JPH03502933A - 新規な抗微生物キノロニルラクタムエステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 新規な抗微生物キノロニルラクタムエステル発明の背景 本発明は新規な抗微生物化合物および組成物に関する。

本発明の化合物は、新規な化学的本質のキノロン部分およびラクタム含育部分を 含む。

化学および医学文献には、抗微生物性すなわち細菌のような微生物の成長または 再生を破壊または抑制することができるといわれている多数の化合物が記載され ている。特に、抗菌剤には多種多様な天然に産する（抗生物質）、合成または半 合成化合物が挙げられる。これらの化合物は、（例えば）アミノグリコシド、ア ンサマクロライド、ベーター−ラクタム（ペニシリンおよびセファロスポリンな ど）、リンコスアミニド、マクロライド、ニトロフラン、ヌクレオシド、少糖類 、ペプチドおよびポリペプチド、フェナジン、ポリエン、ポリエーテル、キノロ ン、テトラサイクリンおよびスルホンアミドとして分類することができる。かか る抗菌剤および他の抗微生物剤は、「病気を抑制するための抗生物質、化学療法 剤および抗菌剤（Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、　ＣｈｅＩＩｌｏｔｈｅｒａｐｅｕ ｔｉｃｓ、　ａｎｄ＾ｎｔ１ｂａｃｔｅｒｌａｌ　Ａｇｅｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｄｉ ｓｅａｓｅ　Ｃｏｎｔｒｏｌ）　Ｊ　　（エム・グレイタン（Ｍ、　Ｇｒａｙｓ ｏｎ）監修、１９８２年）およびイー・ゲール（Ｅ、　Ｇａ１ｅ）ら、「抗生物 質の作用の分子的基礎（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｂａ５ｉｓ　ｏｆ　Ａｎｔｌｂｉ ｏｔｉｃ　Ａｃｔｉｏｎ）Ｊ第２版（１９８１年）に記載されているが、これら は両方共参考として引用したものである。

これらの抗微生物剤の作用機序は様々である。しかしながら、これらの抗微生物 剤はそれぞれ、細胞壁の合成または補修の阻害、細胞壁透過性の変化、タンパク 合成の阻害、または核酸の合成の阻害による４種類うちの一つ以上の方式で作用 するものとして概括的に分類することができる。例えば、β−ラクタム抗菌剤は 、細胞壁の合成に重要な細菌の必須ペニシリン結合タン白質（ＰＢＰｓ）を阻害 することによって作用する。一方、キノロンは細菌のＤＮＡの合成を阻害するこ とによって作用し、細菌が複製するのを防止する。

驚くべきことではないが、抗菌剤および他の抗微生物剤の薬理特性および所定の 臨床上の使用のための適性もかなり変化する。例えば、抗微生物剤の群（および 一つの群の構成員）は、様々な型の微生物に対する相対的な効力および微生物耐 性の発現に対する感受性が変化することがある。これらの抗微生物剤は、生物学 的利用能のような薬理学的特性および生物学的分布も異なることがある。したが って、所定の臨床的状態における適当な抗菌剤（または他の抗微生物剤）を選択 するには、包含される生物の種類、所望な投与法および治療する感染部位のよう な多くのファクターの複雑な分析を行わねばならないことがある。

微生物耐性の発現は、適当な抗微生物剤（特に抗菌剤）を選択する際の一つのフ ァクターであり、医科学における関心が高まってきている。この「耐性」は、所 定の微生物種の個体数内における所定の抗微生物剤の作用に対する感受性が余り 高くない生物の存在として定義することができる。このような耐性株は、特定の 抗微生物剤の作用機構を破滅させたりまたは抗微生物剤が作用する前にこの抗微 生物剤を化学的に分解することができる。例えば、β−ラクタム抗微生物剤に対 する微生物耐性は、抗微生物剤を分解するβ−ラクタマーゼ酵素を産生ずる細菌 株の発現によって生じたものである。

部分的には、長期間に亙って、抗微生物剤を多量に使用した結果として、多くの 極めて耐性の高い細菌株が発生してきた。これは、感染が比較的高率であり且つ 抗微生物剤を多量に使用することを特徴とする病院およびナーシングホームのよ うな環境において特に関心を持たれている。例えば、ダブリュ・サンダース、ジ ニニア（ｗ。

５ａｎｄｅｒｓ、　Ｊｒ、）らの「誘導可能なベーターラクタマーゼ：最新のセ ファロスポリンを使用するための臨床的および疫学的関連性ｒｌｎｄｕｃｉｂ！ ｅ　Ｂｅｔａ−１ａｃｔａａ＋ａｓｅｓ：　Ｃｌ１ｎｉｃａｌａｎｄ　Ｅｐｉｄ ｅＩＩｉｏｌｏｇｉｃ　Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｏｒ　Ｕｓｅ　ｏｆ　Ｎ ｅｖｅｒの発現によって、最新に開発された抗微生物剤に対してさえも本質的に 耐性を有する病原菌が産生されることがあるということに関心が集まってきた。

文献には、抗微生物剤の効力を高め且つ微生物耐性の発現を克服するための多く の試みが記載されている。これらの多くの試みは、抗微生物剤の組合せである。

例えば、サバウド（Ｔｈａｂａｕｔ）らは、１６　Ｐｒｅｓｓｅ　Ｍｅｄ、　２ １６７（１９８７）に、ベフロキサシン（１種のキノロン）とβ−ラクタムセフ ォタキシムおよびセフスロジンとの組合せを記載している。レノツク（Ｌａｎｏ ｃ）らは３Ｂ　Ｐａｔｈ、　Ｂｌｏｔ。

７６２　（１９８ｇ　）にセフェムとアミノグリコシドとのおよびキノロンとの 組合せによる使用を記載している。１９８５年１月１４日発行の特公昭６０−０ ８．６１７号明細書には、β−ラクタムとキノロンとを含む組成物も記載されて いる。オカラハン（０’ＣａＩ　Ｉａｇｈａｎ）らは、１０　Ａｎｔｉｍｉｃｒ ｏｂｉａｌ＾ｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ　２４５　　（１ ９７Ｂ）に、セファロスポリンがβ−ラクタマーゼによって加水分解されるとき に活性な抗微生物剤を放出するといわれているメルカプトピリジン−置換セフェ ムを記載している。モバシェリー（Ｍｏｂａｓｈｅｒｙ）らは１０８　Ｊ、　Ａ ａ＋ｅｒｌｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　５ｏｃｌｅｔｙ１６８４　（１９８６） に、細菌性β−ラクタマーゼを現場で用いてセフェムの１０位から抗菌活性を有 する脱離基を放出する理論を開示している。

しかしながら、改良された抗微生物剤を製造するこれ実際、抗微生物活性、微生 物耐性の回避および薬理に関して真に臨床的に受容可能な抗微生物剤はほとんど 産生されない。

発明の要旨 本発明は、下記の式を有する化合物およびその薬学上受容可能な塩および生物加 水分解可能なエステルおよびそれらの水和物を提供する。

式中、（Ａ）Ｒ１は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、 炭素環状環、複素環状環、Ｒ−Ｃ（−ＣＨＲ１５）−Ｃ（−０）ＮＨ−１Ｒ−Ｃ （−Ｎｏ−Ｒ’）−Ｃ（−０）ＮＨ−またはＲ１３−（ＣＨ２）　ｍ−Ｃ（−０ ）ＮＨ−であり、但し、（１）ｍはＯ〜９の整数であり、１０　　　　　　１１ 　　　　　　　１０ａ（２）　ＲおよびＲは独立にＲ（但し、Ｒ１ｏａ環状環置 換基）であるか、またはＲ１０とＲ１１が一緒になってそれらが結合している窒 素を含む複素環状環を構成し、 （３）　　Ｒ１２は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアル ケニル、炭素環状環または複素環状環であり、 （４）　　Ｒ１３はＲ１２、−ｚ　１　＊たは−ＣＨ（Ｚ　　）　　（Ｒ１２） テアリ、（ｓ）　　Ｒ１４はＲ１２、アリールアルキル、ヘテロアリ−、ＩＩ／ 　７　／ｌ／　−１−ル、−Ｃ（Ｒ’）（Ｒ１８）Ｃｏｏｌ、−Ｃ（−０）０− Ｒ１２または−Ｃ（−０）ＮＨ−Ｒ’であり、但しＲ１７およびＲ１８は独立に Ｒ１２であるがまたは一緒になってＲおよびＲ１８が結合している炭素原子を含 む炭素環状環または複素環状環を構成し、（７）　　Ｚ”バーＣ（−０）　０Ｒ １６、−Ｃ（−０）　Ｒ１６、（ａ）　　ｐは０〜２の整数であり、 （ｂ）　　Ｒ１９は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアル ケニル、炭素環状環、複素環状環、であるときには、Ｒ１９はＲＩＢに結合した 部分を有して複素環状環を形成してもよく、 （ｃ）　　ＲはＲ、ＮＨ（Ｒ１２）、 Ｎ　（Ｒ）　　（Ｒ）、ＯＣＲ”）または５（Ｒ２１）であす、但しＲ２１はア ルキル、アルケニル、炭素環状環、複素環状環であるか、またはＲがＮ　（Ｒ１ ２）　　（Ｒ”）であるときには、Ｒ２１はＲ１２に結合した部分であって複素 環状環を形成してもよく、 （８）　　Ｒ１６はＲ２４または水素であり、但しＲ２４はアルキル、アルケニ ル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアリールア ルキル、炭素環状環、複素環状環であるか、またはＺｌがＮ（Ｒ１９）ＲｌＢで あり且つＲがＲであるときには、ＲｌＢとＲ１９は−緒になってＲ１９が結合し ている窒素原子を含む複素環状環を構成することができ、 （Ｂ）　Ｒ２は水素、ハロゲン、アルコキシまたはＲＣ（−０）ＮＨ−であり、 但しＲ２２は水素またはアルキルであり、 （Ｃ）　　結合ｒａＪは単結合または無結合であり、結合ｒｂＪは単結合、二重 結合または無結合であり、但し結合「ａ」および結合ｒｂＪは両方共無結合とは ならず、Ｂ テアリ、但ＬＲｊ、ｔ−Ｃ（Ｒ１０ａ＞　、−０−＊タハーＮ−であり、Ｒ２３ は式（１）のＮ′に直接結合して５員環を形成し、 但し結合ｒａＪが無結合である場合には、Ｒ３は（１）　　−Ｃ（Ｒ”ａ）（Ｚ ３）−１但し、（１）　　Ｚ　　バーＲ１６、−〇Ｒ２５、−５（０）　　Ｒ２ ５（但しｒは０〜２の整数）、−ＱＣ（−０）Ｒ２５または−Ｎ　（Ｒ２５）　 Ｒ”６であり、（ｉｆ）　　ＲおよびＲ２６は独立にアルキル、アルケニル、炭 素環状環または複素環状環置換基であるか、またはＲおよびＲは−緒になってＲ ２５およびＲ２Ｈが結合２５　　　　　２Ｂ している窒素原子を含む複素環状環を構成し、または（２）　　　−ＣＨ２−Ｒ ２７−であり、但しＲ２７は０ａ −Ｃ（Ｒ）（Ｒ”）　、−〇−４たは−ＮＲ’°ａであり、Ｒ２７は式（１）の Ｎ′に直接結合して５員環を形成するものであり、 （Ｅ）　　（１）　　結合ｒｂＪが単結合であるときには、Ｒ４は−ＣＨ（Ｒ２ ８）−であるか、または結合ｒａＪが無結合であるときには、−Ｃ（０）ＮＨＳ Ｏ２−であり、またはＲ５がＲ３２部分を有する時には、−Ｃ”　（Ｒ２８）　 −であり、但しＲ２Ｈは水素またはＣ０ＯＨであり、ＣはＲ３２に結′合して３ 員環を形成し、 （２）　　結合ｒｂＪが二重結合であるときには、Ｒ４は−Ｃ（Ｒ２８）−であ り、または （３）　　結合ｒｂＪが無結合であるときには、Ｒ４は水−Ｃ（０）　ＮＨ３０ Ｎ　（Ｒ）　　（Ｒ３０）、−ＯＣＲ（Ｒ）ＣＯＯＨであり、但しＲ２９は水素 、アルキル、アルケニル、炭素環状環、または複素環状環であり、Ｒ３０は水素 、アルキル、アルケニルまたは−ＮＨＲ１０ａであり、マタハＲ４，６＜ている 窒素を含む複素環状環を構成し、（Ｆ）　　（１）　　結合ｒａＪまたは結合ｒ ｂＪが無結合であるときには、Ｒ５はＹであり、 （２）　　結合ｒａＪおよび「ｂＪが単結合であるときには、Ｒは−Ｘ　　−Ｃ ”’−Ｃ（Ｒ”ａ）−Ｒ”−Ｙ−４ま たは−Ｘ　　−Ｃ”’　（Ｒ）−Ｒ３１−Ｙ−であるが、また（３）　　結合ｒ ａＪが単結合であり、結合ｒｂＪが二重結合であるときには、Ｒ５は １０ａ　　　　　　３３ −Ｃ（Ｒ）（Ｒ）−Ｘ２−Ｃ”’　−Ｒ”−Ｙ−１−Ｘ　　−Ｃ（Ｒ１０ａ）（ Ｒ３３）　−Ｃ”’−Ｒ”−Ｙ−＊タハ−Ｘ　　−Ｃ”’−Ｒ３１−Ｙ−であり 、但しくａ）　　ＸｌはＯまたはＣ（Ｒ３３）　　（但し、Ｒ３３は水素、アル キルまたはアルコキシである）、（ｂ）　Ｘ２はＯ，５（ｏ）　　（但し、ｓは ｏ〜２の整数である）、またはＣ（Ｒ３３）であり、（ｃ）　　Ｒは無結合、ア ルキル、アルケニル、炭素環状環または複素環状環であり、 （ｄ）Ｒ３２は水素、アルキル、アルケニル、−ＣＯＯＨであるか、またはＲが −〇＊（Ｒ２８）であるときにはＲ３２はＣ′″に結合して３員炭素環状環を形 成することができ、 （ｅ）　　Ｙは０またはＺ４−Ｒ”−０であり、但しく１）　　　Ｚ４番ｊ−０ −１−Ｓ　　（０）　　　−（但し、ｔは０〜２の整数である）または−ＮＲ１ ０ａ−であり、（２）　　Ｒ３４はアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘ テロアルケニル、炭素環状環または複素環状環であり、 （３）ＹはＣ′に直接結合しており、 （ｆ）　　Ｃ”’はＲ４に結合して５−または６−員環を形成し、 （Ｇ）　　（１）　　Ａ　　ｌｔＮ＊タハｃ　（Ｒ”）　テアリ、但シＲ４０は 水素、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、Ｏ ハロゲン、アルキルまたはＮ　（Ｒ’）　　（Ｒ１１）であり、（２）　Ａ２は ＮまたはＣ（Ｒ６）であり、但しＲ６は水素またはハロゲンであり、 （３）　　Ａ３はＮまたはＣ（Ｒ”）であり、但しＲ４１は水素であり、 状環、アルコキシ、ヒドロキシ、アルケニル、アリールアルキルまたはＮ（Ｒ） （Ｒ）であり、（５）　　Ｒ７は水素、ハロゲン、アルキル、炭素環状環または 複素環状環であり、 （７）　　Ｒ９は水素、ハロゲン、ニトロまたはＮ　（Ｒ１０）　　（Ｒ１１） であり、（Ｈ）　　但し、（１）　　Ａ１がｃ　（Ｒ４０）であるときには、Ｒ とＲは−緒になってＮ′とＡ１を含む複素環状環を構成してもよく、 （２）’Ａ２がＣ（Ｒ６）であるときには、Ｒ６とＲ７は一緒になって一〇−（ ＣＨ２）　ｎ−０−（但し、ｎは１〜４の整数である）を構成することができ、 （３）　　Ａ３がＣ（Ｒ”）であるときには、Ｒ８とＲ４１とが一緒になってＮ ′とＲが結合している隣接炭素とを含む複素環状環を構成してもよい。

本発明の化合物およびこれらの化合物を含む組成物は、広範囲の病原性微生物に 対する有効な抗微生物薬である。

これらの化合物は、当業界で知られている薬剤の中でも抗微生物薬に対して、（ 例えば）抗微生物活性のスペクトル、効力、微生物耐性の回避、毒性の減少およ び薬理作用の改良の点で有利である。

発明の説明 ル、それらの製造法、投与形態およびこのキノロニルラクタムエステルのヒトま たは他の被験動物への投与法を包含する。したがって、本発明に用いられる具体 的な化合物および組成物は薬学的に受容可能なものでなければならない。本明細 書に用いられているように、このような［薬学的に受容可能な」成分は、（毒性 、刺激およびアレルギ一応答のような）不都合な好ましくない副作用なしに、合 理的な利益／危険の比率でヒトおよび／または動物に用いるのに好適な成分であ る。

キノロニルラクタムエステル 本明細書において「キノロニルラクタムエステル」と表わされる本発明の化合物 は、各種のラクタム含有部分テアってエステル結合によってキノロン部分の３− カルボキシ基に結合している如何なるものも包含する。これらの化合物には、下 記の式を有する化合物およびその薬学上受容可能な塩および生物加水分解可能な エステルおよびそれらの水和物が挙げられる。

