KR0157297B1 - 항 미생물성 퀴놀로닐 락탐 에스테르 및 이를 함유하는 조성물 - Google Patents

항 미생물성 퀴놀로닐 락탐 에스테르 및 이를 함유하는 조성물

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리차드 찰스 휘트
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Abstract

내용 없음.

Description

항미생물성 퀴놀로닐 락탐 에스테르 및 이를 함유하는 조성물
본 발명은 신규의 항미생물성 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 퀴놀론 잔기 및 락탐-함유 잔기를 함유하는 새로운 화학물질이다.
화학 및 의학 문헌에는 항미생물성, 즉 세균과 같은 미생물의 성장 또는 증식을 파괴하거나 억제할 수 있는 무수한 화합물이 설명되어 있다. 특히, 항세균 물질에는 자연 발생적(항생물질), 합성 또는 반합성의 많은 화합물이 포함된다. 이는(예를 들어) 아미노글리코시드, 안사마크롤리드, 베타-락탐(페니실린 및 세팔로스포린 포함), 린코사미니드, 마크롤리드, 니트로푸란, 뉴클레오시드, 올리고사카라이드, 펩타이드 및 폴리펩타이드, 페나진, 폴리엔, 폴리에테르, 퀴놀론, 테트라사이클린 및 설폰아미드로서 분류될 수 있다. 이러한 항세균 물질 및 다른 항미생물 물질은 문헌에 기술되어 있다[참조: Antibiotics, Chemotherapeutics, and Antibacterial Agents for Disease Control(M. Grayson, editor, 1982) 및 E. Gale et al., The Molecular Basis of Antibiotic Action 2d edition (1981), 두 문헌은 본원에 참고 문헌으로 원용됨].
이러한 항세균 물질의 작용기작은 다양하다. 그러나, 각각은 일반적으로 네가지중 하나 이상의 방법으로 작용하는 것으로서 분류될 수 있다: 세포벽 합성 또는 복구의 억제, 세포벽 투과성의 변형; 단백질 합성의 억제; 핵산 합성의 억제. 예를 들어, 베타-락탐 항세균 물질은 세균에서 세포벽 합성에 관여하는 필수적인 페니실린 결합 단백질(PBP)을 억제함으로써 작용한다. 한편, 퀴놀론은 세균의 DNA 합성을 억제하여, 세균이 복제될 수 없게 작용한다.
임상 용도를 위한 항세균 물질 및 다른 항미생물 물질의 약리학적 특성 및 이의 적합성이 매우 다양하다는 것은 그리 놀랄만한 것이 아니다. 예를 들어, 항미생물 물질 부류(및 이 부류내의 종류)는 다른 유형의 미생물에 대한 상대적 효능 및 미생물의 내성 형성에 대한 민감성에 있어서 다양할 수 있다. 이러한 항미생물 물질은, 생체이용성 및 생체분포성과 같은 약리학적 특성에서 상이할 수도 있다. 따라서, 주어진 임상적인 상황에서 적절한 항세균(또는 항미생물) 물질의 선택은, 관련 유기체의 형태, 목적하는 투여방법 및 치료될 감염의 위치를 포함하여, 많은 요인의 복잡한 분석이 될 수 있다.
미생물 내성의 형성은 적절한 항미생물 물질(특히 항세균 물질)의 선택에 한가지 요인이 되며, 의학에서 관심이 증가되고 있다. 이 내성은 주어진 미생물종의 집단내에서, 주어진 항미생물제의 작용에 덜 민감한 유기체의 존재로서 정의될 수 있다. 이러한 내성 균주는 특정한 항미생물 물질의 작용기작을 파괴시키거나 항미생물 물질이 작용하기 전에 이를 화학적으로 분해시킬 수 있다. 예를 들어, 베타-락탐 항세균 물질에 대한 세균의 내성은 항세균 물질을 분해하는 베타-락타마제 효소를 생성하는 세균 균주의 형성을 통해 유발되어 왔다.
오랜 시간에 걸친 항세균 물질의 집중적인 사용 결과로서 일부는, 내성이 높은 많은 세균 균주로 진화되어 왔다. 이것은 특히 병원 및 요양소와 같이 감염율이 비교적 높고 항세균 물질을 많이 사용하는 환경에서 특히 관심사가 된다: [참조: 예를 들어, W. Sanders, Jr. et al., Inductible Beta-lactamases: Clinical and Epidemiologic Implications for Use of Newer Cephalosporins, 10 Reviews of Infectious Diseases 830 (1988)]. 사실, 내성 세균 균주의 발생은 병원성 세균이 가장 최근에 개발된 항세균제에 근복적으로 내성인 채로 생성될 수 있다는 문제를 야기시켜 왔다.
문헌에는 항미생물 물질을 효능을 강화시키고, 미생물 내성의 진행을 극복하기 위한 많은 시도들이 설명되어 있다. 이러한 많은 시도들은 항미생물 물질의 배합과 관련된다. 예를 들어, 타바우트(Thabaut)등은 베타-락탐 세포탁심 및 세프설로딘과 퍼플록사신(퀴놀론)의 배합물을 설명하였다[참조: 16 Presse Med. 2167 (1987)]. 레녹(Lenoc) 등도 문헌[참조: 36 Path. Biol. 762 (1988)]에 아미노글리코시드와 세팸, 및 퀴놀론과 세펨의 혼합사용을 기술하고 있다. 일본국 특허 공보 제60/06,617호(1985년 1월 14일 공보)에도 베타-락탐 및 퀴놀론을 함유하는 조성물이 설명되어 있다. 옥칼라간(O'Callaghan)등은 세팔로스포린이 베타-락타마제에 의해 가수분해 될때 활성인 항미생물제로 해리되는, 머캅토 피리딘-치환된 세펨을 설명하였다[참조: 10 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 245 (1976)]. 모바쉐리(Mobashery)등은 또한 문헌[참조: 108 J. American Chemical Society 1684 (1986)]에 세펨의 10-위치로부터 항세균적으로-활성인 이탈 그룹을 방출시키기 위한 동일 반응계내 세균의 베타-락타마제 이용 이론을 보고한 바 있다.
그러나, 개선된 항미생물 물질을 생산하기 위한 이러한 많은 시도들은 확실치 않은 결과를 나타낸다. 사실상, 항미생물 활성, 미생물 내성의 회피 및 약리학의 측면에서 진실로 임상적으로 허용되는 항미생물 물질은 거의 생산되고 있지 않다.
본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 생체 가수분해가능한 에스테르, 및 이의 수화물을 제공한다:
Figure kpo00000
상기식에서, (A) R1은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 카보사이클릭환, 헤테로사이클릭환, R10a-O-, R10aCH=N-, (R10)(R11)N-, R12-(C(=CHR15)-C-(=O)NH-, R12-C(=NO-R14)-C-(=O)NH-, 또는 R13-(CH2)m-C(=O)NH-이고; (1) m은 0 내지 9의 정수이고, (2) R10및 R11은 독립적으로, R10a(여기서, R10a는 수소, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭환 또는 헤테로사이클릭환 치환체이다)이거나, R10및 R11은 함께 이들이 결합된 질소를 포함하여 헤테로사이클릭환을 형성하며, (3) R12는 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카보사이클릭환, 또는 헤테로사이클릭환이고, (4) R13은 R12, -Z1, 또는 -CH(Z2)(R12)이며, (5) R14는 R12, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(R17)(R18)COOH, -C(=O)O-R12또는 -C(=O)NH-R12이고, R17및 R18은 독립적으로 R12이거나 함께 이에 결합된 탄소원자를 포함하여 카보사이클릭환 또는 헤테로사이클릭환을 형성하며, (6) R15는 R14, 할로겐, -Z1또는 -CH(Z2)(R12)이고, (7) Z1은 -C(=O)OR16, -C(=O)R16, -N(R19)R16, -S(O)pR24또는 -OR24이고, Z2는 Z1또는 -OH, -SH 또는 -SO3H이며, (a) p는 0 내지 2의 정수이고, (b) R19는 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카보사이클릭환, 헤테로사이클릭환, -SO3H, -C(=O)R20이거나, R13이 -CH(Z2)(R12)이고 Z2가 -N(R19)R16인 경우, R19는 R16에 결합되어 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있는 잔기를 포함할 수 있고, (c) R20은 R12, NH(R12), N(R12)(R21), O(R21) 또는 S(R21)이고, 여기서 R21은 알킬, 알케닐, 카보사이클릭환 또는 헤테로사이클릭환이거나, R20이 N(R12)(R21)인 경우, R21은 R12에 결합되어 헤테로사이클릭환을 형성하는 잔기일 수 있고, (8) R16은 R24또는 수소이고, 여기서 R24는 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로아릴알킬, 카보사이클릭환, 헤테로사이클릭환이거나, Z1이 N(R19)R16이고, R16이 R24인 경우, R16및 R19는 함께 R19가 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있고, (B) R2는 수소, 할로겐, 알콕시 또는 R22C(=O)NH-이고, 여기서, R22는 수소 또는 알킬이고; (C) 결합 a는 단일결합이거나 존재하지 않으며, 결합 b는 단일결합, 이중결합 또는 존재하지 않는데, 단 결합 a 및 결합 b가 모두 존재하지 않는 경우는 없고; (D) R3는 -C(R10a)- 또는 -CH2-R23-이고, 여기서 R23은 -C(R10a)-, -O- 또는 -N-이고, R23은 화학식(I)의 N'에 직접 결합하여 5-원 환을 형성하며; 단, 결합 a가 존재하지 않는 경우, R3은 (1) -C(R10a)(Z3)-[여기서, (i) Z3은 -R16, -OR25, -S(O)rR25(여기서, r은 0 내지 2의 정수이다), -OC(=O)R25, 또는 N(R25)R26이고, (ii) R25및 R26은 독립적으로 알킬, 알케닐, 카보사이클릭환 또는 헤테로사이클릭환 치환체이거나, R25및 R26은 함께 이에 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭환을 형성한다], 또는 (2) -CH2-R27-[여기서, R27은 -C(R10a)(R16), -O- 또는 -NR10a이고 R27은 화학식(I)의 N'에 직접 결합하여 5-원 환을 형성한다]이고; (E) (1) 결합 b가 단일결합인 경우, R4는 -CH(R28)-이거나, 결합 a가 존재하지 않는 경우, R4는 -C(O)NHSO2-, 또는 -C*(R28)-이고; R5가 R32잔기를 함유하는 경우, R28은 수소 또는 COOH이고 C*은 R28에 결합되어 3-원 환을 형성하거나, (2) 결합 b가 이중결합인 경우, R4는 -C(R28)=이거나, 또는 (3) 결합 b가 존재하지 않는 경우, R4는 수소, -SO3H, -PO(OR29)OH, -C(O)NHSO2N(R29)(R30), -OSO3H, -CH(R30)COOH 또는 -OCH(R29)COOH이고, 여기서 R29는 수소, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭화 또는 헤테로사이클릭환이며, R30은 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -NHR10a이거나, 또는 R4가 -C(O)NHSO2N(R29)(R30)인 경우, R29및 R30은 함께 이에 결합된 질소를 포함하여 헤테로사이클릭환을 형성하며; (F) (1) 결합 a 또는 결합 b가 존재하지 않는 경우, R5는 Y이거나, (2) 결합 a 및 b가 단일결합인 경우, R5는 -X2-C'=C(R10a)-R31-Y-, 또는 -X2-C'(-R32)-R31-Y-이거나, (3) 결합 a가 단일결합이고 결합 b가 이중결합인 경우, R5는 -C(R10a)(R33)-X2-C'-R31-Y-, -X1-C(R10a)(R33)-C'-R31-Y-, 또는 -X2-C'-R31-Y-이고, 여기서 (a) X1은 O 또는 C(R33)(여기서, R33은 수소, 알킬 또는 알콕시이다)이고, (b) X2는 O, S(O)S(여기서, s는 0 내지 2의 정수이다), 또는 C(R33)이고, (c) R31은 존재하지 않거나, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭환 또는 헤테로사이클릭환이고, (d) R32는 수소, 알킬, 알케닐 또는 -COOH이거나, R4가 -C*(R28)인 경우, R32는 C*에 결합되어 3-원 카보사이클릭환을 형성할 수 있고, (e) Y는 O 또는 Z4-R34-O[여기서, (1) Z4는 -O-, -S(O)t-(여기서, t는 0 내지 2의 정수이다), 또는 -NR10a-이고, (2) R34는 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카보사이클릭환, 또는 헤테로사이클릭환이고, (3) Y는 C'에 직접 결합된다]이고, (f) C'는 R4에 결합하여 5- 또는 6-원 환을 형성하며; (G) (1) A1이 N 또는 C(R40)이고, 여기서 R40은 수소, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, 알킬, 또는 N(R10)(R11)이고, (2) A2는 N 또는 C(R6)이고, 여기서 R6는 수소 또는 할로겐이며, (3) A3는 N 또는 C(R41)이고, 여기서, R41은 수소이고, (4) R8은 수소, 알킬, 카보사이클릭환, 헤테로사이클릭환, 알콕시, 하이드록시, 알케닐, 아릴알킬, 또는 N(R10)(R11)이고, (5) R7은 수소, 할로겐, 알킬, 카보사이클릭환 또는 헤테로사이클릭환이고, (6) R9은 수소, 할로겐, 니트로 또는 N(R10)(R11)이며; (H) (1) A1이 C(R40)인 경우, R8및 R40이 함께 N 및 A1을 포함하여 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있고, (2) A2가 C(R6)인 경우, R6및 R7이 함께 -O-(CH2)n-O-(여기서 n은 1 내지 4의 정수이다)을 형성할 수 있고, (3) A3가 C(R41)인 경우, R8및 R41이 함께는 N 및 R41에 결합된 인접 탄소를 포함하는 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이러한 화합물을 함유하는 조성물은 광범위한 병원성 미생물에 대해 유효한 항미생물제라는 것이 밝혀졌다. 이러한 화합물은 당해 분야에 공지된 것중 항미생물제에 대해, (예를 들어) 항미생물성 활성, 효능, 미생물 내성의 회피, 감소된 독성 및 개선된 약리학의 범위에 포함되는 장점을 제공한다.
본 발명은 퀴놀로닐 락탐 에스테르, 이의 제조방법, 용량 형태, 및 사람 또는 다른 동물 대상에게 이를 투여하는 방법을 포함한다. 따라서 본 발명에 사용되는 특정한 화합물 및 조성물은 약제학적으로 허용되어야 한다. 본 명세서에 사용되는 약제학적으로 허용되는 성분은 적당한 이익/위험의 비에 비례한 과도한 역부작용(예: 독성, 자극 및 알레르기 반응)이 없이 사람 및/또는 동물에게 사용하기에 적합한 성분이다.
