KR100204987B1 - 항미생물성 퀴놀로닐 락탐 - Google Patents

항미생물성 퀴놀로닐 락탐 Download PDF

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Abstract

본 발명은, (1) A1, A2, A3, R1및 R4가 일반적으로 다양한 퀴놀론, 나프티리딘 또는 항미생물 활성을 갖는 것으로 당해분야에 공지된 관련 사이클릭 잔기중 어느 하나를 형성하며, (2) R6가 일반식(Ⅱ)를 갖는 락탐-함유 잔기에 퀴놀론 잔기를 결합시키는 결합 잔기의 일부이고, 이때 (3) R10, R11, R12, R13및 R14가 결합 a및 결합 b와 함께 항미생물 활성을 갖는 것으로 당해분야에 공지된 임의의 다양한 락탐-함유 잔기를 형성하며, (4) 결합 잔기가, 예를 들면 카바메이트, 디티오카바메이트, 우레아, 티오우레아, 이소우로늄, 이소티오우로늄, 구아니딘, 카보네이트, 트리티오카보네이트, 역 카바메이트, 크산테이트, 역 이소우로늄, 역 디티오카바메이트, 역 이소우로늄, 역 디티오카바메이트, 역 이소티오우로늄, 아민, 이민, 암모늄, 헤테로아릴륨, 에티르, 티오에테르, 에스테르, 티오에스테르, 아미드 및 하이드라지드 그룹을 포함하는 일반식(Ⅰ)의, 퀴놀론 잔기에 결합된 락탐-함유 잔기를 포함하는 항미생물성 퀴놀노닐 락탐 화합물을 제공한다.

Description

[발명의 명칭]
항미생물성 퀴놀로닐 락탐
[발명의 배경]
본 발명은 신규한 항미생물성 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 필수적인 지환체로서 퀴놀론 잔기 및 락탐-함유 잔기를 함유한다.
화학 및 의학 문헌에는 항미생물성으로 지칭되는, 즉 세균과 같은 미생물의 성장 또는 증식을 파괴하거나 억제할 수 있는 많은 화합물들이 개시되어 있다. 특히, 향미생물제는 매우 다양한 천연(항생물질), 합성 또는 반합성 화합물을 포함한다. 이들은, 예를 들면 아미노글리코사이드, 앤사매크롤라이드(ansamacrolide), 베타-락탐(페니실린 및 세팔로스포린 포함), 린코사미나이드, 매크롤라이드, 니트로푸란, 뉴클레오사이드, 올리고당류, 펩타이드 및 폴리펩타이드, 페나진, 폴리엔, 폴리에테르, 퀴놀론, 테트라사이클린 및 설폰아드드로 분류할 수 있다. 상기 항미생물제 및 기타 항미생물제들은 모두 본원에 참고로 인용한 문헌[Antibiotics, Chemotherapeutics, and Antibacterial Agents for Disease Control(M. Grayson, editor, 1982), and E. Gale et al. , The Molecular Basis of Antibiotic Action 2d edition(1981)]에 개시되어 있다.
이들 항미생물제의 작용 기작은 다양하다. 그러나, 그 각각은 일반적으로 하기 4가지 방식중 하나 이상으로 작용하는 것으로 분류할 수 있다: 세포 벽 합성 또는 복원을 억제함으로써; 세포벽 투과성을 변화시킴으로써, 단백질 합성을 억제함으로써; 또는 핵산 합성을 억제함으로써. 예를 들면, 베타-락탐 항균제는 세균에서, 세포 벽 합성에 관련된 필수적인 페니실린 결합 단백질(PBP)을 억제함으로써 작용하는 세균이 복제되는 것을 방지한다.
별로 놀라운 것은 아니지만, 항균제 및 기타 항미생물제의 약리학적 특성 및 임의의 임상 용도에 있어 그의 적합성도 또한 상당히 다양하다. 예를 들면, 항미 생물제의 부류(및 부류내의 구성원)은 상이한 타입의 미생물에 대한 그의 상대적 효능, 및 미생물내성의 증대에 대한 그의 민감성에 있어 다양할 수 있다. 이들 항미생물제는 또한 그의 생체내이용효율 및 생체내분산과 같은 약리적 특성이 또한 다를 수 있다. 따라서, 임의의 임상 용도에 있어서 적절한 항균제(또는 기타 항미생물제)의 선택은 포함한 유기체 타입, 바람직한 투여 방법 및 치료될 감염 부위를 포함하여 많은 요인의 복잡한 분석과정일 수 있다.
미생물 내성의 증대는 의학 분야에서 관심이 증가되고 있는, 적절한 항미생물제(특히 항균제)를 선택하는데 있어 한 요인이다. 상기 내성은 특정 항미생물제의 작용에 보다 덜 민감한 유기체의 존재로서 정의할 수 있다. 상기 내성 균주는 특정 항미생물제의 작용 기작을 파괴하거나, 또는 항미생물제가 작용할 수 있기 전에 항미생물제를 화학적으로 분해시킬 수 있다. 예를 들면, 베타-락탐 향균제에 대한 세균의 내성은 상기 항균제를 분해하는 베타-락타마제 효소를 생성하는 세균 균주의 증대에 의해 야기된다.
부분적으로, 연장된 기간에 걸쳐 집중적인 항균제 사용의 결과로서, 매우 높은 내성을 갖는 세균 균주가 나타났다. 이것은 비교적 높은 감염율 및 집중적인 항미생물제의 사용을 특징으로 하는, 병원 및 요양소와 같은 환경에서 특히 관심을 끄는 일이다(예를 들면, 문헌[W. Sanders, Jr. et al. , Induction Betalactamases: Clinical and Epidemiologic Implications for Use of Newer Cephalosporins, 10 Reviews of Infectious Diseases 830(1998)]을 참조하시오). 사실상, 내성 세균 균주의 개발은 가장 최근에 개발된 항균제에 조차도 필수적으로 내성인 병원균이 생성될 수도 있다는 관심을 야기하였다.
문헌에는 항미생물제의 효능을 증대시키고 미생물 내성의 증가를 극복하기 위한 많은 시도들을 개시하고 있다. 이러한 많은 시도들은 항미생물제의 혼합물을 포함한다. 예를 들면, 타바웃(Thabaut) 등의 문헌[16 Presse Med, 2167(1987)]은 페플록사신(퀴놀론)과 베타-락탐 세포탁심 및 세프슐로딘의 혼합물을 개시하고 있다. 레녹(Lenoc) 등의 문헌[36 Path, Biol, 762(1998)]은 세펨을 아미노글리코사이드 및 퀴놀론과 함께 사용함을 개시하고 있다. 1985년 1월 14일 공개된 일본국 특허 공개 제 60/06,617 호는 또한 베타-락탐 및 퀴놀론을 함유하는 조성물을 개시하고 있다. 오칼라간(O'Callaghan)등의 문헌[10 Antimicrobial Agents and Chemoherapy 245 (1976)]에는 세팔로스포린이 베타-락타마제에 의해 가수분해될 때 활성 향미생물제를 유리시키는 것으로 일컬어지는 머캅토 피리딘-치환된 세펨이 개시되어 있다.
모바세리(Mobashery) 등의 문헌[108 J. American Chemical Society 1684(1986)]에는 세균의 베타-락타마제를 동일반응계내로 사용하여 세펨의 10- 위치에서 항균-활성 이탈 그룹을 방출시키는 이론이 게시되어 있다.
그러나, 개선된 항미생물제를 생성시키기 위한 이러한 많은 시도들은 확실치 않은 결과를 가져온다. 사실상, 항미생물활성 스펙트럼, 미생물 내성의 방지 및 약리학의 관점에서, 확실하게 일상적으로 허용되는 항미생물제는 거의 생성되지 않는다.
[발명의 개요]
본 발명은 하기 일반식의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 생체내가수분해 가능한 에스테르, 및 그의 수화물을 제공한다:
Q-L-B
상기식에서, Q, L 및 B는 다음과 같이 정의된다.
(Ⅰ) Q는 하기 일반식(Ⅰ)에 따른 구조를 갖는다:
상기식에서,
(A) (Ⅰ) A1은 N또는 C(R7)이며, 이때 (ⅰ) R7은 수소, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, 알킬 또는 N(R8)(R9)이고, (ⅱ)R8및 R9은 독립적으로 R8a(여기서, R8a는 수소, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리이다)이거나, 또는 R8및 R9은 함께 이들이 결합된 질소를 포함하는 헤테로사이클릭 고리를 포함하고, (2) A2는 N 또는 C(R2)이고, 이때 R2는 수소 또는 할로겐이며,(3) A3는 N 또는 C(R5)이고, 이때 R5는 수소이며, (4) R1은 수소, 알킬,카보사이클릭 고리, 헤테로 사이클릭 고리, 알콕시, 하이드록시, 알케닐, 아릴알킬 또는 N(R8)(R9)이고, (5)R3는 수소, 알킬, 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리이고, (6) R4는 하이드록시이고, (7) R6은 R15또는 R16X이며, 이때 R15는 L의 치환체 잔기로 존재하지 않거나, 알킬, 헤테로알킬 또는 알케닐이고, R16은 L의 치환체 잔기로 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리이고, X는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 산소, 황 또는 NH이며, 단 (B) (1) A1이 C(R7) 이면, R1및 R7은 함께 N' 및 A1을 포함하는 헤테로사이클릭 고리를 포함할 수도 있고, (2) A2가 C(R2)이면, R2및 R3는 함께 -O-(CH2)n-O-(여기서, n은 1 내지 4 의 정수이다)를 포함할 수도 있고, (3) A3가 C(R5)이면, R4및 R5는 함께 R4및 R5가 결합된 탄소원자 및 상기 탄소원자가 결합된 일반식(Ⅰ)의 탄소원자를 포함하는 헤테로사이클릭 고리를 포함할 수도 있으며, (4) A3가 C(R5)이면, R1및 R5는 함께 N', 및 R5가 결합된 인접 탄소를 함유하는 헤테로사이클릭 고리를 포함할 수도 있다.
(Ⅱ) B는 L이 R14에 결합된 하기 일반식(Ⅱ)에 따른 구조를 갖는다:
상기식에서,
(A) R10은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 카보사이클릭 고리, 헤테로사이클릭 고리, R8a-O-, R8aCH=N-, (R8)(R9)N-, R17-C(=CHR20)-C(=O)NH-, R17-C(=NO=R19)-C(=O)NH- 또는 R18-(CH2)m-C(=O)NH-이며, 이때 (1) m 은 0 내지 9 의 정수이고, (2) R17은 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리이고, (3)은 R18은 R17, -Y1또는 -CH(Y2)(R17)이고, (4) R19는 R17, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(R22)(R23)COOH, -C(=O)O-R17또는 -C(=O)NH-R17이며, 이때 R22및 R23은 독립적으로 R17이거나 또는 함께 R22및 R23이 결합된 탄소원자를 포함하는 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 포함하고, (5) R20은 R29, 할로겐, -Y1또는 -CH(Y2)(R17)이고, (6) Y1은 -C(=O)OR21, -C(=O)R21, -N(R24)R21, -S(O)PR29또는 -OR29이고, Y2는 Y1또는 -OH, -SH 또는 -SO3H이며, (a) p는 0 내지 2의 정수이고, (b) R24는 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카보사이클릭 고리, 헤테로사이클릭 고리, -SO3H, -C(=O)R25이거나, 또는 R18이 -CH(N(R24)R21)(R17)인 경우 R24는 R21에 결합되어 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 잔기를 포함할 수도 있으며, (c) R25는 R17, NH(R17), N(R17)(R26), O(R26) 또는 S(R26)이고, 이때 R26은 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 고리, 헤테로 사이클릭 고리이거나, 또는 R25가 N(R17)(R26)인 경우 R26은 R17에 결합하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 잔기일 수도 있으며, (7) R21은 R29또는 수소이고, 이때 R29는 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로아릴알킬, 카보사이클릭 고리, 헤테로사이클릭 고리이거나, 또는 Y1이 N(R24)R21이고 R21이 R29인 경우, R21및 R24는 함께 R24가 결합된 질소원자를 포함하는 헤테로사이클릭 고리를 포함할 수 있고, (B) R11은 수소, 할로겐, 알콕시 또는 R27C(=O)NH-이고, 이때 R27은 수소 또는 알킬이며, (C)는 결합 a는 단일 결합이거나 또는 존재하지 않고, 결합 b는 단일 결합, 이중 결합 또는 존재하지 않으나, 단 결합 a와 결합 b중 적어도 하나는 존재하며, (D) R12는 -C(R8a)- 또는 -CH2-R28-이고, 이때 R28은 -C(R8a), -O- 또는 -N- 이고, R28은 일반식(Ⅱ)에서 N에 직접 결합하여 5-원 고리를 형성하나, 단 결합 a 가 존재하지 않는 경우, R12는 (1) -C(R8a)(X1)-(이때, (ⅰ) X1은 -R21, -OR30, -S(O)rR30(여기서, r은 0 내지 2의 정수이다), -O-(C=O)R30또는 N(R30)R31이고, (ⅱ) R30및 R31은 독립적으로 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리 치환체이거나, 또는 R30및 R31이 결합된 질소원자를 포함하는 헤테로사이클릭 고리를 포함한다)이거나, 또는 (2) -CH2-R32-(이때, R32는 -C(R8a)(R21), -O- 또는 -NR8a이고, R32는 일반식(Ⅱ)에서 N에 직접 결합하여 5-원 고리를 형성한다)이고, (E) (1) 결합 b가 단일 결합인 경우, R13은 -CH(R33)-이거나; 또는 결합 a가 존재하지 않는 경우에는 -C(O)NHSO2-이거나; 또는 R14가 R36잔기를 함유하는 경우에는 -C*(R33)- 이고, 이때 R33은 수소 또는 COOH 이고, C*는 R36에 결합되어 3-원고리를 형성하고, (2) 결합 b가 이중결합인 경우, R13은 -C(R33)=이거나, 또는 (3) 결합 b가 이중결합인 경우, R13은 수소, -SO3H, -PO(OR34)OH, -C(O)NHSO2N(R34)(R35), -OSO3H, -CH(R35)COOH 또는 -OCH(R34)COOH) 이며, 이때 R34는 수소, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 고리 또는 헤테로 사이클릭 고리이고, R35는 수소, 알킬, 알케닐 또는 -NHR8a이거나, 또는 R13이 -C(O)NHSO2N(R34)(R35)인 경우, R34및 R35는 함께 R34및 R35가 결합된 질소를 포함하는 헤테로사이클릭 고리를 포함하고,
(F) (1) 결합 a 또는 결합 b가 존재하지 않으면, R14는 존재하지 않으며, L은 R12또는 R13에 직접 결합되거나, (2) 결합 a 및 b가 단일 결합이면, R14는 -W-C'=C(R8a)-R37-또는 -W-C' (R36)-R37-이거나, 또는 (3) 결합 a가 단일결합이고 결합 b가 이중결합이면, R14는 -C(R8a)(R38)-W-C'-R37-, -W-C(R8a)(R38)-C'-R37- 또는 -W-C'-R37-이며, 이때 (a) W는 O, S(O)s(여기서 s는 0 내지 2의 정수이다) 또는 C(R38)(여기서, R38은 수소, 알킬 또는 알콕시이다)이고, (b) R36은 수소, 알킬, 알케닐, -COOH 이거나 또는 R13이 -C*(R33)인 경우 R36은 C*에 결합되어 3-원 카보사이클릭 고리를 형성할 수도 있고, (c) R37은 존재하지 않거나, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리이고, (d) C' 는 R13에 직접 결합하여 5- 또는 6-원 고리를 형성한다.
