CN1159809A - 喹诺酮基内酰胺抗微生物化合物和新型的中间体化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了制备结构式(Q-L1)-L-(L2-B)化合物的方法，其中(I)Q是喹诺酮部分；(II)B是内酰胺部分；和(III)L、L′和L2一起是连接部分；该方法包括步骤：(1)使式(III)化合物与含内酰胺化合物偶合形成中间体化合物；和(2)通过与有机硅化合物反应使中间体环化得到式(Q-L1)-L-(L2-B)化合物。较好的是在偶合步骤前该方法还包括形成式(III)化合物和内酰胺化合物保护形式的步骤；和在环化步骤后除去被保护基团的去保护步骤。用本发明方法制得的较好的抗微生物化合物的β-内酰胺部分是青霉烯、碳杂青霉烯、头孢烯或碳杂头孢烯。较好的是L1、L和L2形成氨基甲酸酯部分或仲胺或叔胺部分的化合物。本发明也提供了式(M-L1)-L-(L2-B)的中间体化合物，其中(I)M有式(IV)结构，(II)B是内酰胺部分，(III)L、L1和L2一起形成连接部分。
Description
发明背景
本发明涉及新的抗微生物化合物的制备方法。用本发明制备的化合物也可含有整体的取代基：喹诺酮部分和含内酰胺部分。本发明进一步设计用于制备抗微生物化合物的的中间体化合物。
化学和医药文献中记述了大量据称具有抗微生物作用(即能够破坏或抑制微生物，例如细菌的生长和繁殖)的化合物。具体地说，抗菌剂包括大量天然存在的(抗生素)、合成或半合成的化合物。可将它们分为(例如)氨基糖苷类、ansamacrolides(蒽莎大环内酯类)、β-内酰胺类(包括青霉素类和头孢菌素类)、林肯酰胺、大环内酯类、硝基呋喃类、核苷类、寡糖类、肽和多肽类、吩嗪类、多烯类、聚醚类、喹诺酮类、四环素类和磺胺类。用于防治疾病的抗生素、化学治疗剂和抗菌药(Antibiotics、Chemotherapeutics、andAntibacterial Agents for Disease Control)(M.Grayson编，1982)和抗生素作用的分子基础(The Molecular Basis of Antibiotic Action)第二版(E.Gale等，1981)中记述了这些抗菌剂及其它抗微生物剂，以上文献均在此参考引用。
最近发现了一类新的高效、广谱的抗微生物剂：β-内酰胺部分与喹诺酮部分的结合物。这些化合物被称为“喹诺酮基内酰胺类抗微生物剂”(下面称为“QLA”)。这类化合物在下列专利申请中述及：欧洲专利公开366,189，White和Demuth，1990年5月2日公开；欧洲专利公开366,193，Demuth和White，1990年5月2公开；欧洲专利公开366,640，Demuth和White，1990年5月2日公开；欧洲专利公开366,641，White和Demuth，1990年5月2日公开。澳大利亚专利公开87/75009，Albrecht等，1988年1月7日公开；澳大利亚专利公开88/27554，1989年6月6日公开；欧洲专利公开335,297，Albrecht等，1989年10月4日公开；和Albrecht等“双重作用的头孢菌素；头孢菌素3’-喹诺酮氨基甲酸酯”，34药物化学杂志(J.Medicinal Chemistry)2857(1991)描述了其他这类化合物。
制备QLA化合物涉及合成适当保护的取代的β-内酰胺和喹诺酮部分，连接过程和适当的去保护步骤。具体的连接过程根据所用的具体内酰胺和喹诺酮取代基部分以及所需的连接类型而定。在文献中已揭示了数个连接方法。但是，由于使用烈性试剂和极性溶剂(如水)而使产物降解和组份(特别是喹诺酮或相关杂环组份)在有机溶剂中的不溶性，这些方法的总得率较低。另外，现有技术的连接方法提供的合成灵活性有限。
现已发现在连接步骤中使用喹诺酮前体和任选地使用有机硅化合物的方法在制备QLA中是有用的。这些方法可在喹诺酮前体或相关的杂环组份溶解度良好、且不使用现有技术中述及的厉害的试剂和极性溶剂的反应条件下令人惊奇地有效地合成QLA前体。在反应底物和产物中的敏感的官能团可以耐受这些温和的反应条件。另外，与喹诺酮和相关杂环部分闭环方法相结合使用时，这些方法尤为有用，这在共同待批申请(申请号未知，8月2日由Randall等提交)中得以揭示。这些方法温和的反应条件可改进QLA的得率和产品纯度，对于这类分子的制备更提供了合成灵活性，若按照现有技术制备只有低到中等的得率。
发明概述
本发明提供了制备下式化合物的方法
(Q-L1)-L-(L2-B)
该方法包括下列步骤：
(1)使下式(III)化合物、它的被保护形式、它的盐、酯或溶剂化物
其中
(A)(1)A1是N或C(R7)；其中
(a)R7是氢、羟基、烷氧代、硝基、氰基、卤素、烷基或-N(R8)(R9)，
(b)R8和R9各自是氢、烷基、链烯基、碳环或杂环；或者，R8和R9共同构成一个包括与它们相连的氮原子在内的杂环；
(2)A2是N或C(R2)；其中R2是氢或卤素；
(3)A3是N或C(R5)；其中R5是氢；
(4)R1是氢、烷基、碳环、杂环、烷氧代、羟基、链烯基、芳基烷基或-N(R8)(R9)；
(5)R3是氢、卤素、烷基、碳环或杂环；
(6)R4是羟基；和
(7)R6是氢、卤素、硝基、肼基、烷氧代氨基或-N(R8)(R9)；
(8)X是离去基团；
(B)和
(1)当A2是C(R2)时，R2和R3可以共同构成-O-(CH2)n-O-，其中n是1至4；
(2)当A3是C(R5)时，R4和R5可以共同构成杂环；和
(3)当A1是C(R7)时，R3和R7可以共同构成一个包括A1和R3与之相连的碳原子在内的杂环；
与结构式(II)的含内酰胺化合物偶合，形成中间体化合物；和
(2)通过使中间体化合物与有机硅化合物反应而环化得到式(Q-L1)-L-(L2-B)化合物、或它的被保护形式、盐、药学上认可的盐、生物可水解酯或其溶剂化物；
其中
(I)Q有下式(I)结构其中(A)(1)A1是N或C(R7)；其中(a)R7是氢、羟基、烷氧代、硝基、氰基、卤素、烷基或-N(R8)(R9)，而
(b)R8和R9各自是R8a；其中R8a是氢、烷基、链烯基、碳环、或杂环；或者，R8和R9共同构成一个包括与它们相连的氮原子在内的杂环；
(2)A2是N或C(R2)；其中R2是氢或卤素；
(3)A3是N或C(R5)；其中R5是氢；
(4)R1是氢、烷基、杂烷基、碳环、杂环、烷氧代、羟基、链烯基、芳基烷基或-N(R8)(R9)；
(5)R3是氢、卤素、烷基、碳环或杂环；
(6)R4是羟基；
(7)R6是氢、卤素、硝基、肼基、烷氧代氨基或-N(R8)(R9)；
(B)和
(1)当A2是C(R2)时，R2和R3可以共同构成-O-(CH2)n-O-，其中n是1至4；
(2)当A3是C(R5)时，R4和R5可以共同构成杂环；和
(3)当A1是C(R7)时，R3和R7可以共同构成一个包括A1和与R3相连的碳原子在内的杂环；
(C)条件是R1、R3或R6与L1是共价连接；
(II)B具有下式(II)结构：
其中
(A)R10是氢、卤素、烷基、链烯基、杂烷基、碳环、杂环、R8-O-、R8CH＝N-、(R8)(R9)N-、R17-C(＝CHR20)-C(＝O)NH-、R17-C(＝NO-R19)-C(＝O)NH-或R18-(CH2)m-C(＝O)NH-；其中
(1)m是0-9的整数；
(2)R17是氢、烷基、链烯基、杂烷基、杂链烯基、碳环或杂环；
(3)R18是R17、Y1或CH(Y2)(R17)；
(4)R19是R17、芳烷基、杂芳基烷基、-C(R22)(R23)-COOH、-C(＝O)O-R17或-C(＝O)NH-R17，其中R22和R23各自是R17或共同构成一个包括与R22和R23相连的碳原子在内的碳环或杂环；
(5)R20是R19、卤素、-Y1或-CH(Y2)(R17)；
(6)Y1是-C(＝O)OR21、-C(＝O)R21、-N(R24)R21、-S(O)pR29或-OR29；Y2是Y1或-OH、-SH或-SO3H；
(a)p是0-2整数；
(b)R24是氢；烷基；链烯基；杂烷基；杂烯基；碳环；杂环；-SO3J‘-C(＝O)R25；或当R18是-CH(N(R24)R21)(R17)，R24包括与R21相连形成杂环的部分；和
(c)R25是R17、NH(R17)(R26)、O(R26)或S(R26)；其中R26是烷基、链烯基、碳环、杂环或当R25是-N(R17)(R26)时，R26可为与R17相连形成杂环的部分；和
(7)R21是R29或氢；其中R29是烷基；链烯基；芳烷基；杂烷基；杂烯基；杂芳基烷基；碳环；杂环；或当Y是-N(R24)R21，R21是R29时，R21和R24共同构成一个包括与R24相连的氮原子在内的杂环；
(B)R11是氢、卤素、烷氧代或R27C(＝O)NH-，其中R27是氢或烷基；
(C)键“a”是单键或没有；键“b”是单键、双键或没有；但“a”和“b”同时没有除外；
(D)R12是-C(R8)-或-CH2-R28；其中R28是C(R8)、-O-或-N-，R28直接与式(II)中的N连接形成5元环；
但除外的是若没有键“a”，R12是
(1)-C(R8)(X1)-其中
(a)X1是-R21；OR30；-S(O)rR30；其中r是0-2的整数；-OC(＝O)R30；或-N(R30)R31；和
(b)R30和R31各自是烷基、链烯基、碳环或杂环；或R30和R31共同构成一个包括与R30和R31相连的氮原子在内的杂环；或
(2)-CH2-R32-；其中R32是-C(R8)(R21)、-O-基片-NR8，R32直接与式(II)中的N11相连形成5元环；
(E)(1)若键“b”是单键，R13是-CH(R33)；或若没有键“a”，R13是-C(O)NHSO2-；若R14含R36部分，R13是-C*(R33)-；其中R33是氢或COOR46，其中R46是氢、烷基或链烯基，C*与R36连接形成三元环；
(2)若键“b”是双键，R13是-C(R33)＝；或
(3)若没有键“b”，R13是氢、-SO3H、-PO(OR34)OH、-C(O)NHSO2N(R34)(R35)、-OSO3H、-CH(R35)COOH或-OCH(R34)-COOH；其中R34是氢、烷基、链烯基、碳环或杂环；R35是氢、烷基、链烯基或-NHR8；或若R13是-C(O)NH-SO2N-(R34)(R35)，R34和R35共同构成一个包括与R34和R35相连的氮原子在内的杂环；和
(F)(1)若没有键“a”或“b”，R14是共价键；
(2)若键“a”或“b”是单键，R14是-W-C＝C(R8a)R37或-W-C＝C(R36)R37；或
(3)若键“a”是单键，“b”是双键，R14是-C(R8)(R38)-W-C-R37；-W-C(R8)(R38)-C-R37；或-W-CR37；
(4)其中
(a)W是O；S(O)s，其中s是0-2的整数；或为C(R38)，其中R38是氢、烷基或烷氧代；
(b)R36是氢；烷基；链烯基；-COOH；或若R13是-C*(R33)，R36可与C*相连形成三元碳环；
(c)R37是共价键、烷基、链烯基、碳环或杂环；和
(d)C直接与R13相连形成5-或6-元环；和
(III)(A)L是-C(＝Z)-；-S(O)v-；-N(R44)-；-N+(R44)(R45)-；-N(R44)-N(R44)-；-O-；＝N-或共价键；L与L3和L4连接；其中
(1)Z是O、S或+N(H)2；
(2)v是0，1或2；
(3)R44是氢、取代或未取代的低级烷基、芳基、酰基、羟基、烷氧代、芳基氧代或酰基氧代；和
(4)R45是氢、未取代或取代的低级烷基，或是取代或未取代的芳基；
(B)L1是L3或R15L3；其中
(1)当L是-C(＝Z)-时，L3是共价键、氧、硫或氮；当L不是-C(＝Z)-时，L3是共价键；
(2)R15是烷基、链烯基、杂烷基、杂环、碳环或R15与L3一起形成杂烷基或杂环；和
(3)L1与Q在R1、R3或R6连接点处连接，它是共价键；
(C)L2是L4、-X2 t-R39-L4；其中
(1)当L是-C(＝Z)-时，L4是共价键、氧、硫或氮；当L不是-C(＝Z)-时，L4是共价键；
(2)X2是氧或S(O)v，其中v是0、1或2；
(3)X3是氮；-N+(R41)(R42)-；或R43-N(R41)-；通过单键或双键与R14相连；或若R14是共价键，X3通过单键或双键与B相连；其中
(a)R40是R8；-OR8；或-C(＝O)R8；
(b)R41和R42各自是烷基、链烯基、碳环、杂环；或若R6是R16X，则R41和R42与“Q”可一起可形成如R16所述的杂环；
(c)R43是N(R41)、氧或硫；
(4)t是0或1；
(5)R39是烷基、链烯基、杂烷基、杂烯基、碳环或杂环；和
(6)(a)若键“a”或“b”没有，则L2直接与R12或R13连接；
(b)若键“a”和“b”都没有，则L2直接与R14连接；
(D)条件是若L1、L2和R37各自是共价键，则L不是共价键。
本发明进一步涉及制备下式结构中间体的方法：
(M-L1)-L-(L2-B)
该方法包括使下式(III)化合物
其中
(A)(1)A1是N或C(R7)；其中
(a)R7是氢、羟基、烷氧代、硝基、氰基、卤素、烷基或-N(R8)(R9)，
(b)R8和R9各自是氢、烷基、链烯基、碳环或杂环；或者，R8和R9共同构成一个包括与它们相连的氮原子在内的杂环；
(2)A2是N或C(R2)；其中R2是氢或卤素；
(3)A3是N或C(R5)；其中R5是氢；
(4)R1是氢、烷基、碳环、杂环、烷氧代、羟基、链烯基、芳基烷基或-N(R8)(R9)；
(5)R3是氢、卤素、烷基、碳环或杂环；
(6)R4是羟基；和
(7)R6是氢、卤素、硝基、肼基、烷氧代氨基或-N(R8)(R9)；
(8)X是离去基团；
(B)和
(1)当A2是C(R2)时，R2和R3可以共同构成-O-(CH2)n-O-，其中n是1至4；
(2)当A3是C(R5)时，R4和R5可以共同构成杂环；和
(3)当A1是C(R7)时，R3和R7可以共同构成一个包括A1和R3与之相连的碳原子在内的杂环；
它的盐、酯或溶剂化物与结构式(II)的含内酰胺化合物偶合，
其中
(I)M具有下式(IV)结构：
其中
(A)(1)A1是N或C(R7)；其中
(a)R7是氢、羟基、烷氧代、硝基、氰基、卤素、烷基或-N(R8)(R9)，
(b)R8和R9各自是氢、烷基、链烯基、碳环或杂环；或者，R8和R9共同构成一个包括与它们相连的氮原子在内的杂环；
(2)A2是N或C(R2)；其中R2是氢或卤素；
(3)A3是N或C(R5)；其中R5是氢；
(4)R1是氢、烷基、碳环、杂环、烷氧代、羟基、链烯基、芳基烷基或-N(R8)(R9)；
(5)R3是氢、卤素、烷基、碳环或杂环；
(6)R4是羟基；和
(7)R6是氢、卤素、硝基、肼基、烷氧代氨基或-N(R8)(R9)；
(8)X是离去基团；
(B)和
(1)当A2是C(R2)时，R2和R3可以共同构成-O-(CH2)n-O-，其中n是1至4；
(2)当A3是C(R5)时，R4和R5可以共同构成杂环；和
(3)当A1是C(R7)时，R3和R7可以共同构成一个包括A1和R3与之相连的碳原子在内的杂环；
(C)条件是R1，R3或R6与L1作共价键连接；
(II)B具有下式(II)的结构：
其中
(A)R10是氢、卤素、烷基、链烯基、杂烷基、碳环、杂环、R8-O-、R8CH＝N-、(R8)(R9)N-、R17-C(＝CHR20)-C(＝O)NH-、R17-C(＝NO-R19)-C(＝O)NH-或R18-(CH2)m-C(＝O)NH-；其中
(1)m是0-9的整数；
(2)R17是氢、烷基、链烯基、杂烷基、杂链烯基、碳环或杂环；
(3)R18是R17、Y1或CH(Y2)(R17)；
(4)R19是R17、芳烷基、杂芳基烷基、-C(R22)(R23)-COOH、-C(＝O)O-R17或-C(＝O)NH-R17，其中R22和R23各自是R17或共同构成一个包括与R22和R23相连的碳原子在内的碳环或杂环；
(5)R20是R19、卤素、-Y1或-CH(Y2)(R17)；
(6)Y1是-C(＝O)OR21、-C(＝O)R21、-C(R24)R21、-S(O)pR29或-OR29；Y2是Y1或-OH、-SH或-SO3H；
(a)p是0-2整数；
(b)R24是氢；烷基；链烯基；杂烷基；杂烯基；碳环；杂环；-SO3H；-C(＝O)R25；或当R18是-CH(N(R24)R21)(R17)，R24包括与R21相连的形成杂环的部分；和
(c)R25是R17、-NH(R17)、-N(R17)、(R26)、-O(R26)或S(R26)；其中R26是烷基、链烯基、碳环、杂环或当R25是-N(R17)(R26)时，R26可为与R17相连形成杂环的部分；和
(7)R21是R29或氢；其中R29是烷基；链烯基；芳烷基；杂烷基；杂烯基；杂芳基烷基；碳环；杂环；或当Y是-N(R24)R21，R21是R29时，R21和R24共同构成一个包括与R24相连的氮原子在内的杂环；
(B)R11是氢、卤素、烷氧代或R27C(＝O)NH-，其中R27是氢或烷基；
(C)键“a”是单键或没有；键“b”是单键、双键或没有；但“a”和“b”同时没有除外；
(D)R12是-C(R8)-或-CH2-R28-；其中R28是-C(R8)-、-O-或-N-，R28直接与式(II)中的N11连接形成5元环；
但除外的是若没有键“a”，R12是
(1)-C(R8)(X1)-其中
(a)X1是-R21；-OR30；-S(O)rR30；其中r是0-2的整数；-OC(＝O)R30；或-N(R30)R31；和
(b)R30和R31各自是烷基、链烯基、碳环或杂环；或R30和R31共同构成一个包括与R30和R31相连的氮原子在内的杂环；或
(2)-CH2-R32-；其中R32是-C(R8)(R21)、-O-基片-NR8，R32直接与式(II)中的N11相连形成5元环；
(E)(1)若键“b”是单键，R13是-CH(R33)；或若没有键“a”，R13是-C(O)NHSO2-；若R14含R36部分，R13是-C*(R33)-；其中R33是氢或COOR46，其中R46是氢、烷基或链烯基，C*与R36连接形成三元环；
(2)若键“b”是双键，R13是-C(R33)＝；或
(3)若没有键“b”，R13是氢、-SO3H、-PO(OR34)OH、-C(O)NHSO2N(R34)(R35)、-OSO3H、-CH(R35)COOH或-OCH(R34)-COOH；其中R34是氢、烷基、链烯基、碳环或杂环；R35是氢、烷基、链烯基或-NHR8；或若R13是-C(O)NH-SO2N-(R34)(R35)，R34和R35共同构成一个包括与R34和R35相连的氮原子在内的杂环；和
(F)(1)若没有键“a”或“b”，R14是共价键；
(2)若键“a”和“b”都是单键，R14是-W-C＝C(R8)R37或-W-C＝C(R36)R37；或
(3)若键“a”是单键，“b”是双键，R14是-C(R8)(R38)-W-C-R37；-W-C(R8)(R38)-C-R37；或-W-CR37；
(4)其中
(a)W是O；S(O)s，其中s是0-2的整数；或为C(R38)，其中R38是氢、烷基或烷氧代；
(b)R36是氢；烷基；链烯基；-COOH；或若R13是-C*(R33)，R36可与C*相连形成三元碳环；
(c)R37是共价键、烷基、链烯基、碳环或杂环；和
(d)C直接与R13相连形成5-或6-元环；和
(III)(A)L是-C(＝Z)-；-S(O)v-；-N(R44)-；-N+(R44)(R45)-；-N(R44)-N(R44)-；-O-；＝N-或共价键；L与L3和L4连接；其中
(1)Z是O、S或+N(H)2；
(2)v是0，1或2；
(3)R44是氢、取代或未取代的低级烷基、芳基、酰基、羟基、烷氧代、芳基氧代或酰基氧代；和
(4)R45是氢、未取代或取代的低级烷基，或是取代或未取代的芳基；
(B)L1是L3或R15L3；其中
(1)当L是-C(＝Z)-时，L3是共价键、氧、硫或氮；当L不是-C(＝Z)-时，L3是共价键；
(2)R15是烷基、链烯基、杂烷基、杂环、碳环或R15与L3一起形成杂烷基或杂环；和
(3)L1与Q在R1、R3或R6连接点处连接，它是共价键；
(C)L2是L4、-X2 t-R39-L4或-X3 t-R39-L4；其中
(1)当L是-C(＝Z)-时，L4是共价键、氧、硫或氮；当L不是-C(＝Z)-时，L4是共价键；
(2)X2是氧或S(O)v，其中v是0、1或2；
(3)X3是氮；N(R40)；-N+(R41)(R42)-；或R43-N(R41)-；通过单键或双键与R14相连；或若R14是共价键，X3通过单键或双键与B相连；其中
(a)R40是R8；-OR8；或-C(＝O)R8；
