CN1020340C

CN1020340C - 1-碳代头孢菌素类抗生素的制备方法

Info

Publication number: CN1020340C
Application number: CN86108961A
Authority: CN
Inventors: 约翰·埃德·温·芒罗
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1985-12-30
Filing date: 1986-12-30
Publication date: 1993-04-21
Anticipated expiration: 2001-12-30
Also published as: FI83959C; US4892942A; DE3688066T2; HUT43851A; CN86108961A; JPH0873457A; FI83959B; IL81115A0; IE863407L; EP0232623A1; HU204269B; JPS62158282A; AU598504B2; PT84031B; EG18119A; KR900000267B1; IE59727B1; PH25644A; KR870006049A; AU6705586A

Abstract

本文提供了作为抗生素用于治疗人和其他动物的感染性疾病的7β-酰氨基-3-烷氧羰基(和3-酮基)-1-碳代(1-去硫)-3-头孢-4-羧酸及其衍生物和有关的3-取代化合物。也提供了包括这些抗生素药物配方，中间体，以及它们的制备方法。

Description

本发明涉及1-碳代（去硫）头孢菌素类抗生素，制备该类抗生素的方法及中间体，含有该类抗生素的药物配方，在人体和其他动物体内治疗感染性疾病的方法。

1-碳代（去硫）头孢菌素抗生素具有下式所示的双环系统，其中编号系统是随机头孢命名系统（arbitrary cepham nomec-lature system）中通用的系统。

在本文中为方便起见将1-碳代（1-去硫）头孢菌素类称之为1-碳代头孢菌素或1-碳代-3-头孢-4-羧酸或其编号的衍生物。

Christensen等在美国专利4226866中概括介绍了1-碳代头孢菌素和C-3取代甲基衍生物的制备。Hirata等在英国专利申请2041923号中介绍了3-H和3-卤1-碳代头孢菌素的制备方法，Hatanaka等在Tetrahedron Letters24卷，44期，4837-4838页（1983）中介绍了3-羟基-（±）-1-碳代头孢菌素的制备方法。

尽管人们已知并在临床上应用过许多安全有效的β-内酰胺类抗生素，但对这类物质的深入研究从未间断，以努力寻找效果更佳的抗生素，尤其是针对那些对已知抗生素不敏感或有耐药性的微生物进行的药物研究。

在3位由羧基，羧基衍生物，酮基或取代的酮基衍生物所取代的7β-酰氨基-1-碳代-3-头孢-4-羧酸，及其酯和盐都是广谱抗菌化合物。本发明包括用于治疗由革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌引起的人体和其他动物的感染性疾病的含有1-碳代头孢菌素的配方。

本发明也提供了制备1-碳代头孢菌素的方法，包括：在强非亲核性碱存在下，3β-被护氨基-4β-（2-卤乙基）-氮杂环丁-2-酮与苯亚磺酰取代或苯磺酰取代的丙烯酸酯的环加成。产物的7β-被护氨基去保护，与-羧酸进行再酰化，C-4羧酸酯去酯化后就得到具有所期望的半合成头孢菌素抗生素立体化学特性的1-碳代-3-头孢-4-羧酸抗生素。

本发明提供的1-碳代头孢菌素用结构式（Ⅰ）表示如下：

其中，R为具有1至20个碳原子的羧酸R-COOH的残基部分，其中R为氢，烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳烷基，和由烷基，烷氧基，氨基，单或二烷胺基，链烷酰胺基，链烷酰基，羟基，酰氧基，羧基，氰基，卤素，烷磺酰氧基，烷磺酰胺基，芳磺酰氧基，或芳磺酰胺基取代的上述基团。最好RC（O）是已知头孢菌素抗生素的7-酰胺基或已知青霉素抗生素的6-酰胺基的酰基部分;

R₁是氢，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄烷硫基：或甲酰胺基，-NHCHO;

R₂是氢，羧基保护基，或生物不稳定酯基;

A是羟基，卤素，叠氮基，C₁-C₆烷氧基，C₂-C₆链烯氧基，C₂-C₆炔氧基，C₁-C₄烷氧羰氧基，苯氧基，取代的苯氧基，或者由一个或两个（相同或不同）下述取代基所取代的C₁-C₆烷氧基，这些取代基有：羟基，氨基，C₁-C₄烷胺基，二（C₁-C₄烷基）胺基，C₁-C₄链烷酰胺基，卤素，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄烷硫基，氰基，羧基，C₁-C₄烷氧羰基，甲氨酰基，甲氨酰氧基，N-（C₁-C₄烷基）甲氨酰氧基，N，N-二（C₁-C₄烷基）甲氨酰氧基，C₁-C₄烷氧羰氧基，苯氧羰氧基，C₁-C₄烷氧羰氨基，苯氧羰氨基，N-（C₁-C₄烷）甲氨酰胺基，N，N-二-（C₁-C₄烷基）甲氨酰胺基，N-苯基甲氨酰胺基，苯胺基，取代的苯胺基，苯基，取代的苯基，或杂环胺基R₃NH-，其中R₃为噻吩基，呋喃基，或下式表示的五元含氮杂环

其中R₃′为氢，C₁-C₄烷基或由羧基，磺基，或二（C₁-C₄烷基）胺基取代的C₁-C₄烷基;或R₃为由下式表示的6元含氮杂环

其中R₃″为氢或C₁-C₄烷基;或杂环硫基R⁰ ₃S-，其中R⁰ ₃为苯基，取代苯基或如前定义的R₃;或为四级杂环基团

，其中为下式表示的含氮杂环

其中R₄′为C₁-C₄烷基，苄基或-CH₂COCH₃，X

为卤素阴离子，硫酸根，或硝酸根;或为被定义如前的杂环基团R₃取代的C₁-C₆烷氧基;

或者A是下式表示的胺基;

其中R′和R″各自为氢，苯基，取代的苯基，C₁-C₄烷基，由一个或两个相同或不同的下述基团取代的C₁-C₄烷基，这些基团是卤素，羟基，C₁-C₄链烷酰氧基，C₁-C₄烷磺酰氧基，苯基，取代的苯基，氨基或C₁-C₄链烷酰胺基;或R′和R″和与之相连的氮原子一起形成下式所示5-7元环

其中y为

CH₂

_p或-CH₂-y′-CH₂-，其中p为2-4，y′为O，S，或NR′″，其中R′″为氢或C₁-C₄烷基;或R′为氢，R″是由杂环R₃，或杂环胺基R₃NH-，或杂环硫基R₃S-，或四价杂环基团，（其中R₃，定义如前）所取代的C₁-C₄烷基;

或者A为杂环胺基R₃NH-（R₃定义如前），苯基或取代的苯基;

或者A为C₁-C₄烷基，或是由羟基，C₁-C₄链烷酰氧基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄烷硫基，卤素，羧基，氰基，氨基，C₁-C₄烷胺基，二（C₁-C₄烷）胺基，C₁-C₄链烷酰胺基，C₁-C₄烷磺酰胺基，C₁-C₄烷磺酰氧基，苯基，取代的苯基，苯硫基，取代的苯硫基，苯氧基，取代的苯氧基，苯胺基，取代的苯胺基，杂环基R₃，杂环胺基R₃NH，杂环硫基R₃S-或四级杂环基

（其中R₃，定义同前）取代的C₁-C₄烷基;

或者A为苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，咪唑基，吡唑基，四唑基，噁唑基，噻唑基，噻二唑基或噁二唑基，以及由一个或两个，相同或不同的下列取代基取代的上述苯基或杂环基，这些取代基有C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，卤素，氨基，或羟基;

或者A是羧基，或由式-COR₆表示的羧基衍生物，其中R₆是氢，羟基，C₁-C₄烷氧基，苯氧基，取代的苯氧基，三（C₁-C₄烷）硅氧基，氨基，C₁-C₄烷胺基，二（C₁-C₄烷）胺基，苯基，取代的苯基，或C₁-C₄烷基;

或者A为基团-CH₂- R₄，其中

R₄是吡啶鎓，或由一个或两个，相同或不同的下列基团取代的吡啶鎓，这些取代基有C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄烷硫基，羟基，卤素，三氟甲基，氰基，羧基，甲氨酰基，氨基，或C₁-C₄烷氧羰基;或者吡啶鎓环在邻位碳原子上被式

CH₂

_p′表示的二价亚烷基取代，p′为3-5，或该二价亚烷基插入O，S，或1个或2个N原子，另外还可含有1个或2个双键，当

R₄是取代的吡啶时，任一环均可由选自前述的一个或两个相同或不同的取代基所取代;或

R₄为噻唑鎓环或由一个或两个相同或不同的下述基团取代的噻唑鎓环，这些基团包括：氨基，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷硫基，C₁-C₄烷氧基，由羟基，C₁-C₄链烷酰氧基，C₁-C₄烷磺酰氧基，卤素，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄烷硫基或氨基取代的C₁-C₄烷基，或在与式

CH₂

_p′，所示二价亚烷基相邻碳上进行噻唑鎓环上取代，式

CH₂

_p中，p′为3-5;当R₂为氢时，式（Ⅰ）化合物的药物上可以接受的，无毒性的盐，和生物不稳定的酯也属于本发明的范围。

上述式（Ⅰ）所示的1-碳代头孢菌素，其中R₂为氢，或其生物不稳定酯和药物上可接受的盐，能抑制对人体或动物致病的微生物的生长，还可用于控制感染性疾病。以本文提供的方法得到的本发明化合物的立体化学形式与半合成头孢菌素类抗生素相同。

定义式（Ⅰ）所示1-碳代头孢菌素所用的术语具有通常可以接受的意义，举例如下。上文式（Ⅰ）中，术语C₁-C₄烷氧基意指低级直链和支链烷氧基，如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，叔丁氧基等;C₁-C₄烷硫基意指相应的低级烷硫基，如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，叔丁硫基等;卤素意指氟，氯，溴或碘，最好是氯或溴;C₁-C₆烷氧基意指直链或支链烷氧基，包括上面列举的C₁-C₄烷氧基和正戊氧基，正己氧基，3-甲基丁氧基，3-甲基戊氧基，2-乙基丙氧基，2，2-二甲基丁氧基，2，3-二甲基丁氧基，新戊氧基等;C₂-C₆链烯氧基意指乙烯氧基，烯丙氧基，1-甲基烯丙氧基，2-丁烯氧基，3-己烯氧基等;C₂-C₆烷炔氧基意指炔氧基，2-丙炔氧基，2-丁炔氧基，3-丁炔氧基，3-戊炔氧基，4-戊炔氧基，2-己炔氧基，5-己炔氧基，2-甲基-4-戊炔氧基，1，1-二甲基-2-丙炔氧基，1，1-二甲基-3-丁炔氧基等。

A表示的C₁-C₆取代的烷氧基举例如下：2-羟基乙氧基，3-羟基丙氧基，3，4-二羟基丁氧基，2-氨基乙氧基，2-（二甲胺基）乙氧基，4-氨基戊氧基，3-氨基丁氧基，4-（乙酰氨基）丁氧基，2-羟基-3-氨基丁氧基，3-氯丙氧基，2-溴乙氧基，溴甲氧基，5-氯己氧基，2-氯-4-氯丁氧基，2-氨基-4-氟丁氧基，2-氟乙氧基，碘甲氧基，3-羟基-5-氟己氧基，2-氰基乙氧基，3-氰基丙氧基，2-氰基-4-氯丁基，3-氰基-5-氨基-戊氧基，3-氰基-4-羟基己氧基，2-甲氧基乙氧基，2-乙氧基丁氧基，2，3-二甲氧基丁氧基，3-羟基-4-甲氧基戊氧基，3-氰基-4-乙氧基戊氧基，3-氨基-4-甲氧基丁氧基，3-甲氧基-5-氨基戊氧基，4-甲硫基丁氧基，3-乙硫基丙氧基，3-氰基-5-甲硫基己氧基，2-氨基-4-甲硫基丁氧基，4-羧基丁氧基，3-氨基-4-羧基丁氧基，羧基甲氧基，2-羧基乙氧基，2-氨基-3-羧基丙氧基，2-氯-4-羧基戊氧基，2-羧基-4-氟丁氧基，6-羧基己氧基，2-（甲氧基羰基）乙氧基，3-（乙氧基羰基）丙氧基，3-甲氧基-5-（甲氧基羰基）戊氧基，甲氨酰甲氧基，2-甲氨酰乙氧基，5-甲氨酰戊氧基，甲氨酰氧甲氧基，1-（甲氨酰氧）乙氧基，2-（甲氨酰氧）乙氧基，6-（甲氨酰氧）己氧基，N-甲基甲氨酰氧甲氧基，N，N-二甲基甲氨酰氧甲氧基，2-（乙氧羰基氧）乙氧基，4-（叔丁氧羰基氧）丁氧基，2-（苯氧羰基氧）乙氧基，对氯苯氧羰基氧乙氧基，3-（甲氧基羰基胺基）丙氧基，4-（乙氧基羰基胺基）戊氧基，2-（苯氧基羰基胺基）乙氧基，3-（N，N-二甲基甲氨酰胺基）丙氧基，2-（N-苯基甲氨酰胺基）乙氧基，苄氧基，3-氨基苄氧基，3，4-二氯苄氧基，4-甲氧基苄氧基，4-甲基苄氧基，2-苯基乙氧基，2-苯基丙氧基，4-苯基丁氧基，2-（4-氨基苯基）乙氧基，4-（4-氟苯基）丁氧基，2-噻吩基甲氧基，2-（3-噻吩基）乙氧基，2-（2-呋喃基）乙氧基和4-（2-呋喃基）丁氧基;由杂环胺基R₃NH取代的C₁-C₆烷氧基的例子有：2-（2-噻吩基）胺基乙氧基，3-（2-呋喃基）胺基丙氧基，2-（苯胺基）乙氧基，5-（苯胺基）己氧基，3-（4-氯苯胺基）丁氧基，2-〔（噻唑-4-基）-氨基〕乙氧基，3-〔（N-甲基吡唑-5-基）氨基〕丙氧基，2-〔（1，3，4-噻二唑-2-基）氨基〕乙氧基，3-〔（1-羧甲基-1，3，4-三唑-2-基）氨基〕丙氧基，2-〔（吡啶-4-基）氨基〕乙氧基，2-〔（嘧啶-2-基）氨基〕丙氧基，还有苯胺基和杂环胺基取代的烷氧基团;R⁰ ₃S-取代的C₁-C₆烷氧基的例子有：苯硫甲氧基，2-苯硫乙氧基，2-（4-氯苯硫）丙氧基，（2-氨基噻唑-4-硫基）甲氧基，5-（吡啶-3-硫基）戊氧基，2-（1H-四唑-5-硫基）乙氧基，3-（嘧啶-2-硫基）丙氧基等;由四级杂环基团

取代的C₁-C₆烷氧基的例子有：2-（1-甲基吡啶鎓-2-基）乙氧基，2-（1-乙酰甲基吡啶鎓-2-基）乙氧基，3-（1-甲基嘧啶鎓-4-基）丙氧基，4-（1-乙基吡嗪鎓-2-基）丁氧基，2-（3-甲基噻唑鎓-4-基）乙氧基，和其他四级杂环取代的C₁-C₆烷氧基;由R₃杂环取代的C₁-C₆烷氧基的例子有：2-噻吩基甲氧基，3-噻吩基甲氧基，2-（1，3，4-噻二唑-2-基）乙氧基，2-（1H-四唑-5-基）乙氧基，3-〔吡啶-4-基）丙氧基，2-（2-氨基噻唑-4-基）丙氧基，2-（1-羧甲基-1H-四唑-5-基）乙氧基，（1-甲基-5-羟基-1，3，4-三嗪-6-酮-2-基）甲氧基，3-吡啶基甲氧基，和其他类似杂环烷氧基。

定义A的胺基-N（R′）（R″）的实例有：氨基（R′＝R″＝H），甲胺基，二甲胺基，乙胺基，甲乙胺基，二-（正丁基）胺基，N-（3-氯丙基）胺基，N-（4-溴丁基）胺基，2-羟乙基胺基，二-（2-羟乙基）胺基，2-（3-羟丙基）胺基，甲磺酰基氨基，正丁磺酰基氨基，N-（2-乙酰氧乙基）胺基，N-（4-丙酰氧丁基）胺基，和其他类似的单或二取代的基团。

当式（Ⅰ）中A是胺基-N（R′）（R″），R′是氢，R″是由杂环R₃取代的C₁-C₄烷基时，这样的基团实例有：2-（2-噻吩基）乙胺基，2-噻吩甲胺基，2-吡啶甲胺基，2-（2-氨基噻唑-4-基）乙胺基，4-（2-呋喃基）丁胺基，2-（1，3，4-噻二唑-2-基）乙胺基，1-甲基咪唑-2-基甲胺基，和其他类似的杂环烷胺基;且，当R″是由杂环胺基R₃NH取代的C₁-C₄烷基时，实例有：2-（2-噻吩胺基）乙胺基，3-（吡唑-5-氨基）丙胺基，2-（1，3，4-噻二唑-2-基胺基）乙胺基，4-（1，2，3-三唑-5-基胺基）丁胺基和3-（1-甲基-1，3，4-三唑-2-氨基）丙胺基;且，当R″是由杂环硫基R₃S-取代的C₁-C₄烷基时，实例有：2-（1-甲基四唑-5-基硫）乙胺基，3-（5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基硫丙胺基，4-（嘧啶-2-基硫）丁胺基，和其他类似的杂环硫烷胺基团;当R″是由四级杂环基团

取代的C₁-C₄烷基时，这样的四级基团的实例有：2-（1-甲基吡啶鎓-4-基）乙胺基，2-（1-乙基吡啶鎓-3-基）乙胺基，3-（1-甲基吡嗪鎓-2-基）丙胺基，2-（3-甲基噻唑鎓-4-基）乙胺基，3-（1-甲基嘧啶鎓-2-基）丙胺基，和其他类似基团，其中A是基团-N（R）′（R″）。

当R′和R″一起形成5-7元环时形成酰胺基团的实例有：吡咯烷子基，哌啶子基，吗啉代，硫代吗啉代，哌嗪子基，4-甲基哌嗪子基，和4-乙基哌嗪子基。

当式（Ⅰ）中A是烷基或取代的烷基时，所表示的化合物是3-酮-1-碳代头孢菌素，当A是取代的C₁-C₄烷基时，形成取代的3-酮基团的基团的实例有：2-羟乙基，3-羟丙基，4-羟丁基，2-乙酰氧乙基，乙酰氧甲基，2-甲氧基乙基，3-叔丁氧丙基，乙氧基甲基，2-乙氧基乙基，4-甲氧基丁基，溴甲基，氯甲基，3-溴丁基，4-碘丁基，2-（甲硫）乙基，3-（正丁基硫）丁基，甲硫甲基，异丙硫甲基，2-羧乙基，4-羧丁基，3-氰基丙基，2-氰基乙基，2-氨基乙基，3-氨基丁基，2-（二甲胺基）乙基，4-（二乙胺基）丁基，甲胺甲基，2-（正丁胺基）乙基，2-（甲磺酰胺基）乙基，正丙磺酰胺基甲基，3-（甲磺酰氧）丙基，苄基，2-苯乙基，4-羟基苄基，3，4-二甲氧基苄基，3，4-亚甲基二氧苄基，4-氯苄基，2-苯氧乙基，3-苯氧丙基，苯氧甲基，2-（4-氯苯氧）乙基，2-苯硫乙基，苯硫甲基，苯胺基甲基，2-苯胺基乙基，4-苯胺基丁基，4-氯苯胺基甲基，4-乙氧基苯胺基甲基，和其他类似的取代的烷基A。此外，当A是由-SR₃取代的C₁-C₄烷基时，A的实例有：咪唑-5-硫甲基，1-甲基咪唑-4-硫甲基，噻唑-4-硫甲基，噻唑-2-硫甲基，噁唑-4-硫甲基，噁唑-5-硫甲基，吡唑-5-硫甲基，1-乙基吡唑-5-硫甲基，1，3，4-噻二唑-5-硫甲基，1，3，4-噁二唑-5-硫甲基，1，3，4-三唑-5-硫甲基，1-羧甲基-1，3，4-三唑-5-硫甲基，1H-四唑-5-硫甲基，1-（2-羧乙基）-1H-四唑-5-硫甲基，1-（2-二甲胺乙基）-1H-四唑-5-硫甲基，1-磺甲基-1H-四唑-5-硫甲基，吡啶基-2-硫甲基，吡啶基-4-硫甲基，吡啶基-3-硫甲基，吡啶基-4-硫甲基N-氧化物，吡啶基-3-硫甲基N-氧化物，嘧啶基-2-硫甲基，嘧啶基-4-硫甲基，1，3，5-三嗪-2-基硫甲基，3-甲基-5-羟基-6-氧代-1，3，4-三嗪-2-硫甲基，1-甲基-5-羟基-6-氧代-1，3，4 -三嗪-2-基硫甲基，2-（吡啶基-4-硫）乙基，3-（吡啶-4-硫）丙基，2-（5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基硫）乙基，2-（嘧啶-4-基硫）乙基，4-（1，3，4-三唑-2-基硫）丁基，和其他类似的杂环取代烷基。此外，当A是由杂环胺基R₃NH-取代的C₁-C₄烷基时，A的实例有：2-（2-噻吩胺基）乙基，4-（2-呋喃胺基）丁基，2-氨基噻唑-4-基胺甲基，2-（嘧啶-2-基胺基）乙基等。此外，当A是由四级杂环取代的C₁-C₄烷基时，A的实例有：2-（1-甲基吡啶鎓-3-基）乙基，2-（1-丙酮基吡啶鎓-3-基）乙基，2-（3-甲基噻唑鎓-4-基）乙基，3-（1-乙基嘧啶鎓-4-基）丙基，以及这些基团的卤化物，硫酸酯，或硝酸酯。