(Ⅲ) L은 Q 를 B에 결합시키며, L', -X2t-R39-L' 또는 -X3t-R39-L' 이고, 이때 L'는 Q', -X2-Q, 또는 -X3-Q, -X4t-C(=Y3u)-Z-Q이며, (1) t 및 u는 독립적으로 0 또는 1이고, (2) R39는 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤케로알케닐, 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리이고, (3) X2는 산소, 또는 S(O)v이고, 이때 v는 0 내지 2의 정수이며, (4) X3는 질소, N(R40), N*(R41)(R42) 또는 R43-N(R41)이고, 단일 또는 이중결합에 의해 R14에 결합되거나, 또는 R14가 존재하지 않는 경우에는 단일 또는 이중결합에 의해 B에 결합되며, 여기서, (a) R40은 R8a, -OR8a또는 -C(=O)R8a이고, (b) R41및 R42는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 고리, 헤테로사이클릭 고리이거나, 또는 R6가 R16X이면, R41및 R42는 Q와 함께 R16으로서 헤테로사이클릭 고리를 포함할 수도 있으며, (c) R43은 N(R41), 산소 또는 황이고, (5) X4는 산소, 황, NR40또는 R43-NR41이고, (6) Y3는 산소,황, NR40또는 N*(R41)(R42)이고, (7) Y4는 산소 또는 NR41이고, (8) Z는 존재하지 않거나, 산소, 황, 질소, NR40또는 N(R41)-R43이고, (9) Q'는 상기 Q의 R6의 치환체이며, (10) Q 는 Q' 이거나, 또는 X2, X3또는 Z와 함께 상기 Q의 R6치환체이다.
본 발명의 화합물 및 이들 화합물을 함유하는 조성물은 광범위한 병원성 미생물에 대해 효과적인 항미생물제인 것으로 밝혀졌다. 이들 화합물은 , 예를 들면 항미생물 활성 스펙트럼, 효능, 미생물 내성 방지, 감소된 독성 및 개선된 약리성을 포함하여, 당해분야에서 공지된 항미생물제에 비해 잇점을 제공한다.
[발명의 설명]
본 발명은 특정의 신규한 락탐-퀴놀린, 그의 제조방법, 투여형 및 인간 또는 기타 동물 대상개체에게 락탐-퀴놀론을 투여하는 방법을 포함한다. 따라서, 본 발명에 사용될 특정 화합물 및 조정물은 약학적으로 허용되어야 한다. 본원에 사용된 바와 같은, 상기 약학적으로-허용되는 성분은 타당한 잇점/손상 비율에 상응하여 매우 불리한 부작용(예를 들면, 독성, 자극성 및 알러지 반응) 없이 인간 및/또는 동물에 사용하기에 적합한 성분이다.
[퀴놀로닐 락탐]
본원에서는 퀴놀로닐 락탐으로 지칭한 본 발명의 화합물은 퀴놀론의 5-위치에서 결합 잔기에 의해 퀴놀론 잔기에 결합된 임의의 다양한 락탐 잔기를 포함된다:
이들 화합물에는 하기 일반식을 갖는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염 및 생체내 가수분해 가능한 에스테르 및 그의 수화물이 포함된다 ;
Q-L-B
상기식에서, Q, L 및 B는 다음과 같이 정의된다.
(Ⅰ) Q는 하기 일반식(Ⅰ)에 따른 구조를 갖는다.
[화학식 1]
상기식에서,
(A) (1) A1은 N 또는 C(R7)이며, 이때 (ⅰ) R7은 수소, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, 알킬 또는 N(R8)(R9)(바람직하게는 수소 또는 할로겐)이고, ⅱ) R8및 R9은 독립적으로 R8a(여기서, R8a는 수소, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리이다)이거나, 또는 R8및 R9은 함께 이들이 결합된 질소를 포함하는 헤테로사이클릭 고리를 포함하고, (2) A2는 N 또는 C(R2)(바람직하게는 C(R2))이고, 이때 R2는 수소 또는 할로겐이며, (3) A3는 N 또는 (바람직하게는 C(R5))이고, 이때 C(R5)는 수소이며, (4) R1은 수소, 알킬, 카보사이클릭 고리, 헤테로사이클릭 고리, 알콕시, 하이드록시, 알케닐, 아릴알킬 또는 N(R8)(R9)(비람직하게는 알킬 또는 카보사이클릭 고리)이고, (5) R3는 수소, 할로겐, 알킬, 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리(바람직하게는 헤테로사이클릭 고리)이고, (6) R4는 하이드록시이고, (7) R6는 R15또는 R16X이며, 이때 R15는 L의 치환체 잔기로 존재하지 않거나, 알킬, 헤테로알킬 또는 알케닐이고, R16은 L의 치환체 잔기로 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 고리 또는 헤케로사이클릭 고리이고, X는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 산소, 황 또는 NH이며, 단
(B)(1) A1이 C(R7)이면, R1및 R7은 함께 N' 및 A1을 포함하는 헤테로사이클릭 고리를 포함할 수도 있고, (2) A2가 C(R2)이면, R2및 R3는 함께 -O-(CH2)n-O-(여기서, n은 1 내지 4의 정수이다)를 포함할 수도 있고, (3) A3가 C(R5)이면, R4및 R5는 함께 R4및 R5가 결합된 탄소원자 및 상기 탄소원자가 결합된 일반식(Ⅰ)의 탄소원자를 포함하는 헤테로사이클릭 고리를 포함할 수도 있으며, (4) A3가 C(R5)이면, R1및 R5는 함께 N', 및 R5가 결합된 인접 탄소를 함유하는 헤테로사이클릭 고리를 포함할 수도 있다.
(Ⅱ) B는 L이 R14에 결합된 하기 일반식(Ⅱ)에 따른 구조를 갖는다:
[화학식 2]
상기식에서,
(A) R10은 수소, 할로겐, 헤테로알킬, 카보사이클릭 고리, 헤테로사이클릭 고리, R8a-O-, R8aCH=N-, (R8)(R9)N-, R17-C(=CHR20)-C(=O)NH-또는 R18-(CH2)m-C(=O)NH- 이며, 이때 (1) m은 0 내지 9(바람직하게는 0 내지 3)의 정수이고, (2) R17은 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리(바람직하게는 알킬, 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리)이고, (3) R18은 R17, -Y1또는 -CH(Y2)(R17)이고, (4) R19는 R17, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬,-C(R22)(R23)COOH, -C(=O)O-R17또는 -C(=O)NH-R17이며, 이때 R22및 R23은 독립적으로 R17이거나 또는 함께 R22및 R23이 결합된 탄소원자를 포함하는 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리를 포함하고(바람직하게는 R17또는 -C(R22)(R23)C00H 이다), (5) R20은 R19, 할로겐, -Y1또는 -CH(Y2)(R17)(바람직하게는 R19또는 할로겐)이고, (6)은 Y1은 -C(=O)OR21, -C(=O)R21, -N(R24)R21, 또는 -S(O)pR29또는 -OR29이고, Y2는 Y1또는 -OH, -SH 또는 -SO3H이며, (a) p는 0 내지 2의 정수(바람직하게는 0)이고, (b) R24는 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬,헤테로알케닐, 카보사이클릭 고리, 헤텔로사이클릭 고리, -SO3H, -C(=O)R25이거나, 또는 R18이 -CH(N(R24)R21)(R17)인 경우 R24는 R21에 결합되어 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 잔기를 포함할 수도 있으며, (c) R25는 R17, NH(R17), N(R(17)(R26), O(R26) 또는 S(R26)(바람직하게는 R17, NH(R17) 또는 N(R17)(R26))이고, 이때 R26은 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 고리, 헤테로사이클릭 고리이거나, 또는 (바람직하게는 ) R25가 N(R17)(R26)인 경우 R26은 R17에 결합하여 헤테로사이클릭 고리를 형성하는 잔기를 포함할 수 도 있으며, (7) R21은 R29또는 수소이고, 이때 R29는 알킬, 알케닐, 아리알킬, 헤테로알킬, 헤케로알케닐, 헤테로아릴알킬, 카보사이클릭 고리, 헤테로사이클릭 고리이거나, 또는 Y1이 N(R24)R21이고 R21이 R29인 경우, R21이 R29인 경우, R21및 R24는 함께 R24가 결합된 질소 원자를 포함하는 헤테로사이클릭 고리를 포함할 수도 있고(바람직하게는 수소, 알킬, 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리이다),(B) R11은 수소, 할로겐, 알콕시 또는 R27C(=O)NH-(바람직하게는 수소 또는 알콕시)이고, 이때 R27은 수소 또는 알킬(바람직하게는 수소)이며, (C) 결합a는 단일 결합이거나 또는 존재하지 않고, 결합 b는 단일 결합, 이중결합 또는 존재하지 않으나, 단 결합 a와 결합 b중 적어도 하나는 존재하며, (D) R12는 -C(R8a)- 또는 -CH2-R28-(바람직하게는 -C(R8a)-)이고, 이때 R28은 -C(R8a), -O- 또는 -N- 이고, R28은 일반식(Ⅱ)에서 N에 직접 결합하여 5-원 고리를 형성하나, 단 결합 a 가 존재하지 않는 경우, R12는 (1) (바람직하게는) -C(R8a)(X1)-(이때, (ⅰ) X1은 -R21, -OR30, -S(O)rR30(여기서, r은 0 내지 2의 정수(바람직하게는 0이다), -O-(C=O)R30또는 N(R30)R31이고, (ⅱ) R30및 R31은 독립적으로 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리 치환제이거나, 또는 R30및 R31이 결합된 질소원자를 포함하는 헤테로사이클릭 고리를 포함한다)이거나, 또는 (2) -CH2-R32-(이때, R32는 -C(R8a)(R21), -O- 또는 -NR8a이고, R32는 일반식(Ⅱ)에서 N에 직접 결합하여 5-원 고리를 형성한다)이고, (E) (1) 결합 b가 단일 결합인 경우, R13은 -CH(R33)-이거나 ; 또는 결합 a가 존재하지 않는 경우에는 -C(O)NHSO2-이거나; 또는 R14가 R36잔기를 함유하는 경우에는 -C*(R33)-이고, 이때 R33은 수소 또는 COOH(바람직하게는 COOH)이고, C*는 R36에 결합되어 3-원 고리를 형성하고, (2) 결합 b가 이중결합인 경우, R13은 -C(R33)= 이거나, 또는 (3) 결합 b가 존재하지 않는 경우에, R13은 수소, -SO3H, -PO(OR34)OH, -C(O)NHSO2N(R34)(R35), -OSO3H-, -CH(R35)COOH 또는 -OCH(R34)COOH(바람직하게는 -SO3H 또는 -C(O)NHSO2N(R34)(R35))이며, 이때 R34는 수소, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리이고, R35는 수소, 알킬, 알케닐 또는 -NHR8a이거나, 또는 (바람직하게는) R13이 -C(O)NHSO2N(R34)(R35)인 경우, R34및 R35는 함께 R34및 R35가 결합된 질소를 포함하는 헤테로사이클릭 고리를 포함할 수도 있고, (F) (1) 결합 a 또는 결합 b가 존재하지 않으면, R14는 존재하지 않으며, L은 R12또는 R13에 직접 결합되거나, (2) 결합 a 및 b가 단일 결합이며, R14는 -W-C'=C(R8a)-R37- 또는 -W-C'(R36)-R37- 이거나, 또는 (3) (바람직하게는 ) 결합 a가 단일결합이고 결합 b가 이중결합이면, R14는 -C(R8a)(R38)-W-C'-R37, 또는 (바람직하게는) -W-C(R8a)(R38)-C'-R37- 또는 -WC'-R37-이며, 이때 (a) W는 O, S(O)s(여기서, s는 0내지 2의 정수(바람직하게는 0)이다) 또는 C(R38)(여기서, R38은 수소, 알킬 또는 알콕시이다)이고, (b) R36은 수소, 알킬, 알케닐, -COOH이거나 또는 R13이 -C*(R33)인 경우 R36은 C*에 결합되어 3-원 카보사이클릭 고리를 형성할 수도 있고, (c) R37은 존재하지 않거나, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리이고, (d) C'는 R13에 직접 결합하여 5- 또는 6-원고리를 형성한다.
(Ⅲ)L은 Q를 B에 결합시키며, L', -X2t-R39-L' 또는 -X3t-R39-L' 이고, 이때 L'는 Q', -X2-Q, 또는 -X3-Q 또는 -X4t-C(=Y3U)-Z-Q(바람직하게는 -X2-Q, -X3-Q, -X4t-C(=Y3U)-Z-Q)이며, (1) t 및 u는 독립적으로 0또는 1이고, (2) R39는 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카보사이클릭 고리 또는 헤테로사이클릭 고리(바람직하게는 알킬 또는 알케닐)이고, (3) X2는 산소, 또는 S(O)v이고, 이때 v는 0내지 2의 정수(바람직하게는 0)이며, (4) X3는 질소, N(R40), N+(R41)(R42) 또는 R43-N(R41)이고, 단일 또는 이중결합에 의해 R14에 결합되거나, 또는 R14가 존재하지 않는 경우에는 단일 또는 이중결합에 의해 B에 결합되어(바람직하게는, X3는 질소, N(R40) 또는 N+(R41)(R42)이다), 여기서, (a) R40은 R8a, -OR8a또는 -C(=O)R8a(바람직하게는 R8a)이고, (b) R41및 R42는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭 고리, 헤테로사이클릭 고리이거나, 또는 R6가 R16X이면, R41및 R42는 Q와 함께 R16으로서 헤테로사이클릭 고리를 포함할 수도 있으며, (c) R43은 N(R41, 산소 또는 황이고, (5)X4는 산소, 황, NR40또는 R43-NR41(바람직하게는 산소, 황 또는 NR40)이고, (6) Y3는 산소, 황, NR40또는 N+(R41)(R42)이고, (7) Y4는 산소 또는 NR41(바람직하게는 산소)이고, (8)Z는 존재하지 않거나, 산소, 황, 질소, NR40또는 N(R41)-R43(바람직하게는 산소, 황, 질소 또는 NR40)이고, (9) Q'는 상기 Q의 R6치환체이며, (10) Q는 Q'이거나, 또는 X2, X3, Z 또는 Z'와 함께 상기 Q의 R6치환체이다.
[용어의 정의 및 사용]
다음은 본원에서 사용된 용어에 대한 정의를 열거한 것이다.
이종원자는 질소, 황, 또는 산소원자이다. 하나 이상의 이종원자를 함유하는 그룹은 상이한 이종원자를 함유할 수도 있다.