(b)R41和R42各自是氢、烷基、链烯基、碳环、杂环；或若R6是R16X，则R41和R42与“Q”可一起可形成如R16所述的杂环；
(c)R43是N(R41)、氧或硫；
(4)t是0或1；
(5)R39是烷基、链烯基、杂烷基、杂烯基、碳环或杂环；和
(6)(a)若键“a”或“b”没有，则L2直接与R12或R13连接；
(b)若键“a”和“b”都没有，则L2直接与R14连接；
(D)条件是若L1、L2和R37各自是共价键，则L不是共价键；
或其被保护形式、盐、酯或溶剂化物。
本发明进一步涉及式(M-L1)-L-(L2-B)的中间体内酰胺，其中M、L1、L、L2和B的定义同前。这些中间体较好的是根据本发明的方法制得。
本发明的详细说明
本发明包括制造QLA的方法。本发明进一步包括用作制备QLA中间体的化合物。用本发明方法制得的QLA化合物可用于治疗人或其它动物的感染性疾病。这样，这些QLA必须是“药学上认可的”。“药学上认可的”组份在此是指，此组份适用于人和/或动物，而没有过度的副作用(例如毒性、刺激和过敏反应)，即具有合理的疗效/风险比。
QLA
用本发明方法制备的抗微生物化合物(QLA)包括将各种内酰胺部分通过连接部分在喹诺酮的1-、5-或7-位与喹诺酮部分连接。这些化合物有下列通式：
(Q-L1)-L-(L2-B)
其中
(I)Q有下式(I)结构
其中
(A)(1)A1是N或C(R7)；其中
(a)R7是氢、羟基、烷氧代、硝基、氰基、卤素、烷基或-N(R8)(R9)，(较好的是氢或卤素)而
(b)R8和R9各自是R8a；其中R8a是氢、烷基、链烯基、碳环、或杂环；或者，R8和R9共同构成一个包括与它们相连的氮原子在内的杂环；
(2)A2是N或(较好的是)C(R2)；其中R2是氢或卤素；
(3)A3是N或(较好的是)C(R5)；其中R5是氢；
(4)R1是氢、烷基、杂烷基、碳环、杂环、烷氧代、羟基、链烯基、芳基烷基或-N(R8)(R9)，(较好的是烷基或碳环)；
(5)R3是氢、卤素、烷基、碳环或杂环，(较好的是杂环)；
(6)R4是羟基；
(7)R6是氢、卤素、硝基、肼基、烷氧代氨基或-N(R8)(R9)；
(B)和
(1)当A2是C(R2)时，R2和R3可以共同构成-O-(CH2)n-O-，其中n是1至4；
(2)当A3是C(R5)时，R4和R5可以共同构成杂环；和
(3)当A1是C(R7)时，R3和R7可以共同构成一个包括A1和与R3相连的碳原子在内的杂环；
(C)条件是R1、R3或R6与L1是共价连接；
(II)B具有下式(II)结构：
其中
(A)R10是氢、卤素、烷基、链烯基、杂烷基、碳环、杂环、R8-O-、R8CH＝N-、(R8)(R9)N-、R17-C(＝CHR20)-C(＝O)NH-、R17-C(＝NO-R19)-C(＝O)NH-或R18-(CH2)m-C(＝O)NH-，(较好的是烷基)；其中
(1)m是0-9的整数(较好的是0-3)；
(2)R17是氢、烷基、链烯基、杂烷基、杂链烯基、碳环或杂环(较好的是烷基、碳环或杂环)；
(3)R18是R17、-Y1或-CH(Y2)(R17)；
(4)R19是R17、芳烷基、杂芳基烷基、-C(R22)(R23)-COOH、-C(＝O)O-R17或-C(＝O)NH-R17，其中R22和R23各自是R17或共同构成一个包括与R22和R23相连的碳原子在内的碳环或杂环(较好的是R17、-C(R22)(R23)-COOH)；
(5)R20是R19、卤素、-Y1或-CH(Y2)(R17)(较好的是R19或卤素)；
(6)Y1是-C(＝O)OR21、-C(＝O)R21、-N(R24)R21、-S(O)pR29或-OR29；Y2是Y1或-OH、-SH或-SO3H；
(a)p是0-2整数(较好的是0)；
(b)R24是氢；烷基；链烯基；杂烷基；杂烯基；碳环；杂环；-SO3H；-C(＝O)R25；或当R18是-CH(N(R24)R21)(R17)，R24包括与R21相连形成杂环的部分；和
(c)R25是R17、-NH(R17)、-N(R17)、(R26)、-O(R26)或-S(R26)；其中R26是烷基、链烯基、碳环、杂环或(较好的是)当R25是-N(R17)(R26)时，R26可为与R17相连形成杂环的部分；和
(7)R21是R29或氢；其中R29是烷基；链烯基；芳烷基；杂烷基；杂烯基；杂芳基烷基；碳环；杂环；或当Y是-N(R24)R21，R21是R29时，R21和R24共同构成一个包括与R24相连的氮原子在内的杂环(较好的是氢、烷基、碳环或杂环)；
(B)R11是氢、卤素、烷氧代或R27C(＝O)NH-(较好的是氢或烷氧代)，其中R27是氢或烷基(较好的是氢)；
(C)键“a”是单键或没有；键“b”是单键、双键或没有；但“a”和“b”同时没有除外；
(D)R12是-C(R8)-或-CH2-R28-(较好的是-C(R8)-)； 其中R28是-C(R8)-、-O-或-N-，R28直接与式(II)中的N11连接形成5元环；
但除外的是若没有键“a”，R12是
(1)(较好的是)-C(R8)(X1)-其中
(a)X1是-R21；-OR30；-S(O)rR30；其中r是0-2的整数(较好的是0)；-OC(＝O)R30；或-N(R30)R31；和
(b)R30和R31各自是烷基、链烯基、碳环或杂环；或R30和R31共同构成一个包括与R30和R31相连的氮原子在内的杂环；或
(2)-CH2-R32-；其中R32是-C(R8)(R21)、-O-或-NR8，R32直接与式(II)中的N11相连形成5元环；
(E)(1)若键“b”是单键，R13(较好的)是-CH(R33)-；或若没有键“a”，R13是-C(O)NHSO2-；若R14含R36部分，R13是-C*(R33)-；其中R33是氢或(较好的是)COOR46，其中R46是氢、烷基或链烯基，C*与R36连接形成三元环；
(2)若键“b”是双键，R13是-C(R33)＝；或
(3)若没有键“b”，R13是氢、-SO3H、-PO(OR34)OH、-C(O)NHSO2N(R34)(R35)、-OSO3H、-CH(R33)COOH或-OCH(R34)-COOH(较好的是-SO3H或-C(O)NHSO2N(R34)(R35))；其中R34是氢、烷基、链烯基、碳环或杂环；R35是氢、烷基、链烯基或-NHR8；或(较好的是)若R13是-C(O)NH-SO2N-(R34)(R35)，R34和R35共同构成一个包括与R34和R35相连的氮原子在内的杂环；和
(F)(1)若没有键“a”或“b”，R14是共价键；
(2)若键“a”和“b”都是单键，R14是-W-C＝C(R8)R37或－W-C＝C(R36)R37；或
(3)(较好的是)若键“a”是单键，“b”是双键，R14是-C(R8)(R38)-W-C-R37；(较好的是)-W-C(R8)(R38)-C-R37；或-W-CR37；
(4)其中
(a)W是O；S(O)s，其中s是0-2的整数(较好的是0)；或为C(R38)，其中R38是氢、烷基或烷氧代；
(b)R36是氢；烷基；链烯基；-COOH；或若R13是-C*(R33)，R36可与C*相连形成三元碳环；
(c)R37是共价键、烷基、链烯基、碳环或杂环；和
(d)C直接与R13相连形成5-或6-元环；和
(III)(A)L是-C(＝Z)-；-S(O)v-；-N(R44)-；-N+(R44)(R45)-；-N(R44)-N(R44)-；-O-；＝N-或共价键(较好的是-C(＝Z)-；-N(R44))；L与L3和L4连接；其中
(1)Z是O、S或+N(H)2(较好的是O或S)；
(2)v是0，1或2；
(3)R44独立地是氢、取代或未取代的低级烷基、芳基、酰基、羟基、烷氧代、芳基氧代或酰基氧代(较好的是氢或是取代或未取代的低级烷基)；和
(4)R45是氢、(较好的是)未取代或取代的低级烷基，或是取代或未取代的芳基；
(B)L1是L3或R15L3；其中
(1)当L是-C(＝Z)-时，L3是共价键、氧、硫或(较好的是)氮；当L不是-C(＝Z)-时，L3是共价键；
(2)R15是烷基、链烯基、杂烷基、杂环、碳环或R15与L3一起形成杂烷基或杂环；和
(3)L1与Q在R1、R3或R6连接点处连接，它是共价键；
(C)L2是L4、-X2 t-R39-L4或-X3 t-R39-L4；其中
(1)(较好的是)当L是-C(＝Z)-时，L4是共价键、氧、硫或氮(较好的是氧或硫)；当L不是-C(＝Z)-时，L4是共价键；
(2)X2是氧或S(O)v，其中v是0、1或2；
(3)X3是氮；N(R40)；-N+(R41)(R42)-；或R43-N(R41)-；通过单键或双键与R14相连；或若R14是共价键，X3通过单键或双键与B相连(较好的是氮；N(R40)；-N+(R41)(R42)-)；其中
(a)R40是R8；-OR8；或-C(＝O)R8(较好的是R8)；
(b)R41和R42各自是氢、烷基、链烯基、碳环、杂环；或若R6是R16X，则R41和R42与“Q”可一起可形成如R16所述的杂环；
(c)R43是N(R41)、氧或硫；
(4)t是0或1；
(5)R39是烷基、链烯基、杂烷基、杂烯基、碳环或杂环；和
(6)(a)若键“a”或“b”没有，则L2直接与R12或R13连接；
(b)若键“a”和“b”都没有，则L2直接与R14连接；
(D)条件是若L1、L2和R37各自是共价键，则L不是共价键；
或它的被保护形式、盐、药学上认可的盐、可生物水解的酯或其溶剂化物。用本发明方法制得的优选的抗微生物QLA包括R3与L1共价连接的化合物和R6与L1共价连接的化合物。
但用本发明方法合成的QLA用作中间体时，它们可含有各种以被保护形式存在的官能团(如，醇、胺、羧酸等)，这些官能团用该技术领域公知的方法引入保护基团(如酯、碳酸酯、醚、甲硅烷基化醚、酰胺、氨基甲酸酯等)。也可用该技术的方法除去这些保护基团。但合成的化合物用作抗微生物剂时，它们可呈酸形式或为药学上认可的盐、可生物水解的酯或其溶剂化物。
中间体
本发明的中间体具有(M-L1)-L-(L2-B)结构，其中M具有式(IV)的结构，B具有式(II)的结构。通过使式(III)化合物与式(II)的内酰胺化合物偶合可制得式(III)的化合物。“M”组份(式(IV))较好的取代基与列于QLA的式(I)组份(喹诺酮)中的相同。相似的是，L1、L、L2和B的取代基与上述QLA列出的相同。这些中间体可在比文献中所述温和的反应条件下与内酰胺部分偶合，从而改进了QLA的得率和纯度。
下面揭示了本发明中间体化合物的例子。
术语的定义和使用
以下是本文中所用术语的定义的一览表。
“酰基”或“羰基”是由羧酸脱去羟基形成的基团(即，R-C(＝O)-)。较好的酰基包括(例如)乙酰基、甲酰基和丙酰基。
“酰氧代”是具有酰基取代基的氧代(即，-O-酰基)；例如，-O-C(＝O)-烷基。
“酰基氨基”是具有一个酰基取代基的氨基(即，-N-酰基)；例如，－NH-C(＝O)-烷基。
“烷基”是具有1至8个碳原子(1至4个为宜)、未经取代或取代过的饱和烃链基。较好的烷基包括(例如)甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基。
“链烯基”是具有2至8个碳原子(以2至4个为宜)、具有至少一个烯烃双键的、未取代或取代的烃链基。
“烷氧代”是具有烃链取代基的氧代，其中的烃链是烷基或链烯基(即，-O-烷基或-O-链烯基)。较好的烷氧代包括(例如)甲氧代、乙氧代、丙氧代和烯丙氧代。
“烷基氨基”是具有-个或两个烷基取代基的氨基(即，-N-烷基)。
“芳基”是芳香族碳环基。较好的芳基包括(例如)苯基、甲苯基、二甲苯基、枯烯基和萘基。
“芳基烷基”是被一个芳基取代的烷基。较好的芳烷基包括苄基和苯基乙基。
“芳基氨基”是被一个芳基取代的氨基(即-NH-芳基)。
“芳氧代”是具有一个芳基取代基的氧代(即-O-芳基)。
“碳环”是未取代的或取代的，饱和、不饱和的或芳香族的环烃基。碳环可以是单环或稠环、桥环或螺环多环体系。单环具有3至9个原子，以3至6个为佳。多环具有7至17个原子，以7至13个为佳。
“环烷基”是饱和碳环基。较好的环烷基包括(例如)环丙基、环丁基和环己基。
“卤代”，“卤原子”或“卤化物”是氯原子、溴原子、氟原子或碘原子基团。较好的卤化物是氯和氟。
“杂原子”是氮原子、硫原子或氧原子。具有一个或一个以上杂原子的基团可以具有不同的杂原子。
“杂烷基”是由碳原子和一个或两个杂原子构成的3至8元、未取代或取代的饱和链基。
“杂链烯基”是具有2至8个，以2至6个为佳的碳原子，具有至少一个烯烃双键，而且具有一个或两个杂原子的未取代或取代的链基。
“杂环”是由环中的碳原子和一个或几个杂原子构成的、未取代或取代的、饱和、不饱和或芳香族的环基。杂环可以是单环或稠环、桥环或螺环多环体系。单环具有3至9个原子，以4至8个为佳，5至8个更好，4至6个最好。多环具有7至17个原子，以7至13个为佳。
“杂环烷基”是饱和的杂环基。较好的杂环烷基包括(例如)哌嗪、吡咯烷、哌啶和吗啉。
“杂芳基”是芳香族的杂环基。较好的杂芳基包括(例如)噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、哌嗪基、噻唑基、喹啉基、嘧啶基和四唑基。
“杂芳基烷基”是被一杂芳基取代的烷基。
此外，本文所称的“低级”烃基(如“低级”烷基)是由1至6个，更好的是1至4个碳原子构成的烃链。
“有机硅”化合物是甲硅烷基化反应中常用的各种含硅化合物，甲硅烷基化反应即用甲硅烷基，通常是三烷基甲硅烷基取代与杂原子相连的氢原子(例如-OH、＝NH、-SH等)，包括杂原子体系的互变异构体形成甲硅烷基衍生物(例如甲硅烷基烯醇醚)的反应，由此形成硅-杂原子键。许多这类化合物是本领域众所周知的，正如以下文献中所描述的，这些文献都在此参考引用：E.Plueddemann，“甲硅烷基化剂”(“Silylating Agents”)，“化学技术百科全书”(“Encyclopedia of Chemical Technology”)(1982)，Kirk-Othmer，第3版，Vol.20；D.Jones编的1979年的“综合有机化学”(“Comprehensive Organic Chemistry”)第3卷中I.Fleming的“有机硅化学”(“ Organic Silicon Chemistry”)；B.Cooper的“有机合成中的甲硅烷基化”(“Silylation in Organic Synthesis”)，Proc.Biochem.9(1980)；W.Weber的“用于有机合成的硅试剂”(“Silicon Reagent for Organic Synthesis”)(1983)；B.Cooper的“作为有机合成中一种保护方法的甲硅烷基化”(“Silylation as a Protective Method in Organic Synthesis”)，Chem.Ind.794(1978)；J.Rasmussen的“O-甲硅烷基化的烯醇化物-有机合成的多用中间体”(“O-Silylated Enolates-Versatile Intermediates for OrganicSynthesis”)91合成(Synthesis)(1977)。这类有机硅化合物包括氯三甲基甲硅烷，N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，N，O-二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，二(三甲基甲硅烷基)脲，六甲基二硅氮烷，N-甲基-N-三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺，1-三甲基甲硅烷基咪唑，三氟甲烷磺酸三甲基甲硅烷基酯，叔丁基二甲基氯甲硅烷，1-(叔丁基二甲基甲硅烷基)咪唑，N-叔丁基二甲基-N-甲基三氟乙酰胺，三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯，叔丁基二苯基氯甲硅烷，叔丁基甲氧代苯基溴甲硅烷，二甲基苯基氯甲硅烷，三乙基氯甲硅烷，三氟甲烷磺酸三乙基甲硅烷基酯和三苯基氯甲硅烷。
“被保护形式”在此指所述化合物的一种衍生物，其结构中含有的某些官能团(例如羧基、羟基和氨基)为了避免发生不必要的竞争性副反应而被封闭，有时是为了改善化合物的溶解性。羧基取代基的合适保护基包括(例如)酯。羟基取代基的保护基包括(例如)醚、酯和碳酸酯；氨基的保护基包括(例如)氨基甲酸酯和酰胺。如果使用了各种保护基，就可能需要用合适的方法引入和去除这些保护基，这些方法应不会分解喹诺酮或相关的杂环化合物，以有效地获取抗菌活性产物或其中间体。
适用于这些方法的保护基是本领域所已知的。对于羟基，合适的衍生物包括(例如)烷基醚(例如烯丙基、叔丁基和2-(三甲基甲硅烷基)乙氧代甲基)，甲硅烷基醚(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)，酯(例如乙酸酯和三氟乙酸酯)和碳酸酯(例如烯丙基酯和乙烯基酯)。对于胺，合适的氨基甲酸酯包括(例如)叔丁基和2-三甲基甲硅烷基，以及合适的酰胺包括(例如)三氟乙酰胺。对于羧酸，合适的酯包括(例如)烯丙基酯、对甲氧代苄基酯、对硝基苄基酯、二苯基甲基酯、2，2，2-三氯乙基酯、2-三甲基甲硅烷基乙基酯、2-甲硫基乙基酯、三甲基甲硅烷基酯、叔丁基二苯基甲硅烷基酯、叔丁基酯和三丁基甲锡烷基酯。J.Wiley和Sons(1991)出版的有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)第二版中，T.W.Greene等描述了这类保护基及其引入和去除的方法，在此参考引用。
“可生物水解的酯”是某种喹诺酮的酯，它基本上不影响化合物的抗微生物活性，或者，在人或较低级动物体内易于经转化产生具有抗微生物活性的喹诺酮内酰胺。这类酯包括不影响喹诺酮抗微生物剂生物活性或β-内酰胺抗微生物剂生物活性(如，头孢烯)的那些。许多这类酯是本领域已知的，例如1987年9月11日公布的Johnston等的国际专利公告87/05297所描述的那些(在此参考引用)。这类酯包括低级烷基酯、低级酰氧代烷基酯(例如乙酰氧甲基酯、乙酰氧乙基酯、氨基羰基氧甲基酯、新戊酰氧甲基酯和新戊酰氧乙基酯)、内酯基酯(例如2-苯并[c]呋喃酮基酯和硫代苯酞基酯)、低级烷氧代酰氧代烷基酯(例如甲氧代羰基氧甲基酯、乙氧代羰基氧乙基酯和异丙氧代羰基氧乙基酯)、烷氧代烷基酯、胆碱酯和烷基酰基氨基烷基酯(例如乙酰胺基甲基酯)。
如前文所定义及这里使用的，取代基本身可以是经取代的。这种取代作用可由一个或一个以上取代基进行。这类取代基包括C.Hansch和A.Leo，化学和生物学相关性分析中的取代基常数(Substituent Constants for CorrelationAnalysis in Chemistry and Biology)(1979)中所列的那些(在此参考引用)。较好的取代基包括(例如)烷基、链烯基、烷氧代、羟基、氧代、硝基、氨基、氨基烷基(例如氨基甲基等)、氰基、卤素、羧基、烷氧代酰基(例如乙氧羰基等)、硫羟基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基(例如哌啶基、吗啉基、吡咯烷基等)、亚氨基、硫代、羟基烷基、芳氧代、芳基烷基，及它们的组合。
此外，在定义本发明化合物的结构时，可能定义某一特定的基团在多个位置用作取代基。例如，R8取代基是R7的潜在取代基，但它同时还被用在其它取代基(例如R1、R6和R10)的定义中。在本文中，这样一个基团在每次使用时的选择各不相关(例如，在定义某一给定的本发明化合物时，R8不必每次出现时都是烷基)。
含内酰胺部分
基团R12，R13和R14以及式(II)的键“a”和“b”形成本领域已知的各种具有抗微生物活性的含内酰胺部分。键“a”或键“b”没有的部分是单环；若两个键都存在，这些结构是双环。较好的是碱“a”是单键，键“b”是双键。
较好的内酰胺部分包括下式代表的头孢烯(cephem)、氧杂头孢烯和碳杂头孢烯：
其中参见式(II)，连接“a”是单键；连接“b”是双键，R12是-C(R8)－，其中R8是氢；R13是-C(R33)＝，其中R33是COOH；R14是-W-C(R8)(R38)-C-R37，其中R8和R38是氢，R37是亚甲基，(对于头孢烯)W是S，(对于氧杂头孢烯)W是O，(对于碳杂头孢烯)为C(R38)。
其它较好的内酰胺部分包括以下结构式代表的异头孢烯和异氧杂头孢烯：
其中，参照结构式(II)，键“a”是单键，键“b”是双键；R12是-C(R8)-，其中R8是氢；R13是-C(R33)＝，其中R33是COOH；R14是-C(R8)(R38)-W-C-R37，其中R8和R38是氢，R37是亚甲基，W是S(对异头孢烯而言)或O(对异氧杂头孢烯而言)。
