＲ１６Ｘである； ここでＲ１５はＬの置換基部分であって、無、アルキル、ヘテロアルキル又はア ルケニルである；Ｒ１６はＬの置換基部分であって、アルキル、アルケニル、炭 素環又はへテロ環である；Ｘはアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、酸素、 イオウ又はＮＨである； （Ｂ）但し く１）Ａ’がＣ（Ｒ７）である場合、Ｒ１及びＲ７は一緒になってＮ′及びＡ１ を含んだヘテロ環を形成している； （２）Ａ　がＣ（Ｒ２）である場合、Ｒ及びＲは−緒になって一〇−（Ｃ１１２ ”）　、　−０−（ｎは１〜４の整数である）を形成している； （３）Ａ　がＣ（Ｒ”）である場合、Ｒ及びＲは−緒になってＲ及びＲ５が結合 される炭素原子とその炭素原子が結合される式〔１）の炭素原子とを含んだヘテ ロ環を形成している： （４）Ａ　がＣ（Ｒ）である場合、Ｒ１及びＲ５は一緒になってＮ′とＲ５が結 合される隣接炭素原子とを含んだヘテロ環を形成している〕　： （ＩＩ）Ｂは下記式（１１）による構造である（ＬはＲｌ　４に結合されている ）： 〔上記式中 （Ａ）ＲＩＱは水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、炭素 環、ヘテロ環、Ｒ−０−、Ｒ”Ｃｆ１＝Ｎ−　、（Ｒ８）（Ｒ９）ｓ−１Ｒ１了 −Ｃ（・ＣＩ（Ｒ２０）−Ｃ（・０）Ｎｌｌ−１Ｒ１７−Ｃ（＝ＮＯＲ１−Ｃ（ ＝Ｏ）Ｎｌ（−又はＲ−（Ｃ１１２’）　ｍ−Ｃ（＝０）Ｎ）ｌ−である；ここ で （１）ｍはＯ〜９の整数である； （２）Ｒ１７は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニ ル、炭素環又はへテロ環である；（３）Ｒ１３はＲ１７、−Ｙｌ又は−ＣＨ（Ｙ 　２）　（Ｒ１７）である：（４）ＲはＲ１アリールアルキル、ヘテロアリール アルキル、−Ｃ（Ｒ”）　（Ｒ２３）ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）０−Ｒ１７又１ｔ 　−Ｃ（・０）Ｎｌ（−Ｒである（Ｒ及びＲ２３は各々独立してＲ１７であるか あるいは一緒になってＲ及びＲ２３か結合される炭素原子を含んだ炭素環又はヘ テロ環を形成している）。

（５）ＲはＲ１ハロゲン、 −Ｙ１又は−Ｃ１ｌ（Ｙ　）　（Ｒ１７）である。

（６）Ｙ　は−〇（・０ＩＯＲ２１、−ｃ（・０）Ｒ２１、Ｙ　はＹ　、ＯＨ， −８Ｈ又は−５０３Ｈである：（ａ）　ｐは０〜２の整数である： （ｂ）　Ｒ”は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニ ル、炭素環、ヘテロにＲはへテロ環を形成するようにＲ２１に結合された部分で ある；及び ２５　１７　１？ （ｃ）　ＲはＲ、！ｆｉｌｌ（Ｒ）　、ＮｆＲ１７）（Ｒ”’）、（）　（Ｒ２ ，６）又は５（Ｒ２６）である；ここでＲ２６はアルキル、アルケニル、炭素環 、ヘテロ環であるか又はＲがＮ（Ｒ１７）（Ｒ２６）である場合にＲはへテロ環 を形成するようにＲ１７に結合された部分である；及び （７）ＲはＲ又は水素であるか（Ｒ２９はアルキル、アルケニル、アリールアル キル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、炭素環又 はへテロ環である）あるいはＹ　がＮ　（Ｒ”）Ｒ”及びＲ２１２９山 がＲでのる場合にＲ２１及びＲ２４は一緒になってＲ２４が結合される窒素原子 を含んだヘテロ環を形成している：（ＢＩＲｌｌは水素、ハロゲン、アルコキシ 又はＲ２７Ｃ（・０ＩＮＨ−である：ここでＲ２７は水素又はアルキルである： （Ｃ）結合“ａ”は単結合又は無である；結合“ｂ”は単結合、二重結合又は無 である；但し結合“ａ”及び結合″ｂ″は双方とも無ではない； ５員環を形成するように式（ＩＩ）でＮ′に直接結合されている；但し結合“ａ ”が無である場合、Ｒ１２は以下である： （ｒは０〜２の整数である）、−０（Ｃ＝Ｏ）　Ｒ３０又は！ｌ（Ｒ”）Ｒ３１ である；及び （目）Ｒ及びＲ３１は各々独立してアルキル、アルケニル、炭素環又はへテロ環 置換基であるかあるいはＲ３０及びＲ３１は一緒になってＲ２Ｏ及びＲ３１が結 合される窒素原子を含んだヘテロ環を形成している；又は 素又はＣＯＨである；Ｃ８は３員環を形成するようにＲ３６に結合されている： （２）結合“ｂ”が二重結合である場合、Ｒ１３はここでＲ３４は水素、アルキ ル、アルケニル、炭素環又はへテロ環である；Ｒ３５は水素、アルキノペアルケ ニル又（Ｆ）　（１）結合“ａ”又は結合“ｂ”が無である場合、Ｒ１４ある； 又は （３）結合“ａ”が単結合及び結合“ｂ″が二重結合でアル場合、Ｒ”バーＣ（ Ｒ”ａ）　（Ｒ３８１−Ｗ−Ｃ”　−Ｒ３７−８ａ　３８　。

−Ｗ−Ｃ（Ｒ）（Ｒｌ−ｃ′−Ｒ３７−又は−Ｗ−Ｃ”　−Ｒ３７−である：こ こで （りＷはＯ，５（０１（ｓは０〜２の整数である）又はＣ（Ｒ）である、ここで Ｒ３８は水素、アルキル又はアルコキシである： （ｂｌ　Ｒ”ハ水Ｗ、アルキル、アルケニル、−ＣＱＱｆｌであるか又はＲが− Ｃ本（Ｒ）である場合Ｒ３６は３員炭素環を形成するようにＣに結合されている ： （ｃ）　Ｒ３７は無、アルキル、アルケニル、炭素環又はヘテロ環である；及び （ｄ）　Ｃ”は５又は６員環を形成するようにＲ１３に直接結合されている〕　 ；並びに （ＩＩＩ）　ＬはＱをＢに連結している；ＬはＬ′、−Ｘ２＋−Ｒ−Ｌ’又は− Ｘ　Ｉ−Ｒ３９−Ｌ’　である：ここでＬ″は（１）を及びＵは各々独立して０ 又は１である。

（２）　Ｒ３９はアルキル、アルケニノベヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、 炭素環又はヘテロ環である；（３）　Ｘ　”は酸素又は５（０）　である（Ｖは ０〜２の整数である） （４）Ｘ　は窒素、Ｎ（Ｒ）、Ｎ÷（Ｒ”）　（Ｒ”’）又はＲ４３−ｓ　（Ｒ ４１）であって、単又は二重結合によりＲ１４に結合されているか、あるいはＲ １４が無である場合、Ｘ３は単又は二重結合によりＢに結合されている：（ａｌ Ｒ４０はＲ８ａ、−ＯＲ”又は−Ｃ（＝Ｏ）　Ｒ８”である；（ｉｔ）　Ｒ及び Ｒ４２は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、炭素環、ヘテロ環であるか 又はＲがＲ１６Ｘである場合Ｒ４１及びＲ４２はＱ′と一緒になってＲ１６とし てヘテロ環を形成している； （ｃ）　ＲはＮ（Ｒ４１）、酸素又はイオウである＝（５）Ｘ　は酸素、イオウ 、Ｎ　Ｒ４Ｇ又はＲ４３−ＮＲ４１である； （６）Ｙ　は酸素、イオウ、ＮＲ４０又は１１＋　（Ｒ４１）　（Ｒ４２）であ る； （ア）Ｙ　は酸素又はＮＲ４１である；（８）Ｚは無、酸素、イオウ、窒素、Ｎ Ｒ４０又はＮ（Ｒ４１）−Ｒ４３である； （９）ＣＩはＱの前記Ｒ６置換基である；及び（１０）Ｑ″はＱ′であるかある いはＸ２、Ｘ３又はＺと一緒になったＱの前記Ｒ６置換基である〕並びにその薬 学上許容される塩及び生体内加水分解性エステルとその水和物を提供する。

本発明の化合物とこれらの化合物を含有した組成物は広範囲の病原微生物に対し て有効な抗微生物剤であることがわかった。これらの化合物は（例えば）抗微生 物活性スペクトル、効力、微生物耐性の回避、毒性減少及び薬理改善を含めて当 業界で公知の抗微生物剤以上の利点を有する。

発明の説明 本発明はある新規ラクタムキノロン類、それらの製造方法、剤形及びヒト又は他 の動物へのラクタムモノロン類の投与方法に関する。したがって、本発明で使用 される具体的な化合物及び組成物は薬学上許容されねばならない。ここで用いら れるこのような“薬学上許容される”成分とは、妥当な利益／危険比でつりあっ て（毒性、刺激及びアレルギー反応のような）過度の副作用なしにヒト及び／又 は動物で使用に適しているものをいう。

ここで“キノロニルラクタム類”と称される本発明の化合物には、キノロンの５ 位においてキノロン部分に、連結部分で連結された様々なラクタム部分をいずれ も包含する。これらの化合物としては下記一般式を有する化合物ニ −Ｌ−Ｂ 〔上記式中Ｑ、Ｌ及びＢは下記のように定義される：（１）　Ｑは下記式（＋１ 　による構造である：（Ａｌ　（１）　Ａ　１はＮ又はＣ（Ｒ７）である：ここ で（ｉｌ　Ｒ７は水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアン、ハロゲン、 アルキル又は Ｎ　（Ｒ８）（Ｒ９）（、好ましくは水素又は）λロゲン）である；及び （ｉｉ）Ｒ及びＲ９は各々独立してＲ８！であるか（Ｒ８ａは水素、アルキル、 アルケニル、炭素環又はへテロ環置換基である）又はＲ８及びＲ９は一緒になっ てそれらが結合される窒素を含んだヘテロ環を形成している； （２）Ａ　はＮ又はＣ（Ｒ２）（好ましくはＣ（Ｒ”））である：ここでＲ２は 水素又はハロゲンである；（３）Ａ３はＮ又は（好ましくは）Ｃ（Ｒ５）である ；ここでＲ５は水素である： （４１Ｒ１は水素、アルキル、炭素環、ヘテロ環、アルコキシ、ヒドロキシ、ア ルケニル、アリールアルキル又はＮ　（Ｒ８）（Ｒ９）（好ましくはアルキル又 は炭素環）である； （５）Ｒ３は水素、／−ロゲン、アルキル、炭素環又はへテロ環（好ましくはへ テロＨ１）である：（６）Ｒ４はヒドロキシである：及び （７）　Ｒ６はＲ１５又はＲ１６Ｘである；ここでＲ１５はＬの置換基部分であ って、無、アルキル、ヘテロアルキル又はアルケニルである；Ｒ■ＧはＬの置換 基部分であって、アルキル、アルケニル、炭素環又はヘテロ環である；Ｘはアル キル、ヘテロアルキル、アルケニル、酸素、イオウ又はＮＨである： 緒になってＮ′及びＡ１を含んだヘテロ環を形成してい緒になって一０ｌＣＨ２ ）、−０−（ｎは１〜４の整数である）緒になってＲ４及びＲ５が結合される炭 素原子とその炭素原子が結合される式（１）の炭素原子とを含んだヘテロ環を形 成している； （４）Ａ　がＣ（Ｒ）である場合、Ｒ１及びＲ５は一緒になってＮ′とＲ５が結 合される隣接炭素原子とを含んだヘテロ環を形成している〕　； （ＩＩ）Ｂは下記式（ＩＩ）による構造である（ＬはＲ１４に結合されている） ・ （Ａ）Ｒ１０は水素、ハロゲン、ヘテロアルキル、炭素環、ヘテロ環、Ｒ−０− 、Ｒ８ａＣＨ＝Ｎ−１（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎ−１８！ Ｒ１７−Ｃ（・Ｃ１［Ｒ２０）−Ｃ（・Ｏ］［−又は（好ましくはアルキル、ア ルケニル、Ｒ１７−Ｃ（・ＮＯＲＩ９）　−Ｃ（・Ｏ）　Ｈ−又はＲ１８−（Ｃ ｉ！　）−Ｃ（・０）ＮＨ−）である；ここでｍ （１）ｍは０〜９（好ましくは０〜３）の整数である；（２）　Ｒ１７は水素、 アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、炭素環又はへテロ 環（好ましくはアルキル、炭素環又はヘテロ環）である；（３）　Ｒ”’はＲ１ ７、−Ｙｌ又は−ＣＨ（Ｙ２）（Ｒ１７）である；（４）ＲはＲ１アリールアル キル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｒ２２）　（Ｒ２３）ＣＯＯＨ、−Ｃ（ ・Ｏ’Ｉ　Ｏ−Ｒ’又はが結合される炭素原子を含んだ炭素環又はヘテロ環を形 Ｙ２はＹｌ、−０Ｈ１−３Ｈ又は−５ｏ３Ｈである：（りｐは０〜２の整数（好 ましくは０）である：（ｂ＋　Ｒ２４は水素、アルキノペアルケニル、ヘテロア ルキル、ヘテロアルケニル、炭素環、ヘテロＮＨ（Ｒ１１）又は！１（Ｒ１７） （Ｒ２６））である：ここ形成するようにＲ１７に結合された部分である。

