CN1310921C - 双环氧代吡啶和氧代嘧啶衍生物 - Google Patents

双环氧代吡啶和氧代嘧啶衍生物 Download PDF

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Abstract

描述了式(1a)化合物和式(1b)化合物、及其盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物，其中虚线代表一个任选的键；A为-N＝原子或-N(Rb)-、-C(Rb)＝或-C(Rb)(Rc)-基团；Ra、Rb和Rc各自独立地为氢原子或任选取代的C1-6烷基；X为-O-或-S-原子或-NH-基团或取代的N原子；每个Y独立地为N原子或CH基团或取代的C原子；n为0或整数1；Alk1为任选取代的脂族链或杂脂族链；L1为一个共价键或连接原子或基团；Cy1为氢原子或任选取代的环脂族基团、多环脂族基团、杂环脂族基团、多杂环脂族基团、芳族基团或杂芳族基团；Ar为任选取代的芳族基团或杂芳族基团。所述化合物是有效的p38激酶抑制剂并且用于预防或治疗p38激酶介导的疾病或障碍，例如类风湿性关节炎。

Description

双环氧代吡啶和氧代嘧啶衍生物
本发明涉及一系列5-6元稠环双环杂芳族衍生物、含有它们的组合物、它们的制备方法以及它们在医学中的用途。
免疫应答和炎症反应涉及通过细胞间接触(例如整联蛋白与其受体的相互作用)以及通过细胞间信号分子来控制和协调各种相互作用的各种细胞类型。涉及到许多不同的信号分子，包括细胞因子、淋巴细胞、趋化因子和生长因子。
细胞通过包括蛋白激酶、磷酸酶和磷脂酶在内的细胞内信号机制，响应这样的细胞间信号分子。存在5类蛋白激酶，其中重要的激酶是酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶[Hunter，T.，Methods inEnzymology(Protein Kinase Classification(蛋白激酶分类))第3页，Hunter，T.和Sefton，B.M.编辑，第200卷，Academic Press；San Diego，1991]。
丝氨酸/苏氨酸激酶的一个亚类是促细胞分裂原活化蛋白(MAP)激酶，其中存在至少3个在序列和激活环大小方面不同的家族[Adams，J.L.等，Progress in Medicinal Chemistry第1-60页，King，F.D.和Oxford，A.W.编辑，第38卷，Elsevier Science，2001]：细胞外调节激酶(ERK)、c-Jun NH2末端激酶或应激活化激酶(JNK或SAP激酶)和具有苏氨酸-甘氨酸-酪氨酸(TGY)激活基序的p38激酶。JNK和p38MAP激酶均主要经应激刺激而活化，所述应激刺激包括但不限于促炎细胞因子例如肿瘤坏死因子(TNF)和白介素-1(IL-1)、紫外线、内毒素以及化学或渗透休克。
p38的四种同种型已有描述(p38α/β/γ/δ)。人p38α酶最初被鉴定为细胞因子-抑制性抗炎药(CSAID)的一个靶，并且所发现的两种同工酶最初被称为CSAID结合蛋白-1(CSBP-1)和CSBP-2[Lee，J.C.等，Nature(London)1994， 372，739-46]。CSBP-2现在一般被称为p38α，并且由于在小鼠和人类中均是保守的两个外显子的差别剪接而在25个氨基酸的内部序列中与CSBP-1不同[McDonnell，P.C.等，Genomics1995， 29，301-2]。CSBP-1和p38α广泛表达，并且就组织分布、激活分布型、底物选择或CSAID结合而论，这两个同种型之间并没有差别。第二个同种型是与p38α有70％同一性的p38β。p38β的第二种形式(称为p38β2)也是已知的，据认为，在这两种形式中p38β2是主要的形式。p38α和p38β2在许多不同的组织中表达。然而，在单核细胞和巨噬细胞中，p38α有超优势激酶活性[Lee，J.C.，(出处同上)；Jing，Y.等，J.Biol.Chem.1996， 271，10531-34；Hale，K.K.等，J.Immun.1999，162，4246-52]。p38γ和p38δ(也分别称为SAP激酶-3和SAP激酶-4)分别与p38α有～63％和～61％同源性。p38γ主要在骨骼肌中表达，而p38δ存在于睾丸、胰腺、前列腺、小肠和某些内分泌组织中。
所有p38同源物和剪接变异体都含有包括一个Thr-Gly-Tyr基序的12个氨基酸激活环。通过双特异性上游激酶而使TGY基序中的Thr-180和Tyr-182两者发生双重磷酸化对于p38的活化是必需的，并且导致这些酶的比活增加＞1000倍[Doza，Y.N.等FEBS Lett.，1995，364，7095-8012]。通过MKK6并在某些条件下，通过相关酶MKK3实现这种双重磷酸化作用(参见图1)[Enslen，H.等J.Biol.Chem.，1998，273，1741-48]。MKK3和MKK6同属于一个称为MAPKK(促细胞分裂原活化蛋白激酶激酶)的酶家族，MAPKK进而被另外也称为MAP3K的MAPKKK(促细胞分裂原活化激酶激酶激酶)活化。
几种MAP3K由于被包括环境胁迫、炎性细胞因子和其它因子在内的各种各样的刺激活化而被鉴定出来。MEKK4/MTK1(MAP或ERK激酶激酶/MAP3激酶-1)、ASK1(细胞凋亡受激激酶)和TAK1(TGF-β-活化激酶)是其中某些鉴定为MAPKK上游激活序列的酶。据认为，MEKK4/MTK1被几个GADD-45-样基因活化，该基因在响应环境刺激被诱导，并且最终导致p38活化[Takekawa，M.和Saito，H.Cell，1998， 95，521-30]。已经表明，TAK1在响应转化生长因子-β(TGF-β)时激活MKK6。据认为，TNF刺激的p38活化由TRAF2[TNF受体相关因子]和Fas衔接蛋白Daxx的募集介导，从而导致激活ASK1，随后激活p38。
已鉴定出p38的几种底物，包括其它激酶[例如MAPK活化蛋白激酶2/3/5(MAPKAP 2/3/5)、p38调节/活化蛋白激酶(PRAK)、MAP激酶-相互作用激酶1/2(MNK1/2)、促细胞分裂原和应激活化蛋白激酶1(MSK1/RLPK)和核糖体S6激酶-B(RSK-B)]、转录因子[例如转录激活因子2/6(ATF2/6)、单核细胞-增强子因子-2A/C(MEF2A/C)、C/EBP同源蛋白(CHOP)、Elk1和Sap-la1]和其它底物[例如cPLA2，p47phox]。
MAPKAP K2在响应环境胁迫时被p38活化。缺乏MAPKAP K2的工程小鼠在响应脂多糖(LPS)时不产生TNF。几种其它细胞因子例如IL-1、IL-6、IFN-g和IL-10的产生也被部分抑制[Kotlyarov，A.等Nature Cell Biol.1999， 1，94-7]。此外，来自p38α裸鼠胚胎干细胞的MAPKAP K2在响应应激时不被激活，并且这些细胞在响应IL-1时不产生IL-6[Allen，M.等，J.Exp.Med.2000， 191，859-69]。这些结果表明，MAPKAP K2不仅对于TNF和IL-1的产生是必需的，而且对于由细胞因子诱导的信号也是必需的。另外，MAPKAP K2/3磷酸化，从而调节参与细胞骨架再组构的热激蛋白HSP 25和HSP 27。
p38的几种小分子抑制剂在低μM范围的浓度下抑制人单核细胞中IL-1和TNF的合成已有报道[Lee，J.C.等，Iht.J.Immunopharm.1988，10，835]，并且在抵抗环加氧酶抑制剂的动物模型中表现出活性[Lee，J.C.等，Annals N.Y.Acad.Sci.1993， 696，149]。另外，已知这些小分子抑制剂也减少包括IL-6、IL-8、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和环加氧酶-2(COX-2)在内的各种促炎蛋白的合成。TNF诱导的磷酸化作用和胞质PLA2的活化、TNF诱导的VCAM-1在内皮细胞上的表达以及IL-1刺激的胶原蛋白酶和基质溶素的合成也受到p38的这类小分子抑制剂的抑制[Cohen，P.Trends Cell Biol.1997， 2，353-61]。
包括单核细胞和巨噬细胞在内的许多细胞都产生TNF和IL-1。过量的和不受调节的TNF产生与许多疾病状态有关，包括节段性回肠炎(Crohn′s disease)、溃疡性结肠炎、pyresis、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节疾病、中毒性休克综合征、内毒素性休克、脓毒病、脓毒性休克、革兰氏阴性脓毒病、骨吸收疾病、再灌注损伤、移植物抗宿主反应、同种异体移植物排斥、成人呼吸窘迫综合征、慢性肺部炎症疾病、硅肺、肺部结节病、脑型疟、瘢痕组织形成、瘢痕疙瘩形成、因感染(例如流感)引起的发热和肌痛、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)继发性恶病质、感染或恶性肿瘤继发性恶病质、AIDS或AIDS相关综合征。
过量的和不受调节的IL-1产生与以下疾病有关：类风湿性关节炎、骨关节炎、创伤性关节炎、风疹性关节炎、急性滑膜炎、牛皮癣性关节炎、恶病质、赖特综合征(Reiter′s综合征)、内毒素血症、中毒性休克综合征、结核病、动脉粥样硬化、肌肉变性和其它急性或慢性炎性疾病例如由内毒素诱发的炎症反应或炎性肠疾病。另外，IL-1与糖尿病和胰β细胞相关[Dinarello，C.A.J.Clinical Immunology，1985，5，287-97]。
IL-8是由包括内皮细胞、单核细胞、成纤维细胞和角质化细胞在内的各种细胞类型产生的趋化因子。IL-1、TNF和LPS全都诱导内皮细胞产生IL-8。已经表明，体外IL-8具有包括针对嗜中性粒细胞、T-淋巴细胞和嗜碱性粒细胞的趋化物在内的多种功能。也已经显示，IL-8增加Mac-1(CD11b/CD18)在嗜中性粒细胞表面的表达，无需从头蛋白质合成，因而可引起嗜中性粒细胞与血管内皮细胞的粘附增加。许多疾病的特征为大量嗜中性粒细胞浸润。来自嗜碱性粒细胞的组胺释放(在过敏性个体和正常个体两者中)由IL-8诱导，来自嗜中性粒细胞的溶酶体酶释放和呼吸爆发也是如此。
IL-1和TNF以及其它白细胞源性细胞因子一起作为重要的和关键性的炎性介质的中心作用已有详细记载。已经表明并且预期对这些细胞因子的抑制在控制、缓解或减轻这些疾病状态中的许多疾病状态方面是有益的。
p38在信号分子介导细胞外至细胞内信号的级联方面占据的中心位置及其不仅影响IL-1、TNF和IL-8的产生而且影响其它促炎蛋白(例如IL-6、GM-CSF、COX-2、胶原蛋白酶和基质溶素)的合成和/或作用，使其成为一种被小分子抑制剂抑制的有吸引力的靶，预期这样的抑制将会是一种非常有效的调节过量和破坏性激活免疫系统的机制。这样一种预期得到对于p38激酶抑制剂描述的有效和不同抗炎活性的支持[Adams，(出处同上)；Badger等，J.Pharm.Exp.Ther.1996，279，1453-61；Griswold等，Pharmacol.Comm.，1996， 7，323-29]。
日本专利申请号JP09059276描述了一系列具有除草剂效用的吡嗪并吡啶酮(pyrazalopyridinone)和类似物。
现在，我们已经发现一组这样的化合物：所述化合物为p38激酶(p38α、β、δ和γ)及其同种型和剪接变异体、尤其是p38α、p38β和p38β2的有效选择性抑制剂。因此，所述化合物可用于医学，例如用于预防和治疗如本文中所述的免疫性疾病或炎性疾病。
因此，依照本发明的一个方面，我们提供一种式(1a)或(1b)的化合物、及其盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物，
其中：
虚线代表一个任选的键；
A为-N＝原子或-N(Rb)-、-C(Rb)＝或-C(Rb)(Rc)-基团；
Ra、Rb和Rc各自独立地为氢原子或任选取代的C1-6烷基；
X为-O-或-S-原子或-NH-基团或取代的N原子；
每个Y独立地为N原子或CH基团或取代的C原子；
n为0或整数1；
Alk1为任选取代的脂族链或杂脂族链
L1为一个共价键或连接原子或基团；
Cy1为氢原子或任选取代的环脂族基团、多环脂族基团、杂环脂族基团、多杂环脂族基团、芳族基团或杂芳族基团；
Ar为任选取代的芳族基团或杂芳族基团；
所述化合物用于制备预防或治疗p38激酶介导的疾病或障碍的药物。
本发明也涉及一种用于预防或治疗有需要的哺乳动物的p38激酶介导的疾病或障碍的式(1a)或(1b)化合物。
本发明也涉及一种用于预防或治疗有需要的哺乳动物的细胞因子介导的疾病或障碍的式(1a)或(1b)化合物。
更准确地讲，本发明涉及一种抑制有需要的哺乳动物体内产生IL-1的方法。
更准确地讲，本发明涉及一种抑制有需要的哺乳动物体内产生IL-6的方法。
更准确地讲，本发明涉及一种抑制有需要的哺乳动物体内产生IL-8的方法。
更准确地讲，本发明涉及一种抑制有需要的哺乳动物体内产生TNF的方法。
更准确地讲，本发明涉及给予哺乳动物有效量的一种p38激酶或细胞因子、准确地讲是IL-1、IL-6、IL-8或TNF的抑制剂即式(1a)或(1b)化合物。
本发明的化合物是有效的选择性p38激酶(包括它们的所有同种型和剪接变异体)抑制剂。更准确地讲，本发明的化合物是p38α、p38β和p38β2的抑制剂。通过采用诸如下文实施例中介绍的那些实验，可以简便地测定所述化合物以这种方式发挥作用的能力。
式(1)化合物可用于调节p38激酶的活性，尤其是可用于预防和治疗人类或其它哺乳动物的任何p38激酶介导的疾病或障碍。本发明延伸至这样的用途，并且延伸至所述化合物在制备用于治疗这类疾病或障碍的药物中的用途。此外，本发明延伸至给予人有效量的一种p38抑制剂，以治疗任何这样的疾病或障碍。
本发明也延伸至预防或治疗人或其它哺乳动物的其中p38激酶起作用的任何疾病或障碍，包括由过量的和不受调节的促炎细胞因子产生引起的病症，包括例如过量的和不受调节的TNF、IL-1、IL-6和IL-8产生引起的病症。本发明延伸至这样的用途，并且延伸至所述化合物在制备用于治疗这样的细胞因子介导的疾病或障碍的药物中的用途。此外，本发明延伸至给予人有效量的一种p38抑制剂，以治疗任何这样的疾病或障碍。
其中p38激酶直接起作用或者通过促炎细胞因子(包括细胞因子TNF、IL-1、IL-6和IL-8)间接起作用的疾病或障碍包括但不限于自身免疫病、炎性疾病、破骨病、增生性疾病、神经变性性疾病、病毒性疾病、变态反应、感染性疾病、心脏病发作、血管生成疾病、再灌注/中风性局部缺血、血管增生、器官低氧、心脏肥大、凝血酶诱导的血小板聚集和与前列腺素内过氧化物酶合成酶-2(COX-2)相关的病症。
可预防或治疗的自身免疫病包括但不限于类风湿性关节炎、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、多发性硬化、糖尿病、肾小球性肾炎、系统性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病(Grave′s disease)、溶血性贫血、自身免疫性胃炎、自身免疫性中性白细胞减少症、血小板减少症、慢性活动性肝炎、重症肌无力、特发性皮炎、移植物抗宿主疾病或牛皮癣。
本发明进一步延伸至具体的自身免疫病即类风湿性关节炎。
可预防或治疗的炎性疾病包括但不限于哮喘、变态反应、呼吸窘迫综合征或急性或慢性胰腺炎。
可预防或治疗的破骨病包括但不限于骨质疏松症、骨关节炎和多发性骨髓瘤相关的骨病。
可预防或治疗的增生性疾病包括但不限于急性或慢性骨髓性白血病、卡波西肉瘤(Kaposi′s sarcoma)、转移性黑素瘤和多发性骨髓瘤。
可预防或治疗的神经变性性疾病包括但不限于帕金森病、早老性痴呆(Alzheimer′s disease)、脑缺血或由创伤性损伤引起的神经变性性疾病。
可预防或治疗的病毒性疾病包括但不限于急性肝炎感染(包括甲型肝炎、乙型肝炎和丙型肝炎)、HIV感染和CMV视网膜炎。
可预防或治疗的感染性疾病包括但不限于脓毒性休克、脓毒病和志贺氏菌病。
另外，本发明的p38抑制剂也表现出抑制诱导型促炎蛋白例如前列腺素内过氧化物酶合成酶-2(也称为环加氧酶-2(COX-2))的表达，因此具有治疗用途。衍生自花生四烯酸的环加氧酶途径的促炎介质由诱导型COX-2酶产生。COX-2的调节将调节这些影响各种各样细胞的且是各种各样的疾病状态和病症的重要和关键性的炎性介质的促炎介质，例如前列腺素。特别是，这些炎性介质可引起疼痛例如疼痛感受器的敏化或水肿。因此，可预防或治疗的其它p38介导的病症包括水肿、痛觉缺失、发热和疼痛例如神经肌肉痛、头痛、牙痛、关节炎疼痛和由癌症引起的疼痛。
由于本发明化合物的p38抑制活性，因此本发明化合物在预防和治疗与细胞因子产生相关的疾病中具有效用，所述疾病包括但不限于那些与TNF、IL-1、IL-6和IL-8产生相关的疾病。
因此，TNF介导的疾病或病症包括例如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节疾病、脓毒病、脓毒性休克综合征、成人呼吸窘迫综合征、脑型疟、慢性肺部炎症疾病、硅肺、肺部结节病、骨吸收疾病、再灌注损伤、移植物抗宿主反应、同种异体移植物排斥、因感染引起的发热和肌痛、感染继发性恶病质、AIDS、ARC或恶性肿瘤、疤痕疙瘩形成、瘢痕组织形成、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、pyresis、病毒性感染例如HIV、CMV、流感和疱疹；vetinary病毒性感染，例如慢病毒属感染包括但不限于马传染性贫血病毒、山羊关节炎病毒、维斯那病毒(visna virus)或梅迪病毒(maedi virus)；或逆转录病毒感染，包括猫免疫缺陷病毒、牛免疫缺陷病毒或犬免疫缺陷病毒。
本发明化合物也可用于治疗病毒性感染，其中这样的病毒诱发体内TNF产生或者对TNF正调节敏感。这样的病毒包括那些因感染而产生TNF的病毒，以及那些对例如由于抑制TNF的本发明化合物直接或间接减少复制引起的抑制敏感的病毒。这样的病毒包括但不限于HIV-1、HIV-2和HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和诸如带状疱疹病毒和单纯疱疹病毒的疱疹病毒组。
IL-1介导的疾病或病症包括例如类风湿性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、创伤性关节炎、风疹性关节炎、炎性肠疾病、休克、内毒素血症和/或中毒性休克综合征、由内毒素诱发的炎症反应、糖尿病、胰β细胞病、早老性痴呆、结核病、动脉粥样硬化、肌肉变性和恶病质。
IL-8介导的疾病和病症包括例如那些特征为大量嗜中性粒细胞浸润的疾病和病症，例如牛皮癣、炎性肠疾病、哮喘、心脏、脑和肾脏的再灌注损伤、成人呼吸窘迫综合征、血栓形成和肾小球性肾炎。与这些疾病中的每种疾病相关的IL-8产生增加引起炎症部位的嗜中性粒细胞的趋化性。这是由于促进嗜中性粒细胞趋化性和激活的IL-8的独特特性(相对于TNF、IL-1和IL-6而言)所致。因此，对IL-8产生的抑制将会导致嗜中性粒细胞浸润直接减少。
人们也知道，IL-6和IL-8均在鼻病毒(HRV)感染期间产生，并且影响感冒的发病机理以及与HRV感染相关的哮喘的恶化[Turner等，Clin.Infec.Dis.，1997， 26，840；Grunberg等，Am.J.Crit.Care Med.1997，155，1362；Zhu等，J.Clin.Invest.1996， 97，421]。体外实验也证明，肺上皮细胞(代表HRV感染的原发部位)感染HRV导致产生IL-6和IL-8[Sabauste等，J.Clin.Invest.1995， 96，549]。因此，本发明的p38抑制剂可用于治疗或预防感冒或由以下病毒性感染引起的呼吸道病毒性感染：人鼻病毒(HRV)感染、其它肠病毒感染、冠状病毒感染、流感病毒感染、副流感病毒感染、呼吸道合胞病毒感染或腺病毒感染。
为了预防或治疗p38或促炎细胞因子介导的疾病，可以将本发明的化合物作为药用组合物给予人或哺乳动物，并且依照本发明的再一方面，我们提供一种包含式(1a)或(1b)化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物。
本发明的药用组合物可采用适于口服、口腔含化、胃肠外、鼻腔、局部、眼或直肠给药的形式，或采用适于吸入或吹入给药的形式。
对于口服给药而言，所述药用组合物可采用例如片剂、锭剂或胶囊剂的形式，它们通过常规方法用药学上可接受的赋形剂例如粘合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)、填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)、润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)、崩解剂(例如马铃薯淀粉或羟基乙酸钠)或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)制备。通过本领域熟知的方法，可将片剂包衣。用于口服给药的液体制剂可采用例如溶液剂、糖浆剂或混悬剂的形式，或它们可作为临用前用水或其它适宜的溶媒重建的干燥产品提供。通过常规方法用药学上可接受的添加剂例如悬浮剂、乳化剂、非水溶媒和防腐剂，可制备这样的液体制剂。合适时，所述制剂也可包含缓冲盐、矫味剂、着色剂和甜味剂。
用于口服给药的制剂可适宜配制以便得到控制释放所述活性化合物。
对于口腔含化给药而言，所述组合物可采用以常规方法配制的片剂或锭剂的形式。
式(1a)或(1b)化合物可配制用于经注射(包括大剂量注射或输注)胃肠外给药。注射制剂可以作为单位剂型如以玻璃安瓿或以多剂量容器如玻璃管形瓶提供。所述注射组合物可采用这样的形式例如在油性或水性溶媒中的混悬剂、溶液剂或乳剂，且可包含配方剂例如悬浮剂、稳定剂、防腐剂和/或分散剂。或者，所述活性成分可以作为临用前用适宜的溶媒例如无菌无热原水重建的粉针剂形式提供。
除以上描述的制剂以外，式(1a)或(1b)化合物也可配制为贮库制剂。通过植入或者通过肌内注射，可给予这类长效制剂。
对于鼻腔给药或经吸入给药而言，本发明使用的化合物方便地以用于加压容器或雾化器的气溶胶喷雾的传递形式提供，同时使用适宜的抛射剂，例如二氯二氟甲烷、三氯一氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它的适宜的气体或气体混合物。
如果需要，所述组合物可以包含一种或多种含有活性成分的单位剂型的填充或分散装置的形式提供。该填充或分散装置可附有给药说明书。
对于局部给药而言，本发明使用的化合物可方便地配制在含有在一种多种药学上可接受的载体中悬浮或溶解的所述活性成分的合适软膏剂中。具体的载体包括例如矿物油、液态石油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡和水。或者，本发明使用的化合物可以配制在含有在一种多种药学上可接受的载体中悬浮或溶解的所述活性成分的合适洗剂中。具体的载体包括例如矿物油、脱水山梨糖醇一硬脂酸酯、吐温-60、鲸蜡酯蜡、鲸蜡芳基醇、苯甲醇、2-辛基十二醇和水。
对于眼部给药而言，本发明使用的化合物可方便地配制为微粒子化混悬剂，所述混悬剂包含等渗剂、pH调节的无菌盐水、加有或不加防腐剂例如杀细菌剂或杀真菌剂，例如硝酸苯汞、苄扎氯铵或醋酸氯己定。或者，对于眼部给药而言，化合物可以配制在软膏剂例如凡士林中。
对于直肠给药而言，本发明使用的化合物可方便地配制为栓剂。可以通过将所述活性化合物与合适的非刺激性赋形剂混合，来制备这些栓剂，所述栓剂在室温下为固体而在直肠温度下为液体，因此其在直肠中将会熔化，从而释放所述活性成分。这样的材料包括例如可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明化合物用于预防或治疗具体症状所需要的量将依所选择的化合物和待治疗患者的症状而变化。然而，一般而言，日剂量可在大约100ng/kg-100mg/kg范围内，对于口服或口腔含化给药大约为0.01mg/kg-40mg/kg体重，对于胃肠外给药大约为10ng/kg-50mg/kg体重，而对于鼻腔给药或经吸入或吹入给药为大约0.05mg至大约1000mg，例如大约为0.5mg至大约1000mg。
具体的式(1a)化合物和式(1b)化合物构成本发明的再一方面。因此，我们提供一种式(1a)化合物、及其盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物，
Figure C0282509400151
其中：
虚线代表一个任选的键；
A为-N＝原子或-N(Rb)-、-C(Rb)＝或-C(Rb)(Rc)-基团；
Ra、Rb和Rc各自独立地为氢原子或任选取代的C1-6烷基；
X为-O-或-S-原子或-NH-基团或取代的N原子；
Y为N原子或CH基团或取代的C原子；
n为0或整数1；
Alk1为任选取代的脂族链或杂脂族链
L1为一个共价键或连接原子或基团；
Cy1为氢原子或任选取代的环脂族基团、多环脂族基团、杂环脂族基团、多杂环脂族基团、芳族基团或杂芳族基团；
Ar为任选取代的芳族基团或杂芳族基团。
特别是其中Cy1为任选取代的环脂族基团、多环脂族基团、杂环脂族基团、多杂环脂族基团、芳族基团或杂芳族基团的式(1a)化合物构成本发明的再一方面。