式中、（Ａ）　　Ｒ１は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキ ル、炭素環状環、複素環状環、Ｒ−０−５Ｒ１０ａＣＨ−Ｎ−１ ０ａ （Ｒ”）（Ｒ１１）Ｎ−１ Ｒ１２−Ｃ（−ＣＨＲ’）−Ｃ（−０）ＮＨ−５または（好ましくは） Ｒ’−Ｃ（−Ｎｏ−Ｒ’）−Ｃ（−０）ＮＨ−またはＲ”’−（ＣＨ２）　ｍ− ＣＣ−０）ＮＨ−であり、但し、（１）ｍは０〜９（好ましくはＯ〜３）の整数 であり、 （２）　ＲおよびＲ１１は独立にＲ１０ａ　（但し、Ｒ１０ａＯ は水素、アルキル、アルケニル、炭素環状環または複素環状環置換基）であるか 、またはＲＩＯとＲ１１が一緒になってそれらが結合している窒素を含む複素環 状環を構成し、 （３）　　Ｒ１２は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアル ケニル、炭素環状環または複素環状環（好ましくはアルキル、炭素環状環または 複素環状環）であり、 （４）　　Ｒ’ハＲ１２、−Ｚ’＊ｆ：、１ｉ−ＣＨ（Ｚ２）（Ｒ１２）　であ り、 （５）　　Ｒ１４はＲ１２、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ （Ｒ１７）（Ｒ１８）ＣＯＯＨｌ−Ｃ（−０）Ｏ−Ｒ１２または−Ｃ（−〇）Ｎ Ｈ−Ｒ１２であり、但しＲ１７およびＲ１８は独立にＲ１２であるかまたは一緒 になってＲおよびＲ１８が結合している炭素原子を含む炭素環状環または複素環 状環を構成しく好ましくはＲ１２または−Ｃ（Ｒ’）（Ｒ１８）ＣＯＯＨ）であ り、（６）ＲはＲ１ハロゲン、−２１または−ＣＨ（Ｚ　　）　　（Ｒ）であり （好ましくはＲ１９またはハロゲンであり）、 （７）　　Ｚ　　バー〇　（−０）　０ＲＩ０、−Ｃ（−０）　Ｒ１６、す、ｚ ２はｚｌであるかまたは一０Ｈ１−ＳＨまたは（ａ）　　ｐはＯ〜２（好ましく は０）の整数であり、（ｂ）　　Ｒ１９は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロ アルキル、ヘテロアルケニル、炭素環状環、複素環状環、−５ｏ３Ｈ１−Ｃ（− ０）　Ｒ２°であるか、またはＲ１３が−ＣＨ（Ｚ２）（Ｒ’）でありＺ２が− Ｎ　（Ｒ１９）　Ｒ１６であるときには、Ｒ１９はＲｌＢに結合した部分であっ て複素環状環を形成してもよく、 （ｃ）　　　Ｒ２０はＲ１２、ＮＨ（Ｒ’）、Ｎ　（Ｒ）　　（Ｒ２１）　、Ｏ （Ｒ２１）またはＳ　（Ｒ２１）　　［好ましくはＲ、ＮＨ（Ｒ’）またはＮ　 （Ｒ１２）　　（Ｒ”）　］であり、但しＲ２１はアルキル、アルケニル、炭素 環状環、複素環状環であるかまたは（好ましくは）Ｒ２０がＮ（Ｒ）（Ｒ）であ るときには、Ｒ２１はＲ１２に結合した部分であって複素環状環を形成してもよ く、（８）　　Ｒ１［ｉはＲ２４または水素であり、但しＲ２４はアルキル、ア ルケニル、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアリ ールアルキル、炭素環状環、複素環状環であるか、またはＺ　がＮ　（Ｒ１９） 　Ｒ１６であり且つＲ１６がＲ２４であるときには、ＲＩＢとＲ１９は一緒にな ってＲ１９が結合している窒素原子を含む複素環状環を構成することができ（好 ましくは水素、アルキル、炭素環状環または複素環状環である）、（Ｂ）　　Ｒ ２は水素、ハロゲン、アルコキシまたはＲ２２Ｃ（−０）ＮＨ−（好ましくはＲ ２２は水素またはアルコキシ）であり、但し、Ｒ２２は水素またはアルキル（好 ましくは水素）であり、 （Ｃ）　　結合ｒａＪは単結合または無結合であり、結合ｒｂＪは単結合、二重 結合または無結合であり、但し、結合ｒａＪおよび結合ｒｂＪは両方共無結合と はならず、（Ｄ）　Ｒ３は一〇（Ｒ１０ａ）−または−ＣＨ２−Ｒ２３−（好ま Ｌ＜　は−Ｃ（Ｒ１０ａ）−）？あり、但ＬＲ２３は−Ｃ（Ｒ”ａ）　、−０− またｉ；Ｅ−Ｎ−であり、Ｒ２３は式（１）のＮ′に直接結合して５員環を形成 し、 但し、結合「ａ」が無結合である場合には、Ｒ３は（１）　　　（好＊Ｌ＜は） −Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｚ３）−１但シ、（ｉ）　　Ｚ３バーＲ１６、＝ｏＲ２５、 −Ｓ　（０）　　Ｒ２５［但しｒは０〜２（好ましくは０）の整数である］、− ＱＣ（−０）　Ｒ２５ｔ、タハ−Ｎ　（Ｒ２５）　Ｒ２Ｂテアリ、（、、）’Ｒ ２５およ赫Ｒ２８は独立にアルキル、アルケニル、炭素環状環または複素環状環 置換基であるか、またはＲ２５およびＲ２Ｂは一緒になってＲ２５およびＲ２Ｂ が結合している窒素原子を含む複素環状環を構成し、または−Ｃ（Ｒ１０ａ）（ Ｒ”）　、−０−＊たは−ＮＲ”でＪす、Ｒ２７は式（１１）のＮ″に直接結合 して５員環を形成するものであり、 （Ｅ）　　（１）　　結合ｒｂＪが単結合であるときには、Ｒ４は（好ましくは ）　−ＣＨ（Ｒ２８）−であるか、または結合ｒａＪが無結合であるときには、 −Ｃ（０）ＮＨＳＯ−４あり、＊ｔ：ハＲ５１）＜Ｒ一部分を有するときには、 −Ｃ′″（Ｒ２８）−であり、但し、Ｒ２８は水素または（好ましくは）ＣＯＯ Ｈであり、Ｃ＊はＲ″″″に結合して３員環を形成し、（２）　　結合ｒｂＪが 二重結合であるときには、Ｒ４は−Ｃ（Ｒ２８）−であり、または （３）　　結合ｒｂＪが無結合であるときには、Ｒ４は水−Ｃ（０）　ＮＨＳＯ Ｎ　（Ｒ２９）　　（Ｒ３’）、は−Ｃ（０）　ＮＨＳＯＮ　（Ｒ２９）　　（ Ｒ３０）　］であり、但しＲ２９は水素、アルキル、アルケニル、炭素環状環、 または複素環状環であり、Ｒ３０は水素、アルキル、アルケニルまたは−Ｎａ　 Ｒ１０ａであり、または（好ましくは）Ｒが−Ｃ（０）ＮＨＳ０２Ｎ　（Ｒ）（ Ｒ）であるときには、Ｒ２９およびＲ３０は一緒になってＲ２９とＲ３０が結合 している窒素を含む複素環状環を構成し、（Ｐ）　　（１）　　結合「ａ」また は結合ｒｂＪが無結合であるときには、Ｒ５はＹであり、 （２）　　結合「ａ」およびｒｂＪが単結合であるときには、Ｒ４；ｔ−Ｘ　　 −Ｃ”’−Ｃ（Ｒ１０ａ）　−Ｒ”−Ｙ−１ま たは−Ｘ　　−Ｃ”’　（Ｒ”２）−Ｒ”Ｙ−であるか、または （３）（好ましくは）結合ｒａＪが単結合であり、結合ｒｂＪが二重結合である ときには、Ｒ５は−Ｃ（Ｒ）ＣＲ３３）−Ｘ２−Ｃ”’　−Ｒ”−Ｙ−また０ａ は（好ましくは） −Ｘ　　−Ｃ″’−Ｒ３１−Ｙ−であり、但しくａ）　　Ｘ　稍よ０またはＣ（ Ｒ３３）（但し、Ｒ３３は水素、アルキルまたはアルコキシ）であり、（ｂ）　 Ｘ２はＯ，Ｓ　（０）　　　［但しＳは０〜２（好ましくは０）の整数である］ 、またはＣ（Ｒ３３）である、（ｃ）Ｒ３１は無結合、アルキル、アルケニル、 炭素環状環または複素環状環であり、 （ｄ）Ｒ３２は水素、アルキル、アルケニル、−ＣＯＯＨであるか、またはＲ４ が−ｃ　＊（Ｒ２ｇ）であるときには、Ｒ３２はＣ８に結合して３員炭素環状環 を形成してもよく、 （ｅ）　　Ｙは０またはＺ４−Ｒ３４−０であり、但しく１）　　Ｚ４は一〇− １−ｓ　＜ｏ＞　　−ｒ但し、ｔは０〜２（好ましくは０）の整数］であるか、 または−ＮＲ１０ａ−であり、 （２）　　Ｒ３４はアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル 、炭素環状環または複素環状環（好ましくはアルキルまたはアルケニル）であり 、（３）ＹはＣ′に直接結合しており、 （ｒ）　　ｃ″’はＲ４に結合して５または６員環を形成し、 （Ｇ）　　（１）　　Ａ１はＮまたはＣ（Ｒ４０）であり、但しＲ４０は水素、 ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキルまたはＮ　（Ｒ ”）　　（Ｒ１１）　　［好ましくは水素またはハロゲン］であり、 （２）　Ａ２はＮまたは（好ましくは）Ｃ（Ｒ６）であり、但しＲ６は水素また はハロゲンであり、（３）　　Ａ３はＮまたは（好ましくは）　Ｃ（Ｒ４１）で あり、但しＲ４１は水素であり、 （４）　　Ｒ８は水素、アルキル、炭素環状環、複素環状環、アルコキシ、ヒド ロキシ、アルケニル、アリールアルキルまたはＮ　ＣＲ”）（Ｒ”）（好ましく は水素または炭素環状環）であり、 （５）　　Ｒ７は水素、ノ・ロゲン、アルキル、炭素環状環または複素環状環（ 好ましくは複素環状環）であり、（７）　　Ｒ９は水素、ハロゲン、ニトロまた はＮ　ＣＲ”）（Ｒ”）であり、 （Ｈ）　　但し、（１）　　Ａ１がＣ（Ｒ４０）であるときには、Ｒ８とＲ４０ は一緒になってＮ′とＡ１を含む複素環状環を構成してもよく、 （２）　Ａ２がＣ（Ｒ”）であるときには、Ｒ６とＲ７は一緒になって一〇−（ ＣＨ２）　ｎ−０−（但し、ｎは１〜４の整数である）を構成することができ、 （３）　　Ａ３がＣ（Ｒ４１）であるときには、Ｒ８とＲ４１とが一緒になって Ｎ′とＲ４１が結合している隣接炭素とを含む複素環状環を構成してもよい。

用語の定義および語法 下記は、本明細書で用いられる用語の定義のリストである。

「ヘテロ原子」は窒素、硫黄または酸素原子である。

１個以上のへテロ原子を含む基は異なるヘテロ原子を含んでもよい。

「アルキル」は１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する未 置換または置換飽和炭化水素鎖状基である。好ましいアルキル基には、例えばメ チル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびブチルが挙げられる。

「ヘテロアルキル」は、炭素原子と１個または２個のへテロ原子を有する３〜８ 員の未置換または置換された飽和鎖状基である。

「アルケニル」は、２〜８個の炭素原子、好ましくは２〜４個の炭素原子と、少 なくとも１個のオレフィン性二重結合を有する未置換または置換された炭化水素 鎖状基である。

「炭素環状環」は、未置換または置換された、飽和、不飽和または芳香族性の炭 化水素環状基である。炭素環状基は単環性であるかまたは融合、橋掛けまたはス ピロ多環状環系である。単環状環は３〜９個の原子、好ましくは３〜６個の原子 を有する。多環状環は７〜１７個の原子、好ましくは７〜１３個の原子を含む。

「シクロアルキル」は、飽和の炭素環状環基である。

好ましいシクロアルキル基は、（例えば）シクロプロピル、シクロブチルおよび シクロヘキシルである。

「複素環状環」は、未置換または置換された、飽和、不飽和または芳香族性の環 状基であって、環中に炭素原子と１個以上のへテロ原子を有するものである。複 素環状環は単環性であるか、または融合、橋掛けまたはスピロ多環状環系である 。単環性環は３〜９個の原子、好ましくは３〜６個の原子を有する。多環状環は ７〜１７個の原子、好ましくは７〜１３個の原子を有する。

「アリール」は、芳香族性炭素環状環基である。好ましいアリール基は、（例え ば）フェニル、トリル、キシリル、クメニルおよびナフチルである。

「ヘテロアリール」は、芳香族性の複素環状基である。

好ましいヘテロアリール基は、（例えば）チェニル、フリル、ピロリル、ピリジ ニル、ピラジニル、チアゾリル、ピリミジニル、キノロニルおよびテトラゾリル である。

「アルコキシ」は、炭化水素鎖状置換基を有する酸素基であり、この炭化水素鎖 がアルキルまたはアルケニルであるものである（すなわち、−〇−アルキルまた は−０−アルケニル）。好ましいアルコキシ基は、例えばメトキシ、エトキシ、 プロポキシおよびアリルオキシである。

「アルキルアミノ」は、１個または２個のアルキル置換基を有するアミノ基であ る（すなわち、−Ｎ−アルキル）。

「アリールアルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基である。好ましい アリールアルキル基は、ベンジルおよびフェニルエチルである。

「アリールアミノ」は、了り−ル基で置換されたアミノ基である（すなわち−Ｎ Ｈ−アリール）。

「アリールオキシ」は、アリール置換基を有する酸素基である（すなわち、−〇 −アリール）。

「アシル」または「カルボニル」は、カルボン酸からヒドロキシを除去すること によって形成される基である（すなわち、Ｒ−Ｃ（−０）−）。好ましいアルキ ルアシル基は、（例えば）アセチル、ホルミルおよびプロピオニルである。

「アシルオキシ」は、アシル置換基を有する酸素基（すなわち、−〇−アシル） であり、例えば−〇−Ｃ（−０）−アルキルである。

「アシルアミノ」は、アシル置換基を有するアミノ基（すなわち、−Ｎ−アシル ）であり、例えば−ＮＨ−Ｃ（−０）−アルキル 「ハロ」　「ハロゲン」または「ハライド」は、クロロ、ブロモ、フルオロまた はヨード原子基である。クロロおよびフルオロが好ましいハライドである。

また、本明細書に用いられる「低級」炭化水素部分（例えば「低級」アルキル） は、１〜６、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する炭化水素鎖である。

「薬学上受容可能な塩」は、任意の酸性（例えばカルボキシル）基で形成される 陽イオン性塩または任意の塩基性（例えばアミノ）基で形成される陰イオン性塩 である。多くのこれらの塩が当該技術分野において知られており、例えばワール ド・パテント・パブリケーション（Ｗｏｒｌｄ　Ｐａｔｅｎｔ　Ｐｕｂｌｌｃａ ｔｌｏｎ）８７１０５２９７、ジョンストン（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ）ら、１９８７ 年９月１１日発行、に記載されている（これは、本明細書に参考として引用した ものである）。

好ましい陽イオン性塩は、（ナトリウムおよびカリウムのような）アルカリ金属 塩、および（マグネシウムおよびカルシウムのような）アルカリ土類金属塩であ る。好ましい陰イオン性塩は、（塩化物塩のような）ハライドである。

「生物加水分解可能なエステル」は、化合物の抗微生物活性を本質的には阻害し ないかまたはヒトまたは下等な被験動物によって容易に代謝されて抗微生物活性 を有するキノロニルラクタムエステルを生成するキノロニルラクタムのエステル である。このようなエステルには、キノロン抗微生物剤またはベーター−ラクタ ム抗微生物剤（例えばセフェム）の生物活性を阻害しないものが挙げられる。多 くのこのようなエステルが当該技術分野において知られており、例えばワールド ・パテント・パブリケーション（Ｗｏｒｌｄ　Ｐａｔｅｎｔ　Ｐｕｂｌｌｃａｔ ｌｏｎ）８７１０５２９７、ジョンストン（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ）ら、１９８７年 ９月１１日発行、に記載されている（これは、本明細書に参考として引用したも のである）。このようなエステルは、低級アルキルエステル、低級アシルオキシ −アルキルエステル（例えば、アセトキシメチル、アセトキシエチル、アミノカ ルボニルオキシメチル、ピバロイルオキシメチルおよびピバロイルオキシエチル エステル）、ラクトニルエステル（例えば、フタリジルおよびチオフタリジルエ ステル）、低級アルコキシアシ人オキシアルキルエステル（例えば、メトキシカ ルボニルオキシメチル、エトキシカルボニルオキシエチルおよびイソプロポキシ カルボニルオキシエチルエステル）、アルコキシアルキルエステル、塩素エステ ルおよびアルキルアシルアミノアルキルエステル（例えば、アセトアミドメチル エステル）である。

上記のように且つ本明細書で用いられるように、置換基はそれ自体置換されてい てもよい。このような置換は１個以上の置換基によるものであってもよい。これ らの置換基は、シー・ハンシ，ユ（Ｃ．　Ｈａｎｓｃｈ）およびエイ・レオ（Ａ ．　Ｌｅｏ）の、「化学および生物学における相関分析のための置換基定数（Ｓ ｕｂｓＬｆｔｕｅｎｔ　Ｃｏｎｓｔａｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｃｏｒｒｅｌａ−ｔｉｏ ｎ　Ａｎａｉｙｓｌｓ　ｉｎ　Ｃｈｅ＋ｓ１ｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ ）Ｊ　　（１９７９年）に記載されているが、この文献は参考として引用したも のである。好ましい置換基は、（例えば）アルキル、アルケニル、アルコキシ、 ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、アミノ、アミノアルキル（例えば、アミノメチル など）、シアノ、ハロ、カルボキシ、アルコキシアセチル（例えば、カルボエト キシなど）、チオール、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシ クロアルキル（例えばピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルなど）、イミ ノ、チオキソ、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アリールアルキルおよび これらの組合せであまた、本発明の化合物の構造の定義に用いられるように、特 定の基を多数の部位における置換基として用いるように定義してもよい。例えば 、置換基Ｒ１ｏａはＲ１の可能な置換基として定義されるが、（Ｒ３、Ｒ８およ びＲ９のような）他の置換基の定義にも用いられる。本明細書に用いられるよう に、このような基はそれを用いる度ごとに独立に選択される（例えば、Ｒｌｏａ は、本発明の所定の化合物を定義する場合にはあらゆる場合にアルキルである必 要はない）。

基Ｒ、ＲおよびＲ５は結合「ａ」およびｒｂＪと一緒になって、抗微生物活性を 有することが当該技術分野に知られている各種のラクタム含有部分のいずれかを 形成する。結合ｒａＪまたは結合ｒｂＪのいずれかが無結合（すなわち存在しな い）である部分は単環性であり、両方の結合が存在する場合には、構造は二環性 である。

好ましいラクタム部分としては、下記の一般式を有するオキサセフェムおよびカ ルバセフェムがある。

式中、結合ｒａＪは単結合であり、結合ｒｂＪは二重結合−ｃ−アリ、Ｒ３は− Ｃ（Ｒ１０ａ＞−（但Ｌ、Ｒ１０ａハ水素）であり、Ｒ４は−ＣＨ（Ｒ２８）　 　（但し、Ｒ２８はＣ００Ｈ）であり、Ｒ５は −Ｘ　１−Ｃ（Ｒ１０ａ）　　（Ｒ３”）　　−Ｃ″’　Ｒ”−Ｙ−（但し、Ｒ およびＲ３３は水素であり、Ｒ３１はメチレンであり、０ａ Ｘｌは（オキサセフェムでは）０または（カルバセフェムでは）　ＣＣＲ”３） である。