[퀴놀로닐 락탐 에스테르]
본 명세서에서 퀴놀로닐 락탐 에스테르로 언급되는 본 발명의 화합물은, 에스테르 결합에 의해 퀴놀론 잔기의 3-카복시 그룹에 연결된 다양한 락탐-함유 잔기를 포함한다. 본 발명의 화합물은 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 생체 가수분해성 에스테르, 및 이의 수화물을 포함한다:
Figure kpo00001
상기식에서, (A) R1은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 카보사이클릭환, 헤테로사이클릭환, R10a-O-, R10aCH=N-, (R10)(R11)N-, R12-C(=CHR15)-C(=O)NH-, 바람직하게는 R12-C(=NO-R14)-C(=O)NH 또는 R13-(CH2)m-C(=O)NH-이고, (1) m은 0 내지 9, 바람직하게는 0 내지 3의 정수이고, (2) R10및 R11은 독립적으로는 R10a(여기서, R10a는 수소, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭환 또는 헤테로사이클릭환 치환체이다)이거나, R10및 R11은 함께 이들이 결합된 질소를 포함하여 헤테로사이클릭환을 포함하며, (3) R12는 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카보사이클릭환, 또는 헤테로사이클릭환, 바람직하게는, 알킬, 카보사이클릭환, 헤테로사이클릭환이고, (4) R13은 R12, -Z1, 또는 -CH(Z2)(R12)이며, (5) R14는 R12, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(R17)(R18)COOH, -C(=O)-O-R12, 또는 -C(=O)NH-R12, 바람직하게는 R12또는 -C(R17)(R18)COOH(여기서, R17및 R18독립적으로는 R12이거나, 함께는 이들이 결합된 탄소 원자를 포함하여 카보사이클릭환 또는 헤테로사이클릭환을 구성한다)이고, (6) R15는 R14, 할로겐, -Z1, 또는 -CH(Z2)(R12), 바람직하게는 R19또는 할로겐이고, (7) Z1은 -C(=O)OR16, -C(=O)R16, -N(R19)R16, -S(O)pR24, 또는 -OR24이며, Z2는 Z1또는 -OH, -SH, 또는 -SO3H이고; (a) p는 0 내지 2의 정수, 바람직하게는, 0이고, (b) R19는 수소, 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카보사이클릭환, 헤테로사이클릭환, -SO3H, -C(=O)R20이거나, R13이 -CH(Z2)(R12)이고, Z2가 -N(R19)R16인 경우, R19는 R16에 결합되어 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있는 잔기를 포함할 수 있고, (c) R20은 R12, NH(R12), N(R12)(R21), O(R21), 또는 S(R21), 바람직하게는 R12, NH(R12), N(R12)R21이고, 여기서 R21은 알킬, 알케닐, 카보사이클릭환, 헤테로사이클릭환이거나, R20이 N(R12)(R21)인 경우 R21은 R12에 결합되어 헤테로사이클릭환을 형성하는 잔기일 수 있고, (8) R16은 R24또는 수소이며, 여기서 R24는 알킬, 알케닐, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 헤테로아릴알킬, 카보사이클릭환, 헤테로사이클릭환이거나, Z1이 N(R19)R16이고 R16이 R24인 경우 R16및 R19가 함께는 R19가 결합된 질소 원자를 포함하여 헤테로사이클릭환을 포함할 수 있고, 바람직하게는 수소, 알킬, 카보사이클릭환 또는 헤테로사이클릭환이고, (B) R2는 수소, 할로겐, 알콕시 또는 R22C(=O)NH-, 바람직하게는 수소 또는 알콕시이고, 여기서 R22는 수소 또는 알킬, 바람직하게는 수소이고, (C) 결합 a는 단일결합이거나, 존재하지 않고, 결합 b는 단일결합, 이중결합 또는 존재하지 않고, 단, 결합 a 및 b가 모두 존재하지 않는 경우는 없고; (D) R3는 C(R10a)- 또는 -CH2-R23-, 바람직하게는 -C(R10a)이고, 여기서 R23은 -C(R10a)-, O, 또는 -N-이고, R23은 화학식(I)의 N'에 직접적으로 결합하여 5-원 환을 형성하며; 단, 결합 a가 존재하지 않는 경우, R3가 (1) 바람직하게는 -C(R10a)(Z3)[여기서 (i) Z3는 -R16, OR25, -S(O)rR25-(여기서, r은 0 내지 2의 정수, 바람직하게는 0이다), -OC(=O)R25, 또는 -N(R25)R26이고, (ii) R25및 R26은 독립적으로는 알킬, 알케닐, 카보사이클릭환 또는 헤테로사이클릭환 치환체이거나, R25및 R26이 함께는 이들이 결합된 질소 원자를 포함하는 헤테로사이클릭환을 형성한다]이거나, (2) -CH2-R27[여기서, R27은 -C(R10a)(R24), -O-, 또는 -NR10이고, R27은 화학식(II)의 N에 직접적으로 결합하여 5-원 환을 형성한다]이고, (E) (1) 결합 b가 단일결합인 경우, R4가 바람직하게는 -CH(R28)-이거나; 결합 a가 존재하지 않는 경우, R4는 -C(O)NHSO2- 또는 -C*(R28)이고, R5가 R- 잔기를 함유하는 경우, R5이 수소 또는 바람직하게는 COOH이며, C*는 R-에 연결되어 3-원 환을 형성하거나, (2) 결합 b가 이중결합인 경우, R4는 -C(R28)=이거나, (3) 결합 b가 존재하지 않는 경우, R4는 수소, -SO3H, -PO(OR29)OH, -C(O)NHSO2N(R29)(R23), -OSO3H, -CH(R30)COOH, 또는 -OCH(R29)COOH, 바람직하게는 -SO3H 또는 -C(O)NHSO2N(R29)(R30)이며, 여기서 R29는 수소, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭환 또는 헤테로사이클릭환이고, R30은 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -NHR10a이거나, 바람직하게는 R4가 -C(O)NHSO2N(R29)(R30)인 경우, R29및 R30이 함께는 이들이 결합된 질소를 포함하여 헤테로 사이클릭환을 형성하고, (F) (1) 결합 a 또는 결합 b가 존재하지 않는 경우, R5는 Y이거나, (2) 결합 a 및 b가 단일결합인 경우, R5는 -X2-C'=C(R10a)-R31-Y 또는 -X2-C'(R32)-R31-Y-이거나, (3) 바람직하게는 결합 a가 단일결합이고 결합 b가 이중결합인 경우, R5는 -C(R10a)(R33)-X2-C'-R31-Y-이거나, 바람직하게는 -X1-C(R10a)(R33)-C'-R31-Y-이거나, -X2-C'-R31-Y-이며, 여기서 (a) X1은 0 또는 C(R33)(여기서, R33은 수소, 알킬 또는 알콕시이다)이고, (b) X2는 O, S(O)s(여기서 s는 0 내지 2의 정수, 바람직하게는 0이다), 또는 C(R33)이며, (c) R31은 존재하지 않거나, 알킬, 알케닐, 카보사이클릭환, 또는 헤테로사이클릭환이고, (d) R32는 수소, 알킬, 알케닐, -COOH이거나, R4가 -C*(R28)인 경우, R32는 C*에 결합되어 3-원 카보사이클릭환을 형성할 수 있고, (e) Y는 O 또는 Z4-R34-O[여기서, (1) Z4는 -O-, S(O)t(여기서, t는 0 내지 2의 정수, 바람직하게는 0이다), 또는 NR10a-이고, (2) R34는 알킬, 알케닐, 헤테로알킬, 헤테로알케닐, 카보사이클릭환 또는 헤테로사이클릭환, 바람직하게는 알킬 또는 알케닐이며, (3) Y는 C'에 직접적으로 결합된다]이고, (f) C'는 R4에 결합하여 5- 또는 6-원 환을 형성하며, (G) (1) A1은 N 또는 C(R40)이고, 여기서, R40은 수소, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, 알킬, 또는 N(R10)(R11), 바람직하게는 수소 또는 할로겐이며, (2) A2는 N 또는 바람직하게는 C(R6)이고, 여기서, R6는 수소 또는 할로겐이며, (3) A3는 N 또는 바람직하게는 C(R41)이고, 여기서, R41은 수소이며, (4) R8은 수소, 알킬, 카보사이클릭환, 헤테로사이클릭환, 알콕시, 하이드록시, 알케닐, 아릴알킬, 또는 N(R10)(R11), 바람직하게는 수소 또는 카보사이클릭환이고, (5) R7은 수소, 할로겐, 알킬, 카보사이클릭환 또는 헤테로사이클릭환, 바람직하게는 헤테로사이클릭환이며, (6) R9는 수소, 할로겐, 니트로 또는 N(R10)(R11)이고, (H) 단, (1) A1이 C(R40)인 경우, R8및 R40이 함께는 N 및 A1을 포함하는 헤테로사이클릭환을 형성하고, (2) A2가 C(R6)인 경우, R6및 R7이 함께는 -O-(CH2)n-O-(여기서, n은 1 내지 4의 정수이다)를 형성하며, (3) A3가 C(R41)인 경우, R8및 R41이 함께는 R41이 결합된 N 및 인접 탄소를 포함하는 헤테로사이클릭환을 형성한다.
[용어의 정의 및 용도]
하기는 본 명세서에 사용된 용어의 정의를 열거한 것이다.
헤테로원자는 질소, 황 또는 산소 원자이다. 하나 이상의 헤테로원자를 포함한 그룹은 상이한 헤테로원자를 포함할 수 있다.
알킬은 탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 1 내지 4의 비치환되거나 치환된 포화 탄화수소 쇄 라디칼이다. 바람직한 알킬 그룹은 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 및 부틸을 포함한다.
헤테로알킬은 탄소 원자 및 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 8 원의 비치환되거나 치환된 포화 쇄의 라디칼이다.
알케닐은 하나 이상의 올레핀성 이중결합을 갖고 탄소수가 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 4인 비치환되거나 치환된 탄화수소 쇄 라디칼이다.
카보사이클릭환은 비치환되거나 치환되고, 포화되거나 불포화되거나 방향족인 탄화수소 환 라디칼이다. 카보사이클릭환은 모노사이클릭이거나, 융합되거나 브리지되거나 스피로 폴리사이클릭환 시스템이다. 모노사이클릭환은 3 내지 9개의 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 원자를 포함한다. 폴리사이클릭환은 7 내지 17개의 원자, 바람직하게는 7 내지 13개의 원자를 포함한다.
사이클로알킬은 포화된 카보사이클릭환 라디칼이다. 바람직한 사이클로알킬 그룹은 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
헤테로사이클릭환은 환 중에 탄소 원자 및 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함한 비치환되거나 치환된, 포화되거나 불포화되거나 방향족인 환 라디칼이다. 헤테로사이클릭환은 모노사이클릭이거나, 융합되거나 브리지되거나 스피로 폴리사이클릭환 시스템이다. 모노사이클릭환은 3 내지 9개의 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 원자를 포함한다. 폴리사이클릭환은 7 내지 17개의 원자, 바람직하게는 7 내지 13개의 원자를 포함한다.
아릴은 방향족 카보사이클릭환 라디칼이다. 바람직한 아릴 그룹은 예를 들면, 페닐, 톨릴, 크실릴, 쿠메닐 및 나프틸을 포함한다.
헤테로아릴은 방향족 헤테로사이클릭환 라디칼이다. 바람직한 헤테로아릴 그룹은 예를 들면 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 피리디닐, 피라지닐, 티아졸릴, 피리미디닐, 퀴놀로닐, 및 테트라졸릴을 포함한다.
알콕시는 알킬 또는 알케닐인 탄화수소 쇄 치환체를 갖는 산소 라디칼(즉, -O-알킬 또는 -O-알케닐)이다. 바람직한 알콕시 그룹은 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 알릴옥시를 포함한다.
알킬아미노는 1 또는 2개의 알킬 치환체를 갖는 아미노 라디칼(즉, -N-알킬)이다.
아릴알킬은 아릴 그룹으로 치환된 알킬 라디칼이다. 바람직한 아릴알킬 그룹은 벤질 및 페닐에틸을 포함한다.
아릴아미노는 아릴 그룹으로 치환된 아민 라디칼(즉, -NH-아릴)이다.
아릴옥시는 아릴 치환체를 갖는 산소 라디칼(즉, -O-아릴)이다.
아실 또는 카보닐은 카복실산으로부터 하이드록시를 제거시켜 형성된 라디칼(즉, R-C(=O)-)이다. 바람직한 알킬아실 그룹은 예를들어 아세틸, 포밀, 및 프로피오닐을 포함한다.
아실옥시는 아실 치환체를 갖는 산소 라디칼(즉, -O-아실)이며, 예로는 -O-C(=O)-알킬이 있다.
아실아미노는 아실 치환체를 갖는 아미노 라디칼(즉, -N-아실)이며, 예로는 -NH-C(=O)-알킬이 있다.
할로, 할로겐, 또는 할라이드는 클로로, 브로모, 플루오로 또는 요오도 원자 라디칼이다. 클로로 및 플루오로가 바람직한 할라이드이다.
또한, 저급 탄화수소 잔기(예, 저급알킬)는 탄소수가 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개인 탄화수소 쇄이다.
약제학적으로 허용되는 염은 특정한 산성(카복실) 그룹에서 형성된 양이온성 염이거나, 특정한 염기성(예, 아미노) 그룹에 형성된 음이온성 염이다. 많은 이러한 염들이 존스톤(Johnston)등의 1987년 9월 11일에 공고된 세계 특허 공고 제87/05297호(본 명세서에 참조문헌으로 인용됨)에 기술되어 있는 바와 같이 당 분야에 기술되어 있다. 바람직한 양이온성 염은 알칼리 금속 염(예: 나트륨 및 칼륨), 및 알칼리 토금속 염(예: 마그네슘 및 칼슘)을 포함한다. 바람직한 음이온성 염은 할라이드(예: 클로라이드 염)를 포함한다.
생체 가수분해성 에스테르는 화합물의 항미생물 활성을 본질적으로 방해하지 않거나, 사람 또는 하등 동물 주체에 의해 용이하게 대사되어 항미생물적으로 활성인 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 수득하는 퀴놀로닐 락탐의 에스테르의 에스테르이다. 이러한 에스테르는 퀴놀론 항미생물질 또는
Figure kpo00002
-락탐 항미생물질(예: 세펨)의 생물학적 활성을 방해하지 않는 에스테르를 포함한다. 많은 이러한 에스테르는 존스톤 등의 1987년 9월 11일에 공고된 세계 특허 공고 제87/05297호(본 명세서에 참조문헌으로 인용됨)에 기술되어 있는 바와 같이, 당 분야에 공지되어 있다. 이러한 에스테르는 저급 알킬 에스테르, 저급 아실옥시-알킬 에스테르(예: 아세톡시메틸, 아세톡시에틸, 아미노카보닐옥시메틸, 피발로일옥시메틸 및 피발로일옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르(예: 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시아실옥시알킬 에스테르(예: 메톡시카보닐옥시메틸, 에톡시카보닐옥시에틸 및 이소프로폭시카보닐옥시에틸 에스테르), 알콕시알킬 에스테르, 콜린 에스테르, 및 알킬 아실아미노 알킬 에스테르(예: 아세트아미도메틸 에스테르)를 포함한다.
상술되고 본 명세서에 사용된 바와 같이, 치환체 그룹은 자체가 치환될 수 있다. 이러한 치환은 1개 이상의 치환체를 가질 수 있다. 이러한 치환체는 문헌[참조: C. Hansch and A. Leo, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology (1979)](본 명세서에 참조문헌으로 인용됨)에 열거된 것들을 포함한다. 바람직한 치환체는 예를 들어 알킬, 알케닐, 알콕시, 하이드록시, 옥소, 니트로, 아미노, 아미노알킬(예: 아미노메틸 등), 시아노, 할로, 카복시, 알콕시아세틸(예: 카보에톡시 등), 티올, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬(예: 피페리디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 등), 이미노, 티옥소, 하이드록시알킬, 아릴옥시, 아릴알킬, 및 이의 배합물을 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물의 구조를 정의하는데 사용되는 것으로서, 특정한 라디칼은 다수 위치에서 치환체로서 사용하기 위해 정의될 수 있다. 예를 들어, R10a치환체는 R1의 잠정적인 치환체로서 정의되나, 또한 다른 치환체(예: R3, R8, 및 R9)의 정의에도 통합된다. 본원에 사용되는 바와 같이, 이러한 라디칼은 사용될 때마다 독립적으로 선택된다(예: R10a는 본 발명의 지정된 화합물을 정의함에 있어 모든 경우에서 알킬일 필요는 없다).