其它较好的含内酰胺部分包括以下结构式代表的青霉烯，碳杂青霉烯和氧杂青霉烯类(clavems)：
其中，参照结构式(II)，键“a”是单键，键“b”是双键；R12是-C(R8)-，其中R8是氢；R13是-C(R33)＝，其中R33是COOH；R14是-W-C-R37，其中R8和R38氢，R37是亚甲基，W是S(对青霉烯而言)、C(R38)(对碳杂青霉烯而言)或O(对氧杂青霉烯类(clavems)而言)。在此参考引用的以下文献中描述了这类内酰胺部分：R.Wise，“碳杂青霉烯的体外及药代动力学特性”(“In Vitro and Pharmacokinetic Properties of theCarbapenem”)，30抗微生物剂和化学治疗(Antimicrobial Agents andChemotherapy)343(1986)；和S.McCombie等，“青霉烯类抗微生物剂的合成和体外活性”(“Synthesis and In Vitro Activity of the PenemAntibiotics”)，8药物研究综述(Medicinal Research Reviews)393(1988)。其它较好的含内酰胺部分包括以下结构式代表的青霉素：
其中，参照结构式(II)，键“a”是单键，键“b”是单键；R12是-C(R8)-，其中R8是氢；R13是-C(R33)-，其中R33是COOH；R14是-W-C-C(R36)-R37，其中R36是甲基，R37是亚甲基，W是S。
其它较好的含内酰胺部分包括以下结构式代表的单环β内酰胺类：
其中，参照结构式(II)，键“a”是单键，键“b”不存在；R12是-C(R8)-，其中R8是氢；R14是共价键；R13是-SO3H(对单氨菌素而言)，-PO(OR34)OH(对monphospham而言)；-C(O)NHSO2N(R34)(R35)(对monocarbam而言)，-OSO3H(对monosulfactam而言)，-CH(R35)COOH(对诺卡氏菌素而言)或-OCH(R34)COOH。C.Cimarusti等在“单环8-内酰胺抗生素”(“Monocyclic 8-lactam Antibiotics”)，4药物研究综述(MedicinalResearch Reviews)1(1984)(在此参考引用)中对这类内酰胺部分进行了说明。
其它较好的内酰胺部分包括以下结构式代表的单环β内酰胺类：
其中，参照结构式(II)，键“a”不存在，键“b”是单键；R12是-C(R8)(R29)-，其中R8和R29是氢；R14是共价键。
其它较好的内酰胺部分包括以下结构式代表的氧杂青霉烷类(clavam)类：
其中，参照结构式(II)，键“a”是单键，键“b”是单键；R12是-C(R8)-，其中R8是氢；R13是-CH(R33)，其中R33是COOH；R14是W-C＝C-(R8)-R37；其中R8是氢，R37是亚甲基，W是O。
其它较好的内酰胺部分包括以下结构式代表的2，3-亚甲基青霉烷和碳杂青霉烷类：
其中，参照结构式(II)，键“a”是单键，键“b”是单键；R12是-C(R8)-，其中R8是氢；R13是-C*(R33)，其中R33是COOH；R14是W-C＝C-(R36)-R37；R37是共价键，R36与C*相连形成一个3元环，W是C(R38)。
本发明的内酰胺部分还包括以下结构式代表的lactivicin类似物：
其中，参照结构式(II)，键“a”不存在，键“b”是单键；R12是-CH2-R32，其中R32是O；R13是-CH(R33)，其中R33是COOH；R14是共价键。
其它内酰胺部分包括以下结构式代表的吡唑烷酮：
其中，参照结构式(II)，键“a”是单键，键“b”是双键；R12是-CH2-R28-；其中R28是-N-；R13是-C(R33)，其中R33是COOH；R14是W-C-(R37)，其中R37是亚甲基。
其它内酰胺部分包括以下结构式代表的γ-内酰胺类：
其中，参照结构式(II)，键“a”是单键，键“b”不存在；R12是-CH2-R28-；其中R28是-C(R8)-，R8是氢；R13是-SO3H，-PO(OR34)OH，-C(O)NHSO2N(R34)(R35)，-OSO3H，-CH(R35)COOH，或-OCH(R34)COOH；R14是共价键。
较好的含内酰胺部分包括头孢烯类、异头孢烯类、异氧杂头孢烯类、氧杂头孢烯类、碳杂头孢烯类、青霉素类、青霉烯类、碳杂青霉烯类和单环β内酰胺类。由本发明制备的化合物的尤其好的含内酰胺部分是青霉烯类、碳杂青霉烯类、头孢烯类和碳杂头孢烯类。
R10，在结构式(III)中，是具抗微生物活性内酰胺中，与内酰胺羰基相邻碳原子的活性立体异构位置上的可取代的任意基团。(在此，“具抗微生物活性的内酰胺”指不带喹诺酮取代基部分的、具有抗微生物活性的含内酰胺的化合物。)“活性”位置对(例如)头孢烯类、氧杂头孢烯类和碳杂头孢烯类而言是β位(即7-β)。活性位置对青霉烯类、碳杂青霉烯类、氧杂青霉烯类(clavems)和氧杂青霉烷类(clavams)而言是α位。
对本领域的一般技术人员而言，合适的R10基团是显而易见的。许多这类R10基团在本领域中是已知的，在以下文献中有所描述(均在本文中参考引用)：头孢菌素类和青霉素类：化学和生物学(Cephalosporins andPenicillins：Chemistry and Biology)(E.Flynn编，1972)；β-内酰胺类抗生素的化学和生物学(Chemistry and Biology of β-Lactam Antibiotics)(R.Morin等编，1987)；“头孢菌素类抗生素：讨论会在印本”(“CephalosporinAntibiotics：Seminar-in-Print”)34药物(Drugs)(Supp.2)1(J.Williams编，1987)；新的β-内酰胺类抗生素：新头孢菌素临床作用化学的综述(New β-Lactam Antibiotics：A Review from Chemistry of Clinical Efficacy of the NewCephalosporins)(H.Neu编，1982)；M.Sassiver等，半合成抗生素中的结构活性关系(Structrure Activity Relationships among the Semi-syntheticAntibiotics)(D.Perlman编，1977)；W.Durckheimer等，“β-内酰胺类抗生素领域内的最新发展”(“Recent Developments in the Field of Beta-LactamAntibiotics”)，24Angew.Chem.Int.Ed.Engl.180(1985)；G.Rolinson，“β-内酰胺类抗生素”(“Beta-Lactam Antibiotics”)17抗微生物化学治疗杂志(J.Antimicrobial Chemotherapy)5(1986)；1986年7月16日公开的，Jung的欧洲专利公开187,456和1987年9月11日公开的，Johnston等的国际专利公开87/05297。
对青霉烯、碳杂青霉烯、氧杂青霉烯类(clavems)和氧杂青霉烷类(clavams)而言，R10最好是低级烷基或经羟基取代的低级烷基。特别好的R10基团包括氢、羟基甲基、乙基、[1(R)-羟基乙基]、[1(R)-[(羟基磺酰基)氧乙基]]和[1-甲基-1-羟基乙基]。
对于青霉烯、碳杂青霉烯、氧杂青霉烯类(clavems)和氧杂青霉烷类(clavams)之外的其它化合物而言，较好的R10基团是酰胺，例如：乙酰胺基，最好是被芳基、杂芳基、芳氧代、杂芳硫基和低级烷硫基取代基取代的；芳基甘氨酰胺基，最好是经杂芳基羰基和环杂烷基羰基取代基N-取代的；芳基羰基氨基；杂芳基羰基氨基；和低级烷氧代亚氨基乙酰胺基，最好是经芳基和杂芳基取代基取代的。特别好的R10基团包括通式：R18-(CH2)m-C(＝O)NH-表示的酰胺类，R18是R17
这类较好的R10基团的实例包括：
[(2-氨基-5-卤-4-噻唑基)乙酰基]氨基；
[(4-氨基吡啶-2-基)乙酰基]氨基；
[[(3，5-二氯-4-氧代-1(4H)-吡啶基)乙酰基]氨基]；
[[[2-(氨基甲基)苯基]乙酰基]氨基]；
[(1H-四唑-1-基乙酰基)氨基]；
[(氰基乙酰基)氨基]；
[(2-噻吩基乙酰基)氨基]；
[[(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]；
斯德酮，3-[2-氨基]-2-氧代乙基。
当R10是R18-(CH2)m-C(＝O)NH-，R18是Y1时，较好的R10基团包括：
[氨磺酰苯基乙酰基]氨基；
[[(4-吡啶基硫)乙酰基]氨基]；
[[[(氰甲基)硫]乙酰基]氨基]；
(S)-[[[(2-氨基-2-羧基乙基)硫]乙酰基]氨基]；
[[[(三氟甲基)硫]乙酰基]氨基]；和
(E)-[[[(2-氨基羰基-2-氟乙烯基)硫]乙酰基]氨基]。
当R10是R18-(CH2)m-C(＝O)NH-，R18是-CH(Y2)(R17)时，较好的R10基团包括：
[羧基苯基乙酰基]氨基；
[(苯氧代羰基)苯基乙酰基]氨基；
[4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪羰基-D-苯基甘氨酰]氨基；
[[[3-(2-呋喃基亚甲基氨基)-2-氧代-1-咪唑烷基]羰基]氨基]-苯基]乙酰基]氨基]；
(R)-[(氨基苯基乙酰基)氨基]；
(R)-[[氨基(4-羟基苯基)乙酰基]氨基]；
(R)-[(氨基-1，4-环己二烯-1-基乙酰基)氨基]；
[(羟基苯基乙酰基)氨基]；
(R)-[[[[(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基)羰基]氨基](4-羟基苯基)乙酰基]氨基]；
(R)-[[[[(5-羧基-1H-咪唑-4-基]羰基]氨基]苯基乙酰基]氨基]；
(R)-[[[[(4-羟基-6-甲基-3-吡啶基)羰基]氨基](4-羟基苯基)乙酰基]氨基]；
(R)-[(苯基磺基乙酰基)氨基]；
(2R，3S)-[[2-[[(4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基)羰基]氨基]-3-羟基-1-氧代丁基]氨基]；
[[羧基(4-羟基苯基)乙酰基]氨基]；
(R)-[[氨基[3-[(乙基磺酰基)氨基]苯基]乙酰基]氨基]；
(R)-[[氨基(苯并[b]噻吩-3-基)乙酰基]氨基]；
(R)-[[氨基(2-萘基)乙酰基]氨基]；
(R)-[[氨基(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]；
[[[[(6，7-二羟基-4-氧代-4H-1-苯并吡喃-3-基)羰基]氨基](4-羟基苯基)乙酰基]氨基]；
(R，R)-[[2-[4-[2-氨基-2-羧基乙氧代羰基]氨基苯基]-2-羟基乙酰基]氨基]；
(S)-[[(5-羟基-4-氧代-1(4H)-吡啶-2-基]羰基氨基(2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基]。
另一类较好的R10基团是R17-(＝CHR20)-C(＝O)NH-。(对除青霉烯、碳杂青霉烯、clavem和氧杂青霉烷类(clavam)之外的含内酰胺部分而言)另一类较好的R10基团包括
R17-(＝CHR20)-C(＝O)NH-
这类较好的R10基团的实例包括：
2-苯基-2-羟基亚氨基乙酰基；
2-噻吩基-2-甲氧代亚氨基乙酰基；和
2-[4-(γ-D-谷氨酰氧代)苯基]-2-羟基亚氨基乙酰基。
(Z)[[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧代亚氨基)乙酰基]氨基]；
[[(2-呋喃基(甲氧代亚氨基)乙酰基]氨基]；
(Z)-[[(2-氨基-4-噻唑基)[(1-羧基-1-甲基)乙氧亚氮基]乙酰基]氨基]；
(Z)-[[(2-氨基-4-噻唑基)(1-羧基甲氧代亚氨基)乙酰基]氨基]；
[[(2-氨基-4-噻唑基)[(1H-咪唑基-4-基甲氧代)亚氨基]乙酰基]氨基]；
(Z)-[[(2-氨基-4-噻唑基-3-氧化物)(甲氧代亚氨基)乙酰基]氨基]；
(S，Z)-[[(2-氨基-4-噻唑基)[羧基(3，4-二羟基苯基)-甲氧代亚氨基]乙酰基]氨基]。
合适的R11基团包括在本领域众所周知的那些之中，包括以下文献中定义的那些(全部文献均在此参考引用)：W.Durckheimer等，“β-内酰胺类抗生素领域内的最新发展”(“Recent Developnemts in the Field of Beta-Lactam Antibiotics”)，24Angew.Chem.Int.Ed.Engl.180(1985)；G.Rolinson，“β-内酰胺类抗生素”(“Beta-Lactam Antibiotics”)，17抗微生物化学治疗杂志(J.Antimicrobial Chemotherapy)5(1986)；1986年7月16日公开的，Jung的欧洲专利公开187,456。较好的R11基团包括氢、甲氧代、乙氧代、丙氧代、硫代甲基、卤素、氰基、甲酰基和甲酰基氨基。尤其好的R11基团包括氢、甲氧代、卤素和甲酰基氨基。
喹诺酮部分
式I的基团A1，A2，A3，R1，R3和R4形成本领域已知的部分(这里称为“喹诺酮部分”)，它们以各种该技术领域已知具有抗微生物活性的喹诺酮，1，5-二氮杂萘或相关的杂环化合物形式存在。这类杂环部分是本领域所熟知的，在以下文献中有所记述，这些文献均在此参考引用：J.Wolfson等，“含氟喹诺酮：结构，作用和抗性机制，以及体外活性谱”(“TheFluoroquinolones：Structures，Mechanisms of Action and Resistance，andSpectra of Activity In Vitro”)，28抗微生物剂和化学治疗(AntimicrobialAgents and Chemotherapy)581(1985)；T.Rosen等，31药物化学杂志(J.MedChem.)1586(1988)；T.Rosen等，31药物化学杂志(J.Med Chem.)1598(1988)；G.Klopman等，31抗微生物剂和化学治疗(Antimicrob.Agents Chemother.)1831(1987)；31：1831-1840；J.P.Sanchez等，31药物化学杂志(J.Med Chem.)983(1988)；J.M.Domagalia等，31药物化学杂志(J.Med Chem.)991(1988)；M.P.Wentland等，20药物化学年度报告(Ann.Rep.Med.Chem.)145(D.M.Bailey编，1986)；J.B.Cornett 21药物化学年度报告(Ann.Rep.Med.Chem.)139(D.M.Bailey编，1986)；P.B.Fernandes等，22药物化学年度报告(Ann.Rep.Med.Chem.)117(D.M.Bailey编，1986)；R.Albrecht，21药物研究发展(Prog.DrugResearch)9(1977)和P.B.Fernandes等，23药物化学年度报告(Ann.Rep.Med.Chem.)117(R.C.Allen编，1987)。
较好的喹诺酮部分包括那些，其中A1是C(R2)，A2是C(R2)而A3是C(R5)(即喹诺酮类)；A1是氮，A2是C(R2)而A3是C(R5)(即二氮杂萘类)；其中A1是C(R7)，A2是C(R2)而A3是氮(即噌啉酸衍生物类)；和A1是氮，A2是氮而A3是C(R5)(即吡啶并嘧啶类)。更好的喹诺酮部分包括那些，其中A1是C(R7)，A2是C(R2)而A3是C(R5)(即喹诺酮类)；A1是氮，A2是C(R2)而A3是C(R5)(即二氮杂萘类)。特别好的喹诺酮部分包括那些，其中A1是C(R7)，A2是C(R2)而A3是C(R5)(即喹诺酮类)。
R1最好是烷基、芳基、环烷基和烷基氨基。更好的是，R1是乙基、2-氟乙基、2-羟基乙基、叔丁基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、甲基氨基和环丙基。环丙基是尤其好的R1基团。
较好的喹诺酮部分也包括这些化合物，其中A1是C(R7)，R1和R7共同构成含氧或硫的一个六元杂环。这些化合物是在这里所述的环化步骤(2)之后再进一步反应来制备的。具体地说，利用本发明的方法生成QLA(其中Q具有两个稠环)后，利用本领域已知的方法生成第三稠环(即位于N’和A1之间)。(参见，例如，Bouzard等，“Utilisation du Fluorure de Tetrabutylammoniumcomme Agent de Cyclisation dans la Synthese D’Antibacteriens DerivesD’Acide Pyridone-4-Carboxylique-3”，29Tet.Lett.1931-1934(1988))。
R2最好是氯或氟。氟是尤其好的R2基团。
较好的R3基团包括各种含氮杂环。尤其好的是5至8元的含氮杂环。这些杂环可以含有其它杂原子，例如氧、硫或氮，最好是氮。1986年7月8日公布的Petersen等的美国专利4,599,334和1987年6月2日公布的Grohe等的美国专利4,670,444中记述了这类杂环基团，两专利都在此参考引用。较好的R3基团包括未取代或取代的吡啶、哌啶、吗啉、二氮杂二环[3.1.1]庚烷、二氮杂二环[2.2.1]庚烷、二氮杂二环[3.2.1]辛烷、二氮杂二环[2.2.2]辛烷、噻唑烷、咪唑烷、吡咯和硫代吗啉，以及下述尤其好的R3基团：哌嗪、3-甲基哌嗪、3-氨基吡咯烷、3-氨基甲基吡咯烷、3-(1-氨基乙基)吡咯烷、N，N-二甲基氨基甲基吡咯烷、N-甲基氨基甲基吡咯烷、N-乙基氨基甲基吡咯烷、吡啶、N-甲基哌嗪和3，5-二甲基哌嗪。
利用本发明方法制备的QLA较好地有喹诺酮部分(式(I))，它是以下类别化合物中的一个。
1.A1是-C(R7)-；A2是-CF-；A3是-CH-；
2.A1是-CH-、-CF-、-CCl-；A2是-CF-；A3是-CH-；R4是OH和药学上认可的盐；R6是H；R1是环丙基、乙基、2，4-二氟苯基、4-氟苯基或叔丁基；
3.A1是-N-；A2是-CF-；A3是-CH-；
4.A1是-N-；A2是-CF-；A3是-CH-；R4是OH和药学上认可的盐；R6是H；R1是环丙基、乙基、2，4-二氟苯基、4-氟苯基或叔丁基；
5.R1，R3或R6是含内酰胺部分。
连接部分：
可用各种连接部分来处理喹诺酮和内酰胺部分。这类连接部分包括，如氨基甲酸酯、仲胺、叔胺、季胺(即铵盐)、杂芳基盐(heteroarylium)、硫代醚、醚类、而硫代氨基甲酸酯、脲、硫脲、亚胺、胍盐、碳酸酯、三硫代碳酸酯、可逆氨基甲酸酯、黄原酸盐、可逆而硫代氨基甲酸酯。这些和其它有用的连接部分在欧洲专利公开366,189(White和Demuth，1990，5，2公开)中述及。
本发明喹诺酮基内酰胺具体的物理、化学和生理性质根据在化合物中整体的含内酰胺部分、喹诺酮部分和连接部分的具体结合而定。例如，对具体部分的选择会影响喹诺酮基内酰胺对微生物耐药性质(如β-内酰胺酶的活性)的相对敏感性。
较好的内酰胺部分、喹诺酮部分、连接部分和QLA在下列文献中得以揭示，这里并入全文供参考：欧洲专利公开366,189(White和Demuth，1990，5，2公开)；欧洲专利公开335,297(Albrecht等，1989，10，4公开)和美国专利申请07/511,483(Demuth和White，1990，4，18提交)。
生产方法
制备QLA时，本发明方法下列步骤：
(1)使式(III)化合物与式(II)内酰胺化合物偶合形成中间体化合物；和
(2)通过使中间体与有机硅化合物进行环化反应得到Q-L-B。
本发明的中间体化合物(M-L1-L-L2-B)通过偶合步骤(1)制备。
用于步骤(1)中的式(III)化合物和内酰胺化合物的特性部分由所需中间体的连接基团(即-L1-L-L2-)或QLA末端产物所支配。根据本发明的说明，该技术领域人员可了解哪些材料可根据本发明用来制备所需的中间体或QLA。即起始物质和所得的中间体必须是适当取代的以便可进行所需连接部分的合成。
下列一般反应流程例举了得到上述各种连接部分的方法。对于每个连接部分，提供了例举用来制备式(M-L1)-L-(L2-B)中间体(偶合步骤)和QLA(环化步骤)的反应流程。