他の好ましいラクタム部分は、下記の一般式を有するイソセフェムおよびイソ− オキサセフェムである。

合テアリ、Ｒ３は−ｃ　（Ｒ１０ａ）（但し、Ｒ１０ａハ水素）テアリ、Ｒ４バ ーＣ（Ｒ２８）　　（但１．、Ｒ２８ＧｉＣＯＯＨ）であり、Ｒは−Ｃ（Ｒ）（ Ｒ）−Ｘ２−５　　　　　　　１０ａ　　　　　　３３Ｃ”’−Ｒ３１−Ｙ−Ｂ ｆｌＬ、Ｒ１０ａおよびＲ３３はそれぞれ水素であり、Ｒ３１はメチレンであり 、Ｘ２は（イソセフェムでは）Ｓまたは（イソ−オキサセフェムでは）０である 。

他の好ましいラクタム含有部分は、下記の一般式を有するベネム、カルバペネム およびクライムである。

式中、結合ｒａＪは単結合であり、結合ｒｂＪは二重結合テアリ、Ｒ３は−Ｃ（ Ｒすａ）（但し、Ｒ１０ａ　ハ水素＞であり、Ｒ４は−Ｃ（Ｒ２８）　−（但し 、Ｒ２８はＣ００Ｈ）であり、Ｒ５は−Ｘ２−Ｃ′″−Ｒ”−Ｙ−（但し、Ｒ３ １はメチレンであり、Ｘ２は（ペネムでは）Ｓ、（カルバペネムでは）　Ｃ（Ｒ ３３）または（クライムでは）０である。これらのラクタム部分は下記の文献に 記載されているが、これらの文献は総て参考のために引用するものである：アー ル・ワイズ（Ｒ，Ｖｊｓｅ）　　ｒカルバセフェムの試験管内および薬物動態学 的特性（Ｉｎ　Ｖｌｔｒｏ　ａｎｄＰｈａｒ＊ａｃｏｋｌｎｅｔｌｃ　Ｐｒｏｐ ｅｒｔｉｅｓ　ｏｒ　ｔｈｅ　Ｃａｒｂａｐｅｎｅｗｓ）Ｊ　３０＾ｎｔｉｇｉ ｃｒｏｂｉａｌ＾ｇｅｎｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅ＋ｍｏｔｈｅｒａｐｙ　３４３　 （１９８６）；およびニス・マツコンビ−（Ｓ、　ＭｃＣｏｓｂｌｅ）らの「ベ ネム抗生物質の合成および試験管内の作用（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ａｎｄＩｎ　 　Ｖｉｔｒｏ　　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　　ｏｆ’　　ｔｈｅ　　ＰｅｎｅＩＩＩ　 Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）Ｊ　　　　８Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ 　Ｒｅｖｉｅｗｓ　３９３　（１９Ｈ）。

他の好ましいラクタム含有部分は、下記の一般式を有するペニシリンである。

式中、結合ｒａＪは単結合であり、結合ｒｂＪは単結合テアリ、Ｒ３は−Ｃ（Ｒ １０ａ）（但Ｌ、Ｒ１０ａハ水素）であり、Ｒは−ＣＣＲ２８）　　（但し、Ｒ ２８はＣ００Ｈ）であり、Ｒは−Ｘ２−Ｃ”’　　（Ｒ３２）Ｒ”−Ｙ−（但し 、Ｒはメチル、Ｒ３１はメチレンであり、Ｘ２はＳ）である。

他の好ましいラクタム含有部分は、下記の一般式を有する単環性ベーター−ラク タムである。

式中、結合「ａ」は単結合であり、結合ｒｂＪは無結合３　　　　　１０ａ テアリ、ＲバーＣ（Ｒ）　　（但Ｌ、Ｒ１０ａハ水素）であり、ＲはＹであり、 Ｒ４は（モノバクタムでは）−Ｓ０３Ｈ，（−Ｅ−ノホスフ７ムでは）−ＰＯ（ ＯＲ３４）ＯＨ１（モノカルバムでは）−Ｃ（０）ＮＨ８Ｏ２Ｎ　（Ｒ”）（Ｒ ３５）、（モノスルフアクタムでは）−０Ｓ０３Ｈ，（ノヵルジシンでは）−Ｃ Ｈ（Ｒ３５）ＣＯＯＨまたは 一０ＣＲ（Ｒ”）ＣＯＯＨである。このようなラクタム部分は、シー・チマルス チ（Ｃ，Ｃｌｍａｒｕｓｔｉ）らの「単環性８−ラクタム抗生物質（Ｍｏｎｏｃ ｙｃｌｉｃ　８−１ａｃｔａ１１Ａｎｔｉｂｉｏｔ１ｃｓ）　Ｊ　　４　Ｍｅｄ ｌｃｉｎａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　１（１９８４）に記載され ているが、この文献は参考として引用したものである。

他の好ましいラクタム部分は、下記の一般式を有する単環性ベーター−ラクタム である。

式中、結合ｒａＪは無結合であり、結合ｒｂＪは単結合テアリ、Ｒｉ：ｉ−Ｃ（ Ｒ１０ａ）　　（Ｒ２”）　−（但シ、１０ａ　　　　　　　２９ ＲおよびＲは水素）であり、Ｒ５はＹである。

他の好ましいラクタム部分は、下記の一般式を有するフラバムである。

式中、結合ｒａＪは単結合であり、結合ｒｂＪは単結合３　　　　　１０ａ テアリ、ＲバーＣ（Ｒ）　　（但シ、Ｒｌｏａは水素）であり、Ｒ４は−ＣＨ（ Ｒ２８）　−（但し、Ｒ２８はＣｏ０Ｈ）であり、Ｒ５は −Ｘ　　−Ｃ”−Ｃ−（Ｒ１０ａ）−Ｒ”−Ｙ−（但Ｌ、０ａ Ｒは水素であり、Ｒ３１はメチレンであり、Ｘ２はＯ）である。

他の好ましいラクタム部分は、下記の一般式を有する２、３−メチレノペナムお よび−カルバペナムである。

式中、結合ｒａＪは単結合であり、結合ｒｂＪは単結合１０ａ テアリ、Ｒ４；１−Ｃ（Ｒ）　　（但Ｌ、Ｒ１０ａハ水素）であり、Ｒは−Ｃ（ Ｒ）（但し、Ｒ２８はＣ００Ｈ）４　　　　　＊　　　２８ ５　　　　　２　　　　、、、　　　３２であり、Ｒは−Ｘ　　−Ｃ（Ｒ）　− Ｒ３’−Ｙ−（但し、Ｒは無結合であり、Ｒ３２はＣ＊に結合して３員炭素環状 環を形成し、Ｘ　はＣ（Ｒ”３）または硫黄である。

本発明のラクタム部分には、下記の一般式を有するラクチビシン類似体も挙げら れる。

式中、結合ｒａＪは無結合であり、結合ｒ　ｂ−Ｊは単結合であり、Ｒは−ＣＨ −Ｒ（但し、Ｒ３２は０）であす、Ｒ４は−ＣＨ（Ｒ２８）　−（但し、Ｒ２８ はＣ００Ｈ）であり、Ｒ５はＹである。

他のラクタム部分は、下記の一般式を有するピラゾリジノンが挙げられる。

式中、結合ｒａＪは単結合であり、結合ｒｂＪは二重結合であり、Ｒ３は−ＣＨ −Ｒ２８−（但し、Ｒ２８は−Ｎ−）であり、Ｒ４は−Ｃ（Ｒ２８）　−（但し 、Ｒ２８は他のラクタム部分には、下記の一般式を有するガンマー−ラクタムが 挙げられる。

式中、結合「ａ」は単結合であり、結合ｒｂＪは無結合であり、Ｒ３は−ＣＨ− Ｒ２８−（但し、Ｒ２８は１０ａ　　　　　　　　　　　１０ａ −Ｃ（Ｒ）であり、Ｒは水素）であり、Ｒ４は一５ｏ３Ｈ，−ＰＯ（ＯＲ）ＯＨ 。

−ＣＣｏ）ＮＨ８ＯＮ　（Ｒ”）（Ｒ３５）、−ＯＳＯ３Ｈ，−ＣＨ（Ｒ）ＣＯ ＯＨまたは−ＯＣＨ（Ｒ”）ＣＯＯＨであり、Ｒ５はＹである。

好ましいラクタム含有部分は、セフェム、インセフェム、イソ−オキサセフェム 、オキサセフェム、カルバセフェム、ペニシリン、ベネム、カルバペネムおよび 単環性ベーター−ラクタムである。特に好ましいものは、セフェム、ベネム、カ ルバペネムおよび単環性ベーター−ラクタムである。

Ｒ１は、抗微生物活性を有するラクタムのラクタムカルボニルに隣接する炭素の 活性な立体異性部位で置換されていてもよい任意の基である。（本明細書に用い られる「抗微生物活性を有するラクタム」という用語は、抗微生物活性を有する キノロニル置換基部分を持たないラクタム含有化合物を表わす。）この「活性」 部位は、（例えば）セフェム、オキサセフェムおよびカルバセフェムに対してベ ーター（すなわち、７−β）である。活性部位は、ベネム、カルバペネム、クラ イムおよびフラバムについてはアルファ位である。

好適な基Ｒ１は、当業者には明らかであろう。多くのこのような基Ｒ１が当該技 術分野において知られており、例えば下記の文献（これらは総て参考のために引 用するものである）に記載されている：　Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ　ａｎ ｄＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎｓ：　ＣｈｅｒＡｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｌｏｇｙ 　　（イー・フリン（Ｅ、　Ｆｌｙｎｎ）監修、１９７２年）　　；　ＣｈｅＩ Ｉｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏｉｏｇｙ　ｏｆβ−Ｌａｃｔａａ＋＾ｎｔｉｂｉ ｏｔｉｃｓ　　（アール・モリン（Ｒ，Ｍｏｒｉｎ）ら監修、１９８７年）；「 セファロスポリン抗生物質ニブリント・セミナー（Ｔｈｅ　Ｃｅｐｈａｌｏｓｐ ｏｒｉｎ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ：　Ｓｅｍ１−ｎａｒ−ｉｎ−Ｐｒ１ｎｔ） 　Ｊ　３４　Ｄｒｐｇｓ　（増補２）　１（ジェイ・ウィリアムス（Ｊ、　Ｖ１ １１１ａａ＋ｓ）監修、１９８７年）；「新規なβ−ラクタム抗生物質：新規セ ファロスポリンの臨床的効果の化学からの総説（Ｎｅｗ　Ｂｅｔａ−Ｌａｃｔａ ｍ　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ：　ＡＲｅｖｉｅｗ　ｆｒｏＩＩＣｈｅｍｉｓｔｒ ｙ　ｏｒ　Ｃｌ１ｎ１ｃａｌ　Ｅｆｆｉｃａｃｙ　ｏｆ　ｔｈｅＮｅｗ　Ｃｅｐ ｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ）　　（エイチ・ノイ（Ｈ，Ｎｅｕ）監修、１９８２年 ）；エム・サシバー（Ｍ、　５ａｓｓｉｖｅｒ）らの、「半合成抗生物質の構造 と活性の関連性（Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ　ＡｃｔｉｖｉｔｙＲｅｌａｔｉｏｎｓｈ ｌｐｓ　ａｍｏｎｇ　ｔｈｅ　Ｓｅ１ｍ１−ｓｙｎｔｈｅｔｌｃ　Ａｎｔｉｂｉ ｏｔｉｃｓ）（ディー・バールマン（Ｄ、　Ｐｅｒｌｗａｎ）監修、１９７７年 ）；ダブリュ・ドユルクハイマ−（Ｗ、　Ｄｕｒｃｋｈｅｉｍｅｒ）ら「β−ラ クタム抗生物質の分野における最近の進歩（ＲｅｃｅｎｔＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎ ｔ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｆｉｅｌｄ　ｏｒ　Ｂｅｔａ−Ｌａｃｔａｍ　Ａｎｔｉｂｌ ｏ−ｔｌｃｓ）　Ｊ　　２４　Ａｎｇｅｖ、　Ｃｈｅｗ、、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、 　Ｅｎｇｌ、　１８０　（１９８５）；ジー・ロリンソン（Ｇ、　Ｒｏｌｌｎｓ ｏｎ）　　ｒβ−ラクタム抗生物質（Ｂｅｔａ−Ｌａｃｔａｍ　Ａｎｔｉｂｉｏ ｔｉｃｓ）　Ｊ　　１７　Ｊ、　Ａｎｔｌｉｌｃｒｏ−ｂｉａｌ　Ｃｈｅｍｏｔ ｈｅｒａｐｙ　５　（１９１１１Ｂ）　；欧州特許出願公告節１８７゜４５６号 明細書、ユング（Ｊｕｎｇ）、１９８６年７月１６日発行；世界特許公告第８７ １０５２９７号明細書、ジョンストン（Ｊｏｈｎｓｔｏｎ）ら、１９８７年９月 １１日発行。

ベネム、カルバペネム、クライムおよびフラバムについては、Ｒ１は好ましくは 低級アルキル、またはヒドロキシ置換低級アルキルである。特に好ましい基Ｒ１ は、水素、ヒドロキシメチル、エチル、［１（Ｒ）−ヒドロキシエチル］、［１ （Ｒ）−［（ヒドロキシスルホニル）オキシエチル〕］および［１−メチル−１ −ヒドロキシエチル］である。

ベネム、カルバペネム、クライムおよびフラバム以外では、好ましい基Ｒ１はア ミド、例えばアセチルアミノ、好ましくはアリール、ヘテロアリール、アリール オキシ、ヘテロアリールチオおよび低級アルキルチオ置換基で置換されたちの； アリールグリシルアミノ、好ましくはへテロアリールカルボニルおよびシクロヘ テロアルキルカルボニル置換基でＮ−置換されたもの；アリールカルボニルアミ ノ；ヘテロアリールカルボニルアミノ；および低級アルコキシイミノアセチルア ミノ、好ましくはアリールおよびヘテロアリール置換基で置換されたものである 。特に好ましい基Ｒ１は、一般式 ％式％ Ｒ１２であるアミドである。このような好ましい基Ｒ１の例には、下記のものが 挙げられる。

［（２−アミノ−５−ハロー４−チアゾリル）アセチルアミノ ［（４−アミノピリジン−２−イル）アセチルコアミノ、［［（３，５−ジクロ ロ−４−オキソ−１（４Ｈ）−ピリジニル）アセチルコアミノ］、 Ｃ［［２−（アミノメチル）フェニル］アセチル］アミノ］、 ［（ＩＨ−テトラゾール−１−イルアセチル）アミノ］、［（シアノアセチル） アミノ］、 ［（２−チェニルアセチル）アミノ〕、［［（２−アミノ−４−チアゾリル）ア セチルコアミノ］、および シトノン、３−　［２−アミノコ−２−オキソエチル。

下記のものは、他の好ましい基Ｒ１である。

ＨＣＯＮＨ− ＲがＲ−（ＣＨ２）　ｍ−Ｃ（Ｃ−０）ＮＨ−で、Ｒが−２１であるときには、 好ましい基Ｒ１には下のちのが挙げられる。

［スルファモイルフェニルアセチルコアミノ、［［（４−ピリジニルチオ）アセ チルコアミノ］、［［［（シアノメチル）チオ］アセチル］アミノ］、（Ｓ）− ［［［（２−アミノ−２−カルボキシエチル−チオ］アセチル］アミノ］、 ［［［（トリフルオロメチル）チオ］アセチル］アミおよび （Ｅ）−［［［（２−アミノカルボニル−２−フルオロエチニル）チオ〕アセチ ル］アミノ〕。

下記のものは、他の好ましい基Ｒ１である。

Ｒ１がＲ’−（ＣＨ）　　−Ｃ（Ｃ−０）ＮＨ−であり、２　　ｍ Ｒ１３が−ＣＨ（Ｚ２）（Ｒ’）であるときには、好ましい基Ｒ１は下記のもの である。

［カルボキシフェニルアセチルコアミノ、［（フェノキシカルボニル）フェニル アセチルコアミノ、［４−メチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボニ ル−Ｄ−フェニルグリシルコアミノ、［［［３−（２−フリルメチレンアミノ） −２−オキソ−１−イミダゾリジニル］カルボニル］アミノ］フェニル］アセチ ルコアミノ、 （Ｒ）−［（アミノフェニルアセチル）アミノ］、（Ｒ）−［［アミノ（４−ヒ ドロキシフェニル）アセチルコアミノ］、 （Ｒ）−［（、アミノ−１，４−シクロへキサジエン−１−イルアセチル）アミ ノ］、 ［（ヒドロキシフェニルアセチル）アミノ］、（Ｒ）−［［［［（４−エチル− ２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニルコアミノ］　（４−ヒドロキ シフェニル）アセチル］アミノコ、 （Ｒ）−［［［［（５−カルボキシ−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）カルボニ ル］アミノ］フェニルアセチル］アミノ］、 （Ｒ）−［［［［（４−ヒドロキシ−６−メチル−３−ピリジニル）カルボニル コアミノ］　（４−ヒドロキシフェニル）アセチルコアミノ］、 （Ｒ）−［（フェニルスルホアセチル）アミノ］、（２Ｒ，３Ｓ）−［［２−［ ［（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル）カルボニル］アミノ］ −３−ヒドロキシ−１−オキソブチルコアミノ］、［［カルボキシ（４−ヒドロ キシフェニル）アセチルコアミノ、 （Ｒ）−［［アミノ［３−［（エチルスルホニル）アミノ］フェニル］アセチル ］アミノ］、 （Ｒ）−［［アミノ（ベンゾ［ｂ］チェンー３−イル）アセチルコアミノ］、 （Ｒ）−［［アミノ（２−ナフチル）アセチルコアミノ］、（Ｒ）−［［アミノ （２−アミノ−４−チアゾリル）アセチルコアミノ］、 ［［［［（６，７−シヒドロキシー４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾビラン−３− イル）カルボニルコアミノ］（４−ヒドロキシフェニル）アセチルコアミノコ、 （Ｒ，Ｒ）−［［２−［４−［２−アミノ−２−カルボキシエチルオキシカルポ ニル］アミノフェニル］−２−ヒドロキシアセチル］アミノコ、および（Ｓ）− ［［（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１（４Ｈ）−ピリジン−２−イル）カルボ ニルアミノ（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチル］アミノコ。

下記のものは、他の好ましい基Ｒ１である。

他の好ましい基Ｒ１は Ｒ−Ｃ（−ＣＨＲ１５）−Ｃ（−’０）ＮＨ−である。このような基には、（例 えば）下記の構造がある。

（ペネム、カルバペネム、クライムおよびフラバム以外のラクタム含有部分につ いての）他の種類の好ましい基Ｒ１は、式 ％式％ 基である。この好ましい種類の基Ｒ１の例には、下記のものが挙げられる。

２−フェニル−２−ヒドロキシイミノアセチル、２−チェニル−２−メトキシイ ミノアセチルおよび２−［４−（γ−Ｄ−グルタミルオキシ）フェニルコーク− ヒドロキシイミノアセチル。