[락탐-함유 잔기]
결합 a 및 b와 함께, 그룹 R3, R4, 및 R5는 항미생물 활성을 갖는 당 분야에 공지되어 있는 다양한 락탐-함유 잔기를 형성한다. 결합 a 또는 결합 b가 없는(즉, 존재하지 않는) 이러한 잔기는 모노사이클릭이며; 둘다 결합이 존재하는 경우, 그 구조물은 비사이클릭이다.
바람직한 락탐 잔기는 하기 화학식의 옥사세펨 및 카르바세펨을 포함한다.
Figure kpo00003
상기식에서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R3는 -C(R10a)이고, 여기서 R10a는 수소이며, R4는 -CH(R28)이고, 여기서 R28은 COOH이며, R5는 -X1-C(R10a)(R33)-C'R31-Y-이고, 여기서 R10a및 R33은 수소이며, R31은 메틸렌이고, X1은 O(옥사세펨에 대해) 또는 C(R33)(카르바세펨에 대해)이다.
다른 바람직한 락탐 잔기는 하기 화학식의 이소세펨 및 이소-옥사세펨을 포함한다:
Figure kpo00004
상기식에서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R3는 -C(R10a)(여기서 R10a는 수소이다)이고, R4는 -C(R28)이며, 여기서 R28은 COOH이고, R5는 -C(R10a)(R33)-X2-C'-R31-Y이며, 여기서 R10a및 R33은 각각 수소이고, R31은 메틸렌이며, X2는 S(이소세펨에 대해) 또는 O(이소-옥사세펨에 대해)이다.
다른 바람직한 락탐 잔기는 하기 화학식의 페넴, 카바페넴 및 클라벰을 포함한다:
Figure kpo00005
상기식에서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R3는 -C(R10a)이고, 여기서 R10a는 수소이며, R4는 -C(R28)=이고, 여기서 R28는 COOH이며, R5는 -X2-C'-R31-Y이고, 여기서 R31은 메틸렌이며, X2는 S(페넴에 대해), C(R33)(카르바페넴에 대해), 또는 O(클라벰에 대해)이다.
이러한 락탐 잔기는 본원에서 참고문헌으로 인용된 하기 문헌에 기술되어 있다[문헌: R. Wise, In Vitro and Pharmacokinetic Properties of the Carbapenems, 30 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 343 (1986); and S. McCombie et al., Synthesis and In Vitro Activity of the Penem Antibiotics, 8 Medicinal Research Reviews 393 (1988)].
본 발명의 다른 바람직한 락탐 함유 잔기는 하기 화학식의 페니실린을 포함한다:
Figure kpo00006
상기식에서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 단일결합이며, R3는 -C(R10a)-이고, 여기서 R10a는 수소이며, R4는 -CH(R28)-이고, R28은 COOH이며, R5는 -X2-C'(R32)-R31-Y이고, 여기서 R32는 메틸이고, R31은 메틸렌이며, X2는 S이다.
다른 바람직한 락탐-함유 잔기는 하기 화학식의 모노사이클릭
Figure kpo00007
-락탐을 포함한다:
Figure kpo00008
상기식에서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 존재하지 않으며, R3는 -C(R10a)-이고, 여기서 R10a는 수소이며, R5는 Y이고, R4는 -SO3H(모노박탐에 대해), -PO(OR34)OH(모노포스팜에 대해), -C(O)NHSO2N(R34)(R35)(모노카밤에 대해), OSO3H(모노설팍탐에 대해), -CH(R35)COOH(노카르디신에 대해), 또는 -OCH(R34)COOH이다.
이러한 락탐 잔기는 본원에서 참고문헌으로 인용된 문헌[C. Cimarusti et al., Monocyclic 8-lactam Antibiotics, 4 Medicinal Research Reviews 1 (1984)]에 기술되어 있다.
다른 바람직한 락탐 잔기는 하기 화학식의 모노사이클릭
Figure kpo00009
-락탐을 포함한다:
Figure kpo00010
상기식에서, 결합 a는 존재하지 않고, 결합 b는 단일결합이며, R3는 -C(R10a)(R29)-이고, 여기서 R10a및 R29둘다 수소이며, R5는 Y이다.
다른 바람직한 락탐 잔기는 하기 화학식의 클라벰을 포함한다:
Figure kpo00011
상기식에서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 단일결합이며, R3는 -C(R10a)-이고, 여기서 R10a는 수소이며, R4는 -CH(R28)-이고, 여기서 R28은 COOH이며, R5는 X2-C'=C-(R10a)-R31-Y-이고, 여기서 R10a는 수소이며, R31은 메틸렌이고, X2는 0이다.
다른 바람직한 락탐 잔기는 하기 화학식의 2,3-메틸레노페남 및 2,3-카르바페남을 포함한다:
Figure kpo00012
상기식에서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 단일결합이며, R3는 -C(R10a)-이고, 여기서 R10a는 수소이며, R4는 -C*(R28)이고, 여기서 R28은 COOH이며, R5는 X2-C'(R32)-R31-Y-이고, 여기서 R31은 존재하지 않고, R32는 C*에 결합되어 3-원 카보사이클릭환을 형성하고, X2는 C(R33) 또는 황이다.
본 발명의 락탐 잔기는 또한 하기 화학식의 락티비신 동족체를 포함한다:
Figure kpo00013
상기식에서, 결합 a는 존재하지 않고, 결합 b는 단일결합이며, R3는 -CH2-R32이고, 여기서 R32는 O이며, R4는 -CH(R28)-이고, 여기서 R28은 COOH이며, R5는 Y이다.
다른 락탐 잔기는 하기 화학식의 피라졸리디논을 포함한다:
Figure kpo00014
상기식에서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R3는 -CH2-R28이고, 여기서 R28은 -N-이며, R4는 -C(R28)-이고, 여기서 R28은 COOH이며, R5는 X2-C'-R31-Y이고, 여기서 R31은 메틸렌이며 X2는 C(R33)이다.
다른 락탐 잔기는 하기 화학식의 r-락탐을 포함한다:
Figure kpo00015
상기식에서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 존재하지 않으며, R3는 -CH2-R28-이고, 여기서 R28은 -C(R10a)이며, R10a는 수소이고, R4는 -SO3H, -PO(OR34)OH, -C(O)NHSO2N(R34)(R35), -OSO3H, -CH(R35)COOH 또는 -OCH(R34)COOH이며, R5는 Y이다.
바람직한 락탐 함유 잔기는 세펨, 이소세펨, 이소-옥사세펨, 옥사세펨, 카르바세펨, 페니실린, 페넴, 카르바페넴, 및 모노사이클릭
Figure kpo00016
-락탐을 포함한다. 특히 바람직한 것은 세펨, 페넴, 카르바페넴 및 모노사이클릭
Figure kpo00017
-락탐이다.
R1은 항미생물적으로-활성인 락탐의 락탐 카보닐에 인접한 탄소의 활성 입체 이성체 위치에서 치환될 수 있는 특정 라디칼이다(본원에서 사용된 바와 같이, 용어 항미생물적으로-활성인 락탐은 퀴놀로닐 치환체 잔기가 없는, 항미생물 활성을 갖는, 락탐 함유 화합물을 의미한다). 활성 위치는 예를 들어 세펨, 옥사세펨 및 카르바세펨에 대해서는
Figure kpo00018
(즉, 7-
Figure kpo00019
)이다. 활성 위치는 페넴, 카르바페넴, 클라벰 및 클라밤에 대해서는
Figure kpo00020
이다.
적절한 R1그룹은 당해 분야의 전문가에게는 이해될 것이다. 많은 이러한 R 그룹은 본원에서 참고문헌으로 인용된 하기 서류에 기술된 바와 같이, 당해 분야에 공지되어 있다: 문헌[Cephalosporins and Penicillins: Chemistry and Biology(E. Flynn, editor, 1972); Chemistry and Biology of b-Lactam Antibiotics(R. Morin et al., editors, 1987); The Cephalosporin Antibiotics: Seminar-in-Print, 34 Drugs(Supp. 2) 1 (J. Williams, editor, 1987); New Beta-Lactam Antibiotics: A Review from Chemistry of Clinical Efficacy of the New Cephalosporins(H. Neu. editor, 1982): M. Sassiver et al., in Structure Activity Relationships among the Semi-synthetic Antibiotics(D. Perlman, editor, 1977). W. Durckheimer et al., Recent Developments in the Field of Beta-Lactam Antibiotics, 24 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 180(1985); G. Rolinson, Beta-Lactam Antibiotics, 17 J. Antimicrobial Chemotherapy 5(1986)], 1986년 7월 16일 공개된 유럽 특허 공보 제187,456호 및 1987년 9월 11일 공개된 죤스톰(Johnston)등의 세계 특허 공보 제87/05297호.
페넴, 카바페넴, 클라벰 및 클라밤에 대해, R1은 바람직하게는 저급 알킬, 또는 하이드록시 치환된 저급 알킬이다. 특히 바람직한 R1그룹은 수소, 하이드록시메틸, 에틸, [1(R)-하이드록시에틸],[1(R)-[(하이드록시설포닐)옥시에틸]], 및 [1-메틸]-1-하이드록시에틸]이다.
페넴, 카바페넴, 클라벰 및 클라밤을 제외하고, 바람직한 R1그룹은 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴티오 및 저급 알킬티오 치환체로 치환된 아세틸 아미노; 바람직하게는 헤테로아릴카보닐 및 사이클로헤테로아릴카보닐 치환체로 N-치환된 아릴글리실아미노; 아릴카보닐아미노; 헤테로아릴카보닐아미노; 및 바람직하게는 아릴 및 헤테로아릴 치환체로 치환된 저급 알콕시 이미노아세틸아미노와 같은 아미드이다. 특히 바람직한 R1그룹은 화학식 R13-(CH2)m-C(=O)NH-(여기서 R13은 R12이다)의 아미드를 포함한다. 이러한 바람직한 R1그룹의 예는 [(2-아미노-5-할로-4-티아졸릴)아세틸]아미노, [(4-아미노피리딘-2-일)아세틸]아미노, [[(3,5-디클로로-4-옥소-1(4H)-피리디닐)아세틸]아미노], [[[2-(아미노메틸)페닐]아세틸]아미노], [(1H-테트라졸-1-일아세틸)아미노], [(시아노아세틸)아미노], [(2-티에닐아세틸)아미노], [[(2-아미노-4-티아조일)아세틸]아미노 및 시드논, 3-[-2-아미노]-2-옥소에틸을 포함한다. 하기는 이러한 바람직한 R1그룹과 다른 R2그룹이다:
Figure kpo00021
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R1이 R13-(CH2)m-C(C=O)NH-이고, R13이 Z1인 경우, 바람직한 R1그룹은 하기를 포함한다:
[설파모일페닐아세틸]아미노, [[(4-피리디닐티오)아세틸]아미노], [[[(시아노메틸)티오]아세틸]아미노], (S)-[[[(2-아미노-2-카복시에틸)티오]아세틸]아미노], [[[(트리플루오로메틸)티오]아세틸]아미노], 및 (E)-[[[(2-아미노카보닐-2-플루오로에테닐)티오]아세틸]아미노].
하기는 다른 바람직한 R1그룹이다.
Figure kpo00032
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Figure kpo00039
Figure kpo00040
Figure kpo00041
R1이 R13-(CH2)m-C(=O)NH-이고, R13이 -CH(Z2)(R12)인 경우, 바람직한 R1그룹은 다음과 같다:
[카복시페닐아세틸]아미노; [(페녹시카보닐)페닐아세틸]아미노; [4-메틸-2,3-디옥소-1-피페라진카보닐-D-페닐글리실]아미노; [[[3-(2-푸릴메틸렌아미노)-2-옥소-1-이미다졸리디닐]카보닐]아미노]페닐]아세틸]아미노; (R)-[(아미노페닐아세틸)아미노]; (R)-[[아미노(4-하이드록시페닐)아세틸]아미노]; (R)-[(아미노-1,4-사이클로헥사디엔-1-일아세틸)아미노]; [(하이드록시페닐아세틸)아미노]; (R)-[[[[(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐)카보닐]아미노](4-하이드록시페닐)아세틸]아미노]; (R)-[[[[(5-카복시-1H-이미다졸-4-일)카보닐]아미노]페닐아세틸]아미노]; (R)-[[[[(4-하이드록시-6-메틸-3-피리디닐)카보닐]아미노](4-하이드록시페닐)아세틸]아미노]; (R)-[(페닐설포아세틸)아미노]; (2R,3S)-[[2-[[(4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐)카보닐]아미노]-3-하이드록시-옥소부틸]아미노]; [[카복시(4-하이드록시페닐)아세틸]아미노]; (R)-[[아미노[3-[(에틸설포닐)아미노]페닐]아세틸]아미노]; (R)-[[아미노(벤조[b]티엔-3-일)아세틸]아미노]; (R)-[[아미노(2-나프틸)아세틸]아미노]; (R)-[[아미노(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노; [[[[(6,7-디하이드록시-4-옥소-4H-1-벤조피란-3-일)카보닐]아미노](4-하이드록시페닐)아세틸]아미노]; (R,R)-[[2-[4-[2-아미노-2-카복시에틸옥시카보닐]아미노페닐]-2-하이드록시아세틸]아미노]; 및 (S)-[[(5-하이드록시-4-옥소-1(4H)-피리딘-2-일)카보닐아미노(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노].
하기는 다른 바람직한 R1그룹이다.
Figure kpo00042
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Figure kpo00057
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Figure kpo00059
Figure kpo00060
다른 바람직한 R1그룹은 R12-C(=CHR15)-C(=O)NH-이다. 이러한 그룹은 (예를들면) 하기 화학식을 포함한다:
Figure kpo00061
Figure kpo00062
바람직한 R1그룹의 다른 부류(페넴, 카바페넴, 클라벰 및 클라밤 이외의 락탐-함유 잔기에 대해)는 화학식 R12-C(=NO-R14)-C(=O)NH-를 포함한다.
R1그룹의 이러한 바람직한 부류의 예는 다음과 같다:
2-페닐-2-하이드록시이미노아세틸; 2-티에닐-2-메톡시이미노아세틸; 및 2-[4-(감마-D-글루타밀옥시)페닐]-2-하이드록시이미노아세틸.
(Z)[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]; [[(2-푸라닐(메톡시이미노)아세틸)]아미노]; (Z)-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(1-카복시-1-메틸)에톡시이미노]아세틸]아미노]; (Z)-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(1-카복시메톡시이미노)아세틸]아미노]; [[(2-아미노-4-티아졸릴)[(1H-이미다졸-4-일메톡시)이미노]아세틸]아미노]; (Z)-[[(2-아미노-4-티아졸릴-3-옥사이드)(메톡시이미노)아세틸]아미노]; 및 (S,Z)-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[카복시(3,4-디하이드록시페닐)메톡시이미노]아세틸]아미노].