例如，根据下面本发明的方法可制得有氨基甲酸酯部分的中间体和QLA：
步骤(1)：(III)
步骤(2)：环化得到Quin-N-C(O)-O-CH2-Lact
其中“(III)”代表上述的式(III)化合物；“(IV)”代表上述的式(IV)部分；X是反应活性离去基团(如烷氧代、卤素或N-杂烷基)；“Lact”一般代表适当被保护的含内酰胺结构(如碳杂青霉烯、青霉烯、头孢烯、单环β-内酰胺、氧杂头孢烯或碳杂头孢烯)；“Quin”代表适当被保护的喹诺酮。该顺序可被看作首先形成中间体内酰胺碳酸酯衍生物，然后酰化式(HI)化合物的氨基官能团形成氨基甲酸酯偶合的内酰胺中间体，然后环化形成与氨基甲酸酯-连接的QLA。
在制备连接有氨基甲酸酯的中间体和QLA时，在偶合步骤(1)前可进行式(III)化合物与有机硅化合物进行任意反应的步骤。该步骤如下面实施例1-5所述。
另外，“可逆的”连接有氨基甲酸酯的部分可由下面顺序制备：
步骤(1)：(III) (IV)
步骤(2)：环化得到Lact-CH2-NHC(＝O)O-CH2-Quin
其中“(III)”代表上述的式(HI)化合物；“(IV)”代表上述的式(IV)部分；X是反应活性离去基团(如烷氧代、卤素或N-杂烷基)；“Lact”一般代表适当被保护的含内酰胺结构(如碳杂青霉烯、青霉烯、头孢烯或碳杂头孢烯)；“Quin”代表适当被保护的喹诺酮。该顺序可被看作首先形成式(III)化合物的碳酸酯衍生物，然后酰化内酰胺氨基官能团形成与内酰胺中间体偶合结合的氨基甲酸酯，接着环化形成可逆的氨基甲酸酯-连接的QLA。
有二硫代氨基甲酸酯连接部分的内酰胺-喹诺酮可由下面顺序制备：
步骤(1)：
步骤(2)：环化得到Lact-CH2-SC(＝S)N-Quin
其中“(III)”代表上述的式(III)化合物；“(IV)”代表上述的式(IV)部分；X是反应活性离去基团(如卤素、磺酸酯、乙酸酯、硫代苯甲酸酯或其它活性羟基官能团)；“Lact”一般代表适当被保护的含内酰胺结构(如碳杂青霉烯、青霉烯、头孢烯、单环β-内酰胺、氧杂头孢烯或碳杂头孢烯)；“Quin”代表适当被保护的喹诺酮。该顺序可被看作首先形成式(III)化合物的二硫代氨基甲酸酯盐，然后对内酰胺X取代基进行亲核取代形成与内酰胺中间体偶合结合的二硫代氨基甲酸酯，接着环化得到连接有二硫代氨基甲酸酯的的QLA。
另外，“可逆的”连接有二硫代氨基甲酸酯的部分可由下面顺序制备：
步骤(1)：Lact-CH2-NHC(＝Ss)-M+
步骤(2)：环化得到Lact-CH2-NHC(＝Ss)-CH2-Quin
其中“(III)”代表上述的式(III)化合物；“(IV)”代表上述的式(IV)部分；X是反应活性离去基团(如卤素、磺酸酯或其它活性羟基)；“Lact”一般代表适当被保护的含内酰胺结构(如碳杂青霉烯、青霉烯、头孢烯或碳杂头孢烯)；“Quin”代表适当被保护的喹诺酮。该顺序可被看作首先形成内酰胺二硫代碳酸酯盐，然后通过对合适的化合物(III)X取代基进行亲核取代形成与内酰胺中间体偶合结合的“可逆的”二硫代氨基甲酸酯，接着环化得到可逆的连接有二硫代氨基甲酸酯的的QLA。
有硫代脲或脲连接部分的内酰胺-喹诺酮可由下面顺序制备：
步骤(1)：
步骤(2)：环化得到
其中“(III)”代表上述的式(III)化合物；“(IV)”代表上述的式(IV)部分；X是反应活性离去基团(如卤素、磺酸酯、二氯乙酸酯、硫代苯甲酸酯或其它活性羟基官能团)；Y是O或S。“Lact”一般代表适当被保护的含内酰胺结构(如碳杂青霉烯、青霉烯、头孢烯、单环β-内酰胺、氧杂头孢烯或碳杂头孢烯)；“Quin”代表适当被保护的喹诺酮。该顺序可被看作首先形成中间体内酰胺异硫代氰酸酯(Y＝S)或异氰酸酯(Y＝O)；然后与式(III)化合物的氨基取代基反应形成内酰胺和式III化合物(中间体)的硫代脲(Y＝S)或脲(Y＝O)偶合结合物(步骤(1))接着环化得到硫代脲(Y＝S)或脲(Y＝O)连接的QLA。
有亚胺、胺或铵连接部分的内酰胺-喹诺酮可通过下列一般反应顺序制得：
步骤(1)：
步骤(2)：环化胺或铵中间体分别得到Lact-CH＝N-Quin，Lact-CH2N-(R44)-Quin或Lact-CH2N-(R44)(R45)-Quin。
其中“(III)”代表上述的式(III)化合物；“(IV)”代表上述的式(IV)部分；X是反应活性离去基团(如卤素、磺酸酯或其它活性羟基)；R44和R45的定义同上；“Lact”一般代表适当被保护的含内酰胺结构(如碳杂青霉烯、青霉烯、头孢烯或碳杂头孢烯)；“Quin”代表适当被保护的喹诺酮。该顺序可被看作首先使式(III)化合物与内酰胺醛缩合反应形成亚胺偶合的内酰胺中间体结合物。还原亚胺得到相应的胺偶合内酰胺中间体结合物。烷化得到相应的季铵偶合内酰胺中间体结合物。环化所需的中间体得到亚胺-、胺-或铵连接的QLA。
另外，有胺连接部分的内酰胺-喹诺酮可通过下列一般反应顺序制得：
步骤(1)：
步骤(2)：环化胺得到Lact-CH2N-(R44)-Quin。
其中“(III)”代表上述的式(III)化合物；“(IV)”代表上述的式(IV)部分；R44和R45的定义同上；“Lact”一般代表适当被保护的含内酰胺结构(如碳杂青霉烯、青霉烯、头孢烯或碳杂头孢烯)；X是如上所述的离去基团；“Quin”代表适当被保护的喹诺酮。
另外，季铵结合物可通过下列一般反应顺序制得：
步骤(1)：
步骤(2)：环化得到Lact-CH2N+-(R44)(R45)-Quin。
其中“(III)”代表上述的式(III)化合物；“(IV)”代表上述的式(IV)部分；R44和R45的定义同上；X是反应活性离去基团(如卤素、磺酸酯或其它活性羟基)；“Lact”一般代表适当被保护的含内酰胺结构(如碳杂青霉烯、青霉烯、头孢烯或碳杂头孢烯)；“Quin”代表适当被保护的喹诺酮。该顺序可被看作首先用内酰胺材料使式(III)化合物的叔胺基团季铵化在内酰胺和式(III)化合物之间得到季铵偶合结合物(步骤(1))，然后环化形成铵连接的QLA。
有酰胺连接部分的内酰胺-喹诺酮可由下列一般顺序制备：
步骤(1)：
步骤(2)：环化得到Lact-CH2-NHC(＝O)-Quin
其中“(III)”代表上述的式(III)化合物；“(IV)”代表上述的式(IV)部分；X是反应活性离去基团(如卤素、HOBt酯、混合的酸酐或其它活性羧基)；“Lact”一般代表适当被保护的含内酰胺结构(如碳杂青霉烯、青霉烯、头孢烯或碳杂头孢烯)；“Quin”代表适当被保护的喹诺酮。该反应可被看作首先使内酰胺的氨基取代基与式(III)化合物的羧基进行酰化反应，形成内酰胺和式(III)化合物(中间体)的酰胺偶合结合物，接着再环化形成酰胺连接的QLA。
有胍盐连接部分的内酰胺-喹诺酮可通过下列一般反应流程制得：
步骤(1)：
步骤(2)：环化得到Lact-CH2-NHC(＝NH2 +X-)N-Quin
其中“(III)”代表上述的式(III)化合物；“(IV)”代表上述的式(IV)部分；“Lact”一般代表适当被保护的含内酰胺结构(如碳杂青霉烯、青霉烯、头孢烯或碳杂头孢烯)；“Quin”代表适当被保护的喹诺酮。该反应可被看作首先首先形成式(III)化合物的异硫代脲盐，然后与内酰胺氨基取代基反应形成内酰胺和式(III)化合物胍盐偶合的结合物(中间体)，接着再环化形成胍盐连接的QLA。
有杂芳基盐结合的部分可通过下列一般反应流程制备：
步骤(1)：
步骤(2)：环化得到Lact-CH2-NHet +-Quin
其中“(III)”代表上述的式(III)化合物；“(IV)”代表上述的式(IV)部分；X是反应活性离去基团(如卤素、磺酸酯、乙酸酯、硫代苯甲酸酯或其它活性羟基官能团)；“NHet”是杂芳基部分，N+ Het是有环内季氮的杂芳基，“Lact”一般代表适当被保护的含内酰胺结构(如碳杂青霉烯、青霉烯、头孢烯或碳杂头孢烯)；“Quin”代表含有含氮的杂芳基(如吡啶)的适当被保护的喹诺酮。该反应可被看作首先通过内酰胺使式(III)化合物的杂芳族含氮取代基烷化形成吡啶鎓型结合物(中间体)，接着再环化形成吡啶鎓连接的QLA。
有黄原酸盐连接部分的内酰胺-喹诺酮可通过下列一般反应流程制备：
步骤(1)：
步骤(2)：环化得到Lact-CH2-SC(＝S)O-Quin
其中“(III)”代表上述的式(III)化合物；“(IV)”代表上述的式(IV)部分；X是反应活性离去基团(如卤素、磺酸酯、乙酸酯、硫代苯甲酸酯或其它活性羟基官能团)；“Lact”一般代表适当被保护的含内酰胺结构(如碳杂青霉烯、青霉烯、头孢烯、单环β-内酰胺、氧杂头孢烯或碳杂头孢烯)；“Quin”代表含有含氮的杂芳基(如吡啶)的适当被保护的喹诺酮。该反应可被看作首先内酰胺和式(III)化合物的黄原酸盐偶合的结合物(中间体)，接着再环化得到黄原酸盐连接的QLA。
有硫代醚、亚砜或砜连接部分的内酰胺-喹诺酮可通过下列一般反应流程制得：步骤(1)：
步骤(2)：环化硫醚、亚砜或砜各自形成Lact-CH2-S-Quin，Lact-CH2-SO-Quin或Lact-CH2-SO2-Quin。
其中“ (III)”代表上述的式(III)化合物；“(IV)”代表上述的式(IV)部分；X是反应活性离去基团(如卤素、磺酸酯、乙酸酯、硫代苯甲酸酯或其它活性羟基官能团)；“Lact”一般代表适当被保护的含内酰胺结构(如碳杂青霉烯、青霉烯、头孢烯、单环β-内酰胺、氧杂头孢烯或碳杂头孢烯)；“Quin”代表含有含氮的杂芳基(如吡啶)的适当被保护的喹诺酮。该反应可被看作首先用式(III)含硫的化合物对内酰胺X基团进行亲核取代形成硫醚偶合结合物(中间体)。氧化硫醚得到相应的亚砜结合物。进一步氧化得到砜内酰胺中间体结合物。环化硫醚、亚砜或砜中间体分别形成硫醚连接的、亚砜连接的、砜连接的QLA。
有异硫代脲盐连接基团的内酰胺喹诺酮可通过下列一般反应流程制得：
步骤(1)：
步骤(2)：环化得到Lact-CH2-SC(＝NH2 +X-)N-Quin
其中“(III)”代表上述的式(III)化合物；“(IV)”代表上述的式(IV)部分；X是反应活性离去基团(如卤素、磺酸酯、乙酸酯、硫代苯甲酸酯或其它活性羟基官能团)；“Lact”一般代表适当被保护的含内酰胺结构(如碳杂青霉烯、青霉烯、头孢烯、单环β-内酰胺、氧杂头孢烯或碳杂头孢烯)；“Quin”代表含有含氮的杂芳基(如吡啶)的适当被保护的喹诺酮。该反应可被看作首先形成含硫脲的式(III)化合物，然后由内酰胺X取代基进行亲核取代形成异硫脲盐偶合的结合物(中间体)，接着环化成QLA。
在这里所述的反应流程中，某些在Lact、(III)和(IV)结构中的官能团(如羧基、羟基和氨基)需要呈被保护的形式。若使用各种保护基团，则需要不会分解偶合结合物的适当的去保护化学以得到抗微生物活性的产物。根据R10，内酰胺起始材料可从各种市售的渠道得到。制备这类内酰胺的合成方法也是化学文献所公知的。如参见，用于控制疾病的抗生素、化疗剂和抗微生物剂(Antibiotics，Chemotherapeutics，and Antibacterial Agents for DiseaseControl)107-125页(M.Grayson编辑，1982)，这里并入全文供参考。
优选的是，本发明的方法另外还包括在偶合前保护内酰胺和式(III)化合物的步骤。具体是，用酯基团使在R4和R13处的羧酸酯基团成被保护形式。
另外，化合物可进一步反应以形成已知也有抗微生物活性的另一种QLA部分。例如，QLA可进一步反应，得到其中A1是-C(R7)-，R7和R1一起形成包括N’和A1的含氧或硫的6元杂环(依次为吡啶并苯并噁嗪和吡啶并苯并噻嗪)。
本发明优选的方法另外包括：
(a)在所述偶合步骤前将式(II)和式(III)化合物或两者进行保护的步骤；和
(b)在所述的环化步骤后的去保护步骤，其中除去了保护基团。
在溶液中，用各种合适的溶剂进行偶合步骤。这类溶剂包括，如卤代碳溶剂，诸如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；醚，如乙醚和四氢呋喃(THF)；芳族溶剂，如苯和甲苯；而烷基酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺；或它们的混合物。
具体来说，在形成氨基甲酸酯连接中，较好的是卤代烃溶剂。最好是二氯甲烷和二氯乙烷。
具体来说，在形成胺连接时，优选的是使用卤代烃和二烷基酰胺和它们的混合物。更好的是二氯乙烷或二氯甲烷，和N，N-二甲基甲酰胺或它们的混合物。最好是二氯乙烷或二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺混合物。
在使用了有机硅化合物的偶合反应中，偶合步骤较好地在低于0℃温度下进行。较好的温度是约-78℃到-15℃，更好的温度是约-20℃到-15℃。较好的是试剂在偶合步骤中混合以便将温度控制在这些范围里。
在没有使用有机硅化合物的偶合步骤中，偶合步骤较好地在约-78℃到约50℃温度下进行，更好的温度范围是约-50℃到约25℃；最好是约-20℃到约0℃。较好的是试剂在偶合步骤中混合以便将温度控制在这些范围里。
环化喹诺酮前体(包括本发明中间体)以得到QLA(和喹诺酮)的方法在1994年8月2日Randall等提交的共同待批专利申请(申请号未知)中已作了具体的说明。环化步骤在混合物底物和一种或多种各种已知的溶剂的混合物中进行。这类溶剂包括，但不限于，卤代烃溶剂，如二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷；醚，如乙醚和四氢呋喃(THF)；芳族溶剂，如苯和甲苯；烷基腈，如乙腈；和它们的混合物。较好的是卤代烃、醚和烷基腈溶剂。最好的溶剂包括二氯甲烷、THF、乙腈或它们的混合物。在足使偶合步骤形成的中间体化合物环化的温度下进行环化(步骤(2))。环化反应较好地在大于-15℃下进行。更好的是反应在约0℃到约110℃下进行。最好的反应温度范围为约25℃-50℃。较好的是，试剂在偶合步骤中混合以便将温度控制在这些范围里。优选的是，每摩尔中间体化合物中加入约1-14摩尔当量含甲硅烷剂的化合物(即有机硅化合物与中间体的摩尔比为约1∶1-14∶1)。更好的摩尔比为约2∶1-12∶1，最好的摩尔比是2∶1-6∶1。
制备各种内酰胺和式(III)起始材料的方法是本技术领域公知的。例如，下列文献揭示了制备含内酰胺的方法，这里并入全文供参考：头孢菌素类和青霉素类：化学和生物学(Cephalosporins and Penicillins：Chemistry andBiology)(E.Flynn编，1972)第2、3、4、5、6、7、15章和附录I；β-内酰胺类抗生素化学的最新发展(Recent Advances in the Chemistry ofb-Lactam Antibiotics)(A.G.Brown和S.M.Roberts编辑，1985)；抗生素化学课题(Topics in Antibiotic Chemistry)第3卷(B部分)和第4卷(P.Sommes编辑，1980)；β-内酰胺类抗生素化学的最新发展(Recent Advances in theChemistry of b-Lactam Antibiotics)(J.Elks编辑，1976)；半合成抗生素的结构-活性关系(Structure-Activity Relationships Among the SemisyntheticAntibiotics)(D.Perlman编辑，1977)；第1、2、3、4章；用于抵抗疾病的抗生素、化疗剂和抗菌剂(Antibiotics，Chemotherapeutics and AntibacterialAgents for Disease Control)(M.Grayson编辑，1982)；β-内酰胺类抗生素的化学和生物学(Chemistry and Biology of β-Lactam Antibiotics)1-3卷(K.B.Morin和M.Gorman编，1987)；4医学研究综述(Medicinal ResearchReviews)1-24(1984)；8医学研究综述(Medicinal Research Reviews)393-440(1988)；24 Angew.Chem.Int.Ed.Engl.180-202(1985)；40抗生素杂志(J.Antibiotics)182-189(1987)；欧洲专利公开266,060；42抗生素杂志(J.Antibiotics)993(1989)；美国专利4,742,053；35药物化学公报(Chem.Pharm Bull)1903-1909(1987)；32药物化学杂志(J.Med.Chem.)601-604(1989)；美国专利4,791,106；日本专利公开62/158291；31药物化学杂志(J.Med.Chem.)1987-1993(1988)；30药物化学杂志(J.Med.Chem.)514-522(1987)；28 Tet.Let.285-288(1987)；28Tet.Let.289-292(1987)；52有机化学杂志(J.Org.Chem.)4007-4013(1987)；40抗菌素杂志(J.Antibiotics)，685-688(1984)；23(杂环)Heterocycles，2255-2270；27(杂环)Heterocycles，49-55；33药物化学公报(Chem.Pharm.Bull.)4371-4381(1985)；28 Tet.Let，5103-5106(1987)；53有机化学(J.Org.Chem.)4154-4156(1988)；39抗菌素杂志(J.Antibiotics)，1351-1355(1986)；59提纯和应用化学(Pure and Appl.Chem.) 467-474(1987)；1987 J.C.S.化学通讯(J.C.S.Chem.Comm.)；44Tetrahedron 3231-3240(1988)；28 Tet.Let.2883-2886，(1987)；40抗菌素杂志(J.Antibiotics)1563-1571(1987)；33药物化学公报(Chem.Pharm.Bull.)4382-4394(1985)；37抗菌素杂志(J.Antibiotics)57-63(1984)；美国专利4,631,150；34药物化学公报(Chem.Pharm.Bull.)999-1014(1986)；52有机化学杂志(J.Org.Chem.)4401-4403(1987)；39 Tetrahedron 2505-2513(1983)；38抗菌素杂志(J.Antibiotics)1382-1400(1985)；欧洲专利申请053,815；40抗菌素杂志(J.Antibiotics)1563-1571(1987)；40抗菌素杂志(J.Antibiotics)1716-1732(2987)；47有机化学(J.Org.Chem.)，5160-5167(1981)；美国专利4,777,252；美国专利4,762,922；欧洲专利公开287,734；美国专利4,762,827；欧洲专利公开282,895；美国专利4,762,827；欧洲专利公开282,895；欧洲专利公开282,365；和美国专利4,777,673。
制备式(III)化合物的一般方法紧接着制备相关喹诺酮的反应流程，但未进行本技术领域公知的最终闭环步骤(由强碱来进行)。这类方法如下列文献所述，这里并入全文供参考(包括文献中所列的文章)：美国专利5,140,033(1992，8，18授予Schriewer等)；美国专利4,886,810(1989，12，12授予Matsumoto等)；美国专利4,885,386(1989，12，5授予Wemple等)；美国专利4,684,648(1987，8，4授予Tone等)；欧洲专利公开522,277，(Cecchetti等，1993，1，13公开)；欧洲专利公开470,578(Yokomoto等，1992，2，12公开)；欧洲专利公开319,906(Matsumoto等，1989，6，14公开)；欧洲专利公开287,952(Ueda等，1988，10，26公开)；欧洲专利公开195,316(Irikura等，1986，3，6公开)；德国专利公开DE-3702393(Schwiewer等，1988，8，11公开)；德国专利公开DE-3641312(Preiss，1988，6，9公开)；德国专利公开DE-3601567(Petersen等，1987，7，23公开)；德国专利公开DE-3600891(Schriewer等，1987，7，16公开)；德国专利公开DE-3504643(Petersen等，1986，8，14公开)；德国专利公开DE-3420743(Petersen等，1985，12，5公开)；日本专利公开JP/02215749(Furumiya等，1990，8，28公开)；日本专利公开JP/60172982(Hayakawa，1985，9，6公开)；世界专利公开92/03136(Chu等，1992，3，5公开)；世界专利公开89/06649(Domagalia等，1989，7，27公开)；Chu等“替马氟洛沙星一种有潜力抗菌素的替代合成”(“An AlternativeSynthesis of Temafloxacin，a Potent Antibacterial Agent”)70(5)加拿大化学杂志(Can.J.Chem.)1323-27(1992)；Remuzon，“作为抗微生物剂的氟1，