当式（Ⅰ）中A是式-CH₂-

R₄基团时，这样的基团由下式表示

其中吡啶鎓环可以按上述限定的方法取代。形成具有吡啶鎓-CH₂ R₄3-酮基取代的化合物的吡啶和双环吡啶的实例有：吡啶，4-甲基吡啶，3-乙基吡啶，4-羟基吡啶，3-羟基吡啶，4-羧基吡啶，2-羧基吡啶，3-甲氨酰吡啶，4-甲氨酰吡啶，3-氯吡啶，4-氯吡啶，3-氯-4-羟基吡啶，3-三氟甲基吡啶，2-氟吡啶，4-氟吡啶，4-异丙基吡啶，4-甲氧基羰基吡啶，3，4-二乙基吡啶，3-甲基-4-三氟甲基吡啶，3-甲硫基吡啶，4-甲硫基吡啶，4-异丙硫基吡啶，3-氰基吡啶，3-甲氧基吡啶，4- 乙氧基吡啶，3-羟基-4-乙氧基吡啶，4-氰基吡啶，3-氨基吡啶等类似吡啶。

按前述规定形成-CH₂

R₄基团的双环吡啶的例子有：喹啉，异喹啉，4-羟基喹啉，4-羟基异喹啉，6-羟基异喹啉，5-羟基异喹啉，7-氯喹啉，7-氯异喹啉，8-羟基异喹啉，4-氯-8-羟基异喹啉，4-乙基喹啉，5-甲基喹啉，6-氨基喹啉，4-三氟甲基喹啉，6，7-二甲氧基异喹啉，5-乙氧基喹啉，5，6，7，8-四氢喹啉，5，6，7，8-四氢异喹啉，2，3-环戍烷并吡啶，噻吩并〔2，3-b〕吡啶，噻吩并〔3，2-b〕吡啶噻吩并〔2，3-c〕吡啶，噻吩并〔3，2-c〕吡啶，2-甲基噻吩并〔3，2-c〕吡啶，2-羧基噻吩并〔3，2-b〕吡啶，呋喃并〔2，3-b〕吡啶，呋喃并〔3，2-b〕吡啶，呋喃并〔2，3-c〕吡啶，呋喃并〔3，2-c〕吡啶，噻唑并吡啶，噁唑并吡啶，咪唑并吡啶，2-甲基噻唑并吡啶，1-甲基咪唑并吡啶，2，6-二氮杂萘，和类似双环吡啶。

形成噻唑鎓乙基（其中

R₄是噻唑鎓基）取代的3-酮-1-碳代头孢菌素的噻唑的实例有：噻唑，2-氨基噻唑，2-甲硫噻唑，2-甲基噻唑，2-氯噻唑，4-乙基噻唑，2-氯-4-甲氧基噻唑，4，5-二甲基噻唑，4，5-二乙基噻唑，4-乙基-5-甲基噻唑，四氢苯并噻唑，4，5-环戊并噻唑，4-甲基-5-（2-羟乙基）噻唑，4-（2-羟乙基）噻唑，4-乙基-5-（2-羟乙基）噻唑，2-甲硫基-4-甲基-5-（2-羟乙基）噻唑，2-三氟甲基噻唑，2-甲氧基-4-甲基噻唑，2-羟基-5-乙基噻唑，4-甲氨酰噻唑，4-乙氧基羰基噻唑，和其他类似噻唑。

在式（Ⅰ）中当A是杂环氨基时，A的实例有：2-噻吩氨基，2-呋喃氨基，2-嘧啶氨基，2-咪唑氨基，2-氨基噻唑-4-基氨基，噻唑-2-基氨基，噻唑-2-基氨基，1，3，4-噻二唑-2-基氨基等其他类似基团。

当式（Ⅰ）中A是羧基或是羧基衍生物时，1-碳代头孢菌素的3位取代基用下示表示

这类基团的实例有：当R₆为氢时，它为乙醛酰基，-C（O）CHO，当R₆为羟基时，它为-C（O）COOH;以及其C₁-C₄烷基酯和苯基酯。当R₆为甲氧基，乙氧基，苯氧基，4-氯苯氧基，氨基，二甲胺基，三甲基甲硅烷氧基，和其他类似基团时，基团-（COR₆）表示A。此外，当A是COR₆时，R₆可以是形成由式-C（O）C（O）-C₆H₅和-C（O）C（O）-CH₃表示的3-取代基的苯基或C₁-C₄烷基。

术语取代的苯基，取代的苯氧基，取代的苯硫基和取代的苯胺基在此处表示这些基团在苯环上被1个或2个，相同或不同的下列基团所取代：C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，亚甲二氧基，卤素，羟基，氨基，C₁-C₄烷胺基，二-（C₁-C₄烷）胺基，C₁-C₄链烷酰胺基，羧基，甲氨酰基，氰基，三氟甲基，C₁-C₄链烷酰基。这样的取代基的实例有：4-羟基苯基，4-甲基苯基，4-氯苯基，3-氯-4-羟基苯基，4-甲氧基苯基，3，4-亚甲二氧基苯基，3-氨基苯基，4-氯苯氧基，3-乙基苯氧基，3-羟基苯氧基，2-氟苯氧基，4-三氟甲基苯氧基，2，4-二甲基苯氧基，4-氯苯硫基，3，4-二氯苯硫基，2-甲氧基苯硫基，4- 氟苯硫基，3-乙酰胺基苯硫基，3-氰基苯硫基;4-甲基苯胺基，2，4-二甲基苯胺基，3-羧基苯胺基，4-甲氧基苯胺基，4-氯苯胺基，3-溴苯胺基，3-氯-4-乙氧基苯胺基，4-氰基苯胺基，4-甲氨酰苯胺基，以及其他类似取代的基团。

式（Ⅰ）表示的1-碳代头孢菌素（其中R₂是羧基保护基）是用来制备抗生素化合物（其中R₂是氢）或其药物上可以接受的盐的中间体。在制备1-碳代头孢菌素期间，为阻断或防止不希望的反应发生，可人为地把羧基保护起来。保护基是在制备β-内酰胺类抗菌化合物（如头孢菌素抗生素，青霉素抗生素）中惯用的普通的羧基保护基。R₂羧基保护基的例子有：叔丁基，叔戊基，碘乙基，2，2，2-三氯乙基，2，2，2-三溴乙基，苯甲酰甲基，氯代苯甲酰甲基，苄基，对硝基苄基，对甲氧基苄基，二苯甲基，4-甲氧基二苯甲基，4，4′-二甲氧基二苯甲基，三烷基甲硅烷基酯类如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，β-（三甲基甲硅烷基）乙基和其他类似保护基。如上所述，保护基的作用就是阻止活泼酸的羧基参加与分子内其他位置上所期望的反应相竞争的反应。在下文所述制备所期望的中间体和最终产物过程中，这些保护基起到暂时性保护作用。

本文所提供的1-碳代头孢菌素可用生物上不稳定基团酯化形成酯，后者在体内形成游离酸抗生素。当式（Ⅰ）中R₂是一生物上不稳定酯时，R₂为下式所示的酰氧甲基

下式所示的酰氧烷基

下式所示的二烷基醚基

2-苯并〔c〕呋喃酮基，2，3-二氢化茚基，或下式所示的5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲基-4′-基环碳酸酯

酰氧甲基R₂的例子有乙酰氧甲基，丙酰氧甲基，新戊酰氧甲基。酰氧烷基的实例有：1-乙酰氧乙基，1-乙酰氧丙基，和1-丙酰氧丁基。二烷基醚酯基的实例有：β-甲氧基乙氧基甲基，β-乙氧基乙氧基甲基和β-叔丁氧基乙氧基甲基。

此外，本发明中生物上不稳定酯的实例包括本文所引的下列专利中所提供的实例，欧洲专利申请书159899，134132，128029，128027和128028。

1-碳代头孢菌素的生物上不稳定酯可用作药物前体，可给该抗生素的配方和服用带来方便。

按本发明的方法用下式（AA）所示的3β-被护氨基-4β-（2-取代的乙基）-氮杂环丁-2-酮可制得式（Ⅰ）所示的1-碳代头孢菌素，

其中R⁰表示用惯用氨基保护基取代的氨基，T为离去基团，如溴，碘，甲烷磺酰氧基，三氟甲磺酰氧基，或对甲苯磺酰氧基。氮杂环丁烷（AA）式（BB）所示的苯亚磺酰基或苯磺酰基取代的丙烯酸酯缩合，得到式（2）所示的7β-被护氨基-1-碳代-3-头孢酯，

其中A′在下文定义，K为1或2，R₂′为羧基保护基

（AA）与（BB）的缩合最好在惰性非质子传递溶剂中。严格的无水条件下，在约-90℃至约-45℃之间，在一强的非亲核性碱的作用下进行。

可用的惰性非质子传递溶剂为非质子有机溶剂，例如，四氢呋喃，四氢吡喃，二噁烷，乙腈，二乙醚，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺， 1，2-二甲氧基乙烷，等类似溶剂。这些溶剂的混合物也可使用。

可使用的非亲核性碱包括：甲硅烷基化氨基锂，如：双（三-C₁-C₄烷基甲硅烷基）氨基锂，例如双-（三甲基甲硅烷基）氨基锂，二异丙基胺基锂（LDA），六甲基二硅叠氮化钠或钾，和其他类似碱。

为得到最好的结果，碱，丙烯酸酯（BB）和4-（2-取代的乙基）氮杂环丁酮（AA）均使用约等摩尔量。

方法是先将非亲核性碱加到（AA）溶于惰性溶剂中的冷溶液中，该溶液在冷却下搅拌，搅拌时间要充分，以使碱与氮杂环丁酮的氮作用生成阴离子。一般在冷却下搅拌该混合物约20分钟到约1小时。随后，将苯亚磺酰基丙烯酸酯（BB）或其在一惰性非质子传递溶剂中形成的溶液加到冷却的上述碱性溶液中。该反应混合物在冷却下短时搅拌，然后使之慢慢温热至室温。温热以前，向反应混合物加少量的DMPU（正20%（摩尔）（1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）嘧啶酮）似乎能提高产物的收率。该混合物温热至室温后，再连续搅拌约30分钟至1小时，使缩合完全。

从反应混合物中将7β-被护氨基-1-碳代-3-头孢酯（2）提取到一与水不混溶的有机溶剂中，将溶液蒸发，将反应产物混合物溶解在甲苯，较高沸点的乙二醇醚，氯苯或其他具有适当沸点的惰性溶剂中，在约85℃以上，最好在100℃以上，加热约15分钟至约4小时，以使苯亚磺酸残留物或苯磺酸残留物完全除去。除去溶剂，在适宜的吸附剂上（如硅胶）色谱纯化产物。当进行小量制备时，可用高效液相色谱或制备厚层色谱纯化产物。

然后使7β-被护氨基-1-碳代-3-头孢酯产物（2）去保护，并用所期望的羧酸RCOOH，或其活性衍生物，进行N-酰化，得到式1的化合物，其中R₂是羧基保护基。

上式（BB）中的A′，除了不是羟基，卤素，前述定义的四级杂环，含SR³的基团，或基团-CH₂

R₄外，其余均与式（1）中A之定义相同，且当A′含有游离氨基或游离羧基取代基时，该取代基要用惯用保护基保护。

在前文所述环缩合后，将产物（2）转化成式（1）化合物。例如，当A′是式（1）中A的定义之外的基团时，将A′转化成A，除掉7-氨基保护基，用所期望的羧酸RCOOH或其活性衍生物将7-氨基取代的中间体进行N-酰化，得到式（1）所式的7-酰胺基-1-碳代-3-头孢结构。例如，式（BB）中A′是一酰氧甲基（如-CH₂OCOCH₃）时，环缩合产物（2）进一步与硫醇（如1H-四唑-5-硫醇）反应形成A′为基团-CH₂-S-R₃的中间体。同样，乙酰氧甲基可以与吡啶或取代吡啶反应，形成基团-CH₂

R₄。除去R⁰的保护基，再进行N-酰化，就得到式（1）化合物。

按下列图1所示，通过亚胺（由苄基胺与3-叔丁基（二甲基甲硅烷氧基）丙醛形成的）与手性助剂4（S）-苯基-1，3-噁唑-2-酮-3-基乙酰氯的环加成制得氨基-被护-氮杂环丁-2-酮（AA）（步骤1），（有关上述手性助剂的制备，参见Evans and Sjogren，Tetrahedron Letters，26卷，32期，3783-3786页（1985）在干燥剂（如分子筛）的存在下或通过与水共馏法，在干燥甲苯中形成该亚胺。然后在二氯甲烷中，在约-80℃和约-15℃之间，在一叔胺（如三乙胺存在下，使该手性噁唑烷酮乙酰氯与预先制备好的亚胺反应。在含有氨的叔丁醇中用锂还原环加成产物（a），N-苄基-3β-〔（4S）-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮-3-基乙酰胺〕-4β-（2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基）氮杂环丁-2-酮（步骤2），以除去手性助剂和N-苄基得到（b），3β-氨基-4-β-（2-叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基）氮杂环丁-2-酮。用适宜的惯用氨基保护基（如叔丁氧羰基，（tBOC）〕将β-氨基保护（步骤3）。在一惰性溶剂中，在约0℃至室温下，氨基-被护-氮杂环丁酮（c）与三（正丁基）铵氟化物反应（步骤4）使硅醚断裂，形成3β-被护氨基-4β-（2-羟乙基）氮杂环丁-2-酮（d）。在叔胺如三乙胺或吡啶存在下，在步骤5，用甲磺酰氯，三氟甲磺酰氯，或甲苯磺酰氯使羟基转化成甲磺酸酯，三氟甲磺酸酯或甲苯磺酸酯（e）。在步骤6，在丙酮中，室温下，该酯与碘化钠或溴化钠反应，形成2-卤乙基-氮杂环丁-2-酮（AA）（T＝Cl或Br）。在制备式（2）化合物的方法中最好使用2-碘乙基氮杂环丁酮。

在图1中，φ是苯基;R⁰是被护氨基：

是叔丁基二甲基甲硅烷基。

下面的图解2说明了前式（BB）所示的苯亚磺酰基或苯磺酰基取代的丙烯酸酯的制备过程。

一般来说，用卤代乙酸酯使苯硫基乙酸的酯或苯硫基甲基酮烷基化（步骤1）形成3-苯硫基-3-取代的丙酸酯（aa）。在四氯化碳-四氢呋喃（THF）中，在回流温度下，用N-氯琥珀酰亚胺使（aa）氯化（步骤2），得到3-氯-3-苯硫基-3-取代的丙酸酯（bb）。

用强非亲核性碱如DBU使（bb）脱卤化氢（步骤3）形成3-苯硫基-3-取代的丙烯酸酯（cc），后者是两个几何异构体的混合物。对于制备式1所示的1-碳代-3-头孢化合物，该混合物不必分离成各别的异构体。

在步骤4，在二氯甲烷中，在室温或低于室温下，用过氧酸，如过乙酸使（cc）中的苯硫基氧化，得到（BB）。

氧化反应可以在惰性有机溶剂如二氯甲烷中进行。过乙酸最好用于制备苯亚磺酰基中间体（式（BB），K＝1），而间氯过苯甲酸用于制备苯磺酰基中间体（BB），其中K是2。

在1-碳代头孢菌素的制备中，式（BB）所示的苯亚磺酰基取代的中间体，其中K是1，是最好的中间体。

在图解2中，φ是苯基;X是氯，溴或碘;R′₂是羧基保护酯基;A′是式（1）中A所代表的基团，但不包括那些与图解2所示反应步骤不适合的基团，例如，会产生中度的过酸氧化反应和用正电性氯化剂如N-氯琥珀酰亚胺进行的氯化反应的基团，也不包括那些与烷基化或脱卤化氢步骤不适合的那些基团。例如，除3A是羟基，卤素，叠氮基，C₂-C₆链烯氧基，C₂-C₆炔氧基或C₁-C₄烷基，或由-SR₃基取代的C₁-C₄烷氧基的情况以外，A′与上述定义的A相同。应该知道，当A′含有的基团在制备（BB）的图2中所示条件下呈现反应活性时，可以用惯用的封闭基团将该基团暂时保护或封闭，以阻止它与所期望的反应竞争。例如，当A′是含有游离氨基或游离羧基的取代基时，可以用惯用保护基将这些基团加以保护。

在通过图2制备3-取代的丙烯酸酯（BB）的实例中，用溴代乙酸叔丁酯将苯巯基乙酸甲酯烷基化，形成3-苯硫基-3-甲氧基羰基丙酸叔丁酯。用N-氯琥珀酰亚胺将该二酯氯化，用碱DBU与该氯化产物反应，形成下式所示的不饱和二酯。

用过乙酸氧化该二酯，得到相应的由上述式（BB）所示的苯亚磺酰基酯，其中A′是甲氧基，R₂′是叔丁基。

上述二酯是一通用性中间体，它可转变成（BB）所示的多种其他中间体。因此，在冷条件下，用三氟乙酸（TFA）可选择性地除去叔丁基，形成单酯，并使游离羧基再酯化，形成不同的混合二酯。例如，用TFA处理上式的甲基叔丁基混合二酯，形成下式的单酯。

然后用所期望的成酯基团将该单酯酯化形成不同的混合酯。例如，用烯丙基溴在三乙胺存在下使游离酸酯化，形成下式所示混合的甲基烯丙基酯。

上述混合甲基叔丁基二酯硫化物中的甲基酯基同样可以选择性地去酯化形成单叔丁酯，该游离羧基再酯化成不同的混合二酯。另外，游离羧基还可转化成式（A）所示的另一羧基衍生物，如酰胺，然后用于和式（AA）中间体的环合反应，形成式（1）所示的相应的1-碳代-3-头孢结构，其中R₂是（BB）中的羧基保护基R₂′。相应地，经图2中1至3步制得的由下式所示的

混合的甲基叔丁基二酯在四氢呋喃中，用等摩尔量的氢氧化锂处理，形成由下式所示的单叔丁酯

该羧基可由所期望的成酯试剂再酯化，或转化成另一羧基衍生物，如酰卤，叠氮化物，或酰胺，经再酯化或转化成羧基衍生物后，产物用过酸氧化成相应的苯亚磺酰基或苯磺酰基衍生物（BB）。