在本发明另一个具体的方面，我们提供一种式(1b)的化合物、及其盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物，
Figure C0282509400161
其中：
虚线代表一个任选的键；
A为-N＝原子或-N(Rb)-、-C(Rb)＝或-C(Rb)(Rc)-基团；
Ra、Rb和Rc各自独立地为氢原子或任选取代的C1-6烷基；
每个Y独立地为N原子或CH基团或取代的C原子；
n为0或整数1；
Alk1为任选取代的脂族链或杂脂族链
L1为一个共价键或连接原子或基团；
Cy1为氢原子或任选取代的环脂族基团、多环脂族基团、杂环脂族基团、多杂环脂族基团、芳族基团或杂芳族基团；
Ar为任选取代的芳族基团或杂芳族基团；
条件是如果所述式(1b)化合物为一种式(1c)化合物，
Figure C0282509400171
其中
每个Y为N原子或CH基团，Ar为2，6-二氯-4-三氟甲基苯基或2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基，L1为一个共价键，n为整数1，且Alk1为-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH＝CH-、-CH2CH＝CCl-、-CH2CC-或-CF2-链，则Cy1不为氢原子；或者其中
每个Y为N原子或CH基团，Ar为3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基，L1为一个共价键，n为整数1，且Alk1为-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-链，则Cy1不为氢原子；或者其中
每个Y为N原子或CH基团，Ar为2，6-二氯-4-三氟甲基苯基或2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基，L1为一个共价键，且n为0，则Cy1不为环丙基；或者其中
每个Y为N原子或CH基团，Ar为2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基或3-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基，L1为一个共价键，且n为0，则Cy1不为氢原子；
并且再一条件是如果所述式(1b)化合物为一种式(1d)化合物，
其中：
L1为一个共价键，n为整数1，且Alk1为-CH2-链，则Ar不为3-甲基-5-三氟甲基吡啶-2-基、5-三氟甲基吡啶-2-基、3-三氟甲基吡啶-2-基、3，5-二氟吡啶-2-基、3，5-二氯吡啶-2-基或2-氯-4-三氟甲基苯基。
具体的式(1b)化合物构成本发明的再一方面，因此，我们提供一种式(1b′)化合物、及其盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物，
Figure C0282509400181
其中：
虚线代表一个任选的键；
A为-N＝原子或-N(Rb)-、-C(Rb)＝或-C(Rb)(Rc)-基团；
Ra、Rb和Rc各自独立地为氢原子或任选取代的C1-6烷基；
每个Y独立地为N原子或CH基团或取代的C原子；
n为0或整数1；
Alk1为任选取代的脂族链或杂脂族链
L1为一个共价键或连接原子或基团；
Cy1为任选取代的环脂族基团、多环脂族基团、杂环脂族基团、多杂环脂族基团、芳族基团或杂芳族基团；
Ar为任选取代的芳族基团或杂芳族基团；
条件是如果所述式(1b″)化合物为一种式(1c)化合物，
Figure C0282509400182
其中
每个Y为N原子或CH基团，Ar为2，6-二氯-4-三氟甲基苯基或2-氯-6-氟-4-三氟甲基苯基，L1为一个共价键，且n为0，则Cy1不为环丙基。
可以理解在本发明的以下详细描述中，式(1b)的所有参考化合物也指式(1b′)，除非另有说明。
人们还将认识到，式(1a)和(1b)的化合物可以具有一或更多个手性中心，以至于可存在对映体或非对映体。人们应理解本发明延伸至所有这样的对映体、非对映体和它们的混合物，包括外消旋体。式(1a)和(1b)化合物和下述结构式意指代表所有单个的异构体和它们的混合物，除非另有说明或显示。另外，式(1a)和(1b)化合物可以为互变异构体，例如酮(CH2C＝O)-烯醇(CH＝CHOH)互变异构体。式(1a)和(1b)化合物和下述结构式意指代表所有单个的互变异构体和它们的混合物，除非另有说明。
本文所用的以下通用术语具有所述的含义，除非另有说明。
本文所用的术语“烷基”，无论以基团存在还是以基团的一部分存在，包括直链或支链C1-6烷基，例如C1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。同样，术语“链烯基”或“链炔基”意指直链或支链C2-6链烯基或C2-6链炔基，例如C2-4链烯基或C2-4链炔基。可以在这些基团上存在的任选取代基包括那些下文提及的任选取代基，就Alk1而言，当Alk1为任选取代的脂族链时。
术语卤素意指包括氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
术语“卤代烷基”意指包括被刚才描述的卤素原子中的一个、两个或三个取代的刚才提及的那些烷基。这类基团的具体实例包括-CF3、-CCl3、-CHF2、-CHCl2、-CH2F和-CH2Cl基团。
本文所用的术语“烷氧基”意指包括直链或支链C1-6烷氧基，例如C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。本文所用的“卤代烷氧基”包括被如上所述的一个、两个或三个卤素原子取代的这些烷氧基中的任一个。具体的实例包括-OCF3、-OCCl3、-OCHF2、-OCHCl2、-OCH2F和-OCH2Cl基团。
本文所用的术语“烷硫基”意指包括直链或支链C1-6烷硫基，例如C1-4烷硫基，例如甲硫基或乙硫基。
本文所用的术语“烷基氨基或二烷基氨基”意指包括基团-NHR1和-N(R1)2[其中R1为任选取代的直链或支链烷基]。在存在两个R1基团的情况下，这些基团可以相同或不同。另外，在存在两个R1基团的情况下，这些基团还可以与连接它们的N原子结合在一起，形成可含有另一杂原子或者含有杂原子的基团例如-O-或-S-原子或-N(R1)-基团的任选取代的杂环烷基。这类任选取代的杂环烷基的具体实例包括任选取代的吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和N′-C1-6烷基-哌嗪基。可以在这类杂环烷基上存在的任选取代基包括如下文对脂族链描述的那些任选取代基。
当在式(1a)和(1b)化合物中存在作为任选取代的脂族链的Alk1时，它可以是任选取代的C1-10脂族链。具体的实例包括任选取代的直链或支链C1-6亚烷基、C2-6亚烯基或C2-6亚炔基链。
由Alk1表示的脂族链的具体实例包括任选取代的-CH2-、-CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-(CH2)2CH2-、-(CH2)3CH2-、-CH(CH3)(CH2)2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2-、-(CH2)2CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2-、-(CH2)2C(CH3)2CH2-、-(CH2)4CH2-、-(CH2)5CH2-、-CHCH-、-CHCHCH2-、-CH2CHCH-、-CHCHCH2CH2-、-CH2CHCHCH2-、-(CH2)2CHCH-、-CC-、-CCCH2-、-CH2CC-、-CCCH2CH2-、-CH2CCCH2-或-(CH2)2CCH-链。
在式(1a)和(1b)的化合物中，由Alk1表示的杂脂族链的具体实例包括刚才描述的但每条链另外含有1个、2个、3个或4个杂原子或者含有杂原子的基团的脂族链。具体的杂原子或基团包括原子或基团L2，其中L2为连接原子或基团。每个L2原子或基团可以间隔所述脂族基团，或者可以在其末端碳原子上定位，以使所述基团连接到相邻的原子或基团上。具体的实例包括任选取代的-L2CH2-、-CH2L2-、-L2CH(CH3)-、-CH(CH3)L2-、-CH2L2CH2-、-L2CH2CH2-、-L2CH2CH(CH3)-、-CH(CH3)CH2L2-、-CH2CH2L2-、-CH2L2CH2CH2-、-CH2L2CH2CH2L2-、-(CH2)2L2CH2-、-(CH2)3L2CH2-、-L2(CH2)2CH2-、-L2CH2CHCH-、-CHCHCH2L2-和-(CH2)2L2CH2CH2-链。
当在杂脂族链中存在作为连接原子或基团的L2时，它可以是任何二价连接原子或基团。具体的实例包括-O-或-S-原子或-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(S)-、-S(O)2-、-N(R2)-[其中R2为氢原子或直链或支链烷基]、-N(R2)O-、-N(R2)N-、-CON(R2)-、-OC(O)N(R2)-、-CSN(R2)-、-N(R2)CO-、-N(R2)C(O)O-、-N(R2)CS-、-S(O)2N(R2)-、-N(R2)S(O)2-、-N(R2)CON(R2)-、-N(R2)CSN(R2)-或-N(R2)SO2N(R2)-基团。在L2含有2个R2基团的情况下，这些基团可以相同或不同。
在可以在由Alk1表示的脂族链或杂脂族链上存在的任选取代基包括1个、2个、3个或更多个取代基，其中每个取代基可以相同或不同，并且选自卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)或-OH、-CO2H、-CO2R4[其中R4为任选取代的直链或支链C1-6烷基](例如-CO2CH3或-CO2C(CH3)3)、-CONHR4(例如-CONHCH3)、-CON(R4)2(例如-CON(CH3)2)、-COR4(例如-COCH3)、C1-6烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、卤代C1-6烷氧基(例如三氟甲氧基或二氟甲氧基)、巯基(-SH)、-S(O)R4(例如-S(O)CH3)、-S(O)2R4(例如-S(O)2CH3)、C1-6烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、氨基、-NHR4(例如-NHCH3)或-N(R4)2(例如-N(CH3)2基团)。在任一上述取代基上存在2个R4基团的情况下，这些基团可以相同或不同。
另外，当在刚才描述的任一任选取代基中存在两个R4烷基时，这些基团可以与连接它们的N原子结合在一起，形成一个杂环。这样的杂环可以被另一个杂原子或选自-O-、-S-、-N(R4)-、-C(O)-或-C(S)-基团的含杂原子基团间隔。这类杂环的具体实例包括哌啶环、吡唑烷环、吗啉环、硫代吗啉环、吡咯烷环、咪唑烷环和哌嗪环。
当在式(1a)和(1b)化合物中存在作为连接原子或基团的L1时，它可是如上对L2连接原子和基团描述的任何这样的原子或基团。
在本发明化合物中，由基团Cy1表示的任选取代的环脂族基团包括任选取代的C3-10环脂族基团。具体的实例包括任选取代的C3-10环烷基，例如C3-7环烷基或C3-10环烯基，例如C3-7环烯基。
由基团Cy1表示的任选取代的杂环脂族基团包括任选取代的C3-10杂环脂族基团。具体的实例包括任选取代的C3-10杂环烷基，例如C3-7杂环烷基或C3-10杂环烯基，例如C3-7杂环烯基，每个所述基团含有1个、2个、3个或4个杂原子或含有代替所述环碳原子的基团L4或者除含有所述环碳原子外还含有基团L4的杂原子，其中基团L4是如上对L2定义的原子或基团。
由基团Cy1表示的任选取代的多环脂族基团包括任选取代的C7-10双环烷基或C7-10三环烷基或C7-10双环烯基或C7-10三环烯基。由基团Cy1表示的任选取代的杂多环脂族基团包括任选取代的C7-10双环烷基或C7-10三环烷基或C7-10双环烯基或C7-10三环烯基，所述基团含有1个、2个、3个、4个或更多个代替所述环碳原子的L4原子或基团或者除含有所述环碳原子外还含有所述L4原子或基团。
由基团Cy1表示的环脂族基团、多环脂族基团、杂环脂族基团和杂多环脂族基团的具体实例包括任选取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、2-环丁烯-1-基、2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基、金刚烷基(adamantyl)、降冰片烷基(norbornyl)、降冰片烯基(norbornenyl)、二氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氢噻吩基、四氢噻吩基、吡咯啉基(例如2-或3-吡咯啉基)、吡咯烷基、吡咯烷酮基、唑烷基、唑烷酮基、二氧戊环基(例如1，3-二氧戊环基)、咪唑啉基(例如2-咪唑啉基)、咪唑烷基、吡唑啉基(例如2-吡唑啉基)、吡唑烷基、5，6-二氢-2(1H)-吡嗪酮基、四氢嘧啶基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基(例如2-或4-吡喃基)、哌啶基、高哌啶基、环庚亚胺基、哌啶酮基、1，4-二烷基、吗啉基、吗啉酮基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、高哌嗪基、1，3，5-三噻烷基、嗪基(例如2H-1，3-、6H-1，3-、6H-1，2-、2H-1，2-或4H-1，4-嗪基)、1，2，5-噻嗪基、异嗪基(例如邻异嗪基或对异嗪基)、噻嗪基(例如1，2，5-噻嗪基或1，2，6-噻嗪基)、1，3，5-二嗪基、二氢异噻唑基、二氢异噻唑、1，1-二氧化物(例如2，3-二氢异噻唑基1，1-二氧化物)、二氢吡嗪基和四氢吡嗪基。
可在由基团Cy1表示的环脂族基团、多环脂族基团、杂环脂族基团或杂多环脂族基团上存在的任选取代基包括1个、2个、3个或更多个选自以下的取代基：卤素原子、或C1-6烷基(例如甲基或乙基)、卤代C1-6烷基(例如卤代甲基或卤代乙基，例如二氟甲基或三氟甲基)、任选被羟基取代的烷基(例如-C(OH)(CF3)2)、C1-6烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)、卤代C1-6烷氧基(例如卤代甲氧基或卤代乙氧基，例如二氟甲氧基或三氟甲氧基)、巯基、C1-6烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、羰基(＝O)、硫代羰基(＝S)、亚氨基(＝NR4a)[其中R4a为-OH基团或C1-6烷基]、或-(Alk3)vR5基团[其中Alk3为直链或支链C1-3亚烷基链，v为0或整数1，且R5为C3-8环烷基]、-OH、-SH、-N(R6)(R7)[其中R6和R7各自独立选自氢原子或任选取代的烷基或C3-8环烷基]、-OR6、-SR6、-CN、-NO2、-CO2R6、-SOR6、-SO2R6、-SO3R6、-OCO2R6、-C(O)R6、-OC(O)R6、-C(S)R6、-C(O)N(R6)(R7)、-OC(O)N(R6)(R7)、-N(R6)C(O)R7、-C(S)N(R6)(R7)、-N(R6)C(S)R7、-SO2N(R6)(R7)、-N(R6)SO2R7、-N(R6)C(O)N(R7)(R8)[其中R8如对R6的定义]、-N(R6)C(S)N(R7)(R8)、-N(R6)SO2N(R7)(R8)或任选取代的芳族基团或杂芳族基团。
Alk3链的具体实例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-链。
当R5、R6、R7和/或R8作为C3-8环烷基存在时，它可以是例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。可以在这些基团上存在的任选取代基包括例如1个、2个或3个取代基，所述取代基可以相同或不同，而且选自卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)或羟基或C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基或异丙氧基)。
当基团R6和R7或者R7和R8均为烷基时，这些基团可以与连接它们的N原子结合在一起，形成一个杂环。这样的杂环可以任选被另一个杂原子或者选自-O-、-S-、-N(R7)-、-C(O)-或-C(S)-基团的含杂原子基团间隔。这样的杂环的具体实例包括哌啶环、吡唑烷环、吗啉环、硫代吗啉环、吡咯烷环、咪唑烷环和哌嗪环。
当R5为任选取代的芳族基团或杂芳族基团时，它可以是如下文对Cy1描述的任何这样的基团。
另外，当基团Cy1为含有一个或多个氮原子的杂环脂族基团或杂多环脂族基团时，每个氮原子可以任选被基团-(L5)p(Alk4)qR9取代，其中L5为-C(O)-、-C(O)O-、-C(S)-、-S(O)2-、-CON(R6)-或-SO2N(R6)-；p为0或整数1；Alk4为任选取代的脂族链或杂脂族链；q为0或整数1；且R9为氢原子或任选取代的环脂族基团、杂环脂族基团、多环脂族基团、杂多环脂族基团、芳族基团或杂芳族基团(如本文对Cy1描述的)。
当Alk4作为脂族或杂脂族链存在时，它可以是例如如上文对Alk1描述的任何脂族链或杂脂族链。
由基团Cy1表示的任选取代的芳族基团包括例如单环或双环稠环C6-12芳族基团，例如苯基、1-或2-萘基、1-或2-四氢萘基、茚满基或茚基。
由基团Cy1表示的杂芳族基团包括例如含有例如1个、2个、3个或4个选自氧原子、硫原子或氮原子的杂原子的C1-9杂芳族基团。一般而言，所述杂芳族基团可以为例如单环或双环稠环杂芳族基团。单环杂芳族基团包括例如含有1个、2个、3个或4个选自氧原子、硫原子或氮原子的杂原子的5元或6元杂芳族基团。双环杂芳族基团包括例如含有1个、2个或更多个选自氧原子、硫原子或氮原子的杂原子的8-13元稠环杂芳族基团。
这些类型的杂芳族基团的具体实例包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、N-C1-6烷基咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-二唑基、1，2，5-二唑基、1，3，4-二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、苯并噻吩基、[2，3-二氢]苯并噻吩基、苯并三唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并吡喃基、[3，4-二氢]苯并吡喃基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡嗪基、咪唑并[1，5-c]嘧啶基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、四唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、酰亚氨基、例如琥珀酰亚氨基、苯二甲酰亚氨基或萘二甲酰亚氨基，例如1，8-萘二甲酰亚氨基、吡唑并[4，3-d]嘧啶基、呋喃并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、吡咯并[3，2-d]嘧啶基、吡唑并[3，2-b]吡啶基、呋喃并[3，2-b]吡啶基、噻吩并[3，2-b]吡啶基、吡咯并[3，2-b]吡啶基、噻唑并[3，2-a]吡啶基(pyyridinyl)、吡啶并[1，2-a]嘧啶基、四氢咪唑并[1，2-a]嘧啶基和二氢咪唑并[1，2-a]嘧啶基。
可以在由基团Cy1表示的芳族基团或杂芳族基团上存在的任选取代基包括1个、2个、3个或更多个取代基，每个取代基选自原子或基团R10，其中R10为R10a或-L6Alk5(R10a)r，其中R10a为卤素原子或氨基(-NH2)、取代的氨基、硝基、氰基、羟基(-OH)、取代的羟基、甲酰基、羧基(-CO2H)、酯化羧基、巯基(-SH)、取代的巯基、-COR11[其中R11为-L6Alk3(R10a)r、芳基或杂芳基]、-CSR11、-SO3H、-SOR11、-SO2R11、-SO3R11、-SO2NH2、-SO2NHR11、-SO2N(R11)2、-CONH2、-CSNH2、-CONHR11、-CSNHR11、-CON(R11)2、-CSN(R11)2、-N(R12)SO2R11[其中R12为氢原子或直链或支链烷基]、-N(SO2R11)2、-N(R12)SO2NH2、-N(R12)SO2NHR11、-N(R12)SO2N(R11)2、-N(R12)COR11、-N(R12)CONH2、-N(R12)CONHR11、-N(R12)CON(R11)2、-N(R12)CSNH2、-N(R12)CSNHR11、-N(R12)CSN(R11)2、-N(R12)CSR11、-N(R12)C(O)OR11、-SO2NHet1[其中-NHet1为任选含有一个或多个-O-或-S-原子或-N(R12)-、-C(O)-或-C(S)-基团的任选取代的C5-7环氨基基团]、-CONHet1、-CSNHet1、-N(R12)SO2NHet1、-N(R12)CONHet1、-N(R12)CSNHet1、-SO2N(R12)Het[其中-Het为任选含有一个或多个-O-或-S-原子或-N(R12)-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-基团的任选取代的单环C5-7碳环基团]、-Het、-CON(R12)Het、-CSN(R12)Het、-N(R12)CON(R12)Het、-N(R12)CSN(R12)Het、-N(R12)SO2N(R12)Het、芳基或杂芳基；L6为一个共价键或连接原子或基团(如上对L2定义的)；Alk5为任选取代的直链或支链C1-6亚烷基链、C2-6亚烯基链或C2-6亚炔基链，任选被以下原子或基团间隔：1个、2个或3个-O-或-S-原子或-S(O)n-[其中n为整数1或2]或-N(R12)-(例如-N(CH3)-基团)；且r为0或整数1、2、或3。可以理解当在上述取代基之一中存在两个R11或R12基团时，所述R11和R12基团可以相同或不同。
当在基团-L6Alk5(R10a)r中r为整数1、2或3时，应理解一个或多个取代基R10a可存在于-Alk5中的任何合适的碳原子上。当存在不止一个R10a取代基时，这些取代基可以相同或不同，并且可以存在于-Alk5中的相同或不同原子上。显然，当r为0且不存在取代基R10a时，由Alk5表示的亚烷基链、亚烯基链或亚炔基链变成烷基、烯基或炔基。
当R10a为取代的氨基时，它可以是例如基团-NHR11[其中R11如上定义]或基团-N(R11)2，其中每个R11基团相同或不同。
当R10a为卤素原子时，它可以是例如氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
当R10a为取代的羟基或取代的巯基时，它可以分别是例如基团-OR11或-SR12基团。
由基团R10a表示的酯化羧基包括式-CO2Alk6基团，其中Alk6为任选取代的C1-8直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；C6-12芳基C1-8烷基，例如任选取代的苄基、苯基乙基、苯基丙基、1-萘基甲基或2-萘基甲基；C6-12芳基，例如任选取代的苯基、1-萘基或2-萘基；C6-12芳氧基C1-8烷基，例如任选取代的苯氧基甲基、苯氧基乙基、1-萘氧基甲基或2-萘氧基甲基；任选取代的C1-8烷酰氧基C1-8烷基，例如新戊酰氧基甲基、丙酰氧基乙基或丙酰氧基丙基；或C6-12芳酰氧基C1-8烷基，例如任选取代的苯甲酰氧基乙基或苯甲酰氧基丙基。Alk6基团上存在的任选取代基包括如上所述的R10a原子和基团。
当Alk5存在于取代基中或者作为取代基时，它可以是例如-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH＝CH-、-CH＝CCH2-、-CH2C＝CH-、-CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2CH2CH＝CH2-、-CC-、-CCCH2-、-CH2CC-、-CCCH2CH2-、-CH2CCCH2-或-CH2CH2CC-链，任选被以下原子或基团间隔：1个、2个、或3个-O-或-S-原子或-S(O)-、-S(O)2-或-N(R12)-，例如-N(CH3)-基团。由Alk5表示的脂族链除可以被可以存在任何R10a基团取代外，还可以任选被1个、2个或3个卤素原子取代。
由基团R10a或R11表示的芳基或杂芳基包括单环或双环任选取代的C6-12芳族基团或C1-9杂芳族基团(如上对基团Cy1所述的)。适当时，芳族基团和杂芳族基团可以与式(1)化合物中的基团Cy1通过任何碳原子或杂原子(例如氮原子)连接。
可以理解当-NHet1或-Het构成取代基R10的一部分时，杂原子或可以在环-NHet1或-Het中存在的含杂原子基团取代母体碳环中的碳原子。