5-二氮杂萘和喹诺酮”(“Fluoronaphthyridines and Quinolones asAntibactertial Agents”)34(1)药物化学杂志(J.Med.Chem.)29-37(1991)；Cecchetti等，“Rufloxacin的一步合成”(“One-pot Synthesis ofRufloxacin”)21(22)Synth.Commun.2301-08(1991)；Chu等，“4-氧代-4H喹啉并[2，3，4-i，j][1，4]苯并噁嗪5-羧酸衍生物的合成”24(2)杂环化学杂志(J.Hetercycl.Chem.)435-456(1987)；Egawa等，“包括抗微生物剂，Ofloxacin，7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪衍生物新的合成”34(10)Chem.Pharm.Bull.4098-4102(1986)。
制备式(II)化合物的方法在下列文献中得以揭示，这里并入全文供参考：31药物化学杂志(J.Med.Chem.)503-506(1988)；32药物化学杂志(J.Med.Chem.)1313-1318(1989)；Liebigs化学年报(Liebigs Ann.Chem.)871-879(1987)；14 Drugs Exptl.Clin.Res.，379-383(1988)；31药物化学杂志(J.Med.Chem.)983-991(1988)；32药物化学杂志(J.Med.Chem.)537-542(1989)；78药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)585-588(1989)；26 J.Het.Chem.(1989)；24J.Het.Chem.181-185(1987)；美国专利4,599,334；35 Chem.Pharm.Bull.2281-2285(1987)；29药物化学杂志(J.Med.Chem.)2363-2369(1986)；31药物化学杂志(J.Med.Chem.)991-1001(1988)；25 J.Het.Chem.479-485(1988)；欧洲专利公开266,5776；欧洲专利公开251,308；36 Chem.Pharm.Bull.1223-1228(1988)；欧洲专利公开227,088；欧洲专利公开227,039；欧洲专利公开228,661；31药物化学杂志(J.Med.Chem.)1586-1590(1988)；31药物化学杂志(J.Med.Chem.)1598-1611(1988)；23药物化学杂志(J.Med.Chem.)1358-1363(1980)；21药物研究进展(Progress in DrugResearch)9-104(1977)。
以下非限制性实施例说明的是本发明的方法。
实施例1
[5R-[5α，6α(R*)]]-3-[[[4-(3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-
氧代-7-喹啉基)-1-哌嗪基]羰基氧]甲基]-6-(1-羟基乙基)-7-氧代
-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的合成
在2，4，5-三氟乙酰苯(15.0g)(化合物1)的THF(300ml)溶液中加入哌嗪(29.6g)。混合物在N2下回流1小时，减压蒸发THF。残留物在EtOAc(150ml)中制成浆状物，滤去过量的哌嗪，用EtOAc洗涤。用水洗涤EtOAc滤液，用EtOAc(75ml)萃取合并后的水层。干燥(MgSO4)合并后的EtOAc层，并用
活性炭处理。真空蒸发溶剂，残留物经异丙醚结晶得化合物2。
在化合物2(9.4g)的CHCl3(141ml)溶液中加入碳酸二叔丁酯(9.39g)的CHCl3(50ml)溶液。反应物在N2下，在环境温度下搅拌5分钟，然后真空蒸发。加入己烷得化合物3。
在N2下，在冷却至0-5℃的化合物3(10.0g)的THF(100ml)溶液中分批加入60％的油浸NaH(2.5g)。搅拌反应混合物15分钟，加入碳酸二乙酯(14.2ml)。在N2下，在环境温度下搅拌反应18小时，用28∶1的水/HOAc混合物(100ml)终止反应。真空蒸发有机相，对残留物进行柱色谱分离(硅胶柱，10∶89∶1％的EtOAc/己烷/HOAc)。残留物经己烷结晶得化合物4。
在化合物4(11.95g)的甲苯(47.8ml)溶液中加入二甲基甲酰胺缩二甲醇(5.95ml)。反应物在N2下加热回流20小时，然后真空浓缩得化合物5。将化合物5直接用于下一步反应，即将化合物5溶于EtOH(47.8ml)并加入环丙胺(3.2ml)。在N2下，在环境温度下搅拌混合物2小时。真空去除挥发物，残留物经20％的EtOAc/己烷结晶得化合物6。
在冷却至5-10℃的化合物6(12.06g)的苯甲醚(97.7ml)溶液中加入三氟乙酸(TFA)(97.7ml)。在N2下搅拌5分钟后，移去冰浴，将反应物温热至环境温度。2小时后，真空去除大部分TFA和部分苯甲醚。残留物在Et2O(300ml)中制成浆状物，然后过滤。将固体溶解在CH2Cl2(100ml)和饱和NaHCO3(100ml)的混合物中，搅拌10分钟。分离出CH2Cl2相，干燥(MgSO4)，用活性炭处理，真空蒸发。残留物经己烷结晶得化合物7的一水合物。
在N2下，干燥(Na2SO4)化合物7(2.1g)的CH2Cl2(50ml)溶液，将无水溶液转移至第二容器。冷却(-15℃)该溶液并加入N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺。在N2下搅拌混合物15分钟，生成化合物7的甲硅烷化形式，该物质不经鉴定直接使用。
在第三容器中，在N2下，干燥(Na2SO4)化合物8(2.06g)(按照在此参考的1986年12月23日，Battistini等的美国专利4,631,150来制备)的CH2Cl2(50ml)溶液，将无水溶液转移至第四容器。在N2下，添加N，N-二异丙基乙胺(1.05ml)，在环境温度下搅拌溶液15分钟，然后冷却至-78℃。在第五容器中，在N2下，将20％的碳酰氯的甲苯溶液(3.45ml)加入冷却的(-78℃)CH2Cl2中。滴加前述化合物8的溶液，同时保持温度低于-60℃。搅拌反应物15分钟，然后温热至-15℃，得化合物9，滴加前述化合物7溶液的同时保持温度低于-15℃，与化合物9原位反应。在N2下，在-15℃搅拌直至反应完全。反应以水(160ml)终止，温热至0℃后搅拌10分钟。分离并干燥(Na2SO4)有机相。真空去除挥发物，残留物经(硅胶)柱色谱分离得化合物10。
将BTMSA(1.09ml)加入化合物10(1.2g)的CH3CN(21ml)溶液中。在N2下，在环境温度下搅拌反应混合物直至反应完全。反应以水(21ml)终止，过滤形成的浆状物，经水/CH3CN(5∶1)混合物洗涤得化合物11。
在N2下，化合物11(1.1g)的苯(25ml)溶液中加入氧化二(三丁基锡)(1.43g)。加热回流混合物直至反应完全，随即真空去除挥发物，得到的残留物经(硅胶)柱色谱分离得混合物12。
在N2下，将氟化四正丁基铵(1M的THF溶液3.21ml)加入化合物12(0.9g)在THF(8ml)和乙酸(0.62ml)中形成的溶液。混合物在环境温度下搅拌过夜，反应完全后以乙醚(15ml)稀释。搅拌溶液半小时，结晶产物。浆状物经过滤介质troyfelt过滤，以乙醚洗涤固体残留物后得化合物13。
在N2下，在化合物13(0.75g)的CH2Cl2(45ml)溶液中加入四(三苯基膦)钯(O)(135mg)。冷却化合物(-10至-5℃)，然后滴加乙基己酸钠(389mg)的THF(22ml)冷却(＜-10℃)溶液。搅拌混合物约30分钟，随即过滤形成的浆状物，相继以CH2Cl2和丙酮洗涤，得化合物14。
在N2下，在化合物14(0.55 g)的无水乙醇(77ml)溶液中加入强酸性离子交换树脂(1.1g，Amberlite IR-120-+)。在环境温度下搅拌混合物约5小时，随即经烧结玻璃过滤漏斗过滤去除树脂。真空浓缩滤液至三分之一体积，随即加入水(27ml)。将混合物搅拌数分钟后过滤。得到的固体以水洗涤，真空干燥过夜，得[5R-[5α，6α(R*)]]-3-[[[4-(3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-1-哌嗪基]羰基氧]甲基]-6-(1-羟基乙基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物15)。
实施例2
[5R-[5α，6α(R*)]]-3-[[[4-(3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-
氧代-7-喹啉基)-1-哌嗪基]羰基氧]甲基]-6-(1-羟基乙基)-7-氧代
-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸的合成
p49-51
在N2下，在化合物1(10.0g)(按照实施例1中化合物3的制备方法制备)的THF(100ml)冷却溶液(0-5℃)中滴加60％油浸NaH(2.5g)。搅拌反应混合物15分钟，加入碳酸二烯丙酯(16.9ml)。在N2下，在环境温度下搅拌反应18小时，然后用水/HOAc(28∶1)混合物(100ml)终止。真空蒸发有机相，残留物进行(硅胶)柱色谱分离。残留物经己烷结晶得化合物2。
在化合物2(10.5g)的甲苯(42ml)溶液中加入二甲基甲酰胺缩二甲醇(5.1ml)。反应在N2下加热回流20小时，然后真空浓缩得化合物3。将化合物3溶于EtOH(42ml)并加入环丙胺(2.73ml)直接用于下一步反应。在N2下，在环境温度下搅拌混合物2小时。真空去除挥发物，残留物经20％的EtOAc/己烷结晶得化合物4。
在化合物4(9.75g)的苯甲醚(79ml)冷却(5-10℃)溶液中加入TFA(79ml)。在N2下搅拌5分钟后，移去冰浴令反应物温热至环境温度。2小时后，真空去除大部分TFA和部分苯甲醚。将残留物在Et2O(250ml)中制成浆状物后过滤。将固体溶于CH2Cl2(80ml)和饱和NaHCO3(80ml)的混合物中，搅拌10分钟。分离出CH2Cl2相，干燥(MgSO4)，用活性炭处理并真空蒸发。残留物经己烷结晶得化合物5。
在化合物5(2.2g)的CH2Cl2(55ml)溶液中加入活化分子筛(400mg)。在N2下将溶液转移至第二容器，冷却至-15℃。加入N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(2.75ml)后搅拌混合物15分钟。与此同时，在N2下，在第三容器中将根据在此参考的1986年12月23日，Battistni等的美国专利4,631,150制备的化合物6(2.09g)溶解在CH2Cl2(55ml)中，并加入活化的4A分子筛(500mg)。搅拌30分钟后，用套管将溶液转移至第四容器，并在N2下加入N，N-二异丙基乙基胺(1.08ml)。在环境温度下搅拌溶液15分钟，然后冷却至-78℃。在第五容器中，在N2下，在冷却(-78℃)的CH2Cl2(45ml)中加入20％的碳酰氯甲苯溶液(3.5ml)。滴加前述化合物6的溶液，同时维持温度低于-60℃。搅拌反应15分钟后温热至-15℃，得化合物7，滴加前述化合物5溶液的同时维持温度低于-15℃，与化合物7原位反应。在N2下，在-15℃搅拌直至反应完全。反应以水(30ml)终止，温热至0℃后搅拌10分钟。分离出有机相，用Na2SO4干燥。真空蒸发挥发物，残留物经(硅胶)柱色谱分离得化合物8。
在化合物8(2.1g)的CH3CN(30ml)溶液中加入BTMSA(1.89ml)。在N2下，在环境温度下搅拌反应混合物直至反应完全。反应以水(30ml)终止，过滤形成的浆状物，以水/CH3CN(5∶1)混合物洗涤后得混合物9。
在N2下，将氟化四叔丁基铵(1M的THF溶液6.1ml)加入化合物9(1.8g)在THF(16ml)和乙酸(1.25ml)中的溶液中。在环境温度下通宵搅拌混合物，反应完全后以乙醚(25ml)稀释。搅拌溶液半小时，使产物结晶。浆状物经过滤介质troytelt过滤，用乙醚洗涤固体残留物得化合物10。
在N2下，在化合物10(1.4g)的CH2Cl2(85ml)溶液中加入四(三苯基膦)钯(O)(240mg)。冷却混合物(-10至-5℃)，然后滴加乙基己酸钠(660mg)的THF(42ml)冷却(＜-10℃)溶液。搅拌混合物约30分钟，随后过滤形成的浆状物并相继用CH2Cl2和丙酮洗涤，得化合物11。
在N2下，在化合物11(0.9g)的无水乙醇(126ml)溶液中加入强酸性离子交换树脂(1.8g，Amberlite IR-120-+)。将化合物在环境温度下搅拌约5小时，随后经烧结玻璃过滤漏斗过滤以去除树脂。真空浓缩滤液至三分之一体积，然后加入水(45ml)。将混合物搅拌数分钟后过滤。用水洗涤获得的固体并真空干燥过夜得[5R-[5α，6α(R*)]]-3-[[[4-(3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-1-哌嗪基]羰基氧]甲基]-6-(1-羟基乙基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(化合物12)。
实施例3
[4R-[4α，5β，6β(R*)]]-3-[[[4-(3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-
氧代-7-喹啉基)-1-哌嗪基]羰基氧]甲基]-6-(1-羟基乙基)-7-氧代
-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸二钠盐的合成
p53-54
将按照实施例11化合物5的中制备方法制备的化合物3(1.2g)溶解在CH2Cl2(30ml)中，在N2下加入活化的分子筛脱水。在N2下将溶液转移至第二容器中，然后冷却至-15℃。在N2下加入N，O-二(三甲基甲硅烷基乙酰胺)(1.5ml)并搅拌15分钟。
在第三容器中将按照在此参考的Schmitt等，41抗生素杂志(J.Antibiot.)780-787(1988)所述的方法制备的化合物1(1.12g)溶解在CH2Cl2(30ml)中，在N2下加入活化的分子筛脱水。在N2下将溶液转移至第四容器并加入N，N-二异丙基乙基胺(0.58ml)。将溶液在N2下，在环境温度下搅拌15分钟，然后冷却至-78℃。在第五容器中，在N2下，在冷却(-78℃)的CH2Cl2(25ml)中加入20％的碳酰氯甲苯溶液(1.86ml)。滴加前述化合物1溶液，同时维持溶液温度低于-60℃。搅拌反应15分钟后温热至-15℃，得化合物2，滴加前述化合物3的溶液并维持温度低于-15℃，与化合物2原位反应。在-15℃，N2下搅拌直至反应完全。反应用水(90ml)终止，温热至0℃，搅拌10分钟。分离出有机相，用Na2SO4干燥。真空蒸发挥发物，残留物经(硅胶)柱色谱分离得化合物4。
在化合物4(2.15g)的CH3CN(40ml)溶液中加入N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(2.04ml)。在N2下，在环境温度下搅拌反应混合物直至反应完全。反应以水(10ml)终止，过滤形成的浆状物并用水/CH3CN(5∶1)混合物洗涤而得化合物5。
在化合物5(1.9g)的CH2Cl2(75ml)冷却溶液(0℃)中加入二氯化二(三苯基膦)钯(78mg)，再加入水(3.5ml)。在该溶液中一次性加入氢化三丁基锡(4ml)。将混合物在0℃搅拌2小时，随后加入乙基己酸钠(715mg)。将混合物搅拌20分钟，然后将沉淀分配在CH2Cl2(350ml)和水(450)之间。分离出水相并冻干得粗残留物，用丙酮(450ml)研制此残留物得固体物质，此固体物质经(反相硅胶柱)色谱分离得[4R-[4α，5β，6β(R*)]]-3-[[[4-(3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-1-哌嗪基]羰基氧]甲基]-6-(1-羟基乙基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸二钠盐(化合物6)。
实施例4
[6R-[6α，7β]]-3-[[[4-(3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-
氧代-7-喹啉基)-1-哌嗪基]羰基氧]甲基]-8-氧代-7-[(2-噻吩基乙酰基)氨
基]-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐的合成
在7-氨基头孢烷酸(20g)(化合物1)的冷(-5℃)甲醇(38ml)悬浮液中用30分钟加入1N的NaOH(73.5ml)。然后在2-5℃用7分钟再加入1N的NaOH(73.5ml)，得化合物2。化合物2进一步原位反应，即在0至5℃用30分钟滴加2-噻吩乙酰氯(9ml)，同时滴加NaHCO3以维持pH7。用EtOAc(100ml)洗涤溶液，然后分层。水相以EtOAc(160ml)分层，形成的混合物在0℃以浓HCl酸化。分层后用EtOAc(160ml)萃取水相。过滤合并后的EtOAc层，真空去除挥发物至近干。滤出生成的沉淀并真空干燥得化合物3。
在二苯酮腙(10g)的CH2Cl2(51ml)溶液中加入1％(w/v)碘的CH2Cl2(2.05ml)溶液和1，1，3，3-四甲基胍(6.43g)。然后在室温下分几小份加入3-氯过氧苯甲酸(9.7g)。真空去除溶剂得二苯基重氮甲烷。然后将二苯基重氮甲烷(8.78g)的EtOAc(19ml)溶液加入化合物3在THF(150ml)和EtOAc(150ml)的冷(5℃)溶液中。搅拌混合物直至反应完全，随后真空蒸发至干。加入THF(64ml)，过滤去除不溶物。真空蒸发滤液直至开始形成结晶。然后加入EtOAc(64ml)，将混合物在0至5℃搅拌1.5小时。形成的固体经过滤得化合物4。
将化合物6(1.9g)(按照实施例2中化合物5的制备方法制备)溶解在CH2Cl2(58ml)中，并在N2下加入4A分子筛(500mg)。室温下搅拌30分钟后，用套管将溶液转移至第二容器。冷却溶液至-15℃，在N2下加入N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(2.37ml)。在N2下搅拌混合物15分钟。与此同时，在N2下，在第三容器中的化合物4(2.52g)的CH2Cl2(48ml)冷(0℃)溶液中加入4A分子筛(500mg)。搅拌30分钟后，用套管将溶液转移至第四容器，然后在N2下加入N，N-二异丙基乙基胺(0.93ml)。将溶液在0℃搅拌15分钟，然后冷却至-78℃。在第五容器中，在N2下，在冷却的(-78℃)CH2Cl2(40ml)中加入20％的碳酰氯甲苯溶液(3ml)。滴加前述化合物4溶液并维持溶液温度低于-60℃。搅拌反应15分钟，然后温热至-15℃得化合物5，滴加前述化合物6溶液并维持温度低于-15℃以与化合物5原位反应。在N2下，在-15℃搅拌直至反应完全。用水(30ml)终止反应，温热至0℃，搅拌10分钟。分离有机相并用Na2SO4干燥。真空蒸发挥发物，残留物经(硅胶)柱色谱得化合物7。
在化合物7(2.9g)的CH3CN(55ml)溶液中加入N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(2.27ml)。在N2下，在环境温度下搅拌反应混合物直至反应完全。反应以水(55ml)终止，过滤形成的浆状物并用水/CH3CN(5∶1)混合物洗涤得化合物8。