在制备3-苯亚磺酰基-3-取代的-丙烯酸酯（BB）的另一实例中，在四氢呋喃中，用溴代乙酸叔丁酯和氢化钠使该酮，即苯硫基丙酮烷基化，得到3-苯硫基-4-氧代戊酸叔丁酯。在四氢呋喃中用N-氯琥珀酰亚胺将该酮酯氯化成3-氯酮酯，后者脱卤化氢成3-苯硫基-4-氧代戊-2-烯酸叔丁酯。然后在二氯甲烷中用过乙酸将该不饱和酮酯氧化成（BB）（其中A′是甲基，R₂′是叔丁基）如下式所示：

下面的表1列出了用上述方法可以制得的式（BB）所示的取代的丙烯酸酯的实例：

表Ⅰ

A′ R₂′

-C₂H₅叔丁基

-OCH₃叔丁基

-CH₂C₆H₅叔丁基

-C₆H₅pMB¹

-NH₂C₂H₅

-OH CH₃

-OCH₂CH₂OH 叔丁基

-OCH₂CH₂-SCH₃苄基

-N（CH₃）₂（CH₃）₃Si

-NHC₂H₅苄基

-NHCOCH₃叔丁基

-C（O）OCH₃pNB²

-OCH₂C₆H₅pNB²

-CH₂-CH₂N（CH₃）₂pNB²

-C₄H₉（CH₃）₃Si

-C（O）NH₂苄基

2-噻吩基苄基

2-呋喃基叔丁基

咪唑-2-基叔丁基

表Ⅰ续

噻唑-4-基叔丁基

噁唑-2-基 CH₃-

嘧啶-2-基 CCl₃CH₂-

吡咯烷子基 CCl₃CH₂-

哌啶子基烯丙基

吗啉代烯丙基

N-乙基哌嗪子基烯丙基

-CH₃苄基

-CH₂NHC₆H₅苄基

-O-CH₂CH₂NH吡啶基叔丁基

-O-CH₂CH₂-1-甲基吡啶鎓叔丁基

-NH-CH₂CH₂-NH- 烯丙基

嘧啶-2-基

-C（O）NHCH₃烯丙基

-C（O）H 烯丙基

-C（O）C₆H₅叔丁基

-CH₂OC（O）NH₂苄基

-O-（CH₂）₃-OC（O）NH₂烯丙基

1/对甲氧基苄基

2/对硝基苄基

由中间体（AA）和（BB）生成1-碳代-3-头孢结构后，再进一步衍生或取代，可得到式（1）所示某些1-碳代-3-头孢化合物。同样，式（2）所示上述氨基-（被护）-1-碳代头孢菌素可以被取代，去保护，N-酰化，得到式（1）所代表的如下化合物：

例如，由中间体（BB）（其中A′是甲基）制得的下式所示7β-氨基-（被护）-3-乙酰基-1-碳代-3-头孢酯（式中R⁰和R₂′定义同上），

在强非亲核性碱如LDA（二异丙胺基锂）存在下，与溴反应，形成下式所示的3-溴乙酰基衍生物。

该3-溴乙酰基酯与O，S，或N亲核体反应得到3β-被护氨基1-碳代-3-头孢酯，后者经去保护和N-酰化成式（1）化合物。例如，3-溴乙酰基酯可以和5-或6-元含氮杂环硫醇或其碱金属盐反应，形成一式中A为-CH₂SR₃基团的化合物。除去R⁰中的氨基保护基，用所期望的羧酸RCOOH进行N-酰化，得到式（1）所示的相应的3-取代的酯。去酯化后得到（1）其中R₂是氢。

同样，3-溴乙酰基酯可以和吡啶，取代的吡啶，或式（1）R₄所示的其他氮杂环反应，得到式（3）（其中A是

基团）所示的四级溴化物盐。例如，在一惰性溶剂（如：四氢呋喃，丙酮，或乙腈）中，用1.1当量的吡啶处理3β-叔丁氧羰基胺基-3-溴乙酰基-1-碳代-3-头孢-4-羧酸叔丁酯，形成下式所示的3β-叔丁氧羰基氨基-3-吡啶鎓甲基羰基-1-碳代-3-头孢-4-羧酸叔丁酯溴化物。

在制备式（3）所示化合物（其中A是

）的另一方法中，在一含有与水混溶的有机溶剂的水性介质中，如下所示，由3-溴乙酰基酯与一碱金属羧酸盐，如乙酸钠，反应，得到相应的3-乙酰氧甲基羰基-1-碳代酯。

在含水丙酮中，温热至约60℃，乙酰氧基可以被R₄氮杂环如吡啶所置换，得到式（3）所示的相应的3-吡啶鎓甲基-1-碳代-3-头孢酯（其中A是吡啶鎓甲基）。

从上述吡啶鎓产物的3β-氨基上除去氨基保护基，用所期望的羧酸，RCOOH，或其活性羧基衍生物使所得游离氨基N-酰化，得到（1）酯。

生成衍生物的上述反应也可按下图所示，在式（1）化合物（其中A是甲基）上进行。

按照Koppel，美国专利3994885号所述方法，制得式（1）所示（R₁是C₁-C₄烷氧基）7β-酰胺基-7α-取代的-1-碳代头孢菌素。最好按下图所示方法，制备R₁为C₁-C₄烷氧基的式（1）化合物：

在上图中，如果R⁰是由叔丁氧羰基保护基取代的氨基，则要用对甲苯磺酸在乙醇中，在近45℃处理（CC）。一旦将叔丁氧羰基完全除尽，就将产物提入甲苯中，浓缩至干。然后用三氟甲磺酸酐和N-甲基吗啉处理该甲苯磺酸盐，得到（DD）。再用烯丙氧羰基氯，在CH₂Cl₂中，在碱存在下，处理（DD），得到（EE）。然后，在CH₂Cl₂中，在碱存在下，使式（EE）化合物与C₁-C₄醇反应，得到R₁是C₁-C₄烷氧基的本发明化合物。

用Millner，美国专利4539159号所描述的方法得到7α-甲酰氨基取代的化合物，其中R₁是-NHCHO。按照这一方法，在乙酸汞存在下，7β-酰氨基或7β-被护氨基-7α-甲硫基-取代的1-碳代头孢菌素与无水氨或铵盐反应，形成相应的7α-氨基衍生物。将后者甲酰化成7α-甲酰氨基衍生物。

在有关制备本文提供的1-碳代头孢菌素的描述中，术语氨基保护基意指在β-内酰胺工艺中常用于暂时保护氨基的那些惯用的氨基保护基。当分子其他部位进行反应时，这些保护或封闭基团将氨基保护起来。已知的，在β-内酰胺抗生素的制备中常用的氨基保护基有许多许多。这样的基团的实例有烷氧羰基和芳氧羰基，如，乙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，环戊氧羰基，苄氧羰基，对硝基苄氧羰基，叔丁氧羰基，叔戊氧羰基;烯胺式被护氨基，如β-酮酯和氨基形成的胺基，如乙酰乙酸甲酯或乙酯;2，4-二硝基苯亚磺酰基，乙酰基，氯乙酰基，二氯乙酰基，4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯磺酰基，三苯甲基，和其他类似的氨基保护基。

被护氨基R⁰与式（1）中的7-酰氨基R显然不同，在合成期间使用前者，而后者是抗生素化合物的一部分。

本发明中的1-碳代（1-去硫）头孢菌素〔式（1）〕具有已知头孢菌素的7位侧链或已知青霉素类的6位侧链。式（1）代表本发明中较好的化合物，其中，7位酰基RC（O）-中，R是氢;C₁-C₆烷基，由氰基，羧基，卤素，氨基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄烷硫基或三氟甲基硫基取代的C₁-C₆烷基;苯基或下式所示的取代的苯基

其中a和a′各自为氢，卤素，羟基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄链烷酰氧基，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷硫基，氨基，C₁-C₄链烷酰胺基，C₁-C₄烷基磺酰氨基，羧基，甲氨酰基，氨基磺酰基，羟甲基，氨甲基，或羧甲基;

下式所示的基团

其中a和a′定义同前，Z是O或S，m是0或1;

下式所示的杂芳甲基

R¹-CH₂-

其中R¹是噻吩基，呋喃基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，吡啶基，4-吡啶硫基嘧啶基，哒嗪基，吲哚基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，噁唑基，噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，和由氨基，羟基，卤素，C₁-C₄烷基，C₁-C₄烷氧基，C₁-C₄烷基磺酰氨基取代的这些杂环基基团;

下式所示的取代的甲基

其中R²是环己-1，4-二烯基，或苯基，或下式所示的取代苯基

其中a和a′定义同前，或R²是上述定义的R¹，且Q是羟基，C₁-C₄链烷酰氧基，羧基，磺基，氨基，磺氨基，或由下式所示的取代氨基

其中R^X是氢或C₁-C₃烷基，R^y是C₁-C₄烷基，呋喃基，噻吩基，苯基，卤代苯基，硝基苯基，苯乙烯基，卤代苯乙烯基，硝基苯乙烯基，或基团

其中R^X是氢或C₁-C₃烷基，且R^Z是氢，C₁-C₃烷基磺酰基，C₁-C₃烷基，或C₁-C₄链烷酰醇基;或Q是下式所示的取代氨基

其中R^Z定义同前，q是2或3;或Q是下式所示的取代氨基

下式所示的苯甲酰氨基

其中t是1至3;

吡啶酮或下式所示的羟基取代的吡啶酮

下式所示的吡啶基

以及由C₁-C₄烷基，氨基，羧基，羟基或卤素取代的上述吡啶基;咪唑基或下式所示的吡唑基

以及由C₁-C₄烷基，羧基，氨基或卤素取代的这样的基团;

下式所示的苯并哒嗪-4-酮-3-基羰基氨基，

其中R^Z是氢或C₁-C₄烷基;t是1-3;

或者Q是下式所示的取代氨基

或者R是下式所示的酮基或取代肟基

其中R³是上述定义的R¹或R²，R⁴是氢，C₁-C₄烷基，卤素取代的C₁-C₄烷基，羧基取代的烷基，氨基取代的C₁-C₄烷基，或下式所表示的环烷基

其中b和b′各自是氢，或C₁-C₃烷基，n是0，1，2，或3;b和b′和与它们相连的碳一起形成3至6元的碳环， R⁵是羟基，C₁-C₄烷氧基，氨基，C₁-C₄烷氨基，或二（C₁-C₄烷）氨基：

或R⁴是下式所示的环内酰胺

其中V是2，3，或4;R⁶是氢或C₁-C₃烷基;或R⁴是下式所示的杂芳甲基

R¹-CH₂-

其中R¹与前文中定义相同。

在上述式（1）所示的较好的化合物的定义中，C₁-C₆烷基意指直链和支链烷基，如：甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，正己基，3-甲基戊基，和其他类似烷基;氰取代的C₁-C₆烷基意指氰甲基，氰乙基，4-氰丁基，等等;羧基取代的C₁-C₆烷基意指像羧甲基，2-羧乙基，2-羧丙基，4-羧丁基，5-羧戊基等等这样的基团;卤素取代的C₁-C₆烷基意指氯甲基，溴甲基，2-氯乙基，1-溴乙基，4-氯丁基，4-溴戊基，6-氯己基，4-氟丁基，3-氟丙基，氟甲基，等等;氨基取代的C₁-C₆烷基意指2-氨基乙基，氨甲基，3-氨基丙基，和4-氨基丁基这样的基团;由C₁-C₄烷氧基取代的C₁-C₆烷基意指甲氧基甲基，2-甲氧基乙基，2-乙氧基乙基，乙氧基甲基，3-丙氧基丙基，3-乙氧基丁基，4-叔丁氧基丁基，3-甲氧基戊基，6-甲氧基己基，和其他类似基团;由C₁-C₄烷硫基取代的C₁-C₆烷基意指例如下列基团;甲硫基甲基，2-甲硫基乙基，2-乙硫基丙基，4-甲硫基丁基，5-乙硫基己基，3-叔丁硫基丙基，和其他类似基团;由三氟甲基取代的C₁-C₆烷基举例有：2，2，2-三氟乙基，3，3，3-三氟丙基，4，4，4-三氟丁基，等等;由三氟甲基硫取代的C₁-C₆烷基意指，例如，三氟甲硫甲基，2-（三氟甲硫）乙基，2-（三氟甲硫）丙基，4-（三氟甲硫）丁基，5-（三氟甲硫）己基，以及其类似的取代的C₁-C₆烷基。

当式（1）中R是一取代的苯基，其中用a和a′表示取代基时，这样的基团的实例有像4-氯苯基，3-溴苯基，2-氟苯基，2，4-二氯苯基，3，5-二氯苯基这样的卤代苯基;像2-羟苯基，3-羟苯基，4-羟苯基，2，4-二羟苯基，3，4-二羟苯基这样的羟基苯基;像2，6-二甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3-乙氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，4-叔丁氧基苯基，4-甲氧基-3-乙氧基苯基，4-正丙氧基苯基这样的烷氧基苯基;像2-乙酰氧基苯基，4-丙酰氧苯基，4-甲酰氧苯基，4-乙酰氧苯基，3-丁酰氧苯基，3-乙酰氧苯基这样的链烷酰氧苯基;像4-甲基苯基，2-甲基苯基，2，4-二甲基苯基，3-叔丁基苯基，4-乙基苯基，4-乙基-3-甲基苯基，3，5-二甲基苯基这样的烷基苯基;烷硫基苯基，如4-甲硫基苯基，3-正丁硫基苯基，2-乙硫基苯基，3，4-二甲硫基苯基，3-正丙硫基苯基;像2-氨基苯基，4-氨基苯基，3，5-二氨基苯基，3-氨基苯基，这样的氨基苯基，像2-乙酰氨基，4-乙酰氨基，3-丙酰氨基，4-丁酰氨基这样的烷酰氨基;烷基磺酰氨基苯基，如，3-甲磺酰氨基苯基，4-甲磺酰氨基苯基，3，5-（二甲磺酰氨基）苯基，4-正丁磺酰氨基苯基，和3-乙磺酰氨基苯基;像2-，3-，或4-，羧基苯基，3，4-二羧基苯基，2，4-二羧基苯基这样的羧基苯基;像2-甲氨酰基苯基，2，4-二甲氨酰基苯基，4-甲氨酰基苯基这样的甲氨酰基苯基;羟甲基苯基，如4-羟甲基苯基和2-羟甲基苯基;像2-氨甲基苯基，3-氨甲基苯基这样的氨甲基苯基，像2-羧甲基苯基，4-羧甲基苯基，3，4-二羧甲基苯基这样的羧甲基苯基;含不同取代基的取代苯基，如，4-氯-3-甲基苯基，4-氟-3-羟基苯基，3，5-二氯-4-羟基苯基，4-羟基-3-氯苯基，4-羟基-3-甲基苯基，4-乙基-3-羟基苯基，4-甲氧基-3-羟基苯基，4-叔丁氧基-2-羟基苯基，4-乙酰氨基-3-甲氧基苯基，3-氨基-4-乙基苯基，2-氨甲基-4-氯苯基，2-羟甲基-3-甲氧基苯基，2-羟甲基-4-氟苯基，2-乙酰氧基-4-氨基苯基，4-乙酰氧基-3-甲氧基苯基，3-异丙硫基-4-氯苯基，2-甲硫基-4-羟甲基苯基，4-羧基-3-羟基苯基，4-乙氧基-3-羟基苯基，4-甲磺酰氨基-2-羧基苯基，4-氨基-3-氯苯基，2-羧甲基-4-羟基苯基。

式（1）中RCO-基团（其中R是下式所示基团）的实例如下：

m＝0时有：苯乙酰基，4-羟基苯乙酰基，4-氯苯乙酰基，3，4-二氯苯乙酰基，4-甲氧基苯乙酰基，3-乙氧基苯乙酰基，2-氨甲基苯乙酰基，3-羧苯乙酰基，4-乙酰氧苯乙酰基，3-氨基苯乙酰基，4-乙酰氨基苯乙酰基;m＝1，z＝0的有：苯氧乙酰基，4-氯苯氧乙酰基，4-氟苯氧乙酰基，3-氨基苯氧乙酰基， 3-羟基苯氧乙酰基，2-甲氧基苯氧乙酰基，2-甲硫基苯氧乙酰基，4-乙酰氨基苯氧乙酰基，3，4-二甲基苯氧乙酰基，3-羟甲基苯氧乙酰基;m＝1，z＝S的有：苯硫基乙酰基，4-氯苯硫基乙酰基，3，4-二氯苯硫基乙酰基，2-氟苯硫基乙酰基，3-羟基苯硫基乙酰基，4-乙氧基苯硫基乙酰基。

式（1）中R¹-CH₂CO基团（其中R¹是杂芳基）的实例有：2-噻吩基乙酰基，2-呋喃基乙酰基，3-噻吩基乙酰基，2-苯并噻吩基乙酰基，2-苯并呋喃基乙酰基，3-苯并噻吩基乙酰基，吲哚-2-基乙酰基，1H-四唑-1-基乙酰基，噁唑-2-基乙酰基，噁唑-4-基乙酰基，噻唑-4-基乙酰基，2-氨基噻唑-4-基乙酰基，1，3，4-噁二唑-2-基乙酰基，1，3，4-噻二唑-2-基乙酰基，5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基乙酰基，吡啶-2-基乙酰基，吡啶-3-基乙酰基，吡啶-4-基乙酰基，4-氨基吡啶-3-基乙酰基，嘧啶-2-基乙酰基，嘧啶-4-基乙酰基，2-氨基嘧啶-4-基乙酰基，4-氨基嘧啶-2-基乙酰基，哒嗪-3-基乙酰基，哒嗪-4-基乙酰基，吡唑-3-基乙酰基，3-甲基吡唑-1-基乙酰基，咪唑-2-基乙酰基，咪唑-1-基乙酰基，2-氨基咪唑-3-基乙酰基，3-氯咪唑-4-基乙酰基，以及由氨基，C₁-C₄烷磺酰氨基，羟基，卤素，C₁-C₄烷基，或C₁-C₄烷氧基任意取代的类似杂芳基团。

式（1）化合物中的RCO-基团（其中R是式R²-CH（Q）-表示的取代甲基，并且，Q是氨基，羧基，羟基，或磺基）的实例有：2-羧基-2-苯基乙酰基，2-羧基-2-（4-羟基苯基）乙酰基，2-氨基-2-苯基乙酰基，2-氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰基，2-氨基-2-（3-氯-4-羟基苯基）乙酰基，2-氨基-2-（环己-1，4-二烯-1-基）乙酰基，2-羟基-2-苯基乙酰基，2-甲酰氧-2-苯基乙酰基，2-磺基-2-苯基乙酰基，2-磺基-2-（4-甲基苯基）乙酰基，和2-乙酰氧-2-（3-羟基苯基）乙酰基，2-氨基-2-（2-噻吩基）乙酰基，2-磺氨基-2-苯基乙酰基，2-磺氨基-2-（4-羟基苯基）乙酰基，2-磺氨基-2-（2-氨基噻唑-4-基）-乙酰基，2-氨基-2-（苯并噻吩-2-基）乙酰基，2-氨基-2-（3-甲磺酰苯基）乙酰基，2-磺氨基-2-（1，4-环己二烯）乙酰基，2-氨基-2-（3-苯并噻吩基）乙酰基，2-氨基-2-（1H-四唑-1-基）乙酰基，2-羟基-2-（1，3，4-噻二唑-2-基）乙酰基，2-氨基-2-（2-氨基噻唑-4-基）乙酰基，2-羧基-2-（2-噻吩基）乙酰基，2-羧基-2-（苯并噻吩-2-基）乙酰基，和2-羟基-2-（苯并呋喃-2-基）-乙酰基;当Q是下式所示的取代氨基时，