因此，当-NHet1或-Het构成取代基R10的一部分时，每个取代基可以例如是任选取代的吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、哌啶基或噻唑烷基。另外，Het可以代表例如任选取代的环戊基或环己基。可以在-NHet1上存在的任选取代基包括那些当Cy1为杂环脂族基团时的上述取代基。
由R10表示的特别有用的原子或基团包括氟原子、氯原子、溴原子或碘原子、或C1-6烷基、例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基、任选取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、或噻吩基、C1-6羟基烷基、例如羟基甲基或羟基乙基、羧基C1-6烷基、例如羧基乙基、C1-6烷硫基例如甲硫基或乙硫基、羧基C1-6烷硫基、例如羧基甲硫基、2-羧基乙硫基或3-羧基丙硫基、C1-6烷氧基、例如甲氧基或乙氧基、羟基C1-6烷氧基、例如2-羟基乙氧基、任选取代的苯氧基、吡啶基氧基、噻唑基氧基、苯硫基或吡啶硫基、C3-7环烷基、例如环丁基、环戊基、C5-7环烷氧基、例如环戊氧基、卤代C1-6烷基、例如三氟甲基、卤代C1-6烷氧基、例如三氟甲氧基、C1-6烷基氨基、例如甲基氨基、乙基氨基、-CH(CH3)NH2或-C(CH3)2NH2、卤代C1-6烷基氨基、例如氟代C1-6烷基氨基、例如-CH(CF3)NH2或-C(CF3)2NH2、氨基(-NH2)、氨基C1-6烷基、例如氨基甲基或氨基乙基、C1-6二烷基氨基、例如二甲基氨基或二乙基氨基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、例如乙基氨基乙基、C1-6二烷基氨基C1-6烷基、例如二乙基氨基乙基、氨基C1-6烷氧基、例如氨基乙氧基、C1-6烷基氨基C1-6烷氧基、例如甲基氨基乙氧基、C1-6二烷基氨基C1-6烷氧基、例如二甲基氨基乙氧基、二乙基氨基乙氧基、二异丙基氨基乙氧基、或二甲基氨基丙氧基、酰亚氨基、例如苯二甲酰亚氨基或萘二甲酰亚氨基、例如1，8-萘二甲酰亚氨基、硝基、氰基、羟基(-OH)、甲酰基[HC(O)-]、羧基(-CO2H)、-CO2Alk6[其中Alk6如上定义]、C1-6烷酰基例如乙酰基、任选取代的苯甲酰基、巯基(-SH)、硫代C1-6烷基、例如硫代甲基或硫代乙基、磺酰基(-SO3H)、C1-6烷基磺酰基、例如甲基磺酰基、氨基磺酰基(-SO2NH2)、C1-6烷基氨基磺酰基、例如甲基氨基磺酰基或乙基氨基磺酰基、C1-6二烷基氨基磺酰基、例如二甲基氨基磺酰基或二乙基氨基磺酰基、苯基氨基磺酰基、甲酰胺基(-CONH2)、C1-6烷基氨基羰基、例如甲基氨基羰基或乙基氨基羰基、C1-6二烷基氨基羰基、例如二甲基氨基羰基或二乙基氨基羰基、氨基C1-6烷基氨基羰基、例如氨基乙基氨基-羰基、C1-6二烷基氨基C1-6烷基氨基羰基、例如二乙基氨基乙基-氨基羰基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基、例如甲基氨基羰基氨基或乙基氨基羰基氨基、C1-6二烷基氨基-羰基氨基、例如二甲基氨基羰基氨基或二乙基氨基-羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基C1-6烷基氨基、例如甲基氨基-羰基甲基氨基、氨基硫代羰基氨基、C1-6烷基氨基硫代羰基-氨基、例如甲基氨基硫代羰基氨基或乙基氨基硫代羰基氨基、C1-6二烷基氨基硫代羰基氨基、例如二甲基氨基硫代羰基氨基或二乙基氨基硫代羰基氨基、C1-6烷基氨基硫代羰基C1-6烷基氨基、例如乙基氨基硫代羰基甲基氨基、-CONHC(＝NH)NH2、C1-6烷基磺酰基氨基、例如甲基磺酰基氨基或乙基磺酰基氨基、C1-6二烷基磺酰基氨基、例如二甲基磺酰基氨基或二乙基磺酰基氨基、任选取代的苯基磺酰基氨基、氨基磺酰基氨基(-NHSO2NH2)、C1-6烷基氨基磺酰基氨基、例如甲基氨基磺酰基氨基或乙基氨基磺酰基氨基、C1-6二烷基氨基磺酰基氨基、例如二甲基氨基磺酰基氨基或二乙基氨基磺酰基氨基、任选取代的吗啉磺酰基氨基或吗啉磺酰基C1-6烷基氨基、任选取代的苯基氨基磺酰基氨基、C1-6烷酰基氨基、例如乙酰基氨基、氨基C1-6烷酰基氨基例如氨基乙酰基氨基、C1-6二烷基氨基C1-6烷酰基-氨基、例如二甲基氨基乙酰基氨基、C1-6烷酰基氨基C1-6烷基、例如乙酰基氨基甲基、C1-6烷酰基氨基C1-6烷基氨基、例如乙酰氨基乙基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、例如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基或叔丁氧基羰基氨基或任选取代的苄氧基、吡啶基甲氧基、噻唑基甲氧基、苄氧羰基氨基、苄氧羰基氨基C1-6烷基例如苄氧羰基氨基乙基、苯硫基、吡啶基甲硫基或噻唑基甲硫基。
当存在于芳族基团或杂芳族基团上时，由R10表示的取代基的另一个特别有用的基团包括式-L6Alk5R10a取代基，其中L6优选为一个共价键或-O-或-S-原子或-N(R2)-、-C(O)-、-C(O)O-、-O-C(O)-、-N(R2)CO-、-CON(R2)-或-N(R2)S(O)2-基团，Alk5为任选被以下原子或基团间隔的任选取代的C1-6烷基：一个或两个-O-或-S-原子或-N(R12)-、-C(O)-、-C(S)-、-CON(R12)-或-N(R12)CO-基团，且R10a为任选取代的Het基团(如本文定义)或任选取代的杂芳族基团(如上文对Cy1的定义)。
如有需要，两个R10取代基可以结合在一起，形成环状基团，例如环醚，例如C1-6亚烷基二氧基，例如亚甲二氧基或亚乙二氧基。
可以理解当存在两个或更多个R10取代基时，这些基团不必是相同的原子和/或基团。一般而言，所述取代基可以存在于由基团Cy1表示的芳族或杂芳族基团上的任何可利用的环位置上。
当在式(1a)化合物中X为取代的-N-原子或者在式(1a)或(1b)化合物中Y为取代的C原子时，可以在N或C原子上存在的取代基包括那些如上文定义的R10原子和基团。
当在式(1a)或(1b)化合物中Ar作为任选取代的芳族基团或杂芳族基团存在时，它可以是如上对Cy1描述的任何这样的基团。可以存在的任选取代基包括那些对Cy1芳族基团和杂芳族基团描述的R10原子和基团。
本发明化合物的一个有用的基团是其中Y为CH基团或取代的C原子，其中所述C原子上的取代基一般可以是如上所述的任何R10原子或基团或者特别是如上定义的R20基团。
本发明化合物的一个特别有用的基团由式(1a)化合物表示。
本发明化合物的一个尤其有用的基团具有式(2a)：
Figure C0282509400301
其中
R20为氢原子或者如上定义的原子或基团R10；
虚线、A、Ra、Alk1、n、L1、Cy1、X和Ar如前一般而具体定义；
及其盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物。
一般而言，在式(1a)、(1b)和(2a)化合物中，Ra优选为氢原子或C1-4烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基或异丙基。最优选Ra为甲基或最尤其是氢原子。
在一类特别优选的式(1a)、(1b)和(2a)化合物中，虚线代表一个键，而A为-C(Rb)＝基团。在该类化合物中，Rb优选为C1-4烷基，尤其是甲基、乙基、正丙基或异丙基。最优选Rb为甲基或最尤其是氢原子。
在一类优选的式(1a)和(2a)化合物中，X为-O-或-S-原子，最优选-S-原子。
在另一组优选的式(1a)、(1b)和(2a)化合物中，n为0。
在另一组优选的式(1a)、(1b)和(2a)化合物中，n为整数1，而Alk1优选为任选取代的C1-6亚烷基链，尤其是任选取代的-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-或-CH2CH(CH3)-链，最尤其是-CH2-或-CH2CH2-链。
在式(2a)化合物且一般在本发明的化合物中，L1优选为一个共价键或-O-或-S-原子或-N(R2)-，尤其是-NH-或-N(CH3)-、-C(O)-、-C(S)-、-S(O)-或-S(O)2-基团。最优选L1为一个共价键或-O-或-S-原子或-NH-基团。L1最尤其是优选为一个共价键。
在式(2a)化合物且一般在本发明的化合物中，Cy1优选为如前一般而具体定义的任选取代的环脂族基团、芳族基团或杂芳族基团。
特别优选的Cy1任选取代的环脂族基团包括任选取代的C3-7环烷基，尤其是环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
可以在Cy1任选取代的环脂族基团上存在的特别优选的任选取代基包括卤素原子、尤其是氟原子、氯原子或溴原子、或C1-6烷基、尤其是C1-3烷基、最尤其是甲基、或卤代C1-6烷基、尤其是氟代C1-6烷基，最尤其是-CF3基团、或C1-6烷氧基、尤其是甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基、或卤代C1-6烷氧基、尤其是氟代C1-6烷氧基、最尤其是-OCF3基团、或氰基(-CN)、酯化羧基、尤其是-CO2CH3或-CO2C(CH3)3、硝基(-NO2)、氢基(-NH2)、取代的氨基、尤其是-NHCH3或-N(CH3)2、-C(O)R6、尤其是-C(O)CH3或-N(R6)C(O)R7、尤其是-NHCOCH3基团。
特别优选的Cy1芳族基团包括任选取代的苯基。特别优选的杂芳族基团包括任选取代的单环杂芳族基团，尤其是含有1个、2个、3个或4个选自氧原子、硫原子或氮原子的杂原子的任选取代的5元或6元杂芳族基团。特别优选的任选取代的单环杂芳族基团包括任选取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或三嗪基。
可以在Cy1芳族基团或杂芳族基团上存在的特别优选的任选取代基包括如上定义的原子或基团-R10a或-L6Alk5(R10a)r。特别有用的任选取代基包括卤素原子、尤其是氟原子、氯原子或溴原子、或C1-6烷基、尤其是C1-3烷基、最尤其是甲基、或卤代C1-6烷基、尤其是氟代C1-6烷基，最尤其是-CF3基团、或C1-6烷氧基、尤其是甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基、或卤代C1-6烷氧基、尤其是氟代C1-6烷氧基、最尤其是-OCF3基团、或氰基(-CN)、羧基(-CO2H)、酯化羧基(-CO2Alk6)、尤其是-CO2CH3、-CO2CH2CH3、或-CO2C(CH3)3、硝基(-NO2)、氨基(-NH2)、取代的氨基、尤其是-NHCH3或-N(CH3)2、-COR11、尤其是-COCH3或-N(R12)COR11、尤其是-NHCOCH3基团。
此外，可以在Cy1芳族基团或杂芳族基团上存在的优选任选取代基包括式-L6Alk5(R10a)r基团，其中r为整数1，L6为一个共价键或-O-或-S-原子或-N(R2)-、尤其是-NH-或-N(CH3)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-N(R2)CO-、尤其是-NHCO-或-CON(R2)-、尤其是-CHNH-基团，Alk5为C1-6烷基链、尤其是-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-或-CH2CH2CH2CH2-链，且R10a为取代的羟基，尤其是-OCH3、-OCH2CH3或-OCH(CH3)2基团或取代的氨基，尤其是-N(CH3)2或-N(CH2CH3)2基团或-Het基团，尤其是在如上所述的环结构中含有1个、2个或3个-O-、-S-、-N(R12)-、尤其是-NH-或-N(CH3)-或-C(O)-基团的任选取代的单环C5-7碳环基团、最尤其是任选取代的吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、例如N-甲基哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基，或者R10a为任选取代的杂芳族基团、尤其是含有1个、2个、3个或4个选自氧原子、硫原子或氮原子的杂原子的5元或6元单环杂芳族基团，例如任选取代的吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、哒嗪基或吡嗪基。在刚才描述的-Het基团上特别优选的任选取代基包括羟基(-OH)和羧基(-CO2H)基团或刚才对基团Cy1描述的那些优选的任选取代基。
在一类优选的式(2a)化合物中，R20为如上定义的原子或基团-R10a或-L6Alk5(R10a)r。优选R20为刚才对Cy1定义的优选原子或基团。在一类特别优选的式(2a)化合物中，R20为氢原子或羧基(-CO2H)、酯化羧基(-CO2Alk6)、尤其是-CO2CH3、-CO2CH2CH3、或-CO2C(CH3)3、-CN、-NH2、-CONH2、-CONHR11、-N(R12)SO2R11、N(R12)C(O)OR11或-SO2R11基团。
在一组特别优选的式(1)、(1a)和(2a)化合物中，Cy1为任选取代的苯基，尤其是任选被1个、2个或3个任选取代基取代的苯基，其中至少1个、优选2个任选取代基位于式(1)、(1a)或(2a)化合物的其余位置的结合Cy1的键的邻位。特别优选的邻位取代基包括卤素原子、尤其是氟原子或氯原子、或C1-3烷基、尤其是甲基、C1-3烷氧基、尤其是甲氧基、卤代C1-3烷基、尤其是-CF3、卤代C1-3烷氧基、尤其是-OCF3、或氰基(-CN)。在该类化合物中，第二个或第三个任选的取代基(当存在于除环Cy1的邻位以外的位置时)可以优选为如本文一般而具体定义的原子或基团-R10a或-L6Alk5(R10a)r。
特别优选的Ar芳族基团包括任选取代的苯基。特别优选的杂芳族基团包括任选取代的单环杂芳族基团，尤其是含有1个、2个、3个或4个选自氧原子、硫原子或氮原子的杂原子的任选取代的5元或6元杂芳族基团。特别优选的任选取代的单环杂芳族基团包括任选取代的呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或三嗪基。
可以在Ar芳族基团或杂芳族基团上存在的特别优选的任选取代基包括如上定义的原子或基团-R10a或-L6Alk5(R10a)r。特别有用的任选取代基包括卤素原子、尤其是氟原子、氯原子或溴原子、或C1-6烷基、尤其是C1-3烷基、最尤其是甲基、或卤代C1-6烷基、尤其是氟代C1-6烷基、最尤其是-CF3基团、或C1-6烷氧基、尤其是甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基、或卤代C1-6烷氧基、尤其是氟代C1-6烷氧基、最尤其是-OCF3基团、或氰基(-CN)、酯化羧基、尤其是-CO2CH3或-CO2C(CH3)3、硝基(-NO2)、氨基(-NH2)、取代的氨基、尤其是-NHCH3或-N(CH3)2、-COR11、尤其是-COCH3或-N(R12)COR11、尤其是-NHCOCH3基团。
在一类特别优选的式(2a)化合物中，存在虚线，A为-CH＝基团，Ra为氢原子，而X为-S-原子。
本发明另一类特别有用的化合物具有式(1b)，其中存在虚线，A为-CH＝基团，Ra、Ar、Alk1、n和L1如对式(1b)的定义，每个Y独立地为CH基团或取代的C原子，且Cy1为任选取代的芳族基团或杂芳族基团。
本发明特别有用的化合物包括：
6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；
7-环丙基甲基-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；
6-氧代-3-苯基-7-(3-噻吩基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；
3-(4-氟苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；
3-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；
6-氧代-7-苯基-3-(4-甲苯基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；
3-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；
6-氧代-3，7-二苯基-N-(2-哌啶基乙基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺；
6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈；
3，7-二苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮；
3-(2，4-二氟苯基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；
1，4-二苯基-1，4-二氢-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮；
7-(2-氯苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯；
及其盐、溶剂合物、水合物和N-氧化物。
本发明化合物可以通过许多方法、如下文描述的通用方法、更准确地讲下文实施例中描述的方法来制备。在以下的方法说明中，当用于所描述的式中时，符号Ar、Cy1、Alk1、n、L1、Ra、Rb、Rc、A、X和Y可理解为代表那些对式(1a)和(1b)描述的上述基团，除非另有说明。在下面介绍的反应中，可能需要保护反应性官能团例如羟基、氨基、巯基或羧基(这些基团是最终产物所需要的)，以避免反应中它们不合需要的参与作用。常规的保护基可依照标准实践使用[参见例如Green，T.W.载于″Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)″，John Wiley and Sons，1999]。在某些情况下，脱保护可以是式(1)化合物合成中的最后一步，并且下文描述的本发明方法应理解为可延伸至这类保护基的除去。为了方便起见，下述方法全都是指式(1a)或(1b)化合物的制备方法，但是显然所述描述可同样地用来制备式(2a)化合物。
因此，根据本发明的另一方面，按照方案1中叙述的反应，可制备式(1a)化合物，其中Y为取代的例如-CO2CH2CH3取代的C原子：
方案1
因此，通过使式(7)化合物与式Cy1L1(Alk1)nZ的烷化剂反应，可制备其中Y为取代的C原子的式(1a)化合物，其中Z为离去基团例如卤素原子(例如氯原子、溴原子或碘原子)或磺酰基氧基例如烷基磺酰基氧基(例如三氟甲磺酰基氧基)或芳基磺酰基氧基(例如苯基磺酰基氧基)。
在溶剂例如取代的酰胺、例如二甲基甲酰胺存在下，任选在碱例如无机碱或有机碱存在下，所述无机碱例如氢化钠，而所述有机碱例如有机胺、例如环胺、例如1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或树脂结合的有机胺、例如树脂结合的2-叔丁基亚氨-2-二乙氨基-1，3-二甲基-1，3-二氮杂-2-磷杂环己烷(PS-BEMP)，在升高的温度例如80-100℃下，可进行该反应。
在本发明的另一方面，其中例如L1为一个共价键且n为0的式(1a)化合物可以通过使式(7)化合物与式Cy1B(OH)2的硼酸反应来制备。在有机溶剂例如卤化烃、例如二氯甲烷或二氯乙烷存在下，在铜试剂例如铜(II)试剂、例如乙酸铜(II)存在下，任选在氧化剂例如2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基或吡啶-N-氧化物存在下，任选在碱例如有机胺、例如烷基胺、例如三乙胺或芳族胺、例如吡啶存在下，在约环境温度至回流温度的温度下，可进行该反应[参见例如Chan，D.T.等Tetrahedron Letters，1998，2933；Lam，P.Y.S.等，Tetrahedron Letters，2001，3415]。
显然，可以用刚才描述的反应来从式(7a)或(7b)的中间体开始制备本发明的其它化合物：
例如式(7a)化合物，其中Y为CH基团。
从式(6)的吡啶-N-氧化物开始，通过序贯反应，与酸酐例如乙酸酐在升高的温度、例如回流温度下反应，然后与无机碱、例如碳酸盐、例如碳酸钾水溶液在溶剂例如醚、例如环醚、例如四氢呋喃中、大约在环境温度下反应，可制备式(7)的中间体吡啶酮。
按照如下所述的N-氧化物的标准制备方法，可以从式(5)的吡啶制备式(6)的吡啶-N-氧化物。
从式(4)的2-卤代吡啶基-(杂)芳基甲酮开始，通过与式HXCH2CO2R30[其中R30为C1-6烷基，例如甲基或乙基]反应，可制备式(5)的吡啶。在溶剂例如取代的酰胺、例如二甲基甲酰胺或醚、例如环醚、例如四氢呋喃中，在碱例如无机碱或有机碱存在下，所述无机碱例如氢化物、例如氢化钠，所述有机碱例如1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯或三烷基胺、例如三乙胺，在约0℃和环境温度之间的温度下，可进行该反应。
从式(3)的2-卤代吡啶开始，通过与碱例如强碱、例如二异丙氨基锂或丁基锂反应，形成2-卤代吡啶基阴离子，然后用(杂)芳基酰胺、例如Weinreb酰胺猝灭，可制备式(4)的2-卤代吡啶基-(杂)芳基甲酮。在溶剂例如取代的酰胺、例如二甲基甲酰胺或醚、例如环醚存在下，在约-78℃的温度下，可进行该反应。
根据本发明的另一方面，按照方案2中叙述的反应，可制备式(1a)的其它化合物。
方案2
Figure C0282509400391
因此，按照如上对于将式(7)化合物转化为式(1a)化合物描述的方法，通过在六元环氮上进行官能化，可以从式(13)的中间体制备式(1a)的其它化合物，并且可以从式(12)的中间体制备式(14)的中间体。
通过与式ArB(OH)2的硼酸反应，也可以从式(14)的卤素取代的例如溴取代的中间体制备式(1a)的其它化合物，并且可以从式(12)的卤素取代的例如溴原子取代的中间体制备式(13)的中间体。在溶剂例如无环醚、例如乙二醇二甲醚或环醚、例如四氢呋喃或芳族烃、例如甲苯中，在无机催化剂例如钯催化剂、例如四(三苯基膦)合钯(O)存在下，在碱例如无机碱水溶液、例如碳酸钠水溶液、碳酸钾水溶液或碳酸铯水溶液存在下，在升高的温度、例如约80℃下，可进行该反应。
按照如上所述的方法，可制备式(12)的吡啶酮以及式(11)的吡啶-N-氧化物。
按照如Sandmeyer反应等熟知的方法，可制备式(10)的卤化物例如溴化物。因此，在溶剂例如腈、例如乙腈存在下，在约0℃至约65℃的温度下，用亚硝酸烷基酯、例如亚硝酸叔丁酯和铜盐例如溴化铜(II)处理式(9)的芳基胺，可制备例如式(10)的溴化物。
按照如本文中所述的用来制备式(5)化合物的类似方法，可以从式(8)的卤代腈制备式(9)的芳基胺。
按照方案3中所示的方法，可以从式(4)的中间体制备式(15)和(17)的其它5-6元稠环双环杂芳族中间体。
方案3
因此，通过使式(4)的2-卤代吡啶基(或2-卤代嘧啶基)-(杂)芳基甲酮与式R10NHNH2的任选取代的肼反应，可制备式(15)的吡唑并[3，4-b]吡啶。在溶剂例如酰胺、例如取代的酰胺、例如二甲基甲酰胺中，在升高的温度、例如约60℃至回流温度下，可进行该反应。
同样，式(17)的中间体异唑并[3，4-b]吡啶可以如下制备：在质子源例如氯化氢存在下，在溶剂例如醇、例如甲醇或乙醇中，在环境温度至回流温度下，使式(4)的2-卤代吡啶基(或2-卤代嘧啶基)-(杂)芳基甲酮与羟胺反应，得到式(16)的中间体，该中间体可以在下述条件下被环化成式(17)的中间体：在溶剂例如酰胺、例如取代的酰胺、例如二甲基甲酰胺或醚例如环醚、例如四氢呋喃中，在约0℃至环境温度的温度下，与碱例如有机碱、例如1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBU)或无机碱，例如氢化物、例如氢化钠反应。
按照方案4中所示的方法，可以从式(18)的中间体制备式(20)的其它吡咯并[3，2-b]嘧啶中间体。
方案4
因此，通过与式Ar-L的化合物反应(其中L为离去基团，例如卤素原子，例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子或芳基磺酸酯，例如三氟甲磺酸酯)，可以使式(19)的1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(A＝CH)或1H-吡咯并[3，2-b]嘧啶(A＝N)转化为式(20)的中间体。在碱例如氢化物、例如氢化钠或碳酸盐、例如碳酸钾或碳酸铯存在下，在溶剂例如亚砜、例如二甲基亚砜或酰胺、例如二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺中，在升高的温度、例如约60℃至120℃下，可进行该反应[按照下述文献中介绍的方法：Glamkowski，E.J.等，J.Med.Chem.，1985，28，66和Stabler，S.R.等，Synth.Commun.，1994，24，123-29]。或者，在催化剂例如铜催化剂、例如溴化铜(I)存在下，在无机碱例如碳酸盐、例如碳酸钾或碳酸铯存在下，在溶剂例如芳胺、例如吡啶中，与式Ar-L的化合物反应(其中L为离去基团，例如卤素原子，例如溴原子或芳基磺酸酯、例如三氟甲磺酸酯)，可进行该反应[按照下述文献中介绍的方法：Ishii，H.等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1989，2407]。或者，在催化剂例如钯催化剂、例如乙酸钯(ii)存在下，在铁催化剂、例如1，1′-双(二苯膦基)二茂铁存在下，在溶剂例如芳族烃、例如甲苯中，在升高的温度、例如80℃和回流温度之间的温度下，与式Ar-L的化合物(其中L为离去基团，例如卤素原子，例如溴原子或芳基磺酸酯，例如三氟甲磺酸酯)可进行该反应[按照下述文献中介绍的方法：Mann，G.等，J.Am.Chem.Soc.，1998，120，827-8]。