알킬은 1내지 8개, 바람직하게는 1내지 4개의 탄소원자를 갖는 비치환되거나 치환된 포화 탄화수소 쇄 라디칼이다. 바람직한 알킬 그룹으로서, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸이 포함된다.
헤테로알킬은 탄소원자 및 1또는 2개의 이종원자를 포함하는 3내지 8원의 비치환되거나 치환된 포화 쇄 라디칼이다.
알케닐은 2내지 8개, 바람직하게는 2내지 4개의 탄소원자를 가지며 하나 이상의 올레핀형 이중결합을 갖는 비치환되거나 치환된 탄화수소 쇄 라디칼이다.
카보사이클릭 고리는 비치환되거나 치환된, 포화, 불포화 또는 방향족 탄화수소 고리 라디칼이다. 카보사이클릭 고리는 모노사이클릭이거나, 또는 융합되거나, 가교되거나 또는 스프로 폴리사이클릭 고리 시스템이다. 모노사이클릭 고리는 3내지 9개, 바람직하게는 3내지 6개의 원자를 함유한다. 폴리사이클릭 고리는 7내지 17개, 바람직하게는 7내지 13개의 원자를 함유한다.
사이클로알킬은 포화된 카보사이클릭 고리 라디칼이다. 바람직한 사이클로알킬 그룹에는, 예를 들면 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로핵실이 포함된다.
헤테로사이클릭 고리는 고리에 탄소원자 및 하나 이상의 이종원자를 포함하는 비치환되거나 치환된, 포화, 불포화 또는 방향족 고리 라디칼이다. 헤케로사이클릭 고리는 모노사이클릭이거나, 또는 융합되거나, 가교되거나 또는 스피로 폴리사이클릭 고리 시스템이다. 모노사이클릭 고리는 3내지 9개, 바람직하게는 3내지 6개의 원자를 함유한다. 포리사이클릭 고리는 7내지 17개, 바람직하게는 7내지 13개의 원자를 함유한다.
아릴은 방향족 카보사이클릭 고리 라디칼이다.
바람직한 아릴 그룹에는, 예를 들면 페닐, 톨릴, 크실릴, 큐메닐 및 나프틸이 포함된다.
아릴아미노는 아릴 그룹(즉, -NH-아릴)으로 치환된 아민 라디칼이다.
아릴옥시는 아릴 치환체(즉, -O-아릴)를 갖는 산소 라디칼이다.
아실 또는 카보닐은 카복실산(즉, R-C(=O)-)으로부터 하이드록시를 제거하여 형성된 라디칼이다. 바람직한 알킬아실 그룹에는, 예를 들면 아세틸, 포르밀 및 프로피오닐이 포함된다.
아실옥시는 아실 치환체(즉, -O-아실)를 갖는 산소 라디칼, 예를 들면 -O-C(=O)-알킬이다.
아실아미노는 아실 치환체(즉, -N-아실)를 갖는 아미노 라디칼, 예를 들면 -NH-C(=O)-알킬이다.
할로, 할로겐 또는 힐라이드는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도 원자 라디칼이다. 클로로 및 플루오로가 바람직한 할라이드이다.
또한, 본원에서 언급한 바와 같은, 저급 탄화수소 잔기(예를 들면, 저급알킬)는 1내지 6, 바람직하게는 1내지 4개의 탄소원자를 포함하는 탄화수소 쇄이다.
약학적으로 허용되는 염은 임의의 산성(예를 들면, 카복실)그룹에 형성된 음이온성 염이다. 많은 상기염들은 1987년 9월 11에 공개된 존스톤(Johnston)등의 국제 특허공보 제87/05297호(본원에 참고로 인용됨)에 개시된 바와 같이 당해분야에 공지되어 있다. 바람직한 양이온성 염으로는 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨 및 칼륨) 및 알칼리 토금속 염(예를 들면, 마그네슘 및 칼슘)이 포함된다. 바람직한 음이온성 염으로는 할라이드(예를 들면, 클로라이드 염)가 포함된다.
생체내가수분해가능한 (biohydrolyzable)에스테르는 화합물의 항미생물 활성에 필수적으로 간섭하지 않거나, 또는 인간 또는 하급 동물 대상 개체에 의해 쉽게 대사되어 항미생물 활성인 퀴놀로닐 락탐을 생성하는 퀴놀로닐 락탐의 에스테르이다. 상기 에스테르로는 퀴놀론 항미생물제 또는 베타-락탐 항미생물제(예를 들면, 세펨)의 생물활성에 간섭하지 않는 것들이 포함된다.
본원에 참고로 인용된, 1987년 9월11일자 공개된 존스톤 등의 국제 특허 공보 제87/05297 호에 게시된 바와 같이 많은 상기 에스테르들이 당해분야에 공지되어 있다. 상기 에스테르에는 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시-알킬 에스테르(예를 들면, 아세록시메틸, 아세록시에틸, 아미노카보닐옥시메틸, 피발로일오시시메틸 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르(예를 들면, 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시 알킬 에스테르(예를 들면, 메록시카보닐옥시메틸, 에록시카보닐옥시에틸 및 이소프로폭시카보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르 및 알킬 아실아미노 알킬 에스테르(예를 들면, 아세트아미도메틸 에스테르)가 포함된다.
상기 정의하고 본원에서 사용된 바와 같은, 치환체 그룹은 스스로 치환될 수도 있다. 상기 치환체로는, 예를 들면 본원에 참고로 인용한 씨. 한쉬(C. Hansch)및 에이. 레오(A. Leo)의 문헌[Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979)]에 개시된 것들이 포함된다. 바람직한 치환체로는, 예를 들면 알킬, 알케닐, 알콕시, 하이드록시, 옥소, 니트로, 아미노, 아미노알킬(예를 들면, 아미노메틸 등), 시아노, 할로, 카복시, 알콕시아 세일(예를 들면, 카보에록시 등), 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬(예를 들면, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 등), 이미노, 티옥소, 하이드록시알킬, 아릴알킬, 및 그의 혼합물이 포함된다.
또한, 본 발명 화합물의 구조를 정의하는 데 사용된 바와 같이, 중복 위치에 치환체로 사용하기 위해 특정 라디칼을 정의할 수 도 있다. 예를 들면, R8a의 치환체는 R7의 가능한 치환체로서 정의되나, 또한 다른 치환체(예들 들면, R6a, R12, R32및 L')의 정의에도 사용된다. 본원에 사용한 바와 같은, 상기 라디칼은 독립적으로 사용될 때마다 선택된다(예를 들면, R8a는 본 발명의 화합물을 정의하는 데 모든 경우에 알킬일 필요는 없다).
라탐-함유 잔기:
그룹 R12, R13및 R14는 일반식(Ⅰ)의 결합 a및 b와 함께 당해분야에 공지된, 항미생물 활성을 갖는 임의의 다양한 락칼- 함유 잔기를 형성한다. 결합 a 또는 결합 b가 없는(즉, 존재하지 않는 )상기 잔기는 모노-사이클릭이다. 상기 결합들이 둘다 존재하면 상기 구조는 비-사이클릭이다. 바람직하게, 결합 a는 단일 결합이고 결합 b는 이중결합이다.
바람직한 락탐 잔기로는 하기 일반식으로나타내는 세펨, 옥사세펨 및 카바세펨이 포함된다:
상기식에서, 일반식(Ⅱ)에 관해, 결함 a는 단일 결합이고; 결합 b는 이중결합이며; R12는 -C(R8a)-이며, 이때 R8a는 수소이고; R13은 -CH(R33)이며, R33은 COOH이고; R14는 -W-C(R8a)(R38)-C'-R37이며, 이때 R8a및 R38은 수소이고, R37은 메틸렌이며, W는 S(세펨인 경우), O(옥사세펨인 경우) 또는 C(R38)(카바세펨에 대해)이다.
다른 바람직한 락탐 잔기로는 하기 일반식으로 나타내는 이소세펨 및 이소-옥사세펨이 포함된다:
상기식에서, 일반식(Ⅱ)에 관해, 결합 a는 단일 결합이고; 결합 b는 이중결합이며; R12는 -C(R8a)-이며, 이때 R8a는 수소이고; R13은 -C(R33)=이며, 이때 R8a는 수소이고; R13은 -C(R33)=이며, 이때 R33은 COOH이고; R14는 -C(R8a)(R38)-W-C'-R37이며, 이때 R8a및 R38은 각각 수소이고, R37은 메틸렌이며, W는 S(이소세펨의 경우) 또는 0(이소-옥사세펨의 경우)이다.
다른 바람직한 락탐-함유 잔기로는 하기 일반식으로 나타내는 페넴, 카바페넴 및 클라넴이 포함된다:
상기식에서, 일반식(Ⅱ)에 관해, 결합 a는 단일 결합이고; 결합 b는 이중결합이며; R12는 - C(R8a)이며, 이때 R8a는 수소이고; R13은 -C(R33)=이며, 이때 R33은 COOH이고; R14는 -W-C'-R37이며, 이때 R37은 메틸렌이고, W는 S(페넴의 경우), C(R38)(카바페넴의 경우) 또는 O(클라넴의 경우)이다. 상기 락탐 잔기는 모두 본원에 함고로 인용한 하기 문헌에 개시되어 있다: [R. Wise, In Vitro and Pharmacokinetic Properties of the Carbapenems, 30 Antimicrobial Agents Chemotherapy 343(1986); and S. McCombial Agents and Chemotherapy 343(1986); and S. McCombie et al. , Synthesis and InVitri Activity of the Penem Antibiotics, 8 Medicinal Reserch Reviews 393(1988)].
본 발명의 다른 바람직한 락탐-함유 잔기에는 하기 일반식으로 나타내는 페니실린이 포함된다:
상기식에서, 일반식(Ⅱ)에 관해, 결합 a는 단일 결합이고; 결합 b는 단일결합이며; R12는 -C(R8a)-이며, 이때 R8a는 수소이고; R13은 -CH(R33)-이며, 이때 R33은 COOH이고; R14는 -W-C'(R36)-R37-이며, 이때 R36은 메틸이고, R37은 메틸렌이며, W는 S이다.
다른 바람직한 락탐-함유 잔기로는 하기 일반식으로 나타내는 모노사이클릭 베타-락탐이 포함된다:
상기식에서, 일반식(Ⅱ)에 관해, 결합 a는 단일 결합이고; 결합 b는 존재하지 않으며; R12는 -C(R8a)-이며, 이때 R8a는 수소이고; R14는 존재하지 않으며; R13은 -SO3H(모노박탐의 경우), -PO(OR34)OH(모노포스팝의 경우), -C(O)NHSO2N(R34)(R35)(모노카밤의 경우), -OSO3H(모노설팍탐의 경우), -CH(R35)COOH(노카르디신의 경우) 또는 -OCH(R34)COOH이다. 상기 락탐 잔기는 본유에 참고로 인용된 문헌[C. Cimarusti Research Reviews 1(1984)]에 개시되어 있다.
다른 바람직한 락탐 잔기로는 하기의 대표적인 일반식을 갖는 모노사이클릭 베타-락탐이 포함된다:
상기식에서, 일반식(Ⅱ)에 관해, 결합 a는 존재하지 않고; 결합 b는 단일결합이고; R12는 -C(R8a)(R29)-이며, 이때 R8a및 R29는 둘다 수소이고; R14는 존재하지 않는다.
다른 바람직한 락탐 잔기로는 하기 일반식으로 나타내는 클라넴이 포함된다:
상기식에서, 일반식(Ⅱ)에 관해, 결합 a는 단일 결합이고; 결합 b는 단일결합이며; R12는 -C(R8a)-이며, 이때 R8a는 수소이고; R13은 -CH(R33)-이며, 이때 R33은 COOH이고; R14는 W-C'=C-(R8a)-R37이며, 이때 R8a는 수소이고, R37은 메틸렌이며, W는 O이다.
다른 바람직한 락탐 잔기로는 하기 일반식으로 나타내는 2,3-메틸레노페남 및 -카바페남이 포함된다:
상기식에서, 일반식(Ⅱ)에 관해, 결합 a는 단일 결합이고; 결합 b는 단일결합이며; R12는 -C(R8a)이며, 이때 R8a는 수소이고; R13은 -C*(R33)-이며, 이때 R33은 COOH이고; R14는 W-C'(R36)-R37이며, 이때 R37는 존재하지 않고, R36은 C*에 결합되어 3-원 카보사이클릭 고리를 형성하고, W는 C(R38)또는 황이다.
본 발명의 락탐 잔기에는 또한 하기 일반식으로 나타내는 락티비신 유사체가 포함된다:
상기식에서, 일반식(Ⅱ)에 관해,결합 a는 존재하지 않고; 결합 b는 단일결합이며; R12는 -CH2-R32이며, 이때 R32는 0이고; R13은 -CH(R33)-이며, 이때 R33은 COOH이고; R14는 존재하지 않는다.
다른 락탐 잔기는 하기 일반식으로 나타내는 피라졸리디논을 포함한다:
상기식에서, 일반식(Ⅰ)에 관해, 결합 a는 단일 결합이고; 결합 b는 이중결합이며; R12는 -CH2-R28-이며, 이때 R28은 -N-이고; R13은 -C(R33)-이며, 이때 R33은 COOH이고; R14는 W-C'-R37-이며, 이때 R37은 메틸렌이고, W는 C(R38)이다.
다른 락탐 잔기로는 하기 일반식으로 나타내는 감마락탐이 포함된다:
상기식에서, 일반식(Ⅱ)에 관해, 결합 a는 단일 결합이고; 결합 b는 존재하지 않고; R12는 -CH2-R28-이며, 이때 R28은 -C(R8a)이고 R8a는 수소이며; R13은 -SO3H, -PO(OR34)OH, -C(O)NHSO2N(R34)(R35), -OSO3H, -CH(R35)COOH 또는 -OCH(R34)COOH이고; R14는 존재하지 않는다.
바람직한 락탐-함유 잔기로는 세펨, 이소세펨, 이소옥사세펨, 옥사세펨, 카바세펨, 페니실린,페넴, 카바페넴 및 모노사이클릭 베타-락탐이 특히 바람직하다.
일반식(Ⅱ)에서 ,R10은 항미생물-활성 락탐카보닐에 인접한 탄소의 활성 입체이성체 위치에서 치환될 수도 있는 임의의 라디칼이다(본원에 사용된 바와 같은 용어 항미생물활성인 락탐은 항미생물 활성을 갖는, 퀴놀로닐 치환체 잔기를 갖지 않는 락탐-함유 화합물을 말한다). 상기 활성 위치는 세펨, 옥사세펨 및 카바세펨(예를 들면)의 경우에는 베타(즉, 7-베타)이다. 페넴, 카바페넴, 클라넴 및 클라밤의 경우에 활성 위치는 알파이다.