（Ｚ）［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチルコアミ ノ］、 ［［（２−フラニル）（メトキシイミノ）アセチルコアミノ］、 （Ｚ）−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［（１−カルボキシ−１−メチル ）エトキシイミノ］アセチル］アミノ］、 （Ｚ）　−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（１−カルボキシメトキシイミ ノ）アセチルコアミノ］、［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［（ＩＨ−イミ ダゾール−４−イルメトキシ）イミノ］アセチル］アミノ］、（Ｚ）−［［（２ −アミノ−４−チアゾリル−３−オキシド）（メトキシイミノ）アセチルコアミ ノ、および（Ｓ、Ｚ）−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）［カルボキシ（３ ，４−ジヒドロキシフェニル）メトキシイミノ］アセチル］アミノ］。

他の好ましい基Ｒ１は、下記の構造を有するものである。

下記のものは、他の好ましい基Ｒ１である。

好適な基Ｒ２は当該技術分野において周知であり、下記のような報告に記載され ている（これらの報告は総て参考として引用するものである）。ダブリュ・ドユ ルクハイマ−（ｖ、　Ｄｕｒｃｋｈｅｉｍｅｒ）ら「β−ラクタム抗生物質の分 野における最近の進歩（Ｒｅｃｅｎｔ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｉｎ　ｔｈｅ Ｆｉｅｌｄ　ｏｒ　Ｂｅｔａ−Ｌａｃｔａｍ　Ａｎｔｌｂｉｏｔｉｃｓ）　Ｊ　 　２４　Ａｎｇｅｖ。

Ｃｈｅｔ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇｌ、　１８０　（１９８５）　　；ジー ーｏリンソン（Ｇ、　Ｒｏｌｉｎｓｏｎ）　　ｒβ−ラクタム抗生物質（Ｂｅｔ ａ−Ｌａｃｔａｍ＾ｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ）　Ｊ　　１７　Ｊ、　Ａｎｔｉｍｉ ｃｒｏｂｉａｌ　Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ５　（１９１１Ｇ）　；および欧州 特許出願公告節１８７，４５６号明細書、ユング（Ｊｕｎｇ）、１９８６年７月 １８日発行。好ましい基Ｒ２は、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、チオ メチル、ハロゲン、シアノ、ホルミルおよびホルミルアミノである。特に好まし い基Ｒ２は、水素、メトキシ、ハロゲンおよびホルミルアミノである。

キノロン部分 基Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｒ８、Ｒ７およびＲ９は、キノロン、ナフチリジンまたは 抗微生物活性を有することが当業界に知られている関連した複素環状部分のいず れかを形成する。このような残基は当業界に公知であり、下記のような文献に記 載されているが、これらの文献は総て参考として引用するものである。ジエイ・ ヴオルフソン（Ｊ、　Ｖｏｌｆｓｏｎ）ら［フルオロキノロン：構造、作用およ び耐性の機序、および試験管内での活性のスペクトル（Ｔｈｅ　Ｆｌｕｏｒｏｑ ｕｌｎｏｌｏｎｅｓ：　５ｔｒｕｃｔｕｒｅｓ、　Ｍｅｃｈａｎｆｓａｓ　ｏｒ Ａｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｒｅ５ｉｓｔａｎｃｅ、　ａｎｄ　５ｐｅｃｔｒａ　ｏ ｆ　ＡｃｔｉｖＩｔｙ　ＩｎＶｉｔｒｏ）　Ｊ　　２８　Ａｎｔｉｗｉｃｒｏｂ ｌａｌ　Ａｇｅｎｔ　ａｎｄ　ＣｈｅＩＩｏｔｈｅｒａｐｙ５８１　（１９８５ ）：およびティー・ローゼン（Ｔ、　Ｒｏｓｅｎ）ら、３１　Ｊ、　Ｍｅｄ、　 Ｃｈｅｔａ、　１５８Ｂ　（１９８ｇ）：ティー・ローゼン（Ｔ、　Ｒｏｓｅｎ ）ら、　３１　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｔｓ、　１５９ｇ　（１９Ｈ）；ジー・ クロップマン（Ｇ、　Ｋｌｏｐｍａｎ）ら％　３１　ＡｎｔｌｌｌｅｒＯｂ、　 ＡｇｅｎｔＳＣｈｅ＊ｏｔｈｅｒ、　１８３１　（１９８７）；　　３１：　１ ８３１−１８４０ニジエイ・ビー・サンチェツ（Ｊ、Ｐ、　　５ａｎｃｈｅｚ） ら、３１　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ。

９８３　（１９Ｈ）；ジェイ・エム・ドマガラ（Ｊ、Ｍ、　Ｄｏ＊ａｇａｌａ） ら、３１Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈｅｓ、　９９１　（１９８ｇ）；　　エム・ビー・ ヴエントランド（Ｍ、Ｐ、　Ｖｅｎｔｌａｎｄ）　　ら、２０　Ａｎｎ、　Ｒｅ ｐ、　Ｗｅｄ、　Ｃｈａｔ。

１４５（ディー・エム・ベイソー（Ｄ、Ｍ、　Ｂａ１ｌｙ）監修、１９８６年） ；ジエイ・ビー・コルネット（Ｊ、Ｂ、　Ｃｏｒｎｅｔｔ）ら、２ＩＡｎｎ、　 Ｒｅｐ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｔａ、　１３９　　（ディー・エム・ベイソー（Ｄ 、Ｍ、　Ｂａｆｌｙ）監修、１９８６年）；ビー・ビー・フェルナンデス（Ｐ、 Ｂ、　Ｐｅｒｎａｎｄｅｓ）ら、２２　Ａｎｎ、　Ｒｅｐ、　Ｗｅｄ、　Ｃｈｅ ｗ。

１１７（ディー・エム・ベイソー（Ｄ、Ｍ、　Ｂａ１ｌｙ）監修、１９８７年） ；アール・アルブレヒト（Ｒ，Ａｌｂｒｅｃｈｔ）　、２１　Ｐｒｏｇ。

Ｄｒｕｇ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　９　（１９７７）　　；およびビー・ビー・フエ ルナンデス（Ｐ、Ｂ、　Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ）ら、２３　Ａｎｎ、　Ｒｅｐ、　 Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ。

（アール・シー・アレン（Ｒ，Ｃ，Ａ１１ｅｎ）監修、１９８７年）。

好ましいキノロン部分は、Ａ１がＣ（Ｒ”）　、Ａ２がＣ（Ｒ）およびＡ　がＣ （Ｒ”）であるもの（すなわち、キノロン）：Ａ　が窒素、Ａ２がＣ（Ｒ６）お よびＡ３がＣ（Ｒ”）であるもの（すなわちナフチリジン）；Ａ　がＣ（Ｒ４０ ）　、Ａ２がＣ（Ｒ６）およびＡ３が窒素であるもの（すなわち、シンノリン酸 誘導体）；および八　が窒素、Ａ２が窒素およびＡ３がＣ（Ｒ４１）であるもの （すなわち、ピリドピリミジン誘導体）である。更に好ましいキノロン部分は、 Ａ１がＣ（Ｒ４０）、Ａ２がＣ（Ｒ）および八３がＣ（Ｒ４１）であるもの（す なわち、キノロン）；Ａ１が窒素、Ａ２がＣ（Ｒ６）およびＡ　がＣ（Ｒ４１） であるもの（すなわち、ナフチリジン）である。特に好ましいキノロン部分はＡ １がＣ（Ｒ”）、Ａ　がＣ（Ｒ）およびＡ３がＣ（Ｒ４１）であるもの（すなわ ち、キノロン）である。

Ｒ８は、好ましくはアルキル、アリール、シクロアルキルおよびアルキルアミノ である。更に好ましくは、Ｒ８はエチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシ エチル、ｔ−ブチル、４−フルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、メ チルアミノおよびシクロプロピルである。シクロプロピルは、特に好ましい基Ｒ ８である。

好ましいキノロン部分としては、Ａ１がＣ（Ｒ４０）であり且つＲ８とＲ４０が 一緒になって酸素または硫黄原子を含む６員複素環状環を構成するものも挙げら れる。

Ｒ６は、好ましくは水素またはノ・口である。更に好ましくは、Ｒ６は塩素また はフッ素である。フッ素は特に好ましい基Ｒ６である。

好ましい基Ｒ７は含窒素複素環状環である。特に好ましいものは、５〜８員の含 窒素複素環状環である。複素環状環は、酸素、硫黄または窒素、好ましくは窒素 のようなヘテロ原子を更に含んでもよい。このような複素環状基は、米国特許第 ４，５９９．３３４号明細書、ビータ−セン（Ｐｅｔｅｒｓｅｎ）ら、１０００ 年７月８日発行および米国特許第４．８７０，４４４号明細書、グローエ（Ｇｒ ｏｈｅ）ら、１９８７年６月２日発行に記載されているが、これらは共に参考と して引用されている。好ましい基Ｒ７は、未置換または置換されたピリジン、ピ ペリジン、モルホリン、ジアザビシクロ［３，１，１］へブタン、ジアザビシク ロ［２，２゜１］へブタン、ジアザビシクロ［３，２，１１オクタン、ジアザビ シクロ［２，２，２］オクタン、チアゾリジン、イミダゾリジン、ビロールおよ びチアモルホリンであり、ピペラジン、３−メチルビペラジン、３−アミノピロ リジン、３−アミノメチルピロリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルピロリジ ン、Ｎ−メチルアミノメチルピロリジン、Ｎ−エチルアミノメチルピロリジン、 ピリジン、Ｎ−メチルピペラジンおよび３．５−ジメチルピペラジンも特に好ま しい基Ｒ７として挙げられる。

好ましいキノロニルラクタムには、下記の式の６−フルオロキノロン部分または ８−ハロー６−フルオロキノロン部分を有するものが挙げられる。

日２ 式中、Ａ　はＣ（Ｒ）であり、Ｒ６はＦであり、Ａ３はＣ（Ｒ）であり、Ａ１は Ｃ（Ｒ４０）　　（但し、Ｒ４０は水素、フッ素または塩素）である。このよう なキノロン部分の好ましい例には、下記のようなものがある。

１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロキシ−４−オキソ−７− （１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸、 ７−（３−アミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４ −ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−ＣＣ３−アミノメチル）ピロリジニル］−１−シクロプロピル−６−フルオ ロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−（３−アミノピロリジニル）−８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フル オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−（３−アミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ− １，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ７−［（３−アミノメチル）ピロリジニル］−１−シクロプロピル−６，８−ジ フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、６．８− ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１゜４−ジヒドロ−７−（４−メチ ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、１−エチル− ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３ −キノリンカルボン酸、 １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラ ジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、 ６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−７−（４−メチル−１− ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸、および １−シクロプロピル−７−［３−（ジメチルアミノメチル）−１−ピロリジニル ］−６．８−ジフルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボ ン酸。

また、下記の式の１．８−ナフチリジン部分を有するキノロニルラクタムエステ ルも好ましい。

式中、Ａ１はＮ、Ａ２はＣ（Ｒ”）であり、Ａ３はＣ（Ｒ４１）である。このよ うなキノロン部分の好ましい例には、下記のようなものが挙げられる。

７−（３−アミノピロリジニル）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６− フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ ン酸、および １−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラ ジニル）−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸。

下記のものは、好ましいキノロン部分の他の例である。

下記の式のピリドベンズオキサジンまたはピリドベンズチアジン部分を有するキ ノロニルラクタムエステルも式中、Ａ１は＜ｃ　（Ｒ４０）　、Ａ２はＣ（Ｒ６ ）であり、八３はＣ（Ｒ４１）であり、Ｒ４０とＲ８は一緒になってＮ′とＡと の間に結合部分を構成して、６員の酸素含有複素環状環であって、（この式にお ける）Ｘが酸素または硫黄であるものを形成する。このキノロン部分の好ましい 例は、９−フルオロ−４，７−シヒドロー３−メチル−１０−（４−メチル−１ −ピペラジニル）−７−オキソ−２Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］−１，４− ベンズオキサジン−６−カルボン酸および下記の構造を有するものが挙げられる 。

本発明のキノロニルラクタムエステルの具体的な物理的、化学的および薬理的特 性は、化合物を構成する必須のラクタム含有部分と、キノロン部分と、結合部分 との特定の組合せによって変わることがある。例えば、特定の必須部分の選択に よって細菌耐性機構に対するキノロニルラクタムエステルの相対的感受性（例え ば、β−ラクタマーゼ活性）に影響することがある。

好ましいキノロニルラクタムエステルとしては、次のようなラクタム含有部分と 、キノロン部分と、結合部分との特定の組合せを有する化合物が挙げられる。

（１）　　下記の種類の化合物のようなエステル結合ペネムキノロン。

（ａ）　　ラクタム含有部分がペネム［但し、結合ｒａＪが単結合であり、結合 「ｂ」が二重結合であてあり、Ｒ３が−ＣＨ−であり、Ｒ４が−Ｃ（Ｃｏ２Ｈ） −であり、Ｒ５が−３−Ｃ”’−ＣＨ２−０−１であり、キノロン部分は、Ａ　 が−ＣＦ−であり、Ａ３が−ＣＨ−であり、Ｒ７が複素環状環である構造の化合 物、（ｂ）　　ラクタム含有部分はペネム［但し、結合ｒａＪは単結合であり、 結合ｒｂＪは二重結合であり、Ｒ１は（１−ヒドロキシエチル）であり、Ｒ２は −Ｈであり、Ｒは−ＣＨ−であり、Ｒ４は−Ｃ（ＣＯＨ）−であす、Ｒは−５− Ｃ”−ＣＨ２−０−］であり、キノロン部分は、６−フルオロキノロン部分［但 し、Ａ１は−Ｃ（Ｒ３９）−であり、Ａ２は−ＣＦ−であり、Ａ３が−ＣＨ−で あり、Ｒ７が複素環状環］である化合物、 （Ｃ）　　ラクタム含有部分はペネム［但し、結合ｒａＪは単結合であり、結合 ｒｂＪは二重結合であり、Ｒ３は−ＣＨ−であり、Ｒは−Ｃ（Ｃｏ２Ｈ）−であ り、Ｒ５は−８−Ｃ”’−ＣＨ２−０−）であり、キノロン部分は、ナフチリジ ノン（但し、Ａ１は−Ｎ−であり、Ａ２は−ＣＦ−であり、Ａ３が−ＣＨ−であ り、Ｒ７が複素環状環）である化合物、（ｄ）　　ラクタム含有部分はペネム［ 但し、結合ｒａＪは単結合であり、結合ｒｂＪは二重結合であり、Ｒ３は−ＣＨ −であり、Ｒ４は−Ｃ（ＣＯＨ）−であり、キノロン部分は、Ａ２が−ＣＦ−で あり、八３が−ＣＨ−であり、Ｒ９が−Ｈであり、Ａ１は−ＣＨ−１−ＣＦ−１ −ＣＣ１−または−Ｎ−であり、Ｒ８はシクロプロピル、エチル、２．４−ジフ ルオロフェニル、４−フルオロフェニルまたはｔ−ブチルであり、Ｒ７が３−ア ミノ−１−ピロリジニル基、４−メチル−１−ピペラジニル基、３−アミノメチ ル−１−ピロリジニル基、３−エチルアミノメチル−１−ピロリジニル基または １−ピペラジニル基である構造の化合物。

群（ｂ）　、（ｃ）および（ｄ）のエステル結合したペネムキノロンが好ましく 、群（ｄ）の化合物が特に好ましい。

（３）　　下記の種類の化合物のようなエステル結合ペネム（ａ）　　ラクタム 含有部分がペネム［但し、結合ｒａＪは単結合であり、結合ｒｂＪは二重結合で あり、Ｒ３は−ＣＨ−であり、Ｒ４は一〇（ＣＯＨ）−であり、Ｒ”は−５−Ｃ ″’−５−ＣＨ２ＣＨ２−０−］　であり、キノロン部分は、Ａ２が−ＣＦ−で あり、Ａ３が−ＣＨ−であり、Ｒ７が複素環状環である構造の化合物、（ｂ）　 　ラクタム含有部分はペネム［但し、結合ｒａＪは単結合であり、結合ｒｂＪは 二重結合であり、Ｒ３は−ＣＨ−であり、Ｒ４は一〇（ＣＯＨ）−であり、Ｒ５ は−５−Ｃ”−５−ＣＨ２ＣＨ２−０−１で、ｌ）、キノロン残基は、６−フル オロキノロン残基［但し、Ａ１は−Ｃ（Ｒ３９）−であり、Ａ２は−ＣＦ−であ り、Ａ３が−ＣＨ−であり、Ｒ７が複素環状環］である化合物、 （Ｃ）　　ラクタム含有部分はペネム［但し、結合ｒａＪは単結合であり、結合 ｒｂＪは二重結合であり、Ｒ３は−ＣＨ−であり、Ｒは−Ｃ（Ｃｏ２Ｈ）−であ り、Ｒ５は−３−Ｃ”’−５−ＣＨ２ＣＨ２−０−］であり、キノロン部分は、 ナフチリジノンであり、但し、Ａ１は−Ｎ−であり、Ａ２は−ＣＦ−であり、八 ３が−ＣＨ−であり、Ｒ７が複素環状環である化合物、（ｄ）　　ラクタム含有 部分はペネム［但し、結合ｒａＪは単結合であり、結合ｒｂＪは二重結合であり 、Ｒ１は（１−ヒドロキシエチル）であり、Ｒ２は−Ｈであり、Ｒは−ＣＨ−で あり、Ｒ４は　　　　　　　であり、キノロン部分は、Ａ２は−ＣＦ−響あり、 Ａ３が−ＣＨ−であり、Ｒ９が−Ｈであり、Ａ１は−ＣＨ−１−ＣＦ−１−ＣＣ Ｉ−または−Ｎ−であり、Ｒ８はシクロプロピル、エチル、２，４−ジフルオロ フェニル、４−フルオロフェニルまたはｔ−ブチルであり、Ｒ７が３−アミノ− １−ピロリジニル基、４−メチル−１−ピペラジニル基、３−アミノメチル−１ −ピロリジニル基、３−エチルアミノメチル−１−ピロリジニル基または１−ピ ペラジニル基である構造の化合物。

群（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）のエステル結合したペネムキノロンが好ましく、 群（ｄ）の化合物が特に好ましい。