这样的酰基的例子有：2-（N-甲基-N-苯甲酰基甲氨酰氨基）-2-苯基乙酰基，2-（N-甲基-N-肉桂酰基甲氨酰氨基）-2-（2-呋喃基）乙酰基，2-（N，N-二甲基甲氨酰脲基）-2-（4-氯苯基）乙酰基，2-〔N-甲基-N-（2-氯肉桂酰基）甲氨酰氨基〕-2-（2-噻吩基）乙酰基，和2-（N-乙基-N-乙酰甲氨酰氨基）-2-（4-羟基苯基）乙酰基;当Q是下式所示的取代氨基时，

酰基R（CO 的实例有：2-〔（3-甲基咪唑啉-2-酮-1-基）羰基氨基〕-2-苯基乙酰基，2-〔（3-乙酰咪唑啉-2-酮-1-基）羰基氨基〕-2-苯基乙酰基，2-〔（3-甲磺酰咪唑啉-2-酮-1-基）-2-（2-噻吩基）〕乙酰基，2-〔（3-乙酰基六氢嘧啶-2-酮-1-基）羰基氨基〕-2-苯基乙酰基;当Q是下式所示的羟基取代的苯甲酰氨基时，

这样的酰基的例子有：2-（2，4-二羟基苯甲酰氨基）-2-苯基乙酰基，2-（4-羟基苯甲酰氨基）-2-（4-羟基苯基）乙酰基，2-（3，4-二羟基苯甲酰氨基）-2-（2-氨基噻唑-4-基）乙酰基，2-（3，5-二羟基苯甲酰氨基）-2-（3-噻吩基）乙酰基，2-（2-羟基苯甲酰氨基）-2-（2-苯并呋喃基）乙酰基。

当Q是羟基取代的吡啶羰基氨基时，实例包括：如，2-羟基吡啶-4-酮-6-基羰基氨基，和3-羟基吡啶-4-酮-6-基羰基氨基。当Q是吡啶基羰基氨基时，实例如：吡啶-3-基羰基氨基，4-氨基吡啶-3-基羰基氨基，5-氯吡啶-2-基羰基氨基，3-羧基吡啶-4-基羰基氨基，4-氨基吡啶-2-基羰基氨基。当 Q是如前所定义的咪唑基或吡唑基时，实例包括，如，2-氨基咪唑-4-基羰基氨基，5-羧基-2-甲基咪唑-4-基羰基氨基，5-羧基吡唑-3-基羰基氨基，3-氨基吡唑-4-基羰基氨基和4-羟基吡唑-5-基羰基氨基。当Q是苯并哒嗪-4-酮-3-基羰基氨基时，下式表示Q的实例（包括当R³＝H时的互变异构形成），

当R是下式所示的酮基或肟基取代的基团时，

式1所代表的化合物中的RCO酰基的实例有：酮基是2-氧代-2-苯基乙酰基，2-氧代-2-（2-噻吩基）乙酰基，2-氧代-2-（2-氨基噻唑-4-基）乙酰基;肟基取代的基团是2-苯基-2-甲氧基亚胺基乙酰基，2-（2-噻吩基）-2-乙氧基亚胺基乙酰基，2-（2-呋喃基）-2-甲氧基亚胺基乙酰基，2-（2-苯并噻吩基）-2-羧基甲氧基亚胺基乙酰基，2-（2-噻吩基）-2-（2-羧基乙氧基）亚胺基乙酰基，2-（2-氨基-1，2，4-噻二唑-4-基）-2-甲氧基亚胺基乙酰基，2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚胺基乙酰基，2-（2-氯噻唑-4-基）-2-甲氧基亚胺基乙酰基，2-（2-氨基噻唑-4-基） -2-（2-羧丙-2-基）氧亚胺基乙酰基，2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-甲氨酰丙-2-基）氧亚胺基乙酰基，2-（5-氨基-1，3，4-噻二唑-2-基）-2-甲氧基亚胺基乙酰基，2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（吡咯烷-2-酮-基）氧亚胺基乙酰基，2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-甲基吡咯烷-2-酮-3-基）氧亚胺基乙酰基，2-苯基-2-（吡咯烷-2-酮-3-基）氧亚胺基乙酰基，2-（2-氨基噁唑-4-基）-2-（1-乙基吡咯烷-2-酮-3-基）氧亚胺基乙酰基，2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-乙基哌啶-2-酮-3-基）-2-氧亚胺基乙酰基，2-（2-呋喃基）-2-（吡咯烷-2-酮-3-基）氧亚胺基乙酰基。

本发明提供的1-碳代头孢菌与适宜的碱成盐，特别是药物上可以接受的无毒性的盐。1-碳代头孢菌素的C-4羧基可以和碱金属，碱土金属的氢氧化物，碳酸盐和碳酸氢盐成盐。这样的药物上可以接受的盐的实例有钠盐，钾盐，钙盐，镁盐。也可以与胺，如二苄胺。环己胺，三乙胺，乙醇胺，二乙醇胺，等类似胺形成盐。同样，当用两个或更多的羧基取代1-碳代头孢菌素时，通过惯用的成盐方法，可以得到二盐或三盐。

式（1）所示1-碳代头孢菌素化合物无论是在7-位侧链还是在3-位取代基中有一个氨基取代基时，也可以与适宜的酸成盐，以药物上可以接受的盐的形式得到抗生素。合适的酸的例子有：盐酸，溴氢酸，硫酸，和磷酸

对于配制抗生素制剂来说，药物上可以接受的、无毒性盐是抗生素的有用的形式。

用已知的方法可制得式（1）中R₂所示的生物上不稳定酯，例如，酰氧甲基酯（如：1-碳代头孢菌素酸的钠盐与乙酰氧甲基卤如乙酰氧甲基溴反应，得到乙酰氧甲基酯）。另外，像新戊酰氧甲基碘这样的卤化物在叔胺（如N-甲基吗啉或三乙胺）存在下与游离酸反应形成酯。

较好的生物不稳定酯是：乙酰氧甲基，1-乙酰氧乙基，新戊酰氧甲基，新戊酰氧乙基，和dioxolene-2-one Cyclo Carbamate。

下面的表2描述了上述限定的较好的实例，其中各栏目用的术语意指式（1）

表2

R R₁R₂A

苯基 H H OC₂H₅

2，6-二甲氧基苯基 H H OCH₃

苯甲基 H H OH

苯甲基 H H OC₂H₅

2-氨基甲基苯甲基 H H OC₂H₅

苯氧甲基 H H O-烯丙基

苯氧甲基 H H OH

苯氧甲基 H H O-C₂H₅

苯氧甲基 H H O-苯基

苯硫甲基 H H CH₃

4-氯苯硫基甲基 H H OCH₃

2-噻吩基甲基 OCH₃H NH₂

2-噻吩基甲基 H H 2-吡啶基

表2（续）

R₁R₁R₂A

2-噻吩基甲基 H H

2-呋喃基甲基 H H OH

4-吡啶硫基甲基 H H -OCH₃

α-氨基苄基 H H -OCH₃

α-氨基苄基 H H OC₂H₅

α-氨基苄基 H H OC₄H₉n

α-氨基苄基 H H O-CH₂CH₂OCH₃

α-羧基苄基 H H OCH₃

α-羟基苄基 H H O-C₃H₇n

2-氨基噻唑-4-基甲基 H H OH

2-氨基噻唑-4-基甲基 H H OCH₃

2-氨基噻唑-4-基甲基 H H -O-CH₂CH₂Cl

（2-氨基噻唑-4-基） H H -CH₃

甲氧基亚胺基甲基

同上 H H

同上 H H

表2（续）

R₁R₁R₂A

同上 H H

（1H）四唑基甲基 H H 同上

（2-氨基噻唑-4-基） H H -OC₂H₅

（2-羧基丙-2-基）氧

亚胺基甲基

α-氨基-1，4-环二烯

基甲基 H H -OCH₃

4-氨基吡啶-3-基甲基 H H -O-苄基

α-磺氨基苄基 H H -OCH₃

α-磺氨基噻吩-2-基甲

基 H H -O-C₃H₇

4-氨基哒嗪-3-基甲基 H H OH

同上 H H CH₃

（2-氨基噻唑-4-基）

（羧基甲氧基亚胺基） H （-）

甲基

（2-氨基噻唑-4-基）

（2-羧丙-2-基）氧亚 H （-）

胺基甲基

表2（续）

R₁R₁R₂A

2-噻吩基甲基 H H -C（O）NH₂

2-氨基噻唑-4-基（顺

-甲氧基亚胺基）甲基 H H -C（O）OC₂H₅

同上 H H -COOH

同上 H H -C（O）C₆H₅

苯基甲基 H H

同上 H H -NH-（CH₂）₂-NHC₆H₅

2-噻吩基甲基 OCH₃H -CH₂OC（O）NH₂

同上 do do -CH₂CH₂OC（O）NH₂

同上 H H -（CH₂）₂-C（O）C₂H₅

4-氯苯硫基甲基 H H -（CH₂）₃-S-四唑

苯基甲基 H H

就本发明的内容之一而言，本发明提供的7β-氨基-和7β-被护氨基-1-碳代-头孢菌素化合物可用作制备式（1）所示抗生素的中间体。下面的式（4）代表这些中间体，

其中R⁰ ₁是氨基或被护氨基R⁰;R₁和A的意义与式（1）中的相同， R₂与式（1）定义相同。

较好的氨基保护基R⁰ ₁是烷基，链烯基，炔基，芳烷基，和下式所示的环烷氧羰基，

其中R₉是C₁-C₅烷基，C₃-C₅链烯基，C₁-C₁₀链炔基，C₄-C₇环烷基，苄基或取代苄基。C₁-C₅烷氧羰基的例子有：甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧基羰基，叔戊氧基羰基，2，2，2-三氯乙氧基羰基，等等。链烯氧基羰基的例子有：烯丙氧基羰基，1-甲基烯丙氧基羰基，1，1-二甲基烯丙氧基羰基，2-丙烯氧基羰基，等等。炔氧基羰基的例子有：炔丙氧基羰基，二甲基乙炔基甲氧羰基，二乙基乙炔基甲氧羰基，1-乙炔基环戊氧羰基，1-乙炔基环己氧羰基，等等。C₄-C₇环烷氧羰基有：环丁氧羰基，环戊氧羰基，和环己氧羰基。苄氧羰基和取代的苄氧羰基的例子有：苄氧羰基（CB_Z），对硝基苄氧羰基，对氯苄氧羰基。

7β-氨基和7β-被护氨基-1-碳代头孢菌素的实例有：

7-氨基-3-甲氧基羰基-1-碳代（1-去硫）-3-头孢-4-羧酸叔丁酯，

7-氨基-3-乙氧基羰基-1-碳代（1-去硫）-3-头孢-4-羧酸对甲氧基苄基酯，

7-氨基-3-乙酰基-1-碳代（1-去硫）-3-头孢-4-羧酸烯丙酯，

7-氨基-1-碳代（1-去硫）-3-头孢-3，4-二羧酸二（三甲基甲硅烷基）酯，

7-氨基-1-碳代（1-去硫）-3-头孢-3，4-二羧酸，

7-氨基-1-碳代（1-去硫）-3-甲氨酰基-3-头孢-4-羧酸叔丁基酯，

7-氨基-3-乙酰氧甲基羰基-1-碳代（1-去硫）-3-头孢-4-羧酸苄基酯，

7-叔丁氧碳基氨基-3-甲氧羰基-1-碳代（1-去硫）-3-头孢-4-羧酸叔丁酯，

7-苄氧羰基氨基-3-正丙氧基羰基-1-碳代（1-去硫）-3-头孢-4-羧酸二苯基甲基酯，

7-烯丙氧羰基氨基-3-新戊酰基-1-碳代（1-去硫）-3-头孢-4-羧酸烯丙基酯，

7-对硝基苄氧羰基氨基-3-（N，N-二甲基氨基羰基）-1-碳代（1-去硫）-3-头孢-4-羧酸对甲氧苄基酯，

7β-叔丁氧羰基氨基-7α-甲氧基-3-甲氧羰基-1-碳代（1-去硫）-3-头孢-4-羧酸叔丁酯，和

7β-苄氧基羰基氨基-3-苄基氧羰基-3-头孢-1-碳代（1-去硫）-3-头孢-4-羧酸叔丁酯。

用羧酸RCOOH或其活性衍生物使7β-氨基-1-碳代-3-头孢化合物（式4，R⁰ ₁＝NH₂）N-酰化，得到式（1）化合物。用对头孢菌素核，如7ACA和7ADCA，进行N-酰化时常用的方法，可完成上述N-酰化。例如，在脱水剂，如碳化二亚胺，例如二环己基碳化二亚胺的存在下，将核（4）与酸RCOOH连在一起。另外，还可以把羧酸转化成羧基活性衍生物再用于N-酰化过程。可用的羧基活性衍生物有酰基卤，酸基叠氮，酸酐，活泼酯（如与氯甲酸乙酯，和氯甲酸异丁酯形成的那些衍生物;氨基甲酸苯基酯;N-羟基亚酰胺（如与N-羟基琥珀酰亚胺和N-羟基苯二酰亚胺形成的衍生物;与羟基苯并三唑（HBT）形成的衍生物;以及其他类似的活性羧基衍生物。在N-酰化期间，存在于羧酸RCOOH中的任何游离氨基和羧基最好都要保护起来。

式（1）所代表的较好的1-碳代头孢菌素为，其中A是羟基，C₁-C₆烷氧基，C₂-C₆链烯氧基，C₂-C₆炔氧基，或取代的C₁-C₆烷氧基。当A是C₁-C₄烷基或取代的C₁-C₄烷基时，式（1）则代表另一组。式（1）所表示的另一组化合物是：3-酰氨基或3-取代的酰氨基化合物，其中A是上文所定义的-N（R′）（R″）所代表的氨基。

当A是上文定义的-C（O）R₆时，式（1）代表另一组1-碳代头孢菌素。这样的较好基团的例子有：乙氧羰基，羧基，甲氨酰基，N-甲基甲氨酰基，N，N-二甲基甲氨酰基。

式（1）所代表的本发明中更好的化合物为，其中R是取代的甲基，

Q为氨基或取代的氨基的化合物更好。Q是氨基时的化合物则特别好。这样的1-碳代头孢结构的例子有：7β-（D-苯基甘氨酰氨基）-3-甲氧基羰基-3-头孢-1-碳代（1-去硫）-4-羧酸，7β-（D-4-羟基苯基甘氨酰氨基）-3-乙氧基羰基-3-头孢-1-碳代（1-去硫）-4-羧酸，7β-（D-3-羟基苯基甘氨酰氨基）-3-酮基-3-头孢-1-碳代（1-去硫）-4-羧酸，7β-（D-2-噻吩基甘氨酰氨基）-3-甲氧基羰基-3 -头孢-1-碳代（1-去硫）-4-羧酸，7β-（D-苯并噻吩-3-基甘氨酰氨基）-3-甲氧基羰基-3-头孢-1-碳代（1-去硫）-4-羧酸，和其他类似1-碳代（1-去硫）化合物。

式（1）代表的更好的一组是，其中R是顺式的下述基团

当R⁴和R³是下列基团时，式（1）代表尤为优越的化合物，这些基团是;R⁴为C₁-C₄烷基或羧基取代的烷基，如羧甲基，2-羧基乙基，3-羧基丙基，2-羧基-2-丙基，或由氨基取代的C₁-C₄烷基，如2-氨基乙基;R³是5或6元杂环R¹，尤其是氨基取代的杂环。特别好的杂环是2-氨基噻唑或2-氨基噁唑环。这样的较好的化合物的例子有7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚胺基乙酰氨基〕-3-甲氧基羰基-3-头孢-1-碳代（1-去硫）-4-羧酸和相应的7β-取代的3-酮基，3-乙氧羰基，和3-羧基取代的1-碳代（1-去硫）-3-头孢化合物。

下式，以及其药物上可以接受的无毒性的盐代表这组化合物中更为优越的化合物

当R₆是羟基，C₁-C₄烷氧基，如，乙氧基，氨基或甲基氨基，R⁴ 是C₁-C₄烷基或定义如前的羧基取代的烷基时，所代表的结构比较好。

本发明提供的1-碳代头孢菌素抑制对人和动物致病的微生物的生长，该类化合物是广谱抗生素，对革兰氏阳性菌尤其有效。下面的表3列出较好化合物对具有代表性的感染细菌的最小抑菌浓度（mic），按琼脂稀释法进行体外试验的标准测得的抑菌浓度。

本发明也提供了治疗人和其他动物体内感染性疾病的方法和与治疗方法相适应的药物制剂。本发明的治疗方法包括给人或动物施用抗菌有效无毒剂量的式（1）化合物，该化合物中R₂是氢，或其药物上可以接受的盐或生物上不稳定的酯。

抗菌有效量是指约25毫克和约2克之间。该化合物，盐或酯可以全天单一剂量给药，也可以分次给药。根据感染持续时间，治疗可以持续一周至10天，或更长。具体剂量和方法取决于患者的年龄和体重，各别的致病菌和感染程度，患者的一般健康状况，个体对该抗生素的耐受性这些因素。

1-碳代头孢菌素可以通过非肠道，口服，皮下注射或直肠给药。和使用β-内酰氨抗生素一样，本发明的方法可用来预防暴露后或可能的暴露（如手术）前感染。抗生素1-碳代头孢菌素可通过惯用的方法给药，如：胶囊，片剂，注射，或静脉点滴。

本发明的药物制剂包括：抗菌有效无毒量的式（1）所示的1-碳代头孢菌素（式中R₂是氢），其药物上可接受的无毒盐或生物不稳定酯，和药物载体。

口服给药的制剂包括：胶囊，片剂，锭剂和液体悬浮剂。将抗生素或其盐或酯以干粉形式装入明胶胶囊，口服用。添装前，也可将抗生素与一赋形剂如一稳定剂混匀。胶含量在约100毫克和约500毫克之间，以提供单位剂量的制剂。

含抗生素，或其盐或酯，在约100毫克和500毫克之间的片剂由惯用方法配制，片剂还含有粘合剂，崩解剂，稳定剂，抗氧剂等等。

可制得抗生素的液体制剂供婴儿和老年人使用。小儿用悬液由抗生素口服赋形剂如悬浮剂，调味剂，稳定剂等配制而成。同样，抗生素的溶剂由溶解剂，调味剂，糖，水等配制而成。

用注射用水，林格氏液，生理盐水或葡萄糖溶液配制供注射用的抗生素非肠道给药制剂。抗生素也可以通过点滴静脉给药。

用于非肠道给药的抗生素，其盐或生物不稳定酯，最好以干燥的结晶粉末或冷冻干燥过的粉末制成，并装入小瓶。这样的小瓶每瓶含抗生素约100毫克至2克。

另外，本发明还提供了制备式（1）化合物的方法，包括：

A）将下式化合物酰化

其中R⁰ ₁是氨基;或

B）式（1）化合物的烷氧基化，其中R₁是氢;或

C）式（1）化合物的酯化，其中R₂是H;或

D）式（1）化合物的去酯化，其中R₂不是H;或

E）式（1）化合物（其中A是-CH₂I或-CH₂Br）与式HSR₃化合物在碱存在下，或与式M⁺SR₃（其中M⁺是碱金属阳离子）表示的碱金属盐，或与式R₄化合物反应;或

F）除去任何氨基保护基;或

G）式（1）化合物（其中A是

）与式R₄化合物反应，其中R，R⁰，R₁，R₂和A的定义同前。

另外，本发明提供了制备式（2）化合物的方法，

包括：式（AA）化合物与式（BB）化合物在非亲核性碱存在下反应，

其中K是1或2，T是适宜的离去基团。

另外，本发明提供了制备式（1）所示1-碳代头孢菌素（其中R₂是羧基保护基，R₁是氢）的方法，包括：1）在一惰性非质子传递溶剂中，在约-90℃至-45℃温度下，将下面式（AA）所示的3-被护氨基-4-（2-取代的乙基）氮杂环丁-2-酮与下面式（BB）所示的取代的丙烯酸酯，在一非亲核性碱存在下，以约等摩尔量混合，