적절한 R10그룹은 당해 분야에 통상의 전문가에게 명백할 것이다. 하기 문헌(이들은 모두 본원에 참고로 인용된다)에 게시된 바와 같은, 많은 상기 R10그룹이 당해 분야에 공지되어 있다: [Cephalosporins and Penicillins: Chemistry and Biology(E. Flynn, editor, 1972); Chemistry and Biology of b-Lactam Antibiotics(R. Morin et al. , 19870; The Cephalosporins Antibiotics: Seminar-in-Print, 34 Drugs(Supp.2) 1(J. Williams, editor, 1987); New Beta-Lactam Antibiotics: A Review from Chemistry of Clinical Efficacy of the New Cephalosporins(H. Neu, editor, 1982); M. Sassiver et al., in Structure Activity Relationships among the Semi-synthetic Antibiotics(D. Perlman, editor, 1977). W. Durckheimer et al., Recent Developments in the Field of Beta- Lactam Antibiotics, 24 Anqew. Chem. Int. Ed. Engl. 180(1985); G. Rolinson, Beta-Lactam Antibiotics, 17 J. Antimicrobial Chemotherapy 5(1986)]; 1986년 7월 16일 공개된 정(Jung)의 유럽 특허 공개 공보 제 187,456 호; 및 1987년 9우러11일 공개된 존스톤 등의 국제 특허 공보 제87/05297 호.
페넴, 카바페넴, 클라넴 및 클라밤의 경우, R10은 바람직하게는 저급 알킬 또는 하이드록시-치환된 저급 알킬이다. 특히 바람직한 R10그룹으로는 수소, 하이드록시메틸, 에틸, [1(R)-하이드록시에틸], [1(R)-[(하이드록시설포닐)옥시에틸]] 및 [1-메틸-1-하이드록시에틸]이 포함된다.
페넴, 카바페넴, 클라넴 및 클라밤을 제외하고, 바람직한 R10그룹은 아미드, 예를 들면, 바람직하게는 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴티오 및 저급 알킬티오 치환체로 치환된 아세틸아미노; 바람직하게는 헤테로아릴카보닐 및 사이클로헤테로알킬카보닐 치환체로 N-치환된 저급 알콕시이미노아세틸아미노이다. 특히 바람직한 R10그룹으로 일반식 R18-(CH2)m-C(=O)NH-(R18은 R17이다)의 아미드가 포함된다. 상기 바람직한 R10그룹의 예로는 다음이 포함된다:
[(2-아미노-5-할로-4-티아졸린)아세틸]아미노;
[(4-아미노피리딘-2-일)아세틸]아미노;
[[(3, 5-디클로로-4-옥소-1(4H)-피리디닐)아세틸]아미노];
[[[(2-(아미노메틸)페닐]아세틸]아미노];
[(1H-테트라졸-1-일아세틸)아미노];
[(시아노아세틸)아미노];
[(2-티에틸아세틸)아미노];
[[(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노]; 및
사이드논, 3-[2-아미노]-2-옥소에틸.
다음은 또다른 상기 바람직한 R10그룹들이다.
R10은 R18-(CH2)m-C(C=O)NH-이고, R18이 -Y1인 경우, 바람직한 R10그룹으로는 다음이 포함된다:
[설파모일페닐아세틸]아미노;
[[(4-피리디닐티오)아세틸]아미노];
[[[(시아노메틸)티오아세틸]아미노];
(S)-[[[(2-아미노-2-카복시에틸)티오]아세틸]아미노;
[[[(트리플루오로메틸)티오]아세틸]아미노];및 (E)-[[[(2-아미노카보닐-2-플루오로에테닐)티오]아세틸]아미노].
다음은 다른 상기 바람직한 R10그룹이다.
R10이 R18-(CH2)m-C(=O)NH-이고 R18이 -CH(Y2)(R17)인 경우, 바람직한 R10그룹으로는 다음이 포함된다:
[카복시페닐아세틸]아미노;
[(페녹시카보닐)페닐아세틸]아미노;
[4-메틸-2, 3-디옥소-1-피페라진카보닐-D-페닐글리실]아미노;
[[[3-(2-푸릴메틸렌아미노)-2-옥소-1-이미다졸리디닐]카보닐]아미노]페닐]아세틸]아미노;
(R)-[(아미노페닐아세틸)아미노];
(R)-[[아미노(4-하이드록시페닐)아세틸]아미노];
(R)-[(아미노-1, 4-사이클로헥사디앤-1-일사에틸)아미노];
[(하이드록시페닐아세틸)아미노];
(R)-[[[[(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페라지닐)카보닐]아미노]-(4-하이드록시페닐)아세틸]아미노];
(R)-[[[[(5-카복시-1H-이미다졸-4-일)카보닐]아미노]페닐아세틸]아미노];
(R)-[[[[(4-하이드록시-6-메틸-3-피리디닐)카보닐]아미노](4-하이드록시페닐)아세틸]아미노];
(R)-[(페닐설포아세틸)아미노];
(2R, 3S)-[[2-[[(4-에틸-2, 3-디옥소-1-피페러지닐)카보닐]아미노]-3-하이드록시-1-옥소부틸]아미노];
[[카복시(4-하이드록시페닐)아세틸]아미노];
(R)-[[아미노[3-[(에틸설포닐)아미노]페닐]아세틸]아미노];
(R)-[[아미노(벤조[b]티 엔-3-일)아세틸]아미노];
(R)-[[아미노(2-나프틸)아세틸]아미노];
(R)-[[아미노(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노];
[[[[(6,7-디하이드록시-4-옥소-4H-1-벤조피란-3-일)카보닐]아미노](4-하이드록시페틸)아세틸]아미노]
(R, R)- [[2-[4-[2-아미노-2-카복시에틸옥시카보닐]아미노페닐]-2-하이드록시아세틸]아미노]; 및
(S)-[[(5-하이드록시-4-옥소-1(4H)-피리딘-2-일)카보닐아미노(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노].
다음은 다른 상기 바람직한 R10그룹이다.
또 다른 바람직한 R10그룹은 R17-C(=CHR20)-C(=O)NH-이다. 상기 그룹으로는, 예를 들면 하기 구조가 포함된다.
또 다른 부류의 바람직한 R10그룹(페넴, 카바페넴, 클라넴 및 클라밤 이외의 다른 락탐-함유 잔기에 대해)으로는 하기 일반식의 것이 포함된다:
R17-C(=NO-R19)-C(=O)NH-
상기 바람직한 부류의 R10그룹의 예로는 다음이 포함된다:
2-페닐-2-하이드록시이미노아세틸;
2-티에닐-2-메록시이미노아세틸; 및
2-[4-(감마-D-글루타밀옥시)페닐]-2-하이드록시이미노아세틸.
(Z)[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메록시이미노)아세틸]아미노];
[[(2-푸라닐(메록시이미노)아세틸]아미노];
(Z)-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(1-카복시-1-메틸)에록시이미노]아세틸]아미노];
(Z)-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(1-카복시메록시이미노)아세틸]아미노];
[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(1H-이미다졸-4-일메록시)이미노]아세틸]아미노];
(Z)-[[(2-아미노-4-티아졸릴-3-옥사이드)(메록시이미노0아세틸]아미노]; 및
(S, Z)-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[카복시(3, 4-디하이드록시페닐)메록시이미노]아세틸]아미노].
다른 바람직한 R10그룹으로 하기 구조(여기서, SS는 HCONH-이다)가 포함된다.
다음은 다른 바람직한 R10그룹이다.
적합한 R11그룹은 하기 문헌(모두 본원에 참고로 인용함)에 정의된 것들을 포함하여 당해분야에 공지된 그룹이다[W. Durckheimer et al. , Recent Developments in the Field of Beta-Lactam Antibiotics, 24 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 180(1985); G. Rolinson, Beta-Lactam Antibiotics, 17 J. Antimicrobial Chemotherapy 5(1986)]; 및 1986년 7월 16일 공개된 정(Jung)의 유럽 특허 공보 제 187,456호. 바람직한 R11그룹으로는 수소, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 티오메틸, 하로겐, 시아노, 포르밀 및 포르밀아미노가 포함된다. 특히 바람직한 R11그룹으로는 수소, 메톡시, 할로겐 및 포르밀아미노가 포함된다.
퀴놀론 잔기:
일반식(Ⅰ)의 그룹 A1, A2, A3, R1, R3및 R4는 임의의 다양한 퀴놀론, 나프티리딘 또는 항미생물 활성을 갖는 것으로 당해분야에 공지된 관련 헤테로사이클릭 잔기중에 존재하는 잔기(본원에서는, 코어 퀴놀론 잔기)를 형성한다. 상기 헤테로사이클릭 잔기는, 모두 본원에 참고로 인용한 하기 문헌에 개시된 바와 같이 당해분야에 공지되어 있다: [J. Wolfson et al., The Fluoroquinolones: Structures, Mechanisms of Action and Resistance, and Spectra Activity In Vitro, 28 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 581(1985); and T. Rosen et al. 31 J. Med Chem. 1586(1988); T. Rosen et al., 31 J. Med Chem. 1598(1988); G. Klopman et al., 31 Antimicrob, Agents Chemother. 1831(1987); 31: 1831-1840; J. P. Sanchez et al., 31 J. Med. Chem. 983(1988); J. M. Domagala et al., 31 J. Med. Chem. 991(1988); M. P. Wentland et al., in 20 Ann. Rep. Med. Chem. 145(D. M. Bailey, editor, 1986); J. B. Cornett et al., in 21 Ann. Rep. Med. Chem. 139(D. M. Bailey, editor, 1986); P. B. Fernandes et al., 139(D. M. Bailey, editor, 1986); P. B. Fernandes et al., in 22 Ann. Rep. Med. Chem. 117(D. M. Bailey, editor, 1987); R. Albrecht, 21 Prog, Drug Research 9(1977); and P. B. Fernandes et al., in 23 Ann Rep. Med. Chem.(R. C. Allen, editor, 1987)].
바람직한 퀴놀론 잔기로는 A1이 C(R7)이고, A2가 C(R2)이며, A3가 C(R5)인 그룹(즉. 퀴놀론); A1이 질소이고, A2가 C(R2)이며, A3가 C(R5)인 그룹(즉, 나프티리딘); A1이 C(R7)이고, A2가 C(R2)이며, A3가 질소인 그룹(즉, 시놀린산 유도체); 및 A1이 질소이고, A2가 질소이며, A3가 C(R5)인 그룹(즉, 피리도피리미딘 유도체)이 포함된다. 보다 바람직한 퀴놀론 잔기는 A1이 C(R7)이고, A2가 C(R2)이며, A3가 C(R5)인 잔기(즉, 퀴놀론); 및 A1이 질소이고, A2가 C(R2)이며, A3가 (CR5)인 잔기(즉, 나프티리딘)이다. 특히 바람직한 튀놀론 잔기는 A1이 C(R7)이고, A2가 C(R2)이며, A3가 C(R5)인 잔기(즉, 퀴놀론)이다.
R1은 바람직하게 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 알킬아미노이다. 보다 바람직하게, R1은 에틸, 2-플루오로에틸, 2-하이드록시에틸, t-부틸, 4-플루오로페닐, 2, 4-디플루오로페닐, 메틸아미노 및 사이클로프로필이다. 사이클로프로필은 특히 바람직한 R1그룹이다. 바람직한 퀴놀론 잔기에는 또한 A1이 C(R7)이고, R1및 R7이 함께 산소 또는 황 원자를 함유하는 6-원 헤테로사이클릭 고리를 포함하는 잔기가 포함된다.
R2는 바람직하게는 수소 또는 할로이다. 보다 바람직하게 R2는 염소 또는 불소이다. 불소가 특히 바람직한 R2그룹이다.
바람직한 R3그룹은 질소-하뮤 헤테로사이클릭 고리를 포함한다. 5내지 8원의 질소-함유 헤테로사이클릭 고리가 특히 바람직하다. 헤테로사이클릭 고리는 또다른 이종원자, 예를 들면 산소, 황 또는 질소, 바람직하게는 질소를 함유할 수도 있다.
상기 헤테로사이클릭 그룹은 1986년 7월 8일자 피터슨(Petersen)등에게 허여된 미합중국 특허 제4, 599, 334호, 및 1987년 6유로 2일자 그로헤(Grohe)등에게 허여된 미합중국 특허 제4, 599,, 334호, 및 1987년 6월 2일자 그로헤(Grohe)등에게 허영된 미합중국 특허 제4, 670, 444호 (둘다 본원에 참고로 인용된다)에 개시되어 있다. 바람직한 R3그룹으로는 비치환되거나 치환된 피리딘, 피페리딘, 모르폴린, 디아자비사이클로[3. 2. 1]옥탄, 디아자비사이클로[2. 2. 2]옥탄, 티아졸리딘, 이미다졸리딘, 피롤 및 티아모르폴린이 포함될 뿐 아니라, 다음의 특히 바람직한 R3그룹으로 피페라진, 3-메틸피레라진, 3-아미노피롤리딘, 3-아미노메틸페롤리딘, N, N-디메틸아미노메틸피롤리딘, N-메틸아미노메틸피롤리딘, N-에틸아미노메틸피롤리딘, 피리딘, N-메틸피페라진 및 3, 5-디메틸피페라진이 포함된다.
결합 잔기:
그룹L은 R6치환체와 함께 락탐-함유 구조(B)와 퀴놀로닐 락탐의 퀴놀론 구조(Q) 사이에 다양한 결합 잔기를 형성한다. 결합 잔기로는 하기의 일반 부류들이 포함된다.
(1)L이 -X4t-C(=Y2u)-Z-Q이고, t가 1이며, u가 1이고, X4가 산소이며, Y2가 산소이고, Z가 질소인 카바메이트 결합 잔기.
(2)L이 -X4t-C(=Y2u)-Z-Q이고, t가 1이며, u가 1이고, X4가 황이며, Y2가 황이고, Z가 NR41(여기서, R41은 수소이다)인 디티오카바메이트 결합 잔기.
(3)L이 -X4t-C(=Y2u)-Z-Q이고, t가 1이며, u가 1이고, X4가 NR40(여기서, R40은 수소이다)이고, Y2가 산소이며, Z가 질소인 우레아 결합 잔기.
(4)L이 -X4t-C(=Y2u)-Z-Q이고, t가 1이며, u가 1이고, X4가 NR40(여기서, R40은 수소이다)이고, Y2가 황이고, Z가 질소인 티오우레아 결합 잔기.
(5)L이 -X4t-C(=Y2u)-Z-Q이고, t가 1이며, u가 1이고, X4가 산소이며, Y2가 N+(R41)(R42)(여기서, R41및 R42는 수소이다)이고, Z가 질소인 이소우로늄 결합 잔기.
(6)L이 -X4t-C(=Y2u)-Z-Q이고, t가 1이며, u가 1이고, X4가 황이며, Y2가 N+(R41)(R42)(여기서, R41및 R42는 수소이다)이고, Z가 질소인 이소티오우로늄 결합 잔기.
(7)L이 -X4t-C(=Y2u)-Z-Q이고, t가 1이며, u가 1이고, X4가 NR40(여기서, R40은 수소이다)이고, Y2가 N+(R41)(R42)(여기서, R41및 R42는 수소이다)이며, Z가 질소인 구아니듐 결합 잔기.
(8)L이 -X4t-C(=Y2u)-Z-Q이고, t가 1이며, u가 1이고, X4가 산소이고, Y2가 산소이며, Z가 산소인 카보네이트 결합 잔기.