（４）　　下記の種類の化合物のようなエステル結合カルバペネムキノロン。

（ａ）　　ラクタム含有部分がカルバペネム［但し、結合「ａ」は単結合であり 、結合ｒｂＪは二重結合であり、Ｒ３は−ＣＨ−であり、Ｒ４は−Ｃ（ＣＯＨ） −であす、Ｒ５は−ＣＨ（Ｒ３３）−Ｃ”−ＣＨ−０−コであす、 キノロン部分は、Ａ　が−ＣＦ−であり、八３が−ＣＨ−であり、Ｒ７が複素環 状環である化合物、（ｂ）　　ラクタム含有部分はカルバペネム［但し、結合り 、 キノロン部分は、６−フルオロキノロン部分［但し、Ａ　は−〇（Ｒ）−であり 、Ａ２は一〇Ｆ−であす、Ａ　が−〇Ｈ−であり、Ｒ７が複素環状環］である化 合物、 （ｅ）　　ラクタム含有部分はカルバペネム［但し、結合ｒａＪは単結合であり 、結合ｒｂＪは二重結合であり、す、 キノロン部分は、ナフチリジノン［但し、Ａ１は−Ｎ−であり、Ａ　は−ＣＦ− であり、八３が−ＣＨ−であり、Ｒ７が複素環状環］である化合物、（ｄ）　　 ラクタム含有部分はカルバペネム［但し、結合ｒａＪは単結合であり、結合ｒｂ Ｊは二重結合であり、Ｒは（１−ヒドロキシエチル）であり、Ｒ２は−Ｈでキノ ロン部分は、Ａ　は−ＣＦ−であり、Ａ３が−ＣＨ−であり、Ｒが−Ｈであり、 Ａ１は−ＣＨ−１−ＣＦ−１−ＣＣＩ−または−Ｎ−であり、Ｒ８はシクロプロ ピル、エチル、２．４−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニルまたはｔ− ブチルであり、Ｒ７が３−アミノ−１−ピロリジニル基、４−メチル−１−ピペ ラジニル基、３−アミノメチル−１−ピロリジニル基、３−エチルアミノメチル −１−ピロリジニル基または１−ピペラジニル基である構造の化合物。

群（ｂ）　、（ｃ）および（ｄ）のエステル結合したカルバペネムキノロンが好 ましく、群（ｄ）の化合物が特に好ましい。

（５）　　下記の種類の化合物のようなエステル結合カルバペネムキノロン。

（ａ）　　ラクタム含有部分がカルバペネム〔但し、結合ｒａＪは単結合であり 、結合ｒｂＪは二重結合であり、−ＣＨ（１３３）−Ｃ”’−３−ＣＨ２ＣＨ２ −０−１であり、 キノロン部分は、Ａ２が−ＣＦ−であり、Ａ３が−Ｃｌ−であり、Ｒ７が複素環 状環である構造の化合物、（ｂ）　　ラクタム含有部分はカルバペネム【但し、 結合「ａ」は単結合であり、結合ｒｂＪは二重結合であり、す、Ｒ５は −ＣＨＣＲ３３）−Ｃ”　−８−ＣＨＣＨ−０−３であす、 キノロン部分は、６−フルオロキノロン部分［但し、Ａ１は−Ｃ（Ｒ３９）−で あり、Ａ２は一〇Ｆ−であり、八３が−ＣＨ−であり、Ｒ７が複素環状環］であ り、（Ｃ）　　ラクタム含有部分はカルバペネム〔但し、結合ｒａＪは単結合で あり、結合ｒｂＪは二重結合であり、−ＣＨ（Ｒ）−Ｃ”’−５−ＣＨ２ＣＨ２ −０−］であり、 キノロン部分は、ナフチリジノン［但し、Ａ１は−Ｎ−であり、Ａ２は−ＣＦ− であり、Ａ３が−ＣＨ−であり、Ｒ７が複素環状環］である化合物、（ｄ）　　 ラクタム含有部分はカルバペネム［但し、結合ｒａＪは単結合であり、結合ｒｂ Ｊは二重結合であり、Ｒ１は（１−ヒドロキシエチル）であり、Ｒ２は−Ｈでキ ノロン部分は、Ａ２が−ＣＦ−であり、Ａ３が−ＣＨ−であり、Ｒ９が−Ｈであ り、Ａ１は−ＣＨ−１−ＣＦ−１−ＣＣｌ−または−Ｎ−であり、Ｒ８はシクロ プロピル、エチル、２，４−ジフルオロフェニル、４−フルオロフェニルまたは ｔ−ブチルであり、Ｒ７が３−アミノ−１−ピロリジニル基、４−メチル−１− ピペラジニル基、３−アミノメチル−１−ピロリジニル基、３−エチルアミノメ チル−１−ピロリジニル基または１−ピペラジニル基である構造の化合物。

群（ｂ）　、（ｃ）および（ｄ）のエステル結合したベネムキノロンが好ましく 、群（ｄ）の化合物が特に好ましい。

（６）　　ラクタム含有部分がオキサセフェム［但し、結合ｒ＆Ｊは単結合であ り、結合ｒｂＪは二重結合であり、キノロン部分は、Ａ２が−ＣＦ−であり、Ａ ３が−ＣＨ−であり、Ｒ７が複素環状環である群の化合物のようなエステル結合 オキサセフェムキノロン。

（７）　　ラクタム含有部分がイソセフェム［但し、結合ｒａＪは単結合であり 、結合ｒｂＪは二重結合であり、キノロン部分は、Ａ　が−〇Ｆ−であり、Ａ３ が−ＣＨ−であり、Ｒ７が複素環状環である群の化合物のようなエステル結合イ ンセフェムキノロン。

（８）　　ラクタム含有部分がイソオキサセフェムＣ但し、結合「ａＪは単結合 であり、結合ｒｂＪは二重結合であであり、Ｒは−ＣＨ−０−Ｃ”’　−ＣＨ２ −０−であす、 キノロン部分は、Ａ２が一〇Ｆ−であり、八３が−ＣＨ−であり、Ｒ７が複素環 状環である構造の群の化合物のようなエステル結合イソオキサセフェムキメロン 。

（９）　　ラクタム含有部分がカルバセフェム［但し、結合ｒａＪは単結合であ り、結合ｒｂＪは二重結合であり、Ｒは−ＣＨ−であり、Ｒは−Ｃ（Ｃｏ２Ｈ） −であす、Ｒは−ＣＨ−ＣＨ−Ｃ”’−ＣＨ２−０−４’あす、 キノロン部分は、Ａ　が−ＣＦ−であり、八３が−ＣＨ−であり、Ｒ７が複素環 状環である構造である群の化合物のようなエステル結合カルバセフェムキノロン 。

（１０）下記の群の化合物のようなエステル結合モノバクタムキノロン。

（ａ）　　ラクタム含有部分がモノバクタム〔但し、結合ｒａＪは単結合であり 、結合ｒｂＪは無結合であり、Ｒ３は一〇Ｈ−であり且つＸに直接結合しており 、Ｒ５は無結合であり、Ｘは−ＣＨ２０−］であり、キノロン部分は、Ａ　が− ＣＦ−であり、Ａ３が−ＣＨ−であり、Ｒ７が複素環状環である構造の化合物、 （ｂ）　　ラクタム含有部分がモノバクタム［但し、結合ｒａＪは単結合であり 、結合ｒｂＪは無結合であり、Ｒ３は−ＣＨ−であり且つＸに直接結合しており 、Ｒ５は無結合であり、Ｘは一〇−］であり、キノロン部分は、Ａ２が一〇Ｆ− であり、Ａ３が−ＣＨ−であり、Ｒ７が複素環状環である構造の化合物。

本発明のキノロニルラクタムエステルとしては、（例えば）下記の化合物が挙げ られる。

［６Ｒ−（６α、７β）］−７−［［［ジフルオロメチル）チオ］アセチル］ア ミノ］−７−メトキシ］−３−［［［１−シクロプロピル−６−フルオロ−１， ４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリニル］カル ボニルオキシ］メチル］−８−オキソ−５−オキサ−１−アザビシクロ［４，２ ，０１オクト−２−エン−２−カルボン酸。

［６Ｒ−（６α、７β）］−７−［［［２−アミノカルボニル−２−フルオロエ チニル）チオ］アセチル］アミノ］−３−［［［［９−フルオロ−３，７−シヒ ドロー３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジニル）−７−オキソ−２ Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］　−１゜４−ベンズオキサジン−６−イルコー カルポニル］オキシ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４ ，２，０１オクト−２−エン−２−カルボン酸。

［６Ｒ−（６α、７β）］−７−［［カルボキシ（４−ヒドロキシフェニル）ア セチルコアミノ］−３−［［［ｌ−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ− ７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリニル］カルボ ニルオキシ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０ ］オクト−２−エン−２−カルボン酸。

［５Ｒ−（５α、６α）］−３−［［７−（３−アミロビル−６−フルオロ−１ ，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリニル］カルボニルオキシ］メチル〕− ６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−４−チア−１−アザビシ クロ［３，２，０３ヘプト−２−エン−２−カルボン酸。

Ｃ３Ｒ−（５α、６α）］−３−Ｎ［１−エチル−１゜４−ジヒドロ−６−メチ ル−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル〕カルボニルオキシ］メチル ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−４−チア−１−アザ ビシクロ［３，２，ＯＦヘプト−２−エン−２−カルボン酸。

［５Ｒ−（５α、６α）］−３−［［［１−シクロプロピル−６−フルオロ−１ ，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリニル］カ ルボニルオキシ］メチル］　−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７−オ キソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０１オクト−２−エン−２−カル ボン酸。

（３Ｓ）−２−［［１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４ −オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリニル］カルボニルオキシ］− ３−［［［［［（Ｒ）−４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル］カ ルボニル］アミノ］　（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］−４−オ キソ−１−アゼチジンスルホン酸ナトリウム塩。

（３３）−３−［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチ ルアミノ］　−２−［［１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ キソ−７−（１−ピペラジニル）−１，８−ナフチリジン−３−イル）カルボニ ルオキシ］−４−オキソ−１−アゼチジンスルホン酸ナトリウム塩。

（３Ｓ）　−２−［［５−エチル−５，８−ジヒドロ−８−オキソ−１，３−ジ オキソ口［４，５−ｇ］７−キツリニル］カルボニルオキシコ−４−オキソ−３ −［（フェノキシアセチル）アミノコアゼチジナトリウム塩ナトリウム塩。

［６Ｒ−（６α、７β）］　−３−［［［７−（３−アミノ−１−ピロリジニル ）−１−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ− ４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−イル］カルボニルオキシ］メチル］− ７−［［（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１（４Ｈ）−ピリジン−２−イル）カ ルボニルアミノ］（２−アミノ−４−チアゾリル）アセチルアミノコ−８−オキ ソ−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−ニンー２−カルボン酸。

［６Ｒ−（６α、７β）］　　−３−［［［７−（３−アミノ−１−ピロリジニ ル）−８−１０ロー１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４ −オキソ−３−キノリニル］カルボニルオキシ］メチル］−７−ＣＣＣＣＣＣＣ Ｒ＞−４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル］カルボニル］アミノ ］　（４−ヒドロキシフェニル）アセチル］アミノ］−８−オキソ−１−アザビ シクロ［４，２，０１オクト−２−エン−２−カルボン酸。

［６Ｒ−（６α、７β）］　−３−［［［１−シクロプロピル−６−フルオロ− １，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリニル］ カルボニルオキシ］メチル］−７−［［フェノキシアセチルコアミノ］−８−オ キソ−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸。

［５Ｒ−（５α、６α）］　−３−［［［［［７−（３−（アミノメチル）−１ −ピロリジニル］−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４ジヒドロ −４−オキソ−３−キノリニル］カルボニル］オキシ］メチル］−６−［（Ｒ） −１−ヒドロキシエチル］−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプ ト−２−エン−２−カルボン酸。

［５Ｒ−（５α、６α）］　−３−［［［［６，８−ジフルオロ−１−（２−フ ルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペ ラジニル）−３−キノリニル］カルボニル］オキシ］メチル］−６−［（Ｒ）− １−ヒドロキシエチル］−４β−メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３， ２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸。

［５Ｒ−（５α、６α”）］　−３−［［［［８−エチル−５，８−ジヒドロ− ５−オキソ−２−（１−ピペラジニル）ピリド［２，３−ｄｌ　ピリミジニル］ カルボニル］オキシ〕メチル］　−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−７ −オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０１ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 。

［５Ｒ−（５α、６α）］−３−［［［１−シクロプロピル−６−フルオロ−１ ，４−ジヒドロ−７−（１−ピペラジニル）−４−オキソ−３，３−キノリニル 〕カルボニルオキシ］メチル］　−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−７ −オキソ−１−アザビシクロ［３，２゜０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸 。

［６Ｒ−（６α、７β）］−］７−［カルボキシ（４−ヒドロキシフェニル）ア セチルコアミノ］−３−［［［１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジ ヒドロ−７−（１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリニル］カルボニル オキシ］メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オ クト−２−ニンー２−カルボン酸。

他の好ましいキノロニルラクタムエステルを、下記の構造によって例示する。

符表千３−５０２９３３　（３０） 本発明のキノロニルラクタムエステルは、当該技術分野に知られている様々な合 成技法のいずれかを用いて製造することができる。キノロニルラクタムエステル の製造は、一般的にはラクタム含有部分とキノロン部分の調製と、このラクタム 含有部分とキノロン部分を結合する方法または一組の方法から成っている。広汎 な種類のラクタム含有部分とキノロン部分との製造法は、当該技術分野において 周知である。例えば、ラクタム含有部分と関連化合物の製造法は、下記の文献に ２戴されているが、これらの文献（およびこれらの文献に引用されている文献） は総て参考として本明細書に引用するものである。

Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｌｎｓ　ａｎｄ　Ｐｅｎ１ｃｉｌｌｉｎｓ：　Ｃｈｅｍ ｉｓｔｒｙ　ａｎｄＢｉｏｌｏｇｙ　　（イー・エイチ・フリン（Ｅ、Ｈ，Ｆｌ ｙｎｎ）監修、１９７２年）、第２．３．４．５．６．７および１５章および付 録１　；　ＲｅＣｅｎｔ　Ａｄｖａｎｃｅｓ　１ｎ　ｔｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ ｙ　ｏｆβ−Ｌａｃ−ｔａｎ　Ａｎｔｌｂｌｏｔｌｃｓ　　（−ｎイ・ジー・ブ ラウン（Ａ、Ｇ。

Ｂｒｏｗｎ）とニスーｘムーｏパーツ（Ｓ、Ｍ、　Ｒｏｂｅｒｔｓ）監修、１９ ８５年）　　；　Ｔｏｐｉｃｓ　ｉｎ　Ａｎｔｉｂｌｏｔｌｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔ ｒｙ、第３巻（Ｂ部）および第４巻（ピー・ソムス（Ｐ、　５ｏａｏｎｅｓ）監 修、１９８０年）　　；　Ｒｅｃｅｎｔ　Ａｄｖａｎｃｅｓ　Ｉｎ　ｔｈｅ　Ｃ ｈｅｌｓｔｒｙ　ｏｒβ−Ｌａｃｔａｎ＋　Ａｎｔｌｂｌｏｔｊｃｓ　（ジエイ Φエルクス（Ｊ、　Ｅｌｋｓ）監修、１９７６年）　　　；　　５ｔｒｕｃｔｕ ｒｅ−Ａｃｔｉｖｉｔｙ　　Ｒｅ１ａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ　　Ａｍｏｎｇｔｈｅ 　５ｅｉｌｓｙｎｔｈｅｔｌｃ　Ａｎｔｌｂｌｏｔｉｃｓ　　（ディー・バール マン（Ｄ、　ＰｅｒｌＩＩｌａｎ）監修、１９７７年）第１．２．３および４章 ；＾ｎｔｉｂｌｏｔｉｃｓ、　ＣｈｅｔＡｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｌｃｓ　ａｎｄ 　ＡｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌＡｇｅｎｔｓ　ｆ’ｏｒ　Ｄｌｓｅａｓｅ　Ｃｏ ｎｔｒｏｌ　（！ム°グレイソン（Ｍ。

Ｇｒａｙｓｏｎ）監修、１９８２年）　；Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｂｉｏ ｌｏｇｙ　ｏｆβ−Ｌａｃｔａｍ　Ａｎｔｉｂｌｏｔｉｃｓ　、第１〜３巻（ケ イ・ビー・モリン（Ｋ、Ｂ、　Ｍａｒｌｎ）とエム・ゴーマン（Ｍ、　Ｇｏｒｍ ａｎ）監修、１９８２年）　　；　　４　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃ ｈ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　１−２４（１９８４）　　；　　８　Ｍｅｄｌｃｉｎａｌ 　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　３９３−４４０（１９Ｈ）　；　２４　 Ａｎｇｅｖ、　Ｃｈｅｒｐ、　Ｉｎｔ、　Ｅｄ、　Ｅｎｇｌ、　１８０−２０２ （１９８５）　；　４０　Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　１８２−１８９　（ １９８７）；欧州特許出願公告筒２６８．０８０号明細書；　４２　Ｊ、　Ａｎ ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　９９３（１９８９）　：米国特許第４，７４２，０５３号 明細書；　３５　Ｃｈｅａｐ。

Ｐｈａｒｉ、　Ｂｕｌｌ、　　１９０３−１９０９　（１９８７）；　　３２　 Ｊ、　Ｍｅｄ、　ＣｈｅＩｌ、。

８０１−８０４　（１９８９）　、米国特許第４，７９１，１０８号明細書；特 公昭６２−１５８２９１号明細書；　Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃｈｅｍ、、　１９８７ −１９９３（１９８８）；　３０　Ｊ、　Ｍｅｄ、　ＣｈｅＩＩ＋、、　５１４ −５２２（１９８７）：２８　Ｔｅｔ。

Ｌｅｔ、、　　２８５−２８８　　（１９８７）　　；　２８　Ｔｅｔ、　Ｌｅ ｔ、、　　２８９−２９２（１９８７）；５２　Ｊ、　　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｌｌ 、、　４００７−４０１３　（１９８７）；　４０　Ｊ。

Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、　３７０−３８４　（１９８７）；　４０　Ｊ、　Ａ ｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ。

１８３Ｇ−１８３９（１９８７）；　３７　Ｊ、　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、　 　８８５−６８８（１９ｇ４）；　２３　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、　２２５ ５−２２７０：　２７Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、　　４９−５５；　　３３　 ＣｈｅＩＩｌ、　　Ｐｈａｒｏ＋、　Ｂｕｌｌ、、　４３７１−４３８１　（１ ９８５）；　２８　Ｔｅｔ、　Ｌｅｔ、、　５１０３−５１０８　（１９８７） ：　５３　Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｌｌ、、　４１５４−４１５６　（１９８ｇ）；　　３９　Ｊ 、　Ａｎｔｉｂｆｏｔｉｃｓ。

１３５１−１３５５　（１９８Ｂ）：　５９　Ｐｕｒｅ　ａｎｄ　Ａｐｐｌ、　 Ｃｈｅａｐ、、　４８７−４７４（１９８７）；　　１９１１７　Ｊ、Ｃ，Ｓ、 　　Ｃｈｅｔ　Ｃｏｌｌ１１ｍ、；　４４　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ。

３２３１−３２４０　（１９８ｇ）；２８　Ｔｅｔ、　Ｌｅｔ、、　２８８３− ２８８８　（１９８７）；４０　　Ｊ、　　Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、　　Ｌ５ ［１３−１５７１（１９８７）；　　３３　　Ｃｈｅｗ。