及び （７）　Ｒ２１はＲ２９又は水素であるか（Ｒ２９はアルキル、アルケニル、ア リールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテがＲ２９である場合にＲ２１及びＲ２４ は一緒になってＲ２４が結合される窒素原子を含んだヘテロ環を形成している（ 好ましくは水素、アルキル、炭素環又はへテロ環である）； （ＢＡＲ’は水素、）へロゲン、アルコキシ又はＲ２７Ｃ（・０）Ｎｌｌ−（好 ましくは水素又はアルコキシ）である：ここでＲ２７は水素又はアルキル（好ま しくは水素）である薯 （Ｃ）結合“ａ“は単結合又は無である；結合“ｂ”、は単結合、二重結合又は 無である：但し結合“ａ”及び結合“ｂ”は双方とも無ではない； 又は−Ｎ−であって、Ｒ２８は５員環を形成するように式（ＩＩ）でＮ′に直接 結合されている；但し結合“ａ”が無である場合、Ｒ１２は以下である： （ｒは０〜２の整数、好ましくは０である）、−〇（Ｃ・Ｏｌ　Ｒ３０又はＮ（ Ｒ３０）Ｒ３１である：及び（ｉ　ｉ）　Ｒ３０及びＲ３１は各々独立してアル キル、アルケニル、炭素環又はヘテロ環置換基であるかあるいはＲ３０及びＲ３ １は一緒になってＲ３０及びＲ３１が結合される窒素原子を含んだヘテロ環を形 成している；又は うに式（１１）でＮ′に直接結合されている；（Ｅ）　（１）結合°ｂ”が単結 合である場合Ｒ１３は好ましくは＝Ｃ１ｌ　（Ｒ３３）−１結合”ａ”が無であ る場合−〇　（０）　ＮＨ３０２−又はＲ１４がＲ３６部分を含む場合−０本（ Ｒ３３）−である：ここでＲ３３は水素又はｃｏｏｎ　（好ましくはＣ００Ｈ） である：０８は３員環を形成するようにＲ３６に結合されている；（２）結合“ ｂ”が二重結合である場合、Ｒ１３は＝Ｃ（Ｒ３３）・である；又は （３）結合“ｂ”が無である場合、Ｒ１３は水素、る：ここでＲ３４は水素、ア ルキル、アルケニル、炭素環又はヘテロ環である：Ｒ３５は水素、アルキル、ア ルケニル又は−Ｎ［ｌＲ’である：又は（好ましくは）Ｒ１３が−Ｃ（０１Ｎｌ （ＳＯ２！ｌ（Ｒｌ　（Ｒ）である場合、Ｒ及びＲは一緒になってＲ３４及びＲ ３５が結合される窒素を含んだヘテロ環を形成している；及び （Ｆ）　（１）結合“ａ”又は結合“ｂ”が無である場合、Ｒ１４は無であり、 ＬはＲ１２又はＲ１３に直接結合されている：（２）結合“ａ″及び“ｂ”が単 結合である場合、Ｒ１４バーＷ−Ｃ”＝Ｃ（Ｒ’）−Ｒ３７−又バーＷ−Ｃ”　 （Ｒ３６）−Ｒ３７−テある；又は （３）（好ましくは）結合“ａ”が単結合及び結合“ｂ”が二重結合である場合 、Ｒ１４は＝Ｃ（Ｒ”）　（Ｒ３８）　−ＬＣ”　−Ｒ３７−１（好まＬ＜は） ４−Ｃ（Ｒ”）（Ｒ３８）−Ｃ”−Ｒ”７−又は−Ｗ−Ｃ’　−Ｒである；ここ で （りＷは０．５（０）　（ｓは０〜２の整数、好まし＄ くはＯである）又はＣ（Ｒ３８）である；ここでＲ３８は水素、アルキル又はア ルコキシである：（ｂ）Ｒ３６は水素、アルキル、アルケニル、−ｃｏｏｎであ るか又はＲが−Ｃ＊（Ｒ”’）である場合Ｒ３６は３員炭素環を形成するように Ｃ＊に結合されている； （Ｃ）　Ｒ３７は無、アルキル、アルケニル、炭素環又はへテロ環である；及び （ｄ）　Ｃ”は５又は６員環を形成するようにＲ１３に直接結合されている〕　 ；並びに （ＩＩＩ）　ＬはＱをＢに連結している；ＬはＬ′、−Ｘ２ｔ−Ｒ３９−Ｌ’　 又バーＸ３ｔ−Ｒ”９−Ｌ’　テアル：　ココテＬ　−ハＱ′、−Ｘ　Ｑ’　、 −Ｘ　Ｑ’　又は−Ｘ’　＋−Ｃ（＝Ｙ３ａｌ−Ｘ−Ｑ’　（好ましくは−Ｘ２ −Ｑ’　、−Ｘ”−Ｑ’　、−Ｘ　’　！−Ｃ（＝Ｙ　３ｕ）−２−Ｑ’　）で ある・（１）　を及びＵは各々独立してＯ又は１である。

（２）Ｒはアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、炭素環 又はヘテロ環（好ましくはアルキル又はアルケニル）である； （３）Ｘ　は酸素又は５（０）　である（Ｖは０〜２の整数、！ 好ましくは０である） （４）ｘ　ハ’ｉｉ素、Ｎ（Ｒｌ　、ト（Ｒ４１）　（Ｒ”）　又ハＲ４３−ｉ ｔ　ＣＲ４１）であって、単又は二重結合によりＲ１４に結合されているか、あ るいはＲ１４が無である場合、Ｘ３は単又は二重結合によりＢに結合されている （好ましくはＸ３は窒素、Ｎ（Ｒ４０）又はＮ＋（Ｒ４１）　（Ｒ４２）である ）：（ａ）　Ｒ２ＯはＲ８Ｏ、−〇Ｒ８ａ又は−Ｃ（＝Ｃ）　Ｒ”）（好ましく はＲ８！　＞である； （ｂ）Ｒ４１及びＲ４２は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、炭素環、 ヘテロ環であるか又はＲ６がＲ１６Ｘである場合Ｒ４１及びＲ４２はＱ′と一緒 になってＲ１６としてヘテロ環を形成して０る： （ｃ）　Ｒ４３はＩｆ（Ｒ４１）　、酸素又はイオウである：（５１Ｘ４は酸素 、イオウ、ＮＲ４０又はＲ４３−ＮＲ４１（好ましくは酸素、イオウ又はＮ　Ｒ ４０）である；（６）Ｙ３は酸素、イオウ、ＮＲ４０又はＮ＋　（Ｒ”）　（Ｒ ４２）である； （７）Ｙ４は酸素又はＮＲ４１（好ましくは酸素）である；（８）Ｚは無、酸素 、イオウ、窒素、ＮＲ４０又はＮ（Ｒ４１）−Ｒ４３（好ましくは酸素、イオウ 、窒素又はＮ　Ｒ４０）である； （９）Ｑ−はＱの前記Ｒ６置換基である；及び（１０）　Ｑ　’はＱ′であるか あるいはｘ　、ｘ　、ｚ又はＺ゛と一緒になったＱの前記Ｒ６置換基である〕並 びにその薬学上許容される塩及び生体内加水分解性エステルとその水和物がある 。

用語の定義及び用法： 以下はここで用いられる用語に関する定義のリストである。

“ヘテロ原子”とは窒素、イオウ又は酸素原子である。

１以上のへテロ原子を含む基は異なるヘテロ原子を含んでいてよい。

“アルキル”とは炭素原子１〜８、好ましくは炭素原子１〜４を有する非置換又 は置換飽和炭化水素鎖基である。好ましいアルキル基としては（例えば）メチル 、エチル、プロピル、イソプロピル及びブチルがある。

“ヘテロアルキル”とは炭素原子と１又は２のへテロ原子を含んだ３〜８員を有 する非置換又は置換飽和鎖基である。

“アルケニル”とは炭素原子２〜８、好ましくは炭素原子２〜４を有しかつ少な くとも１つのオレフィン性二重結合を有する非置換又は置換炭化水素鎖基である 。

“炭素環”とは非置換又は置換、飽和、不飽和又は芳香族炭化水素環基である。

炭素環は単環式であるか又は縮合、架橋もしくはスピロ多環系である。単環式環 は原子３〜９、好ましくは原子３〜６を含む。多環式環は原子７〜１７、好まし くは原子７〜１３を含む。

“シクロアルキル”とは飽和炭素環基である。好ましいシクロアルキル基として は（例えば）シクロプロピル、シクロブチル及びシクロヘキシルがある。

“ヘテロ環”とは環内で炭素原子及び１以上のへテロ原子からなる非置換又は置 換、飽和、不飽和又は芳香族環基である。ヘテロ環は単環式であるか又は縮合、 架橋もしくはスピロ多環系である。単環式環は原子３〜９、好ましくは原子３〜 ６を含む。多環式環は原子７〜１７、好ましくは原子７〜１３を含む。

“アリール”とは芳香族炭素環基である。好ましいアリール基としては（例えば ）フェニル、トリル、キシリル、クメニル及びナフチルがある。

“ヘテロアリール”とは芳香族へテロ環基である。好ましいヘテロアリール基と しては（例えば）チェニル、フリル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、チア ゾリル、キノリニル、ピリミジニル及びテトラゾリルがある。

”アルコキシ”とは炭化水素鎖置換基を有する酸素基であって、その場合に炭化 水素鎖はアルキル又はアルケニル（即ち、−〇−アルキル又は−０−アルケニル ）である。好ましいアルコキシ基としては（例えば）メトキシ、エトキシ、プロ ポキシ及びアリルオキシがある。

“アルキルアミノ”とは１又は２のアルキル置換基を有するアミン基（即ち、− Ｎ−アルキル）である。

“アリールアルキル″とはアリール基で置換されたアルキル基である。好ましい アリールアルキル基としてはベンジル及びフェニルエチルがある。

“アリールアミノ”とはアリール基で置換されたアミノ基（即ち、−Ｎ−アリー ル）である。

“アリールオキシ”とはアリール置換基を有する酸素基（即ち、−〇−アリール ）である。

“アシル”又は“カルボニル”とはカルボン酸からヒドロキシの除去により形成 された基（即ち、Ｒ−Ｃ（・０）−）である。好ましいアルキルアシル基として は（例えば）アセチル、ホルミル及びプロピオニルがある。

“アシルオキシ“とはアシル置換基を有する酸素基（即ち、−〇−アシル）；例 えば−〇−Ｃ（＝０）−アルキルである。

“アシルアミノ”とはアシル置換基を膏するアミノ基（即ち、−Ｎ−アシル）； 例えば−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アルキルである。

“ハロ”、“ハロゲン”又は“ハライド”とはクロロ、ブロモ、フルオロ又はヨ ード原子基である。クロロ及びフルオロが好ましいハライドである。

更に、ここで言及されるような“低級”炭化水素部分（例えば、“低級“アルキ ル）とは１〜６、好ましくは１〜４の炭素原子からなる炭化水素鎖である。

“薬学上許容される塩”とはいずれかの酸性（例えば、カルボキシル）基で形成 されたカチオン塩又はいずれかの塩基性（例えば、アミノ）基で形成されたアニ オン塩である。多数のこのような塩は（参考のためここに組み込まれる）１９８ ７年９月１１日付で公開されたＩａｈｎｓｊｏｎらの国際特許公開第８７１０５ ２９７号明細書で記載されたように当業界で公知である。好ましいカチオン塩と しては（ナトリウム及びカリウムのような）アルカリ金属塩及び（マグネシウム 及びカルシウムのような）アルカリ土類金属塩がある。好ましいアニオン塩とし ては（塩化物塩のような）ハライドがある。

“生体内加水分解性エステル”とは化合物の抗微生物活性を本質的に妨げないか 又はヒトもしくはそれより下等の動物により容易に代謝されて抗微生物活性キノ コニルラクタムを生じるキノコニルラクタムのエステルである。このようなエス テルとしてはキノロン抗微生物剤又はβ−ラクタム抗微生物剤（例えば、セフェ ム類）の生物活性を妨げないエステルがある。多数のこのようなエステルは（参 考のためここに組み込まれる）１９８７年９月１１日付で公開されたＪｏｈｎｔ ｔｏｎらの国際特許公開第８７１０５２９７号明細書で記載されたように当業界 で公知である。このようなエステルとしては低級アルキルエステル、（アセトキ シメチル、アセトキシエチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピバロイルオキ シメチル及びピバロイルオキシエチルエステルのような）低級アシルオキシアル キルエステル、（フタリジル及びチオフタリジルエステルのような）ラクトニル エステル、（メトキシカルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチ ル及びインプロポキシカルボニルオキシエチルエステルのような）低級アルコキ シアシルオキシアルキルエステル、アルコキシアルキルエステル、コリンエステ ル及び（アセトアミドメチルエステルのような）アルキルアシルアミノアルキル エステルがある。

前記され及びここで用いられるような置換基はそれ巨体置換されていてもよい。

このような置換は１以上の置換基による。このような置換基としては（例えば） 参考のためここに組み込まれるＣ、Ｈａｎｓｃｈ及びＡ、Ｌｅｏ。

Ｓｕｂ＋＋ｉ＋ｕｅｎ＋　Ｃｏｎ５ｔａｎｔｓ　ｌｏ「Ｃｏ＋ｚｌａｔｉｏｎ　 Ａｎｇ１７ｓｉｓ　１ｎＣｈｅｎｉｓｔＢ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ（化学及び 生物学における相関分析のための置換基定数）、　（１９７９）で掲載されたも のがある。

好ましい置換基としては（例えば）アルキル、アルケニル、アルコキシ、ヒドロ キシ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル（例えば、アミノメチル等）、 シアン、ハロ、カルボキシ、アルコキシアセチル（例えば、カルボエトキシ等） 、チオール、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキ ル（例えば、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル等）、イミノ、チオキ ソ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールアルキル及びそれらの組合 せがある。

更に、本発明の化合物の構造を定義する上で用いられる具体的な基は多数の箇所 において置換基として使用上定義される。例えば、Ｒ８ａ置換基はＲ７の潜在的 置換基として定義されるが、但しくＲ，Ｒ％Ｒ及びＬ−のような）他の置換基の 定義内にも組み込まれる。ここで用いられるこのような基はそれが用いられる毎 に各々独立して選択される（例えば、Ｒ８ａは本発明の所定化合物を定義するす べての場合においてアルキルである必要基Ｒ、Ｒ及びＲ１４は式（＋）の結合“ ａ”及び“ｂ”と−緒になって抗微生物活性を有するように当業界で公知の様々 なラクタム含有部分のいずれかを形成している。

結合“ａ”又は結合“ｂ”のいずれかが無である（即ち、存在しない）このよう な部分は単環式である：双方の結合が存在する場合、その構造は二環式である。

好ましくは、結合“ａ”は単結合及び結合“ｂ”は二重結合である。

好ましいラクタム部分としては下記代表式のセフェム類、オキサセフェム類及び カルバセフェム類がある：上記式中、式（Ｉ　Ｉ）に関して、結合“ａ”は単結 合である；結合“ｂ”は二重結合である；Ｒ１２は−Ｃ（Ｒ８Ｊ−である（Ｒ８ ａハ水素テアル）；Ｒ１３バーＣＨ（Ｒ３３）テアル（Ｒ３３はＣ０ＯＨである ）、Ｒ１４は　−ｗ−ｃ　（Ｒ８１）（Ｒ３８）−ｃ′′−Ｒ３７で８！　３８ ある〔Ｒ及びＲは水素、Ｒ３７はメチレン、ＷはＳ（セフェム類の場合）、０（ オキサセフェム類の場合）又はＣ（Ｒ３８）　（カルバセフェム類の場合）であ る〕。

他の好ましいラクタム部分としては下記代表式のイソセフェム類及びイソオキサ セフェム類がある：上記式中、式（ＩＩ）に関して、結合“ａ“は単結合である ：結合“ｂ”は二重結合である；Ｒ１２は−ＣＣＲ８ａ５　である（Ｒ８ａは水 Ｓである）；　Ｒ”’は−Ｃ（Ｒ３３）”？？ある（Ｒ”３はＣ０ＯＨである） 、Ｒ１４は　−Ｃ（Ｒ”）　（Ｒ３８）　−Ｗ−Ｃ”　−Ｒ”７である〔Ｒ及び Ｒ３８は各々水素、Ｒ３７はメチレン、Ｗはａ Ｓ（イソセフェム類の場合）又はＯ（イソオキサセフェム類の場１合）である〕 。

他の好ましいラクタム含有部分としては下記代表式のペネム類、カルバペネム類 及びクライム類がある二上記式中、式（ＩＩ）に関して、結合“ａ”は単結合で ある：結合“ｂ”は二重結合である；Ｒ１２は−Ｃ（Ｒ”）である（Ｒ８ａハ水 素テアル）　；　Ｒ１３バーＣ（Ｒ３３）□テアル（Ｒ３３はＣ０ＯＨである） ：Ｒ１４は　−Ｗ−Ｃ’　−Ｒである　〔Ｒ３７はメ、３７ チレン、ＷはＳ（ペネム類の場合）　、Ｃ（Ｒ３８）　（カルバペネム類の場合 ）又は０（クライム類の場合）である〕。