(9)L이 -X4t-C(=Y2u)-Z-Q이고, t가 1이며, u가 1이고, X4가 황이고, Y2가 황이며, Z가 황인 트리티오카보네이트 결합 잔기.
(10)L이 -X4t-C(=Y2u)-Z-Q이고, t가 1이며, u가 1이고, X4가 NR40(여기서, R40은 수소이다)이고, Y2가 산소이며, Z가 산소인 역 카바메이트 결합 잔기.
(11)L이 -X4t-C(=Y2u)-Z-Q이고, t가 1이며, u가 1이고, X4가 NR40(여기서, R40은 수소이다)이고, Y2가 N+(R41)(R42)(여기서, R41 및 R42는 수소이다)이며, Z가 산소인 크라테이트 결합 잔기.
(12)L이 -X4t-C(=Y2u)-Z-Q이고, t가 1이며, u가 1이고, X4가 NR40(여기서, R40은 수소이다)이고, Y2가 황이며, Z가 황인 역 디티오카바메이트 결합 잔기.
(13)L이 -X4t-C(=Y2u)-Z-Q이고, t가 1이며, u가 1이고, X4가 NR40(여기서, R40은 수소이다)이고, Y2가 N+(R41)(R42)(여기서, R41및 R42는 수소이다)이며, Z가 황인 역 이소티오우로늄 결합 잔기.
(14)L이 -X3-Q이고 X3가 질소인 아민 결합 잔기.
(15)L이 -X3-Q이고, X3가 질소이며, 이중결합에 의해 R14에 결합된 이민 결합 잔기.
(16)L이 -X3-Q이고, X3가 N+(R41)(R42)인 암모늄 결합 잔기.
(17)L이 -X3-Q이고, X3가 질소인 헤테로아릴륨 결합 잔기.
(18)L이 -X2-Q이고, X2가 산소인 에테르 결합 잔기.
(19)L이 -X2-Q이고, X2가 S(O)t(여기서, t는 O(티오에테르), 1(설폭사이드) 또는 2(설폰)이다)인 티오에테르, 설폭사이드 및 설폰 결합 잔기.
(20)L이 -X4t-C(=Y2u)-Z-Q이고, t가 1이며, u가 1이고, X4가 산소(에스테르의 경우) 또는 황(티오에스테르의 경우)이고, Y2가 산소이며, Z가 존재하지 않는 에스테르 또는 티오에스테르 결합 잔기.
(21)L이 -X4t-C(=Y2u)-Z-Q이고, t가 1이며, u가 1이고, X4가 N(R40)(여기서, R40은 수소(아미드의 경우)이다)이거나 또는 X4가 R43-NR41(하이드라지드의 경우)(여기서, R41은 수소이고, R43은 NR41이다)이고, Y2가 산소이며 Z가 존재하지 않는 아미드 또는 하이드라지드 결합 잔기.
바람직한 결합 잔기로는 카바메이트, 디티오카바메이트, 우레아, 티오우레아, 이소티오우로늄, 아민, 암모늄, 에스테르, 아미드 및 헤테로리아릴륨 함유 잔기가 포함된다. 특히 바람직한 결합 잔기로는 카바메이트, 디티오카바메이트 및 아민 결합 잔기가 포함된다. 본 발명의 퀴놀로닐 락탐의 특정한 물리적, 화학적 및 약리학적 성질은 필수 적인 락탐-함유 잔기, 퀴놀론 잔기 및 결합 잔기를 포함하는 화합물의 특정 조합에 따라 달라질 수 있다. 예를 들면, 특정 필수 잔기의 선택에 의해 세균 내성기작(예를 들면, 베타-락타마제 활성)에 대한 퀴놀로닐 락탐의 상대적 민감성이 영향받을 수도 있다.
바람직한 퀴놀로닐 락탐은, 예을 들면 하기 화합물을 포함한다.
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제조방법
본 발명의 퀴놀로닐 락탐은 당해 분야에 공지된 임의의 다양한 합성 기법을 이용하여 제조할 수 있다. 퀴놀로닐 락탐의 제조에는 일반적으로 락탐-함유 잔기, 퀴놀론 잔기의 제조 및 락탐-함유 잔기, 퀴놀론 잔기의 제조 및 락탐-함유 잔기 및 퀴놀론 잔기의 결합 절차 또는 일련의 절차들이 포함된다. 매우 다양한 락탐-함유 잔기 및 코어 퀴놀론 잔기를 제조하는 절차는 당해분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 락탐-함유 잔기를 제조하는 절차는 당해분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 락탐 함유 잔기를 제조하는 절치는, 모두 본원에 참고로 인용한 허가 참조문헌(이들 문헌에 인용된 논문 포함)에 개시되어 있다:
[Cephalosorins and Penicillins: Chemistry and Biology(E. H. Flynn, ed, 1972) Chapters 2, 3, 4, 5, 6, 7, 15 and Appendix I; Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics(A. G. Brown and S. M. Roberts, ed. , 1985); Topics in Antibiotic Chemistry, Vol . 4, (P. Sommes, ed., 1980); Recent Advances in the Chemistry of β-Lactam Antibiotics(J. Elks, ed., 1976); Structure-Activity Relationships Among the Semisynthetic Antibiotics(D. Perlman, ed, 1977);
Chapts. 1, 2, 3, 4; Antibiotics, Chemotherapeutics and Antibacterial Agents for Disease Control(M. Grayson, ed, 1982);
Chemistry and Biology of β-Lactam Antibiotics, Vols 1-3(K. B. Morin and M. Gorman, eds, 1982); 4 Redicinal Research Review 1-24(1984); 8 Medicinal Research Review 393-440(1988); 24 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 180-202(1985); 40 J. Antibiotics 182-189(1987); 유럽 특허 공보 제 266, 060호; 42 J. Antibiotics 993(1989); 미합중국 특허 제 4, 742, 053호; 35 Chem. Pharm. Bull. 1903-1909(1987); 32 J. Med. Chem., 601-604(1989); 미합중국 특허 제 4, 742, 053호; 35 Chem. Pharm. Bull. 1903-1909(1987); 32 J. Med. Chem., 601-604(1989); 미합중국 특허 제 4, 791, 106호; 일본국 특허 공보 제 62/158291호 ; 31 J. Med. Chem. 1987-1993(1988);
30 J. Med. Chem., 514-522(1987); 28 Tet. Let. 285-288(1987);
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59 Pure and Appl. Chem. , 467-474(1987); 1987 J.C. S. Chem. Comm. ; 44 Tetrahedron, 3231-3240(1988); 28 Tet. Let. , 2883-2886, (1987); 40 J. Antibiotics, 1563-1571(1987); 33 Chem. Pharm. Bull. , 4382-4394(1985); 37 J. Antibiotics, 57-62(1984);
미합중국 특허 제 4,631,150호; 34 Chem. Pharm. Bull. , 999-1014(1986); 52 J. Org. Chem. , 4401-4403(1987); 39 Tetrahedron, 2505-2513(1983); 38 J. Antibiotics, 1716-1732(2987); 47 J. Org. Chem. , 5160-5167(1981); 미합중국 특허 제 4,762,922호 ; 유럽 특허 공보 제 287,734호; 미합중국 특허 제 4, 762,922호; 유럽 특허 공보 제 282,734호 ; 미합중국 특허 제 4,762,827호; 유럽 특허 공보 제 282,895호; 유럽 특허 공보 제 282,895호; 유럽 특허 공보 제 282, 365호; 및 미합중국 특허 제 4,777,673호].
본 발명의 방법에서는 바람직하게 5-위치(R6결합지점)에 비-수소 치환체를 갖는 코어 퀴놀론 잔기를 사용한다.
본 발명 방법에 유용한 코어 퀴놀론 잔기를 제조하기 위한 일반적인 절차는 모두 본원에 참고로 인용한 하기 참조문헌(이들 문헌에 인용된 논문 포함)에 개시되어 있다: [21 Progress in Drug Reserach, 9-104(1977); 31 J. Med. Chem. , 503-5069(1988); 32 J. Med. CHEM. , 1313-1318(1989); 1987 Liebigs Ann. Chem. , 871-879(1987); 14 Drugs Expt1. Clin. Res., 379-383(1988); 31 J. Med. Chem., 983-991(1988); 32 J. Med. Chem. , 537-542(1989);
78 J. Pharm. Sci. , 585-588(1989); 26 J. Het. Chem . , (1989);
24 J. Het. Chem. , 181-185(1987); 미합중국 특허 제 4, 599, 334호, 35 Chem. Pharm. Bull. , 2281-2285(1987); 29 J. Med. Chem . , 2363-2369(1986); 31 J. Med. Chem. , 991-1001(1988); 25 J. Het. Chem. , 479-485(1988); 유럽 특허 공보 제 266, 576호; 유럽 특허 공보 제 251, 308호, 36 Chem. Pharm. Bull. , 1223-1228(1988); 유럽 특허 공보 제 227,088호; 유럽 특허 공보 제 227, 039호; 유럽 특허 공보 제 228,661호; 31 J. Med. Chem. , 1586-1590(1988); 31 J. Med. Chem. , 1958-1611(1988); and 23 J. Med. Chem. , 1358-1363(1980)].
본 발명 방법에 유용한 5-치환된 퀴놀론을 제조하기 위한 일반적인 절차는 5-플루오로 치환체를 갖는 적절한 코어 퀴놀론 잔기를 디메틸 포롬아미드(DMF) 또는 디메틸 설폭사이드(DMSO)와 같은 불활성 극성 용매중에서, 다양한 친핵체(예를 들면, 아민, 티올, 아지드 및 시아나이드)로 처리함을 포함한다. 본 발명에 유용한 퀴놀론 잔기를 제조하기 위한 R6그룹의 보다 신중한 선택은 보호 그룹 제거, 작용 그룹 개질 및/ 또는 (예를 들면)상호전환 또는 상동화에 대해 공지된 절차에 의해 수행할 수 있다.
5-위치에 비-수소 치환체를 갖는 코어 퀴놀론 잔기의 제조는, 예를 들면 모두 본원에 참고로 인용한 하기 문헌들에 개시되어 있다: [32 J. Med. Chem. 1313(1989); 유럽 특허 공보 제 342,649호 (1989); 유럽 특허 공보 제 309,789호(1988); 국제 특허 공보 제 89/06649호(1989); 유럽 특허 공보 제 310,917호(1989); 유럽 특허 공보 제 312, 085호(1989); 유럽 특허 공보 제 304,087호(1989), 유럽 특허 공보 제 305, 744호(1989); 유럽 특허 공보 제 306,860호(1989); 유럽 특허 공보 제 287, 951호(1988); 독일 공개 공보 제 3,711,193호(1983); 유럽 특허 공보 제265,230호(1988); 유럽 특허 공보 제 247,464호(1987); 유럽 특허 공보 제 255, 908호(1988); 유럽 특허 공보 제 242,789호(1987); 유럽 특허 공보 제 230,053호(1987); 31 J. Med. Chem. 503(1988); 유럽 특허 공보 제 230,053호(1987); 유럽특허 공보 제 230,295호(1987); 유럽 특허 공보 제 221,463호(1987); 유럽 특허 공보 제 226,961호(1987); 유럽 특허 공보 제 172,651호(1986); 및 유럽 특허 공보 제 172,651호(1986); 및 유럽 특허 공보 제 115,334호(1984)].
락탐-함유 잔기 및 퀴놀론 잔기를 결합시키는 절차는 목적하는 결합 그룹의 타입에 따라 다양할 수 있다. 예를 들면 , 카바메이트 결합 잔기를 갖는 퀴놀로닐 락탐을 하기의 일반적인 반응 순서에 의해 제조할 수 있다:
상기에서, X는 반응성 이탈 그룹(예를 들면, 알콜시, 할로 또는 N-헤테로아릴)이고, Lact는 적절하게 보호된 락탐-함유 구조(예를들면, 페넴, 카바페넴, 세펨, 모노사이클릭 베타-락탐, 옥사세펨 또는 카바세펨)를 나타내며, Quin은 적절하게 보호된 퀴놀론을 나타낸다. 상기 순서는 중간체 락탐 카보네이트유도체가 형성된 후에 퀴놀론 아미노 관능기가 아실화되어 락탐 및퀴놀론의 카바메이트 커플링된 결합체가 형성되는 것으로 예상할 수 있다.
그렇지 않으면, 역 디티오카바메이트 결합체는 하기 순서로 제조할 수 있다:
상기에서, X는 반응성 이탈 그룹( 예를 들면, 알콕시, 할로 또는 N-헤테로아릴)이고, Lact는 적절하게 보호된 락탐-함유 구조(예를 들면, 페넴, 카바페넴, 옥사페넴 또는 카바세펨)을 나타내며, Quin은 적절하게 보호된 퀴놀론을 나타낸다. 상기 순서는 중간체 퀴놀론 카보네이트 유도체가 형성된 후에 락탐아미노 관능기가 아실화되어 락탐 및 퀴놀론의 카바메이트 커플링된 결합체가 형성되는 것으로 예상할 수 있다.
디티오카바메이트 결합 잔기를 갖는 락탐-퀴놀론을 하기 일반적 반응 순서에 의해 제조할 수 있다:
상기에서, X는 반응성 이탈 그룹(예를 들면, 할로, 설포네이트 에스테르, 아세테이트, 티오벤조에이트 또는 기타 활성화된 하이드록실 관능기)이고, Lact는 적절하게 보호된 락탐-함유 구조(예를 들면, 페넴, 카바페넴, 세펨, 모노사이클릭 베타-락탐, 옥사세펨 또는 카바세펨)을 나타낸다. 상기 순서는 중간체 퀴놀론 디티오카바메이트 염이 형성된 후에 락탐 X치환체가 친핵성 치환되어 락탐 및 퀴놀론의 디티오카바메이트 커플링된 결합체가 형성되는 것으로 예상할 수 있다.
그렇지 않으면, 역 디티오카바메이트 결합체를 하기 순서로 제조할 수 있다:
상기에서, X는 반응성 이탈 그룹(예를 들면, 할로, 설포네이트 에스테르 또는 기타 활성화된 하이드록실 관능기)이고, Lact는 적절하게 보호된 락탐-함유 구조(예를 들면, 페넴, 카바페넴, 세펨, 옥사세펨 또는 카바세펨)를 나타내며, Quin은 적절하게 보호된 퀴놀론을 나타낸다. 상기 순서는 중간체 락탐 디티오카바메이트염이 형성된 후에 적합한 퀴놀론 X치환체가 친핵성 치환되어 락탐 및 퀴놀론의 역디티오카바메이트 커플링된 결합체가 형성되는 것으로 예상할 수 있다.
티오우레아 또는 우레아 결합 잔기를 갖는 퀴놀로닐락탐은 하기의 일반적인 반응 순서에 의해 제조할 수 있다:
(티오우레아: Y가 황이다. 우레아: Y가 산소이다)
상기에서, X는 반응성 이탈 그룹(예를 들면, 할로, 설포네이트 에스테르, 디클로로아세테이트, 티오벤조에이트 또는 기타 활성화된 하이드록실 관능기)이고, Y는 O또는 S이다.