Ｐｈａｒａ＋、　　Ｂｕｌｌ、、　　４３８２−４３９４　＜１９８５）；　　 ３７　Ｊ、　Ａｎｔｉｂｌｏｔｉｃｓ　。

５７−８２　（１９８４）；米国特許第４，８３１．１５０号明細書；３４Ｃｈ ｅｗ、　　Ｐｈａｒｍ、　　Ｂｕｌｌ、、　　９９９−１０１４　　（１９８Ｂ ）：　　５２　　Ｊ、　　Ｏｒｇ、Ｃｈｅ＋ｅ、、　　４４０１−４４０３　　 （１９８７）；　　３９　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、　　２５０５−２５１３（ １９８３）：　３８　Ｊ、Ａｎｔｉｂｌｏｔｉｃｓ、　１３８２−１４００　（ １９８５）：欧州特許出願節０５３，８１５号明細書；　４０　Ｊ、　Ａｎｔｉ ｂｉｏｔｉｃｓ、　１５８３−１５７１　（１９８７）；　４０　Ｊ、　Ａｎｔ ｌｂｌｏｔｉｃｓ、　１７１６−１７３２　（１９８７）：４７　Ｊ、　　Ｏｒ ｇ、　ＣｈｅＩｌｌ、、　　５１６０−５１８７　＜１９８１）；米国特許第４ ．７７７．２５２号明細書；米国特許第４．７６２．９２２号明細書；欧州特許 出願公告筒２８７．７３４号明細書：米国特許第４．７８２，８２７号明細書； 欧州特許出願公告筒２８２．８９５号明細書；欧州特許出願公告筒２８２，３６ ５号明細書；米国特許第４．７７７．６７３号明細書。

また、本発明の方法に有用なキノロンの製造法は、下記の文献に記載されている が、これらの文献（およびこれらの文献に引用されている文献）は総て参考とし て本明細書に引用されている。

２１　Ｐｒｏｇｒｅｓｓ　ｉｎ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ、　９−１０４　 （１９７７）：　３１　Ｊ。

Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｌｌ、、　５０３−５０８　（１９８ｇ）；　３２　Ｊ、　Ｗ ｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、　１３１３−１３１８　（１９８９）；　１９８７　Ｌｉ ｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｒａ、、　８７１−８７９（１９８７）：　１４ 　Ｄｒｕｇｓ　Ｅｘｐｔｌ、　Ｃｌ１ｎ、　Ｒｅｓ、、　３７９−３８３　（Ｉ ｎ８）　；３１　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、　９８３−９９１　（１９８ｇ ）：　３２　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｔｓ、。

５３７−５４２　（１９８９）；　７８　Ｊ、　Ｐｈａｒｉ、　Ｓｃｉ、、　５ ８５−５８８　（１９８９）；２８　Ｊ、　Ｈｅｔ、　Ｃｈｅｔｉ、、　（１９ ８９）：　２４　Ｊ、　ｌｅｔ、　Ｃｈｅｗ、、　１８１−１８５　（１９８７ ）；米国特許第４，５９９．３３４号明細書；　３５　Ｃｈｅｔｒ。

Ｐｈａｒａ、　Ｂｕｌｌ、、　２２８１−２２８５　（１９８７）：　２９　Ｊ 、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、。

２３８３−２３８９　　（１９８Ｂ）；　　３１　　Ｊ、　　Ｍｅｄ、　　Ｃｈ ｅｔ、　　９９１−ｆｏｏｌ（１９８ｇ　）　；　２５　Ｊ、　Ｈｅｔ、　Ｃｈ ｅＩｌ、、　４７９−４１１５　（１９８ｇ）；欧州特許出願公告筒２６６．５ ７６号明細書；欧州特許出願公告筒２５１．３０８号明細書；　３６　Ｃｈｅｗ 、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、、　１２２３−１２２８（１９８８）；欧州特許 出願公告筒２２７．０８８号明細書；欧州特許出願公告筒２２７，０３９号明細 書：欧州特許出願公告筒２２８，８８１号明細書；　３１　Ｊ、　Ｍｅｄ、Ｃｈ ｅｍ、、　１５８Ｂ−１５９０（１９８ｇ　）　；　３１　Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃ ｈｅａｐ、、　１５９ｇ−１６１１（１９８ｇ）：および２３　Ｊ、　Ｍｅｄ、 Ｃｈｅｍ、、　１３５ｇ−１３８３（１９８０）。

本発明のキノロニルラクタムエステルは、下記の一般的反応工程によって製造す ることができる。

Ｌａｃｔ　　ＣＨ２Ｘ　　＋ Ｍ　　−ＱＣ（＝Ｏ）　−Ｑｕ　ｉ　ｎ　−−−−−−−−＞Ｌａｃｔ−ＣＨ２ −ＱＣ（＝Ｏ）−Ｑｕｉｎ但し、Ｘは反応性の脱離基（例えば、ハロ、スルホネ ートエステル、または他の活性化されたヒドロキシル官能基）である。ｒＬａｃ ｔ」は、適当に保護されたラクタム含有部分（例えば、ペネム、カルバペネム、 オキサセフェムまたはカルバセフェム）を包括的に表わし、ｒＱｕ　ｉ　ｎＪは 適当に保護されたキノロン部分を表わす。

この反応は、ラクタムからのキノロンカルボン酸または塩による反応性置換基Ｘ の親核置換を行い、ラクタムとキノロンとのエステル結合した抱合体を形成する ものとして設計することができる。

ＬａｃｔとＱｕｉｎについては、構造中に含まれるある種の官能基（例えば、カ ルボキシル、ヒドロキシルおよびアミノ）をブロックして、Ｘによって望ましく ない競合する副反応が起こるのを防止する必要があることがある。例えば、カル ボキシル置換基の好適な保護基としては、エステルが挙げられ、ヒドロキシル置 換基の保護基としては、エーテル、エステルおよびカーボネートが挙げられ、ア ミン置換基の保護基にはカルバメートおよびアミドが挙げられる。これらの保護 基を用いるときには、エステル結合した抱合体を破壊しないような適当な脱保護 反応を行い、抗微生物活性を有する生成物を得る必要があることがある。

ラクタム含有部分が単環性β−ラクタムであるときには、下記の反応工程によっ て示されるような別のカップリング法を用いてもよい。［但し、Ｘはラクタムに 結合したヘテロ原子（ＯＳＳ、ハロなど）である。］この工程は、ラクタムとキ ノロンとの間のアミド形成と、転位によるＸの置換と、加水分解によるエステル の放出とからなっている。このラクタム含有構造は、最初は単環性でも二環性で あってもよい。エステル結合した生成物は単環性となる。

組成物 本発明の組成物は、 （ａ）　　キノロニルラクタムエステルの安全且つ有効量と、 （ｂ）　　薬学上受容可能な担体とを含んで成る。キノロニルラクタムエステル の「安全かつ有効量」は、過度の好ましくない副作用（例えば、毒性、刺激また はアレルギー反応）がなく、本発明の方法で用いるときに合理的な利益／危険比 率が釣り合っている、ヒトまたは下等な被験動物の治療を行う感染部位で微生物 の成長を阻害するのに有効な量である。具体的な「安全かつ有効量」は明らかに 、特定の治療条件、患者の肉体的条件、治療期間、（若しあるとすれば）同時に 存在する治療の性状、使用される具体的な投与形態、用いられる担体、その中の キノロニルラクタムエステルの溶解性および組成物に所望な投与法のような要因 によって変化する。

本発明の組成物は、単位投与形態で提供するのが好ましい。本明細書で用いられ る「単位投与形態」は、良好な医療の実施にしたがって単回投与でヒトまたは下 等な被験動物に投与するのに好適なキノロニルラクタムエステルの量を含む本発 明の組成物である。これらの組成物は、好ましくはキノロニルラクタムエステル 約３ｈｇ〜約２０．０００膿ｇ、更に好ましくは約５０ｍｇ　（ミリグラム）〜 約７０００ｍｇ、更に好ましくは約５００　ｍｇ〜約１５００ｍｇを含む。

本発明の組成物は、（例えば）経口、直腸、局所または非経口投与に好適な各種 の形態の如何なるものであってもよい。所望な特定の投与経路によって、当業界 に公知の各種の薬学的に受容可能な担体を用いることができる。これらの担体に は、固体または液体充填剤、希釈剤、ヒドロトロープ、界面活性剤および封入剤 が挙げられる。

キノロニルラクタムエステルの抗微生物活性を実質的に妨げないものであれば、 任意の薬学上活性な材料を配合することができる。キノロニルラクタムエステル に対して用いられる担体の量は、キノロニルラクタムエステルの単位投与量当り 投与する物質の実際的な量を提供するのに十分な量である。本発明の方法に有用 な投与形態を作成するための技法と組成物は、下記の文献に記載されているが、 これら文献は総て本明細書に参考として引用するものである。７　Ｍｏｄｅｒｎ 　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｌｃｓ、第９および１０章（バンカー（Ｂａｎｋｅｒ） とローズ（Ｒｈｏｄｅｓ）監修、１９７９年）；リーバ−マン（Ｌｌ　ｅｂｅｒ ｍａｎ）ら、ＰｈａｒｗａｃｅｕｔｉｃａｌＤｏｓａｇｅ　Ｆｏｒｍｓ：　Ｔａ ｂｌｅｔｓ　（１９８１）　　；およびアンセル（Ａｎｓｅｌ）　Ｉｎｔｒｏｄ ｕｃｔｌｏｎ　ｔｏ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｌｃａｌ　ＤｏｓａｇｅＦｏｒＩＩ ｌｓ第２版（１９７６年）。

特に、全身投与用の薬学的に受容可能な担体としては、砂糖、スターチ、セルロ ースおよびその誘導体、麦芽、ゼラチン、タルク、硫酸カルシウム、植物油、合 成油、ポリオール、アルギン酸、リン酸緩衝溶液、乳化剤、等張塩、および発熱 性因子不含水が挙げられる。非経口投与に好ましい担体は、プロピレングリコー ル、オレイン酸エチル、ピロリドン、エタノール、およびごま油が挙げられる。

好ましくは、非経口投与用の組成物における薬学的に受容可能な担体は、総組酸 物重量の少なくとも約９０％である。

様々な経口投与形態、例えば錠剤、カプセル、顆粒、および塊状粉末のような固 形物の形態を用いることができる。これらの経口用形態は、安全且つ有効量の、 通常は少なくとも約５％、好ましくは約２５％〜約５０％のキノロニルラクタム エステルを含んでいる。錠剤は圧縮することができ、粉薬錠剤は腸溶性コーティ ングを施したり、糖衣錠としたり、フィルムコーティングを施したりまたは複数 圧縮することができ、好適な結合剤、潤滑剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、矯味剤 、流動誘発剤および融解剤を含むことができる。液状の経口投与形態には、水性 溶液、エマルション、懸濁剤、非発泡性顆粒から再構成される溶液および／また は懸濁液および発泡性顆粒から再構成される発泡性製剤であって、好適な溶媒、 防腐剤、乳化剤、懸濁剤、希釈剤、甘味料、融解剤、着色剤および矯味剤を含む ものが挙げられる。経口投与用の好ましい担体は、ゼラチン、プロピレングリコ ール、綿実油およびごま油である。

本発明の組成物は、組成物を被験体の表皮または上皮組織に直接塗布しまたは塗 付けることにより、局部投与することもできる。このような組成物には、例えば ローション、クリーム、溶液、ゲルおよび固形物が挙げられる。これらの局部投 与用の組成物は、好ましくは安全且つ有効量の、通常は少なくとも約０．１％、 好ましくは約１％〜約５％のキノロニルラクタムエステルを含む。局部投与に好 適な担体は、好ましくは連続フィルムとして皮膚上の所定位置に止どまり、発汗 または水中での浸漬によって剥がれない。一般的には、担体は有機性の性状であ り、キノロニルラクタムエステルをその中に分散または溶解させることができる 。担体は、薬学的に受容可能な軟化剤、乳化剤、増粘剤および溶媒を含んでもよ い。

逸蔓迭 本発明は、ヒトまたは他の被験動物にキノロニルラクタムエステルの安全且つ有 効量を投与することによりヒトまたは他の被験動物の感染症を治療または予防す る方法も提供する。本明細書に用いられる「感染性疾患」とは、微生物感染源の 存在を特徴とする任意の疾患である。

本発明の好ましい方法は、細菌性感染症の治療法である。

かかる感染性疾患は、（例えば）中枢神経系感染症、外耳感染症、中耳炎（例え ば急性中耳炎）、硬膜静脈洞の感染症、目の感染症、口腔の感染症（例えば、歯 、歯肉および粘膜の感染症）、上部気道感染症、下部気道感染症、尿生殖器感染 症、消化器感染症、婦人科感染症、敗血症、骨および関節感染症、皮膚および皮 膚構造感染症、細菌性心内膜炎、火傷、外科手術の抗菌性予防および免疫が抑制 された患者（例えば、癌の化学療法を受けている患者または臓器移植患者）の抗 菌性予防が挙げられる。

本発明のキノロニルラクタムエステルおよび組成物は、局部的または全身に投与 することができる。全身投与としては、キノロニルラクタムエステルを身体の組 織、例えば鞘内、硬膜外、筋肉内、経皮的、静脈内、腹腔内、皮下、舌下、直腸 内および経口投与が挙げられる。投与される抗微生物剤の具体的投与量へ治療期 間とは相互に依存している。投与量と治療法は、用いられる具体的なキノロニル ラクタムエステル、用いられるキノロニルラクタムエステルに対する感染生物の 耐性パターン、キノロニルラクタムエステルの感染部位における最少阻止濃度に 達するための能力、（若し存在するとすれば）他の感染症の性状および程度、被 験動物の個体としての属性（例えば体重）、治療法に対する適合性、および治療 の副作用の存在および程度のような因子にも依存する。

典型的には、ヒトの成人（平均体重７０ｋｇ）では、１日当り約７５＋ａｇ〜約 ３０．ＯＯｈｇ、更に好ましくは約１００ｍｇ〜約２０．０００ａＩｇ、更に好 ましくは約５００ｆｆ１ｇ〜約３５００ｍｇのキノロニルラクタムエステルが投 与される。治療の期間は、好ましくは約１〜約５Ｂ日、更に好ましくは約７〜約 ２８日間である。（免疫抑制患者における日和見感染症の回避のような）予防治 療は、良好な医学的実施法によれば６が力量上に及ぶことがある。

非経口投与の好ましい方法は、筋肉的注射による方法である。当業界に知られて おり且つ実施されているように、非経口投与用の総ての処方は無菌でなければな らない。哺乳類、特にヒト（平均体重が約７０）ｃｇと仮定する）には、−回の 投与量は約１００　ｍｇ〜約７０００ｍｇ、好ましくは約５００１ｇ〜約１５０ ０■が受容可能である。

全身投与の好ましい方法は、経口投与である。−回投与量は、約１００１１ｇ〜 約２５０ｈｇが好ましく、更に好ましくは約２５０　ｒａｇ〜約１０００１１１ ｇである。

局部投与は、キノロニルラクタムエステルを全身に運ぶのに、または局部感染症 を治療するのに用いることができる。局部的に投与されるキノロニルラクタムエ ステルの量は、皮膚の敏感さ、治療される組織の種類および部位、（若しあると すれば）投与される組成物および担体、投与される特定のキノロニルラクタムエ ステル、或いは治療される特定の疾患および（局部的作用とは異なる）全身的作 用が所望な程度のような要因によって変わる。

下記の非限定的実施例によって、本発明の化合物、組成物、方法および用法を例 示する。

実施例１ 下記の一般的な反応工程によって、本発明の［５Ｒ−（５α、６α）］　−３− ［［７−［（：３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（２，４ −ジフルオロフェニル）　−１，’４−ジヒドロー４−オキソー３−（１，８− ナフチリジニル）コカルポニルオキシ］メチル］　−６−（１（Ｒ）−ヒドロキ シエチル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト− ２−エン−２−カルボン酸を製造する。

［５Ｒ−（５α、６α）コー３−ヒドロキシメチル−６−（１（Ｒ）−ｔ−ブチ ルジメチルシロキシエチル）−７−オキソ−チア−１−アザビシクロ［３，２， ０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステル（バチスチニ（Ｂａｔｔ ｌｓｔｉｎｌ）らの米国特許第４，８３１，１５０号明細書、１９８６年１２月 ２３日発行、参考として引用、によって作成）０．２８ミリモル（０，１１２ｒ ）をＴＨＦ　（テトラヒドロフラン）約１０ｍ１に溶解する。窒素ブランケット 下、約２２℃（７２丁）で、ジエチルアゾジカルボキシレート０．３２ミリモル 、６−フルオｑ−１−（２，４−ジフルオロフェニル）　−１，４−ジヒドロ− ４−オキソ−７−［３−［３−（１−プロペニル）オキシカルボニルコアミノ− １−ピロリジニル］　−３−（１，８−ナフチリジン）−カルボン酸０．３２ミ リモルおよびＰＰｈ３（トリフェニルホスフィン）　Ｏ，１２ミリモルを順次撹 拌しながら加える。約１５分後に、リン酸緩衝液１０ｍ１　（０，５モル、ｐＨ ７，０）を加え、ＴＨＦを速やかに蒸発させ、水性残留物をジクロロメタンで抽 比する。溶媒を乾燥して、真空で留去すると粗生成物（１）を生成し、これを更 にフラッシュクロマトグラフィで精製する。

生成物（１）約０．１５ｇ　（０，１１１ミリモル）をＴ　ＨＦ　２０ｍ１に溶 解する。氷酢酸４０μｍとテトラブチルアンモニウムフルオリドＧＯｍｇを加え 、周囲温度で約２４時間反応させる。

ＴＨＦを蒸発させ、残渣をジクロロメタンに吸収させる。

水性重炭酸塩で抽出し、溶媒を留去すると、生成物（！Ｉ）を生成する。

次に、生成物（１１）約６ｈｇを周囲温度で１５ｍ１のＴＨＦに溶解し、Ｐ　Ｐ 　ｈ　３５　ｔｈｇ１エチルヘキサン酸ナトリウム４４ｔｔｒｇ、　Ｐ　ｄ　（ Ｐ　Ｐ　ｈ　３）　４５■を撹拌しながら加える。数分以内に沈澱が生成し、こ れを濾別によって集める。固形の最終生成物（ＩＩ＋）を、繰り返し粉砕するこ とによって分析的純度まで精製する。

同様に、下記のキノロニルラクタムエステルを、この実施例の一般的方法にした がって調製すると、実質的に同様な結果が得られる。

キノロン、７−　（３−アミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８− ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ジェイ ・ビー・サンチェツ（Ｊ、Ｐ、　５ａｎｃｈｅｚ）ら、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ ｔ、１９８ｇ、　３１゜９８３によって製造）を使用。