다른 바람직한 R1그룹은 하기 구조식을 포함한다.
Figure kpo00063
Figure kpo00064
Figure kpo00065
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Figure kpo00074
Figure kpo00075
Figure kpo00076
하기는 다른 바람직한 R1그룹이다:
Figure kpo00077
Figure kpo00078
Figure kpo00079
Figure kpo00080
적합한 R2그룹은 하기 문헌(모두 본 명세서에 참조 문헌으로 인용)에서 정의된 그룹을 포함하여, 본 분야에서 잘 알려진 그룹중에 있다[참조: W. Durckheimer et al., Recent Developments in the Field of Beta-Lactam Antibiotics, 24 Anqew. Chem. Int. Ed. Engl. 180 (1985); G. Rolinson, Beta-Lactam Antibiotics, 17 J. Antimicrobial Chemotherapy 5 (1986); 및 1986년 7월 16일자로 공고된 정(Jung)의 유럽 특허 공보 제 187,456호]. 바람직한 R2그룹은 수소, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 티오메틸, 할로겐, 시아노, 포밀 및 포밀아미노이다. 특히 바람직한 R2그룹은 수소, 메톡시, 할로겐 및 포밀아미노이다.
[퀴놀론 잔기]
그룹 A1, A2, A3, R7, R8및 R9는 항미생물 활성을 지니는 것으로 본 분야에서 공지된 다양한 종류의 퀴놀론, 나프티리딘 또는 관련 헤테로사이클릭 잔기를 형성한다. 이러한 잔기는 하기 문헌(모두 본 명세서에 참조문헌으로 인용)에 기술된 바와 같이 당해 분야에 잘 알려져 있다: J. Wolfson et al., The Fluoroquinolones: Structures, Mechanisms of Action and Resistance, and Spectra of Activity In Vitro, 28 Antimicrobial Agents and Chemotherapy 581 (1985); and T. Rosen et al., 31 J. Med Chem. 1586 (1988); T. Rosen et al., 31 J. Med. Chem. 1958 (1988); G. Klopman et al., 31 Antimicrob. Agents Chemother. 1831 (1987); 31:1831-1840; J. P. Sanchez et al., 31 J. Med. Chem. 983 (1988); J. M. Domagala et al., 31 J. Med. Chem. 991 (1988); M. P. Wentland et al., in 20 Ann. Rep. Med. Chem. 145(D. M. Baily, editor, 1986); J. B. Cornett et al., in 21 Ahn. Rep. Med. Chem. 139 (D. M. Bailey, editor, 1986); P. B. Fernandes et al., in 22 Ahn. Rep. Med. Chem. 117 (D. M. Bailey, editor, 1987); R. Albrecht, 21 Prog. Drug Research 9 (1977); and P. B. Fernandes et al., in 23 Ann. Rep. Med. Chem. (R. C. Allen, editor, 1987).
바람직한 퀴놀론 잔기는 A1이 C(R40)이고, A2가 C(R6)이며, A3가 C(R41)인 잔기(즉, 퀴놀론); A1이 질소이고, A2가 C(R6)이며, A3가 C(R41)인 잔기(즉, 나프티리딘); A1이 C(R40)이고, A2가 C(R6)이며, A3가 질소인 잔기(즉, 신놀린산 유도체); 및 A1이 질소이고, A2가 질소이며, A3가 C(R41)인 잔기(즉, 피리도피리미딘 유도체)를 포함한다. 더욱 바람직한 퀴놀론 잔기는 A1이 C(R40)이고, A2가 C(R6)이며, A3가 C(R41)인 잔기(즉, 퀴놀론); 및 A1이 질소이고, A2가 C(R6)이며, A3가 C(R41)인 잔기(즉, 나프티리딘)이다. 특히 바람직한 퀴놀론 잔기는 A1이 C(R40)이고, A2가 C(R6)이며, A3가 C(R41)인 잔기(즉, 퀴놀론)이다.
R8은 바람직하게는 알킬, 아릴, 사이클로알킬 및 알킬아미노이다. 더욱 바람직하게는, R8은 에틸, 2-플루오로에틸, 2-하이드록시에틸, 3급-부틸, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 메틸아미노 및 사이클로프로필이다. 사이클로프로필이 특히 바람직한 R8그룹이다. 바람직한 퀴놀론 잔기는 또한 A1이 C(R40)이고, R8및 R40이 함께 산소 또는 황 원자를 함유하는 6-원 헤테로사이클릭환을 포함하는 잔기를 포함한다.
R6는 바람직하게는 수소 또는 할로이다. 더욱 바람직하게는 R6는 염소 또는 불소이다. 불소가 특히 바람직한 R6그룹이다.
바람직한 R7그룹은 질소-함유 헤테로사이클릭환을 포함한다. 특히 바람직하게는 5 내지 8원의 질소-함유 헤테로사이클릭환이다. 헤테로사이클릭환은 추가의 헤테로원자, 예를 들면 산소, 황 또는 질소, 바람직하게는 질소를 함유할 수 있다. 이러한 헤테로사이클릭 그룹은 피터슨(Petersen)등에 1986년 7월 8일자로 허여된 미합중국 특허 제4,599,334호 및 그로에(Grohe)등에게 1987년 6월 2일자로 허여된 미합중국 특허 제4,670,444호(둘다 본 명세서에 참조문헌으로 인용)에 기술되어 있다. 바람직한 R7그룹은 비치환되거나 치환된 피리딘, 피페리딘, 모르폴린, 디아자비사이클로[3.1.1]헵탄, 디아자비사이클로[2.2.1]헵탄, 디아자비사이클로[3.2.1]옥탄, 디아자비사이클로[2.2.2]옥탄, 티아졸리딘, 이미다졸리딘, 피롤 및 티아모르폴린을 포함하며, 특히 바람직한 R7그룹은 피페라진, 3-메틸피페라진, 3-아미노피롤리딘, 3-아미노메틸피롤리딘, N,N-디메틸아미노메틸피롤리딘, N-메틸아미노메틸피롤리딘, N-에틸아미노메틸피롤리딘, 피리딘, N-메틸피페라진 및 3,5-디메틸피페라진을 포함한다.
바람직한 퀴놀로닐 락탐 에스테르는 하기 화학식의 6-플루오로퀴놀론 잔기 또는 8-할로-6-플루오로퀴놀론 잔기를 갖는 에스테르이다:
Figure kpo00081
상기식에서, A2는 C(R6)이고, 여기서 R6는 F이며; A3는 C(R41)이고; A1는 C(R40)이며, 여기서 R40은 수소, 불소 또는 염소이다.
이러한 퀴놀론 잔기의 바람직한 예는 다음과 같다:
1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산; 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산; 7-[(3-아미노메틸)피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산; 7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산; 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산; 7-[(3-아미노메틸)피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산; 6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디하이드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산; 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산; 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산; 6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산; 및 1-사이클로프로필-7-[3-(디메틸아미노메틸)-1-피롤리디닐]-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산.
하기는 이러한 바람직한 퀴놀론 잔기의 다른 예이다:
Figure kpo00082
Figure kpo00083
Figure kpo00084
Figure kpo00085
Figure kpo00086
Figure kpo00087
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Figure kpo00111
Figure kpo00112
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Figure kpo00114
Figure kpo00115
또한 하기 화학식의, 1,8-나프티리딘 잔기를 갖는 퀴놀로닐 락탐 에스테르가 바람직하다.
Figure kpo00116
상기식에서, A1은 N이고; A2는 C(R6)이며; A3은 C(R41)이다.
이러한 퀴놀론 잔기의 바람직한 예는 다음과 같다:
7-(3-아미노피롤리디닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산; 및 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-카복실산.
하기는 이러한 바람직한 퀴놀론 잔기의 다른 예이다:
Figure kpo00117
Figure kpo00118
Figure kpo00119
Figure kpo00120
Figure kpo00121
Figure kpo00122
Figure kpo00123
Figure kpo00124
Figure kpo00125
Figure kpo00126
Figure kpo00127
Figure kpo00128
Figure kpo00129
하기 화학식의 피리도벤즈옥사진 또는 피리도벤즈티아진 잔기를 갖는 퀴놀로닐 락탐 에스테르가 또한 바람직하다.
Figure kpo00130
상기식에서, A1은 C(R40)이고; A2는 C(R6)이며; A3는 C(R41)이고; R40및 R8은 함께 N'와 A 사이에 결합잔기를 포함하여 산소-함유 6-원 헤테로사이클릭환을 형성하며, 여기서 X는 산소 또는 황이다.
이러한 퀴놀론 잔기의 바람직한 예는 9-플루오로-4,7-디하이드로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2H-피리도[1,2,3-데]-1,4-벤즈옥사진-6-카복실산을 포함하며 하기 화학식을 갖는다:
Figure kpo00131
Figure kpo00132
Figure kpo00133
Figure kpo00134
Figure kpo00135
Figure kpo00136
Figure kpo00137
Figure kpo00138
Figure kpo00139
본 발명의 퀴놀로닐 락탐 에스테르의 특이한 물리적, 화학적, 및 약리학적 특성은 전체 락탐-함유 잔기, 퀴놀론 잔기 및 화합물을 포함하는 연결 잔기의 특정 배합에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 특정 전체 잔기의 선택은 세균 내성 기작(예:
Figure kpo00140
-락타마제 활성)에 대한 퀴놀로닐 락탐 에스테르의 상대적 민감도에 영향을 끼칠 수 있다.
바람직한 퀴놀로닐 락탐 에스테르에는 락탐-함유 잔기, 퀴놀론 잔기 및 결합 잔기의 하기 특정 조합을 지닌 화합물이 포함된다.
1) 에스테르-결합된 페넴 퀴놀론, 예를 들어 하기 부류의 화합물.
a) 락탐-함유 잔기가 페넴(여기서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R3는 -CH-이고, R4는 -C(CO2H)-이며, R5는 -S-C'-CH2-O-이다)이고, 퀴놀론 잔기는 A2가 -CF-이고, A3가 -CH-이며, R7이 헤테로사이클릭환인 화합물.
b) 락탐-함유 잔기가 페넴(여기서 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R1은(1-하이드록시에틸)이고, R2는 -H이며, R3는 -CH-이고, R4는 -C(CO2H)-이며, R5는 -S-C'-CH2-O-이다)이고; 퀴놀론 잔기는 6-플루오로퀴놀론 잔기(여기서, A1은 -C(R39)-이고, A2는 -CF-이며, A3는 -CH-이고, R7은 헤테로사이클릭환이다)인 화합물.
c) 락탐-함유 잔기가 페넴(여기서, 결합 a는 단일결합이고 결합 b는 이중결합이며, R3는 -CH-이고, R4는 -C(CO2H)-이며, R5는 -S-C'-CH2-O-이다)이고, 퀴놀론 잔기가 나프티리디논(여기서, A1은 -N-이고, A2는 -CF-이며, A3는 -CH-이고, R7은 헤테로사이클릭환이다)인 화합물.
d) 락탐-함유 잔기가 페넴(여기서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R3는 -CH-이고, R4는 -C(CO2H)-이며, R5는 -S-C'-CH2-O-이다)이고; 퀴놀론 잔기는 A2가 -CF-이고, A3가 -CH-이며, R9이 -H이고, A1이 -CH-, -CF-, -CCl-, 또는 -N-이며, R8은 사이클로프로필, 에틸, 2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 또는 3급-부틸이고, R7은 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹, 4-메틸-1-피페라지닐 그룹, 3-아미노메틸-1-피롤리디닐 그룹, 3-에틸아미노메틸-1-피롤리디닐 그룹 또는 1-피페라지닐 그룹인 화합물.
(b), (c) 및 (d) 부류의 에스테르-결합된 페넴 퀴놀론이 바람직하고 (d) 부류의 화합물이 특히 바람직하다.
3) 에스테르-결합된 페넴 퀴놀론, 예를 들어 하기 부류의 화합물.
a) 락탐-함유 잔기가 페넴(여기서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R3는 -CH-이고, R4는 -C(CO2H)-이며, R5는 -S-C'-S-CH2CH2-O-이다)이고, 퀴놀론 잔기가 A2는 -CF-이고, A3는 -CH-이며, R7은 헤테로사이클릭환인 화합물.
b) 락탐-함유 잔기가 페넴(여기서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R3는 -CH-이고, R4는 -C(CO2H)이며, R는 -S-C'-S-CH2CH2-O-이다)이고, 퀴놀론 잔기가 6-플루오로퀴놀론 잔기(여기서, A1은 -C(R39)-이고, A2는 -CF-이며, A3는 -CH-이고, R7은 헤테로사이클릭환이다)인 화합물.
c) 락탐-함유 잔기가 페넴(여기서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R3는 -CH-이고, R4는 -C(CO2H)-이며, R5는 -S-C'-S-CH2CH2-O-이다)이고; 퀴놀론 잔기가 나프티리디논(여기서, A1은 -N-이고, A2는 -CF-이며, A3는 -CH-이고, R7은 헤테로사이클릭환이다)인 화합물.
d) 락탐-함유 잔기가 페넴(여기서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R1은 (1-하이드록시에틸)이고, R2는 -H이며, R3는 -CH-이고, R4는 이다)이고, 퀴놀론 잔기가 A2는 -CF-이고, A3는 -CH-이며, R9는 -H이고, A1는 -CH-, -CF-, -CCl-, 또는 -N-이며, R8은 사이클로프로필, 에틸, 2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 또는 3급-부틸이고, R7은 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹, 4-메틸-1-피페라지닐그룹, 3-아미노메틸-1-피롤리디닐 그룹, 3-에틸아미노메틸-1-피롤리디닐 그룹 또는 1-피페라지닐 그룹인 화합물.
(b), (c) 및 (d) 부류의 에스테르-결합된 페넴 퀴놀론이 바람직하고, (d) 부류의 화합물이 특히 바람직하다.
4) 예를 들어 하기 그룹의 화합물과 같이, 에스테르-결합된 카바페넴 퀴놀론.
a) 락탐-함유 잔기가 카바페넴(여기서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R3는 -CH-이고, R4는 -C(CO2H)-이며, R5는 -CH(R33)-C'-CH2-O-이다)이고, 퀴놀론 잔기가 A2는 -CF-이고, A3는 -CH-이며, R7은 헤테로사이클릭환인 화합물.
b) 락탐-함유 잔기가 카바페넴(여기서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R3는 -CH-이고, R4는 -C(CO2H)-이며, R5는 -CH(R33)-C'-CH2-O-이다)이고, 퀴놀론 잔기가 6-플루오로퀴놀론 잔기(여기서, A1은 -C(R39)-이고, A2는 -CF-이며, A3는 -CH-이고, R7은 헤테로사이클릭환이다)인 화합물.
c) 락탐-함유 잔기가 카바페넴(여기서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R3는 -CH-이고, R4는 -C(CO2H)-이며, R5는 -CH(R33)-C'-CH2-O-이다)이고, 퀴놀론 잔기가 나프티리디논(여기서, A1은 -N-이고, A2는 -CF-이며, A3는 -CH-이고, R7은 헤테로사이클릭환이다)인 화합물.
d) 락탐-함유 잔기가 카바페넴(여기서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R1은(1-하이드록시에틸)이고, R2는 -H이며, R3는 -CH-이고, R4는 -C(CO2H)-이며, R5는 -CH(R33)-C'-CH2-O-이고, R33은 -H 또는 -Me이다)이고, 퀴놀론 잔기가 A2는 -CF-이고, A3는 -CH-이며, R9는 -H이고, A1은 -CH-, -CF-, -CCl-, 또는 -N-이며, R8은 사이클로프로필, 에틸, 2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 또는 3급-부틸이고, R7은 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹, 4-메틸-1-피페라지닐 그룹, 3-아미노메틸-1-피롤리디닐 그룹, 3-에틸아미노메틸-1-피롤리디닐 그룹 또는 1-피페라지닐 그룹인 화합물.