Lact는 적절하게 보호된 락탐-함유 구조(예를 들면, 페넴, 카바세펨, 세펨, 모노사이클릭 베타-락탐, 옥사세펨 또는 카바세펨)를 나타내며, Quin은 적절하게 보호된 퀴놀론을 나타낸다.
상기 순서는 중간체 락탐 이소티오시아네이트(Y=S) 또는 이소시아네이트(Y=O)가 형성된 후에 퀴놀론 아미노 치환체와 반응하여 락탐 및 퀴놀론의 티오우레아(Y=S) 또는 우레아(Y=O) 커플링된 결합체가 형성되는 것으로 예상할 수 있다.
다른 방법으로, 티오우레아 또는 우레아 결합체를 하기 순서로 제조할 수 있다:
(티오우레아: Y가 황이다. 우레아: Y가 산소이다)
상기에서, X는 반응성 이탈 그룹(예를 들면, 할로, N-헤테로아릴 또는 활성화된 하이드록실 관능기)이고, Y는 S 또는 O이다.
Lact는 적절하게 보호된 락탐-함유 구조(예를 들면, 페넴, 카바페넴, 세펨, 모노사이클릭 베타-락탐, 옥사세펨 또는 카바세펨)를 나타내며, Quin은 적절하게 보호된 퀴놀론을 나타낸다.
상기 순서는 중간체 퀴놀론 활성화된 티오카바메이트(Y=S) 또는 카바메이트(Y=O)가 형성된 후에 락탐 아미노 치환체와 반응하여 락탐 및 퀴놀론의 티오우레아(Y=S) 또는 우레아(Y=O) 커플링된 결합체가 형성되는 것으로 예상할 수 있다.
이민, 아민 또는 암모늄 결합 잔기를 갖는 퀴놀로닐 락탐을 하기 일반적인 반응 순서에 의해 제조할 수 있다:
상기에서, Lact는 적절하게 보호된 락탐-함유 구조(예를 들면, 페넴, 카바페넴, 세펨, 옥사세펨 또는 카바세펨)를 나타내며, Quin은 적절하게 보호된 퀴놀론을 나타낸다. 상기 순서는 퀴놀론 아민과 락탐 알데하이드가 축합되어 이민 커플링된 퀴놀로닐 락탐 결합체가 형성되는 것으로 예상할 수 있다.
이민의 환원에 의해 상응하는 아미 커플링된 락탐 퀴놀론 결합체가 수득된다. 알킬화시키면 상응하는 4급 암모늄-커플링된 퀴놀로닐 락탐 결합체가 수득된다.
다른 방법으로, 4급 암모늄 및 아민(R은 H이다) 결합체를 하기의 일반적인 순서에 의해 제조할 수 있다:
상기에서, X는 반응성 이탈 그룹(예를 들면, 할로, 설포네이트 에스테르 또는 기타 활성화된 하이드록실 관능기 등)이다. 상기 순서는 퀴놀론 아미노 그룹이 락탐 출발 물질에 의해 알킬화되어 락탐과 퀴놀론 사이에 아민 또는 4급 암모늄 커플링된 결합체가 형성되는것으로 예상할 수 있다.
아미드 결합 잔기를 갖는 퀴놀로닐 락탐은 하기 일반 반응 순서에 의해 제조할 수 있다:
상기에서, X는 반응성 이탈 그룹(예를 들면, 할로, HOBt 에스테르, 혼합 무수물 또는 기타 활성화된 카복실 관능기)이고, Lact는 적절하게 보호된 락탐-함유 구조(예를 들면, 페넴, 카바페넴, 세펨, 옥사세펨 또는 카바세펨)를 나타내며, Quin은 적절하게 보호된 퀴놀론을 나타낸다. 상기 반응은 락탐 아미노 치환체가 활성화된 퀴놀론 카복실 그룹에 의해 아실화되어 락탐 및 퀴놀론의 아미도 커플링된 결합체가 형성되는 것으로 예상할 수 있다.
다른 방법으로, 역아미드 결합체를 하기 순서로 제조할 수 있다:
상기에서, X는 반응성 이탈 그룹(예를 들면, 할로, HOBT 에스테르, 혼합 무수물 또는 기타 활성화된 카복실 관능기)이고, Lact는 적절하게 보호된 락탐-함유 구조(예를 들면, 페넴, 카바페넴, 세펨, 옥사페펨 또는 카바세펨)를 나타내며, Quin은 적절하게 보호된 퀴놀론을 나타낸다. 상기 반응은 퀴놀론 아미노 치환체가 활성화된 락탐 카복실 그룹에 의해 아실화되어 락탐 및 퀴놀론의 역아미드 커플링된 결합체가 형성되는 것으로 예상할 수 있다. 구아니듐 결합 잔기를 갖는 퀴놀로닐 락탐은 하기 일반 반응 순서로 제조할 수 있다:
상기에서, Lact는 적절하게 보호된 락탐-함유 구조(예를 들면, 페넴, 카바페넴, 세펨, 옥사세펨 또는 카바세펨)를 나타내며, Quin은 적절하게 보호된 퀴놀론을 나타낸다. 상기 순서는 중가체 퀴놀론 이소티오우로늄 염이 형성된 후에 락탐 아미노 치환체와 반응하여 락탐 및 퀴놀론의 구아니늄 커플링된 결합체가 형성되는 것으로 예상할 수 있다.
헤테로아릴륨 결합 잔기를 갖는 퀴놀로닐 락탐을 하기 일반 반응 순서에 의해 제조할 수 있다:
상기에서, X는 반응성 이탈 그룹(예를 들면, 할로, 설포네이트 에스테르, 아세테이트, 티오벤조에이트 또는 기타 활성화된 하이드록실 관능기)이고, Lact는 적절하게 보호된 락탐-함유 구조(예를 들면, 페넴, 카바페넴, 세펨 , 모노사이클릭 베타-락탐, 옥사세펨 또는 카바세펨)를 나타내며, Quin은 헤테로방향족 질소-함유 치환체(예를 들면, 피리딘)를 함유하는 적절하게 보호된 퀴놀론을 나타낸다. 상기 순서는 퀴놀론 헤테로방향족 질소 함유 치환체가 락탐에 의해 알킬화되어 피리디늄-타입 결합체가 형성되는 것으로 예상할 수 있다.
크산테이트 결합 잔기를 갖는 퀴놀로닐 락탐은 하기의 일반적인 반응 순서로 제조할 수 있다:
상기에서, X는 반응성 이탈 그룹(예를 들면, 할로, 설포네이트 에스테르, 아세테이트, 티오밴조에이트 또는 또는 기타 활성화된 하이드록실 관능기)이고, Lact는 적절하게 보호된 락탐-함유 구조)예를 들면, 페넴, 카바페넴, 세펨, 모노사이클릭 베타-락탐, 옥사세펨 또는 카바세펨)를 나타내며, Quin은 적절하게 보호된 퀴놀론을 나타낸다. 상기 순서는 중간체 퀴놀론 크산테이트염이 형성된 후에 락탐 X 치환체가 친핵성 치환되어 락탐 및 튀놀론의 크산테이트 커플링된 결합체가 형성되는 것으로 예상할 수 있다.
티오에테르, 설폭사이드 또는 설폰 결합 잔기를 갖는 튀놀로닐 락탐은 하기의 일반 반응 순서로 제조할 수 있다:
상기에서, X는 반응성 이탈 그룹(예를 들면, 할로, 설포네이트 에스테르, 아세테이트, 티오벤조에이트 또는 기타 활성화된 하이드록실 관능기 등)이다. Lact는 적절하게 보호된 락탐-함유 구조(예를 들면, 페넴, 카바페펨, 세펨, 모노사이클릭 베타락탐, 옥사페펨 또는 카바세펨)를 나타내며, Quin은 적절하게 보호된 퀴놀론을 나타낸다. 상기 순서는 락탐 X 그룹이 티오함유 퀴놀론에 의해 친핵성 치환되어 락탐 및 퀴놀론의 티오에테르 커플링된 결합체가 형성되는 것으로 예상할 수 있다. 티오에테르가 산화되면 상응하는 설폭사이드 결합체가 생성된다.
비닐-티오에테르 결합 잔기를 갖는 퀴놀로닐 락탐은 하기 일반 반응 순서로 제조할 수 있다:
상기에서, X는 반응성 비닐계 이탈 그룹(예를 들면, 할로, 설포네이트 에스테르, 포스페이트 에스테르 또는 기타 활성화된 엔올성 관능기 등)이다. 락탐-함유 구조는 전술한 바와 같은 페넴일 수 있거나 또는 또다른 적절히 보호된 락탐-함유 구조(예를 들면, 카바페넴, 세펨, 옥사세펨, 또는 카바세펨)일 수도 있으며, Quin은 티올 치환체를 갖는 적절하게 보호된 퀴놀론을 나타낸다. 상기 순서는 비닐계 락탐 X 치환체가 치환되어 상응하는 비닐계 락탐 및 퀴놀론의 비닐-티오에테르 커플링된 결합체가 형성되는 것으로 예상할 수 있다.
이소티오우로늄 결합 그룹을 갖는 퀴놀로닐 락탐은 하기 일반 반응 순서로 제조할 수 있다:
상기에서, X는 반응성 이탈 그룹(예를 들면, 할로, 설포네이트 에스테르, 아세테이트, 티오벤조에이트 또는 기타 활성화된 하이드록실 관능기)이다. Lact는 적절하게 보호된 락탐-함유 구조(예를 들면, 페넴, 카바페넴, 세펨, 모노사이클릭 베타-락탐, 옥사세펨 또는 카바세펨)을 나타내며, Quin은 적절하게 보호된 퀴놀론을 나타낸다. 상기 순서는 중간체 퀴놀론 티오우레아가 형성된 후에 락탐 X 치환체가 친핵성 치환되어 락탐 및 퀴놀론의 이소티오우로늄 커플링된 결합체가 형성되는 것으로 예상할 수 있다.
본원에 개시된 반응 순서에서, Lact 및 Quin 구조에 함유된 특정 작용 그룹(예를 들면 카복실, 하이드록실 및 아미노그룹)은 X로부터 발생하는 바람직하지 않은 경쟁성 부반응을 방지하기 위해 차단할 필요가 있을 수도 있다. 카복실 치환체에 적합한 보호 그룹에는 에스테르가 포함된다. 하이드록실 치환체에 대한 보호 그룹으로는 에테르, 에스테르 및 카보네이트가 포함되며, 아미노 치환체에 대한 보호 그룹에는 카바메이트 및 아미드가 포함된다. 다양한 보호 그룹을 사용하면, 커플링된 결합체를 분해하지 않는 적절한 탈보호 화학이 항미생물 활성 생성물을 수득하기 위해 필요할 수도 있다.
조성물
본 발명의 조성물 (a) 안전하고 효과적인 양의 퀴놀로닐 락탐 및 (b) 약학적으로 효과적인 양의 퀴놀로닐 락탐 및 (b) 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다.
퀴놀로닐 락탐의 안전하고 효과적인 양은 인간 또는 하급 동물 대상개체에서 매우 불리한 부작용(예를 들면, 독성, 자극성 또는 알러지 반응)없이 본 발명의 방식으로 사용될 때 타당한 잇점/ 손상비율에 상응하게, 치료될 감염 부위에서 미생물 증식을 억제하는 데 효과적인 양이다. 특정한 안전하고 효과적인 양은 치료될 특정 질환, 환자의 물리적 상태, 치료기간, 병행 치료요법(병행할 경우)의 성질, 사용될 특정 투여형, 사용된 담체, 그안의 퀴놀로닐 락탐의 용해도 및 조성물에 바람직한 투여 요법과 같은 요인에 따라 달라짐이 분명하다.
본 발명의 조성물은 단위 투여형으로 제공되는 것이 바람직하다. 본원에 사용된 바와 같은 단위 투여형은 인간 또는 하급 동물 대상 개체에게 우수한 의료 관행에 따라 단일 용량으로 투여하기에 적합한 양의 퀴놀로닐 락탐을 함유하는 본 발명의 조성물이다. 이들 조성물은 바람직하게 약 30mg내지 약 20,000mg, 보다 바람직하게는 약 50mg 내지 약 7000mg, 보다 더 바람직하게는 약 500mg 내지 약 3500mg의 퀴놀로닐 락탐을 함유한다.
본 발명의 조성물은, 예를 들면 경구, 직장, 국소 또는 비경구 투여에 적합한 임의의 다양한 형태일 수 있다. 바람직한 특정 투여 경로에 따라, 당해분야에 공지된 다양한 약학적으로 허용되는 담체를 사용할 수도 있다. 이들로는 고체 또는 액체 충진제, 희석제, 하이드로트로프, 표면-활성제 및 캡슐화 물질이 포함된다. 퀴놀로닐 락탐의 항미생물 활성에 실질적으로 간섭하지 않는 임의의 약학적으로 활성인 물질이 포함될 수 있다. 퀴놀로닐 락탐과 함께 사용된 담체의 양은 퀴놀로닐 락탐의 단위 용량당 투여하기 위한 실질적인 물질의 양을 제공하기에 충분하다. 본 발명의 방법에 유용한 투여형을 제조하기 위한 기법 및 조성물은 모두 본원에 참고로 인용한 하기 참고문헌에 개시되어 있다:
[7 Modern Pharmaceutics, Chapter 9 and 10(Banker Rhodes, editors, 1979); Lieberman et al. , Pharmaceutical Dosage Form: Tablets(1981); and Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2d Editon (1976)].
특히, 전신 투여용의 약학적으로 허용되는 담체로는 당, 전분, 셀룰로즈 및 그의 유도체, 맥아, 젤라틴, 활석, 황산, 칼슘, 식물성 오일, 합성 오일, 폴리올, 알길산, 포스페이트 완충액, 유화제, 등장성 식염수 및 피로겐-비함유 물이 포함된다.
비경구 투여에 바람직한 담체는 프로필렌 글리콜, 에틸 올리에이트, 피롤리돈, 에탄올 및 호마유가 포함된다. 바람직하게, 비경구 투여용 조성물 중의 약학적으로- 허용되는 담체는 총 조성물의 적어도 약 90 중량%를 차지한다.
정제, 캡슐, 과립 및 괴상 분말과 같은 고체 형태를 포함하여 다양한 경구 투여형을 사용할 수 있다. 이들 경구 형태는 안전하고 효과적인 양, 통상적으로 적어도 약 5%, 바람직하게는 약 25%내지 약 50%의 퀴놀로닐 락탐을 포함한다.
정제는 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미료, 흐름-유도제, 및 용융제를 함유하는, 장용 피복되거나, 당-피복되거나, 막-피복되거나 또는 다중-압착된 습제정제일 수 있다. 액체 경구 투여형으로 수용액, 유화액, 현탁액, 비기포성 과립으로부터 복원된 용액 및/또는 현탁액, 및 적합한 용매, 방부제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미료, 용융제, 착색제 및 향미료를 함유하는, 기포성 과립으로부터 복원된 기포성 제제가 포함된다. 경구 투여에 바람직한 담체로는 젤라틴, 프로필렌, 글리콜, 면실유 및 호마유가 포함된다.