通过序贯反应，与二烷氧基甲基-二甲胺，例如二甲氧基甲基-二甲胺反应，然后用钯催化剂、例如披钯碳进行催化性还原，可以从式(18)的硝基吡啶(A＝CH)或硝基嘧啶(A＝N)制备式(19)的中间体[按照下述文献中介绍的方法：Mahadevan，I.等，J.Heterocyclic Chem.，1992，29，359-67]。
按照日本专利申请JP9059276中介绍的方法，可制备用于制备式(1a)和(1b)化合物的其它5-6元稠环双环杂芳族中间体。
按照如上所述的具体方法和如下所述的通用方法，可以将刚才描述的式(15)、(17)、(19)和(20)的这类5-6元稠环双环杂芳族中间体转化为本发明的其它化合物。
按照方案5所示的方法，可制备本发明其中A为-N＝原子的其它化合物。
方案5
因此，按照本文对于将式(7)化合物转化为式(1a)化合物中描述的方法，可以将式(25)的中间体转化为本发明的一种化合物。
通过去除醚基团，可以从式(24)的中间体制备式(25)的中间体。因此，当R31为苄基时，可以通过熟知的方法将其去除，所述方法例如在催化剂例如钯催化剂、例如披钯碳存在下，与氢气进行催化性还原。当R31为烷基醚、例如甲基醚时，任选在无机卤化物、例如碘化钠存在下，在溶剂例如卤化烃、例如二氯甲烷或腈、例如乙腈中，与三烷基甲硅烷基卤、例如三甲基甲硅烷基氯反应，可以将其去除[按照下述文献中介绍的方法：Kundu，N.G.等，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1990，1822]。
在溶剂例如醇、例如甲醇或乙醇中，在升高的温度、例如回流温度下，顺序通过碱水解，例如氢氧化钠或氢氧化钾水解，接着在升高的温度、例如回流温度下，通过与酸化醇、例如氯化氢饱和的乙醇再酯化，也可以从式(23)的中间体制备式(25)的中间体。
通过在溶剂例如醇、例如甲醇或乙醇中，在约0℃和回流温度之间的温度下，与醇盐、例如甲醇钠或苯甲醇钠反应，可以从式(23)的中间体制备式(24)的中间体。或者，在强碱例如氢化物、例如氢化钠存在下，在惰性溶剂例如酰胺、例如二甲基甲酰胺中，在约0℃和80℃之间的温度下，可以与醇例如甲醇或苯甲醇进行反应。
以与对从式(4)的中间体制备式(5)的中间体描述的类似方法，可以从式(22)的中间体制备式(23)的中间体。
在溶剂或溶剂混合物、例如醚、例如四氢呋喃的乙醚或其混合物中，在低温、例如约-100℃下，与强碱例如四甲基哌啶锂(LITMP)反应，生成锂阴离子，可以从式(21)的中间体制备式(22)的中间体[按照下述文献中介绍的方法：Queguiner等，J.Het.Chem.1990，27，1377和Mattson等，J.Org.Chem.1990，55，3410]，该化合物可以在约-78℃至环境温度的温度下与Weinreb酰胺进一步反应。
作为一个替代的方法，如刚才描述的锂阴离子可以与式ArCHO的醛在刚才描述的反应条件下反应，得到中间体醇，该中间体醇可以通过众所周知的方法如氧化镁、在溶剂例如卤化烃、例如二氯甲烷中被氧化，得到式(22)的中间体。
通过还原、例如通过催化氢化，使用金属催化剂例如披钯碳，在氢气存在下，在升高的压力下，在溶剂例如醇、例如乙醇中，任选在升高的温度、例如40℃和60℃之间的温度下，可以从其中A代表-N＝或-C(Rb)＝基团的本发明化合物或其中间体产生其中A代表-N(Rb)-或-C(Rb)(Rc)-基团的本发明化合物及其中间体。
如果在上述通用方法中，诸如式Cy1L1(Alku)nZ的烷化剂、式ArC(O)N(OMe)Me的酰胺、式HXCH2CO2Et的试剂和式(18)的硝基芳族基团等中间体以及合成本发明化合物中所需的任何其它中间体并不是市售的或是文献中已知的，但它们可以容易地通过一种或多种标准合成方法、利用取代、氧化、还原或裂解反应从较简单的已知化合物获得。具体的取代方法包括常规的烷基化、芳基化、杂芳基化、酰基化、硫代酰基化、卤化、磺酰基化、硝化、甲酰基化和偶联方法。应该理解这些方法也可以用来获得或修饰其它中间体、特别是式(1a)和(1b)的化合物，其中在这些化合物中存在合适的官能团。这类方法的具体实例在下文的实施例中给出。
因此，例如所述化合物中的芳族卤素取代基可以与碱例如锂碱、例如正丁基锂或叔丁基锂在下述条件下进行卤素-金属交换：任选在低温、例如约-78℃下，在溶剂例如四氢呋喃中，然后用亲电子试剂猝灭，以引入所需的取代基。因此，例如，可以通过采用二甲基甲酰胺作为亲电子试剂引入甲酰基，可以采用二甲基二硫化物作为亲电子试剂引入硫代甲基，可以采用醛作为亲电子试剂引入羟基，而可以采用二氧化碳作为亲电子试剂引入酸。通过用二氧化碳猝灭式ArMgHal的格氏试剂，也可以产生式ArCO2H的芳族酸。
任选在惰性溶剂例如芳族烃、例如甲苯或氯化烃、例如二氯甲烷中，在约0℃至回流温度的温度下，通过与卤化剂、例如亚硫酰卤、例如亚硫酰氯、三卤化磷、例如三氯化磷或五卤化磷、例如五氯化磷反应，通过该方法产生的式ArCO2H的芳族酸和所述含酸化合物一般可以转化为活性衍生物，例如酰基卤；或者任选在碱例如有机胺、例如三乙胺存在下，在惰性溶剂例如芳族烃、例如甲苯或氯化烃、例如二氯甲烷中，在约0℃至回流温度的温度下，转化为刚才描述的酰基卤，随后与式HN(OMe)Me的胺反应，可以将其转化为式ArC(O)N(OMe)Me的Weinreb酰胺。
可以通过烷基化、芳基化或杂芳基化制备诸如式(5)、(6)、(7)、(13)和(14)的化合物的本发明化合物及其中间体。例如，含有-L1H基团(其中L1为连接原子或基团)的化合物可以用烷化剂Cy1Z2进行处理，其中Z2为离去原子或基团例如卤素原子(例如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子)或磺酰基氧基例如烷基磺酰基氧基(例如三氟甲磺酰基氧基)或芳基磺酰基氧基(例如对甲苯磺酰基氧基)。
在碱例如碳酸盐、例如碳酸铯或碳酸钾、醇盐例如叔丁醇钾或氢化物、例如氢化钠存在下，在偶极非质子溶剂例如酰胺、例如取代的酰胺例如二甲基甲酰胺或醚、例如环醚、例如四氢呋喃中，可进行该反应。
在另一个实例中，含有如上定义的-L2H基团的化合物可以通过酰基化或硫代酰基化、例如通过与刚才描述的烷化剂反应而官能化，只是其中Z2被-C(O)Z3、C(S)Z3、-N(R2)COZ3或-N(R2)C(S)Z3基团置换，其中Z3为如对Z2描述的离去原子或基团。在碱例如氢化物、例如氢化钠或胺、例如三乙胺或N-甲基吗啉存在下，在溶剂例如卤化烃、例如二氯甲烷或四氯化碳或酰胺、例如二甲基甲酰胺中，在例如环境温度下，可进行该反应。或者，在缩合剂例如二酰亚胺、例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺或N，N′-二环己基碳二亚胺或苯并三唑、例如[O-(7-氮杂苯并-三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲]六氟合磷酸存在下，最好在催化剂例如N-羟基化合物例如N-羟基三唑、例如1-羟基苯并三唑存在下，在与酸(例如上述烷基化试剂之一，其中Z2被-CO2H基团置换)目同的条件下，可以进行酰基化反应。或者，在所需的酰基化反应之前，可以使所述酸与氯甲酸酯、例如氯甲酸乙酯反应。
在再一个实例中，在碱例如无机碱、例如氢化钠存在下，在溶剂例如酰胺、例如取代的酰胺、例如二甲基甲酰胺中，在例如环境温度下，通过与上述烷化剂之一反应，只是其中Z2被-S(O)Hal或-SO2Hal基团[Hal为卤素原子，例如氯原子]置换，可以通过使含有-OH基团的化合物磺酰化，来得到各种化合物。
在另一个实例中，在溶剂例如四氢呋喃中，在膦、例如三苯基膦和活化剂例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二甲酯存在下，可以使含有如上定义的-L2H基团的化合物与刚才描述的烷化剂之一进行偶联，只是其中Z2被-OH基团置换。
根据基团Alk6或R4的性质，可以通过酸或碱催化的水解，使式(1)化合物及其中间体中诸如-CO2Alk6和-CO2R4的酯基团转化为相应的酸[-CO2H]。在有机溶剂例如二氯甲烷或无机酸例如盐酸中，在溶剂例如二烷或碱金属氢氧化物例如氢氧化锂中，在醇水溶液、例如甲醇水溶液中，例如用有机酸或无机酸、例如三氟乙酸进行处理，可以实现酸或碱催化的水解。
在再一个实例中，在溶剂例如卤化烃、例如二氯甲烷中，在低温例如约-78℃下，通过与三溴化硼反应，式(1)化合物及其中间体中的-OR6[其中R6代表烷基、例如甲基]被裂解成相应的醇-OH。
使用金属催化剂、例如支持体例如碳上的钯，在溶剂例如乙醇中，在甲酸铵、环己二烯或氢气存在下，在约环境温度至回流温度下，通过对相应的-OCH2R31基团(其中R31为芳基)进行氢化，也可以得到醇[-OH]基团。在另一个实例中，使用例如络合金属氢化物例如氢化铝锂或硼氢化钠，在溶剂例如甲醇中，通过还原，可以从相应的酯[例如-CO2Alk6]或醛[-CHO]产生-OH基团。
在另一个实例中，在溶剂例如四氢呋喃中，在膦、例如三苯基膦和活化剂例如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯或偶氮二羧酸二甲酯存在下，与试剂R6OH进行偶联，可以将所述化合物中的醇-OH基团转化为相应的-OR6基团。
在另一个实例中，在有机碱例如吡啶存在下，在升高的温度、例如回流温度下，通过使相应的胺[-NH2]与磺酰胺反应，可以得到所述化合物中的氨基磺酰基氨基[-NHSO2NH2]基团。
在另一个实例中，在无水溶剂例如环醚、例如四氢呋喃中，在升高的温度、例如回流温度下，用硫杂化试剂例如Lawesson试剂或P2S5处理含有-NHCOR7或-CONHR7基团的相应化合物，可制备含有-NHCSR7或-CSNHR7基团的化合物。
在再一个实例中，采用还原性烷基化方法，使用醛和还原剂，可以使胺(-NH2)基团烷基化。合适的还原剂包括硼氢化物，例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。在溶剂例如卤化烃、例如二氯甲烷、酮、例如丙酮、或醇、例如乙醇中，必要时在酸例如乙酸存在下，在约环境温度下，可以进行该还原反应。或者，所述胺和醛可以先在溶剂例如芳族烃例如甲苯中反应，然后在金属催化剂、例如支持体例如碳上的钯存在下，在溶剂例如醇、例如乙醇中进行氢化。
在再一个实例中，在溶剂例如醇、例如乙醇中，在环境温度下，从相应的二酰亚胺，通过与肼反应，水解，可以得到式(1)化合物及其中间体中的胺[-NH2]基团。
在另一个实例中，在金属催化剂、例如支持体例如碳上的钯存在下，在溶剂例如醚、例如四氢呋喃或醇、例如甲醇中，使用例如氢气，例如通过催化氢化；或者在酸例如盐酸存在下，使用例如金属例如锡或铁，通过化学还原，可以将硝基[-NO2]基团还原成胺[-NH2]。
在再一个实例中，在金属催化剂、例如支持体例如碳上的钯或Raney镍存在下，在溶剂例如醚、例如环醚、例如四氢呋喃或醇、例如甲醇或乙醇中，任选在氨溶液存在下，在环境温度至回流温度的温度下，使用例如氢气，例如通过催化氢化；或者在溶剂例如醚、例如环醚、例如四氢呋喃中，在0℃至回流温度的温度下，使用例如金属氢化物例如氢化铝锂，通过化学还原，可以得到式(1)化合物及其中间体中的胺(-CH2NH2)基团。
在另一个实例中，使用氧化剂例如过氧酸、例如3-氯过氧基苯甲酸，在惰性溶剂例如卤化烃、例如二氯甲烷中，大约在环境温度下，例如当存在基团L1或L2时，所述化合物中的硫原子可以被氧化成相应的亚砜或砜。
在再一个实例中，使用氧化剂例如过氧化氢，在酸例如乙酸存在下，在升高的温度、例如约70℃至80℃下，例如通过氧化相应的含氮碱；或者在溶剂例如卤化烃、例如二氯甲烷或醇、例如叔丁醇中，在环境温度至回流温度的温度下，通过与过酸例如过乙酸或间氯过氧苯甲酸反应，一般可制备式(1)化合物的N-氧化物。
在另一个实例中，采用这样的众所周知且常用的钯介导的反应条件，如可以在以下通用参考教科书中找到：Rodd′s Chemistry ofCarbon Compounds，第1-15卷和增补本(Elsevier Science Publishers，1989)，Fieser and Fieser′s Reagents for Organic Synthesis，第1-19卷(John WILEY and Sons，1999)，Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Katritzky等编辑，第1-8卷，1984和第1-11卷，1994(Pergamon)，Comprehensive Organic Functional Group Transformations，Katritzky等编辑，第1-7卷，1995(Pergamon)，Comprehensive Organic Synthesis，Trost和Flemming编辑，第1-9卷，(Pergamon，1991)，Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis，Paquette编辑，第1-8卷(John Wileyand Sons，19955，Larock′s Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989)和March′s Advanced Organic Chemistry(John Wiley and Sons，第5版，2001)，可以将式(12)化合物转化为如式(13)其它的化合物，其中Ar为任选取代的芳族基团或杂芳族基团，以供合成例如式(1)化合物用。
在合适溶剂或溶剂混合物、例如有机溶剂例如醚、例如乙醚或醇、例如乙醇中，采用常规的方法，可以使式(1a)或(1b)的化合物与合适的碱反应，可制备式(1a)或(1b)化合物的盐。
在希望得到式(1a)或(1b)化合物的特定对映体的情况下，可以采用拆分旋光对映体的任何合适的常规方法，从相应的旋光对映体混合物中制备所需对映体。
因此，例如，可以通过使式(1a)或(1b)的旋光对映体、例如外消旋体和合适的手性化合物例如手性碱的混合物反应，可以产生非对映体衍生物例如盐。通过任何常规方法，例如通过结晶并回收所需的对映体，例如在其中所述非对映体为盐的情况下用酸处理，则可以分离出非对映体。
在另一个拆分方法中，采用手性高效液相色谱，可以分离出式(1a)或(1b)的外消旋体。或者，如有需要，在一种上述方法中，可以通过使用合适的手性中间体，得到特定的对映体。或者，通过进行对映体特异性酶促生物转化、例如采用酯酶的酯水解，然后从未反应酯对映体中仅纯化对映体纯的水解酸，可以得到特定的对映体。
在希望获得本发明的特定几何异构体的情况下，色谱、重结晶和其它常规的分离方法也可以与中间体或最终产物一起使用。
下面的实施例举例说明本发明。所有温度都以℃表示。
使用以下缩写：
NMM-N-甲基吗啉；            EtOAc-乙酸乙酯；
MeOH-甲醇；                 BOC-丁氧基羰基；
DCM-二氯甲烷；              AcOH-乙酸；
DIPEA-二异丙基乙胺；        EtOH-乙醇；
Pyr-吡啶；                   Ar-芳基；
DMSO-二甲基亚砜；            iPr-异丙基；
Et2O-乙醚；                Me-甲基；
THF-四氢呋喃，               DMF-N，N-二甲基甲酰胺；
MCPBA-3-氯过氧苯甲酸         NBS-N-溴代琥珀酰亚胺
FMOC-9-芴基甲氧基羰基        r.t.-室温
DBU-1，8-二氮杂双环[5，4-0]十一-7-烯
EDC-1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HOBT-1-羟基苯并三唑水合物
所有NMR都在300MHz或400MHz获得。
化合物的命名或者借助于MDL Infbrmation Systems GmbH，Theodor-Heuss-Allee 108，D-60486 Frankfurt，Germany提供的BeilsteinAutonom，或者借助于Avanced Chemical Development，Toronto，Canada提供的ACD Labs Name(v.5.0)。
所引用的LCMS保留时间(RT)用下述方法在Hewlett Packard1100LC/MS上产生：Phenomenex Luna 3μC18(2)50×4.6mm柱；流动相A＝0.1％甲酸水溶液；流动相B＝0.1％甲酸的MeCN溶液；流速为0.9ml/分钟，柱温40℃。
梯度：    时间        ％B
          开始        5
          2.00        95
          3.00        95
          5.0         5
          5.5         结束
中间体1
3-苯甲酰基-2-氟吡啶
在氮气下，向新鲜制备的且冷却至-78℃的二异丙氨基锂(22mmol)的无水THF(20ml)溶液中加入2-氟吡啶(1.94g，20mmol)的无水THF(10ml)溶液。将反应物于-78℃搅拌2.5h，然后加入N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3.47g，21mmol)的THF(8ml)溶液。让反应混合物在1.5h内升温至室温，然后在室温下搅拌1h。反应物用水(50ml)猝灭，用EtOAc(2×50ml)萃取，将萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化(5-20％EtOAc的异己烷)，得到为无色油状物的 标题化合物(1.05g，26％)。δH(CDCl3)8.44(1H，ddd， J 4.9，2.0，1.1Hz)，8.06(1H，ddd，J9.3，7.4，2.0Hz)，7.84(2H，dm， J 8.4Hz)，7.66(1H，tt， J 7.4，1.3Hz)，7.52(2H，tm， J 7.8Hz)，7.38(1H，ddd， J 6.8，4.9，1.9Hz)。LCMS(ES+)RT 3.27分钟，202(M+H)+。
中间体2
3-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
在氮气下，向用冰浴冷却的2-巯基乙酸乙酯(0.6ml，5.5mmol)的无水DMF(10ml)溶液中加入氢化钠(220mg 60％油分散体，5.75mmol)。氢气逸出停止后，除去冷却浴，将反应物在室温下搅拌30分钟。加入中间体1(920mg，4.6mmol)的DMF(5ml)溶液，然后将反应物在室温下搅拌3h。反应物用水(50ml)猝灭并用EtOAc(3×50ml)萃取。将合并的EtOAc层用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到 标题化合物和未环化的2-(3-苯甲酰基吡啶-2-基硫烷基)乙酸乙酯的混合物。将该粗混合物溶于EtOH(10ml)中，然后加入乙醇钠(10ml 0.5M EtOH溶液，5.0mmol)。将反应物在室温下搅拌45分钟，此后观察到未环化的物质完全转化为 标题化合物。反应物用EtOAc(50ml)稀释，用水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化(10％EtOAc的异己烷)，得到为白色固体的 标题化合物(780mg，60％)。δH(CDCl3)8.63(1H，dd， J 4.5，1.4Hz)，7.78(1H，dd， J 8.2，1.5Hz)，7.41(3H，m)，7.33-7.32(2H，m)，7.24(1H，dd， J 8.2，4.6Hz)，4.18(2H，q， J 7.1Hz)，1.15(3H，t， J 7.1Hz)LCMS(ES+)RT 3.90分钟，284(M+H)+。
中间体3
3-苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯N-氧化物
向中间体2的DCM(10ml)溶液中加入MCPBA(738mg 60％w/w，2.57mmol)，然后将反应物在室温下搅拌6h。反应混合物用DCM(20ml)稀释，用2M NaOH(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化(80％EtOAc的异己烷-EtOAc)，得到为白色固体的 标 题化合物(670mg，90％)。δH(CDCl3)8.36(1H，d， J 6.1Hz)，7.55-7.49(4H，m)，7.44-7.39(2H，m)，7.26(1H，dd， J 8.2，6.2Hz)，4.20(2H，q， J 7.1Hz)，1.16(3H，t， J 7.1Hz)。LCMS(ES+)RT 3.18分钟，300(M+H)+。
中间体4
6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
将中间体3(400mg，1.34mmol)和乙酸酐(20ml)的混合物加热至回流达18h。真空浓缩反应混合物，残余物与甲苯(4×20ml)一起共蒸发。将粗品溶于THF(20ml)中并用10％K2CO3水溶液(20ml)处理。将反应物在室温下搅拌18h，然后用EtOAc(3×25ml)萃取。将EtOAc萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化(40-50％EtOAc的异己烷)，得到为白色固体的 标题化合物(193mg，48％)。δH(CDCl3)7.48(1H，d， J 9.5Hz)，7.43-7.36(3H，m)，7.31-7.28(2H，m)，6.53(1H，d， J9.5Hz)，4.13(2H，q， J 7.1Hz)，1.12(3H，t， J 7.1Hz)。LCMS(ES+)RT 3.25分钟，322((M+Na)+，24％)，300((M+H)+，100％)。
中间体5
3-氨基噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
2-氯-3-氰基吡啶(330g)、2-巯基乙酸乙酯(361.2g)、碳酸钠(265g)和EtOH(1.2L)的混合物加热至回流达4.5小时。然后将其冷却至环境温度，加入到水(10L)中，加入后，再用水(5L)洗涤。将所得的浆液搅拌30分钟，然后将其过滤。滤饼用水(2×2.5L)洗涤两次，然后在泵中干燥。然后将固体在真空下于45℃干燥至恒重，得到为褐色固体的 标题化合物(493.1g，93.2％)。δH(CDCl3)8.68(1H，dd， J 4.7，1.2Hz)，7.93(1H，dd， J 8.5，1.2Hz)，7.29(1H，dd， J 8.5，4.7Hz)，5.90(2H，b)，4.38(2H，q， J 7.0Hz)，1.40(3H，t， J 7.0Hz)。LCMS RT 2.9分钟，223(M+H)+。
中间体6
3-溴噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
将中间体5(363.6g)在2小时内分若干次加入到在20-25℃的温度下搅拌的溴化铜(II)(403.3g)、亚硝酸叔丁酯(220.6g)和乙腈(3.6L)的混合物中。将混合物于20℃搅拌2小时，然后将其缓慢加入到2MHCl(水溶液)(4.2L)中。将反应混合物浆液过滤，固体用水(500ml)洗涤。合并的滤液用EtOAc(8L)萃取，EtOAc溶液用2M HCl(水溶液)(2.2L)洗涤。将固体溶于EtOAc(6L)中，该溶液用2M HCl(水溶液)(4.4L和2.2L)洗涤两次。将两个EtOAc溶液合并后，先用2M HCl(水溶液)(2.2L)洗涤，再用水(2×2L)洗涤两次。然后将EtOAc溶液干燥(MgSO4)，过滤并在40毫巴和60℃下真空浓缩，得到固体残余物。将其破碎，并在真空下于45℃干燥至恒重，得到为褐色固体的 标题 化合物(458.5g，97.9％)。δH(DMSO-d6)8.89(1H，d， J 4.7Hz)，8.47(1H，d， J 8.6Hz)，7.71(1H，dd， J 8.6，4.7Hz)，4.46(2H，q， J 7.2Hz)，1.40(3H，t， J 7.2Hz)。LCMS RT 3.8分钟，288(M+H)+。
中间体7
3-溴噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯N-氧化物