(b), (c) 및 (d) 부류의 에스테르-결합된 카바페넴 퀴놀론이 바람직하고, (d) 부류의 화합물이 특히 바람직하다.
5) 에스테르-결합된 카바페넴 퀴놀론, 예를 들어 하기 그룹의 화합물.
a) 락탐-함유 잔기가 카바페넴(여기서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R3는 -CH-이고, R4는 -C(CO2H)-이며, R5는 -CH(R33)-C'-S-CH2CH2-O-이다)이고, 퀴놀론 잔기가 A2는 -CF-이고, A3는 -CH-이며, R7은 헤테로사이클릭환 화합물.
b) 락탐-함유 잔기가 카바페넴(여기서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R3는 -CH-이고, R4는 -C(CO2H)-이며, R5는 -CH(R33)-C'-S-CH2CH2-O-이다)이고, 퀴놀론 잔기가 6-플루오로퀴놀론 잔기(여기서, A1은 -C(R39)-이고, A2는 -CF-이며, A3는 -CH-이고, R7은 헤테로사이클릭환이다)인 화합물.
c) 락탐-함유 잔기가 카바페넴(여기서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R3는 -CH-이고, R4는 -C(CO2H)-이며, R5는 -CH(R33)-C'-S-CH2CH2-O-이다)이고, 퀴놀론 잔기가 나프티리디논(여기서, A1은 -N-이고, A2는 -CF-이며, A3는 -CH-이고, R7은 헤테로사이클릭환이다)인 화합물.
d) 락탐-함유 잔기가 카바페넴(여기서, 결합 a는 단일결합이고, 결합 b는 이중결합이며, R1은 (1-하이드록시에틸)이고, R2는 -H이며, R3는 -CH-이고, R4는 -C(CO2H)-이며, R5는 -CH(R33)-C'-S-CH2CH2-O-이고, R33은 -H 또는 -Me이다)이고, 퀴놀론 잔기가 A2는 -CF-이고, A3는 -CH-이며, R9는 -H이고, A1은 -CH-, -CF-, -CCl-, 또는 -N-이며, R8은 사이클로프로필, 에틸, 2,4-디플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 또는 3급-부틸이고, R7은 3-아미노-1-피롤리디닐 그룹, 4-메틸-1-피페라지닐 그룹, 3-아미노메틸-1-피롤리디닐 그룹, 3-에틸아미노메틸-1-피롤리디닐 그룹 또는 1-피페라지닐 그룹인 화합물.
(b), (c) 및 (d) 부류의 에스테르-결합된 페넴 퀴놀론이 바람직하고, (d) 부류의 화합물이 특히 바람직하다.
6) 하기 부류의 화합물과 같은 에스테르-결합된 옥사세펨 퀴놀론.
-락탐-함유 잔기가 옥사세펨이고, 여기서 결합 a는 단일결합이며, 결합 b는 이중결합이고, R3는 -CH이며, R4는 -C(CO2H)-이고, R5는 -O-CH2-C'-CH2-O-이며; -퀴놀론 잔기는 A2가 -CF-이고, A3가 -CH-이며, R7이 헤테로사이클릭환인 화합물.
7) 하기 부류의 화합물과 같은, 에스테르-결합된 이소세펨 퀴놀론.
-락탐-함유 잔기가 이소세펨이고, 여기서 결합 a는 단일결합이며, 결합 b는 이중결합이고, R3는 -CH-이며, R4-C(CO2H)-이고, R5는 -CH2-S-C'-CH2-O-이며, -퀴놀론 잔기는 A2가 -CF-이고, A3가 -CH-이며, R7이 헤테로사이클릭환인 화합물.
8) 하기 그룹의 화합물과 같은 에스테르-결합된 이소-옥사세펨 퀴놀론.
-락탐-함유 잔기가 이소-옥사세펨이고, 여기서 결합 a는 단일결합이며, 결합 b는 이중결합이고, R3는 -CH-이며, R4는 -C(CO2H)-이고, R5는 -CH2-O-C'-CH2-O-이며, -퀴놀론 잔기는 A2가 -CF-이고, A3가 -CH-이며, R7이 헤테로사이클릭환인 화합물.
9) 하기 부류의 화합물과 같은 에스테르-결합된 카바세펨 퀴놀론.
-락탐-함유 잔기가 카바세펨이고, 여기서 결합 a는 단일결합이며, 결합 b는 이중결합이고, R3는 -CH-이며, R4는 -C(CO2H)-이고, R5는 -CH2-CH2-C'-CH2-O-이며, -퀴놀론 잔기는 A2가 -CF-이고, A3가 -CH-이며, R7이 헤테로사이클릭환인 화합물.
10) 하기 부류의 화합물과 같은 에스테르-결합된 모노박탐 퀴놀론.
a) 락탐-함유 잔기가 모노박탐이고, 여기서 결합 a는 단일결합이며, 결합 b는 존재하지 않고, R3는 -CH-이며, X에 직접 결합되고, R5는 존재하지 않으며, X는 -CH2O-이고, 퀴놀론 잔기는 A2가 -CF-이며, A3가 -CH-이고, R7이 헤테로사이클릭환인 화합물.
b) 락탐-함유 잔기가 모노박탐이고, 여기서 결합 a는 단일결합이며, 결합 b는 존재하지 않고, R3는 -CH-이며, X에 직접 결합되고, R5는 존재하지 않으며, X는 -O-이고, 퀴놀론 잔기는 A2가 -CF-이며, A3가 -CH-이고, R7이 헤테로사이클릭환인 화합물.
본 발명의 퀴놀로닐 락탐 에스테르에는 (예를 들어) 하기의 화합물들이 포함된다.
[6R-(6
Figure kpo00141
,7
Figure kpo00142
)]-7-[[[(디플루오로메틸)티오]아세틸]아미노]-7-메톡시]-3-[[[1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀리닐]카보닐옥시]메틸]-8-옥소-5-옥사-1-아자비사이클로[4.2.0]-옥트-2-엔-2-카복실산.
Figure kpo00143
[6R-(6
Figure kpo00144
,7
Figure kpo00145
)]-7-[[[(2-아미노카보닐-2-플루오로에테닐)티오]아세틸]아미노]-3-[[[[9-플루오로-3,7-디하이드로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2H-피리도[1,2,3-데]-1,4-벤즈옥사진-6-일]카보닐]옥시]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure kpo00146
[6R-(6
Figure kpo00147
,7
Figure kpo00148
)]-7-[[카복시(4-하이드록시페닐)아세틸]아미노]-3-[[[1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀리닐]카보닐옥시]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure kpo00149
[5R-[5
Figure kpo00150
,6
Figure kpo00151
]]-3-[[[7-(3-아미노피롤리딘-1-일)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀리닐]카보닐옥시]메틸]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산
Figure kpo00152
[5R-[5
Figure kpo00153
,6
Figure kpo00154
]]-3-[[[1-에틸-1,4-디하이드로-6-메틸-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]카보닐옥시]메틸-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산
Figure kpo00155
[5R-[5
Figure kpo00156
,6
Figure kpo00157
]]-3-[[[1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀리닐]카보닐옥시]메틸]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure kpo00158
(3S)-2-[[1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀리닐]카보닐옥시]-3-[[[[[(R)-4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐]카보닐]아미노](4-하이드록시페닐)아세틸]아미노]-4-옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨염
Figure kpo00159
(3S)-3-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸아미노]-2-[[1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-1,8-나프티리딘-3-일]카보닐옥시]-4-옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨염
Figure kpo00160
(3S)-2-[[5-에틸-5,8-디하이드로-8-옥소-1,3-디옥솔로[4,5-g]7-퀴놀리닐]카보닐옥시]-4-옥소-3-[(페녹시아세틸)아미노]아제티딘설폰산 나트륨염
Figure kpo00161
[6R-[(6
Figure kpo00162
,7
Figure kpo00163
)]]-3-[[[7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]카보닐옥시]메틸]-7-[[(5-하이드록시-4-옥소-1(4H)-피리딘-2-일)카보닐아미노](2-아미노-4-티아졸릴)아세틸아미노]-8-옥소-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure kpo00164
[6R-[(6
Figure kpo00165
,7
Figure kpo00166
)]]-3-[[[7-(3-아미노-1-피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀리닐]카보닐옥시]메틸]-7-[[[[[(R)-4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐]카보닐]아미노](4-하이드록시페닐)아세틸]아미노]-8-옥소-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure kpo00167
[6R-[(6
Figure kpo00168
,7
Figure kpo00169
)]]-3-[[[1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀리닐]카보닐옥시]메틸]-7-[[페녹시아세틸]아미노]-8-옥소-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure kpo00170
[5R, (5α, 6α)]-3[[[7-[3-(아미노메틸)-1-피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀리닐]카보닐]옥시]메틸]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산
Figure kpo00171
[5R,(5
Figure kpo00172
,6
Figure kpo00173
)]-3-[[[6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-퀴놀리닐]카복실]옥시]메틸]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-4
Figure kpo00174
-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산
Figure kpo00175
[5R, (5
Figure kpo00176
.6
Figure kpo00177
)]-3-[[[[8-에틸-5,8-디하이드로-5-옥소-2-(1-피페라지닐)피리도[2,3-d]피리미디닐]카보닐]옥시]메틸]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산
Figure kpo00178
[5R,(5
Figure kpo00179
,6
Figure kpo00180
)]-3-[[[1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(1-피페라지닐)-4-옥소-3-3-퀴놀리닐]카보닐옥시]메틸]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-2-카복실산
Figure kpo00181
[6R-[6
Figure kpo00182
,7
Figure kpo00183
]]-7-[[카복시(4-하이드록시페닐)아세틸]아미노]-3-[[[1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-(1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀리닐]카보닐옥시]메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산
Figure kpo00184
기타 바람직한 퀴놀로닐 락탐 에스테르는 하기의 구조식으로 예시된다.
Figure kpo00185
Figure kpo00186
Figure kpo00187
Figure kpo00188
Figure kpo00189
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Figure kpo00191
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Figure kpo00200
Figure kpo00201
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Figure kpo00205
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Figure kpo00209
Figure kpo00210
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Figure kpo00218
Figure kpo00219
Figure kpo00220
Figure kpo00221
Figure kpo00222
[제조방법]
본 발명의 퀴놀로닐 락탐 에스테르는 당해 분야에 공지된 여러 합성기술을 이용하여 제조할 수 있다. 퀴놀로닐 락탐 에스테르의 제조는 일반적으로 락탐-함유 잔기, 퀴놀론 잔기의 제조방법, 락탐-함유 및 퀴놀론 잔기의 결합방법 또는 방법 세트를 포함한다. 광범위한 종류의 락탐-함유 잔기 및 퀴놀론 잔기의 제조방법은 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 락탐-함유 잔기, 및 관련 화합물의 제조방법은 본 명세서에서 모두 참조로 인용된 (이들 문헌내에서 인용된 제품 포함), 하기 참조 문헌에 기술되어 있다[문헌: Cephalosporins and Penicillins: Chemistry and Biology (E.H. Flynn, ed, 1972) Chapters 2, 3, 4, 5, 6, 7, 15 and Appendix I; Recent Advances in the Chemistry of
Figure kpo00223
-Lactam Antibiotics(A.G. Brown and S. M. Roberts, ed., 1985); Topics in Antibiotic Chemistry, Vol. 3, (Part B) and Vol. 4, (P. Sommes, ed., 1980); Recent Advances in the Chemistry of
Figure kpo00224
-lactam Antibiotics(J. Elks, ed., 1976); Structure-Activity Relation-Ships Among the Semisynthetic Antibiotics(D. Perlman, ed, 1977); Chapts. 1, 2, 3, 4; Antibiotics, Chemotherapeutics and Antibacterial Agents for Disease Control(M. Grayson, ed, 1982); Chemistry and Biology of
Figure kpo00225
-Lactem Antibiotics, Vols 1-3(K. B. Morin and M. Gorman, eds, 1982); 4 Medicinal Research Reviews 1-24(1984); 8 Medicinal Research Review 393-440(1988); 24 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 180-202(1985); 40 J. Antibiotics 182-189(1987); 유럽 특허 공보 제266,060호; 42 J. Antibiotics 993(1989); 미합중국 특허 제4,742,053호; 35 Chem. Pharm. Bull, 1903-1909(1987); 32 J. Med. Chem., 601-604(1989); U.S. Patent 4,791,106; 일본국 특허 공보 제62/158291호; 31 J. Med. Chem. 1987-1993(1988); 30 J. Med. Chem., 514-522(1987); 28 Tet. Let. 285-288(1987); 28 Tet. Let. 289-292(1987); 52 J. Org. Chem., 4007-4013(1987); 40 J. Antibiotics, 370-384(1987); 40 J. Antibiotics, 1636-1639(1987); 37 J. Antibiotics, 685-688(1984); 23 Heterocycles, 2255-2270; 27 Heterocycles, 49-55; 33 Chem. Pharm. Bull. 4371-4381(1985); 28 Tet. Let, 5103-5106(1987); 53 J. Org. Chem., 4154-415(1988); 39 J. Antibiotics, 1351-1355(1986); 59 Pure and Appl. Chem., 467-474(1987); 1987 J.C.S. Chem. Comm.; 44 Tetrahedron, 3231-3240(1988); 28 Tet. Let., 2883-2886, (1987); 40 J. Antibiotics, 1563-1571(1987); 33 Chem. Pharm. Bull., 4382-4394(1985); 37 J. Antibiotics, 57-62(1984); U.S. Patent 4,631,150; 34 Chem. Pharm. Bull., 999-1014(1986); 52 J. Org. Chem., 4401-4403(1987); 39 Tetrahedron. 2505-2513(1983); 38 J. Antibiotics, 1382-1400 (1985); 유럽 특허공보 제053,815호, 40 J. Antibiotics, 1563-1571(1987); 40 J. Antibiotics, 1716-1732 (2987); 47 J. Org. Chem. 5160-5167(1981); 미합중국 특허 제4,777,252호 및 제4,762,922호; 유럽 특허공보 제287,734호 및 미합중국 특허 제4,762,827호; 유럽 특허공보 제282,895호 및 제282,365호; 미합중국 특허 제4,777,673호].
또한, 예를 들어, 본 발명의 방법에 유용한 퀴놀론의 제조방법은 본 명세서에서 모두 참조로 인용된(이들 참조 문헌내에서 기재된 제품 포함), 하기 참조 문헌에 기술되어 있다[문헌: 21 Progress in Drug Research, 9-104(1977); 31 J. Med. Chem., 503-506(1988); 32 J. Med. Chem., 1313-1318(1989); 1987 Liebigs Ann. Chem., 871-879(1987); 14 Drugs Exptl. Clin. Res., 379-393(1988); 31 J. Med. Chem., 983-991(1988); 32 J. Med. Chem., 537-542(1989); 78 J. Pharm. Sci., 585-588(1989); 26 J. Het. Chem., (1989); 24 J. Het. Chem., 181-185(1987); 미합중국 특허 제4,599,334호, 35 Chem. Pharm. Bull., 2281-2285(187); 29 J. Med. Chem., 2363-2369(1986); 31 J. Med. Chem., 991-1001(1988); 25 J. Het. Chem., 479-485 (1988); 유럽 특허공보 제266,576호, 및 제251,308호, 36 Chem. Pharm. Bull., 1223-1228(1988); 유럽 특허공보 제227,088호 및 제227,039호 및 제228,661호, 31 J. Med. Chem., 1586-1590(1988); 31 J. Med. Chem., 1598-1611 (1988); and 23 J. Med. Chem., 1358-1363 (1980)].