其中R⁰是被护氨基，T定义同前，

其中φ是苯基，k是1或2，R₂′是羧基保护基，A′与前述式（BB）中定义相同;2）除去氨基保护基得到下式所示的3β-氨基-1-碳代头孢菌素;

和3）用羧酸RCOOH或其活泼衍生物使3β-氨基-1-碳代头孢菌素N-酰化。

较好的非亲核性碱是二（三烷基甲硅烷基）氨基锂，如，二（三甲基甲硅烷基）氨基锂。较好的溶剂是四氢呋喃和1，2-二甲氧基乙烷。

从反应混合物中回收1-碳代头孢菌素，并用惯用的提取和色谱法提纯。

在本方法的优选实施例中，A′是C₁-C₄烷氧基或C₁-C₄烷基，以及k＝1。较好的被护氨基R⁰是叔丁氧羰基氨基，T最好是碘。

在本方法的具体实例中，3β-（叔丁氧羰基氨基）-4β-（2-碘乙基）氮杂环丁-2-酮与3-苯亚磺酰基-3-甲氧基羰基丙酸烯丙酯（式（BB），A′＝-OCH₃，k＝1，R′₂＝烯丙基）反应得到3β-（叔丁氧羰基氨基）-3-甲氧羰基-1-碳代（1-去硫）-3-头孢-4-羧酸烯丙基酯。用三氟乙酸将后者去保护，用2-（叔丁氧羰基氨基）-2-苯基乙酰氯将3β-氨基-1-碳代-3-头孢酯酰化，得到7β-（2-叔丁氧羰基氨基）-2-苯基乙酰氨基）-3-甲氧羰基-1-碳代（1-去硫）-3-头孢-4-羧酸烯丙基酯，用98%的甲酸处理酰化产物，除去后者的氨基保护基t-BOC，得到7β-（2-氨基-2-苯基乙酰氨基）-3-甲氧羰基-1-碳代（1-去硫）-3-头孢-4-羧酸烯丙基酯（式（1），R＝α-氨基苄基，R₁＝H，A＝-OCH₃，R₂＝烯丙基）。用已知方法除去烯丙基酯基团得到相应的游离羧酸抗生素化合物（R₂＝H）。

下面的实例进一步描述了本发明化合物及其制备方法。

在实例中，下列缩写的意义是：BSTFA＝二（三甲基甲硅烷基）三氟乙酰胺;DBU＝1，8-二氮杂二环〔5，4，0〕十一碳-7-烯;DMF＝二甲基甲酰胺;HPLC＝高效液相色谱;t-BOC＝叔丁氧羰基;THF＝四氢呋喃;J＝核磁共振谱的偶合常数，单位是赫兹。

取代的丙烯酸酯的制备

制备1

2-苯亚磺酰马来酸1-甲基4-叔丁基二酯

将一个火焰干燥过的2立升烧瓶用氮气冲洗后，装上滴液漏斗和搅拌器，然后放入二（三甲基甲硅烷基）氨基锂（254.23毫摩尔）和200毫升的THF，并冷却至-42℃，将苯硫基乙酸甲酯（43.33克，254.23毫摩尔）和100毫升THF组成的溶液加到上述烧瓶中。该溶液在冷却下搅拌约25分钟，通过套管在30分钟内将该反应液转移到含有溴代乙酸叔丁酯（51.08克，261.86毫摩尔）和100毫升THF，同样也冷却到-42℃的另一烧瓶中。将反应混合物搅拌2.5小时以上，同时让该烧瓶温热至室温。将该反应混合物倒入800毫升饱和氯化铵水溶液中，并加入1200毫升乙酸乙酯。分出有机层，再用300毫升乙酸乙酯提取一次水层。提取液与有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到80克粗产物，为棕色油状物。粗产物经制备HPLC纯制，得到60克（收率79.7%）的产物。2-苯硫基琥珀酸1-甲基4-叔丁基二酯。

90MHz NMR（CDCl₃，δ）：1.4（s，9H，叔丁酯H），2.9-3.0（m，2H，CH₂H），3.7（s，3H，COOCH₃），3.9（dd，J＝7和9，1H，次甲基 H），7.5-7.2（m，5H，苯基 H）.

将上面得到的苯硫基混合二酯产物（60克，202.43毫摩尔）溶解在1000毫升四氯化碳，500毫升THF，和N-氯琥珀酰亚胺（28.38克，212.55毫摩尔）组成的混合物中，在回流温度将该混合物加热约4小时。用一小部分反应混合物做薄层色谱，显示一个主要点，无起始原料。减压下蒸发该混合物，用己烷处理残留物，过滤不溶性物质，用己烷洗涤，己烷洗涤与己烷滤液合并，并减压蒸发，得到67克2-氯-2-苯硫基琥珀酸1-甲基4-叔丁基二酯为橙色油状物。

将上面得到的氯代二酯（67克，202.51毫摩尔）溶解在1升二氯甲烷中，并将该溶液冷至-78℃。用注射器向这一冷溶液输入DBU（31.44克，206.56毫摩尔），溶液变暗，变得粘稠。当该反应混合使该反应混合物用1.5小时温热至室温，此时反应混合物的薄层色谱显示两个主要点，无起始原料点。将该混合物倒入含有200 毫升1N盐酸的1升水中，分离有机层，把有机层再像前面那样倒入盐酸水溶液中，分离有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到60克棕色，油性固体产物。通过制备HPLC纯制粗产品，得到47.7克2-苯硫基马来酸1-甲基4-叔丁基二酯，为淡黄色的油，在冰箱里放置过夜固化。

90 MHz NMR（CDCl₃，δ）：1.4和1.5（s，9H，叔丁基 H），3.3和3.6（s，3H，COOCH₃），5.4和6.3（s，1H，乙烯基 H），和7.2-7.6（m，5H，苯基 H）.

将上述得到的马来酸二酯（2.32克，7.95毫摩尔）和75毫升二氯甲烷组成的溶液冷却至-42℃，将过乙酸（1.67毫升，8.745毫摩尔）加到上述溶液中，并使该混合物温热至室温。将该反应混合物在室温搅拌约1小时，加入1.95克的二甲基硫。加入硫化物后将该混合物搅拌30分钟，然后把它倒在硅胶板（150克）上。用二氯甲烷洗涤硅胶板，直到所有的残留原料被滤出。然后改用乙醚冲洗该硅胶板，直到所期望的产物滤出为止。蒸发产物的醚溶液，得到黄色油状产物。用200毫升1份的甲苯将该油处理三次，每次处理后都进行减压蒸发，由此得到1.95克，黄色油状的2-苯基亚磺酰马来酸二酯（收率79%）。

90 MHz NMR（CDCl₃，δ）：1.5和1.6（s，9H，叔丁基），3.6和3.7（s，3H，COOCH₃），6.9和7.2（s，1H，乙烯基H），7.1和7.7（m，5H，苯基 H）.

制备2

2-苯亚磺酰基马来酸1-甲基，4-烯丙基二酯

在℃，用8毫升三氟乙酸处理按制备1所述方法得到的苯亚磺酰基马来酸甲基叔丁基混合二酯，以便选择性地除去叔丁基酯。5分钟后，在室温将该反应混合物搅拌2小时，然后在45℃减压蒸发，得到油状物。将该油溶于最小量的二氯甲烷中，用己烷稀释该溶液直到混浊。产物成白色固体沉淀。从固体产物中滗去母液，固体产物用20%的二氯甲烷/己烷混合物洗涤，将洗液加到母液中，放入冰箱过夜，得到第二份产物，经真空干燥，由此得到2.124克第一份，和900毫升第二份产物（收率79.6%）。

将由上述方法得到的苯亚磺酰基半酯（2.124克，8.362毫摩尔）溶解在8毫升DMF中，并将该溶液冷至0℃。首先，将烯丙基溴（1.011克，8.362毫摩尔）加到该溶液中，紧接着加三乙胺（1.25毫升，9.0毫摩尔），使该混合物温热至室温。将反应混合物在室温搅拌2.5小时，取一小部分反应混合物做薄层色谱表明大多数起始原料已经反应，并显示一新的主要点。将颜色很暗的反应混合物倒入60毫升乙醚和50毫升水的混合物中，分离水层，并用40毫升乙醚洗涤。合并醚层，依次用50毫升一份的饱和碳酸氢钠水溶液洗两次，用50毫升一份的1N的盐酸洗两次，用50毫升盐水洗一次。用硫酸镁干燥洗过的有机层，过滤，减压蒸发得到黄色油状产物。将产物溶于50毫升甲苯中，减压蒸发，重复此过程，得到1.934克（收率78.6%）的题目化合物，烯丙基甲基二酯。

90 MHz NMR（CDCl₃，δ）：3.6（s，3H，COOCH₃），4.7（dm，J＝6，2H，烯丙基 CH₂），5.2-5.5（m，2H，烯丙基

），5.7-6.2（m，1H，烯丙基

），7.4-7.7（m，5H，苯基 H）.

制备3

2-苯亚磺酰基马来酸1-乙基4-烯丙基二酯

将氢氧化锂（16.99毫摩尔）加到2-苯硫基马来酸1-甲基4-叔丁基二酯（5克，16.99毫摩尔）和100毫升THF组成的溶液中，将该混合物在室温搅拌3小时，将反应混合物倒入150毫升水和300毫升乙醚的混合物中，分离水层和有机层，水层用150毫升份的乙醚洗两次，将醚洗涤液与有机层合并，蒸发，得到2.2克的起始原料，二酯。用17毫升1N的盐酸酸化水层，用200毫升一份的乙醚提取两次，合并提取液，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到2.7克的单叔丁基酯，即黄色油状的2-苯硫基马来酸4-叔丁基单酯（57%）。

通过移液吸管将碘乙烷（4.9克，31.406毫摩尔）和三乙胺（4.78毫升，34.261毫摩尔）加到如前文所述得到的苯硫基半酯（8.0克，28.551毫摩尔）的DMF溶液中，将该混合物在室温搅拌1小时，然后在65℃做暂短加热，冷却后，再另外加入溶于4毫升三乙胺中的2毫升碘乙烷。该混合物再次在约65℃做暂短的加热，冷却。将反应混合物倒进200毫升乙醚和120毫升水的混合物中，分出有机层，用100毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗两次，用100毫升的1N的盐酸洗两次，用100毫升的盐水洗一次。用硫酸镁干燥有机层，过滤，减压蒸发，得到6.51克，油状，苯硫乙基叔丁基二酯（收率74%）。

90 MHz NMR（CDCl₃，δ）：0.9和1.1（t，J＝7，3H，CO₂CH₂CH₃），1.4和1.5（s，9H，叔丁基），3.7和4.1（q，J＝7，2H，-CO₂CH₂CH₃），5.4和6.2（s，1H，乙烯基H），和7.2 to 7.6（m，5H，苯基 H）.

用9毫升三氟乙酸在室温处理叔丁基乙基二酯（6.51克）30分钟，以使叔丁酯基选择性地去酯化，得到5.1克黄色油状2-苯硫基马来酸1-乙基单乙酯。

90 MHz NMR（CDCl₃，δ）：0.9和1.2（t，J＝7，3H，CO₂CH₂CH₃），3.7和4.1（q，J＝7，2H，CO₂CH₂CH₃），5.4和6.2（s，1H，乙烯基 H），7.1-7.6（m，5H，苯基 H），和8.7（宽 s，1H，COOH）.

将上面得到的半酸酯（5.1克，20，222毫摩尔）溶解在22毫升的DMF中，将烯丙基溴（3.67克，30.333毫摩尔）加到该溶液中，紧接着加入三乙胺（4.8毫升，34.38毫摩尔），将该反应混合物搅拌近16小时。将混合物倒入100毫升水和200毫升乙醚的混合物中，将水层和有机层分开。有机层用100毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗两次，用100毫升1N盐酸洗两次。用100毫升盐水洗一次。然后用硫酸镁干燥洗过的液层，过滤，减压蒸发，得到5.5克（收率93.2%）黄色油状2-苯硫基马来酸1-乙基4-烯丙基二酯。

90 MHz NMR（CDCl₃，δ）：0.9和1.2（t，J＝7，3H，-CH₂CH₃），3.8和4.1（q，J＝7，2H，-CH₂CH₃），4.5和4.6（dm，J＝5，2H，-CH₂-CH＝CH₂），5.1-5.4（m，2H，-CH₂-CH＝CH₂），5.5和6.3（s，1H，），5.6-6.2（m，1H，-CH₂-CH＝CH₂），和7.2-7.6（m，5H，苯基）.

将由上法制得的烯丙基乙基二酯（5.52克，18.891毫摩尔）溶解在二氯甲烷中，并将该溶液冷却至-42℃。将过乙酸（5.04毫升，26.447毫摩尔）加到该冷溶液中，并将该混合物在室温搅拌约2.5小时。再另外加入2.0毫升过乙酸，在室温再将该混合物搅拌1.5小时。然后加入二甲基硫（4.85毫升，66毫摩尔）并将该混合物再搅拌45分钟。将反应混合物直接倒在125克硅胶上，分出未反应的起始原料，用二氯甲烷从硅胶上洗涤起始原料。然后再用乙醚洗脱硅胶，直到将所有的硫氧化物洗出为止。减压下浓缩含产物的滤液，得到黄色油状的所期望的硫氧二酯。这一油状物连续用100毫升的甲苯溶6次，然后蒸发除甲苯，得到3.8克，油状，硫氧二酯（收率80%）。

90 MHz NMR（CDCl₃，δ）：1.1和1.2（t，J＝7，3H，-CH₂CH₃），4.0和4.1（q，J＝7，2H，-CH₂CH₃），4.65和4.75（dm，J＝5，2H，-CH₂-CH＝CH₂），5.1-5.5（m，2H，-CH₂-CH＝CH₂），5.7-6.2（m，1H，-CH₂-CH＝CH₂），6.9和7.1（s，1H，C＝CHCOO），and 7.3-7.9（m，5H，苯基）.

制备4至11

按与制备3类似的方法，用式R₂′Ⅰ化合物将4-叔丁基-2-苯硫基马来酸溴代酯烷基化，然后按制备3方法氧化，得到下式化合物：

制备12

3-苯硫基-4-氧代戊酸叔丁酯

将氢化钠（10.424克，260.6毫摩尔，按60%分散于矿物油中）加到1-苯硫基丙-2-酮（苯硫基丙酮）（43.32克，260.6毫摩尔）于400毫升THF的溶液中，在室温将该混合物搅拌约15分钟。然后用20分钟的时间加入溴代乙酸叔丁酯（52.783克，270.6毫摩尔），将该反应混合物搅拌2小时。反应混合物的薄层色谱显示一个主要点和两个小点。将反应混合物倒在1000毫升氯仿和800毫升饱和氯化铵水溶液的混合物中，分层，用500毫升氯仿洗涤水层一次，将氯仿洗液与有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到黄色油状产物。加入300毫升己烷，产物结晶，过滤产物，用戊烷洗涤。由此得到41.4克，白色结晶产物（收率57%）。

90 MHz NMR（CDCl₃，δ）：1.4（s，9H，叔丁基），2.4（s，3H，-COCH₃），2.7（dd，J＝18和5，1H，），2.9（dd，J＝18和9，1H，

叔丁基），4.0（dd，J＝5 and 9，1H，-CH-COCH₃），和7.2-7.4（m，5H，苯基）.

将N-氯琥珀酰亚胺（20.72克，155.136毫摩尔）加到由上述方法制得的酮基叔丁酯（41.5克，147.75毫摩尔）于250毫升THF和500毫升四氯化碳的溶液中，将该混合物在回流温度加热约2.5小时。减压蒸发反应混合物，得到一油状固体。把己烷加到该混合物中，滤掉固体（琥珀酰亚胺）。真空蒸发滤液得到46.5克，黄色油状3-苯硫基-3-氯-4-氧代戊酸叔丁酯。

90 MHz NMR（CDCl₃，δ）：1.4（s，9H，叔丁基），2.4（s，3H，-COCH₃），3.2（AB，J＝16，2H，-CH₂-CO₂-t-叔丁基），and 7.3-7.6（m，5H，苯基）。

将由上述方法制得的氯酮酯（46.5克，147.75毫摩尔）溶解在250毫升氯甲烷中，并将该溶液冷却至约-78℃。把DBU（22.84克，150.71毫摩尔）用注射器加到该冷却的混合物中，历时约2小时使该混合物温热至室温。将深色的反应混合物倒入含有100毫升1N盐酸的500毫升水中。分层，再用稀盐酸洗涤有机层。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到42克粗产物。通过制备HPLC纯化该产物，得到32.86克（收率80%）3-苯硫基-4-氧代戊-2-烯酸叔丁酯，为黄色结晶状固体。

90 MHz NMR（CDCl₃）：1.4和1.5（s，9H，叔丁基），2.0和2.4（s，3H，-COCH₃），5.3-6.1（s，1H，乙烯基 H），and 7.2-7.6（m，5H，苯基）.

在二氯甲烷中，在42℃，用过乙酸氧化按上述方法制得的氧代戊烯酸叔丁酯，得到3.43克（收率50.6%）的标题化合物，黄色油状3-苯亚磺酰基-4-氧代戊-2-烯酸叔丁酯。

产物的NMR谱表明：它是顺反异构体的混合物。

90 MHz NMR（CDCl₃，δ）：异构体 Ⅰ：1.3（s，9H，叔丁基），2.4（s，3H，-COCH₃），7.2（s，1H，乙烯基 H），和7.4-7.8（m，5H，苯基）.

异构体 Ⅱ：1.5（s，9H，叔丁基），1.9（s，3H，-COCH₃），6.6（s，1H，乙烯基 H），和7.7-7.9（m，5H，苯基）.

制备13

3-苯硫基-4-氧代戊酸烯丙基酯与制备2相似的方法，得到3-苯硫基-4-氧代戊酸烯丙基酯

300 NHz（CDCl₃，δ）：1.95（s，3H，-CH₃），4.7（d，J＝7，2H，-OCH₂CH），5.3（d，J＝13，1H），5.4（d，J＝18，1H），5.95（m，1H），6.7（s，1H），7.5-7.8（m，5H，C₆H₅）.