在氮气下，向中间体6(214g，0.747mol)的DCM(2140ml)浆液中在0.5h内分次加入MCPBA(240g@70％＝168g，0.97mol)。然后将反应物在室温下搅拌18h。反应混合物用水(800ml)猝灭，并用10％w/v碳酸钠溶液(1250ml)将pH调至8.5。除去碱性水层，有机层用水洗涤直至pH7。真空浓缩有机层，回收为黄褐色固体的粗 标题产物。该粗产物通过在甲基·叔丁基醚(600ml)中于0-5℃匀浆1hr而纯化，得到 标题化合物(174g，77％)。δH(CDCl3)8.44(1H，dd， J 6.2，0.8Hz)，7.87(1H，dd， J 8.3，0.8Hz)，7.48(1H，dd， J 8.3，6.2Hz)，4.49(2H，q， J 7.1Hz)，1.48(3H，t， J 7.1Hz)。LCMS(ES+)RT 2.61分钟，302(M)+。
中间体8
3-溴-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
中间体7(500mg，1.66mmol)和DMF(10ml)的混合物在氮气、0℃下进行搅拌。向该反应混合物中通过注射器一次性加入三氟乙酸酐(3.49g，2.36ml，16.6mmol)，搅拌16小时后，真空除去挥发物，将残余物与甲苯(2×20ml)一起共蒸发。然后粗品用EtOAc(2×100ml)萃取。将EtOAc萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物通过在甲苯(10ml)中再次匀浆而纯化，得到为淡棕色固体的 标题化合物(260mg，52％)。δH(DMSO-d6)12.20(1H，brs)，7.75(1H，d， J 9.0Hz)，6.50(1H，d，J 9.0Hz)，4.15(2H，q， J 7.1Hz)，1.12(3H，t， J 7.1Hz)。LCMS(ES+)RT2.86分钟，302((M+H)+，00％)。MP＝261.7-268.1℃。
中间体9
3-溴-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
向双颈圆底烧瓶中按顺序加入中间体8(302mg，1.00mmol)、乙酸铜(II)(278mg，1.50mmol，150mol％)、苯基硼酸(488mg，4.00mmol)、DCM(5ml)和吡啶(158mg，2.00mmol)。将反应物在隔离水分的情况下于室温搅拌18h。然后反应物用DCM(50ml)稀释，用2M HCl(水溶液)(50ml)洗涤，水层再用·DCM(50ml)萃取。合并的有机层再用水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物通过在甲醇(12ml)中匀浆而纯化，得到为淡棕色固体的 标题化合物(270mg，72％)。δH(CDCl3)7.82(1H，d， J 8.5Hz)，7.70-7.62(3H，m)，7.54-7.42(2H，m)，6.70(1H，d， J 8.5Hz)，4.15(2H，q， J 7.1Hz)，1.14(3H，t， J 7.1Hz)。LCMS(ES+)RT 3.75分钟，378(M+H)+。MP＝201.6-206.0℃。
中间体10
3-(4-氟苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
将中间体8(241mg，0.8mmol)、四(三苯基膦)合钯(O)(92mg，0.08mmol，10mol％)、2M K2CO3(水溶液)(0.8ml，1.6mmol)和4-氟苯基硼酸在乙二醇二甲醚(10ml)的混合物在氮气下加热至回流达20h。真空除去溶剂，粗产物经硅胶色谱纯化(10％THF的DCM)，得到为白色固体的 标题化合物(210mg)。LCMS(ES+)RT 3.24分钟，318(M+H)+。
中间体11
6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
向中间体4(5.13g，17mmol)的1∶1 THF水溶液(200ml)中加入氢氧化锂一水合物(1.6g，37.4mmol)，将反应物在室温下搅拌过夜。此时反应是不完全的，因此在旋转蒸发器上浓缩到大约一半时，再将反应物于60℃加热20h。此时显示反应物完全转化为所述羧酸。反应物用水(50ml)稀释，然后边搅拌边加入2M HCl(水溶液)直到形成沉淀(pH1-2)。将固体过滤，用水洗涤数次，并在真空炉中干燥，得到为固体的6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(3.0g)。LC RT 2.72分钟。将该化合物悬浮于无水DMF溶液(30ml)中，然后加入1，1′-羰基二咪唑(2.14g，13.2mmol)，将反应物搅拌30分钟。加入氨(75ml 25％水溶液)，将反应物在室温下搅拌1h，然后真空浓缩。将所得的固体悬浮于2M HCl(水溶液)中，通过过滤收集固体并在真空炉中干燥，得到为白色固体的 标题化合物(2.63g)。δH(DMSO-d6)7.63-7.49(4H，m)，7.45-7.42(2H，m)，6.51(1H，d， J 9.2Hz)，6.28(1H，bs)。LCMS(ES+)271(M+H)+。
中间体12
6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
向中间体11(270mg，1.0mmol)和吡啶(141μl，1.0mmol)的无水DCM(10ml)溶液中加入三氟乙酸酐(160μl，2.0mmol)，然后将反应物在室温下搅拌16h。真空除去溶剂，将所得的固体悬浮于水(30ml)中，并用2M HCl(水溶液)(10ml)酸化。通过过滤收集固体，用水(25ml)洗涤并真空干燥，得到为白色固体的 标题化合物(220mg，87％)。δH(DMSO-d6)7.85(1H，d， J 9.1Hz)，7.63-7.58(5H，m)，6.69(1H，d， J9.1Hz)。LCMS(ES+)253(M+H)+。
中间体13
6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺酰氯
向冷却至-78℃的实施例84的化合物(675mg，2.5mmol)的无水DCM(20ml)溶液中在5分钟内加入氯磺酸(1.72g，14.7mmol)。15分钟后，从冷却浴取出反应物，然后在室温下搅拌1h。将反应物倾入到冰-水上并用DCM萃取。将合并的DCM萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到为黄色固体的 标题化合物(65mg)。
中间体14
3-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
按照对于中间体10描述的类似方法，从中间体8和2，4-二氟苯基硼酸制备 标题化合物。这得到为白色固体的 标题化合物LCMS(ES+)336(M+H)+。
中间体15
1-苯基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶
将1H-吡咯并[3，2-b]吡啶(0.5g，4.24mmol)、苯基硼酸(1.03g，8.44mmol)、乙酸铜(II)(1.54g，8.48mmol)和4A分子筛(2g)悬浮于DCM(10ml)中。加入三乙胺(1.19ml，8.5mmol)和吡啶(0.7ml，8.65mmol)，然后将反应物在室温下搅拌3天。反应混合物再用DCM稀释，过滤并真空浓缩。经色谱纯化(硅胶，EtOAc)，得到 标题化合物(325mg)。δH(CDCl3)7.80(1H，d， J 8.2Hz)，7.54-7.30(7H，m)，7.15(1H，brs)，6.88(1H，brs)。LCMS(ES+)RT 1.20分钟，195(M+H)+。
中间体16
1-苯基-1H-吡咯并[3，2-b]吡啶4-氧化物
将中间体15(307mg，1.58mmol)溶于DCM(5ml)中并用MCPBA(356mg，2.06mmol)处理。在室温下搅拌18小时后，反应物用DCM稀释，用2M氢氧化钠洗涤两次，干燥(硫酸钠)并真空浓缩，得到 标 题化合物(285mg)。δH(CDCl3)8.15(1H，d， J 6.2Hz)，7.55-7.47(2H，m)，7.42-7.37(5H，m)，7.07，(1H，dd， J 0.7，3.5Hz)，7.01(1H，dd， J 6.2，8.4Hz)。LCMS(ES+)RT 2.527分钟，211(M+H)+。
中间体17
1-苯基-1，4-二氢-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮
将中间体16(273mg，1.3mmol)溶于DMF(3ml)中并于0℃用三氟乙酸酐(1.8ml，13mmol)处理，让其升温至室温，然后搅拌2小时。反应物用甲苯稀释并真空浓缩，再溶于EtOH中并再次浓缩，得到为橄榄色固体的 标题化合物(420mg)。δH(CDCl3)8.10(1H，d， J 9.2Hz)，7.72-7.51(6H，m)，6.85-6.82(2H，m)。LCMS(ES+)RT 2.668分钟211(M+H)+。
实施例1
6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
向一个烘干烧瓶中按顺序加入4分子筛(33mg)、苯基硼酸(82mg，0.67mmol)，DCM(3ml)、比啶(53mg，0.67mmol)、中间体4(100mg，0.33mmol)、乙酸铜(II)(6mg，0.033mmol，10mol％)和吡啶-N-氧化物(34mg，0.36mmol)。将反应物在隔离水分的情况下于室温搅拌18h。然后反应物用DCM(20ml)稀释，用2M HCl(水溶液)(2×10ml)、2MNaOH(水溶液)(3×10ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化(DCM-l％ MeOH的DCM)，得到为暗黄色固体的 标题 化合物(95mg，77％)。δH(CDCl3)7.68-7.56(3H，m)，7.54-7.42(6H，m)，7.40-7.38(2H，m)，6.70(1H，d， J 9.6Hz)，4.15(2H，q， J 7.1Hz)，1.14(3H，t，J 7.1Hz)。LCMS(ES+)RT 3.87分钟，376(M+H)+。
实施例2
7-环丙基甲基-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
向中间体4(90mg，0.3mmol)的无水DMF(3ml)溶液中加入聚苯乙烯支持的2-叔丁基亚氨-2-二乙氨基-1，3-二甲基-1，3-二氮杂-2-磷杂环己烷(PS-BEMP，177mg)和环丙基甲基溴(101mg，73μl，0.75mmol)。然后将反应物在氮气下加热至80℃达18h。将粗反应混合物过滤以除去PS-BEMP，然后用EtOAc洗涤该树脂。真空浓缩滤液，残余物经色谱纯化(DCM-1％MeOH的DCM)，得到为褐色树胶状物的 标题 化合物(57mg，54％)。从二异丙基醚重结晶，得到为褐色针状物的 标 题化合物(30mg)。δH(CDCl3)7.44-7.35(3H，m)，7.31-7.24(4H，m)，6.45(1H，d， J 9.5Hz)，4.14(2H，q， J 7.1Hz)，4.04(2H，d， J 7.1Hz)，1.42(1H，m)，1.12(3H，t， J 7.1Hz)，0.53(4H，m)。LCMS(ES+)RT 4.04分钟，354(M+H)+。
实施例3
7-(4-二甲氨基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
向一个烘干烧瓶中按顺序加入4-二甲氨基苯基硼酸(551mg，3.34mmol)、DCM(10ml)、吡啶(0.27ml，3.34mmol)、中间体4(500mg，1.67mmol)、乙酸铜(II)(34mg，0.17mmol，10mol％)和吡啶-N-氧化物(318mg，3.34mmol)。将反应物在隔离水分的情况下于室温搅拌24h。然后反应物用DCM(20ml)稀释，用饱和NH4Cl(水溶液)、NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化(5-10％EtOAc的DCM)，得到为白色固体的 标题化合物(150mg，21％)。δH(DMSO-d6)7.51-7.49(3H，m)，7.42-7.40(3H，m)，7.30(2H，d， J 9.0Hz)，6.89(2H，d， J 9.0Hz)，6.53(1H，d， J 9.6Hz)，4.07(2H，q， J 7.1Hz)，3.31(6H，s)，1.06(3H，t， J 7.1Hz)。LCMS(ES+)RT 4.10分钟，419(M+H)+。
用于制备7-芳基-6-氧代-3-苯基-6，7-四氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯的通用方法
按照对于实施例3描述的类似方法，采用Radleys Carousel反应站(Radleys Ltd.，Saffron Walden，U.K.)，通过平行合成制备以下实施例4-16的化合物。因此，向Carousel中的每支烘干反应试管中加入一个磁力搅拌器、合适的芳基硼酸(1.0mmol)、DCM(5ml)、吡啶(0.08ml，1.0mmol)、中间体4(150mg，0.5mmol)、乙酸铜(II)(10mg，0.05mmol，10mol％)和吡啶-N-氧化物(95mg，1.0mmol)。将反应物在隔离水分的情况下于室温搅拌18h。然后每个反应物用DCM(20ml)稀释，用饱和NH4Cl(水溶液)、NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物在用0-25％EtOAc的DCM洗脱的硅胶上纯化，得到为固体的 标题化合物。
实施例4
7-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
δH(DMSO-d6)7.51-7.39(8H，m)，7.19(2H，d， J 9.0Hz)，6.55(1H，d， J 9.6Hz)，4.08(2H，q， J 7.1Hz)，3.88(3H，s)，1.05(3H，t， J 7.1Hz)。LCMS(ES+)RT 3.85分钟，406(M+H)+。
实施例5
7-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
δH(DMSO-d6)7.59(1H，t， J 8.3Hz)，7.51(3H，m)，7.49(1H，m)，7.46(2H，m)，7.18(2H，m)，7.11(1H，m)，6.57(1H，d， J 9.7Hz)，4.06(2H，q， J 7Hz)，3.82(3H，s)，1.07(3H，t， J 7Hz)。LCMS(ES+)RT 3.87分钟，406(M+H)+。
实施例6
6-氧代-3-苯基-7-(4-甲苯基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
δH(DMSO-d6)7.53-7.40(10H，m)，6.55(1H，d， J 9.7Hz)，4.07(2H，q， J 7.1Hz)，2.45(3H，s)，1.06(3H，t， J 7.1Hz)。LCMS(ES+)RT 4.11分钟，390(M+H)+。
实施例7
7-(5-吲哚基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
δH(DMSO-d6)11.48(1H，bs)，7.71(1H，s)，7.64(1H，d， J 8.6Hz)，7.55-7.16(7H，m)，7.13(1H，d， J 2.1Hz)，6.58(1H，m)，6.57(1H，d， J9.6Hz)，4.05(2H，q， J 7.1Hz)，1.03(3H，t， J 7.1Hz)。LCMS(ES+)RT 3.73分钟，415(M+H)+。
实施例8
6-氧代-3-苯基-7-(3-噻吩基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
δH(DMSO-d6)8.04(1H，dd， J 3.1，1.4Hz)，7.85(1H，dd， J 5.1，3.1Hz)，7.41(3H，m)，7.39(3H，m)，7.28(1H，d， J 1.4Hz)，6.55(1H，d， J9.7Hz)，4.09(2H，q， J 7.1Hz)，1.06(3H，t， J 7.1Hz)。LCMS(ES+)RT 3.83分钟，382(M+H)+。
实施例9
6-氧代-3-苯基-7-(4-三氟甲氧基苯基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
LCMS(ES+)RT 4.20分钟460(M+H)+。
实施例10
7-(3-氟苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
LCMS(ES+)RT 3.91分钟394(M+H)+。
实施例11
7-(4-氟苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
LCMS(ES+)RT 3.88分钟394(M+H)+。
实施例12
7-(4-氯苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
LCMS(ES+)RT 4.14分钟410(M+H)+。
实施例13
7-(3-氰基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
LCMS(ES+)RT 3.72分钟401(M+H)+。
实施例14
6-氧代-3-苯基-7-(3-甲苯基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
LCMS(ES+)RT 4.09分钟，390(M+H)+。
实施例15
6-氧代-3-苯基-7-(4-三氟甲基苯基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
LCMS(ES+)RT 4.22分钟，444(M+H)+。
实施例16
7-(3-溴苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
LCMS(ES+)RT 4.24分钟，454(M+H)+。
实施例17
3-(4-氟苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
向一个烘干烧瓶中按顺序加入苯基硼酸(78mg，0.64mmol)、DCM(5ml)、吡啶(0.64mmol)、中间体10(100mg，0.32mmol)、乙酸铜(II)(0.032mmol，10mol％)和吡啶-N-氧化物(0.35mmol)。将反应物在隔离水分的情况下于室温搅拌48h。然后反应物用DCM(20ml)稀释，用饱和NH4Cl(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化(0-5％THF的DCM)，得到为白色固体的 标题化合物(75mg)。
δH(CDCl3)7.70-7.56(3H，m)，7.50-7.42(3H，m)，7.40-7.32(2H，m)，7.25-7.15(2H，m)，6.64(1H，d， J 9.6Hz)，4.16(2H，q， J 7Hz)，1.17(3H，t，J 7Hz)。LCMS(ES+)RT 3.77分钟，394(M+H)+。C22H16NFO3S：理论值C 67.16％，H 4.10％，N 3.56％；实测值C 67.16％，H 4.10％，N3.54％。
实施例18
7-(3-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
向一个烘干烧瓶中按顺序加入3-氯苯基硼酸(108mg，0.688mmol)、二氯乙烷(5ml)、吡啶(0.056ml，0.688mmol)、中间体10(109mg，0.344mmol)、乙酸铜(II)(8mg，0.034mmol，10mol％)和吡啶-N-氧化物(36mg，0.38mmol)。将反应物在隔离水分的情况下于70℃加热48h。然后反应物用DCM(20ml)稀释，用饱和NH4Cl(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化(0-5％THF的DCM)，得到为白色固体的 标题化合物(75mg)。LCMS(ES+)RT 3.93分钟，428(M+H)+。
实施例19
6-氧代-7-苯基-3-(2-甲苯基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
将2M K2CO3(水溶液)(0.25ml，0.5mmol)加入到中间体9(100mg，0.266mmol)、四(三苯基膦)合钯(O)(30mg，0.027mmol，10mol％)和2-甲苯基硼酸(44mg，0.32mmol)的乙二醇二甲醚(4ml)溶液中，然后将反应物在氮气下加热至回流达24h。混合物用水(10ml)稀释，用DCM(2×8ml)萃取，将合并的DCM萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc的DCM)，得到为白色固体的 标题 化合物(57mg)。δH(CDCl3)7.60-7.48(3H，m)，7.40(2H，m)，7.27-7.10(4H，m)，7.07(1H，m)，6.51(1H，d， J 9Hz)，4.03(2H，q， J 7Hz)，2.06(3H，s)，0.99(3H，t， J 7Hz)。LCMS(ES+)RT 3.87分钟，390(M+H)+。C23H19NO3S：理论值C 70.93％，H 4.92％，N 3.60％；实测值C 70.66％，H4.95％，N 3.52％。
用于制备3-芳基-6-氧代-7-苯基-6，7-四氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯的通用方法
按照对于实施例19的化合物描述的类似方法，采用RadleysCarousel反应站(Radleys Ltd.，Saffron Walden，U.K.)，通过平行合成制备以下实施例20-43的化合物。向Carousel中的每支反应试管中加入合适的芳基硼酸(0.32mmol，1.2当量)、中间体9(100mg，0.266mmol)、四(三苯基膦)合钯(O)(30mg，10mol％)和一根磁力搅拌棒。向每支试管中加入乙二醇二甲醚(4ml)，再加入2M K2CO3(水溶液)(0.25ml，5mmol)，然后将反应物在氮气下加热至回流达24h。然后每个反应物用水(10ml)稀释，用DCM(2×8ml)萃取，将合并的DCM萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物在用0-25％EtOAc的DCM洗脱的硅胶上纯化，得到为固体的 标题化合物。
实施例20
6-氧代-7-苯基-3-(3-甲苯基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
δH(DMSO-d6)7.70-7.60(3H，m)，7.56(2H，m)，7.45(1H，d， J10Hz)，7.37(1H，d， J 7Hz)，7.36(1H，m)，7.27(2H，m)，6.55(1H，d， J10Hz)，4.03(2H，q， J 7Hz)，2.38(3H，s)，1.05(3H，t， J 7Hz)。LCMS(ES+)RT 3.93分钟，390(M+H)+。C23H19NO3S：理论值C 70.93％，H 4.92％，N3.60％；实测值C 70.74％，H 4.95％，N 3.60％。
实施例21
6-氧代-7-苯基-3-(4-甲苯基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
δH(CDCl3)7.70-7.50(3H，m)，7.48-7.30(3H，m)，7.25-7.15(4H，m)，6.52(1H，d， J 10Hz)，4.07(2H，q， J 7Hz)，2.36(3H，s)，1.08(3H，t， J7Hz)。LCMS(ES+)RT 3.94分钟，390(M+H)+。C23H19NO3S：理论值C 70.93％，H 4.92％，N 3.60％；实测值C 70.42％，H 4.92％，N 3.58％。
实施例22
3-(2-甲氧基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
δH(CDCl3)7.60-7.50(3H，m)，7.48-7.30(3H，m)，7.27(1H，d， J10Hz)，7.16(1H，m)，7.01-6.94(2H，m)，6.51(1H，d， J 10Hz)，4.05(2H，q，J 7Hz)，3.71(3H，s)，1.03(3H，t， J 7Hz)。LCMS(ES+)RT 3.67分钟，406(M+H)+。C23H19NO4S：理论值C 68.13％，H 4.72％，N 3.45％；实测值C 67.87％，H 4.71％，N 3.37％。
实施例23
3-(2-氟苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