このようなラクタム部分はすべて参考のためここに組み込まれる下記文献で記載 されている：、Ｒ，Ｗｉｓｅ。

’Ｉｎ　ＶＮｒｏ　ａｎｄ　Ｐｈａｕ＋ｘｃａｋｉｎｒｔｉｃ　Ｐｒｏｐｅｒｔ ｉｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅＣａｒｂａｐｅｎｅｍｓ’　（カルバペネム類のインビト ロ及び薬物動態性質）　、３Ｇ、Ａｎｔｉｍｉｃ＋ｏｂｉｉｌ　Ａｇｅｌｓ　ａ ｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐ７゜３４３　（Ｌ９Ｎ）；　Ｓ、ＭｃＣａｍｂｉ ｅ　ｅｔａｌ、、’５ｙｌｈｅｓｉｓ　ａｎｄ　ＩｎＶ口ｔｏ　Ａｃｊｉｖｉｊ ７　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｐｓｎｅ＋＋＋　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ’　（ペネム抗生 物質の合成及びインビトロ活性）、　８．　ＭｅｄｉｃｉｎｉｌＲｅｓｅａｔｃ ｈ　Ｒｅｗｉｅｖｓ、３９３　（１９８８）本発明の他の好ましいラクタム含有 部分としては下記代表式のペニシリン類がある： 上記式中、式（］１）に関して、結合“ａ”は単結合である；結合“ｂ”は単結 合である；Ｒ１２は一〇（Ｒ８ａ）−である８ａ （Ｒは水素である）、Ｒ１３は＝ＣＨ（Ｒ３３）−である（Ｒ３３はＣＤＤＨで ある）；Ｒ１４は一１ｃ”　（Ｒ３６）　−Ｒ”−である（ＲはメチノペＲ３７ はメチレン、ＷはＳである）。

他の好ましいラクタム含有部分としては下記代表式の単環式β−ラクタム類があ る： 上記式中、式（１１）に関して、結合“ａ”は単結合である；ｍ合”ｂ”　ｉ！ 無テアル、　Ｒ１２＋；！−Ｃ（Ｒ８１）４”アル（Ｒ’は水素である）、Ｒ１ ４は無である；ＲＩ３は〜５Ｏ３Ｈ（モノバクタムの場合）　、−ＰＯ（ＯＲ” ）ＯＨ（モノホスファムの場合）、−Ｃ（０１８１１３０Ｎ（Ｒ”１（Ｒ３Ｓ） 　（モノカルバムの場合）、−〇５０３Ｈ（モノスルフアクタムの場合）、−Ｃ ｉｌ　（Ｒ３５）　Ｃ００Ｉ（（ノカルジシン類の場合）又は−０１（Ｒ”ｌ　 Ｃ０ＯＨである。このようなラクタム部分は参考のためここに組み込まれるＣ、 Ｃｉｍａｒ＋ｕ＋ｉ　ｅｌ　ｚｌ、、’Ｍａｎａｃｙｃ１ｉｃ　＆−１ａｃ＋ｓ ｍ　Ａ＋Ｈｉｂｉｏ＋ｉｃｓ’　（単環式８−ラクタム抗生物賀）　、　４．Ｍ ｅｄｉｃｉｎｘｌ　Ｒｅ５ｅａ「ｃｈ　Ｒｅｖｉｅｗｓ、１（１９８４）で記載 されている。

他の好ましいラクタム部分としては下記代表式の単環式β−ラクタム類がある： 上記式中、式（Ｉｌｌに関して、結合“ａ”は無である；結合”ｂ”　＋；！Ｍ Ｌｍ合でする；　Ｒ１２は＝Ｃ（Ｒ８Ｈ）（Ｒ２９）−である（Ｒ及びＲ２９は 水素である）、Ｒ１４は無である。

ａ 他の好ましいラクタム部分としては下記代表式のフラバム類がある。

上記式中、式（１（）に関して、結合“ａ”は単結合である：結合“ｂ”は単結 合である；Ｒ１２は−ｃ（Ｒ１１ｉ）〜でめるＣＲ”ハ水素”Ｃ−アル）；　Ｒ １３バーＣＨ（Ｒ３３）　テアルＣＲ３３はＣ０ＯＨである）、Ｒ１４は−ｗ− ｃ″’　＝Ｃ−（Ｒ”）　−Ｒ３７である（Ｒは水素、Ｒ３７はメチレン、Ｗは Ｏである）。

ａ 他の好ましいラクタム部分としては下記代表式の２゜３−メチレノベナム類及び −力ルバペナム類がある。

上記式中、式（Ｉｌｌに関して、結合“ａ”は単結合である。

結合“ｂ”は単結合である；ＲＩ２は＝Ｃ（Ｒ８り一である（Ｒは水素である） 、Ｒ１３は−Ｃ本（Ｒ３３］　である（Ｒ３３，１４ はＣ００Ｉ（である）、ＲはＷ−Ｃ”　（Ｒ３６１Ｒ”である（Ｒ３７は無、Ｒ ３５は３員炭素環を形成するようにＣ＊に結合されている：ＷはＣ（Ｒ３８）又 はイオウである）。

本発明のラクタム部分としては下記代表式のラクチビシンアナログがある： 上記式中、式（ＩＩ）に関して、結合“ａ”は無である；結Ｃｏｏｌ（である） ：Ｒ１４は無である。

他のラクタム部分としては下記代表式のピラゾリジノン類がある。

上記式中、式（＋１　に関して、結合“ａ”は単結合である；結合“ｂ“は二重 結合である；Ｒ１２は＝Ｃ１１２−Ｒ２８である（Ｒ２８は−Ｎ−である）：Ｒ １３は一〇（Ｒ３３）である（ＲはＣ０ＯＨである）；Ｒ１４は−Ｗ−Ｃ”　− Ｒ３７−である（Ｒ３７はメチレン、ＷはＣ（Ｒ２Ｈ）である）。

他のラクタム部分としては下記代表式のγ−ラクタム類がある： 上記式中、式（ＩＩ）に関して、結合“ａ“は単結合である；ｌ３　３４ Ｒは−５ｏ３Ｈ、−ＰＯ（ＯＲ）０［１。

好ましいラクタム含有部分としてはセフェム類、イソセフェム類、イソオキサセ フェム類、オキサセフェム類、カルバセフェム類、ペニシリン類、ペネム類、カ ルバペネム類及び単環式β−ラクタム類がある。セフェム類、ペネム類、カルバ ペネム類及び単環式β−ラクタム類が特に好ましい。

Ｒ１０は式（１１）において抗微生物活性ラクタムのラクタムカルボニルに隣接 する炭素の活性な立体異性位置で置換されるいずれかの基である（ここで用いら れる“抗微生物活性ラクタム”という用語はキノロニル置換基部分を除いた抗微 生物活性を有するラクタム含有化合物に関する）。この“活性”位置とは（例え ば）セフェム類、オキサセフェム類及びカルバセフェム類の場合β（即ち、７− β）である。活性位置はペネム類、カルバペネム類、フラバム類及びフラバム類 の場合αである。

適切なＲ１０基は当業者にとり明らかであろう。多数のこのようなＲ１０基は下 記文献で記載されるように当業界で公知である（それらはすべて参考のためここ に組み込まれる）　：　Ｃｐｐｈａｌｏ＋ｐｏ＋ｉＩＩ＋　ａｎｄ　Ｐｅｎ１ｃ ｉｌｌｉｎ＋：Ｃｈｅｍｉｓｔ＋７抗生物質の化学及び生物学）　（Ｒ，Ｍｏｒ ｉｎ　ｅｔ　ａｌ、、ｅｄｉｔａ＋ｓ。

１９８７）；’Ｔｈｅ　Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ ：Ｓｅｍ１ｎａｒ−ｉｎ−Ｐｔ目＋’　（セファ０スポリン抗生物質ニブリント セミナー）。

ファロスポリン類の臨床効力の化学からの考察）（Ｄ、Ｐｅ＋１ｍａｎ、＝ｄｉ ｔｏｒ、１９７７）；ＬＤｕｒｃｋｈｅｉｍｅｒ　ｅｔ　ａｔ、。

’Ｒｅｃ！ｎｔ　Ｄｓｖｅｌｏｐｍｅｎｊｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｆｉｅｌｄ　０ｆ Ｂｅｔ！−ＬａｃｔａｍＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ’　（β−ラクタム抗生物質の 分野における最近の進展）　、　２４．　Ａｎ　ｅｖ、　Ｃｈｅ＋ｎ、　１ｌＩ ｔεｄ、Ｅｎｇｉ、、　１８Ｇ　（１９８５）　；Ｇ、Ｒｏｌｉｎ＋ｏｎ、’Ｂ ｅ）ｘ−１，ａｃｔａｍ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ’　（β−ラクタム抗生物質 ）　、１７，１．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｚｐ７゜５　 （１９８６）；　１９８６年７月１６日付で公開されたｊｕｎＨの欧州特許公開 第１８７，４５６号明細書：及び１９８７年９月１１日付で公開されたＩｏｈｎ ｓ＋ｏｎらの国際特許公開第８７１０５２９７号明細書。

ペネム類、カルバペネム類、フラバム類及びフラバム類の場合、Ｒ１０は低級ア ルキル又はヒドロ千シ置換低級アルキルであることが好ましい。特に好ましいＲ １ｑ基としては水素、ヒドロキシメチル、エチル、Ｃ１（Ｒ）−ヒドロキシエチ ル）、［１（Ｒ）　−［（ヒドロキシスルホニル）オキシエチル〕〕及び〔１− メチル−１−ヒドロキシエチル〕がある。

ペネム類、カルバペネム類、フラバム類及びフラバム類の場合以外において、好 ましいＲ１０基は好ましくはアリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテ ロアリールチオ及び低級アルキルチオ置換基で置換されたアセチルアミノのよう なアミド：好ましくはへテロアリールカルボニル及びシクロヘテロアルキルカル ボニル置換基でＮ置換されたアリールグリシルアミノ：ヘテロアリール力ルポニ ルアミノ：好ましくはアリール及びヘテロアリール置換基で置換された低級アル コキシイミノアセチルアミノである。特に好ましいＲＩＯ基としては一般式％式 ％） ドがある。このような好ましいＲ１０基の例としては。

〔（２−アミノ−５−ハロー４−チアゾリル）アセチルコアミノ； 〔（４−アミノピリジン−２−イル）アセチルコアミノ　。

（（（３，５−ジクロロ−４−オキソ−１（４Ｈ）−ピリジニル〕アセチル〕ア ミノ〕　； ［：（（２−（アミノメチル）フェニル］アセチル〕アミ　ノ　〕　； 〔（ＩＨ−テトラゾール−１−イルアセチル）アミノ〕〔（シアノアセチル）ア ミン〕　； 〔（２−チェニルアセチル）アミノ〕　；〔〔（２−アミノ−４−チアゾイル） アセチルコアミノ〕　：及び シトノン、３−　（−２−アミン）−２−オキソエチル：ＣＯＮＨ− る場合、好ましいＲＩＯ基としては以下がある：（スルファモイルフェニルアセ チル）アミノ；〔〔（４−ピリジニルチオ）アセチルコアミノ〕　；Ｒｂ＜Ｒ− （ＣＨＩ２）　、　−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ［ｌ−及ヒＲカーＣＨ（Ｙ　２）（Ｒ）であ る場合、好ましいＲ１０基としては以下がある： （カルボキシフェニルアセチル）アミノ；〔（フェノキシカルボニル）フェニル アセチルコアミノ　； （４−メチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボニル−Ｄ−フェニルグ リシル）アミノ；（（［３−（２−フリルメチレンアミノ）−２−オキソ−１− イミダゾリジニル〕カルボニル〕アミノ〕フェニル〕アセチル〕アミノ〕　； （Ｒ）−（（アミノフェニルアセチル）アミノ〕　；（Ｒ）−（（アミノ（４− ヒドロキシフェニル）アセチル〕アミン〕　； （Ｒ）−（（アミノ−１，４−シクロへキサジエン−１−イルアセチル）アミノ 〕　； 〔（ヒドロキシフェニルアセチル）アミノ〕　；（Ｒ）−（（（（（４−エチル −２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニルコアミノ〕　（４−ヒドロ キシフェニル）アセチルコアミノ〕　；（Ｒ）−（（（（（５−カルボキシ−Ｉ Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル〕アミノ〕フェニルアセチル〕アミノ 〕　； （Ｒ）−（Ｃ（（（４−ヒドロキシ−６−メチル−３−ピリジニル）カルボニル コアミノ〕　（４−ヒドロキシフェニル）アセチルコアミノ〕　； （Ｒ）　−Ｃ（フェニルスルホアセチル）アミノ〕　；（２Ｒ，３Ｓ）−（［： ２−　（［（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニル］ アミノ〕−３−ヒドロキシ−１−オキソブチルコアミノ〕　；〔〔カルボキシ（ ４−ヒドロキシフェニル）アセチルコアミノ〕　； （Ｒ）−１：　Ｃアミノ（３−Ｃ（エチルスルホニル）アミノ〕フェニル〕アセ チル〕アミン〕　；（Ｒ）−ＣＣアミノ（ベンゾ〔ｂ〕チェンー３−イル）アセ チルコアミノ〕　； （Ｒ）　−Ｃ（アミノ（２−ナフチル）アセチルコアミノ〕　； （Ｒ）−［：　Ｃアミノ（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチルコアミノ〕　 ： （（ＣＣ（６，７−シヒドロキシー４−オキソ−４Ｈ−ｌ−ベンゾビラン−３− イル）カルボニルコアミノ〕（４−ヒドロキシフェニル）アセチルコアミノ〕　 ；（Ｒ，Ｒ）　−（［２−（４，−（２−アミノ−２−カルボキシエチルオキシ カルボニル）アミノフェニルツー２−ヒドロキシアセチル〕アミノ〕　；及び（ Ｓ）−（（（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１（４Ｈ）　−ピリジン−２−イル ）カルボニルアミノ（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチル〕アミン〕以下は 他のこのような好ましいＲ１Ｏ基である。

は（例えば）下記構造力くある。

（ペネム類、カルバペネム類、クライム類及びフラノくム類以外のラクタム含有 部分に関して）もう１つの種類の好ましいＲ１０基としては下記式の基がある： Ｒ１７−Ｃ（・ＮＯ−Ｒ１９）−Ｃ（・Ｏ）　ＮＨ−この好ましい種類のＲ１０ 基の例としては以下がある＝２−フェニル−２−ヒドロキシイミノアセチル；２ −チェニル−２−メトキシイミノアセチル；２−　Ｃ４−（γ−Ｄ−グルタミル オキシ）フェニル２−ヒドロキシイミノアセチル； （Ｚ）−［（（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチルコア ミノ〕　： 〔〔（２−フラニル）（メトキシイミノ）アセチルコアミノ〕　； （Ｚ）−Ｃ（（２−アミノ−４−チアゾリル）〔（１−カルボキシ−１−メチル ）エトキシイミノ〕アセチル〕アミノ〕　； （Ｚ）−（Ｃ（２−アミノ−４−チアゾリル）（１−カルボキシメトキシイミノ ）アセチルコアミノ〕　；〔〔（２−アミノ−４−チアゾリル）（（ＬＨ−イミ ダゾール−４−イルメトキシ）イミノ〕アセチル〕アミノ〕　； （Ｚ）−Ｃ（（２−アミノ−４−チアゾリル−３−オキシド）（メトキシイミノ ）アセチルコアミノ〕　；及び（Ｓ、Ｚ）−（（（２−アミノ−４−チアゾリル ）〔カルボキシ（３，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシイミノ〕アセチル〕 アミノ〕。

他の好ましいＲ２Ｏ基としては下記構造がある（“はＩ（ＣＯＮＨ−である）。

０　（０，Ｈ 以下は他の好ましいＲＩＯ基である。

適切なＲ１１基は（すべて参考のためここに組み込まれる）下記文献で記載され たものを含めて当業界で周知の基である：　Ｗ、Ｄｕｒｃｋｈｅｉｍｅｒｅ＋　 ａｌ、。

’Ｒｅｃｓｎｔ　Ｄｅｙｅｌｏｐｌｎｅｎｊｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｆｉｅｌｄ　ａ ｆＢｅｔａ−ＬａｃｔａｍＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃ＋’、　２４．　Ａｎｇｅｖ、 　Ｃｈｅｍ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇｌ、　、　１８０　（１９８５１；Ｇ 、　Ｒｏｌｉｎｓａｎ、　’ＢＮｚ−Ｌａｃｔａｍ　Ａ１１ｂｉｉｉｃｓ’、　 １７．　ＪＡｎｌｉｍｉｅ＋ｏｂｉａｌ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａ９ＬＳ　（１９ ８６）；１９８６年７月１６日付で公開されたＪｕｎＨの欧州特許公開束１８７ ，４５６号明細書。好ましいＲ１１基としては水素、メトキシ、エトキシ、プロ ポキシ、チオメチル、ハロゲン、シアノ、ホルミル及びホルミルアミノがある。