实例1

7β-叔丁氧基羰基氨基-3-甲氧基羰基-1-碳代（1-去硫）-3-头孢-4-羧酸叔丁酯

A.2-（二甲基叔丁基甲硅烷氧基）丙腈的制备

将二甲基叔丁基氯代硅烷（16.028克，106.36毫摩尔）加到2-氰基乙醇（7.0克，98.48毫摩尔）于75毫升DMF中的溶液中，紧接着加入咪唑（8.17克，120毫摩尔）。将反应混合物搅拌约15小时，倒入250毫升乙醚和200毫升1N盐酸的混合物中。分离醚层，用150毫升1N的盐酸洗两次。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。得到油状残留物硅醚。用100毫升甲苯稀释残留物，溶液蒸发，以此重复3次，得到17.26克，无色液体状，2-（二甲基叔丁基甲硅烷氧基）丙腈（94.7%收率）。

90 MHz，NMR（CDCl₃，δ）：0.1（s，6H，甲基 H），0.9（s，9H，叔丁基 H），2.9（t，J＝6，2H，CH₂CN），and 3.8（t，J＝6，2H，SiO-CH₂）.

B.3-（二甲基叔丁基甲硅烷氧基）丙醛

将3-（二甲基叔丁基甲硅烷氧基）丙腈（6.04克，32.65毫摩尔）溶于50毫升THF中，并将该溶液冷却至0℃，用注射器把氢化二异丁基铝（60毫摩尔，在60毫升THF中）加到上述冷溶液中。使该混合物温热至室温。反应混合物的薄层色谱表明几乎没有发生反应，然后，将反应混合物加热回流数分钟。然后将反应混合物冷至室温，倒入搅拌着的150毫升1M的酒石酸和200毫升乙醚的混合物中。出现一些气体，将混合物移至装有部分乙醚的分液漏斗中。分出醚层，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。用己烷稀释含有一些悬浮固体的液体残留物，过滤，用己烷洗涤沉淀减压浓缩滤液和洗洗液，得到3.7克甲硅烷氧基丙醛，为淡黄色液体（收率60.3%）。NMR谱说明产物纯度约75%，混有一些初始原料和硅醇。

90 MHz，NMR（CDCl₃，δ）：0.2（s，6H，甲基 H），0.8（s，9H，叔丁基H），2.5（dt，J＝2.5，6，2H，CH₂CO），3.9（t，J＝6，2H），和9.5（t，J＝2.5，1H，COH）.

C.苄基胺与3-（二甲基叔丁基甲硅烷氧基）丙醛形成的亚胺

将按上述B所述制得的甲硅烷氧基丙醛（2.5克，13.3毫摩尔）置于约20毫升甲苯中，向该溶液加入苄胺（10.64毫摩尔，1.16毫升）和约3-4克4A的分子筛。间断温和地将该混合物旋摇25分钟，形成甲硅烷氧基丙醛和苄胺的亚胺。

D.N-苄基-3β-〔（4S）-苯基-1，3-噁唑啉-2-酮-3-基乙酰氨基〕-4β-（2-二甲基-叔丁基甲硅烷氧基乙基）氮杂环丁-2-酮。

将草酰氯1.45克（11.44毫摩尔）加到（4S）-苯基-1，3-噁唑啉-2-酮-3-基乙酸（2.2克，9.95毫摩尔）置于20毫升甲苯的溶液中。将该黄色溶液搅拌1小时，然后蒸发，得到相应的黄色油状的酰氯。将该酰氯溶于20毫升二氯甲烷中，将该溶液冷却到约-78℃，把三乙胺（14.93毫摩尔，2.08毫升）加到该酰氯的溶液中，在室温搅拌数分钟。通过套管把在上述C中制得的亚胺溶液加到酰氯溶液中，使反应混合物用约2小时时间慢慢地温热至室温约 15-20℃。然后把反应混合物倒入30毫升二氯甲烷和30毫升1N盐酸的混合物中，分出有机层，有机层用40毫升饱和碳酸氢钠水溶液和40毫升水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到红色油状氮杂环丁酮。该油在100克硅胶上做色谱分离，用35%的乙酸乙酯/己烷洗脱。合并所需组份，减压浓缩成淡红色固体。用己烷洗涤该固体除去颜色，得到1.03克白色固体状氮杂环丁酮（收率21.5%）。

[α]²⁵ _D＝+79.2°

质谱：（M⁺）480;（M⁺-叔丁基）423.

IR 1750cm^-1（β-内酰胺）

元素分析：C₂₇H₃₆N₂O₄Si

理论值实测值

C，67.47 C，67.61

H，8.55 H，8.78

N，5.83 N，6.03

90 MHz，NMR（CDCl₃，δ）：0.0+0.25（2s，6H，甲基 H），0.8（s，9H，叔丁基H），1.6（m，2H，CH₂H），3.5（t，J＝6，2H，SiOCH₂H），3.8（dt，J＝5和6，1H，C₄H），7.1-7.5（m，10H，苯基 H）.

E.3β-叔丁氧羰基氨基-4β-（2-二甲基叔丁基甲硅烷氧乙基）氮杂环丁-2-酮

将2.385克（343.71毫摩尔）用己烷洗过的锂加到430毫升液氨中，将此混合物搅拌约20分钟使锂溶解。将前述D中制得的N-苄基氮杂环丁酮置于含有8.496克（114.49毫摩尔，10.8毫升）叔丁醇的87毫升THF中，并将该溶液加到锂-氨溶液中，将该混合物猛烈地搅拌50分钟。将甲醇-甲苯的混合物（87毫升，1∶1）加到上述混合物中，紧接着加入21.7毫升乙酸。蒸掉氨，加入45毫升乙酸将残留物酸化至pH5。将异丙醇溶在氯仿中的混合物（500毫升，25%）加到浓缩液中，随后加入300毫升饱和碳酸氢钠水溶液，将混合物的pH调至9。分离有机层，水层在200毫升25%的异丙醇/氯仿洗涤两次，洗液与有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，得到9.3克3β-氨基-4β-（2-二甲基叔丁基甲硅烷氧基乙基）氮杂环丁-2-酮粗品。将粗3-氨基化合物溶于50毫升二氯甲烷中，向该溶液加入8.486克（38.88毫摩尔，8.486毫升）二碳酸二叔丁基酯（di-t-butyl-dicarbonate）。使该混合物搅拌过夜，然后减压蒸发，得到14.67克3β-叔丁氧羰基氨基酰化产物。产物在150克硅胶上做色谱分离，用乙酸乙酯/己烷（50/50）洗脱。合并含有所期产物的组份，减压蒸发，得到11.88克3β-叔丁氧羰基氨基-4-（2-二甲基叔丁基甲硅烷氧基乙基）氮杂环丁-2-酮。

90 MHz，NMR（CDCl₃，δ）：0.0（s，6H，甲基 H），0.8（s，9H，叔丁基H），1.4（s，9H，叔丁氧基 H），1.7（m，2H，CH₂H），3.6（t，J＝5，2H，CH₂H），3.9（m，1H，C₄H），5.0（dd，J＝5和9，1H，C₃H），5.5（d，J＝9，1H，酰胺 H），和6.2（宽 s，1H，NH）.

F.3β-叔丁氧羰基氨基-4-（2-羟乙基）氮杂环丁-2-酮

将四丁基氟化铵（10.412克，39.5毫摩尔），在0℃，加到按前述E法制得的叔丁氧羰基氨基氮杂环丁酮（11.88克，34.48毫摩尔）于12毫升THF的溶液中，将该混合物搅拌约1.5小时。减压蒸发该反应混合物，得到一油状产物。使该油通过100克硅胶用溶于乙酸乙酯的10%的乙醇过滤该油。减压蒸发滤液，得到一黄色固体产物。固体与己烷混合，声处理（sonicated），过滤，得到6.28克4β-（2-羟基乙基）氮杂环丁酮，为白色固体，（收率79.5%），其核磁共振谱表明，产物是纯的顺式异构体。

90 MHz，NMR（CDCl₃，δ）：1.4（s，9H，叔丁氧基），1.7（m，2H，CH₂H），3.0（宽 s，1H，OH H），3.7（m，2H，CH₂H），3.9（m，1H，C₄H），5.0（dd，J＝5 and 8，1H，C₃H），5.8（d，J＝8，1H，酰胺 H），和6.8（宽 s，1H，NH）.

G.3β-叔丁氧羰基氨基-4β-（2-甲基磺酰基氧乙基）-氮杂环丁-2-酮。

将按上述F制得的2-羟乙基取代的氮杂环丁酮（6.28克，27.424毫摩尔）置于200毫升氯仿和100毫升二噁烷的混合物中，向该溶液加入三乙胺（11.1克，109.7毫摩尔）和甲磺酰氯（6.283克，54.85毫摩尔）。将该反应混合物搅拌1小时，然后倒入300毫升二氯甲烷和150毫升饱和碳酸氢钠溶液的混合物中。分离有机相，水相用150毫升二氯甲烷洗两次。洗液与有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到一油状固体。用乙醚和己烷50/50的混合物研磨固体，过滤，干燥，得8.4克相应的甲磺酰氧基衍生物。

H.3β-叔丁氧羰基氨基-4β-（2-碘乙基）氮杂环丁-2-酮

将8.4克按上述G法制得的甲磺酸酯（27.3毫摩尔）置于含有碘化钠（16.5克，110.0毫摩尔）的400毫升丙酮中，将该溶液在回流温度加热4小时。再另加入2克碘化钠，再于回流温度加热1小时。减压蒸发反应混合物，用二氯甲烷处理残留物。滤掉不溶解的物质，将滤液减压浓缩至棕色油状物。将该油溶解在80%的乙酸乙酯/己烷中，通过200克硅胶过滤。蒸发滤液，得到7.65克黄色固体状产物。将该固体溶解在最小量的热乙酸乙酯中，用己烷稀释该热溶液，产物沉淀，得到4.9克白色固体状第一份2-碘乙基化合物和1.65克第二份产物（收率70.6%）。

90 MHz NMR（CDCl₃，δ）：1.4（s，9H，叔丁氧基 H），2.1（m，2H，CH₂H），3.1（t，J＝5，2H，CH₂IH），3.9（dt，J＝5和7，1H，C₄H），5.1（m，2H，C₄H和酰胺H），和6.2（宽 s，1H，NH）.

[α]²⁵ _D＝+50.65

IR（CHCl₃）1770cm^-1（β-内酰胺羰基）

元素分析，C₁₀H₁₇N₂O₃I：

理论值实测值

C 35.31 35.52

H 5.04 4.74

N 8.24 8.08

I.7β-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基羰基-1-碳代-3-头孢-4-羧酸叔丁酯。

取50毫升的圆底烧瓶，火焰干燥后，用干燥的氮气冲洗，然后加入上述H中制得的2-碘乙基氮杂环丁酮（1.0克，2.941毫摩尔）和THF，将该溶液冷至约-78℃。将二（三甲基甲硅烷基）氨基锂（2.82毫升，2.822毫摩尔）加到该冷溶液中，该混合物在冷却状态下搅拌30分钟。随后，通过套管加入2-苯基亚磺酰基马来酸1-甲基-4-叔丁基二酯（0.927克，2.985毫摩尔），将该反应混合物搅拌10-15分钟。将1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2（1H）-嘧啶酮加到该反应混合物中，然后用约2小时时间使其慢慢温热至室温。在室温将该反应混合物搅拌约45分钟，倒入50毫升氯化铵水溶液和150毫升乙酸乙酯的混合物中。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到一黄色油。该油在100克硅胶上做色谱分离，用25%的乙酸乙酯/己烷洗脱。合并含有所期望产物的组份，减压蒸发得到560毫克白色泡沫状产物。NMR表明：该产物纯度约80%。产物在制备用的厚板（4×2mm）上进一步纯制，用25%的乙酸乙酯己烷溶液洗脱，得到520毫克纯度约为90%的标题化合物。

90 MHz NMR（CDCl₃，δ）：1.4（s，9H，叔丁基 H），1.5（s，9H，叔丁基 H），3.7（s，3H，COOCH₃H），3.9（m，1H，C₆H），4.9-5.1（m，2H，C₇H和酰胺 H）.

质谱，396（M⁺），340（M⁺-C₄H₈）.

IR（CHCl₃，δ）1781cm^-1β-内酰胺羰基

元素分析，C₁₉H₂₈N₂O₇

理论值实测值

C 57.56 57.63

H 7.12 6.84

N 7.07 7.08

实例2至8

用与实例1（Ⅰ）相似的程序，利用各种式（BB）化合物，得到下列式（2）化合物：

实例9

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚胺基乙酰胺基〕-3-甲氧基羰基-1-碳代-3-头孢-4-羧酸

将甲苯磺酸-水合物（391.5毫克，2.058毫摩尔）加到7β-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基羰基-1-碳代-3-头孢-4-羧酸叔丁基酯（400毫克，1.009毫摩尔）的乙腈溶液中，该溶液在室温搅拌2 1/2 小时。将反应混合物倒入含有40毫升饱和碳酸氢钠水溶液的100毫升氯仿中。分离有机相，水相用75毫升的氯仿洗两次。将氯仿洗液与有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到7β-氨基叔丁酯化合物。

将该7β-氨基酯溶解在约5毫升的THF中，加入吡啶（159.6毫克，2.018毫摩尔，0.163毫升）。

在另一烧瓶中，用草酰氯（128.1毫克，1.009毫摩尔）和一滴DMF处理置于10毫升干燥THF中的2-（2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚胺基乙酸钠，将混合物搅拌2小时蒸发该混合物以除去THF，减压下干燥酰氯产物。

将按上述方法制得的噻唑肟基乙酰氯的干燥THF溶液通过移液吸管加到7β-氨基酯的吡啶溶液中，该酰化混合物在0℃搅拌约30分钟。将反应混合物倒入100毫升乙酸乙酯和50毫升饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中。分离有机层，用50毫升的1N盐酸洗涤两次。有机层用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到350毫克粗的酰化产物，7β-〔2-（2-叔丁氧羰基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚胺基乙酰氨基〕-3-甲氧基羰基-1-碳代-3-头孢-4-羧酸叔丁基。在铺有硅胶的板上用制备用的厚板进一步纯化，用35%乙醚/ 二氯甲烷，75%的乙酸乙酯/己烷，和35%乙醚/二氯甲烷顺序洗脱，由此分离出65毫克纯产物。

90MHz NMR（CDCl₃，δ）：1.45（s，9H，叔丁基 H），1.48（s，9H，叔丁基 H），3.7（s，3H，CO₂CH₃），4.0（m，1H，C₆H），4.0（s，3H，＝N-OCH₃），5.6（dd，J＝5和7），1H，C₇H），7.0（s，1H，噻唑 H），7.8（宽 d，1H，J＝7，酰胺 H），9.2（宽 s，1H，酰胺 H）.

IR（CHCl₃）1773cm^-1β-内酰胺羰基

用4毫升98%甲酸处理按上述程序制得的酰化产物（96毫克，0.1698毫摩尔），该混合物在室温下搅拌，搅拌时间约在8至9小时之间。通过蒸发使反应混合物的体积浓缩至约 1/4 毫升体积。将乙醚加到浓缩液中，将该混合物进行声处理。将醚悬浮液通过移液吸管移至离心管中，离心分离，收集固体，放在一边。将醚上清液浓缩，将沉淀的固体溶在甲醇中，加入醚，将加过醚的溶液离心，如前收集固体产物，重复操作。合并全部固体产物，得到40毫克标题化合物，HPLC表明纯度为90.4%。

270 MHz NMR（CD₃OD，δ）：3.7（s，3H，CO₂CH₃），3.8（m，1H，C₆H），5.5（d，J＝5，1H，C₇H），4.0（s，3H，＝N-OCH₃），and 6.8（s，1H，噻唑 H）.

IR（KBr）1772 cm^-1β-内酰胺羰基

质谱 424（M⁺+1）391（M⁺-CH₃OH）.

实例10

7β-（2-噻吩基乙酰基氨基）-3-甲氧基羰基-1-碳代-3-头孢-4-羧酸

将7β-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基羰基-1-碳代-3-头孢-4-羧酸叔丁酯（180毫克，0.4541毫摩尔）和约2毫升三氟乙酸的混合物在约0℃，搅拌2小时。向该溶液加入乙醚，有白色固体沉淀。将该混合物移至离心管内，离心分离。滗出上清液，加入新鲜乙醚，该混合物进行超声处理再离心。滗去醚，将固体7β-氨基-3-甲氧基羰基-1-碳代-3-头孢-4-羧酸溶解于1毫升乙腈和2 1/2 毫升THF的混合物中，用BSTFA（337毫升，1.31毫摩尔，53微升）进行甲硅烷基化。将固体环合物溶解，将溶液冷却至约0℃。向该冷溶液加入吡啶（52毫升，0.6548毫摩尔，41微升），随后加入2-噻吩基乙酰氯（53毫克）。该混合物在冷却下搅拌，然后倒入40毫升乙醚和20毫升水的混合物中。该混合物先用40毫升乙醚提取两次，然后用15%异丙醇氯仿溶液从混合物中提取产物，氯仿提取液用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到白色固体产物。将产物用乙醚/己烷的混合物研磨3遍，干燥后，得到45毫克标题化合物。

300MHz NMR（CDCl₃，δ）：1.4，2.0，2.3和2.8（m，4H，C₁H和C₂H），3.7（s，3H，CO₂CH₃），3.8（s，2H，噻吩基-CH₂H），3.9（m，1H，C₆H），5.4（m，1H，C₇H），6.7（宽 d，1H，酰胺 H），6.9-7.3（m，3H，噻吩基 H）.

IR（KBr）1774cm^-1β-内酰胺羰基

质谱. 364（M⁺）332（M⁺-CH₃OH）

元素分析，C₁₆H₁₆N₂O₆S₁：

理论值实测值

C 52.74 52.53

H 4.43 4.50

N 7.69 7.49

S 8.80 8.62

实例11

7β-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基羰基-1-碳代-3-头孢-4- 羧酸烯丙基酯

按照实例1Ⅰ所述程序，将按实例1H所述方法得到的3β-叔丁氧羰基氨基-4-（2-碘乙基）氮杂环丁酮（2.2克，6.474毫摩尔）与2-苯亚磺酰马来酸1-甲基4-烯丙基二酯（制备2）反应，得到436毫克（收率18.24%）的标题化合物（从己烷中结晶）。

90 MHz NMR（CDCl₃，δ）：1.45（s，9H，叔丁基），3.7（s，3H，CO₂CH₃），3.8（m，1H，C₆H），4.9-5.2（m，2H，C₇H和酰胺 H），4.7（宽 d，J＝5.5，2H，-CH₂-CH＝CH₂），5.2-5.5（m，2H，-CH₂-CH＝CH₂），和5.7-6.2（m，1H，-CH₂-CH-＝CH₂）.

实例12

7β-（2-苯基-2-叔丁氧羰基乙酰氨基）-3-甲氧基羰基-1-碳代-3-头孢-4-羧酸叔丁基酯

将对甲苯磺酸-水合物于0.5毫升乙醇中的溶液加到3β-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基羰基-1-碳代-3-头孢-4-羧酸叔丁酯（按实例1Ⅰ法制得）（150毫克，0.3784毫摩尔）于2毫升乙醚的溶液中，将该混合物搅拌1小时。在旋转蒸发器中使该混合物蒸发浓缩，加入2毫升乙醇，在40℃再蒸发此混合物。重复进行两次乙醇稀释和蒸发过程，然后将产物溶于40毫升氯仿中。将该氯仿溶液加到25毫升饱和碳酸氢钠水溶液中，用40毫升氯仿提取该混合物。用硫酸镁干燥有机层，减压蒸发，得到80毫克（71.43%）去保护产物，7β-氨基-3-甲氧基羰基-1-碳代-3-头孢-4-羧酸叔丁酯（油状）。

将7-氨基环合物（80毫克，0.27毫摩尔），2-苯基-2- 叔丁氧羰基氨基乙酸（72毫克，0.2835毫摩尔），和吡啶（0.036毫升，0.447毫摩尔）的混合物冷至0℃，加入氯化氧磷（0.028毫升，0.298毫摩尔），该混合物搅拌约40分钟。将该混合物倒入60毫升乙酸乙酯中，该溶液用30毫升的1N盐酸洗两次，用30毫升的饱和碳酸氢钠水溶液洗两次，用30毫升盐水洗一次。溶液用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到白色固体标题化合物。

90 MHz NMR（CDCl₃，δ）：1.4（s，9H，叔丁基），1.5（s，9H，叔丁基），3.7（s，3H，CO₂CH₃），3.8（m，1H，C₆H），6.6（d，J＝6，1H，酰胺 H），和7.3（s，5H，苯基）.

IR（CHCl₃）：1783cm^-Iβ-内酰胺羰基

质谱：529（M⁺）.