본 발명의 퀴놀로닐 락탐 에스테르는 하기 일반 반응식에 의해서 제조할 수 있다:
Figure kpo00226
상기식에서, X는 반응성 이탈그룹(예: 할로, 설포네이트 에스테르, 기타 활성화 하이드록실 작용기)이고; Lact는 일반적으로 적합하게 보호된 락탐-함유 잔기(예: 페넴, 카바페넴, 옥사세펨 또는 카바세펨)이며; Quin은 적절하게 보호된 퀴놀론 잔기이다.
이 반응은 퀴놀론 카복실산 또는 이의 염에 의해서 락탐으로부터 반응성 X 치환체의 친핵성 치환으로 고려할 수 있고, 락탐 및 퀴놀론의 에스테르-커플링된 결합체를 형성한다.
Lact 및 Quin에 대해서, 구조물중에 함유된 특정 작용 그룹(예: 카복실, 하이드록실 및 아미노)은 X 로 발생하는 바람직하지 않은 경쟁 부반응을 방지하기 위해서 차단을 필요로 할 수 있다. 예를 들어, 카복실 치환체에 대한 적합한 보호 그룹에는 에스테르가 포함되고, 하이드록실 치환체에 대한 보호 그룹에는 에테르, 에스테르 및 카보네이트가 포함되며, 아미노 치환체에 대한 보호 그룹에는 카바메이트 및 아미드가 포함된다. 이러한 보호그룹을 사용하면, 항미생물적으로-활성인 생성물을 수득하기 위하여 에스테르-커플링된 결합체를 분해시키지 않는, 적합한 탈보호 화학이 요구될 수 있다.
락탐-함유 잔기가 모노사이클릭 베타-락탐일 경우, 하기의 반응순서로 개략되는 대체 커플링 방법이 사용될 수 있다.
Figure kpo00227
상기식에서, X는 락탐에 결합된 헤테로원자(예: O, S, 할로) 치환체이다.
이 반응순서는 락탐 및 퀴놀론 사이의 아미드 형성, X를 치환시키는 재배열 및 가수분해에 의한 에스테르의 유리 과정을 포함한다. 락탐-함유 구조는 초기에 모노- 또는 비사이클릭일 수 있다. 에스테르-커플링된 생성물은 모노사이클릭일 것이다.
[조성물]
본 발명의 조성물은 (a) 안전 유효량의 퀴놀로닐 락탐 에스테르, 및 (b) 약제학적으로 허용되는 담체를 함유한다. 퀴놀로닐 락탐 에스테르의 안전 유효량은 사람 또는 하등동물의 치료될 감염 부위에서 과도한 부작용(예: 독성, 과민성, 또는 알레르기성 반응) 없이 미생물 성장을 억제하는데 유효하고, 본 발명의 방법으로 사용할 경우에 합리적인 이익/위험비의 균형을 유지하기에 효과적인 양이다. 특정의 안전 유효량은 확실히 치료되는 특정 증상, 환자의 신체적 상태, 치료기간, 병용요법의 특성(있을 경우), 사용되는 특정 용량 형태, 사용되는 담체, 퀴놀로닐 락탐 에스테르의 용해도, 및 조성물에 있어서 바람직한 복용요법과 같은 인자에 ㄸ라서 변화할 것이다.
본 발명의 조성물은 바람직하게는 단위용량형으로 제공된다. 본 명세서에서 사용된 단위용량형은 1회 용량으로, 우수한 의학적 수행에 따라서, 사람 또는 하등동물 환자에 투여 하기에 적합한 퀴놀로닐 락탐 에스테르의 양을 함유하는 본 발명의 조성물이다. 이들 조성물은 바람직하게는 퀴놀로닐 락탐 에스테르 약 30 내지 약 20,000mg, 더 바람직하게는 약 50 내지 약 7000mg, 가장 바람직하게는 약 500 내지 약 1500mg을 함유한다.
본 발명의 조성물은 경구, 직장, 국부 또는 비경구 투여에 적합한 각종 형태로 존재할 수 있다. 특정의 목적하는 투여 경로에 따라서, 본 분야에 공지된 각종의 약제학적으로 허용되는 담체가 사용될 수 있다. 여기에는 고형 또는 액상 충전제, 희석제, 현탁제, 계면활성제, 및 봉입 물질이 포함된다. 임의의 약제학적으로 활성인 물질이 포함될 수 있고, 이는 퀴놀로닐 락탐 에스테르의 항미생물 활성을 실질적으로 방해하지 않는다. 퀴놀로닐 락탐 에스테르와 함께 사용되는 담체의 양은 퀴놀로닐 락탐 에스테르의 단위 용량당 투여용 물질의 실질적인 양을 제공하기에 충분하다. 본 발명의 방법에 유용한 용량 형태를 제조하기 위한 기술 및 조성물은 모두 본 명세서에서 참고로 인용된 하기 참조문헌에 기술되어 있다[문헌: 7 Modern Pharmaceutics, Chapter 9 and 10 (Banker Rhodes, editors, 1979); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); and Ansel, Instroduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2d Edition (1976)].
특히, 전신 투여용의 약제학적으로 허용되는 담체에는 당, 전분, 셀룰로오즈 및 이의 유도체, 맥아, 젤라틴, 탈크, 황산칼슘, 식물성 오일, 합성 오일, 폴리올, 알긴산, 인산염 완충용액, 유화제, 등장성 생리식염수, 및 발열질-비함유 물이 포함된다.
비경구 투여용의 바람직한 담체에는 프로필렌 글리콜, 에틸 올리에이트, 피롤리돈, 에탄올 및 호마유가 포함된다. 바람직하게는, 비경구 투여용의 조성물중의 약제학적으로 허용되는 담체는 총 조성물 약 90중량% 이상을 포함한다.
정제, 캡슐제, 입제 및 벌크 산제와 같은 고체 형태를 포함하는, 각종 경구 용량 형태가 사용될 수 있다. 이들 경구 형태는 안전 유효량, 일반적으로 약 5% 이상, 바람직하게는 약 25 내지 약 50%의 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 함유한다. 정제는 압착, 정제 연마, 장용-제피, 당-제피, 필름-제피 또는 수회-압착될 수 있고, 적합한 결합제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 착색제, 향미제, 유동-유도제, 및 용융제를 함유한다. 액상 경구 용량 형태에는 수용액, 유화액, 현탁액, 비-비등 입제로부터 재구성된 용액 및/또는 현탁액 및 비등 입제로부터 재구성된 비등 제제가 포함되고, 적합한 용매, 방부제, 유화제, 현탁제, 희석제, 감미제, 용융제, 착색제 및 향미제를 함유한다. 경구 투여에 바람직한 담체에는 젤라틴, 프로필렌 글리콜, 면실유 및 호마유가 포함된다.
본 발명의 조성물은 또한, 환자에게 국소 투여, 즉, 환자의 표피 또는 상피 조직상에 조성물을 직접 놓거나 분무시켜 투여할 수 있다. 이러한 조성물에는, 예를 들어, 로션, 크림, 액제, 겔 및 고체가 포함된다. 이들 국소 조성물은 바람직하게는 안전 유효량, 일반적으로 약 0.1% 이상, 및 바람직하게는 약 1% 내지 약 5%의 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 함유한다. 국소 투여에 적합한 담체는 바람직하게는 피부상에 지속적인 박막으로 남아 있다가, 수중에서 발한 작용 또는 침지에 의해서 제거된다. 일반적으로, 담체는 본래 유기 물질이고, 이에 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 분산 또는 용해시킬 수 있다. 담체는 약제학적으로 허용되는 완화제, 유화제, 증점제 및 용매를 포함할 수 있다.
[투여방법]
본 발명은 또한 안전 유효량의 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 사람 또는 기타 동물체에 투여하여, 사람 또는 기타 동물체에서의 감염성 질환을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다. 본 명세서 중에서 감염성 질환이란 미생물 감염으로 특징지워지는 질환을 나타낸다. 본 발명의 바람직한 방법은 세균 감염을 치료하는 방법이다. 상기와 같은 감염성 질환의 예를 들면 중추신경계 감염, 외이감염, 중이염(예: 급성 중이염), 두개혈액동(cranial sinuses)의 감염, 눈 감염, 구강의 감염(예: 치아, 고무질 및 점막의 감염), 상부 기도 감염, 하부 기도 감염, 성뇨기의 감염, 위장 감염, 산부인과 감염, 패혈증, 뼈 및 관절 감염, 피부 및 피부 조직 감염, 세균성 심내막염, 화상, 외과수술의 항세균 예방, 및 면역억제 환자(예: 암 화학요법 치료중인 환자, 또는 장기 이식 환자)에서의 항세균 예방이 있다.
본 발명의 퀴놀로닐 락탐 에스테르 및 조성물은 국소적으로 또는 전신적으로 투여할 수 있다. 전신적 투여는 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 체내조직에 도입시키는 것으로, 예를 들면 포막내, 경막외, 근육내, 경피, 정맥내, 복막내, 피하내, 설하, 직장내 및 경구 투여방법이 있다. 투여할 항미생물제의 특수 투여량 뿐만 아니라, 치료 기간은 서로 의존적이다. 투여량 및 치료방법은 또한 사용하는 특정 퀴놀로닐 락탐 에스테르, 사용하는 퀴놀로닐 락탐 에스테르에 대한 감염 유기체의 내성 유형, 감염 부위에서 퀴놀로닐 락탐 에스테르의 최소 억제 농도에 도달하게 되는 능력, (경우에 따라) 기타 감염의 성질 및 정도, 개체의 개인적 특성(예: 체중), 치료 방법과의 순응성, 및 치료시 부작용의 존재 및 중증도와 같은 인자에 따른다.
전형적으로, 성인(체중이 대략 70kg)의 경우, 1일 약 75mg 내지 약 30,000mg, 더욱 바람직하게는 약 100mg 내지 약 20,000mg, 더욱 바람직하게는 약 500mg 내지 약 3500mg의 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 투여한다. 치료기간은 바람직하게는 약 1일 내지 약 56일, 더욱 바람직하게는 약 7일 내지 약 28일 정도이다. 예방법(예: 면역 억제 환자에서의 기회적 감염의 예방)은 양호한 의학적 실시에 따라서 6개월 또는 그 이상일 수 있다.
바람직한 비경구 투여방법은 근육내 주사법이다. 당해 분야에 공지되어 있고 실시되는 바와 같이, 모든 비경구 투여용 제형은 멸균되어야만 한다. 포유류, 특히 사람의 경우(체중이 대략 70kg), 허용되는 개별적 투여량은 약 100mg 내지 약 7000mg, 바람직하게는 약 500mg 내지 약 1500mg이다.
바람직한 전신성 투여방법은 경구투여법이다. 개별적 투여량은 약 100mg 내지 약 2500mg, 바람직하게는 약 250mg 내지 약 1000mg이다.
국소적으로 투여하여 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 전신적으로 공급하거나, 국소 감염을 치료할 수 있다. 퀴놀로닐 락탐 에스테르의 국소투여량은 피부 민감성, 치료할 조직의 종류 및 위치, 투여할 조성물 및 담체(경우에 따라), 투여할 특정 퀴놀로닐 락탐 에스테르, 뿐만 아니라 치료할 특정 질환 및 전신성(국소적인 것과 구별되는) 효과가 기대되는 정도와 같은 인자에 따른다.
하기 비-제한 실시예는 본 발명의 화합물, 조성물, 제조방법, 및 용도를 설명한다.
[실시예 1]
본 발명에 따르는 [5R(5
Figure kpo00228
,6
Figure kpo00229
]]-3-[[7-[(3-아미노-1-피롤리디닐)-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-3-(1,8-나프티리디닐)]카보닐옥시]메틸]-6-(1(R)-하이드록시에틸)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산을 하기 반응도식에 따라서 제조한다.
Figure kpo00230
[5R[5
Figure kpo00231
,6
Figure kpo00232
]]-3-하이드록시메틸]-6-(1(R)-t-부틸디메틸실록시에틸)-7-옥소-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산, 알릴 에스테르[본 명세서에서 참고문헌으로 인용되며, 1986년 12월 23일자로 바티스티니 등(Battistini et al.)에게 허여되는 미합중국 특허 제4,631,150호에 따라서 제조] 대략 0.28mmol(0.112g)을 THF(테트라하이드로푸란) 대략 10ml 중에 용해시킨다. 질소 블랭킷하에, 대략 22℃(72℉)에서, 디에틸아조디카복실레이트 대략 0.32mmol, 6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디하이드로-4-옥소-7-[3-[3-(1-프로페닐)옥시카보닐]아미노]-1-피롤리디닐]-3-(1,8-나프티리딘)-카복실산 0.32mmol 및 PPh3(트리페닐포스핀) 0.32mmol을 교반하면서 순서대로 가한다. 대략 15분후, 인산염 완충액(0.5M, pH 7.0) 10ml를 가하고, THF를 신속하게 증발시켜, 수성 잔사를 디클로로메탄으로 추출한다. 진공하에서 건조시키고 용매를 제거하여 조 생성물(I)을 수득하고, 이를 섬광 크로마토그래피로 추가 정제한다.
생성물(I) 약 0.15g(0.18mmol)을 THF 20ml에 용해시킨다. 빙초산 40㎕ 및 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 60mg을 가하고 반응물을 주위온도에서 약 24시간 동안 정치시킨다. THF를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄에 용해시킨다. 중탄산염 수용액으로 추출하고 용매를 제거하여, 생성물(II)를 수득한다.
생성물(II) 약 60mg(0.08mmol)을 주위온도에서 THF 15ml 중에 용해시키고, PPh35mg, 나트륨 에틸헥사노에이트 44mg 및 Pd(PPh3)45mg을 교반하면서 가한다. 수분내에 침전물이 형성되면 이를 여과로 수거한다. 고체 최종 생성물(III)을 반복 연마하여 분석적 순도로 정제한다.
유사하게, 본 실시예의 방법에 따라서, 거의 유사한 결과로 다음 퀴놀로닐락탐 에스테르를 제조한다.
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산[문헌(참조: J. P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983)에 따라서 제조]을 사용하여 하기의 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다.