特に好ましいＲ１１基としては水素、メトキシ、ハロゲン及びホルミルアミ微生 物活性を有することが当業界で知られた様々なキノロン、ナフチリジン又は関連 へテロ環部分のいずれかに存在する部分（ここでは“コアキノロン部分”）を形 成している。このようなヘテロ環部分はすべて参考のためここに組み込まれる下 記文献で記載されたように当業界で周知の基である：　Ｊ、Ｗａｌｆ＋ｏｎ　ｒ ｔ　ａｌ、。

’Ｔｈｅ　Ｆｌｕｏｒｏｑｕｉｎｏｌｏｎｅｓ：　５ｔｒａｃｒａｒｅｓ、Ｍｅ ｃｈａｎｉｓｍｓ　ｏｒＡｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｒｅ５ｉｓｔａｎｃｅ、ｘｎｄ 　５ｐｅｃｔｒｘ　ｏｌ　Ａｙｔｉｖ目７　ＩｎＶｉｔｒｏ’　（フルオロキノ ロン類：構造、作用及び耐性のメカニズムとインビトロ活性スペクトル）、２１ Ａｎｊｉｌ！ｌｉｃ＋ｏｂｉａｌ　Ａ　ｅＮｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａ ｐ７，５８１　（１９８５１；Ｔ、　Ｒａ５ｅｎ　ｅｊ　２１．、３１．１．　 Ｍ！ｄ、　Ｃｈｅｗ、　１５１１６　（１９８８１；　Ｔ、　Ｒｏｓｔｎｅｔ　 ｘｌ、、３１．ＬＭｅｄ、Ｃｈｅｍ、ｌ５９１１　（ＩｆｆＨｌ　；　Ｇ、ＫＩ ａｐｍａａ　ｅｊ　ａｌ。

、３１．Ａｎ！１ｍ１ｃ＋ｏｂ、　Ａｇｅｌｓ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ、１ｆ１３ １　（１９８７）　；　３１゜１８３１−１８４０　；　Ｊ、Ｐ、５ｘｎｃｈｓ ｚ　ｃｔ　ｘｌ、、３１．ＬＭ！ｄ、Ｃｈｅｍ、９８３（１９８８）　；１．　 Ｍ、　Ｄｏｍｘｇｘｌｚ　ｅｊ　！＋、、　３１．１．　Ｗｅｄ、　Ｃｈｅｔｎ 、　９９１（１！Ｈ８）　：　Ｍ、　Ｐ、　ＷｅｌＩｆｌａｎｄ　ｅｊ　ａｌ、 　、　２０．　Ａｎｎ、　Ｒｅｐ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｓ。

１４５　（Ｄ、Ｍ、Ｂａ１１７．ｅｄｉｔｏｒ、１９８Ｂ）；Ｉ、Ｂ、Ｃｏ＋ｎ ｅＮ　ｅｊ　ａｌ、、２１゜Ａｎｎ、　Ｒｅｐ、　！Ｉ！ｅｄ、　Ｃａｅｍ、　 １３９　（Ｄ、　Ｍ、　Ｂａ１１７．　ｅｄｉｔｏｒ、　１９８６）　；　Ｐ、 　Ｂ、Ｆｅｒａ！ｎｄｅｓ　ｅｌ　ｇｌ、、２２．Ａｎｎ、Ｒｅｐ、Ｍｅｄ、Ｃ ｂｅｍ、１に’ｌ　（Ｄ、Ｍ。

Ｂａ１１７．　ｅｄｉｔ＋ｕ、　１９８７）　；　Ｒ，ＡＩｂ＋ｅｃｂ＋、　２ １．　Ｆｒｏｇ、　ＤｒｕＬがＣ（Ｒ）及びＡ　がＣ（Ｒ５）（即ち、キノロン 類）；Ａ　カ窒８、Ａ　がＣ（Ｒ２１及ＵＡ３！：ｔ＜Ｃ（Ｒ”’）（即ち１． １７ ナフチリジン類）、Ａ　がｃ（Ｒ）、Ａ２がｃ（Ｒ２）及びＡ３が窒素（即ち、 シンノリン酸誘導体）；Ａ１が窒素、Ａ　が窒素及びＡ３がＣ（Ｒ５）（即ち、 ピリドピリミジン誘導体）である場合がある。更に好ましいキノ口ン部分はＡ　 がＣ（Ｒ）、Ａ２がＣ（Ｒ２）及びＡ３がＣ（Ｒ５１（即ち、キノロン類）；Ａ １が窒素、Ａ２がＣ（Ｒ）及びＡ　がＣ（Ｒ”）　（即ち、ナフチリジン類）で ある場合である。特に好ましいキノロン部分はＡ１がＣ（Ｒ）、Ａ　がＣ（Ｒ２ ］　及びＡ３がＣ（Ｒ”’）　（即ち、キノロン類）である場合である。

Ｒ１はアルキル、アリール、シクロアルキル及びアルキルアミノであることが好 ましい。更に好ましくは、Ｒ１はエチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシ エチル、ｔ−ブチル、４−フルオロフェニル、２．４−ジフルオロフェニル、メ チルアミノ及びシクロプロピルである。シクロプロピルが特に好ましいＲ１基で ある。好ましいキノロン部分としてはＡ１がＣ（Ｒ７）であって、Ｒ１及びＲ７ が一緒になって酸素又はイオウ原子を含む６員へテロ環を形成している場合もあ る。

Ｒ２は水素又はハロであることが好ましい。更に好ましくは、Ｒ２は塩素又はフ ッ素である。フッ素が特に好ましいＲ２基である。

好ましいＲ３基としては窒素含有へテロ環がある。５〜８員を有する窒素含有へ テロ環が特に好ましい。ヘテロ環は酸素、イオウ又は窒素のようなヘテロ原子、 好ましくは窒素を更に含む。このようなヘテロ環基は１９８６年７月８日付で発 行されたＰｅｔｓｒｓｅｎらの米国特許第４．５９９，３３４号及び１９８７年 ６月２日付で発行されたＧｒｏｈｅらの米国特許第４．６７０，４４４号明細書 で記載されている（双方とも参考のためここに組み込まれる）。好ましいＲ３基 としては非置換又は置換ピリジン、ピペリジン、モルホリン、ジアザビシクロ（ ３，１，１３へブタン、ジアザビシクロ（２，２，１）へブタン、ジアザビシク ロ（３，２，１）オクタン、ジアザビシクロ（２，２，２〕オクタン、チアゾリ ジン、イミダゾリジン、ピロール及びチアモルホリンがあり、特に好ましいＲ３ 基としてはピペラジン、３−メチルビペラジン、３−アミノピロリジン、３−ア ミノメチルピロリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルピロリジン、Ｎ−メチル アミノメチルピロリジン、Ｎ−エチルアミノメチルピロリジン、ピリジン、Ｎ− メチルピペラジン及び３，５−ジメチルピペラジンがある。

連結部分・ 基りはＲ６置換基と一緒になってラクタム含有構造（Ｂ）とキノロニルラクタム のキノロン構造（Ｑ）との様々な連結部分を形成している。連結部分としては下 記一般的種類がある。

（１）Ｌが−Ｘ　ｔ−Ｃ（＝Ｙ　２ｕ）　−’ｌ−Ｑ’　（ｔは１及びＵは１で ある）：Ｘ４が酸素；Ｙ２が酸素：及びＺが窒素であるカルバメート連結部分 （２）Ｌが−Ｘ　’　ｔ−Ｃ（−Ｙ　２ｕ）　−１−Ｑ’　（ｔは１及びＵは１ である）；Ｘ４がイオウ；Ｙ２がイオウ；及びＺがＮ　Ｒ４１（Ｒ４１は水素で ある）であるジチオカルバメート連結部分 （３）Ｌが−Ｘ　’　ｊ−Ｃ（・Ｙ　２ａ）　−２−Ｑ’　（ｔは１及びＵは１ である）；Ｘ４がＮＲ４０（Ｒ４０は水素である）；Ｙ２が酸素：及びＺが窒素 である尿素連結部分（４）Ｌが−Ｘ　’　ｔ−ｃ　（＝ｙ　２ｕｌ　−２−Ｑ’ 　（ｔは１及びＵは１である）；Ｘ４がＮＲ４０（Ｒ４０は水素である）；Ｙ２ がイオウ：及びＺが窒素であるチオ尿素連結部分（５）Ｌが−Ｘ　’　ｔ−Ｃ（ ・Ｙ　２ａｌ　−’ｌ−Ｑ’　（ｔは１及びＵは１である）；Ｘ４が酸素：Ｙ２ がＮ　（Ｒ４■）（Ｒ４２）（Ｒ４１及びＲ４２は水素である）；及びＺが窒素 であるイソウロニウム連結部分 （６）Ｌが−Ｘ　’　＋−Ｃ（＝Ｙ　２ａ）　−１−Ｑ’　（ｔは１及びＵは１ である）：Ｘ４がイオウ；Ｙ２がＮ　（Ｒ４１）　（Ｒ４２）（Ｒ４１及びＲ４ ２は水素である）；及びＺが窒素であるイソチオウロニウム連結部分 （７）Ｌが−Ｘ　’　ｔ−Ｃ（□Ｙ　”　ａ）　−１−Ｑ’　（ｔは１及びＵは １である）；Ｘ４がＮＲ４０（Ｒ４０は水素である）；Ｙ２がＮ”　（Ｒ４１） （Ｒ４２）　（Ｒ”及びＲ４２は水素である）：及びＺが窒素であるグアニジニ ウム連結部分（８）Ｌが−Ｘ　’　ｔ−Ｃ（・Ｙ　２ｕ）　−２−Ｑ’　（ｔは １及びＵは１である）；Ｘ４が酸素；Ｙ２が酸素；及び２が酸素であるカーボネ ート連結部分 （９）Ｌが−Ｘ’　ｔ−Ｃ（’Ｙ”　ｕｌ−２−Ｑ’（ｔは１及びＵは１である ）：Ｘ４がイオウ；Ｙ２がイオウ；及び２がイオウであるトリチオカーボネート 連結部分（１０）Ｌが−Ｘ　’　＋−ｃ　（＝ｙ　２　ｕ）　−１−Ｑ’　（ｔ は１及びＵは１である）；Ｘ４がＮ　Ｒ４０（Ｒ４０は水素である）；Ｙ２が酸 素：及びＺが酸素である逆カルＩくメート連結部分 （１１）Ｌが−Ｘ’　＋−Ｃ（＝Ｙ２ａ）−２−Ｑ’（ｔは１及びＵは１である ）；Ｘ４がＮＲ４０（Ｒ２Ｏは水素である）：Ｙ２がＮ＋　（Ｒ”１（Ｒ４２） （Ｒ”及びＲ４２は水素である）。

及びＺが酸素であるキサンテート連結部分（１２）Ｌが−Ｘ　’　ｔ−Ｃ（＝Ｙ 　２ｕ）　−１−Ｑ’　（ｔは１及びＵは１である）；Ｘ４がＮＲ４０（Ｒ４０ は水素であル）；Ｙ２がイオウ：及びＺがイオウである逆ジチオカルノくメート 連結部分 （１３）　ＬカーＸ’　ｔ−Ｃ（・Ｙ２ｕ）−１−Ｑ’　（ｔ　ハ１及ヒＵは１ である）；Ｘ４がＮＲ４Ｇ（Ｒ２Ｏは水素である）：Ｙ２がＮ＋（Ｒ４１）（Ｒ ４２）（Ｒ４１及びＲ４２は双方とも水素である）；及びＺがイオウである逆イ ソチオウロニウム連結部分 （１４）Ｌが−Ｘ　−Ｑ″及びＸ３が窒素であるアミン連結部分 （１５）Ｌが−Ｘ　−Ｑ″　；Ｘ３が窒素であって二重結合によりＲ１４に結合 されているイミン連結部分（１６）Ｌが−Ｘ　−Ｑ″及びＸ３が ＋　４１　４２ Ｎ　（Ｒ）（Ｒ）であるアンモニウム連結部分（１７）Ｌが−Ｘ　−Ｑ’及びＸ ３が窒素であるヘテ０アリリウム連結部分 （１８）Ｌが−Ｘ２−Ｑ’及びＸ２が酸素であるニーチル連結部分 （１９）Ｌが−Ｘ２−Ｑ’及びＸ２が５（０）　（ｔ＝Ｏ（千オニーチル）、ｔ ＝１（スルホキシド）又はｔ＝２（スルホン）〕であるチオエーテル、スルホキ シド及びスルホン連結部分 （２０）Ｌが−Ｘ４区（・Ｙ　２ｕ）−２−Ｑ’　（ｔは１及びＵは１である） ；Ｘ４が酸素（エステルの場合）又はイオウ（チオエステルの場合）、Ｙ２が酸 素；及びＺが無であるエステル又はチオエステル連結部分（２１）Ｌが−Ｘ　ｔ −Ｃ（＝Ｙ　２ｕ）−１−Ｑ″（ｔは１及びＵは１である）、Ｘ４が１１（Ｒ４ ０）　（Ｒ４０は水素である）（アミドの場合）又はＸ　がＲＮＲ４１（ヒドラ ジドの場合）（Ｒ４１は水素、Ｒ４３は−ＮＲ４１及びＲ４１は水素である）； Ｙ２が酸素：及びＺが無であるアミド又はヒドラジド連結部分 好ましい連結部分としてはカルバメート、ジチオカルバメート、尿素、チオ尿素 、イソチオウロニウム、アミン、アンモニウム、エステル、アミド及びヘテロア リリウム含有部分がある。特に好ましい連結部分としてはカルバメート、ジチオ カルバメート及びアミン連結部分がある。

本発明のキノロニルラクタム類の具体的な物理的、化学的及び薬理的性質はその 化合物を構成する不可欠のラクタム含有部分、キノロン部分及び連結部分の具体 的組合せに依存している。例えば、具体的な不可欠部分の選択は細菌耐性メカニ ズム（例えば、β−ラクタマーゼ活性）に対するキノロニルラクタムの相対的感 受性に影響を与える。

好ましいキノロニルラクタム類としては（例えば）下記化合物がある。

製造方法 本発明のキノロニルラクタム類は当業界で公知の様々な合成技術のいずれかを用 いて得られる。キノロニルラクタムの製造は通常ラクタム含有部分、キノロン部 分の製造とラクタム含有及びキノロン部分を連結するための操作又は一連の操作 からなる。様々なラクタム含有部分及びコアキノロン部分を得るための操作は当 業界で周知である。例えば、ラクタム含有部分の製造操作はすべて参考のためこ こに組み込まれる下記文献で記載されている（これらの参考文献内で引用された 文献を含む）：Ｃｅｐｂｘｌｏｓｐｏ＋ｉｎｓ　ａｎｄ　Ｐｅｎ１ｃｉｌｌｉｎ ｓ：ＣｈｅｍｉｓｊＢ　ａｎｄＢｉｏｌｏｇ７（Ｅ、　ＩＩｌ、　Ｆ１７ｎｎ、 　ｃｄ、、　１９７２１　ＣｈａｐＮｒｓ　２．３．４．５．６．７゜Ｉ５及び Ａｐｐｅｎｄｉｘ　Ｉ；　Ｒｇｃｅ＋ｕ　ＡｄｖａＩＩｃｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　 ＣｈｅｍｉｓＨｙｏｆ　β−ＬＩＣＩｌｌｌｌ　Ａｎｊｉｂｉｏ目ｃｓ　（β− ラクタム抗生物質の化学に関する最近の進歩）　（Ａ、Ｇ、Ｂｒｏｖｎ及びＳ、 　Ｍ、　Ｒｏｂｅｔｔｓ。