实例13至27

利用前述实例1和2所述程序，式（AA）与式（BB）反应，R⁰-基团的去保护和再酰化，得到下式化合物。

实例28

7β-（2-苯基-2-氨基乙酰基氨基）-3-甲氧基羰基-1-碳代-3-头孢-4-羧酸

使用下列三种方法，使按实例12所述方法制得的t-BOC氨基-被护的叔丁基酯去保护便得到标题化合物。

方法A-碘代三甲基甲硅烷

将氨基被护的酯（82毫克，0.155毫摩尔）置于新蒸过的氯仿中，制成-无水溶液，充氮气，通过注射器向该溶液加入碘代三甲基甲硅烷（66.6毫克，0.333毫摩尔），将该混合物搅拌2小时。用反应混合物的等分试样所做的薄层色谱表明只有一个主要点。将反应混合物移至另一个含有甲醇（1.0毫摩尔，45微升），吡啶（0.666毫摩尔，54微升）的二氯甲烷溶液的烧瓶中，维持于0℃。加入乙醚，产物沉淀，形成悬浮液。将该悬浮液放在一离心管中离心分离。滗去上清液，将固体溶解在最小体积的甲醇中。再加入乙醚，沉淀出产物，形成悬浮液。上述离心，滗去上清液的过程重复两次，得到淡黄色固体产物。将产物溶解在甲醇中，加入20毫升乙腈，减压蒸发。用甲醇乙腈重复蒸馏溶液4次，得到32毫克淡黄色固体状标题化合物（收率56%）。

方法B-甲酸。

将按实例12所述方法得到的t-BOC氨基被护的叔丁基酯（5.5毫克，0.0104毫摩尔）与1毫升98%的甲酸混合，将该混合物搅拌约5小时。反应混合物的薄层色谱显示一个主要点，相应于起始原料的点消失了。在30℃，减压蒸发该混合物至约1/4毫升体积。加入乙醚，形成固体状产物，将该混合物进行声处理将该反应混合物和乙醚一起移至离心管中，离心分离。滗去上清液，将固体溶于最小量的乙醇中，再加入乙醚使固体沉淀，再离心。上述操作重复3次，将固体移至装有甲醇的25毫升烧瓶中，再次蒸发浓缩。加入乙腈，混合物做减压蒸发，这一操作重复4次，每次用12毫升乙腈，由此得到2.4毫克标题化合物。

方法C-用甲酸重复方法B的操作，所不同的是使甲酸和氨基被护的酯的混合物反应7.5小时。由105毫克氨基被护的叔丁基酯（0.1983毫摩尔）按此法得到40毫克标题化合物，通过isocratic HPLC测定，其纯度为65%。

实例29

7β-（2-苯基-2-烯丙氧基羰基氨基乙酰氨基）-3-甲氧基羰基-1-碳代-3-头孢-4-羧酸烯丙基酯。

将由实例1（Ⅰ）所述方法制得的3β-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基羰基-1-碳代-3-头孢-4-羧酸烯丙基酯（433毫克，1.1383毫摩尔）溶解在约8毫升的异丙醇中，并将对甲苯磺酸一水合物（223毫克，1.1724毫摩尔）加到该溶液中。旋摇该混合物直至形成溶液，然后在45℃，用旋转蒸发器蒸发浓缩。残留物再次溶解在异丙醇中，在45℃蒸发，将蒸发，溶解过程重复5次，得到固体的7β-氨基烯丙基酯环合物。将产物溶解在10毫升氯仿中，将该溶液倒入40毫升饱和碳酸氢钠水溶液和80毫升氯仿的混合物中。分层，水层用50毫升氯仿提取两次。提取液与有机层合并，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到300毫克环合酯，为黄色油状物。环合酯的薄层色谱显示一个点。

将该环合酯溶解在约2-3毫升氯仿中，加入2-苯基-2-烯丙氧羰基氨基乙酸（281毫克，1.1952毫摩尔）和吡啶（1.8845毫摩尔，0.153毫升），该混合物冷却至0℃。随后，加入氯化氧磷（1.26毫摩尔，0.117毫升），在室温将该混合物搅拌30-40分钟。将反应混合物倒入100毫升的乙酸乙酯中，用45毫升1N的盐酸将该溶液洗两次，用45毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗两次，再用50毫升盐水洗。然后用硫酸镁将溶液干燥，过滤，减压蒸发，得到米色固体产物。该固体的薄层色谱显示一个主要点和一个低Rf值的小点。该固体在20克硅胶上做色谱分离，用45%的乙酸乙酯/己烷洗脱。收集多组组份，将TLC显示含有所期望产物的组份减压蒸发，得到266毫克，白色固体状标题化合物（47%收率）。

90 MHz NMR（CDCl₃，δ）：3.6（s，3H，CO₂CH₃），3.8（m，1H，C₆H），4.5和4.7（d，J＝6，4H，两个-CH₂-CH＝CH₂），5.6-6.1（m，2H，两个 -CH₂-CH＝CH₂），6.1（d，J＝6，1H，酰胺 H），和7.2（m，6H，酰胺 H+苯基 H）.

实例30

7β-（2-苯基-2-氨基乙酰氨基）-3-甲氧羰基-1-碳代-3-头孢-4-羧酸。

将按实例29所述方法制得的烯丙基被护的化合物（266毫克，0.5346毫摩尔）置于含1毫升乙醚的3毫升乙腈中，向该溶液加入三苯基膦（28毫克，0.1069毫摩尔）和二乙酸钯（5.25毫克，0.0214毫摩尔），将该混合物在0℃搅拌10-15分钟。随后向该冷却的混合物内加入氢化三正丁基锡（318.9毫克，1.099毫摩尔），搅拌该混合物20至30分钟，同时使其温热至室温。通过微量注射器向该混合物加入浓盐酸（1.6微升）使得产物以白色沉淀析出。用2毫升乙腈和2毫升乙醚稀释该混合物，然后移至离心管中，离心分离，滗去上清液。通过离心和滗去上清液的方法，用25毫升1-1的乙腈-乙醚将此白色固体洗三次，再用25毫升乙醚洗三次。室温下，在真空烘箱中将固体产物干燥，得到165毫克，米色标题化合物（82.65%）。

上面所得产物按下列方法纯化：将123.5毫克（0.3307毫摩尔）的产物加到15毫升的离心管中，加入3毫升乙腈。用移液吸管向该混合物加入1N的盐酸，旋摇，直到大多数固体溶解。将该混合物离心分离，把上清液与不需要的固体沉淀分开，将上清液连同洗涤沉淀的乙腈洗液移至另一离心管中。用1.5N的氨水处理上述澄清溶液，直到pH为4至4.5。从溶液中分出澄清的油，用移液吸管将母液移入另一离心管中。把7毫升乙腈加到上述油中，油固化。固体用8毫升乙腈洗两次，离心分离，把洗液加到母液中去。从母液得到第二批沉淀的产物。用8毫升乙醚洗涤第一批产物，离心分离，滗去醚。在室温下，真空箱内使固体产物干燥，得到第一批白色固体物质，92.3毫克。HPLC表明第一批的纯度为87%。以同样的方法洗涤第二批物质，离心，室温下真空箱内干燥，得到13毫克白色固体产物。HPLC表明该产品的纯度为97%。也可得到5毫克的第三批产物。将1和3两批合并，以前述方法洗涤，得到如下三批产物：

第一批，84.5毫克（纯度93%）

第二批，13毫克（纯度98%）

第三批，6.0毫克（纯度95%）

以上所得三批的纯度均由isocratic HPLC测得经过纯化的产品光谱如下：

300 MHz NMR（D₂O，δ）：1.05，1.7，2.2，和2.6（m，4H，C₁H和C₂H），3.7（s，3H，CO₂CH₃），3.95（m，1H，C₆H），5.2（s，1H，苯基 -CH-NH⁺ ₃），5.4（d，J＝6，1H，C₇H），and 7.6（m，5H，苯基H）.

质谱（FAB）374（M+1），342（M⁺-OCH₃）

IR（KBr）1771cm^-1β-内酰胺羰基

实例31

7β-叔丁氧羰基氨基-3-乙酰基-1-碳代-3-头孢-4-羧酸叔丁酯

将干燥的3β-叔丁氧羰基氨基-4-（2-碘乙基）氮杂环丁酮（1.082毫克，3.18毫摩尔）的THF（9毫升）溶液冷至-78℃，加入二（三甲基甲硅烷基）氨基锂（3.08毫摩尔，3.08毫升），将该混合物搅拌15～20分钟。将3-苯亚磺酰基-4-氧代戊-2-烯酸叔丁酯（950毫克，3.23毫摩尔，制备11）的干燥THF（6毫升）溶液冷却至-78℃，通过套管将其在几分钟内加到上述碘代氮杂环丁酮的溶液中。将该反应混合物搅拌约15分钟，然后用2.7毫升DMPU处理之，用约2小时时间使之缓慢温热至室温，然后将其在室温搅拌约1.5小时，再把它倒入40毫升饱和氯化铵水溶液和100毫升乙酸乙酯的混合物中。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发，得到黄色油状产物。向该油中加入100毫升甲苯，将该混合物在回流温度加热5分钟，以消除所有残留的硫氧化物。然后用旋转蒸发器将该混合物浓缩，得到棕色油状产物。该油在80克硅胶上做色谱分离，用40%的乙酸乙酯/己烷洗脱。合并含有所期产物的组份，减压浓缩成泡沫状物质。将该泡沫在回流温度溶解在含有2毫升乙醚的80毫升己烷中。使该溶液慢慢冷却过夜。产物从溶液中结晶，得到186毫克白色结晶状标题化合物（15.9%）。

90 MHz NMR（CDCl₃，δ）：1.4（s，9H，叔丁基），1.5（s，9H，叔丁基），2.3（s，3H，-COCH₃），3.8（dm，J＝11，1H，C₆H），5.1（m，2H，C₇H 和酰胺 H）.

实例32

7β-叔丁氧羰基氨基-3-乙氧基羰基-1-碳代-3-头孢-4-羧酸烯丙基酯

按照实例1（Ⅰ）所述程序，使溶在干燥四氢呋喃中的3β-叔丁氧羰基氨基-4-（2-碘乙基）氮杂环丁酮（1.13克，3.3235毫摩尔）与按制备3所述方法制得的2-苯亚磺酰基马来酸1-乙基4-烯丙基二酯（1.035克）反应制得了标题化合物。所分离的产物粗品为棕色油状物，在75克硅胶上色谱纯化，用30%的乙酸乙酯/己烷作洗脱剂。收集多种组份，合并经薄层色谱证实含标题化合物的组份，减压蒸发，得到410毫克泡沫状产物。将泡沫状产物在回流温度溶解在含3毫升乙醚的80毫升己烷中，然后将溶液置于冰箱中过夜，产物结晶。得标题化合物285毫克（收率22%）。

90 MHz NMR（CDCl₃，δ），1.3（t，J＝7，3H，CO₂CH₂CH₃），1.4（s，9H，叔丁基 H），3.9（dm，J＝11，1H，C₆H），4.2（q，J＝7，2H，CO₂CH₂CH₃），4.8（m，2H，CO₂CH₂CH＝CH₂），和5.8-6.2（m，1H，CO₂CH₂-CH＝CH₂）.

质谱：394（M⁺）338（M⁺-C₄H₈）

IR（CHCl₃）1782cm^-1β-内酰胺羰基

元素分析 C₁₉H₂₉N₂O₇

理论值实测值

C 57.86 57.61

H 6.64 6.71

N 7.10 6.86

实验33

7β-（2-苯基-2-烯丙氧羰基氨基乙酰氨基）-3-乙氧基羰基-1-碳代-3-头孢-4-羧酸烯丙基酯

在45℃，于乙醇中，用对甲苯磺酸一水合物将按实例32所述方法制备的t-BOC被护的环合烯丙基酯（272毫克，0.6897毫摩尔）去保护，得到7β-氨基-3-乙氧基羰基-1-碳代-3-头孢-4-羧酸烯丙基酯（203毫克）。该环合酯按下列步骤酰化：将该环合酯（203毫克，0.6897毫摩尔）溶解在2-3毫升二氯甲烷中，将该溶液冷至0℃。将N-烯丙氧基羰基苯基甘氨酸（170.4毫克，0.7242毫摩尔），吡啶（1.142毫摩尔，0.092毫升），氯化氧磷（0.7587毫摩尔，0.071毫升）加到上述冷溶液中，将该溶液在冷却状态搅拌30-40分钟。该混合物的薄层色谱显示一个主要产物点和一个小点。然后将该混合物倒入80毫升乙酸乙酯和40毫升1N盐酸的混合物中。分层，有机层用40毫升1N的盐酸洗一次，用40毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗两次，用40毫升盐水洗一次。用硫酸镁干燥含有产物的有机层，过滤，减压蒸发，得到300毫克油状固体产物。产物在25克硅胶上进行色谱分离，用40%的乙酸乙酯/己烷洗脱。合并含有产物的组份，减压蒸发，得到211毫克，白色固体状标题化合物（60%）。

90 MHz NMR（CDCl₃）：1.2（t，J＝7，3H，CO₂CH₂CH₃），3.8（dm，J＝11，1H，C₆H），4.2（q，J＝7，2H，CO₂CH₂CH₃），4.6 and 4.8（dm，J＝9Hz，4H，CO₂CH₂CH＝CH₂），6.9（宽d，J＝7，1H，酰胺H），and 7.3（s，5H，苯基H）.

实例34

7β-（2-苯基-2-氨基乙酰氨基）-3-乙氧基羰基-1-碳代-3-头孢-4-羧酸

将实例33中制得的烯丙氧基氨基被护的烯丙基酯（199.2毫克，0.3894毫摩尔）置于含2毫升乙醚的5毫升干燥乙腈中，将置于二乙酸钯（3.82毫克，0.015576毫摩尔）中的三苯基膦（20.4毫克，0.07788毫摩尔）加到上述溶液中，将混合物搅拌约20～25分钟。将反应混合物冷却到0℃，通过注射器向该冷混合物加入氢化三（正丁基）锡（233毫克，0.8005毫摩尔）。使反应混合物温热至室温，搅拌约20分钟。用注射器向搅拌着的反应混合物慢慢地加浓盐酸（12N，0.0667毫升）。产品从黄色浑浊液中以很细的白色沉淀沉出。将该混合物猛烈地搅拌数分钟，然后借助于几毫升1∶1乙腈/乙醚将该混合物转移至40毫升的离心管中。将固体离心分离，滗出母液。用25毫升1∶1乙腈/乙醚重复三次洗涤，离心分离和滗夜操作，用25毫升乙醚重复三次上述操作。洗好的固体在室温下于真空箱内干燥，得到144毫克洗好的标题化合物。

产物按下述方法重结晶：

将144毫克产物加到40毫升的离心管中，加入3.3毫升乙腈。通过移液吸管向离心管内加入1当量的1N的盐酸，旋摇离心管直到大多数固体进入溶液。离心将不溶解的棕色固体沉入管底，将上清液移至另一个15毫升的离心管中。边旋摇边滴加氨水，直到将溶液的pH值调至4-4.5。白色产物从溶液中结晶，将混合物离心分离，滗出母液，固体用7毫升乙腈洗3次，用7毫升乙醚洗1次，每次洗后离心分离，将洗液加到母液中去。洗过的物质，第一批，室温下于真空箱内干燥，得到119.8毫克的标题化合物。由于把洗液加到母液中，第二批产物析出。按照上述第一批所用程序，将第二批产物洗涤，离心分离，得到16.6毫克的标题化合物。总量为136.4毫克。HPLC证实，1、2批的纯度均高于97%。

300 MHz NMR（D₂O，δ）：1.25（t，J＝7，3H，CO₂CH₂CH₃），1.0，1.7，2.15和2.55（m，4H，C₁H和C₂H），3.95（m，1H，C₆H），4.2（q，J＝7，2H，CO₂CH₂CH₃），5.2（s，1H，苯基 -CH-NH⁺ ₃），5.4（d，J＝6，1H，C₇H），7.55（m，5H，苯基 H）.

实例35

7β-〔2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚胺基乙酰胺基〕-3-乙酰基-1-碳代（去硫）-3-头孢-4-羧酸

将60毫克（0.1647毫摩尔）的7β-（叔丁氧羰基氨基） -3-乙酰基-1-碳代（去硫）-3-头孢-4-羧酸烯丙基酯置于约5毫升乙醇中，向该溶液加入32毫克（0.1679毫摩尔）的对甲苯磺酸一水合物，在45℃，于旋转蒸发器中蒸发该混合物。在薄层色谱只显示1个新点时（10%甲醇-乙酸乙酯），残留物用6毫升甲苯处理2次，每次处理后蒸发，用3毫升乙醚研磨产物7β-氨基-3-乙酰基-1-碳代（去硫）-3-头孢-4-羧酸烯丙基酯对甲苯磺酸盐，真空干燥，由此得到71.5毫克产物。

将78.2毫克（0.274毫摩尔）2-（2-烯丙氧基-羰基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚胺基乙酸的二氯甲烷（2毫升）溶液冷却至0℃，加入48.1毫克（0.274毫摩尔）的2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪和N-甲基吗啉（0.274毫摩尔）。将该混合物搅拌1小时，再加1当量的N-甲基吗啉（0.274毫摩尔），随后加入前面制得的7β-氨基-3-乙酰基-1-碳代（去硫）-3-头孢-4-羧酸烯丙基酯对甲苯磺酸盐的二氯甲烷（1毫升）溶液。将该混合物搅拌20小时，同时使之温热至室温。将反应混合物倒入75毫升乙酸乙酯和40毫升1N HCl的混合物中，分离有机层，依次用40毫升1N盐酸洗涤一次，用35毫升水洗涤两次，用35毫升饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到油性固体残留物，残留物（150毫克）在10克二氧化硅上进行色谱分离，用乙酸乙酯-己烷（60-40，V-V）洗脱，合并含产物（薄层色谱）的组份，蒸发至干。得到70毫克N-酰化产物，7β-〔2-（2-烯丙氧羰基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧基亚胺基乙酰氨基〕-3-乙酰基-1-碳代（去硫）-3-头孢-4-羧酸烯丙基酯。

NMR（90 MHz，CDCl₃）：δ2.3（3H，s，乙酰基 CH₃），5.2-5.5（4H，m，-CH₂-CH＝CH₂），5.6-6.2（3H，m，- CH-C H＝CH₂和C₇H），4.7（4H，m，-CH₂-CH＝CH₂），4.0（4H，m，＝N-OCH₃和C₈H），7.0（1H，s，噻唑 H），8.0（1H，d，J＝8 Hz，酰胺 H），9.9（1H，bs，酰胺 H）.

将上述双保护的3-乙酰基-1-碳代-3-头孢化合物（51毫克，0.096毫摩尔）置于1毫升二氯甲烷和1毫升乙醚中，向该溶液加入9.95毫克（0.38毫摩尔）三苯基膦和1.18毫克（0.005毫摩尔）二乙酸钯，将该混合物搅拌约15至20分钟。将该混合物冷至0℃，用注射器加入氢化三（正丁基）锡（0.1968毫摩尔）。使该混合物温热至室温，搅拌约45分钟。通过注射器加入浓盐酸（16.4微升），有很细的沉淀生成，往酸性混合物内加入乙醚（约8毫升），将固体移至15毫升的离心管内，离心分离。滗出上清液，加入8毫升新鲜的乙醚。再次离心分离固体。将此操作再重复三次，真空下将固体干燥，得到35毫克标题化合物，纯度高于95%（HPLC）。

NMR（300 MHz，D₂O）：δ1.6，2.2，2.4和2.8（4H，m，C₁H和C₂H），2.1（3H，bs，乙酰基 CH₃），4.0（4H，m，＝N-O-CH₃和C₈H），5.6（1H，d，J＝5Hz，C₇H），7.05（1H，s，噻唑 H）.

IR（KBr）1778cm^-1（β-内酰胺羰基）

质谱407（M⁺）.