δH(CDCl3)7.80-7.50(3H，m)，7.49-7.25(3H，m)，7.48-7.10(4H，m)，6.55(1H，d， J 10Hz)，4.07(2H，q， J 7Hz)，1.06(3H，t， J 7Hz)。LCMS(ES+)RT 3.71分钟，394(M+H)+。C22H16NFO3S：理论值C 67.16％，H 4.10％，N 3.56％；实测值C 66.99％，H 4.05％，N 3.49％。
实施例24
3-(3-氯苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
δH(CDCl3)7.68-7.58(3H，m)，7.48-7.32(5H，m)，7.28(2H，m)，6.66(1H，d， J 10Hz)，4.17(2H，q， J 7Hz)，1.16(3H，t， J 7Hz)。LCMS(ES+)RT 3.96分钟，410(M+H)+。C22H16NClO3S：理论值C 64.47％，H 3.93％，N 3.42％；实测值C 64.47％，H 3.94％，N 3.35％。
实施例25
3-(2-氯苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
δH(CDCl3)7.60-7.05(10H，m)，6.53(1H，d， J 10Hz)，4.04(2H，q， J7Hz)，1.01(3H，t， J 7Hz)。LCMS(ES+)RT 3.87分钟，410(M+H)+。C22H16NClO3S：理论值C 64.47％，H 3.93％，N 3.42％；实测值C 64.19％，H 3.97％，N 3.41％。
实施例26
3-(5-氯-2-甲氧基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
δH(CDCl3)7.60-7.45(3H，m)，7.43-7.34(2H，m)，7.32(1H，dd， J 9，3Hz)，7.26(1H，d， J 10Hz)，7.14(1H，d， J 3Hz)，6.88(1H，d， J 8Hz)，6.53(1H，d， J 10Hz)，4.08(2H，m)，3.69(3H，s)，1.06(3H，t  J 7Hz)。LCMS(ES+)RT 4.27分钟，440(M+H)+。
实施例27
3-(4-氟-2-甲基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
δH(CDCl3)7.60-7.48(3H，m)，7.45-7.37(2H，m)，7.18(1H，m)，7.04(1H，dd， J 8，6Hz)，6.98-6.89(2H，m)，6.52(1H，d， J 9Hz)，4.04(2H，q， J 7Hz)，2.06(3H，s)，1.03(3H，t， J 7Hz)。LCMS(ES+)RT 4.28分钟，408(M+H)+。
实施例28
3-(2，3-二氯苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
δH(CDCl3)7.60-7.53(2H，m)，7.51-7.46(2H，m)，7.45-7.30(2H，m)，7.25(1H，t， J 7.5Hz)，7.19(1H，d， J 10Hz)，7.13(1H，dd， J 7.5，1.5Hz)，6.54(1H，d， J 10Hz)，4.04(2H，m)，1.02(3H，t， J 7Hz)。LCMS(ES+)RT4.49分钟，444(M+H)+。
实施例29
3-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
δH(CDCl3)7.60-7.47(3H，m)，7.42-7.33(2H，m)，7.31(1H，dd， J 10，1H)，7.23(1H，q与F偶联， J 8Hz)，6.98-6.85(2H，m)，6.56(1H，d， J10Hz)，4.12(2H，m)，1.08(3H，t J 7Hz)。LCMS(ES+)RT 4.09分钟，412(M+H)+。
实施例30
3-(3-甲氧基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
LCMS(ES+)RT 3.74分钟，406(M+H)+。
实施例31
3-(4-甲氧基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
LCMS(ES+)RT 3.72分钟，406(M+H)+。C23H19NO4S：理论值C68.13％，H 4.72％，N 3.45％；实测值C 67.96％，H 4.70％，N 3.40％。
实施例32
3-(3-氰基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
LCMS(ES+)RT 3.57分钟，401(M+H)+。
实施例33
3-(4-氰基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
LCMS(ES+)RT 3.58分钟，401(M+H)+。
实施例34
3-(3-氟苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
LCMS(ES+)RT 3.78分钟，394(M+H)+。C22H16NFO3S：理论值C67.16％，H 4.10％，N 3.56％；实测值C 67.06％，H 4.10％，N 3.54％。
实施例35
3-(4-氯苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
LCMS(ES+)RT 4.05分钟，410(M+H)+。C22H16NClO3S：理论值C 64.47％，H 3.93％，N 3.42％；实测值C 64.31％，H 3.93％，N 3.45％。
实施例36
3-(2，4-二氯苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
LCMS(ES+)RT 4.70分钟，445(M+H)+。
实施例37
3-(2，5-二氯苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
LCMS(ES+)RT 4.57分钟，445(M+H)+。
实施例38
3-(5-氟-2-甲氧基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
LCMS(ES+)RT 3.98分钟，424(M+H)+。
实施例39
3-(2，6-二甲基苯基)-6-氧代-7-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
LCMS(ES+)RT 4.04分钟，404(M+H)+。
实施例40
6-氧代-7-苯基-3-(3-吡啶基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
LCMS(ES+)RT 3.00分钟，377(M+H)+。
实施例41
6-氧代-7-苯基-3-(2-三氟甲基苯基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
LCMS(ES+)RT 3.80分钟，444(M+H)+。
实施例42
6-氧代-7-苯基-3-(3-三氟甲基苯基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
LCMS(ES+)RT 3.97分钟，444(M+H)+。
实施例43
6-氧代-7-苯基-3-(4-三氟甲基苯基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
LCMS(ES+)RT 3.99分钟，444(M+H)+。
实施例44
6-氧代-3-苯基-7-(3-吡啶基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
将中间体4(299mg，1.0mmol)、吡啶-3-硼酸(246mg，2.0mmol)、吡啶-N-氧化物(115mg，1.2mmol)、乙酸铜(II)(182mg，1.0mmol)和吡啶(0.160ml，2.0mmol)在DCM(20ml)中的混合物在室温下搅拌3天。混合物用DCM(30ml)稀释并用饱和NH4Cl(水溶液)加上氨水(pH10，2×100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(3％MeOH的DCM)，得到为白色固体的 标题化合物(35mg，9％)。δH(CDCl3)9.00(1H，d， J 4.5Hz)，8.95(1H，s)，8.01(1H，ddd， J 1.5，2.4，8.1Hz)，7.76(1H，dd， J 4.7，8.1Hz)，7.68-7.52(4H，m)，7.55-7.52(2H，m)，6.77(1H，d， J 9.7Hz)，4.31(2H，q， J 7.1Hz)，1.30(3H，t， J 7.1Hz)。m/z(ES+)377.0(M+H)+。
实施例45
7-苄基-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
在氮气下，将氢化钠(32mg 60％w/w油悬浮液，0.8mmol，1.2当量)加入到中间体4(200mg，0.67mmol)的无水DMF(5ml)溶液中并用冰浴冷却。将反应物搅拌5分钟，然后加入苄基溴(0.12ml，1.0mmol，1.5当量)。将反应物于60℃加热18h。让反应物在水和EtOAc之间分配，将EtOAc萃取液干燥(MgSO4)，然后真空浓缩。粗残余物经硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc的DCM)，得到为灰白色固体的 标题化合物(80mg)。δH(CDCl3)7.60-7.20(11H，m)，6.51(1H，d， J 10Hz)，5.33(2H，s)，4.08(2H，q， J 7Hz)，1.07(3H，t， J 7Hz)。LCMS(ES+)RT 4.05分钟，390(M+H)+。
用于制备7-烷基-6-氧代-3-苯基-6，7-四氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯的通用方法
按照对于实施例2的化合物描述的类似方法，采用RadleysCarousel反应站(Radleys Ltd.，Saffron Walden，U.K.)，通过平行合成制备以下实施例46-56的化合物。向Carousel中的每支反应试管中加入合适的烷基卤或芳基烷基卤(1.5mmol，1.5当量)、中间体4(200mg，0.67mmol)、聚苯乙烯支持的2-叔丁基亚氨-2-二乙氨基-1，3-二甲基-1，3-二氮杂-2-磷杂环己烷(PS-BEMP，364mg，0.8mmol，1.2当量)和一根磁力搅拌棒。向每支试管中加入无水DMF(4ml)，然后将反应物在氮气下于65℃搅拌48h。让每个反应物在水和DCM之间分配，然后将合并的DCM萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物在用0-20％EtOAc的DCM洗脱的硅胶上纯化，得到为固体的 标题化合物。
实施例46
7-(环己基甲基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
δH(CDCl3)7.40-7.35(3H，m)，7.27-7.24(3H，m)，6.42(1H，d， J10Hz)，4.12(2H，q， J 7Hz)，3.95(2H，d， J7.5Hz)，2.08-2.05(1H，m)，1.67-1.53(5H，m)，1.16-1.09(5H，m)，1.11(3H，t， J 7Hz)。LCMS(ES)RT 5.17分钟，396(M+H)+。
实施例47
6-氧代-7-(1-苯基乙基)-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
δH(CDCl3)7.30-7.18(11H，m)，6.72(1H，m)，6.49(1H，d， J 10HZ)，4.05-3.99(2H，m)，1.91(3H，d， J 7Hz)，1.01(3H，t， J 7Hz)。LCMS(ES+)RT 4.29分钟，404(M+H)+。
实施例48
7-(3-甲氧基苄基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
δH(CDCl3)7.40-7.35(3H，m)，7.29(1H，d， J 10Hz)，7.25-7.17(3H，m)，6.93(1H，m)，6.90(1H，bs)，6.77(1H，m)，6.50(1H，d， J 10Hz)，5.30(2H，s)，4.08(2H，q， J 7Hz)，3.72(3H，s)，1.07(3H，t， J 7Hz)。LCMS(ES+)RT 4.09分钟，420(M+H)+。
实施例49
7-(2，6-二氟苄基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
δH(CDCl3)7.41-7.35(3H，m)，7.29-7.15(4H，m)，6.85(2H，t， J8Hz)，6.45(1H，d， J 10Hz)，5.45(2H，s)，4.08(2H，q， J 7Hz)，1.06(3H，t， J7Hz)。LCMS(ES+)RT 4.06分钟，426(M+H)+。
实施例50
7-(3-甲基丁基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
LCMS(ES+)RT 4.64分钟，370(M+H)+。
实施例51
7-烯丙基-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
LCMS(ES+)RT 3.84分钟，340(M+H)+。
实施例52
6-氧代-7-(2-苯基乙基)-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
LCMS(ES+)RT 3.45分钟，404(M+H)+。
实施例53
7-(2-氯苄基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
LCMS(ES+)RT 4.40分钟，424(M+H)+。
实施例54
7-(3-氯苄基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
LCMS(ES+)RT 4.45分钟，424(M+H)+。
实施例55
7-(4-氯苄基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
LCMS(ES+)RT 4.49分钟，424(M+H)+。
实施例56
7-(2-吗啉基乙基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
该化合物经用0-20％THF的DCM洗脱的硅胶色谱纯化。LCMS(ES+)RT 2.52分钟，413(M+H)+。
实施例57
7-(4-溴苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
向一个烘干烧瓶中按顺序加入4-溴苯基硼酸(5.0g，25mmol)、DCM(100ml)、吡啶(2.7ml)、中间体4(3.74g，12.5mmol)、乙酸铜(II)(2.26g，12.5mmol)和吡啶-N-氧化物(1.46g)。将反应物在隔离水分的情况下于室温搅拌72h。然后反应物用DCM(100ml)稀释，用2M HCl(水溶液)，NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化(0-20％EtOAc的DCM)，得到为白色固体的 标题化合物(2.03g)。δH(DMSO-d6)7.89(2H， J 8.7Hz)，7.58(2H， J 8.7Hz)，7.53-7.49(3H，m)，7.46(1H，d， J 9.7Hz)，7.42-7.40(2H，m)，6.57(1H，d， J 9.7Hz)，4.07(2H，q， J 7.1Hz)，1.06(3H，t， J 7.1Hz)。LCMS(ES+)RT 4.25分钟，456(M+H)+。
实施例58
7-(4-吗啉基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
在氮气下，向实施例57的化合物(100mg，0.22mmol)、碳酸铯(101mg，0.31mmol)，Pd(OAc)2(5mg，0.022mmol，10mol％)和2，2′-双(二苯膦基)-1-1′-联萘(BINAP)(21mg，0.033mmol，15mol％)在甲苯(2ml)中的混合物中加入吗啉(0.024ml，0.27mmol)。将反应混合物加热至100℃达18h。真空除去溶剂，粗产物经硅胶色谱纯化(0-20％THF的DCM)，得到为白色固体的 标题化合物(40mg)。
δH(CDCl3)7.50-7.18(8H，m)，7.01(2H，d， J 9Hz)，6.52(1H，d， J10Hz)，4.06(2H，q， J 7Hz)，3.82(4H，m)，3.22(4H，m)，1.06(3H，t， J7Hz)。LCMS(ES+)RT 3.82分钟，461(M+H)+。
实施例59
6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸
向实施例1的化合物(4.53g，12.1mmol)的2∶1THF-水溶液(150ml)中加入LiOH.H2O(1.50g，36.2mmol)，然后将反应物在室温下搅拌36h。反应物用50ml水稀释，然后边搅拌边加入2M HCl(水溶液)直至形成沉淀(pH1-2)。将固体过滤，用水洗涤若干次并在真空炉(50℃)中干燥，得到为白色固体的 标题化合物(4.2g)。δH(DMSO-d6)13.00(1H，bs)，7.70-7.40(11H，m)，6.55(1H，d， J 10Hz)。LCMS(ES+)RT 3.10分钟，348(M+H)+。
实施例60
2-[(4-甲基哌嗪基)羰基]-3，7-二苯基噻吩并[2，3-b)吡啶-6(7H)-酮
向实施例59的化合物(100mg，0.29mmol)的DCM(2ml)悬浮液中加入EDC(67mg，0.348mmol)和HOBT(43mg，0.32mmol)，然后将混合物在室温下搅拌15分钟。加入N-甲基哌嗪(28mg，0.32mmol)的DCM(0.5ml)溶液，然后将反应物在室温下搅拌18h。反应混合物用DCM(10ml)稀释，用水(2×5ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化(0-20％THF的DCM)，得到为灰白色固体的 标题化合 物(82mg)。δH(DMSO-d6)7.67(1H，dd， J 10，1Hz)，7.62-7.52(3H，m)，7.51-7.40(5H，m)，7.35-7.31(2H，m)，6.51(1H，dd， J 10，1Hz)，2.44(8H，m)，1.88(3H，s)。LCMS(ES+)RT 2.18分钟，430(M+H)+。
实施例61
N-乙基-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
将EDC(66mg，0.35mmol)和HOBT(43mg，0.32mmol)加入到实施例59的化合物(100mg，0.29mmol)的DCM(2ml)中。15分钟后，加入乙胺盐酸盐(26mg，0.32mmol)和NMM(0.070ml，0.63mmol)，将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(2ml)和DCM(2ml)。悬浮液通过疏水性玻璃原料过滤，并真空浓缩有机相。粗产物经硅胶柱色谱纯化(1％MeOH的DCM)，得到为白色固体的 标题化合物(95mg，88％)。
δH(DMSO-d6)7.69-7.61(3H，m)，7.59-7.49(3H，m)，7.45(1H，d， J9.6Hz)，7.44-7.42(4H，m)，7.05(1H，t， J 5.4Hz)，6.54(1H，d， J 9.6Hz)，3.03(2H，q， J 7.1Hz)，0.84(3H，t， J 7.1Hz)。LCMS(ES+)RT 3.33分钟，375.0(M+H)+。
按照实施例61的方法，从实施例59的化合物和合适的胺或胺盐酸盐制备以下实施例62-74的化合物。
实施例62
N-(3-羟基丙基)-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
LCMS(ES+)RT 2.99分钟，405.0(M+H)+。
实施例63
6-氧代-3，7-二苯基-N-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
LCMS(ES+)RT 2.29分钟，444.1(M+H)+。
实施例64
6-氧代-3，7-二苯基-N-(2-哌啶基乙基)-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
LCMS(ES+)RT 2.33分钟，458.1(M+H)+。
实施例65
N-(3-甲氧基丙基)-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
LCMS(ES+)RT 3.28分钟，419.0(M+H)+。
实施例66
N-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
LCMS(ES+)RT 3.24分钟，405.0(M+H)+。
实施例67
3，7-二苯基-2-(1-吡咯烷基羰基)噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
LCMS(ES+)RT 3.43分钟，401.0(M+H)+。
实施例68
N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
LCMS(ES+)RT 2.28分钟，455.1(M+H)+。
实施例69
N-(2-吗啉基乙基)-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
LCMS(ES+)RT 2.28分钟，460.1(M+H)+。
实施例70
N-[3-(4-甲基哌嗪基)丙基]-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
LCMS(ES+)RT 2.16分钟，487.1(M+H)+。
实施例71
N-(3-吗啉基丙基)-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
LCMS(ES+)RT 2.26分钟，474.1(M+H)+。
实施例72
N，N-二乙基-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
LCMS(ES+)RT 3.62分钟，403.0(M+H)+。
实施例73
N，N-二甲基-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
LCMS(ES+)RT 3.17分钟，375.0(M+H)+。
实施例74
N-甲基-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
LCMS(ES+)RT 3.15分钟，361.0(M+H)+。
实施例75
6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
将1，1′-羰基二咪唑(51mg，0.32mmol)加入到实施例59的化合物(100mg，0.29mmol)的DMF(2ml)中。15分钟后，加入氨水(0.190ml，25％溶液，3.0mmol)，然后将溶液在室温下搅拌过夜。真空浓缩混合物，然后与庚烷共沸两次。粗产物经硅胶柱色谱纯化(3％MeOH的DCM)，得到为白色固体的 标题化合物(74mg，74％)。δH(DMSO-d6)7.87-7.76(3H，m)，7.75-7.68(5H，m)，7.64-7.61(2H，m)，7.54(1H，d， J9.6Hz)，6.69(1H，d， J 9.6Hz)，6.25(2H，br s)。LCMS(ES+)RT 2.95分钟，347.0(M+H)+。
实施例76
N-甲氧基-N-甲基-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
将N，O-二甲基羟胺盐酸盐(31mg，0.32mmol)加入到实施例59的化合物(101mg，0.29mmol)、HOBT(55mg，0.41mmol)、EDC(78mg，0.41mmol)和NMM(0.090ml，0.81mmol)在DCM(3ml)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌6h。加入DCM，然后用2M HCl(水溶液)洗涤混合物。有机相再次用DCM萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(3.5％MeOH的DCM)，得到为白色固体的 标题化合物(95mg，84％)。δH(DMSO-d6)7.48-7.35(3H，m)，7.34-7.30(3H，m)，7.29-7.23(3H，m)，7.16-7.13(2H，m)，6.33(1H，d，J 9.6Hz)，3.26(3H，s)，2.79(3H，s)。LCMS(ES+)RT 3.27分钟，391.0(M+H)+。