ｅｄ、、１９８５）；Ｔｏｐｉｃｓ　ｉｎ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ　Ｃｈｅｍｉ ｓｔｒ７．　Ｖｏｌ、３゜（Ｐａｒ）　ｌ及びＶｏｌ、　４．　（Ｐ、　Ｓｏｍ ａ＋ｅｓ、　ｃｄ、、　１９１１Ｑ］　；Ｉ！ｅｃｅｎｆＡｄｘｎｃｅｓ　１Ｉ ｌｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｒｒｌ　ｏｒβ−Ｌｘｃｊａａ＋＾１ｉｂｉｏｔｉｃｓ 　（Ｊ、Ｅｌｋｓ、ｅｄ、、１９７６）＋５Ｈａｃｊｕ＋ｅ−Ａｃｊｉｖｉｔ７ Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ　Ａｚｏｎ　ｔｈｅ　５ｅｆｆｌｉ＋７ｎｔｈｅ目 ｃ　Ａｃｔｉｂｉｏ＋１ｃｓ（半合成抗生物質間における構造−活性関係）（Ｄ 、　ｆ’ｅｔ１ｍａｎ、　ｅｄｌ、　１９７７１．　Ｃｈｘｐｔｓ、　１．２． ３．４：Ａｎｔｉｂｉｏ百ｃｓ。

Ｃｈｅｔｎａ＋ｈｅｘＨａｌＩｃｓ　ｚｎｄ　Ａ＋Ｈｉｌ＋ａｃ＋ｔｒｉｘｌ　 Ａ　ｅｎｘ　ｆａｒ学療法剤及び抗菌剤）　（Ｍ、　Ｇ＋ａｙｓｏｎ、　ｅｄ、 　、　１ｇ８２）　；Ｃｂｅｍｉ５１ｒ７　ａｎｄ　ＢｉｏｌｏＢ’　ｏｆβ− Ｌａｃｔａｍ　Ａｎｊｉｂｉｏｔｉｃ＋　。

Ｖｏｌｓ　Ａ３　（Ｋ、Ｂ、Ｍｏｒｉｎ及びＭ、　Ｇｏｒｍａｎ、　ｅｄｓ、、 　１９Ｂ２）　；　４゜Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｒｅｖｉｅｗ ｓ、１−２４　（１９８４）；８、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｒｅ５ｅａ「ｃｈ　Ｒ ｅｖｉｅｖｓ、３９３−４４０　（１９８ｇ）；　２４゜（ｎｇｅｖ、Ｃｈｅｍ 、ｌｎＬ　Ｅｄ、Ｅｎｇｌ、、１８Ｇ−２０２（１９１１５］　；４０．１．　 Ａｎ目ｂｉｉｉｃｓ、　１８２−１８９　（１９８７）　；欧州特許公開第２６ ６．０６０号明細書；　４２．　Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、　９９３　（ １９Ｎ）　；米国特許第４，７４２，０５３号明細書；　３５．　Ｃｈｅｍ。

Ｐｈｘｒｍ、Ｂｕｌｌ、、１９０３−１９０９　（１９８７）；　３２．Ｊ、Ｍ ｅｄ、Ｃｈｅｗ、６０１６０４　（１９８９１：米国特許第４．７９１，１０６ 号明細嘗：日本特許公開３［６２／１５８２９１号明細書；　３１．　Ｊ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、１９８？−１９９３（１９８８１；　３Ｑ、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃ ｈｅｍ、、５１４−５２２（１９８７）；２ｇ、Ｔｅ＋、Ｌｅｌ、２８５−２８ ８　（１９８７）　；２ｇ、Ｔｅｔ、［、ｅｔ、。

２８９−２９２　（１９１１７）　；　５２．Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、４００７ −４ＯＮ　（１９８７）　；４０、１．　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、　３７０− ３８４　（１９８７）　；４Ｇ、　１．　Ａ１１ｂｉｏ＋ｉｃｓ。

１６３６−１６３９　（１９８７）　；３７．１．　Ａ１１ｂｉＯＩｉｃｓ、　 ５１１５−６Ｎ　（１９１１４）　；２３、　！ｔｅ＋ｅｒｏｃマｃｌｅｓ、２ ２５５−２２７０　；　２７，１Ｉｅｊａｒｏｃ７ｃｌｅｓ、４９−５５；３３ ；Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａ＋ｚ、　Ｂｕｌｌ、、　４３７１−４３８１　（１９８５ ）　；　２１　Ｔｅｔ、　Ｌｅｔ、。

５１０３−５１０６　（１９８７１；　５３．１．　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　４ １５４−４１５６　（１９１１８）　；３９．１．Ａｏｔｉｂｉｏｊｉｃｓ、１ ３５１−１３５５　（１９８６）；５９．Ｐｕｔｅ　ａｎｄ　Ａ　ｐｌ。

（１９８７）　；　４０．　Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、　１５６３−１５ ７１　（１９８７）　；３３゜Ｃｈｅｉ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ、、４３８２− ４３９４　（１９８５）　；　３７二−５２，１，Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、４４０１ −４４０３　（１９８７）：　３９．Ｔｅｔ＋１ｈｅｄ＋ｏｎ。

−１７３２（１９８７）；４二ム■Ｌ■ｅｍ、５１６（１−５１６７（１９８１ ）　：米国特許第４，７７７．２５２号明細書：米国特許第４，７６２．９２２ 号明細書：欧州特許公開筒２８７，７３４号明細書、米国特許第４．７６２，８ ２７号明細書：欧州特許公開筒２８２，８９５号明細嘗：欧州特許公開第２８２ ．３６５号明細書：及び米国特許第４，７７７゜６７３号明細書。

本発明の方法では５位（Ｒ６の結合箇所）に非水素置換基を有するコアキノロン 部分を用いることが好ましい。

本発明の方法で有用なコアキノロン部分の一般的製造操作はすべて参考のためこ こに組み込まれる下記文献で記載されている（これらの参考文献内で掲載された 文献を含む）＝２１、Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉａ　Ｄｒｕｇ　Ｒ１＋ｅｉｒｃｈ、 ９−１０４　（１９７７）；１４、　Ｄｒａｇｓ　Ｅｘｐｔｌ、　Ｃｌ１ｎ、　 Ｒｅｓ、　３７９−３８３　（１９８８）　；　３１．１．　Ｗｅｄ。

７８．１．Ｐｈａｒｍ、Ｓｃｉ、５８５−５８８　（１９８９）＋２６．１．Ｈ ｒ【、Ｃｈｅｍ、（１９８９）；（１９８７）；　２９．Ｉ、Ｍ！ｄ、Ｃｈｅｍ 、２３６３−２３６９　（１９８５）；　３１、Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、９９１−１００１　（１９８８）；２５．Ｊ、［Ｉｅ＋、Ｃｈｅｍ、 ４７９−４８５　（１９８８）　；欧州特許公開筒２６６．５７６号明細書；欧 州特許公開筒２５１，３０８号明細書；　３６．Ｃｈｃｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂ ｕｌｌ、、　１２２３−１２２８　（１９８ｇ）　；欧州特許公開筒２２７，０ ８８号明細書；欧州特許公開筒２２７，０３９号明細書：欧州特許公開筒２２８ ，６６１号明細書；　３１．　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１５８６−１５９ ０（１９８８）　；　３１　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　１５９８−１６１１ 　（１９８８）　；及び２３．ＪＭｃｄ、Ｃｈｅｍ、ｌ３５８−１３６３　（１ ９８０）。

本発明の方法で有用な５−置換キノロン類の一般的製造操作ではジメチルホルム アミド（ＤＭＦ）又はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のような不活性極性溶 媒中において５−フルオロ置換基を有する適切なコアキノロン部分を様々な核剤 （例えば、アミン、チオール、アジド及びシアニド）で処理する。更に、本発明 で有用なキノロン部分を製造する上で、Ｒ６基の作製は保護基除去、官能基修正 及び／又は（例えば）相互変換又はホモロゲート化に関して公知の操作により行 われる。

５位に非水素置換基を有するコアキノロン部分の製造はすべて参考のためここに 組み込まれる（例えば）下記文献で記載されている：　３２．１．　Ｗｅｄ、　 Ｃｈｅｍ、　１３Ｎ　（１９８９）　；欧州特許公開筒３４２，６４９号明細書 （１９８９）　；欧州特許公開筒３０９，７８９号明細書（１９８８）　；国際 特許公開第８９１０６６４９号明細書（１９１１９）　；欧州特許公開筒３１０ ．９１７号明細書（１９８９１；欧州特許公開筒３１２，０８５号明細書（１９ ８９）　；欧州特許公開筒３０４．０８７号（＋９８９）　；欧州特許公開策３ ０６，８６０号明細書（１９８９）　；欧州特許公開筒２８７．９５１号明細書 （１９８８）　；西独特許公開第３，７１１，１９３号明細書（１９８３）　； 欧州特許公開策２６５．２３０号明細書（１９８ｇ）　、欧州特許公開筒２４７ ．４６４号明細書（１９Ｂ？）　、欧州特許公開筒２５５゜９０８号明細書（１ ９８８）　；欧州特許公開筒２４２．７８９号明細書（１９８７）　；欧州特許 公開筒２３０，０５３号明細書（１９８７）　；　３１．　Ｊ８Ｍｅｄ、　Ｃｈ ｃ＋＋、　５（１３（１９８８）　；欧州特許公開筒２３０．９４６号明細書（ １９８７）　；欧州特許公開東２３０゜２９５号明細書（１９８７）　：欧州特 許公開筒２２１．４６３号明細書（１９８７）　；欧州特許公Ｍ東２２６．９６ １号明細書（１９８７）　；欧州特許公開筒１７２，６５１号明細書（１９８６ ）　、及び欧州特許公開筒１１５．３３４号明細書（１９８４）。

ラクタム含有部分及びキノロン部分の連結操作は望ましい連結基のタイプに応じ て様々である。例えば、カルバメート連結部分を有するキノロニルラクタム類は 下記一般的反応経路により製造される： Ｌａｃｔ−ＣＨ２０Ｈ４Ｌａｃｔ−ＣＨ，、ＱＣ（＝Ｏ）　−Ｘ＋　ＵＮ−Ｑｕ ｉｎ　→しａｃｔ−ＣＨ２−ＱＣ（＝Ｏ］１Ｉ−Ｑｕｉｎ上記においてＸは（ア ルコキシ、ハロ又はＮ−ヘテロアリールのような）反応性脱離基である；’Ｌｚ ｃｔ’は（ペネム、カルバペネム、セフェム、単環式β−ラクタム、オキサセフ ェム又はカルバセフェムのような）適切に保護されたラクタム含有構造を表す； ’Ｑｕｉｎ’は適切に保護されたキノロンを表す。その経路は、ラクタム及びキ ノロンのカルバメートカップリング化複合体を形成するため、中間ラクタムカー ボネート誘導体の形成しかる後キノロンアミノ官能基のアシル化として考えるこ とができる。

一方、“逆“ジチオカルバメート複合体は下記経路により製造される： Ｑａｉｎ−Ｃａ１２０１１−ｈＱｕ＋ｎ−ＣＨ２ＱＣ（＝０１−Ｘ＋　［１２Ｎ −Ｃ’１２−ＬＩＣＦ−Ｌａｃｊ−ＣＨ−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−Ｑｕｉｎ 上記においてＸは（アルコキシ、ハロ又はＮ−ヘテロアリールのような）反応性 脱離基である；　”Ｌｚｃｔ’は（ペネム、カルバペネム、セフェム、オキサセ フェム又はカルバセフェムのような）適切に保護されたラクタム含有構造を表す ；Ｑｕｉｎ’は適切に保護されたキノロンを表す。

その経路は、ラクタム及びキノロンのカルバメートカップリング化複合体を形成 するため、中間キノロンカーボネート誘導体の形成しかる後ラクタムアミノ官能 基のアシル化として考えることができる。

ジチオカルバメート連結部分を有するラクタム−キノロン類は下記一般的反応経 路により製造される：Ｃ５２＋［ＩＮ−Ｑｕｉｎ　−Ｍ　５Ｃ（＝Ｓ）Ｎ−Ｑｕ ｉｎ＋　Ｌｘｃｔ−Ｃ［Ｉ２Ｘ　−Ｌｚｃｊ−Ｃ［１２−５Ｃ（＝Ｓ）Ｎ−Ｑｕ ｉｎ上記においてＸは（ハロ、スルホネートエステル、アセテート、チオベンゾ エート又は他の活性化ヒドロキシル官能基のような）反応性脱離基である。　／ Ｌλｃｔ’は（ペネム、カルバペネム、セフェム、単環式β−ラクタム、オキサ セフェム又はカルバセフェムのような）適切に保護されたラクタム含有構造を表 す；　’、Ｑｉｉｎ’は適切に保護されたキノロンを表す。その経路は、ラクタ ム及びキノロンのジチオカルバメートカップリング化複合体を形成するため、中 間キノロンジチオカルバメート塩の形成しかる後ラクタムＸ置換基の核性置換と して考えることができる。

一方、“逆”ジチオカルバメート複合体は下記経路により製造される： Ｌａｃｊ−ＣＨＮ■　＋Ｃ５−Ｌａｃｔ−ＣＨ２−Ｎ［ＩＣ（＝Ｓ）Ｓ−Ｍ÷＋ Ｘ−Ｃａ１　−Ｑｕｉｎ　−”　Ｌａｃｋ−ＣＨ−ＮＨＣ（＝Ｓ）Ｓ−ＣＨ２− Ｑｕｉｎ上記においてＸは（ハロ、スルホネートエステル又は他の活性化ヒドロ キシル官能基のような）反応性脱離基である；’Ｌａｃビは（ペネム、カルバペ ネム、セフェム、オキサセフェム又はカルバセフェムのような）適切に保護され たラクタム含有構造を表す；’Ｑｕｉｎ’は適切に保護されたキノロンを表す。

その経路は、ラクタム及びキノロンの“逆′ジチオカルバメートカップリング化 複合体を形成するため、中間ラクタムジチオカルバメート塩の形成しかる後適切 なキノロンＸ置換基の核性置換として考えることができる。

チオ尿素又は尿素連結部分を有するキノロールラクタム類は下記一般的反応経路 により製造される：Ｌｘｃｔ−Ｃｆｌ　Ｘ　＋　Ｍ＋−ＹＣＮ　−ＨＮ−Ｑｕｉ ｎ＋　Ｌｘｃｔ−ＣＨＮ＝Ｃ＝Ｙ−　Ｌａｃｔ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝Ｙ）Ｎ−Ｑ ｕｉｎ（チオ尿素：Ｙはイオウである；尿素：Ｙは酸素である）上記においてＸ は（ハロ、スルホネートエステル、ジクロロアセテート、チオベンゾエート又は 他の活性化ヒドロキシル官能基のような）反応性脱離基である；Ｙは０又はＳの いずれかである；’ＬＩＣＩ’は（ペネム、カルバペネム、セフェム、単環式β −ラクタム、オキサセフェム又はカルバセフェムのような）適切に保護されたラ クタム含有構造を表す；　’Ｑａｉｎ’は適切に保護されたキノロンを表す。そ の経路は、ラクタム及びキノロンのチオ尿素（ｙ＝ｓ）又は尿素（Ｙ＝Ｏ）カッ プリング化複合体を形成するため、中間ラクタムインチオシアネート（Ｙ＝Ｓ） 又はイソシアネート（Ｙ＝Ｏ）の形成しかる後キノロンアミノ置換基との反応と して考えることができる。