实例36

7β-（D-苯基甘氨酰氨基）-3-乙氧基羰基-1-碳代（1-去硫）-3-头孢-4-羧酸新戊酰氧甲基酯盐酸盐

将7β-〔D-α-（叔丁氧羰基氨基）苯基乙酰氨基〕-3-乙氧基羰基-1-碳代（1-去硫）-3-头孢-4-羧酸烯丙基酯250毫克（0.474毫摩尔）置于3毫升乙腈和2毫升乙醚中，向该溶液加入25毫克（0.095毫摩尔）的三苯基膦和5.8毫克（0.0237毫摩尔）二乙酸钯，将该混合物搅拌约20分钟。将该混合物冷至0℃，加入0.134毫升（0.49毫摩尔）的氢化三（正丁基）锡。去掉冷浴，边搅拌使该混合物温热至室温。向该混合物加入1当量（0.498毫升）1N的盐酸，产物7β-〔D-α-（叔丁氧羰基氨基）苯基乙酰氨基〕-3-乙氧基羰基-1-碳代（1-去硫）-3-头孢-4-羧酸以白色固体析出。当用10毫升乙醚稀释混合物时，沉淀出又一批产物。离心分离产物，用乙醚和己烷的混合物洗涤，干燥，得到200毫克（收率86.6%）的产物。

将产物，200毫克（0.410毫摩尔）溶解在3毫升二甲基甲酰胺中，向该溶液加入300毫克（1.23毫摩尔）的新戊酰氧基甲基碘和1.30毫克（0.144毫摩尔，0.144毫升）的N-甲基吗啉。将该反应混合物在室温下搅拌过夜，然后倒入50毫升乙酸乙酯和30毫升1N盐酸的混合物中。分离有机层，用25毫升1N的盐酸洗两次，用30毫升饱和碳酸氢钠洗一次，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发至干。由此得到240毫克新戊酰氧甲基酯粗品。粗产物在20克二氧化硅上做色谱分离，用40∶60，V∶V乙酸乙酯-己烷混合物洗脱。合并含有产物的组份，蒸发，得到155毫克（收率63%）的新戊酰氧甲基酯。

将新戊酰氧甲基酯加到4毫升1∶1的三氟乙酸和二氯甲烷的混合物中，将该溶液在室温搅拌1小时。将溶液蒸发至干，残留物溶于乙醚中。当产物沉淀后，滗出乙醚，将固体加到氯仿和水的混合物中。用磷酸盐缓冲液将混合物的pH调至7，分离氯仿层，用硫酸钠干燥，将干燥过的氯仿层蒸发至干，残余物溶于乙醚中。将氯化氢-醚溶液加到该溶液中，直到盐沉淀完全。分离盐，离心洗涤，通过用己烷稀释溶液法从二氯甲烷中重结晶。用乙醚洗涤重结晶过的盐，干燥。得到70毫克（收率62%）米色固体标题化合物。

IR（KBr）1783cm^-1（β-内酰胺羰基）。

NMR（360 MHz，CD₃CN）：δ1.2（s，9H，t-C₄H₉），3.85（m，1H，C8H），4.1（m，2H，CH₂CH₃），5.8（s，2H，-CH₂OC（O）叔丁基），7.4-7.6（m，5H，C₆H₅H）.

场解吸（Field Desorption）质谱：501M⁺（-HCl）

502M⁺+1（-HCl）.

实例37至75

通过用实例28或36的方法除去叔丁基酯或者通过用实例30或35的方法除去烯丙基酯和烯丙氧羰基保护基制得下列化合物。用实例36的程序制得了下列化合物中的生物不稳定酯。

实例74

7β-叔丁氧羰基氨基-3-苯硫乙酰基-1-碳代-3-头孢-4-羧酸烯丙基酯

按照与实例31类似的合成方法，同时用3-苯亚磺酰-4-氧代戊-2-烯酸烯丙基酯代替相应的叔丁基酯以得到所期望的在碳代头孢环的4位为烯丙基酯的化合物，制得了7β-叔丁氧羰基氨基-3-乙酰基-1-碳代-3-头孢-4-羧酸烯丙基酯。

在0℃，将22微升（0.357毫摩尔）2，6-二甲基吡啶加到7β-叔丁氧羰基氨基-3-乙酰基-1-碳代-3-头孢-4-羧酸烯丙基酯（113毫克，0.310毫摩尔，在1.5毫升CH₂Cl₂中）的无水溶液中。然后用三氟酸（triflate）叔丁基二甲基甲硅烷基酯（t-butyldimethylsilyl triflate）（75微升，0.326毫摩尔）处理该溶液，连续搅拌约30分钟使其温热至室温。用40毫升CH₂Cl₂稀释粗的反应混合物，并用冷NaHCO₃溶液提取。用无水Na₂SO₄干燥CH₂Cl₂层，过滤，减压浓缩，得到-油状物。粗产物在5克AlO₂上进行色谱分离，用（20/80）乙酸乙酯/己烷（总量250毫升+5滴吡啶）作为洗脱剂，得到35.6毫克烯丙基-7β-叔丁氧羰基氨基-3-（1-羟基乙烯-1-基）-0-（叔丁基二甲基甲硅烷基醚）。

90 MHz NMR（CDCl₃，δ）：0.2（s，6H，Si-CH₃），0.9（s，9H，Si-叔丁基），1.4（s，9H，叔丁基 -O），2.75（m，1H），3.8（m，1H，C₆H），4.3（bs，2H，

），4.7（dm，J＝4，2H，-OCH₂CH）.

将上述制得的甲硅烷基烯醇醚16毫克（0.0334毫摩尔）置于1毫升THF中，向该溶液加入6.3毫克N-溴琥珀酰亚胺。约15分钟后，减压浓缩粗产物，在硅胶（5克）上做色谱分离，用乙酸乙酯/己烷（35%/65%）作洗脱剂，得到4.5毫克（30%）7β叔丁氧羰基氨基-3-溴乙酰基-1-碳代-3-头孢-4-羧酸烯丙基酯。

90 MHz NMR（CDCl₃，δ）：1.4（s，9H，叔丁基），2.85（m，1H），3.8（m，1H，C₆H），4.0（m，2H，-CH₂Br），4.7（dm，J＝5，2H，-OCH₂CH），5.7-6.2（m，1H，-CH₂CH＝CH₂）.

将4.3毫克7β-叔丁氧羰基氨基-3-溴乙酰基-1-碳代-3-头孢-4-羧酸烯丙基酯加到0.7毫升二氯甲烷中。把1.2微升（0.0107毫摩尔）N-甲基吗啉加到该溶液中，随后加入1.04微升（0.0102毫摩尔）苯硫酚。搅拌30分钟后，使反应混合物温热至室温。然后用25毫升二氯甲烷将反应混合物稀释，用NaHCO₃水溶液提取一次，用10毫升1N的HCl溶液提取两次。用无水MgSO₄干燥CH₂Cl₂层，过滤，减压浓缩得到黄色油状标题化合物（4.7毫克，收率～100%）。

90 MHz NMR（CDCl₃，δ）：1.4（s，9H，叔丁基），2.7（m，1H），3.9（m，1H），3.85（s，2H，-CH₂Sφ），4.7（dm，J＝5，2H，-OCH₂CH），7.2（m，5H，-SC₆H₅）.

实例75

7β-丁氧羰基-3-羧基-1-碳代-4-头孢羧酸叔丁基酯

将700毫克（1.657毫摩尔）的3-烯丙基-4-叔丁基-7β-丁氧基羰基-3-羧酸酯基-4-羧酸酯基-1-碳代-4-头孢溶解在12毫升（1∶1）CH₃CN/（CH₃CH₂）₂O中，向该溶液加入174毫克（0.663毫摩尔）三苯基膦和20.34毫克（0.0829毫摩尔）的

。将该反应混合物搅拌约20分钟，然后冷至0℃，并用0.464毫升（1.724毫摩尔）的（CH₃CH₂CH₂CH₂）₃SnH处理。令反应混合物冷却，再连续搅拌50分钟。用1N HCl处理粗的反应混合物。然后将这一混合物倒入100毫升CHCl₃和25毫升H₂O中。分离有机层，用无水MgSO₄干燥，过滤，减压浓缩得到含油固体。粗品在CH₂Cl₂/己烷中重结晶，得到570毫克（90%）的标题化合物。

实例76

7β-丁氧羰基-3-苯基氨基羰基-1-碳代-4-头孢叔丁酯

将4毫升CH₂Cl₂加入实例75所制得的化合物中。所得到的溶液冷到-5℃，用69毫克（0.393毫摩尔）1-氯-2，4-二甲氧基三嗪（制备方法参见Dudley等，J.Am.Chem.Soc.，73卷，2986页（1956）;另见：Tetrahedron Letters，26卷，2901页（1985））和43.5微升（0.395毫摩尔）的N-甲基吗啉处理，然后再用35.5微升（36.3毫克，0.39毫摩尔）的苯胺处理，使该反应混合物温热至室温，搅拌4小时。将粗的反应混合物倒入75毫升乙醚和30毫升1N盐酸的混合物中，分离有机相，并依次用30毫升1N盐酸，30毫升水，30毫升饱和碳酸氢钠溶液提取。然后用无水MgSO₄干燥有机相，过滤，减压浓缩。粗品在15克二氧化硅上进行色谱分离，使用（50/50）的乙酸乙酯/己烷作洗脱剂，得到115毫克标题化合物。

90 MHz NMR（CDCl₃，δ）：1.4（s，18H，叔丁基），3.8（m，1H，C₆H），5.3（m，1H），5.9（d，J＝8，1H），8.5（宽s，1H）.

实例77

3-乙基-4-二苯甲基-7β-烯丙氧羰基氨基-7α-甲氧基-1-碳代-3，4-羧酸酯

A）将约10毫升乙醇和241.6毫克对甲苯磺酸一水合物加到494毫克（1.253毫摩尔）3-乙基-4-烯丙基-7β-丁氧羰基氨基-1-碳代-3-头孢-3，4-羧酸酯的样品中。所得混合物在45℃减压浓缩。再另外加入8毫升乙醇，将混合物浓缩至干。然后将所得的对甲苯磺酸盐溶解在约6毫升CH₂Cl₂中，用266.1毫克（3.631毫摩尔）N-甲基吗啉和353.5毫克（0.211毫升，1.253毫摩尔）三氟甲磺酸酐处理上述溶液，搅拌30分钟。将粗品混合物倒入100毫升CH₂Cl₂/40毫升饱和NaHCO₃溶液中。然后分离有机层，用40毫升饱和NaHCO₃水溶液抽提一次，用40毫升1N盐酸抽提两次。有机层用无水 MgSO₄干燥，过滤，减压浓缩，得到433毫克（收率81%）3-乙基-4-烯丙基-7β-三氟甲磺酰氨基-1-碳代-3-头孢-3，4-羧酸乙酯，为白色结晶固体。

90 MHz NMR（CDCl₃，δ）：1.25（t，J＝7，3H，-OCH₂CH₃），1.69（m，1H），2.9（m，1H），3.9（m，1H），C₆H），4.15（q，J＝7，2H，-OCH₂CH₃），4.6（宽s，1H，4.7（dm，J＝6H，2H，-OCH₂CH），5.05（d，J＝4，1H，C₇H），5.8（m，1H，CH＝CH₂）.

B）将5毫升CH₃CN，3毫升（CH₃CH₂）₂O，70毫克（0.267毫摩尔）三苯基膦，10毫克（0.045毫摩尔）

加到380毫克（0.891毫摩尔）上面A中提供的化合物样品中。搅拌5分钟后，加入0.30毫升（1.11毫摩尔）（CH₃CH₂CH₂CH₂）₃SnH，继续搅拌20分钟。再用另外0.27毫升（CH₃CH₂CH₂CH₂）₃SnH处理反应混合物，搅拌10分钟。然后用12N的盐酸处理反应混合物，减压浓缩。用15毫升（CH₃CH₂）₂O和15毫升己烷处理粗品。将所得混合物离心分离，滗去母液。固体用（1∶1）（CH₃CH₂）₂O/己烷洗两次，减压干燥，得到340毫克（收率99%）3-乙基-7β-三氟甲磺酰氨基-1-碳代-3-头孢-3-羧酸酯-4-羧酸。

C）将10毫升CH₃CN加到上述B制得的391毫克（1.012毫摩尔）的酸中。将二苯基重氮甲烷分3次：157毫克，20毫克，10毫克（分别为0.809毫摩尔，0.101毫摩尔，0.05毫摩尔）。搅拌30分钟后，将反应混合物减压浓缩，并在40克硅胶上做色谱分离，先用CH₂Cl₂洗脱，然后用乙酸乙酯洗脱，得到383毫克3-乙基-4-二苯甲基-7β-三氟乙酰基氨基-1-碳代-3-头孢-3，4-羧酸酯。

90 MHz NMR（CDCl₃，δ）：1.0（t，J＝7，3H，-OCH₂CH₃），2.8（m，1H），3.9（m，3H），-OCH₂CH₃和C₆H），5.15（d，J＝5，1H，C₇H），6.0（s，1H，-CO₂CHφ₂），7.3（m，10H，C₆H₅）.

D）将1毫升CH₂Cl₂，和15毫升（0.137毫摩尔）烯丙氧羰基氯，13.5微升吡啶，2毫克二甲胺基吡啶加到上述C提供的63毫克的二酯中。搅拌10分钟后加入相同量的烯丙氧羰基氯，吡啶，二甲胺基吡啶，搅拌10分钟，以相同的量再加一次上述试剂。5分钟后，将反应混合物倒入由50毫升乙酸乙酯和20毫升饱和碳酸氢钠溶液组成的混合物。分离有机相，用20毫升1N的盐酸抽提，用无水硫酸镁干燥，过滤、浓缩有机相，得3-乙基-4-二苯甲基-7β-三氟甲磺酰基-烯丙氧羰基氨基-1-碳代-3-头孢-3，4-羧酸酯，为黄色油状物，该物质直接用于下面E中。

E）将0.9毫升CH₂Cl₂加到上述D提供的化合物（70毫克，0.11毫摩尔）中。将所得溶液冷至-5℃，用3滴甲醇处理，随后加入17微升的三乙胺。将所得的反应混合物冷冻两天，然后直接在3克硅胶上做色谱分离，先用CH₂Cl₂洗脱，然后用由5%乙酸乙酯/95%CH₂Cl₂组成的溶液洗脱，将所需要的组份浓缩，得到35毫克粗品，再将此粗品在2mm硅胶薄板（20cm×20cm）上做色谱分离，用5%乙酸乙酯/95%CH₂Cl₂洗脱，得到20.7 毫克标题化合物，为黄色油状物。

90 MHz NMR（CDCl₃，δ）：1.3（t，J＝7，3H，-CH₂CH₃），2.8（m，1H），3.5（s，3H），-OCH₃），3.8（m，1H，C₆H），4.15（q，J＝7，2H，-CH₂CH₃），4.6（宽d，J＝4，2H，-OCH₂CH），5.8（bs，1H），7.0（s，1H），7.3（bs，10H）.

实例78

7β-噻吩基乙酰氨基-7α-甲氧基-3-乙基-1-碳代-3-头孢-3-羧酸酯-4-羧酸

A）将1毫升CH₂Cl₂，2.5毫克（0.0096毫摩尔）三苯基膦，和0.5毫克（0.002毫摩尔）

加到实例77提供的20.5毫克（0.0384毫摩尔）的化合物中。然后用5.4毫克（0.038毫摩尔）对硝基苯酚和13微升（0.046毫摩尔）（CH₃CH₂CH₂CH₂）₃SnH处理所得溶液，搅拌7分钟后，再加入6微升（CH₃CH₂CH₂CH₂）₃SnH。然后将所得混合物冷却至0℃，用9微升（0.0691毫摩尔）噻吩基乙酰氯，11微升（0.124毫摩尔）吡啶和0.5毫克二甲胺基吡啶处理该冷溶液。搅拌10分钟后，加入另外9微升噻吩基乙酰氯和11微升吡啶。用乙酸乙酯稀释所得混合物，倒入饱和NaHCO₃溶液中。分离有机层，用20毫升饱和NaHCO₃抽提一次，用20毫升1N盐酸抽提两次。然后用无水硫酸镁干燥有机层，过滤，浓缩，得到60毫克棕色油。粗品在5克硅胶上做色谱分离，用（40/60）乙酸乙酯/己烷溶液洗脱，得到6毫克标题化合物二苯基甲基酯。

90 MHz NMR（CDCl₃，δ）：0.95（t，J＝7，3H，-CH₂CH₃），2.7（m，1H），3.35（s，3H，OCH₃），3.6-4.0（m，5H，-CH₂CH₃，CH₂CON，and C₆H），6.4（宽s，1H），6.9（s，1H，CO₂CHφ₂）.

质谱：576（m⁺+1）.

B）将0.5毫升干燥的CH₂Cl₂，在干燥氮气下，加到上述A中制得的7毫克化合物中。用2.6微升三甲基甲硅烷基碘处理所得溶液。7分钟后，反应混合物用20毫升CH₂Cl₂稀释，用5毫升饱和NaHCO₃溶液抽提。然后将水相置于含有10%异丙醇/90%CHCl₃混合物的烧瓶中。然后用12N的盐酸将所得混合物酸化至pH＝2。分离两相，用25毫升10%异丙醇/90%CHCl₃抽提水相，用无水MgSO₄干燥氯仿部分，过滤，减压浓缩，得到3.8毫克粗品。粗产物在1.5克硅胶上做色谱分离，用1%乙酸/99%乙酸乙酯溶液洗脱，得到2.5毫克标题化合物。

90 MHz NMR（CDCl₃，δ）：1.3（t，J＝7，3H，CH₂CH₃），1.5（m，1H），2.3（m，2H），2.8（m，1H），3.4（s，3H，-OCH₃），3.9（s，2H，CH₂CON），3.95（m，1H，C₆H），4.2（q，J＝7，2H，OCH₂CH₃），6.9-7.3（m，3H，噻吩基 H），8.3（宽s，1H）.

质谱：408（m⁺），409（m⁺+1）

IR（KBr）：1776cm^-1β-内酰胺

Claims

1、制备式(Ⅰ)化合物的方法

其中R为噻吩甲基；下式基团

其中R²为苯基或苯并噻吩基，Q为氨基、叔丁氧基羰基氨基、烷氧基羰基氨基或4-乙基-2，3-二氧代哌嗪-1-基羰基氨基；或下式基团

其中R⁴为甲基、苄基、4-氯苄基、羧甲基、二苯基甲氧羰基甲基、2-氨基乙基、或2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基，并且其中噻唑环上的氨基取代基可以被三苯基甲基、烯丙氧羰基、或叔丁氧羰基取代；

R₁为氢、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷硫基或甲酰氨基；

R₂为氢、一种羧基保护基或一种生物学上的不稳定的酯；

A为羟基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆链烯氧基或由苯基取代的C₁-C₆烷氧基；或者

A为由下式表示的氨基

-N(R′)R″)

其中R′和R″独立地为氢或苯基；或者

A为C₁-C₄烷基或由苯硫基取代的C₁-C₄烷基。

该方法包括：

A)下式化合物的酰化

其中R⁰ ₁是氨基；R₁、R₂和A如上所限定；或

B)式(1)化合物的烷氧基化，其中R₁是H；R、R₂和A如上所限定；或

C)式(1)化合物的酯化，其中R₂是H；R、R₁和A如上所限定；或

D)式(1)化合物的去酯化，其中R₂不是H；R、R₁和A如上所限定；或

E)式(1)化合物(其中A是-CH₂-I或-CH₂Br)与式HSR₃化合物(其中R₃是苯基)在碱存在下反应，或与式M+SR₃化合物(其中M⁺是碱金属阳离子，R₃是苯基，R、R₁和R₂如上所限定)反应，或

F)除去任何氨基保护基。

2、按照权利要求1的方法，其中反应原料中的R是下式表示的肟基取代的基团，

其中R⁴为甲基、苄基、4-氯苄基、羧甲基、二苯基甲氧羰基甲基、2-氨基乙基或2-（叔丁氧基羰基氨基）乙基，并且其中噻唑环上的氨基取代基可以被三苯基甲基、烯丙氧基羰基或叔丁氧基羰基取代。

3、按照权利要求1的方法，其中原料中的A是羟基、C₁-C₆烷氧基、C₂-C₆链烯氧基或由苯基取代的C₁-C₆烷氧基。

4、按照权利要求3的方法，其中原料中的A是乙氧基，苄氧基，或丁氧基。

5、按照权利要求1的方法，其中原料中的R₂是H或生物不稳定酯基。

6、按照权利要求5的方法，其中原料中的R₂是乙酰氧甲基，1-乙酰氧乙基，新戊酰氧甲基，或5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-甲基-4-基。

7、按照权利要求1的方法，其中在中间体式（2）化合物中，R₁为氢，A是羟基、C₂-C₆链烯氧基，C₁-C₄烷基或由苯硫基取代的C₁-C₄烷基时，R₂是羧基保护基，该化合物的制备方法包括：在非亲核性碱存在下，使式（AA）化合物与式（BB）化合物反应：

其中R⁰是被保护的氨基，T是适宜的离去基团;

其中k是1或2，A′和R^′ ₂如上所限定。