在化合物8(2.2g)的无水苯甲醚(22ml)冷却(-15℃)溶液中滴加TFA(22ml)。移去冷却浴后搅拌30分钟。真空去除挥发物后在残留物中加入乙醚(75ml)。将混合物在N2下搅拌30分钟，过滤形成的固体物质得化合物9。
在N2下，在化合物9(1.6g)的CH2Cl2(90ml)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(246mg)。冷却混合物(-10至-5℃)，滴加冷却的(＜-10℃)乙基己酸钠(708mg)的THF(45ml)溶液。将混合物搅拌约30分钟，随后过滤形成的浆状物并相继用CH2Cl2和丙酮洗涤，得[6R-[6α，7β]]-3-[[[4-(3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-1-哌嗪基]羰基氧]甲基]-8-氧代-7-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐(化合物10)。
实施例5
[6R-[6α，7β]]-3-[[[4-(3-羧基-1-(1，1-二甲基乙基)-6-氟-1，4-二氢-4-
氧代-1，8-二氮杂萘-7-基)-1-哌嗪基]羰基氧]甲基]-8-氧代-7-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐的合成 
在氩气氛下，用Gooch管用20分钟将固体乙氧代钠(424.5g)分批加入剧烈搅拌着的氟乙酸乙酯(450g)和甲酸乙酯(525g)冷(冰浴)溶液中。移去冰浴后在室温下搅拌反应混合物3.5小时。用10分钟分批加入丙二酰胺(745.5g)，借助50.4L的无水乙醇将固体洗入。将混合物缓慢加热至回流，此时，混合物变为粘稠的糊状物。在冰浴中冷却反应混合物，用10分钟加入水(4.23L)，然后加入浓盐酸(843ml)，同时搅拌并冷却。过滤混合物，相继用水和乙醇洗涤固体得化合物1。
在经氩气吹洗的5L三颈烧瓶中加入化合物1(300g)和五氯化磷(1200g)。将混合物剧烈搅拌并缓慢加热至110℃，并在此温度保温1小时。在部分真空下蒸馏混合物以去除POCl3。浓缩后的残留物与冷水(3L)混合并搅拌。过滤混合物，固体相继以水(2×1L)和异丙醇-水(1∶1)洗涤，真空干燥后得化合物2。
化合物2(200g)的浓硫酸(1.35L)溶液在90℃加热1.5小时。将溶液冷却至约60℃后缓慢地加入水(2.67ml)，同时维持温度低于95℃。反应混合物在100℃加热3小时后在5℃保存过夜。过滤混合物，固体经空气干燥后得化合物3。将化合物3与5L乙醇混合并加入脱色碳(100g)进行纯化。过滤混合物，将滤液真空浓缩至3L。用7L己烷稀释溶液，然后蒸发至2L。再加入4L己烷。收集固体并用1L己烷洗涤后得化合物3。
将化合物3(140g)和亚硫酰氯(250ml)混合物在回流温度搅拌加热2小时。冷却溶液后真空蒸发。残留物进一步与甲苯(3×600ml，刚经无水Na2SO4滤过)一同蒸发得化合物4，化合物4被立即用于下一步骤。
在氩气氛下，在-59至-65℃用2.5小时将2.5M的正丁基锂己烷溶液(1270ml)加入搅拌着的丙二酸氢乙酯(197.1g)的THF(3.4ml)溶液。将糊状混合物再冷却在干冰-丙酮浴中，并滴加以粗化合物4的THF(250ml)溶液(1.5小时)，同时维持温度低于-50℃。滴加完毕后，移去冷却浴，任反应混合物通宵温热至室温。将此混合物分4等份倒入快速搅拌着的浓盐酸(270ml)的水(2.5L)溶液。搅拌混合物约30分钟，温度升至34℃。分层后用EtOAc(2×2L)萃取(搅拌)水层。用饱和NaHCO3水溶液(1.8L，然后2×1L)洗涤合并的有机相。用EtOAc(800ml)反萃取水层。合并后的EtOAc溶液以Na2SO4干燥，然后真空干燥得残留物。在1.4kg的硅胶柱上，以CH2Cl2洗脱，对此物质进行色谱分离。合并含有纯化产物的洗出液，真空浓缩(经冷的己烷研制后)得化合物5晶体。
在化合物5(18.0g)的THF(360ml)溶液中加入哌嗪(22g)。在N2下搅拌混合物直至反应完全，然后减压去除THF。将残留物在EtOAc(175ml)中制成浆状物，过滤去除过量哌嗪后用EtOAc洗涤。用水(2×175ml)洗涤EtOAc滤液，然后用EtOAc(100ml)萃取合并和的水相。干燥(MgSO4)合并的EtOAc层并用活性炭处理。真空蒸发溶剂，残留物经异丙醚结晶得化合物6。
在N2下，在烯丙醇(84g)的甲苯(120ml)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(2.2g)。加入化合物6(20g)然后将混合物加热至回流。反应完全后，冷却反应混合物并加入饱和氯化铵(300ml)，然后加入EtOAc(350ml)。分层后以水(4×100ml)和盐水(2×75ml)洗涤EtOAc相，然后干燥(MgSO4)。真空除溶剂后，残留物经(硅胶)柱色谱分离得化合物7。
在N2下，在化合物7(21g)的CHCl3(400ml)溶液中加入碳酸二叔丁酯(15ml)的CHCl3(75ml)溶液。在N2下，在环境温度下搅拌反应15分钟，然后真空蒸发。在残留物中加入己烷得化合物8。
在化合物8(17.8g)的原甲酸三乙酯(10.9ml)溶液中加入乙酸酐(34.8ml)。混合物配以迪安-斯塔克分水器(Dean-Stark trap)，并在N2下，在130℃搅拌1.5小时。真空去除挥发物，将残留物溶解在CH2Cl2(65ml)中。将形成的溶液冷却至0℃，加入叔丁基胺(5.8ml)。在N2下，在0℃搅拌反应5分钟，任其温热至环境温度后再搅拌1小时。真空去除挥发物，所得的残留物经(硅胶)柱色谱分离得化合物9。
在冷却于5至10℃的化合物9(12g)的苯甲醚(90ml)溶液中加入TFA(90ml)。在N2下搅拌5分钟后移去冰浴，将反应温热至环境温度。2小时后，真空去除大部分TFA和部分苯甲醚。残留物在Et2O(300ml)中制成浆状物，然后过滤。将固体溶解在CH2Cl2(100ml)和饱和NaHCO3(100ml)的混合物中，搅拌10分钟。分离出CH2Cl2相，以MgSO4干燥，以活性炭处理，并真空蒸发。残留物经己烷结晶后得化合物10。
在(+-)-7β-氨基-1-亚甲基脱硫杂头孢烷酸(21.5g)(化合物11)(按照在引用参考的R.Guthikonda等，96美国化学协会杂志(J.Am.Chem.Soc.)7584(1974)所述方法制备)在甲醇(44ml)中的冷却(-5℃)悬浮液中用30分钟加入1N的NaOH(84.53ml)。在2-5℃用8分钟再加入1N的NaOH(84.53ml)。加入丙酮(58ml)和NaHCO3(21.29ml)，然后在0至5℃用30分钟滴加2-噻吩乙酰氯(10.4ml)，同时滴加NaHCO3以维持pH7。溶液以EtOAc(110ml)洗涤并分层。水相中加入EtOAc(170ml)分层，在0℃加HCl酸化形成的混合物。分层后用EtOAc(170ml)萃取水相。过滤合并后的EtOAc相，真空去除挥发物至近干。滤出形成的沉淀经真空干燥后得化合物12。
在二苯酮腙(11.3g)的CH2Cl2(58ml)溶液中加入1％(w/v)碘的CH2Cl2(2.3ml)溶液和1，1，3，3-四甲基胍(7.29g)。然后在室温下分几小份加入3-氯过氧苯甲酸(11g)。真空去除溶剂得二苯基重氮甲烷。然后将二苯基重氮甲烷(10g)的EtOAc(22ml)溶液加入化合物12(9.7g)在THF(170ml)和EtOAc(170ml)的冷(5℃)溶液中。搅拌混合物直至反应完全，随后真空蒸发至干。加入THF(73ml)，过滤去除不溶物。真空蒸发滤液直至开始形成结晶。然后加入EtOAc(73ml)，将混合物在0至5℃搅拌1.5小时。形成的固体经过滤得化合物13。
将化合物10(7.1g)溶解在CH2Cl2(160ml)中，并在N2下加入4A分子筛(1.5g)。室温下搅拌30分钟后，用套管将溶液转移至第二容器。冷却溶液至-15℃，在N2下加入N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(8.17ml)。在N2下搅拌混合物15分钟。与此同时，在第1容器中的将化合物13(9.1g)溶解在CH2Cl2(160ml)中，并在N2下加入4A分子筛(1.5g)。搅拌30分钟后，用套管将溶液转移至第四容器，然后在N2下加入N，N-二异丙基乙基胺(3.21ml)。将溶液在环境温度下搅拌15分钟，然后冷却至-78℃。在第五容器中，在N2下，在冷却的(-78℃)CH2Cl2(150ml)中加入20％的碳酰氯甲苯溶液(10.4ml)。滴加前述化合物13溶液并维持溶液温度低于-60℃。搅拌反应15分钟，然后温热至-15℃得化合物14，滴加前述化合物10溶液并维持温度低于-15℃，与化合物14原位反应。在N2下，在-15℃搅拌直至反应完全。用水(150ml)终止反应，温热至0℃，搅拌10分钟。分离有机相并用Na2SO4干燥。真空蒸发挥发物，残留物经(硅胶)柱色谱得化合物15 。
在化合物15(12.1g)的CH3CN(140ml)溶液中加入N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(9ml)。在N2下，在环境温度下搅拌反应混合物直至反应完全。反应以水(140ml)终止，过滤形成的浆状物并用水/CH3CN(5∶1)混合物洗涤得化合物16。
在化合物16(8.6g)的无水苯甲醚(80ml)冷却(-15℃)溶液中滴加TFA(80ml)。移去冷却浴后搅拌混合物30分钟。真空去除挥发物后在残留物中加入乙醚(200ml)。将混合物在N2下搅拌30分钟，过滤形成的固体物质得化合物17。
在N2下，在化合物17(6.4g)的CH2Cl2(340ml)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(932mg)。冷却混合物(-10至-5℃)，滴加乙基己酸钠(2.68g)的THF(170ml)的冷却(＜-10℃)溶液。将混合物搅拌约30分钟，随后过滤形成的浆状物并相继用CH2Cl2和丙酮洗涤，得[6R-[6α，7β]]-3-[[[4-(3-羧基-1-(1，1-二甲基乙基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-7-基)-1-哌嗪基]羰基氧]甲基]-8-氧代-7-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐(化合物18)。
根据实施例1至5制备以下化合物，结果基本相同。
为国际处理的目的不予考虑为国际处理的目的不予考虑为国际处理的目的不予考虑为国际处理的目的不予考虑为国际处理的目的不予考虑为国际处理的目的不予考虑为国际处理的目的不予考虑为国际处理的目的不予考虑为国际处理的目的不予考虑为国际处理的目的不予考虑为国际处理的目的不予考虑为国际处理的目的不予考虑为国际处理的目的不予考虑为国际处理的目的不予考虑
实施例6
[5R-[5α，6α(R*)]]-3-[[4-(3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-1-哌嗪基]甲基]-6-(1-羟基乙基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸二钠盐的合成
在N2下，在化合物1(4.2g)(根据在此引用参考的1986年12月23日，Battistini等的美国专利4,631,150制备)的CH2Cl2(75ml)冷却(0℃)溶液中滴加甲烷磺酰氯(1.05ml)，然后滴加三乙胺(1.43ml)。在0℃搅拌混合物40分钟，随后加入5％的NaHCO3溶液(60ml)。在0℃搅拌混合物10分钟后，分离出有机层用盐水(2×30ml)洗涤。干燥(Na2SO4)有机相并真空去除挥发物后得化合物2。
在N2下，在化合物2(4.3g)的DMSO(40ml)溶液中缓慢加入CaBr2(1.89g)的DMSO(38ml)溶液。将反应混合物搅拌3小时，随后用EtOAc(175ml)稀释混合物，然后倒入冰水混合物(175ml)中。搅拌混合物5分钟后分离出有机相，水相以EtOAc(2×40ml)萃取。有机相以盐水(2×60ml)洗涤并干燥(Na2SO4)。真空去除溶剂得化合物3。
在N2下，在化合物4(1.9g)(以实施例2中制备化合物5的方法制备)在DMF/CH2Cl2的1∶1混合物(60ml)中的溶液中缓慢加入化合物3(2.32g)在DMF/CH2Cl2的1∶1混合物(30ml)中的溶液。滴加N，N-二异丙基乙基胺(0.98ml)，在环境温度下搅拌直至反应完全。反应完全后，加入甲醇(15ml)，搅拌混合物15分钟。真空去除挥发物直至只有少量DMF残留，随后加入甲醇(150ml)。将混合物搅拌5分钟，过滤后得化合物5。
在化合物5(2.2g)的CH3CN(35ml)溶液中加入N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(2.17ml)。在N2下，在环境温度下搅拌反应混合物直至反应完全。反应以水(30ml)终止，过滤形成的浆状物并用水/CH3CN(5∶1)混合物洗涤后得化合物6。
在N2下，化合物6(1.7g)在THF(15ml)和乙酸(1.18ml)中的溶液中加入氟化四正丁基铵(1M的THF溶液5.76ml)。在环境温度下通宵搅拌混合物，反应完全后以乙醚(25ml)稀释。将溶液搅拌半小时，使产物结晶。浆状物经过滤介质troyfelt过滤，以乙醚洗涤固体残留物后得化合物7。
在N2下，在化合物7(1.32g)的CH2Cl2(80ml)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(227mg)。冷却(-10至-5℃)混合物，滴加乙基己酸钠(643mg)的THF(40ml)冷(＜-10℃)溶液。将混合物搅拌约30分钟，随后过滤形成的浆状物并相继用CH2Cl2和丙酮洗涤，得[5R-[5α，6α(R*)]]-3-[[4-(3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-1-哌嗪基]甲基]-6-(1-羟基乙基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸二钠盐。
实施例7
[6R-[6α，7β]]-3-[[4-(3-羧基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-1-哌嗪基]甲基]-6-(1-羟基乙基)-8-氧代-7-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐的合成
在冷却的丙二酸乙酯钾(20g)的水(12.5ml)溶液中加入12N的HCl(10.1ml)，加入速度使温度得以维持于5-10℃之间。滴加完毕后，滤出形成的KCl并用乙醚(40ml)洗涤。分离出乙醚相并用Et2O(3×15ml)萃取有机相。合并乙醚层，以MgSO4干燥，真空蒸发溶剂后得化合物2。
在冷却至-30℃的、2，2-二喹啉(7.9mg)和化合物2(8.2g)的THF(95ml)溶液中在N2下加入2.5M的正丁基锂己烷溶液(约50ml)，直至在-5℃生成持续的粉红色。将混合物冷却至-50℃，滴加2，3，4，5-四氟苯甲酰氯(4.0ml)(化合物3)的THF(45ML)溶液，维持温度于-50℃。30分钟后，任混合物温热至环境温度，用1M的盐酸(130ml)终止反应，加入的速度使温度维持于约30℃。分离有机相，用Et2O(4×40ml)萃取水相。合并有机层，用10％的饱和NaHCO3水溶液(3×100ml)和盐水(3×100ml)洗涤。干燥(MgSO4)有机层并用活性炭处理。真空去除溶剂后，所得的残留物经(硅胶)柱色谱分离得化合物4及其烯醇式醚的混合物，此混合物被直接用于下一步反应。
在化合物4(12.3g)的THF(240ml)溶液中加入哌嗪(16g)。在N2下将反应物加热至回流，直至反应完全，随后真空去除挥发物。将所得的残留物溶解在EtOAC(150ml)中，用水(4×50ml)洗涤，干燥(MgSO4)。真空去除溶剂，所得的残留物经(硅胶)柱色谱分离得化合物5及其烯醇式醚的混合物，此混合物被直接用于下一步反应。
在N2下，在烯丙醇(24ml)的甲苯(70ml)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(1.3g)。加入化合物5(11.9g)，将混合物加热至回流。反应完全后，冷却反应混合物，加入饱和氯化铵(175ml)，然后加入EtOAC(200ml)。分层后以水(4×60ml)和盐水(2×45ml)洗涤EtOAC相，然后干燥(MgSO4)。真空去除溶剂，所得的残留物经(硅胶)柱色谱分离得化合物6及其烯醇式醚的混合物，此混合物被直接用于下一步反应。
在化合物6(10.1g)的CHCl3(150ml)溶液中加入碳酸二叔丁酯(7.5ml)的CHCl3(25ml)溶液。在N2下，在环境温度下搅拌反应5分钟，真空去除挥发物。加入己烷得化合物7。
在化合物7(10.6g)的甲苯(40ml)溶液中加入二甲基甲酰胺缩二甲醇(4.9ml)。在N2下加热反应物回流2小时，真空去除挥发物得粗化合物8。将此粗化合物直接用于下一步反应，即溶解在EtOH(47ml)中并加入环丙胺(2.65ml)。在N2下，在环境温度下搅拌混合物2小时。真空去除挥发物，残留物经20％的EtOAc/己烷结晶得化合物9。
在冷却至5-10℃的化合物9(9.1g)的苯甲醚(70ml)溶液中加入TFA(70ml)。在N2下搅拌5分钟后，移去冰浴令反应物温热至环境温度。2小时后，真空去除大部分TFA和部分苯甲醚。残留物在Et2O(250ml)中制成浆状物，然后过滤。将固体溶解在CH2Cl2(100ml)和饱和NaHCO3(100ml)混合物中，搅拌10分钟。分离出CH2Cl2相，干燥(MgSO4)，并用活性炭处理。真空去除挥发物，所得的残留物经己烷结晶得化合物10。
在冷却的(0℃)烯丙基(7S，6R)-7-(苯氧代乙酰氨基)-3-(乙酰氧甲基)-1-碳杂-1-脱硫杂-3-头孢烯-4-羧酸烯丙酯(4.2g)(化合物11)(按照Blaszczak等，33美国化学协会杂志(J.Am.Chem.Soc.)1656(1990)所述的方法制备)的CH2Cl2(30ml)溶液中加入碘代三甲基甲硅烷(2.07ml)。将混合物在0℃搅拌0.5小时，然后在环境温度下搅拌1小时。真空去除挥发物后得粗化合物12，将其直接用于下一步反应。在第二容器中，在N2下，在化合物10(4g)在DMF(3ml)和CH2Cl2(30ml)中的溶液中加入活化分子筛(1g)。搅拌30分钟后，将溶液转移至第三容器，然后在N2下加入二异丙基乙胺(1.72ml)。将混合物冷却至-40℃，搅拌0.5小时后，缓慢加入前述粗化合物12在DMF(30ml)和CH2Cl2(30ml)中的溶液。将混合物在-40℃搅拌1小时，然后温热至环境温度。反应完全后，以CH2Cl2(100ml)稀释，用1M盐酸(2×80ml)和盐水(2×80ml)洗涤。分离有机相，真空去除溶剂得残留物，经(硅胶)柱色谱分离得化合物13。
在化合物13(4.1g)的CH3CN(60ml)溶液中加入N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(3.9ml)。在N2下，在环境温度下搅拌反应混合物直至反应完全。反应以水(60ml)终止，过滤形成的浆状物，用水/CH3CN(5∶1)混合物洗涤得化合物14。
在N2下，在化合物14(3.8g)的CH2Cl2(210ml)溶液中加入四(三苯基膦)钯(O)(580mg)。冷却混合物(-10至-5℃)，滴加乙基己酸钠(1.67g)的THF(105ml)冷(＜-10℃)溶液。将混合物搅拌约30分钟，随后过滤形成的浆状物并相继用CH2Cl2和丙酮洗涤，得[6R-[6α，7β]]-3-[[4-(3-羧基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-1-哌嗪基]甲基]-6-(1-羟基乙基)-8-氧代-7-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二钠盐(化合物15)。
根据实施例6和7制备以下化合物，结果基本相同。 
实施例8
[4S-[3(R*)，4α，5β，6β(S*)]]-3-[[[1-[3-羧基-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-7-基]-3-吡咯烷基]-氨基]甲基]-6-(1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸二钠盐的合成