Figure kpo00233
퀴놀론 6-플루오로-1,4-디하이드로-1-메틸아미노-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산[문헌(참조: M.P. Wentland, et al., J. Med. Chem. 1984, 27, 1103)에 따라서 제조]을 사용하여 하기의 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:
Figure kpo00234
나프티리디논 7-(2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-1-(1,1-디메틸에틸)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산[문헌(참조: A. Weber, et al., 유럽 특허원 제266576호에 따라서 제조]을 사용하여 하기의 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:
Figure kpo00235
퀴놀론 6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산[문헌(참조: T. Iridura, Aust. Pat. Specif Au 537813)에 따라서 제조]을 사용하여 하기의 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:
Figure kpo00236
퀴놀론 9-플루오로-4,7-디하이드로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-2H-피리도[1,2,3-데]-1,4-벤즈옥사진-6-카복실산[문헌(참조: I. Hagakawa et al., Chem. Pharm Bull. 1984, 32, 4907)에 따라서 제조]을 사용하여 하기의 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:
Figure kpo00237
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산[문헌(참조: J.P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983)에 따라서 제조] 및 B -락탐 [5R-[4
Figure kpo00238
,5
Figure kpo00239
,6
Figure kpo00240
]]-6-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-(하이드록시메틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르[문헌(참조: B.G. Christensen et al., 유럽 특허원 제185315 A1호, 1986)에 따라서 제조]를 사용하여 하기의 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:
Figure kpo00241
퀴놀론 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카복실산[문헌(참조: K. Grohe et al., 독일연방공화국 공개특허공보 제3142854호)에 따라 제조됨] 및 B-락탐 [5R-[4
Figure kpo00242
,5
Figure kpo00243
,6
Figure kpo00244
]]-6-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-(하이드록시메틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르[문헌(참조: B.G. Christensen et al., 유럽 특허원 제185315 A1호(1986)에 따라 제조됨]를 사용하여 하기의 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:
Figure kpo00245
[실시예 2]
실시예 1의 일반적 방법에 따라, 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산[문헌(참조: J.P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983)에 따라 제조됨]을 사용하여, 하기 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:
Figure kpo00246
유사하게, 실제로 유사한 결과를 제공하는 본 실시예의 일반적 방법에 따라, B-락탐 [5R-[4
Figure kpo00247
,5
Figure kpo00248
,6
Figure kpo00249
]]-6-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-(하이드록시메틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르[문헌(참조: B.G. Christensen et al., 유럽 특허원 제185315 A1호 1986)에 따라 제조됨]를 사용하여, 하기 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:
Figure kpo00250
[실시예 3]
화학식 1의 일반적 방법에 따라, 나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산[문헌(참조: J.P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983)에 따라 제조됨]을 사용하여, 하기 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:
Figure kpo00251
유사하게, 실제로 유사한 결과를 제공하는 본 실시예의 일반적인 방법에 따라, B-락탐 [5R-[4
Figure kpo00252
,5
Figure kpo00253
,6
Figure kpo00254
]]-6-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-(하이드록시메틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르[문헌(참조: B.G. Christensen et al., 유럽 특허원 제185315 A1호(1986)에 따라 제조됨]를 사용하여, 하기 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:
Figure kpo00255
[실시예 4]
[5R-[5
Figure kpo00256
,6
Figure kpo00257
]]-3-[[[1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀리닐]카보닐옥시]메틸]-6-[(R)-1-하이드록시에틸]-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산
Figure kpo00258
물 175ml 중의 사이프로플록사신(I) 약 5.0g의 혼합물에 약 0℃에서 1N NaOH를 가함으로 pH를 약 12로 조절한다. 이 용액에 아세톤 약 44ml을 가한 다음 아세톤 33ml 중의 알릴 클로로포르메이트 약 2.7g을 적가한다. 1N NaOH를 더 첨가하여 혼합물의 pH를 10 내지 12로 유지시키면서 반응물을 빙수 중에서 약 1시간 동안 교반시킨다. 그다음, 반응물을 약 125ml로 농축시키고 에테르로 2회 추출시킨다. 수성 층을 빙욕중에서 냉각시키고, 10% HCl로 산성화한 다음 에틸 아세테이트로 3회 추출시킨다. 추출물을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키며, 여과하고, 여액을 농축 건조시켜 (II)를 수득한다. 약 0℃에서 CH2Cl2중의 (II) 약 6g의 용액에 메탄올 5ml 중의 NaOH 약 0.73g의 용액을 적가한다. 혼합물을 주위온도에서 1시간 동안 교반시키고, 농축 건조시킨다. 잔사를 에테르중에서 연마시킨 다음, 나트륨염(III)을 여과로 수집한다.
독립적으로, 약 -40℃에서 CH2Cl230ml 중의 [5R-[5
Figure kpo00259
,6
Figure kpo00260
]]-3-하이드록시메틸-6-(1-(R)-t-부틸디메틸실록시에틸)-7-옥소-4-티아-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르 약 5.0g 및 트리에틸아민 1.7ml의 용액에 메실클로라이드 약 1.1ml을 가한다. 반응물을 약 10분간 교반시킨 다음, 10% 수성 NaHCO3및 물로 세척한다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 여액을 농축 건조시켜 (IV)를 수득한다. 약 0℃에서 DMF 30ml 중의 메실레이트 (IV) 약 4.3g의 용액에 (III) 약 3.9g을 가하고 반응물을 약 4시간 동안 차갑게 및 주위온도에서 약 1시간 동안 교반시킨다. 반응물을 진공하에서 농축 건조시켜 잔사를 CH2Cl4중에 용해시키고 물로 세척한다. 유기 상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하며 여액을 농축 건조시킨다. 잔사를 섬광 크로마트그래피(실리카 겔)하여 정제시켜(V)를 수득한다. 실온에서 THF 30ml 중의 (V) 약 2.6g과 빙초산 2ml의 혼합물에 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트 약 3.5g을 가한다. 혼합물을 약 30시간 동안 교반시킨 다음, 농축 건조시키고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제시켜 (VI)를 수득한다. 약 19℃에서 CH2Cl2약 36ml 중의 (VI) 약 1.3g, 물 0.19ml 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드 0.027g의 혼합물에 트리부틸틴하이드라이드 약 1.1ml을 가한다. 혼합물을 약 10분간 신속하게 교반시키고 침전물을 여과하여 수집한다. 고체를 아세톤중에서 연마하고 여과로 수집하여 표제 화합물 (VII)을 수득한다. 유사하게, 실제로 유사한 결과를 제공하는 본 실시예의 일반적 방법에 따라, 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산[문헌(참조: J.P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983)에 따라 제조됨]을 사용하여, 하기 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:
Figure kpo00261
퀴놀론 1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카복실산[문헌(참조: H. Koga, et al., J. Med. Chem., 1980, 23, 1358)에 따라 제조됨]을 사용하여, 하기 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:
Figure kpo00262
퀴놀론 6-플루오로-1-(4-플루오로페닐)-1,4-디하이드로-7-(4-메틸-1-피페라지닐)-4-옥소-3-퀴놀린카복실산[문헌(참조: D.T.W. Chu et al., J. Med. Chem. 1985, 28, 1558)에 따라 제조됨]을 사용하여, 하기 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:
Figure kpo00263
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산[문헌(참조: J.P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983)에 따라 제조됨] 및 B-락탐 [5R-[4
Figure kpo00264
,5
Figure kpo00265
,6
Figure kpo00266
]]-6-[(R)-1-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-(하이드록시메틸)-4-메틸-7-옥소-1-아자비사이클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카복실산 알릴 에스테르[문헌(참조: B.G. Christensen et al., 유럽 특허원 제185315 A1호, (1986)에 따라 제조됨]을 사용하여 하기 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:
Figure kpo00267
[실시예 5]
본 발명에 따른 생성물(III)을, 하기 일반적 반응도식에 의해 제조한다.
Figure kpo00268
사이프로플록사신 약 1.26g 및 NaHCO31.59g을 물 약 25ml 중에 현탁시키고 약 1시간 동안 교반시킨다. 테트라하이드로푸란 약 10ml 중의 2-(트리메틸실릴)에틸클로로포르메이트[문헌(참조: 38 Zhur obschei Khim. 1179 (1968)]에 따라 제조됨] 약 0.72g을 교반 수용액에 적가한다. 약 1시간 후, 혼합물을 클로로포름 150ml에 붓고 냉 0.1M HCl 150ml로 산성화한다. 수성 상을 클로로포름으로 다시 추출하고 합한 클로로포름 층을 찬 0.1M HCl, 물, 및 포화 수성 염화나트륨으로 계속해서 세척시킨다. 클로로포름 용액을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과한 다음 농축시킨다. 잔사를 에테르로 연마하여 여과후 생성물(I)을 수득한다.
생성물(I) 약 0.16g, 생성물(II)(상기에서와 같이 제조됨) 0.20g, 및 NaHCO30.040g의 혼합물을 불활성 대기하에서 디메틸포름아미드 약 1ml 중에서 합한다. 이 혼합물을 약 70℃에서 8시간 동안 가열한 다음 실온으로 냉각시킨다. 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트 약 0.50g을 부가한 후 실온에서 약 16시간 동안 교반한다. 그다음, 혼합물을 탈이온수로 DowexR 50x4(Na 사이클) 컬럼을 통하여 용출시킨다. 적당한 분획을 진공하에서 부분 농축시킨 다음, 동결건조시켜 최종 생성물(III)을 수득한다.
유사하게, 실제로 유사한 결과를 제공하는 본 실시예의 일반적 방법에 따라, 퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산[문헌(참조: J.P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983)에 따라 제조됨]을 사용하여, 하기 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:
Figure kpo00269
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산[문헌(참조: J.P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983)에 따라 제조됨]을 사용하여, 하기 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:
Figure kpo00270
퀴놀론 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린카복실산[문헌(참조: J.P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983)에 따라 제조됨]을 사용하여, 하기 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다:
Figure kpo00271
나프티리디논 7-(3-아미노피롤리디닐)-1-사이클로프로필-6-플루오르-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산[문헌(참조: J.P. Sanchez, et al., J. Med. Chem., 1988, 31, 983)에 따라 제조됨]을 사용하여, 하기 퀴놀로놀 락탐 에스테르를 제조한다:
Figure kpo00272
실제로 유사한 결과를 제공하는 본 실시예 및 실시예 1 내지 4의 일반적 방법으로 하기 다른 퀴놀로닐 락탐 에스테르를 제조한다.
Figure kpo00273
Figure kpo00274
Figure kpo00275
Figure kpo00276
Figure kpo00277
Figure kpo00278
Figure kpo00279
Figure kpo00280
Figure kpo00281
Figure kpo00282
Figure kpo00283
Figure kpo00284
Figure kpo00285
Figure kpo00286
[실시예 6]
하기의 일반적인 반응순서에 의해, 본 발명에 따른, [3S-(2b,3b)]-2-[[1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀리닐]카보닐옥시]-3-[(페녹시아세틸)아미노]-4-옥소-1-아제티딘설폰산 나트륨염을 제조한다.
Figure kpo00287
1-에틸-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-[4-[2-프로페닐옥시)카보닐]-1-피페라지닐]-3-퀴놀린카복실산 나트륨염 약 20g 및 디옥산 100ml 중의 트리에틸아민 6.4ml 및 아세톤 20ml의 무수 용액을 0℃(32℉)로 냉각시킨다. 이 교반된 용액에 에틸클로로 포르메이트 4.4ml를 2℃(36℉) 온도를 유지하면서 적가한다. 이 용액을 0℃(32℉)에서 45분 동안 교반한다. 6-아미노페니실란산 칼륨염(I) 7.8g, 트리에틸아민 4.2ml 및 물 9.6ml의 냉각 용액을 상기의 혼합된 무수 용액에 한번에 모두 가한 다음 TLC(박층 크로마토그래피)에 대해 반응이 완결된 때까지 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 세척한 다음 1N HCl을 사용하여 수성층을 pH 2로 산성화시킨다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고 모아진 유기 추출물을 물로 세척한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고 진공중 농축하여 생성물(II)을 수득한다.
생성물(II) 약 13.0g을 실온에서, 아세트산(200ml) 중의 아세트산 수은(II)(12.8g)의 교반된 용액에 가한다. 아세톤을 수득한 겔과 혼합하고 불용성 물질을 여과한 다음 아세톤 및 에테르로 세척하여 생성물(III)을 수득한다. 에테르 중의 과량의 디아조메탄을 디메틸 설폭사이드(45ml)중의 염생성물(III) 11.9g의 교반된 현탁액에 가한다. 2시간 후 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 여과한 다음 물로 세척한다. 유기상을 건조시키고(황산나트륨) 농축시켜 크로마토그래피에 의해 분리되는 목적하는 생성물(V)을 함유하는 생성물의 혼합물을 수득한다. 이러한 디메틸 설폭사이드(80ml) 중의 티올(IV)(4.4g) 및 아세트산 수은(II)(1.08g)을 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 여과한 다음 물로 세척한다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켜 생성물(V)을 수득한다.
생성물(V) 약 2.95g을 아세톤(35ml) 중에 용해시키고, p-톨루엔 설폰산 일수화물 약 0.95g을 가한다. 혼합물을 18℃(64℉)에서 20분 동안 교반한다. 용매를 증발시켜 생성물(VI)을 수득하고, 연마시킨다. 디클로로메탄(20ml) 중의 생성물(VI) 2.3g의 용액에 페녹시아세틸클로라이드 0.52ml를 빙욕 냉각하면서 가한다. 이 혼합물을 교반하고 디클로로메탄(4ml) 중의 피리딘 0.55ml 용액을 30분 동안 가한다. 추가로 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔사를 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 묽은 HCl, 물, 포화 중탄산나트륨, 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음 증발시켜 생성물(VII)을 수득한다.
생성물(VII)(약 0.91g)을 아세트산 0.26ml과 함께 아세톤 15ml 중에 용해시키고 0℃(32℉)로 냉각시킨다. 물 10ml에 용해시킨, 과망간산칼륨 약 0.25g을 약 2℃(36℉) 온도를 유지하면서 가한다. 첨가반응이 완결되면, 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반한다. 고체를 여과하고, 디클로로메탄으로 세척한다. 여액을 물로 희석하고 층을 분리시킨다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고, 건조한 다음 증발시켜 생성물(VIII)을 수득한다.
DMF 4ml 중의 생성물(VIII) 약 0.46g의 무수용액을 제조하고, DMFㆍSO3착물 약 0.95g을 가한다. 이것을 2시간 동안 또는 TLC로 나타난 바로써 반응이 완결된 때까지 교반한다. 다음 혼합물을 교반하면서 디클로로메탄 20ml 및 0.5N 인산수소칼륨 용액 20ml로 희석시킨다. 1N NaOH를 사용하여 pH를 6으로 조절하고 테트라부틸암모늄 하이드로겐 설페이트 0.25g을 가한다. 층을 분리시키고 유기층을 물로 세척한 다음, 건조시키고 농축시켜 생성물(IX)을 수득한다.
생성물(IX)을 디클로로메탄 약 10ml, 물 30 및 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐 클로라이드 5mg에 흡수시킨다. 이 혼합물을 약 21℃(70ㆍ) 온도를 유지하면서 트리부틸 주석 하이드라이드 약 150㎕로 처리한다. 약 5분 동안 신속하게 교반한 후, 보호기가 제거된 생성물을 여과에 의해 분리시킨다. 이것을 물 및 메탄올에 용해하고, 여과한 다음, 물로 세척한다. 여액을 농축시켜 연마에 의해 정제되는 최종 생성물(X)을 수득한다.
[실시예 7]
본 발명에 따른, 비경구 투여용 항미생물 조성물은, 하기 성분을 함유한다:
Figure kpo00288
Figure kpo00289
을 (담체 중량%로) 함유하는 시트르산 나트륨 완충액
1: 실시예 1에 따라 제조한, 퀴놀로닐 락탐 에스테르
상기 성분을 포함하여, 현탁액을 형성시킨다. 현탁액 약 2.0ml를 하부 호흡기 감염[스트렙토콕커스 뉴모니아에(streptococcus pneumoniae)로 인함)으로 고생하는 환자에게 근육내 주사로 전신 투여한다. 약 14일 동안, 매일 2회 투여를 반복한다. 4일후, 질환의 증후가 가라앉으며, 이러한 현상은 병원체가 실질적으로 소멸되었음을 나타낸다.