一方、チオ尿素又は尿素複合体は下記経路により製造される： Ｑｕｉｎ−ＮＨ＋ＩＣ（＝Ｙ）Ｘ　−Ｑｕｉｎ−ＮＣ（：Ｙ）Ｘ＋　Ｌａｃｅ− ＣＨ２ＮＨ２−”Ｌａｃｔ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｙ）Ｎ−Ｑｕｉｎ（チオ尿素：Ｙ はイオウである；尿素・Ｙは酸素である）上記においてＸはハロ、Ｎ−へテロア リール又は活性化ヒドロキシル官能基のような反応性脱離基である：ＹはＳ又は ０のいずれかである；’Ｌａｃｔ’は（ペネム、カルバペネム、セフェム、単環 式β−ラクタム、オキサセフェム又はカルバセフェムのような）適切に保護され たラクタム含有構造を表す；’Ｑｕｉｎ″は適切に保護されたキノロンを表す。

その経路は、ラクタム及びキノロンのチオ尿素（Ｙ＝Ｓ）又は尿素（Ｙ＝○）カ ップリング化複合体を形成するため、中間キノロン活性化チオカルバメート（Ｙ ＝Ｓ）又はカルバメート（Ｙ−〇）の形成しかる後ラクタムアミノ置換基との反 応として考えることができる。

イミン、アミン又はアンモニウム連結部分を有するキノロールラクタム類は下記 一般的反応経路により製造される： Ｌａｃｔ−ＣＨＯ＋　ＨＮ−Ｑｕｉｎ−＊ＬａｃＦ−ＣＨ＝Ｎ−Ｑｕｉｎ　（イ ミン）０Ｌａｃｔ−ＣＨ２−Ｎ−Ｑｕｉｎ（アミン）’−＋　Ｌａｃｅ−ＣＨｇ 　−Ｎ＋（Ｒ）−Ｑｕｉｎ（アンモニウム） ’Ｌｉｃｊ’は（ペネム、カルバペネム、セフェム、オキサセフェム又はカルバ セフェムのような）適切に保護されたラクタム含有構造を表す；’Ｑｕｉｎ’は 適切に保護されたキノロンを表す。その経路は、イミンカップリング化キノロニ ルラクタム複合体を形成するため、キノロンアミンとラクタムアルデヒドとの縮 合として考えることができる。イミンの還元から対応アミンカップリング化ラク タムキノロン複合体を得る。アルキル化から対応四級アンモニウムカップリング 化キノロニルラクタム複合体を得る。

一方、四級アンモニウム及びアミン（ＲはＨである）複合体は下記一般的経路に より製造される。

Ｌａｅｊ−ＣＨＸ　＋　（ＲＡＭ−Ｑｕｉｎ　−Ｌａｃｊ−ＣＨ２Ｎ＋（Ｒ）− Ｑｕｉｎ上記においてＸは（ハロ、スルホネートエステル又は他の活性化ヒドロ キシル官能基のような）反応性脱離基である。この経路は、ラクタム及びキノロ ンのアミン又は四級アンモニウムカップリング化複合体を得るため、ラクタム出 発物質によるキノロンアミノ基のアルキル化として考えることができる。

アミド連結部分を有するキノロールラクタム類は下記一般的反応経路により製造 される： Ｌａｃｅ−ＣＨ２ＮＨ，，＋Ｉ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｑｕｉｎ　−Ｌａｃｅ−Ｃｆ１２ Ｎ［ＩＣ（＝Ｏ）−Ｑａｉｎ上記においてＸは（ハロ、ＨＯＢ＋エステル、混合 無水物又は他の活性化カルボキシル官能基のような）反応性脱離基である；Ｌｉ ｄ’は（ペネム、カルバペネム、セフェム、オキサセフェム又はカルバセフェム のような）適切に保護されたラクタム含１ｉｒ構造を表す：’Ｑａｉｎ’は適切 に保護されたキノロンを表す。その反応は、ラクタム及びキノロンのアミドカッ プリング化複合体を形成するため、活性化キノロンカルボキシル基によるラクタ ムアミノ置換基のアシル化として考えることができる。

一方、“逆”アミド複合体は下記経路により製造される： Ｌｘｃｔ−ＣＯＯＨ−Ｌａｃｔ−Ｃ（＝ＯＬ！十日Ｎ−Ｑｕｉｎ　→Ｌａｃｊ− Ｃ（＝０）Ｎ−Ｑａｉｎ 上記においてＸは（ハロ、ＨＯＢＩエステノペ混合無水物又は他の活性化カルボ キシル官能基のような）反応性脱離基である；’Ｌａｃｊ’は（ペネム、カルバ ペネム、セフェム、オキサセフェム又はカルバセフェムのような）適切に保護さ れたラクタム含有構造を表す；　’Ｑａｉｎ’は適切に保護されたキノロンを表 す。その反応は、ラクタム及びキノロンの“逆”アミドカップリング化複合体を 形成するため、活性化ラクタムカルボキシル基によるキノロンアミノ置換基のア シル化として考えることができる。

グアニジニウム連結部分を有するキノロールラクタム類は下記一般的反応経路に より製造される。

Ｒ’Ｃ（：０ＩＮ＝Ｃ＝Ｓ＋［ＩＮ−Ｑｕｉｎ　−”　Ｈ２ＮＣ（＝Ｓ）Ｎ−Ｑ ｏｉｎ　→ＲＳＣ（：ＮＨ２＋Ｘ−）Ｎ−Ｑｕ＋ｎ＋　Ｌｉｃｔ−Ｃ［Ｉ２　Ｎ ｌｌＩ２　→Ｌａｃｔ−ＣＨ２−ＮＨＣ（＝ＮＨ２＋１−）Ｎ−Ｑｕｉｎ上記式 中’Ｌａｃｅ’は（ペネム、カルバペネム、セフェム、オキサセフェム又はカル バセフェムのような）適切に保護されたラクタム含有構造を表す：″Ｑａｉｎ’ は適切に保護されたキノロンを表す。その経路は、ラクタム及びキノロンのグア ニジニウムカップリング化複合体を形成するため、中間キノロンイソチオウロニ ウム塩の形成しかる後ラクタムアミノ置換基との反応として考えることができる 。

ヘテロアリリウム連結部分を有するキノロールラクタム類は下記一般的反応経路 により製造される：Ｌａｃｅ−ＣＨ２−Ｘ＋　ＮＨ，、−Ｑａｉｎ　−＋　Ｌａ ｃｊ−ＣＨ２”Ｈｅｔ　−Ｑｕｉｎ上記においてＸは（ハロ、スルホネートエス テル、アセテート、チオベンゾエート又は他の活性化ヒドロキシル官能基のよう な）反応性脱離基である；’ｌ、ｘｃ＋’は（ペネム、カルバペネム、セフェム 、単環式β−ラクタム、オキサセフェム又はカルバセフェムのような）適切に保 護されたラクタム含有構造を表す；’Ｑａｉｎ’はへテロ芳香族窒素体育置換基 （例えば、ピリジン）を有する適切に保護されたキノロンを表す。その経路は、 ピリジニウム型複合体を形成するため、ラクタムによるキノロンヘテロ芳香族窒 素含有置換基のアルキル化として考えることができる。

キサンテート連結部分を有するキノロールラクタム類は下記一般的反応経路によ り製造される：Ｌｉｃｔ−ＣＨ２−ＳＣ（＝Ｓ）Ｏ−Ｑｕｉｎ上記においてＸは （ハロ、スルホネートエステル、アセテート、チオベンゾエート又は他の活性化 ヒドロキシル官能基のような）反応性脱離基である；’Ｌａｃ＋’は（ペネム、 カルバペネム、セフェム、単環式β−ラクタム、オキサセフェム又はカルバセフ ェムのような）適切に保護されたラクタム含有構造を表す；　’Ｑａｉｎ’は適 切に保護されたキノロンを表す。その経路は、ラクタム及びキノロンのキサンテ ートカップリング化複合体を形成するため、中間キノロンキサンテート塩の形成 しかる後ラクタムＸ置換基の核性置換として考えることができる。

チオエーテル、スルホキシド又はスルホン連結部分を有するキノロールラクタム 類は下記一般的反応経路により製造される： ＬＩＣＩ−Ｃ）＋２４＋Ｈ３−Ｑｕｉｎ　−ＬｚＮ−Ｃｌ１２−５−Ｑｕｉｎ（ チオエーテル）　→Ｌｘｃｔ−ＣＨ２−３Ｏ−Ｑｕｉｎ　（スルホキシド）→Ｌ ａｃｔ−ＣＨ２ＳＯ２−Ｑｕｉｎ（スルホン）上記においてＸは（ハロ、スルホ ネートエステル、アセテート、チオベンゾエート又は他の活性化ヒドロキシル官 能基等のような）反応性脱離基である；’Ｌａｃｅ’は（ペネム、カルバペネム 、セフェム、単環式β−ラクタム、オキサセフェム又はカルバセフェムのような ）適切に保護されたラクタム含有構造を表す：　’Ｑｕｉｎ’は適切に保護され たキノロンを表す。その経路は、ラクタム及びキノロンのチオエーテルカップリ ング化複合体を形成するため、チオ含有キノロンによるラクタムＸ基の核性置換 として考えることができる。チオエーテルの酸化から対応スルホキシド複合体を 得る。更に酸化してスルホンキノロニルラクタム複合体を得る。

ビニル−チオエーテル連結部分を有するキノロールラクタム類は下記一般的反応 経路により製造される：上記においてＸは（ハロ、スルホネートエステル、ホス フェートエステル又は他の活性化エノール性官能基等のような）反応性ビニル性 脱離基である；ラクタム含有構造は前記のようなペネムであっても又は（カルバ ペネム、セフェム、オキサセフェム又はカルバセフェムのような）他の適切に保 護されたラクタム含有構造であってもよい；’Ｑｕｉｎ’はチオール置換基を有 する適切に保護されたキノロンを表す。その経路は、ラクタム及びキノロンの対 応ビニル−チオエーテルカップリング化複合体を形成するため、ビニル性ラクタ ムＸ置換基の置換として考えることができる。

イソチオウロニウム連結基を有するキノロニルラクタム類は下記一般的反応経路 により製造される二ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ＝Ｃ＝Ｓ＋ＨＮ−Ｑｕｉｎ　−Ｅ２ＮＣ（＝ Ｓ）Ｎ−Ｑａｉｎ＋　Ｌｘｃｊ−ＣＨ２Ｘ　−Ｌｘｃｔ−ＣＦＪ２ＳＣ（４１１ ２＋Ｘ−）Ｎ−Ｑｕｉｎ上記式上記式中凸ロ、スルホネートエステル、アセテー ト、チオベンゾエート又は他の活性化ヒドロキシル官能基のような）反応性脱離 基である；’Ｌ１ｃ＋’は（ベネム、カルバペネム、セフェム、単環式β−ラク タム、オキサセフェム又はカルバセフェムのような）適切に保護されたラクタム 含有構造を表す；’Ｑｕｉｎ’は適切に保護されたキノロンを表す。その経路は 、ラクタム及びキノロンのイソチオウロニウムカップリング化複合体を形成する ため、中間キノロンチオ尿素の形成しかる後ラクタムＸ置換基の核性置換として 考えることができる。

ここで記載された反応経路において、（カルボキシル、ヒドロキシル及びアミノ 基のような）　Ｌｘｃｔ及びＱａｉｎ構造に含まれるある官能基は望ましくない 競合副反応がＸで生じるのを妨げるため保護されることが必要であろう。

カルボキシル置換基に関して適切な保護基としてはエステルがある。ヒトミキシ ル置換基に関する保護基としてはエーテル、エステル及びカーボネートがある。

アミノ置換基に関する保護基としてはカルバメート及びアミドがある。様々な保 護基が用いられる場合には、カップリング化複合体を分解しない適切な脱保護化 学が抗菌活性産物を得る上で要求される。

組成物 本発明の組成物は： （ａ）安全及び有効な量のキノロニルラクタム；及び（ｂ）薬学上許容されるキ ャリア； からなる。キノロニルラクタムの“安全及び有効な量”とは、本発明の方法で用 いられた場合に妥当な利益／危険比でつりあった、（毒性、刺激又はアレルギー 反応のような）過度の有害副作用のない、ヒト又はそれより下等の動物で治療さ れる感染部位において微生物増殖を阻害するために有効な量である。具体的な“ 安全及び有効な量”は治療される具体的症状、患者の身体的条件、治療期間、（ もしあるとすれば）併用療法の性質、使用される具体的な剤形、用いられるキャ リア、その中におけるキノロニルラクタムの溶解性及び組成物にとって望まれる 投薬法のようなファクターに応じて明らかに変動する。

本発明の組成物は単位剤形で提供されることが好ましい。ここで用いられる“単 位剤形”とは優良な医療実務に従い単一用量でヒト又はそれより下等の動物への 投与に適した量のキノロニルラクタムを含有した本発明の組成物である。これら の組成物は好ましくは約３０〜約２０．ＯＯＯｍｇ（ミリグラム）、更に好まし くは約５０〜約７０００ｍｇ、更に好ましくは約５００〜約３５００ｍｇのキノ ロニルラクタムを含有する。

本発明の組成物は（例えば）経口、経直腸、局所又は非経口投与用に適した様々 な形のいずれであってもよい。

望ましい具体的な投与経路に応じて、当業界で周知の様々な薬学上許容されるキ ャリアが用いられる。これらには固体又は液体のフィラー、希釈剤、ヒドロトロ ピー剤、界面活性剤及びカプセル化物質がある。キノロニルラクタムの抗微生物 活性を実質上妨げない任意の薬学上活性な物質も含有させてよい。キノロニルラ クタムと共に用いられるキャリアの量は単位用量のキノロニルラクタム投与用に 実質量の物質を供する上で十分な量である。本発明の方法で宵月な剤形を製造す るための技術及び組成物はすべて参考のためここに組み込まれる下記参考文献で 記載されている：　７．Ｍｏｄｅ【ｎ　Ｐｈａｒｍｘｃｅｌｉｃｓ、Ｃｈａｐｔ ｅｒｓ９及び１０　（Ｂｘｎｋｅｒ　＆　Ｒｈｏｄｅｓ、ｅｄＮｏ＋ｓ、１９７ ９）；Ｌｉｅｂｅｒｉ＋ａｎｅｔ　ａｌ、、Ｐｈｘｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｄ ｏｓＢｅ　Ｆｏｒｍｓ：Ｔｚｂｌｅ＋ｓ　（１９８１１；Ａｎ＋ｅｌ、ＩｎＨｏ ｄａｃ＋ｉｏｎ　ｔｏ　Ｐｈｘｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｄｏ＋ｘｇｅ　Ｆｏａ ｍｙ。

Ｎ　Ｅｄｌｔｉｏｎ　（１９７６１゜ 特に、全身投与用の薬学上許容されるキャリアとしては糖、デンプン、セルロー ス及びその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合成油 、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝液、乳化剤、等張塩水と無発熱物質水が ある。非経口投与用に好ましいキャリアとしてはプロピレングリコール、オレイ ン酸エチル、ピロリドン、エタノール及びゴマ油がある。好ましくは、非経口投 与用の組成物中における薬学上許容されるキャリアは全組成物の少なくとも約９ ０重量％である。

錠剤、カプセル、顆粒及びバルク粉末のような固体形を含めた様々な経口剤形が 使用できる。これらの経口形は安全及び有効な量、通常少な（とも約５％、好ま しくは約２５〜約５０％のキノロニルラクタムを含む。錠剤は適切な結合剤、滑 沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香味剤及び融解剤を含有させて圧縮、錠剤摩砕 、腸溶性コート、糖衣化、フィルムコート又はマルチ圧縮することができる。液 体経口剤形としては適切な溶媒、保存剤、乳化剤、懸濁化剤、希釈剤、甘味剤、 融解剤、着色剤及び香味剤を含有させた水性溶液、乳濁液、懸濁液、非沸騰顆粒 から再調製される溶液及び／又は懸濁液と沸騰顆粒から再調製される沸騰製剤が ある。好ましい経口投与用キャリアとしてはゼラチン、プロピレングリコール、 綿実油及びゴマ油がある。