在化合物2(12.5g)(按照实施例5中化合物5的制备方法制备)的溶液中加入(s)-(-)-3-(叔丁氧代羰基氨基)吡咯烷(33.25g)(化合物1)。混合物在N2下回流直至反应完全，减压蒸发THF。残留物在EtOAc(125ml)中制成浆状物，滤除过量吡咯烷，用EtOAc洗涤。用水(2×125ml)洗涤EtOAc滤液，合并后的水相以EtOAc(70ml)萃取。干燥合并后的EtOAc层，将其干燥(MgSO4)并用活性炭处理。真空蒸发溶剂，残留物经异丙醚结晶得化合物3。
在N2下，在烯丙醇(17ml)的甲苯(75ml)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.95g)。加入化合物3(13.1g)，将混合物加热至回流。反应完全后，冷却反应混合物并加入饱和氯化铵(125ml)，然后加入EtOAc(150ml)。分层后以水(4×50ml)和盐水(2×40ml)洗涤EtOAc相，以MgSO4干燥。真空去除溶剂后，残留物经(硅胶)柱色谱分离得化合物4。
在化合物4(8.65g)的原甲酸三乙酯(4.6ml)溶液中加入乙酸酐(14.6g)。混合物配以迪安-斯塔克分水器(Dean-Stark trap)，并在N2下，在130℃搅拌1.5小时。真空去除挥发物，将残留物溶解在CH2Cl2(30ml)中。将获得的溶液冷却至0℃，加入2，4-二氟苯胺(2.4ml)。在N2下，在0℃搅拌反应5分钟，任其温热至环境温度后再搅拌1小时。真空去除挥发物，所得的残留物经(硅胶)柱色谱分离得化合物5。
在冷却于5至10℃的化合物5(6.1g)的苯甲醚(40ml)溶液中加入TFA(40ml)。在N2下搅拌5分钟后移去冰浴，将反应温热至环境温度。2小时后，真空去除大部分TFA和部分苯甲醚。残留物在Et2O(125ml)中制成浆状物，然后过滤。将固体溶解在CH2Cl2(75ml)和饱和NaHCO3(50ml)的混合物中，搅拌10分钟。分离出CH2Cl2相，以MgSO4干燥，以活性炭处理，并真空蒸发。残留物经己烷结晶后得化合物6。
在化合物7(3.56g)(根据在此引用参考的Schmitt等，抗生素杂志(J.Antibiot.)41，780-787，1988所述的方法制备)的CH2Cl2(14ml)冷(-78℃)溶液中加入二异丙基乙胺(1.54ml)，然后滴加三氟乙酸酐(1.49ml)。在-78℃搅拌反应1小时得化合物8，滴加化合物6(4.9g)和二异丙基乙胺(1.54ml)的CH2Cl2(18ml)溶液，与化合物8原位反应。在-78℃搅拌直至反应完全，随后移去冷却浴，缓慢加入水(2ml)。当温度达-40℃时，再加入水(40ml)和CH2Cl2(150ml)。将混合物快速分层，迅速地相继以冷水(2×50ml)，10％NaHCO3(3×50ml)和水(50ml)洗涤有机相。干燥(Na2SO4)有机相并真空去除挥发物。所得残留物经(硅胶)柱色谱分离得化合物9。
在化合物9(4.1g)的CH3CN(55ml)溶液中加入N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(3.35g)。在N2下，在环境温度下搅拌反应混合物直至反应完全。反应以水(55ml)终止，过滤形成的浆状物并用水/CH3CN(5∶1)混合物洗涤，得化合物10。
在N2下，在化合物10(3.3g)的CH2CH2(160ml)溶液中加入四(三苯基膦)钯(O)(433mg)。冷却化合物(-10至-5℃)，然后滴加乙基己酸钠(389mg)的THF(80ml)冷却(＜-10℃)溶液。搅拌混合物约30分钟，随即过滤形成的浆状物，相继以CH2Cl2和丙酮洗涤，得化合物11。
实施例9
[6R-[3(S*)，6α，7β]]-3-[[[-[3-羧基-1-(1，1-二甲基乙基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧-1，8-二氮杂萘-7-基]-3-吡咯烷基]氨基甲基]-8-氧-7-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-5-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的合成。
在N2下，在2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(33ml)的甲苯(80ml)溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(0.82g)。加入化合物1(11.4g)(按照实施例8中化合物3的制备方法制备)，将此混合物加热至回流。反应完全后，冷却反应混合物，加入饱和氯化铵(125ml)，然后加入EtOAc(150ml)。分层后，EtOAc相以水(4×150ml)和盐水(2×40ml)洗涤，干燥(MgSO4)。真空去除溶剂，残留物经(硅胶)柱色谱分离得化合物2。
在化合物2(10.2g)的原甲酸三乙酯(4.8ml)溶液中加入乙酸酐(15.4ml)。混合物配以迪安-斯塔克分水器(Dean-Stark trap)，并在N2下，在130℃搅拌1.5小时。真空去除挥发物，将残留物溶解在CH2Cl2(35ml)中。将形成的溶液冷却至0℃，加入叔丁基胺(2.6ml)。在N2下，在0℃搅拌反应5分钟，任其温热至环境温度后再搅拌1小时。真空去除挥发物，所得的残留物经(硅胶)柱色谱分离得化合物3。
在冷却于5至10℃的化合物3(9.8g)的苯甲醚(60ml)溶液中加入TFA(60ml)。在N2下搅拌5分钟后移去冰浴，将反应温热至环境温度。2小时后，真空去除大部分TFA和部分苯甲醚。残留物在Et2O(175ml)中制成浆状物，然后过滤。将固体溶解在CH2Cl2(110ml)和饱和NaHCO3(75ml)的混合物中，搅拌10分钟。分离出CH2Cl2相，以MgSO4干燥，以活性炭处理，并真空蒸发。残留物经己烷结晶后得化合物4。
在7-氨基头孢烷酸叔丁酯(化合物5)(根据在此引用参考的R.J.Stedman，9医药化学杂志(J.Med.Chem.)444(1966)所述的方法制备)(30g)的THF(1.5L)冷(0℃)溶液中加入碳酸氢钠(12.93g)的水(1.5L)溶液。在此混合物中加入2-噻吩乙酰氯(13.1ml)。移去冰浴，在室温下搅拌直至反应完全。真空去除挥发物至仅留混合物的水溶液。用EtOAc(4×500ml)萃取此混合物，以MgSO4干燥合并后的EtOAc层。真空去除EtOAc至仅剩200ml EtOAc。在此溶液中加入己烷，直至开始形成沉淀。将混合物冷却至-20℃，在此温度保温16小时。过滤形成的浆状物，用己烷洗涤得化合物6。
在化合物6(10g)的CH2Cl2(110ml)溶液中缓慢加入碘代三甲基甲硅烷(3.5ml)。搅拌30分钟后，再加入碘代三甲基甲硅烷(1.85ml)，再搅拌30分钟。缓慢加入5％硫代硫酸钠溶液(50ml)以终止反应。用5％硫代硫酸钠溶冷液(50ml)，5％NaHCO3冷溶液(50ml)冷水(50ml)和盐水(2×50ml)洗涤CH2Cl2相。将CH2Cl2溶液干燥，真空去除挥发物至残留三分之一体积。冷却形成的溶液，加入己烷结晶得化合物7。
在N2下，在化合物4(2.26g)在DMF(13ml)和CH2Cl2(13ml)中的冷(-40℃)溶液中加入二异丙基乙胺(0.71ml)。搅拌30分钟后，缓慢加入化合物7(2.1g)在DMF(13ml)和CH2Cl2(13ml)中的溶液。将混合物在-40℃搅拌1小时，然后在0℃搅拌1小时，然后任其温热至环境温度。反应完全后，反应液以CH2Cl2(100ml)稀释，以冷的1M盐酸(2×80ml)和冷盐水(2×80ml)洗涤。分离有机相，真空去除溶剂得残留物，经(硅胶)柱色谱分离得化合物8。
在化合物8(3.45g)的CH3CN(40ml)溶液中加入N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(3.56ml)。在N2下，在环境温度下搅拌反应混合物直至反应完全。反应以水(40ml)终止，过滤形成的浆状物，用水/CH3CN(5∶1)混合物洗涤得化合物9。
在N2下，在化合物9(2.7g)的THF(50ml)冷(0℃)溶液中加入氟化四正丁基铵(1M的THF溶液10.4ml)。将化合物在0℃搅拌30分钟，然后温热至环境温度。反应完全后，加入六甲基二硅氧烷(2.27ml)，将化合物再搅拌30分钟。真空去除挥发物得残留物，加入乙醚结晶后得化合物10。
在N2下，在化合物10(1.6g)和三乙基甲硅烷(1.22ml)的CH2Cl2(30ml)冷(-15℃)溶液中缓慢加入三氟乙酸(33ml)。在-15℃保温30分钟后，令混合物温热至环境温度。反应完全后，将混合物冷却至0℃，加入冷乙醚结晶得混合物11。
根据实施例8和9制备以下化合物，结果基本相同。
以下是本发明中新的中间体的实例。虽然以酸形式表示，但本领域熟练人员将认同，中间体以被保护形式为佳。
前文提及的全部公开文献均在此作完整的参考引用。
应该理解，在此所述的实例和具体实施方法只是出于说明目的，本领域熟练技术人员来可据此进行多种修改，因此，这些修改都包含在本申请的精神和内容，以及后文权利要求的范围内。
Claims (15)
1.一种制备下式化合物的方法
(Q-L1)-L-(L2-B)
该方法包括下列步骤：
(1)使下式(III)化合物、它的被保护形式、它的盐、酯或溶剂化物
其特征在于
(A)(1)A1是N或C(R7)；其中
(a)R7是氢、羟基、烷氧代、硝基、氰基、卤素、烷基或-N(R8)(R9)，
(b)R8和R9各自是氢、烷基、链烯基、碳环或杂环；或者，R8和R9共同构成一个包括与它们相连的氮原子在内的杂环；
(2)A2是N或C(R2)；其中R2是氢或卤素；
(3)A3是N或C(R5)；其中R5是氢；
(4)R1是氢、烷基、碳环、杂环、烷氧代、羟基、链烯基、芳基烷基或-N(R8)(R9)；
(5)R3是氢、卤素、烷基、碳环或杂环；
(6)R4是羟基；和
(7)R6是氢、卤素、硝基、肼基、烷氧代氨基或-N(R8)(R9)；
(8)X是离去基团；
(B)和
(1)当A2是C(R2)时，R2和R3可以共同构成-O-(CH2)n-O-，其中n是1至4；
(2)当A3是C(R5)时，R4和R5可以共同构成杂环；和
(3)当A1是C(R7)时，R3和R7可以共同构成一个包括A1和R3与之相连的碳原子在内的杂环；
与结构式(II)的含内酰胺化合物偶合，形成中间体化合物；和
(2)通过使中间体化合物与有机硅化合物反应而环化得到式(Q-L1)-L-(L2-B)化合物、或它的被保护形式、盐、药学上认可的盐、生物可水解酯或其溶剂化物；
其特征在于
(I)Q有下式(I)结构
其特征在于
(A)(1)A1是N或C(R7)；其中
(a)R7是氢、羟基、烷氧代、硝基、氰基、卤素、烷基或-N(R8)(R9)，而
(b)R8和R9各自是R8a；其中R8a是氢、烷基、链烯基、碳环、或杂环；或者，R8和R9共同构成一个包括与它们相连的氮原子在内的杂环；
(2)A2是N或C(R2)；其中R2是氢或卤素；
(3)A3是N或C(R9)；其中R5是氢；
(4)R1是氢、烷基、杂烷基、碳环、杂环、烷氧代、羟基、链烯基、芳基烷基或-N(R8)(R9)；
(5)R3是氢、卤素、烷基、碳环或杂环；
(6)R4是羟基；
(7)R6是氢、卤素、硝基、肼基、烷氧代氨基或-N(R8)(R9)；
(B)和
(1)当A2是C(R2)时，R2和R3可以共同构成-O-(CH2)n-O-，其中n是1至4；
(2)当A3是C(R5)时，R4和R5可以共同构成杂环；和
(3)当A1是C(R7)时，R3和R7可以共同构成一个包括A1和与R3相连的碳原子在内的杂环；
(C)条件是R1、R3或R6与L1是共价连接；
(II)B具有下式(II)结构：
其特征在于
(A)R10是氢、卤素、烷基、链烯基、杂烷基、碳环、杂环、R8-O-、R8CH＝N-、(R8)(R9)N-、R17-C(＝CHR20)-C(＝O)NH-、R17-C(＝NO-R19)-C(＝O)NH-或R18-(CH2)m-C(＝O)NH-；其中
(1)m是0-9的整数；
(2)R17是氢、烷基、链烯基、杂烷基、杂链烯基、碳环或杂环；
(3)R18是R17、Y1或CH(Y2)(R17)；
(4)R19是R17、芳烷基、杂芳基烷基、-C(R22)(R23)-COOH、-C(＝O)O-R17或-C(＝O)NH-R17，其中R22和R23各自是R17或共同构成一个包括与R22和R23相连的碳原子在内的碳环或杂环；
(5)R20是R19、卤素、-Y1或-CH(Y2)(R17)；
(6)Y1是-C(＝O)OR21、-C(＝O)R21、-N(R24)R21、-S(O)pR29或-OR29；Y2是Y1或-OH、-SH或-SO3H；
(a)p是0-2整数；
(b)R24是氢；烷基；链烯基；杂烷基；杂烯基；碳环；杂环；-SO3H；-C(＝O)R25；或当R18是-CH(N(R24)R21)(R17)，R24包括与R21相连形成杂环的部分；和
(c)R25是R17、NH(R17)(R26)、O(R26)或S(R26)；其中R26是烷基、链烯基、碳环、杂环或当R25是-N(R17)(R26)时，R26可为与R17相连形成杂环的部分；和
(7)R21是R29或氢；其中R29是烷基；链烯基；芳烷基；杂烷基；杂烯基；杂芳基烷基；碳环；杂环；或当Y是-N(R24)R21，R21是R29时，R21和R24共同构成一个包括与R24相连的氮原子在内的杂环；
(B)R11是氢、卤素、烷氧代或R27C(＝O)NH-，其中R27是氢或烷基；
(C)键“a”是单键或没有；键“b”是单键、双键或没有；但“a”和“b”同时没有除外；
(D)R12是-C(R8)-或-CH2-R28；其中R28是C(R8)、-O-或-N-，R28直接与式(II)中的N连接形成5元环；
但除外的是若没有键“a”，R12是
(1)-C(R8)(X1)-其中
(a)X1是-R21；OR30；-S(O)rR30；其中r是0-2的整数；-OC(＝O)R30；或-N(R30)R31；和
(b)R30和R31各自是烷基、链烯基、碳环或杂环；或R30和R31共同构成一个包括与R30和R31相连的氮原子在内的杂环；或
(2)-CH2-R32-；其中R32是-C(R8)(R21)、-O-基片-NR8，R32直接与式(II)中的N11相连形成5元环；
(E)(1)若键“b”是单键，R13是-CH(R33)；或若没有键“a”，R13是-C(O)NHSO2-；若R14含R36部分，R13是-C*(R33)-；其中R33是氢或COOR46，其中R46是氢、烷基或链烯基，C*与R36连接形成三元环；
(2)若键“b”是双键，R13是-C(R33)＝；或
(3)若没有键“b”，R13是氢、-SO3H、-PO(OR34)OH、-C(O)NHSO2N(R34)(R35)、-OSO3H、-CH(R35)COOH或-OCH(R34)-COOH；其中R34是氢、烷基、链烯基、碳环或杂环；R35是氢、烷基、链烯基或-NHR8；或若R13是-C(O)NH-SO2N-(R34)(R35)，R34和R35共同构成一个包括与R34和R35相连的氮原子在内的杂环；和
(F)(1)若没有键“a”或“b”，R14是共价键；
(2)若键“a”或“b”是单键，R14是-W-C＝C(R8a)R37或-W-C＝C(R36)R37；或
(3)若键“a”是单键，“b”是双键，R14是-C(R8)(R38)-W-C-R37；-W-C(R8)(R38)-C-R37；或-W-CR37；
(4)其中
(a)W是O；S(O)s，其中s是0-2的整数；或为C(R38)，其中R38是氢、烷基或烷氧代；
(b)R36是氢；烷基；链烯基；-COOH；或若R13是-C*(R33)，R36可与C*相连形成三元碳环；
(c)R37是共价键、烷基、链烯基、碳环或杂环；和
(d)C直接与R13相连形成5-或6-元环；和
(III)(A)L是-C(＝Z)-；-S(O)v-；-N(R44)-；-N+(R44)(R45)-；-N(R44)-N(R44)-；-O-；＝N-或共价键；L与L3和L4连接；其中
(1)Z是O、S或+N(H)2；
(2)v是0，1或2；
(3)R44是氢、取代或未取代的低级烷基、芳基、酰基、羟基、烷氧代、芳基氧代或酰基氧代；和
(4)R45是氢、未取代或取代的低级烷基，或是取代或未取代的芳基；
(B)L1是L3或R15L3；其中
(1)当L是-C(＝Z)-时，L3是共价键、氧、硫或氮；当L不是-C(＝Z)-时，L3是共价键；
(2)R15是烷基、链烯基、杂烷基、杂环、碳环或R15与L3一起形成杂烷基或杂环；和
(3)L1与Q在R1、R3或R6连接点处连接，它是共价键；
(C)L2是L4、-X2 t-R39-L4；其中
(1)当L是-C(＝Z)-时，L4是共价键、氧、硫或氮；当L不是-C(＝Z)-时，L4是共价键；
(2)X2是氧或S(O)v，其中v是0、1或2；
(3)X3是氮；-N+(R41)(R42)-；或R43-N(R41)-；通过单键或双键与R14相连；或若R14是共价键，X3通过单键或双键与B相连；其中
(a)R40是R8；-OR8；或-C(＝O)R8；
(b)R41和R42各自是烷基、链烯基、碳环、杂环；或若R6是R16X，则R41和R42与“Q”可一起可形成如R16所述的杂环；
(c)R43是N(R41)、氧或硫；
(4)t是0或1；
(5)R39是烷基、链烯基、杂烷基、杂烯基、碳环或杂环；和
(6)(a)若键“a”或“b”没有，则L2直接与R12或R13连接；
(b)若键“a”和“b”都没有，则L2直接与R14连接；
(D)条件是若L1、L2和R37各自是共价键，则L不是共价键；
或其被保护形式、药学上认可的盐、可生物水解酯或其溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于偶合步骤在卤代烃溶剂、醚溶剂、芳族溶剂、二烷基酰胺溶剂或它们的混合物；较好的溶剂是二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯；N，N-二甲基甲酰胺；或它们的混合物。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在约-78℃到约50℃温度下进行偶合步骤；较好的在约-50℃到约25℃下进行。
7
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在偶合步骤前使有机硅化合物与式(III)化合物反应；在低于约-15℃温度下进行偶合步骤；较好的温度范围约为-78℃到-15℃。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于R14是-W-C-R37-或-W-C(R8)(R38)-C-R37-；其中较好的W是S(O)s，其中s是0；或W是C(R38)。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于A1是氮，A2是C(R2)，A3是C(R5)，或较好的A1是C(R7)，A2是C(R2)，A3是C(R5)。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于R1是烷基、芳基、环烷基或烷基氨基；R7是氢或卤素；R3是杂环，较好的是取代或未取代的吡咯烷酮或取代或未取代的哌嗪。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于R3是与L1连接的共价键，R6是与L1连接的共价键。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于
(a)L是-C(＝Z)-，其中Z是O；其中L3是氮；或
(b)L是-N(R44)-，其中R44是氢或未取代或取代的低级烷基。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于
(a)喹诺酮部分是：
1-丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-哌嗪基-喹啉-3-羧酸；
1-丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-哌嗪基-喹啉-3-羧酸烯丙基酯；
1-丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-哌嗪基-喹啉-3-羧酸二苯基甲基酯；