[실시예 8]
본 발명에 따른, 경구 투여용 장피복 항미생물성 조성물은, 하기의 코어(core) 정제를 함유한다:
Figure kpo00290
1: 실시예 1에 따라 제조한, 퀴놀로닐 락탐 에스테르
성분을 벌크(bulk) 혼합물에 혼합한다. 본 기술 분야에서 공지된 정제화 방법을 사용하여 압축 정제를 제형한다. 정제를 이소프로판올/아세톤중의 메타크릴레이트산/메타크릴레이트 에스테르 중합체의 현탁액으로 피복한다. 이.콜라이로 비뇨기가 감염된 환자에게 14일 동안, 8시간마다, 정제 2개를 경구 투여한다. 질환의 징후가 가라앉고, 이러한 현상은 병원체가 실질적으로 소멸되었음을 나타낸다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 생체 가수 분해성 에스테르, 및 이의 수화물.
    Figure kpo00291
    상기식에서, (A) R1은 수소, 할로겐, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알킬, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환, R10a-O-, R10aCH=N-, (R10)(R11))N-, R12-C(=CHR15)-C(=0)NH-, R12-C(=NO-R14)-C(=O)NH-, 또는 R13-(CH2)m-C(=O)NH-이고, 여기서 헤테로알킬은 탄소원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지며 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (1) m은 0 내지 9의 정수이며, (2) R10및 R11은 독립적으로 R10a(여기서, R10a는 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환 치환체이다)이거나, R10및 R11은 함께 이들이 결합된 질소를 포함하여 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (3) R12는 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알킬, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알케닐, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환이고, 여기서 헤테로알킬은 탄소 원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 헤테로알케닐은 탄소 원자와 함께 O,S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지며 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (4) R13은 R12, -Z1또는 -CH(Z2)(R12)이며, (5) R14는 R12, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(R17)(R18)COOH, -C(=O)O-R12또는 -C(=0)NH-R12이고, 여기서 R17및 R18은 독립적으로 R12이거나 함께는 이에 결합된 탄소 원자를 포함하여 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성하며, 여기서 아릴알킬은 아릴 그룹으로 치환된 C1-C8알킬이고 헤테로아릴알킬은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자로 치환된 아릴로 치환된 C1-C8알킬이며, 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (6) R15는 R14, 할로겐, -Z1또는 -CH(Z2)(R12)이고, (7) Z1은 -C(=O)OR16, -C(=O)R16, -N(R19) R16, -S(O)pR24, 또는 -OR24이고, Z2는 Z1, -OH, -SH 또는 -SO3H이며 (a) p는 0 내지 2의 정수이고, (b) R19는 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알킬, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알케닐, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환, -SO3H, 또는 -C(=O)R20이거나, R13이 -CH(Z2)(R12)이고 Z2가 -N(R19)R16인 경우, R19는 R16에 결합되어 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고 헤테로알킬은 탄소 원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 헤테로알케닐은 탄소 원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 가지며, (c) R20은 R12, NH(R12), N(R12)(R21), O(R21), 또는 S(R21)이고, 여기서 R21은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환이거나, R20이 N(R12)(R21)인 경우, R21은 R12에 결합되어 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (8) R16은 R24또는 수소(여기서 R24는 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 아릴알킬, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알킬, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알케닐, 헤테로아릴알킬, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환이다)이거나, Z1이 N(R19)R16이고 R16이 R24인 경우, R16및 R19는 함께 R19가 결합된 질소 원자를 포함하여 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있고, 여기서 아릴알킬은 아릴 그룹으로 치환된 C1-C8알킬이고 헤테로알킬은 탄소 원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 헤테로아릴알킬은 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자로 치환된 아릴 그룹으로 치환된 C1-C8알킬이고 헤테로알케닐은 탄소 원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (B) R2는 수소, 할로겐, 알콕시 또는 R22C(=O)NH-이고, 여기서, R22는 수소 또는 C1-C8알킬이고, (C) s는 0 내지 2의 정수이고, (D) (1) A1은 N 또는 C(R40)이고, 여기서 R40은 수소, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, C1-C8알킬 또는 N(R10)(R11)이고, (2) A2는 N 또는 C(R6)이고, 여기서 R6는 수소 또는 할로겐이며, (3) A3는 N 또는 C(R41)이고, 여기서 R41은 수소이고, (4) R8은 수소, C1-C8알킬, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환, 알콕시, 하이드록시, C2-C8알케닐, 아릴알킬, 또는 N(R10)(R11)이고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고 아릴알킬은 아릴 치환체로 치환된 C1-C8알킬이고, (5) R7은 수소, 할로겐, C1-C8알킬, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환이고, (6) R9는 수소, 할로겐, 니트로 또는 N(R10)(R11)이며, (E) 단, (1) A1이 C(R40)인 경우, R1및 R40이 함께 N 및 A1을 포함하여 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (2) A2가 C(R6)인 경우, R6및 R7이 함께 -O-(CH2)n-O-(여기서 n은 1 내지 4의 정수이다)을 형성할 수 있고, (3) A3가 C(R41)인 경우, R8및 R41이 함께 N 및 R41에 결합된 인접 탄소를 포함하여 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R13이 C1-C8알킬 또는 C2-C8알케닐인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R2가 수소 또는 알콕시인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, A1이 C(R40)이고, A2가 C(R6)이며, A3이 C(R41)이거나; A1이 질소이고, A2가 C(R6)이며, A3가 C(R41)인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, A1이 C(R40)이고, A2가 C(R6)이며, A3이 C(R41)인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 6-플루오로퀴놀론 잔기, 8-할로-6-플루오로퀴놀론 잔기, 피리도벤족사진 잔기, 피리도벤티아진 잔기, 이소티아졸로퀴놀린디온, 또는 이속사졸로퀴놀린디온 잔기를 함유하는 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R8이 C1-C8알킬, 아릴, 사이클로알킬 또는 알킬아미노인 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R8이 에틸, 2-플루오로에틸, 2-하이드록시에틸, 3급-부틸, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 메틸아미노 또는 사이클로프로필인 화합물.
  9. 제7항에 있어서, R40이 수소 또는 할로인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, R40이 염소 또는 불소인 화합물.
  11. 제9항에 있어서, R7이 질소를 함유하는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R7이 피페라진, 3-메틸피페라진, 3-아미노피롤리딘, 3-아미노메틸피롤리딘, N,N-디메틸아미노메틸피롤리딘, N-메틸아미노메틸피롤리딘, N-에틸아미노메틸피롤리딘, 피리딘, N-메틸피페라진, 또는 3,5-디메틸피페라진인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R8이 사이클로프로필이고, R2가 불소인 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R7이 피페라진인 화합물.
  15. 하기 화학식의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 생체 가수분해성 에스테르, 및 이의 수화물.
    Figure kpo00292
    상기식에서, (A) R1은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, R12-C(=NO-R14)-C(=O)NH-, 또는 R13-(CH2)m-C(=O)NH-이고, (1) m은 0 내지 3의 정수이며, (2) R10및 R11은 독립적으로 R10a(여기서, R10a는 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환 치환체이다)이거나, R10및 R11은 함께 이들이 결합된 질소를 포함하여 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (3) R12는 C1-C8알킬, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환이고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (4) R13은 R12, -Z1또는 -CH(Z2)(R12)이며, (5) R14는 R12또는 -C(R17)(R18)COOH이고, (6) R15는 R14또는 할로겐이고, (7) Z1은 -C(=O)OR16, -C(=O)R16, -N(R19)R16, -S(O)pR24, 또는 -OR24이고, Z2는 Z1, -OH, -SH 또는 -SO3H이며, (a) p는 0이고, (b) R19는 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알킬, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알케닐, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환, -SO3H, 또는 -C(=O)R20이거나, R13이 -CH(Z2)(R12)이고 Z2가 -N(R19)R16인 경우, R19는 R16에 결합되어 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성하고, 여기서 헤테로알킬은 탄소 원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 헤테로알케닐은 탄소 원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지며, (c) R20은 R12, NH(R12) 또는 N(R12)(R21)이고, 여기서 R21은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환이거나, R20이 N(R12)(R21)인 경우, R21은 R12에 결합되어 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (8) R16은 수소, C1-C8알킬, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환이고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (B) R2는 수소 또는 알콕시이고, (C) (1) A1은 N 또는 C(R40)이고, 여기서 R40은 수소 또는 할로겐이고, (2) A2는 C(R6)이고, 여기서 R6는 수소 또는 할로겐이며, (3) A3는 C(R41)이고, 여기서 R41은 수소이고, (4) R8은 C1-C8알킬 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환이고, (5) R7은 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환이고, (6) R9는 수소이며, (D) 단, (1) A1이 C(R40)인 경우, R8및 R40이 함께 N 및 A1을 포함하여 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (2) A2가 C(R6)인 경우, R6및 R7이 함께 -O-(CH2)n-O-(여기서 n은 1 내지 4의 정수이다)을 형성할 수 있고, (3) A3가 C(R41)인 경우, R8및 R41이 함께 N 및 R41에 결합된 인접 탄소를 포함하여 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다.
  16. (1) 안전 유효량의 제1항에 따른 화합물; 및 (2) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 사람 또는 기타 동물 대상체에서의 감염성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.
  17. (1) 안전 유효량의 제5항에 따른 화합물; 및 (2) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 사람 또는 기타 동물 대상체에서의 감염성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.
  18. (1) 안전 유효량의 제12항에 따른 화합물; 및 (2) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 사람 또는 기타 동물 대상체에서의 감염성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.
  19. (1) 안전 유효량의 제14항에 따른 화합물; 및 (2) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 사람 또는 기타 동물 대상체에서의 감염성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.
  20. (1) 안전 유효량의 제15항에 따른 화합물; 및 (2) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 사람 또는 기타 동물 대상체에서의 감염성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.
  21. 하기 화학식의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 생체 가수 분해성 에스테르, 및 이의 수화물.
    Figure kpo00293
    상기식에서, (A) R1은 수소, 할로겐, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 탄소수 3 내지 8의 헤테로 알킬, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환, R10a-O-, R10aCH=N-, (R10)(R11)N-, R12-C(=CHR15)-C(=O)NH-, R12-C(=NO-R14)-C(=O)NH-, 또는 R13-(CH2)m-C(=O)NH-이고, 여기서 헤테로알킬을 탄소원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지며 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (1) m은 0 내지 9의 정수이며, (2) R10및 R11은 독립적으로 R10a(여기서, R10a는 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환 치환체이다)이거나, R10및 R11은 함께 이들이 결합된 질소를 포함하여 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성하며, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (3) R12는 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알킬, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알케닐, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환이고, 여기서 헤테로알킬은 탄소 원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 헤테로알케닐은 탄소 원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지며 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (4) R13은 R12, -Z1또는 -CH(Z2)(R12)이며, (5) R14는 R12, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, -C(R17)(R18)COOH, -C(=O)O-R12또는 -C(=O)NH-R12이고, 여기서 R17및 R18은 독립적으로 R12이거나 함께는 이에 결합된 탄소 원자를 포함하여 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성하며, 여기서 아릴알킬은 아릴 그룹으로 치환된 C1-C8알킬이고 헤테로아릴알킬은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자로 치환된 아릴로 치환된 C1-C8알킬이며, 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (6) R15는 R14, 할로겐, -Z1또는 -CH(Z2)(R12)이고, (7) Z1은 -C(=O)OR16, -C(=O)R16, -N(R19)R16, -S(O)pR24, 또는 -OR24이고, Z2는 Z1, -OH, -SH 또는 -SO3H이며, (a) p는 0 내지 2의 정수이고, (b) R19는 수소, C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알킬, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알케닐, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환, -SO3H, 또는 -C(=O)R20이거나, R13이 -CH(Z2)(R12)이고 Z2가 -N(R19)R16인 경우, R19는 R16에 결합되어 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고 헤테로알킬은 탄소 원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 헤테로알케닐은 탄소 원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가지며, (c) R20은 R12, NH(R12), N(R12)(R21), O(R21), 또는 S(R21)이고, 여기서 R21은 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환이거나, R20이 N(R12)(R21)인 경우, R21은 R12에 결합되어 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성하고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (8) R16은 R24또는 수소(여기서 R24는 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 아릴알킬, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알킬, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알케닐, 헤테로아릴알킬, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환이다)이거나, Z1이 N(R19)R16이고 R16이 R24인 경우, R16및 R19는 함께 R19가 결합된 질소 원자를 포함하여 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고 아릴알킬은 아릴 그룹으로 치환된 C1-C8알킬이고 헤테로알킬은 탄소 원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 헤테로알케닐은 탄소 원자와 함께 O, S 및 N 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖고 헤테로아릴알킬은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자로 치환된 아릴 그룹으로 치환된 C1-C8알킬이고; (B) R2는 수소, 할로겐, 알콕시 또는 R22C(=O)NH-이고, 여기서, R22는 수소 또는 C1-C8알킬이고, (C) R28은 수소 또는 COOH이고, (D) s는 0 내지 2의 정수이고, (E) R31은 존재하지 않거나 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환이고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (F) Y는 O 또는 Z4-R34-O이고, (1) Z4는 -O-, -S(O)t-(여기서, t는 0 내지 2의 정수이다), 또는 -NR10a-이고, (2) R34는 C1-C8알킬, C2-C8알케닐, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알킬, 탄소수 3 내지 8의 헤테로알케닐, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환이고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (G) (1) A1은 N 또는 C(R40)이고, 여기서 R40은 수소, 하이드록시, 알콕시, 니트로, 시아노, 할로겐, C1-C8알킬 또는 N(R10)(R11)이고, (2) A2는 N 또는 C(R6)이고, 여기서 R6는 수소 또는 할로겐이며, (3) A3는 N 또는 C(R41)이고, 여기서 R41은 수소이고, (4) R8은 수소, C1-C8알킬, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환, 알콕시, 하이드록시, C2-C8알케닐, 아릴알킬, 또는 N(R10)(R11)이고, 여기서 아릴알킬은 아릴 그룹으로 치환된 C1-C8알킬이고 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (5) R7은 수소, 할로겐, C1-C8알킬, 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 카보사이클릭환, 또는 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환이고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (6) R9는 수소, 할로겐, 니트로 또는 N(R10)(R11)이며, (H) 단, (1) A1이 C(R40)인 경우, R8및 R40이 함께 N 및 A1을 포함하여 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, (2) A2가 C(R6)인 경우, R6및 R7이 함께 -O-(CH2)n-O-(여기서 n은 1 내지 4의 정수이다)을 형성할 수 있고, (3) A3가 C(R41)인 경우, R8및 R41이 함께 N 및 R41에 결합된 인접 탄소를 포함하여 탄소수 3 내지 9의 모노사이클릭 또는 탄소수 7 내지 17의 폴리사이클릭 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있고, 여기서 헤테로사이클릭환은 O, S 및 N 중에서 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖는다.
  22. (1) 안전 유효량의 제21항에 따른 화합물; 및 (2) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 사람 또는 기타 동물 대상체에서의 감염성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 비경구투여용으로 적합한, 사람 또는 기타 동물 대상체에서의 감염성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 경구투여용으로 적합한, 사람 또는 기타 동물 대상체에서의 감염성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 조성물.
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