实施例77
6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
将氰尿酰氯(28mg，0.15mmol)和实施例75的化合物(52mg，0.15mmol)在DMF(1.5ml)中的混合物于110℃加热18h。分两次再加入氰尿酰氯(14mg，0.075mmol)，然后再继续加热26h。加入水，然后滤出沉淀，用水洗涤并干燥。粗产物经硅胶柱色谱纯化(1％THF的DCM)，得到为白色固体的 标题化合物(35mg，71％)。δH(DMSO-d6)7.78(1H，d， J 9.6Hz)，7.71-7.67(1H，m)，7.66-7.64(1H，m)，7.64-7.59(7H，m)，7.59-7.58(1H，m)，6.67(1H，d， J 9.6Hz)。LCMS(ES+)RT 3.65分钟，329(M+H)+。
实施例78
2-(1-羟基-1-甲基乙基)-3，7-二苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
将甲基镁化碘(0.084ml 3M醚溶液，0.25mmol)溶液于0℃滴加到实施例1的化合物(47mg，0.13mmol)的DCM(2ml)溶液中。让混合物升温至室温并搅拌18h。于0℃加入更多的甲基镁化碘(0.084ml 3M醚溶液，0.25mmol)，然后将混合物在室温下搅拌1h。加入DCM和NH4Cl(水溶液)，水相再用DCM萃取，然后将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(1％MeOH的DCM)，得到为黄色固体的 标题化合物(36mg，80％)。δH(DMSO-d6)7.74-7.64(3H，m)，7.60-7.52(5H，m)，7.39(2H，dd， J 7.8，1.6Hz)，7.10(1H，d， J 9.5Hz)，6.45(1H，d， J 9.5Hz)，2.58(6H，s)。LCMS(ES+)RT 3.46分钟，362(M+H)+。
实施例79
2-(羟基甲基)-3，7-二苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
将硼氢化锂(0.100ml，2M的THF溶液，0.2mmol)加入到实施例1的化合物(75mg，0.198mmol)的THF(2ml)溶液中，然后将反应混合物在室温下搅拌过夜。分两次再加入硼氢化锂(0.100ml，2M的THF溶液，0.198mmol)，将混合物再搅拌6h。通过加入2M HCl(水溶液)猝灭反应，通过加入Na2CO3而中和混合物。滤出所得的沉淀，用水洗涤并干燥，得到为白色固体的 标题化合物(55mg，97％)。δH(DMSO-d6)7.68-7.41(11H，m)，6.49(1H，d， J 9.5Hz)，5.57(1H，br s)，4.50(2H，brs)。LCMS(ES+)RT 3.10分钟，334.0(M+H)+。
实施例80
N-(6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将三乙胺(0.076ml，0.55mmol)和二苯氧基磷酰迭氮(0.119ml，0.55mmol)加入到实施例59的化合物(174mg，0.5mmol)的无水叔丁醇(5ml)中，将混合物在氮气下回流加热6h。将冷却的混合物倾入到饱和NaHCO3(水溶液)(20ml)中，然后用DCM(2×20ml)萃取。将合并的有机部分干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗产物经快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc)，得到 标题化合物(196mg，94％)。δH(CDCl3)7.5-7.25(11H，m)，6.70(1H，br s)，6.46(1H，d， J 9Hz)，1.29(9H，s)。m/z(ES+)419(M+H)+。
实施例81
2-氨基-3，7-二苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
将三氟乙酸(2ml)加入到实施例80的化合物(170mg，0.406mmol)的DCM(2ml)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物加入到饱和NaHCO3(水溶液)(20ml)中，产物用DCM(2×20ml)萃取。将合并的有机部分干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗产物经快速硅胶柱色谱纯化(EtOAc)，接着经径向色谱纯化(20％EtOH的DCM)，得到为暗黄色固体的 标题化合物(30mg，23％)。δH(CDCl3)7.8-7.3(13H，m)，6.58(1H，d， J 9Hz)。m/z(ES+)319(M+H)+。
实施例82
N-甲磺酰基-N-(6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯
在氮气氛下，将双(三甲基硅基)氨基钠(0.25ml 1M的THF溶液，0.25mmol)于0℃加入到实施例80的化合物(105mg，0.25mmol)的无水THF(5ml)溶液中。30分钟后，加入甲磺酰氯(28.6mg，0.25mmol)。让反应混合物在1h内升温至室温，然后倾入到饱和NaHCO3(水溶液)(20ml)中，产物用DCM(2×20ml)萃取。将合并的有机部分干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗产物经硅胶径向色谱纯化(EtOAc)，得到 标题化合物(115mg，92％)。δH(CDCl3)7.6-7.28(11H，m)，6.55(1H，d， J 9Hz)，2.68(3H，s)，1.32(9H，s)。m/z(ES+)497(M+H)+。
实施例83
N-(6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)甲烷磺酰胺
将三氟乙酸(2.5ml)加入到实施例82的化合物(105mg，0.212mmol)的DCM(2.5ml)溶液中，然后将反应混合物在室温下搅拌2h。将混合物加入到饱和NaHCO3溶液(20ml)中，产物用DCM(2×20ml)萃取。将合并的有机部分干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗产物经硅胶径向色谱纯化(EtOAc)，得到 标题化合物(62mg，74％)。δH(CDCl3)7.6-7.25(11H，m)，6.58(1H，d， J 9Hz)，6.31(1H，br s)，2.53(3H，s)。m/z(ES+)397(M+H)+。
实施例84
3，7-二苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
将2M HCl(水溶液)(10ml)加入到实施例59的化合物(300mg，0.864mmol)的二烷(30ml)溶液中，然后将混合物在回流下加热16h。将冷却的反应混合物倾入到10％NaOH(水溶液)(50ml)中，然后用DCM(2×50ml)萃取。将合并的有机部分干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到为白色固体的 标题化合物(定量收率)。δH(CDCl3)7.83(1H，d，J 9Hz)，7.7-7.35(10H，m)，6.80(1H，s)，6.67(1H，d， J 9Hz)。m/z(ES+)304(M+H)+。
实施例85
N-(6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)乙酰胺
将乙酰氯(0.10ml)加入到实施例81的化合物(116mg，0.38mmol)和吡啶(0.10ml)的DCM(5ml)溶液中，然后将混合物在室温下搅拌过夜。反应物用MeOH猝灭并在DCM和水之间分配。将有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(0-5％MeOH的EtOAc)，得到 标题化合物(39mg，21％)。δH(CDCl3)7.65(1H，br s)，7.63-7.39(11H，m)，6.63(1H，d， J 9.5Hz)，1.99(3H，s)。LCMS(ES+)RT2.621分钟，361(M+H)+。
实施例86
1-甲基-N-(6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-磺酰胺
将1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氯(96mg，0.53mmol)加入到实施例81的化合物(136mg，0.44mmol)和吡啶(52mg，0.66mmol)的DCM(10ml)溶液中，将反应混合物在室温下搅拌过夜。让混合物在DCM和NaHCO3(水溶液)之间分配。将有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(10％MeOH的DCM)，得到 标题化合物(75mg，37％)。δH(MeOH-d4)7.60-7.48(5H，m)，7.38-7.25(6H，m)，7.23(1H，m)，7.13(2H，m)，6.48(1H，d， J 9.5Hz)，3.55(3H，s)。LCMS(ES+)RT 2.90分钟，463(M+H)+。
实施例87
7-[4-(苄氧基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
将中间体4(2.50g，8.36mmol)、4-(苄氧基)苯基硼酸(2.86g，12.5mmol)、乙酸铜(II)(3.04g，16.7mmol)和吡啶(2.7ml，33.4mmol)在DCM(200ml)中的混合物在室温下搅拌5天。混合物用DCM(100ml)稀释，然后通过硅藻土过滤。滤液用2M HCl(水溶液)(2×200ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(3％MeOH的DCM)，得到为白色固体的 标题化合物(1.35g，34％)。δH(CDCl3)7.52-7.35(13H，m)，7.21-7.16(2H，m)，6.60(1H，d， J 9.6Hz)，5.15(2H，s)，4.14(2H，q， J 7.1Hz)，1.13(3H，t， J 7.1Hz)。m/z(ES+)482.1(M+H)+。
实施例88
7-[4-(羟基甲基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
将中间体4(300mg，1.0mmol)、4-(羟基甲基)苯基硼酸(304mg，12.5mmol)、乙酸铜(II)(913mg，5.0mmol)和吡啶(0.404ml，5.0mmol)在DCM(7ml)中的混合物在室温下搅拌3天。混合物用DCM稀释，用HCl(2M)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(50-100％EtOAc的异己烷)，得到为白色固体的 标题化合物(255mg，63％)。δH(CDCl3)7.54(2H，d， J 8.9Hz)，7.44-7.28(8H，m)，6.53(1H，d， J10.6Hz)，4.72(2H，s)，4.06(2H，q， J 7.1Hz)，1.05(3H，t， J 7.1Hz)。LCMS(ES+)RT 3.45分钟，406(M+H)+。
实施例89
7-(4-羟基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
将中间体4(554mg，1.86mmol)、4-羟基苯基硼酸(511mg，3.71mmol)、乙酸铜(II)(37mg，0.187mmol)、吡啶-N-氧化物(350mg，3.71mmol)和吡啶(0.370ml，3.71mmol)在DCM(20ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用DCM稀释，用NH4Cl(水溶液)和水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(5％MeOH的DCM)，得到为奶油状固体的 标题化合物(484mg，73％)。δH(DMSO-d6)10.06(1H，s)，7.54-7.50(3H，m)，7.47-7.45(3H，m)，7.37(2H，d， J 9Hz)，7.02(2H，d， J 9Hz)，6.58(1H，d， J 10HZ)，4.11(2H，q， J 7Hz)，1.09(3H，t， J 7Hz)。LCMS(ES+)392.1(M+H)+。
实施例90
7-[4-(2-羟基乙氧基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
将2-溴乙醇(0.148ml，2.08mmol)加入到实施例89的化合物(370mg，0.95mmol)和Cs2CO3(342mg，1.04mmol)在DMF(5ml)中的混合物于80℃加热2天。真空除去溶剂，让残余物在EtOAc和HCl(10％)之间分配。水相用EtOAc(2×20ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(2％-10％MeOH的DCM)，得到 标题化合物(73mg，18％)。δH(CDCl3)7.44-7.28(8H，m)，7.07(2H，d，J 8Hz)，6.52(1H，d，J 9.6Hz)，4.12-3.93(6H，m)，1.06(3H，t，J 7.1Hz)。LCMS(ES+)RT 3.42分钟，436(M+H)+。
实施例91
7-{4-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
将吡啶(0.136ml，1.68mmol)于0℃加入到实施例90的化合物(73mg，0.168mmol)和甲苯磺酰氯(40mg，0.21mmol)在DCM(2ml)中的混合物中。将反应混合物于0℃搅拌5h，然后让其升温至室温。混合物用DCM(20ml)稀释，用2M HCl(水溶液)、10％NaOH(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(50-80％EtOAc的异己烷)，得到为固体的中间体甲苯磺酸酯即7-[4-(2-[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基乙氧基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢-1-苯并噻吩-2-甲酸乙酯(73mg，12％)。δH(CDCl3)7.78(2H，d， J 8.6Hz)，7.43-7.27(10H，m)，6.93(2H，d，J 8.6Hz)，6.52(1H，d，J 9.6Hz)，4.38-4.35(2H，m)，4.18-4.15(2H，m)，4.07(2H，q，J 7.1Hz)，2.40(3H，s)，1.06(3H，t，J 7.1Hz)。LCMS(ES+)RT 4.15分钟，590(M+H)+。
将该甲苯磺酸酯(70mg，0.12mmol)、2-甲基咪唑(11mg，0.13mmol)和Cs2CO3(43mg，0.13mmol)在DMF(1ml)中的混合物于80℃加热6h。真空除去溶剂，让残余物在DCM(15ml)和NaHCO3(水溶液)(15ml)之间分配。有机相用DCM(2×10ml)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化(10％MeOH的DCM)，得到 标题化合物(20mg，34％)。δH(CDCl3)7.43-7.28(8H，m)，7.19-7.15(2H，m)，7.01-6.90(2H，m)，6.51(1H，d，J 9.6Hz)，4.25-4.20(4H，br m)，4.06(2H，q，J 7.1Hz)，2.43(3H，s)，1.05(3H，t，J 7.1Hz)。LCMS(ES+)RT 2.62分钟，500(M+H)+。
实施例92
7-[4-(2-吗啉基乙氧基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
向实施例89的化合物(100mg，0.256mmol)和碳酸铯(202mg，0.62mmol)在无水DMF(5ml)中的混合物加入2-(氯乙基)吗啉盐酸盐(58mg，0.31mmol)，然后将反应物在氮气下于60℃加热48h。让反应物在水和EtOAc之间分配，将EtOAc萃取液干燥(MgSO4)并真空浓缩。然后，粗产物经用0-5％MeOH的DCM洗脱的硅胶柱色谱纯化，得到为白色固体的 标题化合物(68mg)。δH(CDCl3)7.44-7.20(8H，m)，7.04(2H，d， J 9Hz)，6.51(1H，d， J 10Hz)，4.15-4.03(4H，m)，3.68(4H，m)，2.79(2H，t， J 6Hz)，2.54(4H，m)，1.05(3H，t， J 7Hz)。LCMS(ES+)RT2.53分钟，505(M+H)+。
实施例93
6-氧代-3，7-二苯基-4，5，6，7-四氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
将氢气在20-25巴下施加到实施例1的化合物(185mg)、10％披钌碳(64mg)和EtOH(25ml)的混合物中，于60-90℃搅拌30小时。将该混合物过滤，以除去催化剂，滤液用EtOH(70ml)洗涤。真空浓缩溶液，得到粗产物。该粗产物经制备HPLC纯化(0.08％甲酸的乙腈溶液，pH2，Luna 2 C18 5μm 250mm)，得到为白色固体的 标题化合物(48mg，26％)。δH(CDCl3)7.59-7.48(3H，m)，7.47-7.36(5H，m)，7.30(2H，dd，J 8.5，2.1Hz)，4.10(2H，q， J 7.3Hz)，2.84(2H，m)，2.75(2H，m)，1.10(3H，t， J 7.3Hz)。LCMS RT 4.1分钟，378(M+H)+。
实施例94
7-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
将氢化钠(24mg 60％w/w油分散体，0.6mmol)加入到中间体12(126mg，0.5mmol)的无水DMF(4ml)溶液中，然后在室温、氮气下搅拌10分钟。加入4-甲氧基苄基氯(68μl，0.5mmol)，将反应混合物加热至60℃达2小时。让反应物冷却至室温并在EtOAc(75ml)和盐水(50ml)之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)，真空浓缩，粗产物经柱色谱纯化(硅胶，10％EtOAc的DCM)，得到为白色固体的 标题化合物(93mg，50％)。δH(CDCl3)7.48(1H，d， J 9.6Hz)，7.42-7.33(5H，m)，7.26(2H，d， J 8.8Hz)，6.77(2H，d， J 8.8Hz)，6.55(1H，d， J 9.6Hz)，5.19(2H，s)，3.68(3H，s)。LCMS(ES+)395(M+H)+。
实施例95
N-烯丙基-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
向实施例59的化合物(174mg，0.5mmol)在无水DCM(5ml)中的搅拌溶液中加入烯丙胺(29mg，0.5mmol)、三乙胺(101mg，1mmol)和催化量的4-二甲氨基吡啶，再加入EDC(96mg，0.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h，然后倾入到2M HCl(水溶液)(20ml)中。产物用DCM(2×20ml)萃取，将合并的有机部分干燥(MgSO4)，过滤并真空除去溶剂。经径向色谱纯化(硅胶，EtOAc)，得到为固体的 标题化合 物(70mg)。δH(CDCl3)7.7-7.1(11H，m)，4.48(1H，d， J 10Hz)，5.6-5.4(1H，m)，5.28(1H，bs)，4.84(1H，dd， J 10，1Hz)，4.69(1H，dd， J 10，1Hz)，3.8-3.6(2H，m)。LCMS(ES+)387(M+H)+。
实施例96
N-(2，3-二羟基丙基)-6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
向实施例95的化合物(50mg)在8∶1丙酮-水(10ml)的搅拌溶液中加入4-甲基吗啉N-氧化物(100mg)，再加入催化量的OsO4。将反应混合物搅拌16h，然后倾入到饱和NaHCO3溶液(20ml)中。产物用DCM(2×20ml)萃取，合并的有机部分经MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂。粗产物经柱色谱纯化(硅胶，10％EtOH的DCM)，得到为固体的标题化合物(32mg)。δH(CDCl3)7.8-7.1(11H，m)，6.44(1H，d， J 10Hz)，5.62(1H，bs)，3.7-3.1(5H，m)。LCMS(ES+)421(M+H)+。
实施例97
(6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-脲
向实施例81的化合物一盐酸盐(0.177g，0.5mmol)在无水吡啶(5ml)中的搅拌溶液中加入过量的异氰酸三甲基硅酯，然后将反应物在室温下搅拌16h。将反应物倾入到2M HCl(水溶液)(20ml)中，然后用DCM(2×20ml)萃取。合并的有机部分经MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂。粗产物经径向色谱纯化(硅胶，EtOAc)，得到为固体的 标题化 合物(6mg)。δH(DMSO-d6)8.78(1H，s)，7.8-7.55(5H，m)，7.5-7.4(6H，m)，6.48(1H，d， J 10Hz)，6.32(2H，bs)。LCMS(ES+)362(M+H)+。
实施例98
1-乙基-3-(6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-脲
按照对于实施例97的化合物描述的方法，从实施例81的化合物盐酸盐和异氰酸乙酯制备 标题化合物，得到为固体的产物(24mg)。
δH(DMSO-d6)8.59(1H，s)，7.8-7.4(11H，m)，6.67(1H，t， J 5Hz)，6.38(1H，d， J 10Hz)，3.1-2.9(2H，m)，0.97(3H，t， J 7Hz)。LCMS(ES+)390(M+H)+。
实施例99
1-(2-羟基乙基)-3-(6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-基)-脲
向实施例81的化合物一盐酸盐(177mg，0.5mmol)在无水DCM中的搅拌悬浮液中加入光气(0.26ml 1.93的甲苯溶液，0.5mmol)，再加入三乙胺(101mg，1.0mmol)。将反应物在室温下搅拌1h，然后加入更多的三乙胺(51mg，0.5mmol)和乙醇胺(31mg，0.5mmol)。将反应物再搅拌1小时，然后倾入到饱和NaHCO3(水溶液)(20ml)中。产物用DCM(2×20ml)萃取，合并的有机部分经MgSO4干燥，过滤并真空除去溶剂。粗产物经径向色谱纯化(硅胶，EtOAc)，得到为固体的 标题化合物(34mg)。δH(DMSO-d6)8.84(1H，s)，7.8-7.3(11H，m)，6.85(1H，t， J5Hz)，6.41(1H，d， J 10Hz)，4.69(1H，t， J 5Hz)，3.4-3.2(2H，m)，3.1-2.9(2H，m)。LCMS(ES+)406(M+H)+。
实施例100
6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺酸甲酰胺
向中间体13(32mg，0.085mmol)的DCM(5ml)溶液中加入甲胺(40％的水溶液，0.17mmol，0.1ml)，然后将反应物在室温下搅拌18h。让反应物在DCM和饱和NaHCO3(水溶液)之间分配，DCM层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。粗产物经柱色谱纯化(硅胶，EtOAc)，得到为灰白色固体的 标题化合物(10mg)。δH(CDCl3)7.71(2H，dt， J 8.5，1.8Hz)，7.73(1H，d， J 9.6Hz)，7.48-7.62(5H，m)，7.40(2H，m)，6.86(1H，s)，6.63(1H，d， J 9.6Hz)，4.41(1H，q， J 5.3Hz)，2.68(3H，d， J 5.3Hz)。LCMS(ES+)RT 3.14分钟，397(M+H)+。