본 발명의 조성물은 또한 대상 개체에게 국소적으로, 즉 조성물을 대상 개체의 표피 또는 상피성 조직상에 직접 적용하거니 상기 조직상에 발라펴줌으써 투여할 수 있다. 상기 조성물로는, 예를 들면 로션, 크림, 용액, 겔 및 고체가 포함된다. 상기 국소용 조성물은 바람직하게 안전하고 효과적인 양, 통상적으로 적어도 약 0.1%및 바람직하게는 약 1%내지 약 5%의 퀴놀로닐 락탐을 포함한다. 국소 투여에 적합한 담체는 피부상에 적절하게 연속 필름으로 유지되며 땀에 의해 또는 물에 젖어 없어지는데 저항을 갖는 것이 바람직하다. 일반적으로, 담체는 성질상 유기성이며 그안에 퀴놀로닐 락탐이 분산되거나 용해될 수 있다. 담체는 약학적으로-허용되는 보습제, 유화제, 중량제 및 용매를 포함할 수 있다.
[투여방법]
본 발명은 또한 인간 또는 기타 동물 대상 개체에게 안전하고 효과적인 양의 퀴놀로닐 락탐을 투여함으러써, 상기 대상 개체에서 감염성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 본원에 사용한 바와 같은 감염성 질환은 미생물 감염증의 존재를 특징으로 하는 임의의 질환이다. 본 발명의 바람직한 방법은 세균 감염을 치료하기 위한 것이다. 상기 감염성 질환에는, 예를 들면 중추신경계 감염, 외이 감염, 중이 감염(예: 급성 중이염), 두개정맥동 감염, 안 감염, 구강 감염(예를 들면, 치아, 치은 및 점막의 감염), 상부 기도 감염, 하부 기도 감염, 비뇨생식기 감염, 위장 감염, 부인과 감염, 패혈증, 뼈 및 관절 감염, 피부 및 피부 구조 감염, 세균성 심내막염, 화상, 외과의 항미생물적 예방 및 면역억제된 환자(예를 들면 항암 화학요법을 받은 환자 또는 기관 이식 환자)에 있어 항미생물적 예방이 포함된다.
본 발명의 퀴놀로닐 락탐 및 조성물은 국소적으로 또는 전신적으로 투여할 수 있다. 전신 사용에는 퀴놀로닐 락탐을 인체의 조직중에, 예를 들면 초내, 경막외, 근육내, 경피, 정맥내, 복강내, 피하, 설하, 직장및 경구 투여로 도입시키는 임의의 방법이 포함된다. 치료 기간 뿐 아니라 투여될 항미생물제의 특정 투여량은 서로 의존성이다. 투여량 및 치료 요법도 또한 사용된 특정 퀴놀로닐 락탐, 사용된 퀴놀로린 락탐에 대한 감염 유기체의 내성 패턴, 감염 부위에서 최소 억제 농도에 이르는 퀴놀론닐 락탐의 능력, 기타 감염증(존재할 경우)의 성질 및 정도, 대상 개체의 개인적인 특성(예를 들면, 중량), 치료요법에 대한 순응도, 및 임의의 치료 부작용의 존재 및 중증도와 같은 요인에 따라 달라질 것이다.
전형적으로, 성인 인간(약 70㎏으로 계량)의 경우, 하루에 약 75㎎ 내지 약 30,000㎎, 보다 바람직하게는 약 100㎎ 내지 약 20,000㎎, 보다 바람직하게는 약 500㎎ 내지 약 3500㎎의 퀴놀로닐 락탐을 투여한다. 치료 요법은 기간이 약 1내지 약 56일 , 바람직하게는 약 7 내지 약 28일간 수행하는 것이 바람직하다. 예방요법(예를 들면, 면역타협된 환자에 있어서 기회 감염(opportunistic infection)의 예방)은 우수 의료 관행에 따라 수행할 수 있다.
바람직한 비경구 투여 방법은 근육내 주입이다. 당해 분야에 공지되고 실시되는 바와 같이, 모든 비경구 투여용 배합물은 멸균되어야 한다. 포유동물, 특히 인간의 경우(대략 70㎏의 체중으로 가정), 약 100㎎ 내지 약 7000mg, 바람직하게는 약 500㎎ 내지 약 3500㎎의 개별적인 투여량이 허용가능하다.
바람직한 전신 투여 방법은 경구투여이다. 약 100㎎ 내지 약 2500㎎, 바람직하게는 약 250㎎ 내지 약 1000㎎의 개별적인 투여량이 바람직하다.
국소 투여를 사용하여 퀴놀로닐 락탐을 전신적으로 전달하거나 국부 감염을 치료할 수 있다. 국소 투여될 퀴놀로닐 락탐의 양은 피부 민감성, 치료될 조직의 타입 및 위치, 투여될 조성물 및 담체(존재하는 경우), 투여될 특정 퀴놀로닐 락탐, 뿐아니라 치료될 특정 질환 및 전신(국부와 구별하는 경우)효과가 목적하는 정도에 따라 달라진다.
하기 비-제한 실시예는 본 발명의 화합물, 조성물, 방법 및 용도를 예시한다.
[실시예 1]
[66R-[6α, 7β]]-3-[[[2-[3-카복시-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하이드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-5-퀴놀리닐]-1-하이드라지노]티오옥소메틸]티오]메틸]-8-옥소-7-(2-티에닐 아세틸)아미노-5-티아-1-아자비사이클로[4. 2. 0]옥트-2-엔-카복실산 이나트륨 염을 하기 일반 절차에 따라 제조한다.
,
약 35℃에서 70㎖의 디메틸설폭사이드중의 1-사이클로 프로필-5, 6, 8-트리플루오로-1, 4-디하이드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(화합물(Ⅰ), 문헌[D. B. Moran, et al. , 32 J. Med. Chem. 1313-1318(1989)]에 따라 제조) 11.4g 및 t-부틸 카바제이트 7.25g의 혼합물에 질소하에 교반하면서 14.1㎖의 트리에틸아민을 서서히 가한다. 반응물을 약 90 내지 95℃에서 5시간동안 가열한 후 냉각시킨다. 아세토니트릴을 가하고 밤새 교반시킨다. 생성된 침전물을 모아서 건조시켜 11.34g의 화합물(Ⅱ)를 수득한다.
화합물(Ⅱ)(10.5g)을 실온에서 약 50㎖의 트리플루오로아세트산 중에서 1시간동안 교반시킨다. 용매를 증발시키고, 조잔사를 1N HC1에 용해시킨 후, 아세톤을 가하여 침전시킨다.
고체를 수거하여 공기-건조시켜 6.05g의 화합물(Ⅲ)을 디하이드로 클로라이드 염으로 수득한다.
화합물(Ⅲ)(4.65g)을 약 10㎖의 물에 현탁시키고, 10㎖의 4N NaOH를 가한 후 1.7g의 이황화 탄소를 가한다. 반응물을 실온에서 4시간동안 교반시킨 후, 아세톤을 가하여 생성물을 침전시키고 여과에 의해 수거한다. 이어서, 상기 물질을 아세톤중에 연마시켜 3.1g의 화합물(Ⅳ) 2.6g의 용액에 세팔로틴나트륨 염(2.4g)의 pH8(탄산 나트륨으로 조정)의 용액을 가한다. 용액을 약 45℃에서 약 15시간동안 가열한 후, 진공하에 농축시키고, 생성물을 역상 크로마토그래피(C18, 아세토니트릴/물)로 단리하여 1.49g의 화합물(Ⅴ)을 수득한다.
[실시예 2]
[5R-[5α, 6β]]-3-[[[[[2-[[3-카복시-1-사이클로프로필-6, 8-디플루오로-1, 4-디하드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-5-퀴놀리닐]티오]-1-에틸]나미노]카보닐]옥시]메틸]-6-[(R)-하이드록시에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3. 2. 0]헵트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염을 하기 일반 절차에 따라 제조한다.
약 600㎖의 무수 메탄올중의 1-사이클로프로필-5, 6, 8-트리플루오로-1. 4-디하이드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-퀴놀린-3-카복실산(문헌(D. B. Moran, et al. , 32 J. Med. Chem. 1313-1318(1989)]에 따라 제조된 화합물(Ⅰ)) 23.0g에 14.5g의 티오닐 클로라이드를 약 5 내지 10℃에서 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 18시간 환류시키고 냉각한 후 진공하에 농축시킨다. 조 고형물을 아세토니트릴로부터 재결정시켜 15.1g의 화합물(Ⅱ)을 수득한다.
400㎖의 무수 50% THF/DHF 중의 화합물(Ⅱ) 11.8g 및 N-(2-마캅토에틸)프랄이미드 6.83g에 약 0 내지 5℃에서 질소하에 교반하면서 1.45g의 NaH(무기질 오일중의 60%)를 조금씩 가한다. 반응물을 2시간동안 교반하고 차가운 포화 염수에 붓는다. 수성층을 클로로포름으로 추출시킨다. 유기층을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시카고 진공하에 농축시킨다. 잔사를 아세톤/핵산 중에서 연마시키고 수거한다. 이어서, 고체를 실리카켈상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드)하여 7.15g의 화합물(Ⅲ)을 수득한다.
메탄올 약 250㎖ 및 6N HC1 250㎖의 혼합물중의 화합물(Ⅲ0(7.1g)을 4시간동안 환류시킨다. 반응물을 냉각시키고 농축건조시킨다. 조 생성물을 최소량의 수성 DMF에 용해시키고, 10%중탄산 나트륨 수용액으로 중화시켜 침전시킨다. 고체를 수거하고 공기-건조시켜 4.71g의 화합물(Ⅳ)을 수록한다.
50% DMF/무수 에탄올 200㎖ 중의 화합물(Ⅳ) 4.54g에 무수에탄올중의 1N 하이드라진 수화물 8㎖를 가한다. 혼합물을 6시간동안 환류시키고 증발 건조시킨다. 잔사를 약 50℃에서 20분간 25㎖의 2N HC1로 처리한 후, 실온에서 약 1시간동안 냉각시킨다. 혼합물을 여과시키고 여액을 증발시킨다. 조 생성물을 아세토니트릴중에서 연마시키고 수거한 후, 물에 재용해시킨다. 10%중탄산 나트륨 용액을 가하여 화합물(Ⅴ)를 침전시키고, 이것을 여과시키고 건조시켜 2.52g을 수득한다.
약 0℃에서 35㎖의 무수 THF 35㎖ 중의 3-하이드록시 메틸-6-[1-[(1, 1-디메틸에틸)디메틸실릴옥시]에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3. 2. 0]헵트-2-앤-2-카복실산 알릴 에스테르(씨. 바티스티니(C. Battistini)등의 미합중국 특허 제 4,631,150호에 따라 재조합) 2.27g의 용액에 1, 2, 2, 2-테트라클로로에틸클로로포르메이트(0.88㎖)를 가한 후 0.54㎖의 피리딘을 5분간 적가한다. 혼합물을 약 0℃에서 60분간 교반시키고, 2.6g의 중탄산 나트륨을 함유하는 물 23㎖중의 화합물(Ⅴ)(2.19g)의 혼합물중에 붓는다. 이어서, 생성된 혼합물을 70분간 교반시키고, 빙욕에서 냉각시킨 후, 200㎖의 차가운 0.2N HC1로 희석한다. 용액을 증발 건조시키고, 잔사를 에테르로 연마시킨다. 고체를 수거하여 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 이소프로판올/클로로포름/아세트산)로 연속하여 정제하여 0.60g의 화합물(Ⅵ)을 수득한다.
실온에서 0.33㎖의 빙초산을 함유하는 THF 15㎖ 중의 화합물(Ⅵ) 0.51g의 용액에 0.55g의 플루오르화 테트라부틸 암모늄 삼수화물을 가한다. 혼합물을 24시간동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거한 후, 조 생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카겔, 클로로포름/메탄올.아세트산)로 정제하여 201㎎의 화합물(Ⅶ)을 수득한다.
비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드 4㎎ 및 아세트산 25㎖를 함유하는 DMF 20㎖ 중의 화합물(Ⅶ) 186㎎에 0.15㎖의 트리부틸주석 하이드라이드를 약 0℃에서 가한다. 반응물을 질소하에 30분간 교반시키고 1 내지 2㎖로 농축시킨다. 잔사를 에테르로 희석하여 조 생성물을 침전시킨다. 용매를 경사분리시키고, 잔사를 약 0℃에서 3㎖의 아세톤에 현탁시킨다. 물 1.5㎖ 중의 중탄산 나트륨 42㎎의 차가운 용액을 가한다. 이어서, 생성된 용액을 아세톤으로 희석하고, 침전된 생성물을 여과에 의해 수거하며, 공기 건조한 후 141㎎의 화합물(Ⅷ)을 수득한다.
[실시예3]
다음 성분을 포함하는, 본 발명에 따른 비경구 투여용 항미생물성 조성물을 제조한다:
성 분 양
실시예1의 화합물 1000㎎/㎖ 담체
담 체
하기 성분을 함유하는 시트르산 나트륨 완충제
(담체의 중량기준%)
레시틴 0.48%
카복시메틸셀룰로즈 0.53
포비돈 0.50
메틸 파라벤 0.11
프로필 파라벤 0.011
상기 성분은 혼합하여 현탁액을 제조한다. 약 2.0㎖의 현탁액을 스트랩토코커스 뉴모니에(Streptococcus pneumoniae)의 존재로 인해 하부 기도 감염을 앓고 있는 인간 환자에게 근육내 주입에 의해 전신 투여한다. 상기 투여량을 약 14일간 매일 2회씩 반복한다. 4일후에, 질환의 증상이 가라앉으며, 이것은 병원균이 거의 박멸되었음을 말해준다.