本発明の組成物は患者に局所的に、即ち患者の表皮又は゛上皮組織上への本組成 物の直接的塗布又は散布により投与してもよい。このような組成物としては例え ばローション、クリーム、溶液、ゲル及び固形物がある。これらの局所組成物は 安全及び有効な量、通常少なくとも約０．１％、好ましくは約１〜約５％のキノ ロニルラクタムを含むことが好ましい。適切な局所投与用キャリアは好ましくは 連続膜として皮膚上に適所で留まり、発汗又は水浸漬による除去に抵抗する。通 常、キャリアは性質上有機であり、その中にキノロニルラクタムを分散又は溶解 することができる。キャリアとしては薬学上許容される皮膚軟化剤、乳化剤、増 粘剤及び溶媒がある。

投与方法 本発明は安全及び有効な量のキノロニルラクタムをヒト又は他の動物患者に投与 することによる上記患者における感染障害の治療又は予防方法も提供する。ここ で用いられる“感染障害”とは微生物感染の存在で特徴付けられるあらゆる障害 である。本発明の好ましい方法は細菌感染の治療用である。このような感染障害 としては（例えば）中枢神経系感染、外耳感染、（急性中耳炎のような）中耳の 感染、硬膜静脈洞の感染、眼感染、（歯、歯肉及び粘膜の感染のような）口腔の 感染、上部呼吸管感染、下部呼吸管感染、尿生殖器感染、胃腸感染、婦人科学感 染、敗血症、骨及び関節感染、皮膚及び皮膚構造感染、細菌心内膜炎、熱傷、外 科の抗菌予防並びに（癌化学療法をうける患者又は臓器移植患者のような）免疫 抑制患者における抗菌予防がある。

本発明のキノロニルラクタム及び組成物は局所又は全身投与できる。全身適用と しては例えば髄腔内、硬膜外、筋肉内、経皮、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、経 直腸及び経口投与により体組織中にキノロニルラクタムを導入するあらゆる方法 がある。投与される抗微生物剤の具体的投与量及び治療期間は相互に依存してい る。投与量及び治療法は用いられる具体的キノロニルラクタム、用いられるキノ ロニルラクタムに対する感染生物の耐性パターン、感染部位で最少阻害濃度に達 するキノロニルラクタムの能力、（もしあるとすれば）他の感染の性質及び程度 、（体重のような）患者の個人的特質、治療法の追従性といずれかの治療副作用 の存在及び重篤度のようなファクターにも依存している。

典型的には、成人（体重約７０キログラム）の場合、約７５〜約３０，０００の ｇ１更に好ましくは約１００〜約２０，０００＋ｇ、更に好ましくは約５００〜 約３５００ｍｇのキノロニルラクタムが１日当たりで投与される。治療は期間的 に約１〜約５６日間、好ましくは約７〜約２８日間にわたることが好ましい。（ 免疫無防備患者における日和見感染の回避のような）予防は優良な医療実務に従 い６月間以上にわたる。

好ましい非経口投与法は筋肉的注射による。当業界で知られ及び実施されるよう に、非経口投与用のすべての処方剤は無菌でなければならない。哺乳動物、特に ヒト（体重約７０キログラムと仮定する）の場合、約１００〜約７０００ｍｇ１ 好ましくは約５００〜約３５００ｍｇの個別的用量が許容される。

好ましい全身投与法は経口である。約１００〜約２５００ｍｇ、好ましくは約２ ５０〜約１０００山ｇの個別的用量が好ましい。

局所投与は全身的にキノロニルラクタムを放呂するため又は局所感染を治療する ために用いてもよい。局所投与されるキノロニルラクタムの量は皮膚感受性、治 療される組織のタイプ及び箇所、投与される組成物及びキャリア（もしあるとす れば）、投与される具体的なキノロニルラクタム並びに治療される具体的な障害 及び（局所とは区別されるような）全身効果が望まれる程度のようなファクター に依存している。

以下の非制限例は本発明の化合物、組成物、プロセス及び用途について説明して いる。

例Ｉ Ｃ６Ｒ−（６α、７β））−３−（Ｃ（Ｃ２−（３−カルボキシ−１−シクロプ ロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペ ラジニル）−４−オキソ−５−キノリニル〕　−１−ヒドラジノ〕チオキソメチ ル〕チオ〕メチル〕　−８−オキソ−７−（２−チェニルアセチル）アミノ−５ −チア−１−アザビシクロ（４，２，０１オクタ−２−エン−２−カルボン酸二 ナトリウム塩を下記一般的操作に従い得る。

ジメチルスルホキシド７０ｍ１中１−シクロプロピル−５，６，８−トリフルオ ロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソキ ノリン−３−カルボン酸（化合物Ｉ　ＳＯ，Ｂ、Ｍａｒｘｎ　ｅｔ　！１．，３ ２、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅ＋ｎ、ｌ３１３−１３１８　（１９８９１に従い製造） １１．４ｇ及びカルバジン酸ｔ−ブチル７．２５ｇの混合物に窒素下で攪拌しな がら約３５℃でトリエチルアミン１４．１ｍ１をゆっくりと加える。反応液を約 ９０〜９５℃で５時間加熱し、しかる後冷却する。アセトニトリルを加え、−夜 攪拌する。得られた沈澱物を集め、乾燥させて、１１．３４ｇの化合物ＩＩを得 る。

化合物Ｉ＋（１０，５ｇ）をトルフルオロ酢酸約５０ｍ１中室温で１時間攪拌す る。溶媒を蒸発させ、粗製残渣をＩＮ　ＨＣＩに溶解し、アセトンの添加で沈澱 させる。

固体物を集め、風乾し、二塩酸塩として６．０５ｇの化合物ＩＩ＋を得る。

化合物１１１（４，６５ｇ）を水層１０ｍ１に懸濁し、４ＮＮａＯＨ１０ｍｌＬ か−る後二硫化炭素１．７ｇを加える。

反応液を室温で４時間攪拌し、しかる後アセトンの添加により生成物を沈澱させ 、これを濾取する。次いでアセトン中におけるこの物質の摩砕により３．１ｇの 化合物ＩＶを得る。

水２０工１中２．６ｇの化合物ＩＶの溶液にセファロチンナトリウム塩（２，４ ｇ）のｐＨ８（炭酸ナトリウムて調整）溶液を加える。溶液を約４５℃で約１５ 時間加熱し、しかる後真空下で濃縮し、生成物をプレパラティブ逆相クロマトグ ラフィー（Ｃ１８、アセトニトリル／水）で単離し、１．４９ｇの化合物Ｖを得 る。

例２ （５Ｒ−［５α、６α）］　−３−（（（Ｃ（２−［：Ｉ：３−カルボキシ−１ −シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル −１−ピペラジニル）−４−オキソ−５−キノリニルコチオ〕　−１−エチル〕 アミノ〕カルボニル〕オキシ〕メチル〕　−６−Ｃ（Ｒ）−ｌ−ヒドロキシエチ ル〕　−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ（３，２，０〕へブタ−２− エン−２−カルボン酸二ナトリウム塩を下記一般的操作に従い得る。

無水メタノール約６００ｍ１中１−シクロプロピル−５゜６．８−トリフルオロ −１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソキノ リン−３−カルボン酸（化合物Ｉ　、　Ｄ、Ｂ、Ｍａｒｘｎ　ｅｔ　ａｌ、、３ ２．ＬＭｅｄ。

Ｃｈｅｚ、Ｎ１３−１３１８　（１９８９）に従い製造）２３．０ｇに約５〜１ ０℃で塩化チオニル１４．５ｇを滴下する。次いで反応混合液を１８時間還流し 、冷却し、真空下で濃縮する。残渣をクロロホルムに溶解し、１０％水性炭酸ナ トリウムで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮する。粗製固体物 をアセトニトリルから再結晶化し、１５．１ｇの化合物Ｉ＋を得る。

乾燥５０％ＴＨＦ／ＤＭＦ４００ｗｌ中１１．８ｇの化合物Ｉ＋及びＮ−（２− メルカプトエチル）フタルイミド６．８３ｇに窒素下で攪拌しながら約０〜５℃ でＮａＨ（鉱油中６０％）１．４５ｇを少しずつ加える。反応液を２時間攪拌し 、冷飽和塩水中に注ぐ。水層をクロロホルムで抽圧する。合わせた有機層を硫酸 ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮する。残渣をアセトン／ヘキサン中で摩砕し 、集める。次いで固体物をシリカゲル（酢酸ニチル／塩化メチレン）でクロマト グラフィーに付し、７．１５ｇの化合物Ｉ１１を得る。

メタノール約２５０ａ＋Ｉ及び６Ｎ　ＨＣｌ　２５０ｍ１の混合液中化合物＋１ １（７，１ｇ）を４時間還流する。反応液を冷却し、濃縮乾固する。粗製生成物 を最少の水性ＤＭＦに溶解し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液による中和で沈 澱させる。固体物を集め、風乾し、４．７１ｇの化合物１ｖを得る。

５０％ＤＭＦ／無水エタノール２００ｍ１中４．５４ｇの化合物ＩＹに無水エタ ノール中ＩＮヒドラジン水和物８ａｌｌを加える。混合液を６時間還流し、蒸発 乾固させる。

残渣を約５０℃で２０分間にわたり２Ｎ　ＨＣＩ　２５１で処理し、しかる後室 温で約１時間冷却する。混合液を濾過し、濾液を蒸発させる。粗製生成物をアセ トニトリルで摩砕し、集め、水に再溶解する。１０％炭酸水素ナトリウム溶液を 加えて化合物Ｖを沈澱させ、これを濾過し、乾燥して、２．５２ｇ得る。

乾燥ＴＨＦ３５の１中３−ヒドロキシメチル−６−〔１−Ｃ（１，１−ジメチル エチル）ジメチルシリルオキシ〕エチル〕　−７−オキソ−４−チア−１−アザ ビシクロ（３，２，０）へブタ−２−エン−２−カルボン酸アリルエステル２． 　２７　ｇ　（Ｃ，Ｂ！自１Ｎｉｎｉらの米国特許第４゜６３１．１５０号に従 い製造）の溶液に約０°Ｃで１，２゜２．２−テトラクロロエチルクロロホルメ ート（０，８８ｍ１）を加え、しかる後ピリジン０．５４ｍ１を５分間かけて滴 下する。混合液を約Ｏ℃で６０分間攪拌し、炭酸水素ナトリウム２．６ｇ含有水 ２３ｍ１中化合物Ｖ（２，１９ｇ）の混合液中に注ぐ。次いで得られた混合液を ７０分間攪拌し、水浴で冷却し、冷０．２ＮＨＣＩ　２００ｚｌで希釈する。溶 液を蒸発乾固させ、残渣をエーテルで摩砕する。固体物を集め、しかる後フラッ シュクロマトグラフィー（シリカゲル、イソプロノくノール／クロロホルム／酢 酸）により精製して０．６０ｇの化合物Ｖｌを得る。

氷酢酸０．３３ｍ１含有ＴＨＦ１５ｍｌ中０．５１ｇの化合物Ｍｌの溶液に室温 でテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物０．５５ｇを加える。混合液を ２４時間攪拌し、溶媒を真空下で除去し、粗製生成物をフラツシュクロマトグラ フィ−（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／酢酸）により精製して２０１ ｍｇの化合物Ｖｌｌを得る。

ビス（トリフェニルホスフィン）ノくラジウム（１１）クロリド４ｍｇ及び酢酸 ２５ｍ１含有ＤＭＦ２０ｍｌ中１８６ｍｇの化合物ｖ１１に約０℃で水素化トリ ブチルスズ０．１５ｍ１を加える。反応液を窒素下で３０分間攪拌し、１〜２ｍ ｌに濃縮する。残渣をエーテルで希釈して粗製生成物を沈澱させる。溶媒をデカ ントし、残渣を約０℃でアセトン３ｍｌに懸濁する。水１．５ｍｌ中炭酸水素炭 酸水素ナトリウムの冷溶液を加える。次いで得られた溶液をアセトンで希釈し、 沈澱生成物を濾取し、風乾後に１４１ｍｇの化合物ｖ１１１を得る。

毀ｌ 下記からなる本発明による非経口投与用の抗微生物組成物を製造する・ 以下を含有したクエン酸ナトリウム緩衝液（キャリアの重量％）： レシチン　０．４８％ カルボキシメチルセルロース　０．５３ポビドン　０．５０ メチルパラベン　０１１ プロピルパラベン　０．０１１ 上記成分を混ぜて、懸濁液を形成する。懸濁液層２゜０−１を存在するストレプ トコッカス・コニーモニアエ旦ユ辻ユ辻■■ユ旦■旦ユ旦による下部呼吸管感染 にかかったヒトに筋肉内注射で全身投与する。この投薬を１日２回で約１４日間 繰返す。４日間後に病気の症状が鎮静化したが、これは病原体が実質上根絶され たことを示す。

例４ 下記コア錠剤からなる本発明の経口投与用腸溶性コート抗微生物組成物を製造す る・ 成分　量（ｌＩＩｇ） 例２の化合物　３５０．０ デンプン　３０・０ ステアリン酸マグネシウム　５．０ 微結晶セルロース　１００．０ コロイド性二酸化ケイ素　２．５ ポビドン　１２．５ 諸成分をバルク混合物中に混ぜる。当業界で公知の打錠法を用いて圧縮錠剤を形 成する。次いで錠剤をイソプロパツール／アセトン中メタクリル酸／メタクリル 酸エステルポリマーの懸濁液でコートする。存在する大腸菌による尿管感染を有 するヒトに１４日間にわたり８時間毎に錠剤２個を経口投与する。病気の症状は 鎮静化したが、これは病原体の実質的根絶を示す。