1-丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-哌嗪基-喹啉-3-羧酸叔丁基酯；
1-丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-哌嗪基-喹啉-3-羧酸2，2，2-三氯乙基酯；
7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸；
7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸烯丙基酯；
7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸烯丙基酯；
5-氨基-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸烯丙基；
5-氨基-7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸烯丙基酯；
5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-(2，6-二甲基-4-吡咯烷基)-4-氧代-喹啉-3-羧酸烯；
7-(3-氨基-1-吡咯烷基)-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-1，5-二氮杂萘-3-羧酸烯丙基酯；或
7-[3-(叔丁基氧代羰基)氨基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-5-肼基-4-氧代-喹啉-3-羧酸烯丙基酯；和
(b)内酰胺部分是：
[5R-[5α，6α]]-6-[(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧代)乙基]-3-羟基甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯；
[5R-[5α，6α]]-6-[(R)-1-[(烯丙基氧代羰基)氧代]乙基]-3-羟基甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯；
[5R-[5α，6α]]-6-[(R)-1-[(2，2，2-三氯乙基氧代羰基)氧代]乙基]-3-羟基甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯；
[5R-[5α，6α]]-6-[(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧代)乙基]-3-羟基甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯；
[5R-[5α，6α]]-6-[(R)-1-(叔丁基甲基甲硅烷基氧代)乙基]-3-羟基甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯；
[5R-[5α，6α]]-6-[(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧代)乙基]-3-羟基甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯；
[5R-[5α，6α]]-6-[(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧代)硫代乙基]-3-羟基甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯；或
[5R-[5α，6α]]-6-[(R)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧代)乙基]-3-(2-羟基-乙基硫代)-4-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸烯丙基酯。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的化合物是：
[5R-[5α，6α]]-3-[[[4-(3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-1-哌嗪基]羰基氧]甲基]-6-[(R)-1-羟基乙基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，二钠盐；
[5R-[4β，5α，6α]]-3-[[[4-(3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-1-哌嗪基]羰基氧]甲基]-6-[(R)-1-羟基乙基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，二钠盐；
[5R-[5α，6α]]-3-[[[[4-(3-羧基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-(S)-3-吡咯烷基]氨基羰基氧]甲基]-6-[(R)-1-羟基乙基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，二钠盐；
[5R-[4β，5α，6α]]-3-[[[[4-(3-羧基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-(S)-3-吡咯烷基]氨基羰基氧]甲基]-6-[(R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，二钠盐；
[5R-[5α，6α]]-3-[[[[4-[3-羧基-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-1-基]-(S)-3-吡咯烷基]氨基]羰基氧]甲基]-6-[(R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，二钠盐；
[5R-[4β，5α，6α]]-3-[[[[4-[3-羧基-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-1-基]-(S)-3-吡咯烷基]氨基]羰基氧]甲基]-6-[(R)-1-羟基乙基]-4-甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，二钠盐；
[5R-[5α，6α]]-3-[[[4-(5-氨基-3-羧基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-2，6-二甲基-4-吡咯烷基]羰基氧]甲基]-6-[(R)-1-羟基乙基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，二钠盐；
[5R-[4β，5α，6α]]-3-[[[4-(5-氨基-3-羧基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-2，6-二甲基-4-吡咯烷基]羰基氧]甲基]-6-[(R)-1-羟基乙基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，二钠盐；
[5R-[5α，6α]]-3-[[[2-[7-((S)-3-氨基-1-吡咯烷基)-3-羧基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-5-喹啉基]-1-肼基]羰基氧]甲基]-6-[(R)-1-羟基乙基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，二钠盐；
[5R-[4β，5α，6α]]-3-[[[2-[7-((S)-3-氨基-1-吡咯烷基)-3-羧基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-5-喹啉基]-1-肼基]羰基氧]甲基]-6-[(R)-1-羟基乙基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，二钠盐；
[4R-[4α，5β，6β(R*)]]-3-[[[4-(3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-1-哌嗪基]羰基氧]甲基]-6-(1-羟基乙基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，二钠盐；
[6R-[6α，7β]]-3-[[[4-(3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-1-哌嗪基]羰基氧]甲基]-8-氧代-7-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，二钠盐；
[6R-[6α，7β]]-3-[[[4-(3-羧基-1-(1，1-二甲基乙基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-7-基)-1-哌嗪基]羰基氧]甲基]-8-氧代-7-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，二钠盐；
[5R-[5α，6α(R*)]]-3-[[4-(3-羧基-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-1-哌嗪基]甲基]-6-(1-羟基乙基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，二钠盐；
[6R-[6α，7β]]-3-[[4-(3-羧基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代-7-喹啉基)-1-哌嗪基]甲基]-6-(1-羟基乙基)-8-氧代-7-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，二钠盐；
[4S-[3(R*)，4α，5β，6β(S*)]]-3-[[[1-[3-羧基-1-(2，4-二氟苯基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-7-基]-3-吡咯烷基]-氨基]甲基]-6-(1-羟基乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，二钠盐；
[6R-[3(S*)，6α，7β]]-3-[[[1-[3-羧基-1-(1，1-二甲基乙基)-6-氟-1，4-二氢-4-氧代-1，8-二氮杂萘-7-基]-3-吡咯烷基]-氨基]甲基]-8-氧代-7-[(2-噻吩基)氨基]-5-噻-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸。
12.一种有下式结构的化合物，
(M-L1)-L-(L2-B)
其特征在于
(I)M具有下式(IV)结构：
其中
(A)(1)A1是N或C(R7)；其中
(a)R7是氢、羟基、烷氧代、硝基、氰基、卤素、烷基或-N(R8)(R9)，
(b)R8和R9各自是氢、烷基、链烯基、碳环或杂环；或者，R8和R9共同构成一个包括与它们相连的氮原子在内的杂环；
(2)A2是N或C(R2)；其中R2是氢或卤素；
(3)A3是N或C(R5)；其中R5是氢；
(4)R1是氢、烷基、碳环、杂环、烷氧代、羟基、链烯基、芳基烷基或-N(R8)(R9)；
(5)R3是氢、卤素、烷基、碳环或杂环；
(6)R4是羟基；和
(7)R6是氢、卤素、硝基、肼基、烷氧代氨基或-N(R8)(R9)；
(8)X是离去基团；
(B)和
(1)当A2是C(R2)时，R2和R3可以共同构成-O-(CH2)n-O-，其中n是1至4；
(2)当A3是C(R5)时，R4和R5可以共同构成杂环；和
(3)当A1是C(R7)时，R3和R7可以共同构成一个包括A1和R3与之相连的碳原子在内的杂环；
(C)条件是R1，R3或R6与L1作共价键连接；
(II)B具有下式(II)的结构：
其中
(A)R10是氢、卤素、烷基、链烯基、杂烷基、碳环、杂环、R8-O-、R8CH＝N-、(R8)(R9)N-、R17-C(＝CHR20)-C(＝O)NH-、R17-C(＝NO-R19)-C(＝O)NH-或R18-(CH2)m-C(＝O)NH-；其中
(1)m是0-9的整数；
(2)R17是氢、烷基、链烯基、杂烷基、杂链烯基、碳环或杂环；
(3)R18是R17、Y1或CH(Y2)(R17)；
(4)R19是R17、芳烷基、杂芳基烷基、-C(R22)(R23)-COOH、-C(＝O)O-R17或-C(＝O)NH-R17，其中R22和R23各自是R17或共同构成一个包括与R22和R23相连的碳原子在内的碳环或杂环；
(5)R20是R19、卤素、-Y1或-CH(Y2)(R17)；
(6)Y1是-C(＝O)OR21、-C(＝O)R21、-C(R24)R21、-S(O)pR29或-OR29；Y2是Y1或-OH、-SH或-SO3H；
(a)p是0-2整数；
(b)R24是氢；烷基；链烯基；杂烷基；杂烯基；碳环；杂环；-SO3H；-C(＝O)R25；或当R18是-CH(N(R24)R21)(R17)，R24包括与R21相连的形成杂环的部分；和
(c)R25是R17、-NH(R17)、-N(R17)、(R26)、-O(R26)或S(R26)；其中R26是烷基、链烯基、碳环、杂环或当R25是-N(R17)(R26)时，R26可为与R17相连形成杂环的部分；和
(7)R21是R29或氢；其中R29是烷基；链烯基；芳烷基；杂烷基；杂烯基；杂芳基烷基；碳环；杂环；或当Y是-N(R24)R21，R21是R29时，R21和R24共同构成一个包括与R24相连的氮原子在内的杂环；
(B)R11是氢、卤素、烷氧代或R27C(＝O)NH-，其中R27是氢或烷基；
(C)键“a”是单键或没有；键“b”是单键、双键或没有；但“a”和“b”同时没有除外；
(D)R12是-C(R8)-或-CH2-R28-；其中R28是-C(R8)-、-O-或-N-，R28直接与式(II)中的N11连接形成5元环；
但除外的是若没有键“a”，R12是
(1)-C(R8)(X1)-其中
(a)X1是-R21；-OR30；-S(O)rR30；其中r是0-2的整数；-OC(＝O)R30；或-N(R30)R31；和
(b)R30和R31各自是烷基、链烯基、碳环或杂环；或R30和R31共同构成一个包括与R30和R31相连的氮原子在内的杂环；或
(2)-CH2-R32-；其中R32是-C(R8)(R21)、-O-基片-NR8，R32直接与式(II)中的N11相连形成5元环；
(E)(1)若键“b”是单键，R13是-CH(R33)；或若没有键“a”，R13是-C(O)NHSO2-；若R14含R36部分，R13是-C*(R33)-；其中R33是氢或COOR46，其中R46是氢、烷基或链烯基，C*与R36连接形成三元环；
(2)若键“b”是双键，R13是-C(R33)＝；或
(3)若没有键“b”，R13是氢、-SO3H、-PO(OR34)OH、-C(O)NHSO2N(R34)(R35)、-OSO3H、-CH(R35)COOH或-OCH(R34)-COOH；其中R34是氢、烷基、链烯基、碳环或杂环；R35是氢、烷基、链烯基或-NHR8；或若R13是-C(O)NH-SO2N-(R34)(R35)，R34和R35共同构成一个包括与R34和R35相连的氮原子在内的杂环；和
(F)(1)若没有键“a”或“b”，R14是共价键；
(2)若键“a”和“b”都是单键，R14是-W-C＝C(R8)R37或-W-C＝C(R36)R37；或
(3)若键“a”是单键，“b”是双键，R14是-C(R8)(R38)-W-C-R37；-W-C(R8)(R38)-C-R37；或-W-CR37；
(4)其中
(a)W是O；S(O)s，其中s是0-2的整数；或为C(R38)，其中R38是氢、烷基或烷氧代；
(b)R36是氢；烷基；链烯基；-COOH；或若R13是-C*(R33)，R36可与C*相连形成三元碳环；
(c)R37是共价键、烷基、链烯基、碳环或杂环；和
(d)C直接与R13相连形成5-或6-元环；和
(III)(A)L是-C(＝Z)-；-S(O)v-；-N(R44)-；-N+(R44)(R45)-；-N(R44)-N(R44)-；-O-；＝N-或共价键；L与L3和L4连接；其中
(1)Z是O、S或+N(H)2；
(2)v是0，1或2；
(3)R44是氢、取代或未取代的低级烷基、芳基、酰基、羟基、烷氧代、芳基氧代或酰基氧代；和
(4)R45是氢、未取代或取代的低级烷基，或是取代或未取代的芳基；
(B)L1是L3或R15L3；其中
(1)当L是-C(＝Z)-时，L3是共价键、氧、硫或氮；当L不是-C(＝Z)-时，L3是共价键；
(2)R15是烷基、链烯基、杂烷基、杂环、碳环或R15与L3一起形成杂烷基或杂环；和
(3)L1与Q在R1、R3或R6连接点处连接，它是共价键；
(C)L2是L4、-X2 t-R39-L4或-X3 t-R39-L4；其中
(1)当L是-C(＝Z)-时，L4是共价键、氧、硫或氮；当L不是-C(＝Z)-时，L4是共价键；
(2)X2是氧或S(O)v，其中v是0、1或2；
(3)X3是氮；N(R40)；-N+(R41)(R42)-；或R43-N(R41)-；通过单键或双键与R14相连；或若R14是共价键，X3通过单键或双键与B相连；其中
(a)R40是R8；-OR8；或-C(＝O)R8；
(b)R41和R42各自是氢、烷基、链烯基、碳环、杂环；或若R6是R16X，则R41和R42与“Q”可一起可形成如R16所述的杂环；
(c)R43是N(R41)、氧或硫；
(4)t是0或1；
(5)R39是烷基、链烯基、杂烷基、杂烯基、碳环或杂环；和
(6)(a)若键“a”或“b”没有，则L2直接与R12或R13连接；
(b)若键“a”和“b”都没有，则L2直接与R14连接；
(D)条件是若L1、L2和R37各自是共价键，则L不是共价键；
或其被保护形式、盐、酯或溶剂化物。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于A1是氮，A2是C(R2)，A3是C(R5)，或较好的A1是C(R7)，A2是C(R2)，A3是C(R5)；R1是烷基、芳基、环烷基或烷基氨基；R7是氢或卤素；R3是杂环，较好的是取代或未取代的吡咯烷酮或取代或未取代的哌嗪。
14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于
(a)R3是与L1连接的共价键，R6是与L1连接的共价键；
(b)(i)L是-C(＝Z)-，其中Z是O；其中L3是氮；或
(ii)L是-N(R44)-，其中R44是氢或未取代或取代的低级烷基；和
(c)R14是-W-C-R37-或-W-C(R8)(R38)-C-R37-；其中较好的W是S(O)s，其中s是O；或W是C(R38)。
15.根据权利要求12、13或14所述的方法，该方法包括使下式(III)化合物
其特征在于
(A)(1)A1是N或C(R7)；其中
(a)R7是氢、羟基、烷氧代、硝基、氰基、卤素、烷基或-N(R8)(R9)，
(b)R8和R9各自是氢、烷基、链烯基、碳环或杂环；或者，R8和R9共同构成一个包括与它们相连的氮原子在内的杂环；
(2)A2是N或C(R2)；其中R2是氢或卤素；
(3)A3是N或C(R5)；其中R5是氢；
(4)R1是氢、烷基、碳环、杂环、烷氧代、羟基、链烯基、芳基烷基或-N(R8)(R9)；
(5)R3是氢、卤素、烷基、碳环或杂环；
(6)R4是羟基；和
(7)R6是氢、卤素、硝基、肼基、烷氧代氨基或-N(R8)(R9)；
(8)X是离去基团；
(B)和
(1)当A2是C(R2)时，R2和R3可以共同构成-O-(CH2)n-O-，其中n是1至4；
(2)当A3是C(R5)时，R4和R5可以共同构成杂环；和
(3)当A1是C(R7)时，R3和R7可以共同构成一个包括A1和R3与之相连的碳原子在内的杂环；
它的盐、酯或溶剂化物与结构式(II)的含内酰胺化合物偶合。
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