[실시예4]
하기 코어 정제를 포함하는, 본 발명에 따른 경구 투여용 장용 피복된 항미생물성 조성물을 제조한다:
성 분 양(㎎)
실시예2의 화합물 350.0
전분 30.0
스테아르산 마그네슘 5.0
미정질 셀룰로즈 100.0
콜로이드성 이산화 규소 2.5
포비돈 12.5
성분들을 괴상 혼합물로 혼합한다. 당해분야에 공지된 타정 방법을 사용하여 압착 정제를 형성시킨다. 이어서, 정제를 이소프로판올/아세톤의 메타크릴산 에스테르 중합체 현탁액으로 피복한다. 이쉐리키아 콜라이(Escherichia coli)의 존재로 요도 감염을 앓는 인간 환자에게 14일간 8시간마다 정제2알을 경구 투여한다. 이어서, 질환 증상이 가라앉으면 병원균이 거의 박멸되었음을 알 수 있다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 1a의 화합물;
    상기 식에서,
    (A)(1)A1은 C(R7)이며, 이때
    (ⅰ)R7은 수소, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, C1-C8알킬 또는 N(R8)(R9)이고,
    (ⅱ)R8및 R9은 독립적으로 R8a(여기서, R8a는 수소, C1-C8알킬, C1-C8알케닐, 3원 내지 9원 모노시이클릭 카보사이클릭 또는 3원 내지 9원 모노사이클릭 카보사이클릭 또는 7원 내지 17원 폴리사이클릭 카보사이클릭, 또는 3원 내지 9원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 또는 7원 내지 17원 폴리사이클릭 헤테로사이클이다)이거나, 또는
    R8및 R9은 함께 이들이 결합된 질소를 포함하는 3원 내지 9원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 7원 내지 17원 폴리사이클릭 헤테로사이클을 형성하고, 이때 상기 헤테로사이클은 O, S 또는 N중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고,
    (2)A2는 C(R2)이고, 이때 R2는 수소 또는 할로겐이며,
    (3)A3는 C(R5)이고, 이때 R5는 수소이며,
    (4)R1은 수소, C1-C8알킬, 3원 내지 9원 모노사이클릭 카보사이클 또는 7원 내지 17원 폴리사이클릭 카보사이클, 3원 내지 9원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 7원 내지 17원 폴리사이클릭 헤테로사이클, 알콕시, 하이드록시, C2-C8알케닐, 아릴알킬 또는 N(R8)(R9)이고, 이때 상기 헤테로사이클은 O, S 또는 N중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 상기 아릴알킬은 아릴기로 치환된 C1-C8알킬이고,
    (5)R3는 수소, 할로겜, C1-C8알킬, 3원 내지 9원 모노사이클릭 카보사이클릭 또는 7원 내지 17원 폴리사이클릭 카보사이클, 또는 3원 내지 9원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 7원 내지 17원 폴리사이클릭 헤테로사시클이고, 이때 상기 헤테로사이클은 O, S, 또는 N중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고,;
    (6)R4는 하이드록시이고,
    (7)R6는 R15또는 R16X(이때 R15는 L의 차환체 잔기로서, 존재하지 않거나, C1-C8알킬, O, S, 또는 N중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 8원 헤테로알킬, 또는 C2-C8알케닐이고, R16은 L의 치환체 잔기로서, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 3원 내지 9원 모노사이클릭 카보사이클 또는 7원 내지 17원 폴리사이클릭 카보사이클, 또는 3원 내지 9원 모노사이클릭 카보사이클, 또는 7원 내지 17원 폴리사이클릭 헤테로사이클릭, 또는 3원 내지 9원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 7원 내지 17원 폴리사이클릭 헤테로사이클이고, 이때 상기 헤테로사이클릭은 O, S 또는 N중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고; X는 C1-C8알킬, O, S 또는 두개의 헤테로원자를 포함하는 3원 내지 8원 헤테로알킬, C2-C8알케닐, 산소, 황 또는 NH이다)이나, 단
    (B)(1)R1및 R7가 함께 N' 및 A1를 포함하는 3원 내지 9원 모노사이클릭 헤테로사이클릭 또는 7원 내지 17원 폴리사이클릭 헤테로사이클릭(이때, 이때 이 헤테로사이클은 O, S 또는 N중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다)을 형성할 수 있는 경우,
    (2)R2및 R3이 함께 -O-(C2)n-O-(이때, n은 1내지 4의 정수임)을 형성할 수 있는 경우.
    (3)R4및 R5가 함께 R4및 R5가 결합한 탄소원자 및 상기 탄소원자가 결합된 탄소원자를 포함하는 3원 내지 9원 모노사이클릭 또는 7원 내지 17원 폴리사이클릭 헤테로사이클을 형성할 수 있는 경우, 및
    (4)R1및 R5가 함께 N', 및 R5가 결합된 인접 탄소를 포함하는 3원 내지 9원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 7원 내지 17원 폴리사이클릭 헤테로사이클(이때, 이 헤테로사이클은 O, S 또는 N 중에서 선택된 하나 이사의 헤테로원자를 포함함)을 형성할 수 있는 경우는 제외하고,
    (C)R10은 수소, 할로겐, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, O, S 또는 N중에서 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원 헤테로알킬, 3원 내지 9원 모노사이클릭 카보사이클 또는 7원 내지 17원 폴리사이클릭 카보사이클, 3원 내지 9원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 7원 내지 17원 폴리사이클릭 헤테로사이클(이때, 이 헤테로사이클은 O, S 또는 N중에서 선택된 하나 이사의 헤테로원자를 포함함), R8a-O-, R8aCH=N-, (R8)(R9)N-, R17-C(=CHR20)-C(=O)NH-, R17-C (=NO-R19)-C(=O)NH- 또는 R18-(CH2)m-C(=O)NH- 이며, 이때
    (1)m은 0 내지 9의 정수이고,
    (2)R17은 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, O, S 또는 N중에서 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원 헤테로알킬, O, S 또는 N중에서 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원 헤테로알케닐, 3원 내지 9원 모노사이클릭 카보사이클릭 또는 7원 내지 17원 폴리사이클릭 카보사이클릭, 또는 3원 내지 9원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 7원 내지 17원 폴리사이클릭 헤테로사이클(이때, 이 헤테로사이클은 O, S 또는 N중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함함)이고,
    (3)R18은 R17, -Y1또는 -CH(Y2)(R17)이고,
    (4)R19은 R17, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(R22)(R23) COOH, -C(=O)O-R17또는 -C(=O)NH-R17(이때 R22및 R23은 독립적으로 R17이거나, 또는 함께 R22및 R23이 결합된 탄소원자를 포함하는 3원 내지 9원 모노사이클릭 카보사이클 또는 7원 내지17원 풀리사이클릭 카보사이클릭 또는 3원 내지 9원 모노사이클릭 헤테로사이틀릭 또는 7원 내지 17원 폴리사이클릭 헤테로사이클을 형성하고, 이때 상기 헤테로사이클은 O, S 또는 N중에서 선택된 하나이상의 헤테로원자를 포함하고, 상기 아릴알킬은 아릴기로 치환된 C1-C8알킬이고, 상기 헤테로아일알킬은 O, S 또는 N중에서 선택된 헤테로원자로 치환된 아릴기로 치환된 C1-C5알킬이다)이며,
    (5)R20은 R19, 할로겐, -Y1또는 -CH(Y2)(R17)이고,
    (6)Y1은-C(=O)OR21, -C(=O)R21, -N(R24)R21, -S(O)pR29이고 또는 -OR29이고; Y2는 Y1또는 -OH, -SH 또는 -SO3H이며,
    (a)p는 0 내지 2의 정수이고,
    (b)R24는 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, O, S또는 N중에서 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원 헤테로알킬, O, S 또는 N중에 선택된 하나 또는 두개의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 9원 모노사이클릭 카보사이클 또는 7원 내지 17원 폴리사이클릭 카보사이클, 3원 내지 9원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 7원 내지 17원 폴리사이클릭 헤테로사이클, -SO3H, -C(=O)R25이거나; 또는 R18이 -CH(N(R24)R21)(R17)인 경우 R24는 R21에 결합되어 3원 내지 9원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 7원 내지 17원 폴리사이클릭 헤테로사이클(이때, 이 헤테로사이클은 O, S 또는 N중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유함)을 형성하는 잔기일 수도 있으며,
    (c)R25는 R17, NH(R17), N(R17)(R26), O(R26) 또는 S(R26)이고, 이때 R26은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 3원 내지 9원 모노사이클릭 카보사이클 또는 7원 내지 17원 폴리사이클릭 카보사이클, 3원 내지 9원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 7원 내지 17원 폴리사이클릭 헤테로사이클릭이거나, 또는 R25가 N(R17)(R26)인 경우 R26은 R17에 결합하여 3원 내지 9원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 7원 내지 17원 폴리사이클릭 헤테로사이클(이때, 이 헤테로사이클은 O, S 또는 N중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유함)을 형성하는 잔기일 수도 있으며,
    (7)R21은 R29또는 수소이고, 이때 R29는 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 아릴알킬, 헤테로알킬, O, S 또는 N중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원 헤테로알케닐, O, S 또는 N중에서 선택된 하나 이사의 헤테로원자를 함유하는 3원 내지 8원 헤테로알킬, 3원 내지 9원 모노사시클릭 카보사이클 또는 7원 내지 17원 폴리사이클릭 헤테로사이클이거나, 또는 Y1이 N(R24)R21이고 R21이 R29인 경우, R21및 R24는 함께 R24가 결합된 질소원자를 포함하는 헤테로사이클을 형성할 수도 있고, 이때 상기 헤테로사이클은 O, S 또는 N중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하고, 상기 아릴알킬은 아릴기로 치환된 C1-C8알킬이고, 상기 헤테로아릴알킬은 O, S 또는 N중에서 선택된 헤테로원자로 치환된 아릴기로 치환된 C1-C8알킬이고,
    (D)R11은 수소, 할로겐, 알콕시 또는 R27C(=O)NH-이고, 이때 R27은 수소 또는 알킬이며,
    (E)s는 0내지 2의 정수이고,
    (F)R37은 존재하지 않거나, 알킬, 알케닐, 카보사이클 또는 헤테로사이클이고,
    (G)R38은 수소, 알킬 또는 알콕시이고,
    (H)L은 L', -X2ㅂ t-R39-L' 또는 -X3t-R39-L이고, 이때 L'는 Q'-X2-Q, -X3-Q, 또는 -X4t-C(=Y3u)-Z-Q 이며,
    (1)t 및 u는 독립적으로 0또는 1이고,
    (2)R39는 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 헤테로알킬, 3원 내지 8원 헤테로알케닐, 3원 내지 9원 모노사이클릭 카보사이클 또는 7원 내지 17원 폴리사이클릭 카보사이클, 또는 3원 내지 9원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 7원 내지 17원 폴리사이클릭 헤테로사이클(이때, 이 헤테로사이클은 O, S 또는 N증에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유함)이고,
    (3)X2는 산소, 또는 S(O)v이고, 이때 v는 0 내지 2의 정수이며,
    (4)X3는 질소, N(R40), N+(R41)(R42) 또는 R43-N(R41)이고, 단일 결합 또는 이 중 결합에 의해 R14에 결합되고, 이때
    (a)R40은 R8a, -OR8a또는 -C(=O)R8a이고,
    (b)R41및 R42는 독립적으로 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 3원 내지 9원 모노사이클릭 카보사이클 또는 7원 내지 17원 폴리사이클릭 헤테로사이클 또는 7원 내지 17원 폴리사이클릭 헤테로사이클(이때, 헤테로사이클은 O, S 또는 N중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함함)이거나, 또는
    R6가 R16X이면, R41및 R42는 Q와 함께 R16으로서 3원 내지 9원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 7원 내지 17원 폴리사이클릭 헤테로사이클(이때, 이 헤터로사이클른 O, S 또는 N중에서 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함함)를 형성할 수도 있으며,
    (C)R43은 N(R41), 산소 또는 황이고,
    (5)X4는 산소, 황, NR40또는 R43-NR41이고,
    (6)Y3은 산소, 황, NR40또는 N+(R41)(R42)이고,
    (7)Y4는 산소 또는 NR41이고,
    (8)Z는 존재하지 않거나, 산소, 황, 질소, NR40또는 N(R41)-R43이고,
    (9)Q'는 상기Q의 R6치환체이며,
    (10)Q는 Q'이거나, 또는 X2, X3, Z 또는 Z'와 함께 상기 Q의 R6치환체이다.
  2. 제1항에 있어서, R10이 R18-(CH2)m-C(=0)NH인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R18이 R17인 화합물.
  4. 제2항에 있어서, R18이 -Y1인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R18이 -CH(Y2)(R17)인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R10이 R17-C(=CHR20)-C(=O)NH-인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R10이 R17-C(=NO-R19)-C(=O)NH-인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R11이 수소 또는 알콕시인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R12가 -C(R5a)-인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, A1이 C(R7)이고, A2가 C(R2)이고, A3인 C(R3)이거나; A1이 질소이고, A2가 C(R2)이고, A3이 C(R5)인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, A1이 C(R7)이고, A2가 C(R2)이고, A3이 C(R3)인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, Q가 6-플루오로퀴놀론 잔기, 8-할로-6-플루오로퀴놀론 잔기, 피리도벤즈옥사진 잔기, 피리도벤티아진 잔기, 이소티아졸로퀴놀린디온 또는 이속사졸로퀴놀린디온 잔기인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, R1이 알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 알킬아미노산인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R1이 에틸, 2-플루오로에틸, 2-하이드록시에틸, t-부틸, 4-플루오로페닐, 2 , 4-디플루오로페닐, 메틸 아미노 또는 사이클로프로필인 화합물.
  15. 제13항에 있어서, R3가 수소 또는 할로인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R2가 염소 또는 플루오르인 화합물.
  17. 제15항에 있어서, R3이 질소-함유 헤테로사이클인 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R3이 피페라진, 3-메틸피페라진, 3-아미노피롤리딘, 3-아미노메틸피롤리딘, N, N-디메틸아미노메틸피롤리딘, N-메틸아미노메틸피롤리딘, N-에틸아미노메틸피롤리딘, 피리딘, N-메틸피페라진 또는 3,5-디메틸피페라진인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R1이 사이클로프로필이고 R2가 플루오르인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R3이 피페라진인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, L이 카바메이트, 디티오카바메이트, 우레아, 티오우레아, 이소우로늄, 이소티오우로늄, 구아니딘, 카보네이트, 트리티오카보네이트, 역(revered) 카바메이트, 크산메이트, 역 이소우로늄, 역 디티오카바메이트, 역 이소티오우로늄, 아민, 이민, 암모늄, 헤테로아릴륨, 에테르, 티오에테르, 에스테르, 테오에스테르, 아미드 및 하이드라지드기로 구성된 그룹중에서 선택된 결합 잔기를 포함하는 화합물.
  22. 제21항에 있어서, L이 L'이고, L'가 -X2-Q, -X3-Q 또는 X4 t-C(=Y3u)-Z-Q인 화합물.
  23. 제 22항에 있어서, Q가 상기 Q의 R6치환체이거나, 또는 X2, X3, Z 또는 Z'와 함께 상기 Q의 R6치환체인 화합물.
  24. 제16항에 있어서, L'이 X4t-C(=Y3u)-Z-Q인 화합물.
  25. 제16항에 있어서, t가 1이고, u가 1이고, X4가 산소, 황 또는 NR40인 화합물.
  26. 제22항에 있어서, 결합 잔기가 카바메이트, 디티오카바메이트, 우레아, 티오우레아, 이소티오우로늄, 아민, 암모늄 및 헤테로아릴륨기로 구성된 그룹에서 선택된 화합물.
  27. 제26항에 있어서, 결합 잔기가 카바메이트 또는 디티오카바메이트기인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, L이 에스테르가 아닌 화합물.
  29. 제28항에 있어서, L이 카바메이트, 디티오카바메이트, 우레아, 티오우레아, 이소우로늄, 이소티오우로늄, 구아니디늄, 카보네이트, 트리티오카보네이트, 역 카바메이트, 크산메이트, 역 디티오카바메이트, 역 이소티오우로늄, 아민, 이민, 헤테로아릴륨, 에테르, 티오에테르 및 하이드라지드로 구성된 그룹에서 선택된 화합물.
  30. 제1항에 있어서, L이 에스테르인 화합물.
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