キノロン、６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−１−メチルアミノ−７−（４−メ チル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（エム・ビー ・ヴエントランド（Ｍ、Ｐ、　Ｗｅｎｔｌａｎｄ）　　ら、Ｊ、　Ｍａｄ、　Ｃ ｈｅｗ、、　１９ｇ４゜２７、１１０３によって製造）を使用。

ナフチリジノン、７−　（２，５−ジアザビシクロ［２゜２．１］ヘプタン−２ −イル）−１−（１，１−ジメチルエチル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ −４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（エイ・ウェーバ−（Ａ 、　ｌ／ｅｂｅｒ）ら、欧州特許出願第ＥＰ　２１３Ｇ５７８号明細書に記載の 方法によって製造）を使用。

キノロン、６．８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒド ロ−４−オキソ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボ ン酸（ティー・イリデュラ（Ｔ、　Ｉｒ１ｄｕｒａ）オーストラリア国特許第Ａ Ｕ　５３７８１３号明細書に記載の方法によって製造）を使用。

キノロン　９−フルオロ−４，７−シヒドロー３−メチル−１０−（４−メチル −１−ピペラジニル）−７−オキソ−２Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］　−１ ，４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸（アイ・ハガカワ（１，Ｈａｇａｋａ ｖａ）　ら、Ｃｈｅｗ、　Ｐｈａｒｉ、　Ｂｕｌｌ、、　１９８４．３２゜４９ ０７に記載の方法によって製造）を使用。

キノロン、７−　（３−アミノピロリジニル）−８−クロロ−１−シクロプロピ ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ ジェイ・ビー・サンチェツ（Ｊ、Ｐ、　５ａｎｃｈｅｚ）ら、Ｊ、　Ｍｅｄ、　 Ｃｈｅｌｌ、。

１９８ｇ、　３１．９８３に記載の方法により調製）および、β−ラクタム、［ ５Ｒ−［４β、５α、６αＥ　］　−６−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチル シリルオキシ）エチル］　−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−７−オキ ソ−１−アザビシクロ［３，２，Ｏコヘプトー２−エン−２−カルボン酸アリル エステル（ビー・ジー・クリステンセン（Ｂ、Ｇ、　Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ） ら、欧州特許出願節ＥＰ１８５３１Ｓ　Ａ１号明細書、１９８６年に記載の方法 によって製造）を使用。

キノロン、１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ −７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸（ケー・グローエ（Ｘ、 　Ｇｒｏｈｅ）ら、ドイツ国特許出願公開第ＤＥ　３１４２８５４号明細書に記 載の方法によって調製）と、β−ラクタム、［５Ｒ−［４β。

５α、６α］　］　−６−［（Ｒ）　−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ ）エチル］　−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチル−７−オキソ−１−アザ ビシクロ［３，２゜０コヘブトー２−エン−２−カルボン酸アリルエステル（ビ ー・ジー・クリステンセン（Ｂ、Ｇ、　Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ）ら、欧州特許 出願節ＥＰ１８５３１５　Ａ１号明細書、１９８６年に記載の方法によって製造 ）を使用。

実施例２ 実施例１の一般的方法によって、下記のキノロニルラクタムエステルを製造する 。

キノロン、７−　（３−アミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フル オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ジェイ中ビー ・サンチェツ（Ｊ、Ｐ、　５ａｎｃｈｅｚ）ら、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、 　１９８８．３１゜９８３に記載の方法により調製）を使用。

同様にして、下記のキノリニルラクタムエステルをこの実施例の一般的方法によ って製造すると、実質的に同様な結果が得られる。

β−ラクタム、［５Ｒ−［４β、５α、６α］　］　−６−［（Ｒ）−１−（ｔ −ブチルジメチルシリルオキシ）エチル］　−２−（ヒドロキシメチル）−４− メチル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２− カルボン酸アリルエステル（ビー・ジー・クリステンセン（Ｂ、Ｇ、　Ｃｈｒｉ ｓｔｅｎｓｅｎ）ら、欧州特許出願節ＥＰ１８５３１５　Ａ１号明細書、１９８ ６年に記載の方法によって製造）を使用。

実施例３ 実施例１の一般的方法によって、下記のキノロニルラクタムエステルを製造する 。

ナフチリジノン、７−　（３−アミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−６ −フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル ボン酸（ジエイ・ビー・サンチェツ（Ｊ、Ｐ、　５ａｎｃｈｅｚ）ら、Ｊ、　Ｍ ｅｄ。

Ｃｈｅｗ、、　１９ｇ＆、　３１．９８３に記載の方法により調製）を使用。

同様にして、下記のキノロニルラクタムエステルをこの実施例の一般的方法によ って製造すると、実質的に同様な結果が得られる。

β−ラクタム、Ｃ３Ｒ−［４β、５α、６α］］−６−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブ チルジメチルシリルオキシ）エチル］　−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチ ル−７−オキソ−１−アザビシクロ［３，２，０１ヘプト−２−エン−２−カル ボン酸アリルエステル（ビ一番ジー・クリステンセン（Ｂ、Ｇ、　Ｃｈｒｉｓｔ ｅｎｓｅｎ）ら、欧州特許出願第ＥＰ１８５３１５　Ａ１号明細書、１９８８年 に記載の方法によって製造）を使用。

実施例４ ［５Ｒ−（５α、６α］　］　−３−［［［１−シクロプロピル−６−フルオロ −１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリニル ］カルボニルオキシ］メチル］　−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチルコー７ −オキソー４−チア−１−アザビシクロ［３゜２．０］ヘプト−２−エン−２− カルボン酸シプロフロキサシンｌ約５．Ｏｇを水１７５　ｍｌに約Ｏ℃で混合し たものを、１ＮＮａＯＨを加えてｐＨ約１２に調整する。この溶液にアセトン約 ４４ｍ１を加え、次いでアリルクロロホルメート約２．７ｇをアセトン３３ｍ１ に溶解したちのを滴下して加える。ｌＮＮａＯＨを更に加えることによって混合 物のｐＨを１０〜１２に保持しながら、反応混合物を約１時間冷時で撹拌する。

次いで、反応混合物を濃縮して約１２５ｍ１として、エーテルで２回抽出する。

水性層を水浴で冷却し、１０％ＨＣＩで酸性にして、酢酸エチルで３回抽出する 。抽出液を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過して、濾液を濃縮乾固す ると、１１が得られる。この１１の約６ｇをＣＨ２Ｃｌ２に溶解した約０℃の溶 液に、ＮａＯＨ約０．７３ｇをメタノール５ｍｌに溶解したものを滴下して加え る。混合物を周囲温度で１時間撹拌し、濃縮乾固する。残渣をエーテルで粉砕し 、ナトリウム塩Ｎｌを濾別して集める。

別途に、［５Ｒ−［５α、６β］］−３−ヒドロキシメチル−６−（１−（Ｒ） 　−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシエチル）−７−オキソ−４−チア−１−ア ザビシクロ［３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステルの 約５．Ｏｆとトリエチルアミン１．７　ｍｌをＣＨ２ＣＩ　２３０ｍ１に溶解し た約−４０℃の溶液に、メシルクロリド約１．１ｍｌを加える。反応混合物を約 １０分間撹拌した後、１０％水性ＮａＨＣＯと水で洗浄する。有機相をＮａ２Ｓ Ｏ４上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮乾固すると、Ｉｖが得られる。このメシレ ート１■の約４．３ｇをＤ　Ｍ　Ｆ　３０ｍ１に溶解した約Ｏ℃の溶液に、Ｉｌ ＋約３．９ｇを加え、反応混合物を冷時で約４時間および周囲温度で約１時間撹 拌する。反応混合物を真空で濃縮乾固し、残渣をＣＨ２Ｃｌ。に溶解し、水で洗 浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濾液を濃縮乾固する。

残渣をフラッシュクロマトグラフィ　（シリカゲル）によって精製すると、■が 得られる。このＶの約２．６ｇと、氷酢酸２ｍｌをＴ　ＨＦ　３０ｍ１に溶解し た室温の溶液との混合物に、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド三水和 物約３．５ｇを加える。この混合物を約３０時間撹拌した後、濃縮乾固し、残渣 をフラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル）によって精製すると、ｖｌが得ら れる。このＶｌの約１．３ｇと、水０．１９ｍ１と、ビス（トリフェニルホスフ ィン）パラジウムクロリド０．０２７　ｇをＣＨ２Ｃｌ２約３６ｍ１に溶解した 約１９℃の溶液との混合物に、トリブチルスズ水素化物的１．１ｍｌを加える。

この混合物を素早く約１０分間撹拌し、沈澱を濾別する。この固形物をアセトン で粉砕し、濾別すると、表記の化合物Ｖｌ＋が得られる。

同様にして、下記のキノロニルラクタムエステルを、この実施例の一般的方法に よって製造すると、実質的に同じ結果が得られる。

キノロン、７−　（３−アミノピロリジニル）−８−クロロ−１−シクロプロピ ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ ジエイ・ビー・サンチェツ（Ｊ、ｐ、　９ａｎｃｈｅｚ）ら、Ｊ、　Ｍｅｄ、　 ＣｈｅｒＡ、。

１９ｇ１１１．３１．９８３に記載の方法により調製）を使用。

キノロン、１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（ １−ピペラジニル）−３−キノリンカルボン酸（エイチψコガ（Ｈ，Ｋｏｇａ） ら、Ｊ、　Ｍｅｄ。

Ｃｈｅａｐ、、　１９ｇ０．２３．１３５８に記載の方法により調製）を使用。

キノロン、６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ− ７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸 （ディ・ティ・ダブリュ・チ、−（Ｄ、Ｔ、Ｗ、　Ｃｈｕ）ら、Ｊ、　Ｍａｄ。

Ｃｈｅｗ、、　１９８５．２８．１５５８に記載の方法により調製）を使用。

キノロン、７−　（３−アミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８− ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ジエイ ・ビー・サンチェツ（Ｊ、ｐ、　９ａｎｃｈｅｚ）ら、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ ａ、、　１９８ｇ。

３１、９８３に記載の方法により調製）と、β−ラクタム、［５Ｒ−Ｃ４β、５ α、６α］　］　−６−［（Ｒ）−１−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エ チルコー２−（ヒドロキシメチル）、−４−メチル−７−オキソ−１−アザビシ クロＣ３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸アリルエステル（ビー・ ジー・クリステンセン（Ｂ、Ｇ、　Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ）ら、欧州特許出願 第ＥＰ１８５３１５　Ａ１号明細書、１９８６年に記載の方法によって製造）を 使用。

実施例５ 本発明の生成物ＩＩ＋は、下記の一般的反応工程によって製造される。

シプロフロキサシン約１．２６ｇと、Ｎ　ａ　ＨＣＯ３１、５９ｇを水約２５ｍ １に懸濁して、約１時間撹拌する。２−（トリメチルシリル）エチルクロロホル メート（３８Ｚｈｕｒｏｂｓｃｈｅｉ　Ｋｈｉｔ、　１１７９　（１９８８）に 記載の方法によって製造）約０．７２．をテトラヒドロフラン約１０ｍ１に溶解 したものを、撹拌している水性溶液に滴下して加える。約１時間後に、混合物を クロロホルム１５０　ｍｌに注ぎ入れて、冷０．１モルＨＣ１１５０ｍｌで酸性 にする。水性相を再度クロロホルムで抽出し、−緒にまとめたクロロホルム層を 順次、冷０．１モルＨＣＩ、水および飽和水性塩化ナトリウムで洗浄する。クロ ロホルム溶液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮する。残渣をエーテルで 粉砕して、濾過すると、生成物Ｉが得られる。

生成物Ｉの約０．１［ｉｆと、生成物１１（前記の方法で製造）０．２０ｇと、 Ｎ　ａ　ＨＣＯ３０，０４０ｔｒとを、ジメチルホルムアミド約１ｍｌ中で、不 活性雰囲気下にて混合する。混合物を約７０℃で８時間加熱した後、室温まで冷 却する。テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド三水和物約ｏ、ｓｏｒを加 えた後、室温で約１６時間撹拌する。次いで、混合物を、ダウエックス（Ｄｏｗ ｅｘ）　Ｒ５０ｘ　４　（Ｎ　ａサイクル）カラム中で脱イオン水を用いて溶出 する。適当な画分を真空で部分的に濃縮した後、凍結乾燥すると、最終生成物Ｉ Ｉ＋が得られる。

同様にして、下記のキノロニルラクタムエステルをこの実施例の一般的方法によ って製造すると、実質的に同じ結果が得られる。

キノロン、７−　（３−アミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−６，８− ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ジェイ 争ビー・サンチェツ（Ｊ、Ｐ、　５ａｎｃｈｅｚ）ら、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅ ｔ、　１９８８゜３１、９８３に記載の方法により調製）を使用。

キノロン、７−　（３−アミノピロリジニル）−８−クロロ−１−シクロプロピ ル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ ジエイψビー・サンチェツ（Ｊ、Ｐ、　５ａｎｃｈｅｚ）ら、Ｊ、　Ｍａｄ、　 Ｃｈｅｗ、、　１９８Ｂ、　３１．９８３に記載の方法により調製）を使用。

キノロン、７−　（３−アミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フル オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（ジェイ・ビー ・サンチェツ（Ｊ、Ｐ、　５ａｎｃｈｅｚ）ら、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、 　１９８ｇ、　３１．９８３に記載の方法により調製）を使用。

ナフチリジノン、７−　（３−アミノピロリジニル）−１−シクロプロピル−６ −フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カル ボン酸（ジエイ・ビー・サンチェツ（Ｊ、ｐ、　９ａｎｃｈｅｚ）ら、Ｊ、　Ｗ ｅｄ。

Ｃｈｅｗ、、　１９８８．３１．９８３に記載の方法ニヨり調製）を使用。

下記の他のキノロニルラクタムエステルは、この実施例と実施例１〜４の一般的 方法によって製造され、結果は実質的に同様である。

実施例６ 本発明の［ＢＳ−（２ｂ、３ｂ）］　−２−［［１−シクロプロピル−６−フル オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリ ニル］カルボニルオキシ］−３−［（フェノキシアセチル）アミノ−４−オキソ −１−アゼチジンスルホン酸ナトリウム塩を、下記の一般的反応工程によって製 造する。

１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−Ｃ４−Ｃ２− プロペニルオキシ）カルボニル］−１−ピペラジニル］−３−キノリンカルボン 酸ナトリウム塩約２０ｇと、トリエチルアミン６．４　ｍｌをジオキサン１００ 　ｍｌとアセトン２０ｍ１に溶解した無水溶液を、０℃（３２丁）に冷却する。

この撹拌溶液に、エチルクロロホルメー）４．４ｍｌを、温度を２℃（３６’Ｆ ）に保持しながら滴下して加える。この溶液を、０℃（３２°Ｆ）で４５分間撹 拌する。６−アミツベニシラン酸カリウム塩（１）７．８　ｇと、トリエチルア ミン４．２　ｍｌと、水９．８ｍｌとの冷溶液を、一度に前記の混合した無水溶 液に加え、反応がＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）によって観察したとき完了す るまで室温で撹拌する。反応混合物をジクロロメタンで洗浄した後、水性層をＩ ＮＭＣＩで酸性にしてｐＨ２にする。

水性層をジクロロメタンで抽出し、まとめた有機抽出液を水で洗浄し、硫酸ナト リウム上で乾燥し、真空で濃縮すると、生成物（１１）が得られる。

生成物（１１）の約１３．０ｇを酢酸水銀（ＩＩ）　（１２，１ｌｒ）を、酢酸 （２００ｒｎｌ）に溶解して撹拌したものに室温で加える。

アセトンを生成するゲルと混合し、不溶性物質を濾別し、アセトンとエーテルで 洗浄すると、生成物（ＩＩＩ）が得られる。ジアゾメタンの過剰量をエーテルに 溶解したものを、塩生成物（ＩＩＩ）１１．９　ｓｒをジメチルスルホキシド（ ４５ｍｌ）に撹拌懸濁したものに加える。２時間後に、混合物をジクロロメタン で希釈し、濾過して、水で洗浄する。

有機層を乾燥しく硫酸ナトリウム）、濃縮すると、混合生成物が得られ、所望の 生成物（１ｖ）はクロマトグラフィによって単離される。このチオール（ＩＶ） 　（４，４ｇ）と酢酸水銀（ＩＩ）　（１，０８ｇ）をジメチルスルホキシド（ ８０ｍｌ）に混合したものを１８時間撹拌する。次いで、混合物をジクロロメタ ンで希釈し、濾過し、水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発 させると、生成物（Ｖ）が得られる。

生成物（Ｖ）の約２．９５ｇをアセトン（３５ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンス ルホン酸−水和物的０．９５ｇを加える。この混合物を１８℃（６４″Ｆ）で２ ０分間撹拌する。次に、溶媒を蒸発すると、生成物（ＶＯが残り、これを粉砕す る。生酸物（Ｖｌ）２．３　ｇ：をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶解したもの にフェノキシアセチルクロリド０．５２ｍ１を水浴で冷却しながら加える。この 混合物を撹拌し、ピリジン０．５５ｍ１をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶解した ものを３０分間を要して加える。更に撹拌を３０分間行った後、混合物を濃縮し 、残渣をジクロロメタンに溶解し、希ＨＣ１，水、飽和重炭酸ナトリウムおよび 食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発させると、生成物ｍｌ）が得 られる。

生成物ｍｌ）　　（約０．９１ｇ）を、酢酸０．２８ｍ１を加えたアセトン１５ ｍ１に溶解して、０℃（３２’Ｆ）に冷却する。水１０ｍ１に溶解した過マンガ ン酸カリウム約０．２５ｇを、温度を約２℃（３６″Ｆ）に保ちながら、加える 。添加が完了したならば、混合物を室温まで加温し、３時間攪拌する。次いで、 固形物を濾別し、ジクロロメタンで洗浄する。濾液を水で希釈して、層を分離す る。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液と水で洗浄し、乾燥し、蒸発させると、 生成物（Ｍｉｌ＋）が得られる。

生成物（Ｖｌｌ＋）約０．４８ｇをＤ　Ｍ　Ｆ　４　ｍｌに溶解した乾燥溶液を 作成し、ＤＭＦ−８α］錯体約０．９５．を加える。混合物を、２時間またはＴ ＬＣによって反応が完結したことが示されるまで撹拌する。次に、混合物を撹拌 しながら、ジクロロメタン２０ｍ１と０，５Ｎリン酸水素力リウム２０ｍ１で希 釈する。ＩＮＮ　ａ　ＯＨでｐＨを６に調整し、硫酸水素テトラブチルアンモニ ウム０．２５ｇを加える。層を分離し、有機層を水で洗浄し、乾燥して、濃縮す ると、生成物（ＩＸ）が得られる。

生成物（ＩＸ）をジクロロメタン約１０ｍ１、水３０ｍ１、およびビス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウムクロリド５ＩＩＩｇに溶解する。この混合物を、 温度を約２１℃（７０″Ｆ）に保持しながら、トリブチルスズ水和物的１５０μ ｍで処理する。約５分間素早く撹拌した後、脱保護された生成物を濾別する。次 に、これを水とメタノールに溶解して、濾過し、水で洗浄する。濾液を濃縮する と、最終生成物（Ｘ）が得られ、これを粉砕によって精製する。