要　約　書 （１）Ａ　、Ａ　、Ａ　、Ｒ及びＲ４は通常抗微生物活性を有することが当業界 で知られた様々なキノロン、ナフチリジン又は関連環状部分のいずれかを形成し ている；　（２）Ｒ６は連結部分の一部であって、式（川を有するラクタム含有 部分にキノロン部分を連結している；（３）Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ及びＲ１４は結合“ ａ”及１０　１１　１２　Ｎ び“ｂ”と−緒になって抗微生物活性を有することが当業界で知られた様々なラ クタム含有部分のいずれかを形成している；及び（４）連結部分としては（例え ば）カルバメート、ジチオカルバメート、尿素、チオ尿素、インウロニウム、イ ソチオウロニウム、グアニジン、カーボネート、トリチオカーボネート、逆カル バメート、キサンテート、逆イソウロニウム、逆ジチオカルバメート、逆イソチ オウロニウム、アミン、イミン、アンモニウム、ヘテロアリリウム、エーテル、 チオエーテル、エステル、チオエステル、アミド及びヒドラジド基がある、式（ １）のキノロン部分に連結されたラクタム含有部分からなる抗ｍ生物キノロニル ラクタム化合物。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記−般式の化合物： Ｑ−Ｌ−Ｂ 〔上記式中Ｑ、Ｌ及びＢは下記のように定義される：（１）Ｑは下記式（Ｉ）に よる構造である：（Ｉ）▲数式、化学式、表等があります▼〔上記式中 （Ａ）（１）Ａ１はＮ又はＣ（Ｒ７）である；ここで（ｉ）Ｒ７は水素、ヒドロ キシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキル又は Ｎ（Ｒ８）（Ｒ９）である；及び （ｉｉ）Ｒ８及びＲ９は各々独立してＲ８ａであるか（Ｒ８ａは水素、アルキル 、アルケニル、炭素環又はヘテロ環である）又はＲ８及びＲ９は一緒になってそ れらが結合される窒素を含んだヘテロ環を形成している； （２）Ａ２はＮ又はＣ（Ｒ２）である；ここでＲ２は水素又はハロゲンである； （３）Ａ３はＮ又はＣ（Ｒ５）である；ここでＲ５は水素である； （４）Ｒ１は水素、アルキル、炭素環、ヘテロ環、アルコキシ、ヒドロキシ、ア ルケニル、アリールアルキル又はＮ（Ｒ８）（Ｒ９）である； （５）Ｒ３は水素、ハロゲン、アルキル、炭素環又はヘテロ環である； （６）Ｒ４はヒドロキシである；及び （７）Ｒ６はＲ１５又はＲ１６Ｘである；ここでＲ１５はＬの置換基部分であっ て、無、アルキル、ヘテロアルキル又はアルケニルである；Ｒ１６はＬの置換基 部分であって、アルキル、アルケニル、炭素環又はヘテロ環である；Ｘはアルキ ル、ヘテロアルキル、アルケニル、酸素、イオウ又はＮＨである； （Ｂ）但し （１）Ａ１がＣ（Ｒ７）である場合、Ｒ１及びＲ７は一緒になってＮ′及びＡ１ を含んだヘテロ環を形成している； （２）Ａ２がＣ（Ｒ２）である場合、Ｒ２及びＲ３は一緒になって−Ｏ−（ＣＨ ２）ｎ−Ｏ−（ｎは１〜４の整数である）を形成している； （３）Ａ３がＣ（Ｒ５）である場合、Ｒ４及びＲ５は一緒になってＲ４及びＲ５ が結合される炭素原子とその炭素原子が結合される式（Ｉ）の炭素原子とを含ん だヘテロ環を形成している； （４）Ａ３がＣ（Ｒ５）である場合、Ｒ１及びＲ５は一緒になってＮ′とＲ５が 結合される隣接炭素原子とを含んだヘテロ環を形成している〕； （ＩＩ）Ｂは下記式（ＩＩ）による構造である（ＬはＲ１４に結合されている） ； （ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼〔上記式中 （Ａ）Ｒ１０は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、炭素 環、ヘテロ環、Ｒ８２−Ｏ−、Ｒ８２ＣＨ＝Ｎ−、（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎ−、Ｒ１ ７−Ｃ（＝ＣＨＲ２０）−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｒ１７−Ｃ（＝ＮＯＲ１９）−Ｃ （＝Ｏ）ＮＨ−又はＲ１８−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である；ここで（ １）ｍは０〜９の整数である； （２）Ｒ１７は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニ ル、炭素環又はヘテロ環である；（３）Ｒ１８はＲ１７、−Ｙ１又は−ＣＨ（Ｙ ２）（Ｒ１７）である；（４）Ｒ１９はＲ１７、アリールアルキル、ヘテロアリ ールアルキル、−Ｃ（Ｒ２２）（Ｒ２３）ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−Ｒ１７又 は−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−Ｒ１７である（Ｒ２２及びＲ２３は各々独立してＲ１７で あるかあるいは一緒になってＲ２２及びＲ２３が結合される炭素原子を含んだ炭 素環又はヘテロ環を形成している）； （５）Ｒ２０はＲ１９、ハロゲン、 −Ｙ１又は−ＣＨ（Ｙ２）（Ｒ１７）である；（６）Ｙ１は−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２ １、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、−Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２９又は−ＯＲ ２９である；Ｙ２はＹ１、−ＯＨ、−ＳＨ又は−ＳＯ３Ｈである；（ａ）ｐは０ 〜２の整数である； （ｂ）Ｒ２４は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニ ル、炭素環、ヘテロ環、−ＳＯ３Ｈ又は−Ｃ（＝０）Ｒ２５であるかあるいはＲ １８が−ＣＨ（Ｎ（Ｒ２４）Ｒ２１）（Ｒ１）である場合にＲ２４はヘテロ環を 形成するようにＲ２１に結合された部分である；及び （ｃ）Ｒ２５はＲ１７、ＮＨ（Ｒ１７）、Ｎ（Ｒ１７）（Ｒ２６）、Ｏ（Ｒ２６ ）又はＳ（Ｒ２６）である；ここでＲ２６はアルキル、アルケニル、炭素環、ヘ テロ環であるか又はＲ２５がＮ（Ｒ１７）（Ｒ２６）である場合にＲ２６はヘテ ロ環を形成するようにＲ１７に結合された部分である；及び （７）Ｒ２１はＲ２９又は水素であるか（Ｒ２９はアルキル、アルケニル、アリ ールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアリールアルキル、 炭素環又はヘテロ環である）あるいはＹがＮ（Ｒ２４）Ｒ２１及びＲ２１がＲ２ ９である場合にＲ２１及びＲ２４は一緒になってＲ２４が結合される窒素原子を 含んだヘテロ環を形成している；（Ｂ）Ｒ１１は水素、ハロゲン、アルコキシ又 はＲ２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である；ここでＲ２７は水素又はアルキルである； （Ｃ）結合“ａ”は単結合又は無である；結合“ｂ”は単結合、二重結合又は無 である；但し結合“ａ”及び結合“ｂ”は双方とも無ではない； （Ｄ）Ｒ１２は−Ｃ（Ｒ８ａ）−又は−ＣＨ２Ｒ２８−である；ここでＲ２８は −Ｃ（Ｒ８ａ）−、−Ｏ−又は−Ｎ−であって、Ｒ２８は５員環を形成するよう に式（ＩＩ）でＮ′′に直接結合されている；但し結合“ａ”が無である場合、 Ｒ１２は以下である： （１）−Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｘ１）−：ここで（ｉ）Ｘ１は−Ｒ２１、−ＯＲ３０、 −Ｓ（Ｏ）ｒＲ３０、（ｒは０〜２の整数である）、−Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３０又は Ｎ（Ｒ３０）Ｒ３１である；及び （ｉｉ）Ｒ３０及びＲ３１は各々独立してアルキル、アルケニル、炭素環又はヘ テロ環置換基であるかあるいはＲ３０及びＲ３１は一緒になってＲ３０及びＲ３ １が結合される窒素原子を含んだヘテロ環を形成している；又は （２）−ＣＨ２−Ｒ３２−；ここでＲ３２は−Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ２１）、−Ｏ− 又は−ＮＲ８ａであり、Ｒ３２は５員環を形成するように式（ＩＩ）でＮ′′に 直接結合されている；（Ｅ）（１）結合“ｂ”が単結合である場合Ｒ１３は−Ｃ Ｈ（Ｒ３３）−、結合“ａ”が無である場合−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２−又はＲ１４ がＲ３６部分を含む場合−Ｃ＊（Ｒ３３）−である；ここでＲ３３は水素又はＣ ＯＯＨである；Ｃ＊は３員環を形成するようにＲ３６に結合されている； （２）結合“ｂ”が二重結合である場合、Ｒ１３は−Ｃ（Ｒ３３）＝である；又 は （３）結合“ｂ”が無である場合、Ｒ１３は水素、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ（ＯＲ３ ４）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ２Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５）−ＯＳＯ３Ｈ、−ＣＨ（ Ｒ３５）ＣＯＯＨＨ又は−ＯＣＨ（Ｒ３４）ＣＯＯＨである；ここでＲ３４は水 素、アルキル、アルケニル、炭素環又はヘテロ環である；Ｒ３５は水素、アルキ ル、アルケニル又は−ＮＨＲ８ａである；又はＲ１３が −Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ３４）（Ｒ３５）である場合、Ｒ３４及びＲ３５は 一緒になってＲ３４及びＲ３５が結合される窒素を含んだヘテロ環を形成してい る；及び （Ｆ）（１）結合“ａ”又は結合“ｂ”が無である場合、Ｒ１４は無であり、Ｌ はＲ１２又はＲ１３に直接結合されている；（２）結合“ａ”及び“ｂ”が単結 合である場合、Ｒ１４は−Ｗ−Ｃ′′＝Ｃ（Ｒ８ａ）−Ｒ３７−又は−Ｗ−Ｃ′ ′（Ｒ３６）−Ｒ３７−である；又は （３）結合“ａ”が単結合及び結合“ｂ”が二重結合である場合、Ｒ１４は−Ｃ （Ｒ８ａ）（Ｒ３８）−Ｗ−Ｃ′′−Ｒ３７−、−Ｗ−Ｃ（Ｒ８ａ）（Ｒ３８） −Ｃ′′−Ｒ３７又は−Ｗ−Ｃ′′−Ｒ３７−である；ここで （ａ）ＷはＯ、Ｓ（Ｏ）ｓ（ｓは０〜２の整数である）又はＣ（Ｒ３８）である ；ここでＲ３８は水素、アルキル又はアルコキシである； （ｂ）Ｒ３６は水素、アルキル、アルケニル、−ＣＯＯＨであるか又はＲ１３が −Ｃ＊（Ｒ３３）である場合Ｒ３６は３員炭素環を形成するようにＣ＊に結合さ れている； （ｃ）Ｒ３７は無、アルキル、アルケニル、炭素環又はヘテロ環である；及び （ｄ）Ｃ′′は５又は６員環を形成するようにＲ１３に直接結合されている〕： 並びに （ＩＩＩ）ＬはＱをＢに連結している；ＬはＬ′、−Ｘ２ｔ−Ｒ３９−Ｌ′又は −Ｘ３ｔ−Ｒ３９−Ｌ′である；ここでＬ′はＱ′、−Ｘ２−Ｑ′、−Ｘ３−Ｑ ′又は−Ｘ４ｔ−Ｃ（＝Ｙ３ｕ）−Ｚ−Ｑ′である；（１）ｔ及びｕは各々独立 して０又は１である：（２）Ｒ３９はアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、 ヘテロアルケニル、炭素環又はヘテロ環である；（３）Ｘ２は酸素又はＳ（Ｏ） ｖである（ｖは０〜２の整数である） （４）Ｘ３は窒素、Ｎ（Ｒ４０）、Ｎ＋（Ｒ４１）（Ｒ４２）又はＲ４３−Ｎ（ Ｒ４１）であって、単又は二重結合によりＲ１４に結合されているか、あるいは Ｒ１４が無である場合、Ｘ３は単又は二重結合によりＢに結合されている：（ａ ）Ｒ４０はＲ８ａ、−ＯＲ８ａ又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ８ａ）である； （ｂ）Ｒ４１及びＲ４２は各々独立して水素、アルキル、アルケニル、炭素環、 ヘテロ環であるか又はＲ６がＲ１６Ｘである場合Ｒ４１及びＲ４２はＱ′′と一 緒になってＲ１６としてヘテロ環を形成している； （ｃ）Ｒ４３はＮ（Ｒ４１）、酸素又はイオウである：（５）Ｘ４は酸素、イオ ウ、ＮＲ４０又はＲ４３−ＮＲ４１である； （６）Ｙ３は酸素、イオウ、ＮＲ４０又はＮ＋（Ｒ４１）（Ｒ４２）である； （７）Ｙ４は酸素又はＮＲ４１である；（８）Ｚは無、酸素、イオウ、窒素、Ｎ Ｒ４０又はＮ（Ｒ４１）−Ｒ４３である； （９）Ｑ′はＱの前記Ｒ６置換基である；及び（１０）Ｑ′′はＱ′であるかあ るいはＸ２、Ｘ３、Ｚ又はＺ′と一緒になったＱの前記Ｒ６置換基である〕並び にその薬学上許容される塩及び生体内加水分解性エステルとその水和物。 ２．ラクタム含有部分がセフェム類、オキサセフェム類、カルバセフェム類、イ ソセフェム類、イソオキサセフェム類、ペネム類、カルバペネム類、クラバム類 、ペニシリン類、クラバム類、２，３−メチレノペネム類２，３−メチレノカル バベネム類及びピラゾリジノン類好ましくはセフェム類、イソセフェム類、オキ サセフェム類、カルバセフェム類、ペニシリン類及びカルバペネム類からなる群 より選択される、請求項１に記載の化合物。 ３．ラクタム含有部分がセフェム類、ペネム類及びカルバペネム類からなる群よ り選択される、請求項２に記載の化合物。 ４．ラクタム含有部分がモノバクタム類、モノホスファム類、モノカルバム類、 そノスルファクタム類、ノカルジシン類、ラクチビシンアナログ類及びγ−ラク タム類、好ましくはモノバクタムからなる群より選択される、請求項１に記載の 化合物。 ５．Ｒ１１が水素又はアルコキシ、Ｒ１２が−Ｃ（Ｒ８ａ）−である、請求項２ 又は４に記載の化合物。 ６．Ａ１が窒素又はＣ（Ｒ７）、好ましくは窒素である；Ａ２がＣ（Ｒ２）であ る；Ａ３がＣ（Ｒ５）である、請求項１に記載の化合物。 ７．Ｑが６−フルオロキノロン部分、８−ハロ−６−フルオロキノロン部分、ピ リドベンゾキサジン部分、ピリドベンチアジン部分、イソチアゾロキノリンジオ ン又はイソキサゾロキノリンジオン部分である、請求項６に記載の化合物。 ８．Ｒ１がアルキル、アリール、シクロアルキル又はアルキルアミノ、好ましく はエチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、ｔ−ブチル、４−フル オロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、メチルアミノ又はシクロプロピル である；Ｒ２が水素、塩素又はフッ素である、請求項７に記載の化合物。 ９．Ｒ３が窒素含有ヘテロ環、好ましくはピペラジン、３−メチルピペラジン、 ３−アミノピロリジン、３−アミノメチルピロリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ メチルピロリジン、Ｎ−メチルアミノメチルピロリジン、Ｎ−エチルアミノメチ ルピロリジン、ピリジン、Ｎ−メチルピペラジン又は３，５−ジメチルピペラジ ンである、請求項７又は８に記載の化合物。 １０．Ｒ１がシクロプロピル、Ｒ２がフッ素及びＲ３がピペラジンである、請求 項９に記載の化合物。 １１．Ｌがカルバメート、ジチオカルバメート、尿素、チオ尿素、イソウロニウ ム、イソチオウロニウム、グアニジン、カーボネート、トリチオカーボネート、 逆カルバメート、キサンテート、逆イソウロニウム、逆ジチオカルバメート、逆 イソチオウロニウム、アミン、イミン、アンモニウム、ヘテロアリリウム、エー テル、チオエーテル、エステル、チオエステル、アミド及びヒドラジド基、好ま しくはカルバメート、ジチオカルバメート、尿素、チオ尿素、イソチオウロニウ ム、アミン、アンモニウム及びヘテロアリリウム基からなる群より選択される連 結部分である、請求項１に記載の化合物。 １２．ＬがＬ′であり、Ｌ′が−Ｘ２−Ｑ′、−Ｘ３−Ｑ′又はＸ４ｔ−Ｃ（＝ Ｙ３ｕ）−Ｚ−Ｏ′、好ましくはＸ４ｔ−Ｃ（＝Ｙ３ｕ）−Ｚ−Ｏ′である、請 求項１１に記載の化合物。 １３．Ｑ′′がＱの前記Ｒ６置換基であるかあるいはＸ２、Ｘ３、Ｚ又はＺ′と 一緒になったＱの前記Ｒ６置換基であり、連結部分がカルバメート又はジチオカ ルバメート基である、請求項１２に記載の化合物。 １４．ヒト又は他の動物における感染障害の治療又は予防用組成物であって、 （１）安全及び有効な量の請求項１〜１３のいずれかに記載された化合物；及び （２）薬学上許容されるキャリア； からなる組成物。 １５．ヒト又は他の動物における感染障害の予防又は治療用薬剤の製造に関する 請求項１〜１３のいずれかに記載された化合物の用法。