実施例７ 本発明の非経口投与用の抗微生物組成物を、下記の物から製造する。

成分　　　　　　　　　　　　　　　　量［５Ｒ］　　Ｃ５α、６α］　−３− ［［７−［（３−アミノ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（２，４− ジフルオロフェニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−（１，８−ナフチ リジニ ル）］カルボニルオキシ］メチル］−６−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−７ −オキソ−４−チア−１−アザビシクロ Ｃ３，２，０］ヘプト−２−エン−２−カルボン酸１１００　ｍｇ／ｍｌ担体 担　　体 レシチン　　　　　　　　　　　　　　　　０．４８％カルボキシメチルセルロ ース　　　　　　　０．５３ポビドン　　　　　　　　　　　　　　　　　０． ５０メチルパラベン　　　　　　　　　　　　　０．１１プロピルパラベン　　 　　　　　　　　　　　０．０１１（担体の重量％）を含むクエン酸ナトリウム 緩衝液に　実施例１の方法によって製造したキノロニルラククムエステル。

前記の成分を混合して、懸濁液を形成する。懸濁成約２．０ｍｌを、下気道感染 症に罹っており肺炎連鎖球菌が存在するヒト被験者に筋肉内注射により全身に投 与する。

この投与は１日に２回繰り返し、約１４日間行う。４日後に、この疾患の症状は 治まり、病原菌は実質的に根絶されたことを示している。

実施例８ 本発明による経口投与用の腸溶性コーティングを施した抗微生物剤組成物を下記 のコアタブレットから製造する。

成分　　　　　　　　　　　　　　　　量（＋ｇ）［５Ｒ−［５α、６α］］− ３− ［［７−［（３−アミノ−１− ピロリジニル）−６−フルオロ− １−（２，４−ジフルオロフェニル） −１，４−ジヒドロ−４−オキソ −３−（１，８−ナフチリジニル）］ カルボニルオキシ］メチル］−６− （１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）− ７−オキソ−４−チア−１−アザビ シクロ［３，２，０１ヘプト−２− エン−２−カルボン酸’　　　　　　　　　　　　３５０．０スターチ　　　　 　　　　　　　　　　　　　　３０，０ステアリン酸マグネシウム　　　　　　 　　　　　　５．０微品性セルロース　　　　　　　　　　　　　　１００．０ コロイド状二酸化ケイ素　　　　　　　　　　　　２．５ポビドン　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　１２，５１：実施例１にしたがって作成したキノロ ニルラクタムエステル。

成分を混合して、バルク混合物とする。当該技術分野に知られている錠剤成形法 を用いて、圧縮錠剤を形成させる。この錠剤に、メタクリル酸／メタクリル酸エ ステルポリマーをイソプロパツール／アセトンに懸濁したものをコーティングす る。大腸菌が存在する尿路感染症に罹っているヒト被験者にこの錠剤２錠を８時 間毎に１４日間経口投与する。病気の症状は治まり、病原菌が実質的に根絶した ことを示している。

国際調量報告 ＰＣＴ１０５８９１０４８０３ Ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ　　５ｈｅｅｔ　　ＩＧｒｏｕｐ　Ｘ、　　　Ｐａｎａｍ ｓ、　　Ｃｌａｉｍ＋ｓ　１−１３　（ｉｎ　ｐａｒｔ）Ｇｒｏｕｐ　　工１． 　　　　Ｃｅｐｈａｌｏｓｐｏｒｉｎｓ、　　　Ｃｌａｉｍｓ　　１−１３　　 （ｉｎ　　ｐａｒセ）Ｇｒｏｕｐ　ＩＶ、　　　Ｏｘａｃｅｐｈｅｍｓ、　　Ｃ ｌａｉｍｓ　１−１３　（ｉｎ　ｐａｒｔｌＧｒｏｕｐ　Ｖ、　　　Ｃａｒｂａ ｃａｐｈ＠ｍｓ、　　Ｃｌａｉｍｓ　１−１３　（ｉｎ　ｐａｒｔｌＧｒｏｕｐ 　　Ｖ工、　　　　Ｃａｒｂａｐｅｎｅｍｓ−Ｃｌａｉｍｓ　　１−１３　　（ ｉｎ　　ｐａｒｔｌ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記の式を有する化合物およびその薬学上受容可能な塩および生物加水分解 可能なエステルおよびそれらの水和物： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、（Ａ）Ｒ１は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、 炭素環状環、複素環状環、Ｒ１０ａ−Ｏ−、Ｒ１０ａＣＨ−Ｎ−、（Ｒ１０）（ Ｒ１１）Ｎ−、 Ｒ１２−Ｃ（−ＣＨＲ１５）−Ｃ（−Ｏ）ＮＨ−、Ｒ１２−Ｃ（−ＮＯ−Ｒ１４ ）−Ｃ（−Ｏ）ＮＨ−またはＲ１３−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（−Ｏ）ＮＨ−、好まし くはアルキル、アルケニル、 Ｒ１２−Ｃ（−ＮＯ−Ｒ１４）−Ｃ（−Ｏ）ＮＨ−またはＲ１３−（ＣＨ２）ｍ −Ｃ（−Ｏ）ＮＨ−であり、但し、（１）ｍは０〜９、好ましくは０〜３の整数 であり、 （２）Ｒ１０およびＲ１１は独立にＲ１０ａ（但し、Ｒ１０ａは水素、アルキル 、アルケニル、炭素環状環または複素環状環置換基）であるか、またはＲ１０と Ｒ１１が一緒になってそれらが結合している窒素を含む複素環状環を構成し、 （３）Ｒ１２は水素、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニ ル、炭素環状環または複素環状環、好ましくはアルキル炭素環状環または複素環 状環であり、 （４）Ｒ１３はＲ１２、−Ｚ１または −ＣＨ（Ｚ２）（Ｒ１２）であり、 （５）Ｒ１４はＲ１２、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｒ １７）（Ｒ１８）ＣＯＯＨ、−Ｃ（−Ｏ）Ｏ−Ｒ１２または−Ｃ（−Ｏ）ＮＨ− Ｒ１２、好ましくはＲ１２または−Ｃ（Ｒ１７）（Ｒ１８）ＣＯＯＨであり、但 しＲ１７およびＲ１８は独立にＲ１２であるかまたは一緒になってＲ１７および Ｒ１８が結合している炭素原子を含む炭素環状環または複素環状環を構成し、（ Ｂ）Ｒ１５はＲ１４、ハロゲン、−Ｚ１または−ＣＨ（Ｚ２）（Ｒ１２）、好ま しくはＲ１４またはハロゲンであり、 （７）Ｚ１は−Ｃ（−Ｏ）ＯＲ１６、−Ｃ（−Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１９）Ｒ１ ６、−Ｓ（Ｏ）ＰＲ２４またはＯＲ２４であり、Ｚ２はＺ１であるかまたは−Ｏ Ｈ、−ＳＨまたは−Ｓ０３Ｈであり、 （ａ）ｐは０〜２、好ましくは０の整数であり、（ｂ）Ｒ１９は水素、アルキル 、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、炭素環状環、複素環状環、 −ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（−Ｏ）Ｒ２０であるか、またはＲ１３が−ＣＨ（Ｚ２）（Ｒ １２）でありＺ２が−Ｎ（Ｒ１９）Ｒ１６であるときには、Ｒ１９はＲ１６に結 合した部分を有して複素環状環を形成してもよく、 （ｃ）Ｒ２０はＲ１２、ＮＨ（Ｒ１２）、Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ２１）、Ｏ（Ｒ２１ ）またはＳ（Ｒ２１）〔好ましくはＲ１２、ＮＨ（Ｒ１２）またはＮ（Ｒ１２） （Ｒ２１）〕であり、但しＲ２１はアルキル、アルケニル、炭素環状環、複素環 状環であるか、またはＲ２０がＮ（Ｒ１２）（Ｒ２１）であるときには、Ｒ２１ はＲ１２に結合した部分であって複素環状環を形成してもよく、 （８）Ｒ１６はＲ２４または水素であり、但しＲ２４はアルキル、アルケニル、 アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアリールアルキ ル、炭素環状環、複素環状環であるか、またはＺ１がＮ（Ｒ１９）Ｒ１６であり 且つＲ１６がＲ２４であるときには、Ｒ１６とＲ１９は一緒になってＲ１９が結 合している窒素原子を含む複素環状環を構成することができ（好ましくは水素、 アルキル、炭素環状環または複素環状環である）、（Ｂ）Ｒ２は水素、ハロゲン 、アルコキシまたはＲ２２Ｃ（−Ｏ）ＮＨ−、好ましくは水素またはアルコキシ であり、但しＲ２２は水素またはアルキルであり、（Ｃ）結合「ａ」は単結合ま たは無結合であり、結合「ｂ」は単結合、二重結合または無結合であり、但し結 合「ａ」および結合「ｂ」は両方共無結合とはならず、（Ｄ）Ｒ３は−Ｃ（Ｒ１ ０ａ）−または−ＣＨ２−Ｒ２３−、好ましくは−Ｃ（Ｒ１０ａ）−であり、但 しＲ２３は−Ｃ（Ｒ１０ａ）、−Ｏ−または−Ｎ−であり、Ｒ２３は式（１）の Ｎ′に直接結合して５員環を形成し、但し結合「、」が無結合である場合には、 Ｒ３は（１）−Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｚ３）−、 但し、（ｉ）Ｚ３は−Ｒ１６、−ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）ｒＲ２５（但しｒは０〜 ２の整数、好ましくは０）、−ＯＣ（−Ｏ）Ｒ２５または−Ｎ（Ｒ２５）Ｒ２６ であり、 （１１）Ｒ２５およびＲ２６は独立にアルキル、アルケニル、炭素環状環または 複素環状環置換基であるか、またはＲ２５およびＲ２６は一緒になってＲ２５お よびＲ２６が結合している窒素原子を含む複素環状環を構成し、または（２）− ＣＨ２−Ｒ２７−であり、但しＲ２７は−Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｒ１６）、−Ｏ−ま たは−ＮＲ１０であり、Ｒ２７は式（１）のＮ′に直接結合して５員環を形成す るものであり、 （Ｅ）（１）結合「ｂ」が単結合であるときには、Ｒ４は−ＣＨ（Ｒ２８）−で あるか、または結合「ａ」が無結合であるときには、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ０２−で あり、またはＲ５がＲ３２部分を有する時には、−Ｃ＊（Ｒ２８）−であり、但 しＲ２８は水素またはＣＯＯＨ（好ましくはＣＯＯＨ）であり、Ｃ＊はＲ３２に 結合して３員環を形成し、 （２）結合「ｂ」が二重結合であるときには、Ｒ４は−Ｃ（Ｒ２８）−であり、 または （３）結合「ｂ」が無結合であるときには、Ｒ４は水素、−ＳＯ３Ｈ、−ＰＯ（ ＯＲ２９）ＯＨ、−Ｃ（ＯＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）（Ｒ３０）、−ＯＳＯ３Ｈ、 −ＣＨ（Ｒ３０）ＣＯＯＨまたは−ＯＣＨ（Ｒ２９）ＣＯＯＨ、好ましくは−Ｓ Ｏ３Ｈまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）（Ｒ３０）であり、但しＲ２９ は水素、アルキル、アルケニル、炭素環状環、または複素環状環であり、Ｒ３０ は水素、アルキル、アルケニルまたは−ＮＨＲ１０ａであり、またはＲ４が−Ｃ （Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）（Ｒ３０）であるときには、Ｒ２９およびＲ３０ は一緒になってＲ２９とＲ３０が結合している窒素を含む複素環状環を構成し、 （Ｆ）（１）結合「ａ」または結合「ｂ」が無結合であるときには、Ｒ５はＹで あり、 （２）結合「ａ」および「ｂ」が単待合であるときには、Ｒ５は−Ｘ２−Ｃ′′ ′−Ｃ（Ｒ１０ａ）−Ｒ３１−Ｙ−または−Ｘ２−Ｃ′′′（Ｒ３２）−Ｒ３１ −Ｙ−であるか、または （３）結合「ａ」が単結合であり、結合「ｂ」が二重結合であるときには、Ｒ５ は −Ｃ（Ｒ１０ａ）（Ｒ３３）−Ｘ２−Ｃ′′′−Ｒ３１−Ｙ−、−Ｘ１−Ｃ（Ｒ １０ａ）（Ｒ３３）−Ｃ′′−Ｒ３１−Ｙ−または−Ｘ２−Ｃ′′′−Ｒ３１− Ｙ−であり、但し（ａ）Ｘ１はＯまたはＣ（Ｒ３３）（但し、Ｒ３３は水素、ア ルキルまたはアルコキシである）、（ｂ）Ｘ２はＯ、Ｓ（Ｏ）Ｓ（但し、ｓは０ 〜２の整数である）、またはＣ（Ｒ３３）であり、（ｃ）Ｒ３１は無結合、アル キル、アルケニル、炭素環状環または複素環状環であり、 （ｄ）Ｒ３２は水素、アルキル、アルケニル、−ＣＯＯＨであるか、またはＲ４ が−Ｃ＊（Ｒ２８）であるときにはＲ３２はＣ＊に結合して３員炭素環状環を形 成することができ、 （ｅ）ＹはＯまたはＺ４−Ｒ３４−Ｏであり、但し（１）Ｚ４は−Ｏ−、−Ｓ（ Ｏ）ｔ−（但し、ｔは０〜２の整数である）または−ＮＲ１０ａ−であり、（２ ）Ｒ３４はアルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、炭素現 状環または複素環状環であり、 （３）ＹはＣ′に直接結合しており、 （ｆ）Ｃ′′′はＲ４に結合して５または６員環を形成し、 （Ｃ）（１）Ａ１はＮまたはＣ（Ｒ４０）であり、但しＲ４０は水素、ヒドロキ シ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、ハロゲン、アルキルまたはＮ（Ｒ１０）（Ｒ １１）、好ましくは水素またはハロゲンであり、 （２）Ａ２はＮまたはＣ（Ｒ６）、好ましくはＣ（Ｒ６）であり、但しＲ６は水 素またはハロゲンであり、 （３）Ａ３はＮまたはＣ（Ｒ４１）、好ましくはＣ（Ｒ４１）であり、但しＲ４ １は水素であり、（４）Ｒ８は水素、アルキル、炭素環状環、複素環状環、アル コキシ、ヒドロキシ、アルケニル、アリールアルキルまたはＮ（Ｒ１Ｏ）（Ｒ１ １）、好ましくはアルキルまたは炭素環状環であり、 （５）Ｒ７は水素、ハロゲン、アルキル、炭素環状環または複素環状環、好まし くは複素環状環であり、（７）Ｒ９は水素、ハロゲン、ニトロまたはＮ（Ｒ１０ ）（Ｒ１１）好ましくは水素であり、（Ｈ）但し、（１）Ａ１がＣ（Ｒ４０）で あるときには、Ｒ８とＲ４０は一緒になってＮ′とＡ１を合複素環状環を構成し てもよく、 （２）Ａ２がＣ（Ｒ６）であるときには、Ｒ６とＲ７は一緒になって−Ｏ−（Ｃ Ｈ２）ｎ−Ｏ−（但し、ｎは１〜４の整数である）を構成することができ、（３ ）Ａ３がＣ（Ｒ４１）であるときには、Ｒ８とＲ４１とが一緒になってＮ′′と Ｒ４１が結合している隣接炭素とを含む複素環状環を構成してもよい。 ２．オキサセフェム、カルバセフェム、イソセフェム、イソーオキサセフェム、 ペネム、カルバペネム、クラバム、ペニシリン、クラバム、２，３−メチレノ− ペネム、２，３−メチレノ−カルバペネムおよびピラゾリジノン、好ましくはイ ソセフェム、オキサセフェム、カルバセフェム、ペニシリンおよびカルバベネム から成る群から選択されるラクタム含有部分を含む、請求の範囲第１項に記載の 化合物。 ３．前記のラクタム含有部分がペネムおよびカルバペネムから成る群から選択さ れる、請求の範囲第２項に記載の化合物。 ４．モノバクタム、モノホスファム、モノカルバム、モノスルファクタム、ノカ ルジシン、ラクチビシン類似体およびγ−ラクタム、好ましくはモノバクタムか ら成る群から選択されるラクタム含有部分を含む、請求の範囲第１項に記載の化 合物。 ５．Ｒ２が水素またはアルコキシであり、Ｒ３が−Ｃ（Ｒ１０ａ）である、請求 の範囲第２項に記載の化合物。 ６．Ｒ２が水素またはアルコキシであり、Ｒ３が−Ｃ（Ｒ１０ａ）−である、請 求の範囲第４項に記載の化合物。 ７．Ａ１が窒素またはＣ（Ｒ４０）、好ましくは窒素であり、Ａ２がＣ（Ｒ６） であり、Ａ３が（Ｒ４１）である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ８．６−フルオロキノロン部分、８−ハロ−６−フルオロキノロン部分、ピリド ベンズオキサジン部分、ピリドベンズチアジン部分、イソチアゾロキノリンジオ ンまたはイソオキサゾロキノリンジオン部分を含む、請求の範囲第７項に記載の 化合物。 ９．Ｒ８がアルキル、アリール、シクロアルキルまたはアルキルアミノ、好まし くはエチル、２−フルオロエチル、２−ヒドロキシエチル、ｔ−ブチル、４−フ ルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、メチルアミノまたはシクロプロ ピルであり、Ｒ４０が水素、塩素またはフッ素である、請求の範囲第７項に記載 の化合物。 １０．Ｒ７が窒素含有複素環状環、好ましくはピペラジン、３−メチルピペラジ ン、３−アミノピロリジン、３−アミノメチルピロリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア ミノメチルピロリジン、Ｎ−メチルアミノメチルピロリジン、Ｎ−エチルアミノ メチルピロリジン、ピリジン、Ｎ−メチルピペラジンまたは３，５−ジメチルピ ペラジンである、請求の範囲第９項に記載の化合物。 １１．Ｒ８がシクロプロピルであり、Ｒ２がフッ素であり、Ｒ７がピペラジンで ある、請求の範囲第１０項に記載の化合物。 １２．ヒトまたは他の動物被験体の感染症を治療または予防するための組成物で あって、 （１）請求の範囲第１項〜第１１項のいずれか１項に記載の化合物の安全且つ有 効量と、 （２）薬学上受容可能な担体とを含んで成る、組成物。 １３．前記の組成物が非経口投与に好適である、請求の範囲第１２項に記載のヒ トまたは他の動物被験体の感染症を治療または予防するための組成物。 １４．前記の組成物が経口投与に好適である、請求の範囲第１２項に記載のヒト または他の動物被験体の感染症を治療または予防するための組成物。