实施例101
6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-磺酸吡咯烷酰胺
按照对于实施例100的化合物描述的方法，从中间体13(18mg)和吡咯烷(0.1ml)制备 标题化合物，得到灰白色固体产物(4mg)。δH(CDCl3)7.89(2H，m)，7.74(1H，d， J 9.6Hz)，7.48-7.60(5H，m)，7.40(2H，m)，6.87(1H，s)，6.64(1H，d， J 9.6Hz)，3.24(4H，m)，1.77(4H，m)。LCMS(ES+)RT 3.47分钟，437(M+H)+。
实施例102
7-[4-(2-吗啉基乙氧基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶
将实施例92的化合物(91mg，0.18mmol)溶于二烷(1ml)，然后加入4M HCl(水溶液)(1ml)，将混合物在回流下加热48h。让反应物在2M NaOH(水溶液)和THF之间分配，将合并的THF层干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗产物经柱色谱纯化(硅胶，0-10％MeOH的EtOAc溶液)，得到为灰白色固体的 标题化合物(73mg，94％)。δH(CDCl3)7.74(1H，d， J 9.6Hz)，7.33-7.28(7H，m)，7.05-7.01(2H，m)，6.75(1H，s)，6.58(1H，d， J 9.6HZ)，4.12(2H，t， J 5.7Hz)，3.76-3.67(4H，m)，2.78(2H，t， J 5.7Hz)，2.56-2.52(4H，m)。LCMS(ES+)RT 2.46分钟，433(M+H)+。
实施例103
7-[4-(2-吗啉基乙氧基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸
将实施例92的化合物(230mg，0.46mmol)、氢氧化钠(91mg，2.28mmol)和EtOH(5ml)的混合物在回流下加热18h。真空除去EtOH，残余物用2M HCl(水溶液)(2ml)处理，得到白色固体。反应物用水稀释，然后冷冻干燥。所得的固体用异丙醇萃取，真空浓缩萃取液，得到为白色固体的 标题化合物(97mg)。δH(DMSO-d6)7.62-7.37(8H，m)，7.21-7.16(2H，m)，6.50(1H， J 9.6Hz)，4.20(2H，t， J 5.7Hz)，3.62-3.59(4H，m)，2.76(2H，t， J 5.7Hz)，2.54-2.51(4H，m)。LCMS(ES+)RT 2.35分钟，477(M+H)+。
实施例104
7-[4-(2-吗啉基乙氧基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
向实施例103的化合物(120mg，0.25mmol)在无水DMF(3ml)中的悬浮液中加入1，1′-羰基二咪唑(41mg)，然后将反应物搅拌1h。再一次性加入1，1′-羰基二咪唑(5mg)，将反应物搅拌30分钟，然后加入氨水(1.5ml 25％溶液)。将反应物搅拌2h，然后用水(20ml)稀释。产物用EtOAc(2×15ml)萃取，合并的有机萃取液用水(x2)、盐水(x2)洗涤并经MgSO4干燥。真空除去溶剂，得到为固体的 标题化合物(128mg)。δH(CDCl3)7.52-7.49(3H，m)，7.40-7.18(5H，m)，7.10-7.00(2H，m)，6.51(1H，d， J 9.6Hz)，5.34(2H，bs)，4.12(2H，t， J 5.7Hz)，3.71-3.67(4H，m)，2.79(2H，t， J 5.7Hz)，2.56-2.53(4H，m)。LCMS(ES+)RT2.28分钟，476(M+H)+。
实施例105
7-[4-(2-吗啉基乙氧基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
向实施例104的化合物(128mg，0.27mmol)的无水DCM(1.5ml)溶液中加入吡啶(44μl，0.54mmol)，再加入三氟乙酸酐(46μl，0.32mmol)。TLC显示反应在5分钟后完成，然后反应物用DCM(20ml)稀释，用2M NaOH(水溶液)(20ml)洗涤。分离DCM层，干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。将所得残余物与甲苯(2×15ml)一起共蒸发，得到为固体的 标题化合物(73mg)。δH(CDCl3)7.62(1H，d， J 9.7Hz)，7.51-7.45(5H，m)，7.29-7.26(2H，m)，7.08-7.04(2H，m)，6.62(1H，d， J 9.7Hz)，4.14(2H，t， J 5.6HZ)，3.71-3.68(4H，m)，2.81(2H，t， J 5.6Hz)，2.58-2.54(4H，m)。LCMS(ES+)RT 2.47分钟，458(M+H)+。
实施例106
7-[4-(2，3-二羟基丙氧基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
将实施例89的化合物(680mg，1.74mmol)、2，2-二甲基-1，3-二烷-4-基甲基对甲苯磺酸酯(600mg，2.09mmol)和碳酸铯(680mg，2.09mmol)在DMF(3ml)中的混合物于80℃加热18h。让反应混合物冷却，然后在DCM(30ml)和水(30ml)之间分配。水层用DCM(10ml)萃取两次，合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物经柱色谱纯化(硅胶，10-15％EtOAc的DCM)，得到为白色固体的7-[4-(2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基甲氧基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯(474mg，54％)。δH(CDCl3)7.52-7.43(8H，m)，7.25-7.20(2H，m)，6.67(1H，d， J 9.6Hz)，4.66-4.58(1H，m)，4.32-4.01(5H，m)，1.58(3H，s)，1.51(3H，s)，1.22(3H，t， J 7.1Hz)。LCMS(ES+)RT 3.99分钟，505(M+H)+。将该中间体(450mg)溶于EtOH(10ml)，加入催化量的Dowex50WX4-200树脂的H+形式，再加入水(1ml)。将反应物于50℃加热过夜，然后用EtOH(10ml)稀释并趁热过滤，以除去Dowex树脂。真空浓缩滤液，得到为灰白色固体的标题化合物(388mg)。δH(CDCl3)7.60-7.38(8H，m)，7.27-7.24(2H，m)，6.72(1H，d， J 9.6Hz)，6.30-4.23(5H，m)，4.03-3.89(2H，m)，1.26(3H，t， J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT 3.18分钟，488(M+Na)+，466(M+H)+。
实施例107
7-{4-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
向实施例91的化合物(134mg，0.27mmol)在EtOH(0.5ml)和水(0.73ml)中的溶液中加入氢氧化钠(0.27ml 1M溶液，0.27mmol)，将混合物在回流下加热5h。将反应物冷冻干燥，得到为固体的7-{4-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸。LCMS(ES+)RT 2.34分钟，472(M+H)+。将该化合物溶于DMF(2ml)中，然后加入亚硫酰氯(30μl，0.405mmol)，将反应物在室温下搅拌5分钟。加入氨水(2ml 25％溶液)，然后将反应物搅拌30分钟。反应物用水(20ml)稀释，用EtOAc(3×30ml)萃取。合并的EtOAc萃取液用水(2×10ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩，得到为固体的 标题化合物(104mg，82％)。δH(CDCl3)7.52-7.48(3H，m)，7.37-7.33(2H，m)，7.29-7.26(2H，m)，7.20-7.18(1H，m)，7.01-6.96(3H，m)，6.90-6.88(2H，m)，6.50(1H，d， J 9.6Hz)，4.23-4.20(4H，m)，2.42(3H，s)。LCMS(ES+)RT 2.28分钟，471(M+H)+。
实施例108
7-{4-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲腈
向实施例107的化合物(93mg，0.20mmol)和吡啶(32μl，0.4mmol)在DCM(1ml)中的悬浮液中加入三氟乙酸酐(34μl，0.24mmol)，然后将反应物在室温下搅拌30分钟。再加入60μl三氟乙酸酐，将反应物搅拌18h，然后用DCM(10ml)和THF(5ml)稀释。混合物用2M NaOH(水溶液)、盐水洗涤，分离有机层并经MgSO4干燥。真空除去溶剂，残余物经柱色谱纯化(硅胶，2-5％MeOH的DCM)，得到为固体的 标 题化合物(60mg，67％)。δH(CDCl3)7.62(1H，d， J 9.7Hz)，7.51-7.44(5H，m)，7.30-7.27(2H，m)，7.01-6.98(2H，m)，6.89(2H，d， J 0.9Hz)，6.61(1H，d， J 9.7Hz)，4.30-4.20(4H，m)，2.43(3H，s)。LCMS(ES+)RT 2.46分钟，453(M+H)+。
实施例109
7-{4-[2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)乙氧基]苯基}-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶
向实施例91的化合物(60mg，0.12mmol)的二烷(1ml)溶液中加入4M HCl(水溶液)(1ml)，然后将混合物在回流下加热48h。反应物用2M NaOH(水溶液)(5ml)稀释，用DCM(2×10ml)萃取。将合并的DCM萃取液干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。所得的固体在真空炉中于60℃干燥，得到 标题化合物(32mg，62％)。δH(CDCl3)7.76(1H，d，J 9.6HZ)，7.42-7.30(6H，m)，7.00-6.92(4H，m)，6.76(1H，s)，6.58(1H，d，J 9.6Hz)，4.26-4.20(4H，m)，2.46(3H，s)。LCMS(ES+)RT 2.48分钟，428(M+H)+。
实施例110
7-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基甲基)苯基]-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
向实施例88的化合物(130mg，0.32mmol)在THF(2ml)中的悬浮液中加入NaH(14mg 60％油分散体，0.35mmol)。加入DMF(0.5ml)，以增加溶解度，然后将反应物搅拌1h。向在冰浴中冷却的反应混合物中加入亚硫酰氯(25μl，0.35mmol)。将混合物在冰浴中搅拌30分钟，然后反应物用水(20ml)猝灭，用NaHCO3(水溶液)碱化。将产物萃取到DCM(2×15ml)中，合并的DCM层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到7-(4-氯甲基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯。LCMS(ES+)RT 3.97分钟，424(M+H)+。向该化合物的DMF(1ml)溶液中加入2-甲基咪唑(13mg，0.16mmol)和碳酸铯(52mg，0.16mmol)，然后将混合物于80℃加热3h。真空除去DMF，残余物经柱色谱纯化(硅胶，40-100％EtOAc的异己烷，然后5％MeOH的DCM)以及质量定向hplc(mass directed hplc)纯化，得到为固体的 标题 化合物(3mg)。δH(MeOH-d4)7.47-7.27(10H，m)，7.06(1H，d， J 1.4Hz)，6.82(1H，d， J 1.4Hz)，6.50(1H，d， J 9.6Hz)，5.26(2H，s)，4.00(2H，q， J7.1Hz)，2.28(3H，s)，0.99(3H，t， J 7.1Hz)。LCMS(ES+)RT 2.53分钟，470(M+H)+
实施例111
7-(4-溴苯基)-3-(2，4-二氟苯基)-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
向一个烘干烧瓶中按顺序加入4-溴苯基硼酸(4.2g，20.88mmol)、DCM(100ml)、吡啶(1.7ml)、中间体14(3.5g，10.44mmol)、乙酸铜(II)(3.8g，20.88mmol)和吡啶-N-氧化物(992mg)。将反应物在隔离水分的情况下于室温搅拌7天。再分别加入等当量的Cu(OAc)2、吡啶-N-氧化物和吡啶，将反应物搅拌20h。然后反应物用DCM(100ml)稀释，用2M HCl(水溶液)、NaHCO3(水溶液)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物经硅胶色谱纯化(0-3％THF的DCM)，得到为灰白色固体的 标 题化合物(1.03g)。LCMS(ES+)RT 4.13分钟，489(M+H)+。
实施例112
3-(2，4-二氟苯基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯盐酸盐
按照对于实施例58的化合物描述的类似方法，从实施例111的化合物(1.0g，2.04mmol)和N-甲基哌嗪(230μl，2.45mmol)制备 标题化合 物。粗产物经柱色谱纯化(硅胶，1％NH3(水溶液)10％MeOH 90％DCM)，得到黄色固体产物(320mg)。将该固体溶于DCM中，然后用4M HCl(水溶液)处理。真空除去溶剂，将残余物再溶于热DCM中。让溶液冷却，通过过滤收集所得固体，得到为灰白色固体的 标题化 合物(310mg)。δH(DMSO-d6)7.66-7.52(5H，m)，7.39-7.33(3H，m)，6.67(1H，d， J 9.6Hz)，4.10(2H，q， J 3.1Hz)，3.50-3.10(8H，m)，2.94(3H，s)，1.19(3H，q， J 3.1Hz)。LCMS(ES+)RT 2.57分钟，510(M+H)+。
实施例113
3-(2，4-二氟苯基)-7-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-6-氧代-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶
向实施例112的化合物(310mg，0.61mmol)的二烷(35ml)溶液中加入4M HCl(水溶液)(20ml)，然后将混合物在回流下加热18h。反应一直没有完成，因此加入几滴浓盐酸并继续回流5h。反应物用饱和Na2CO3(水溶液)猝灭，用DCM(x3)萃取。将合并的DCM萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗产物含有少量的残留的酯原料。因此，将产物溶于EtOH(15ml)中，与NaOH(50mg)一起在回流下加热16h。真空除去溶剂，让残余物在DCM和饱和Na2CO3(水溶液)之间分配。DCM层用Na2CO3(水溶液)(x3)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，得到为灰白色固体的纯 标题化合物(280mg)。δH(DMSO-d6)8.10-7.95(2H，m)，7.86(1H，dt， J 9.5，2.6Hz)，7.74-7.63(4H，m)，7.55-7.52(2H，m)，6.92(1H，d， J 9.5Hz)，3.72-3.67(8H，m)，2.67(3H，s)。LCMS(ES+)RT 2.47分钟，438(M+H)+。
实施例114
1，4-二苯基-1，4-二氢-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮
将中间体17(230mg，1.1mmol)、乙酸铜(II)(22mg，0.11mmol)、吡啶-N-氧化物(209mg，3.3mmol)和苯基硼酸(344mg，2.2mmol)悬浮于DCM(5ml)中，用吡啶(0.33ml，3.3mmol)处理。将反应物在室温下搅拌18小时，再加入乙酸铜(II)(415mg，2.08mmol)，然后将反应物再搅拌4小时。反应混合物用DCM稀释，用氯化铵溶液洗涤，分离，干燥并真空浓缩。经色谱纯化(乙酸乙酯-硅胶)，得到 标题化合物。δH(DMSO-d6)7.75(1H，d， J 9.6Hz)，7.57-7.34(11H，m)，6.20(1H，d， J9.6Hz)，5.66(1H，dd， J 0.6，3.1Hz)。LCMS(ES+)RT 3.278分钟，287(M+H)+。
实施例115
4-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1，4-二氢-吡咯并[3，2-b]吡啶-5-酮
按照对于实施例114的化合物描述的方法，从4-甲氧基苯基硼酸和中间体17制备 标题化合物。δH(DMSO-d6)7.01(1H，d， J 9.6Hz)，7.8-7.6(6H，m)，7.49(1H，d， J 8.9Hz)，7.27(1H，d， J 8.9Hz)，6.42(1H，d，J 9.6Hz)，5.91(1H，d， J 2.8Hz)，4.01(3H，s)。LCMS(ES+)RT 3.299分钟，317(M+H)+。
实施例116
6-氧代-3-苯基-7-吡啶-3-基甲基-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
向中间体4(200mg，0.67mmol)的DMF(5ml)溶液中于0℃加入氢化钠(60mg，1.5mmol，60％矿物油分散体)，然后将溶液搅拌5分钟。加入3-(溴甲基)-吡啶(202mg，0.8mmol)，然后将反应物于65℃加热18小时。将反应物倾入到饱和氯化铵溶液中，水相用EtOAc(x3)萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并真空除去溶剂。经柱色谱纯化(硅胶，20％THF的DCM)，得到为灰白色固体的标题产物(110mg)。δH(CDCl3)9.00-8.25(2H，bm)，7.76(1H，d， J 7.8Hz)，7.40-7.35(3H，m)，7.32(1H，d， J 9.2Hz)，7.26-7.18(3H，m)，6.51(1H，d， J 9.2Hz)，5.33(2H，s)，4.11(2H，q， J 7.1Hz)，1.09(3H，t， J 7.1Hz)。LCMS(ES+)RT 3.25分钟，391(M+H)+。
实施例117
7-(1-苄氧羰基-哌啶-4-基甲基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
向中间体4(1.0g，3.35mmol)的DMF(10ml)溶液中于0℃加入氢化钠(160mg，4.0mmol，60％矿物油分散体)，然后将溶液搅拌5分钟。加入N-苄氧羰基-4-溴甲基哌啶(1g，4mmol)，然后将反应物于65℃加热18小时。将反应物倾入到饱和氯化铵溶液中，水相用EtOAc(x3)萃取。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并真空除去溶剂。经柱色谱纯化(硅胶，0-15％EtOAc的DCM)，得到为灰白色固体的标题产物(410mg)。
δH(CDCl3)7.40-7.36(3H，m)，7.30-7.23(8H，m)，6.42(1H，d， J 9.6Hz)，5.06(2H，s)，4.28-3.80(4H，bm)，4.13(2H，q， J 7.0Hz)，2.80(2H，m)，2.26(1H，m)，1.70(2H，m)，1.42(2H，m)，1.12(3H，t， J 7.0Hz)。LCMS(ES+)RT 4.24分钟，531(M+H)+。
实施例118
6-氧代-3-苯基-7-哌啶-4-基甲基-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
将实施例117的化合物(400mg)溶于EtOH(20ml)中，然后加入10％披钯碳(40mg)。施加氢气压(1大气压)，将反应物在环境温度下搅拌18小时。将反应物过滤，真空除去溶剂，得到为白色固体的标题产物(210mg)。δH(CDCl3)7.50-7.45(3H，m)，7.28-7.20(3H，m)，6.42(1H，d， J 9.6Hz)，4.12(2H，q， J 7.1Hz)，3.98(2H，d， J 7.4Hz)，3.05(2H，m)，2.55(2H，m)，2.18(1H，m)，1.60(2H，m)，1.30(2H，m)，1.11(3H，t， J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT 2.43分钟，397(M+H)+。
实施例119
7-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基甲基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢-噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
将实施例118的化合物(104mg，0.26mmol)溶于DCM(5ml)和三乙胺(73μl)，然后加入甲磺酰氯(40μl，0.28mmol)。将反应物在环境温度下搅拌18小时。反应物用盐水稀释，用DCM(x3)萃取。有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤并干燥(MgSO4)。将反应物过滤并真空除去溶剂，得到为白色固体的 标题产物(120mg)。δH(CDCl3)7.45-7.30(3H，m)，7.27-7.10(3H，m)，6.43(1H，d， J 9.4Hz)，4.12(2H，q， J 7.1Hz)，4.02(2H，d， J 7.2Hz)，3.75(2H，m)，2.70(3H，s)，2.61(2H，m)，2.20(1H，m)，1.82(2H，m)，1.55(2H，m)，1.12(3H，t， J 7.1Hz)。LCMS(ES+)RT 3.55分钟，475(M+H)+。
实施例120
7-(2-硝基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
在室温下，将氢化钠(440mg 60％矿物油悬浮液，11mmol)分批加入到中间体4(2.99g，10mmol)的DMF(50ml)悬浮液中，然后加入1-氟-2-硝基苯(1.48ml，15mmol)，将混合物于80℃加热4天。反应物用几滴水猝灭并真空除去溶剂。经硅胶柱色谱纯化(DCM至5％MeOH的DCM，然后在2％THF的DCM中)，得到为黄色固体的 标题化合 物(807mg，19％)。δH(DMSO-d6)8.44(1H，dd， J 1.3，8.2Hz)，8.17-8.08(2H，m)，8.03-7.98(1H，m)，7.61-7.57(4H，m)，7.53-7.50(2H，m)，6.62(1H，d， J 9.7Hz)，4.14(2H，q， J 7.1Hz)，1.12(3H，t， J，7.1Hz).)。LCMS(ES+)RT 3.748分钟，421.0(M+H)+。
实施例121
7-(2-氨基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
将实施例120的化合物(455mg，1.08mmol)和披钯碳(10％Pd wt/wt，90mg)在EtOH(20ml)中的混合物在氢气氛(气球)下搅拌45h。滤出催化剂并真空浓缩滤液。经硅胶柱色谱纯化(3％-5％THF的DCM)，得到为浅黄色固体的 标题化合物(257mg，61％)。δH(DMSO-D6)7.59-7.52(3H，m)，7.48-7.44(3H，m)，7.33-7.28(1H，m)，7.16(1H，dd， J 1.5，7.8Hz)，6.98(1H，dd， J 1.2，8.2Hz)，6.77-6.73(1H，m)，6.59(1H，d， J 9.6Hz)，5.33(2H，br s)，4.12(2H，q， J 7.1Hz)，1.12(3H，t， J 7.1Hz).)。LCMS(ES+)RT3.581分钟，391.0(M+H)+。
实施例122
7-(2-乙基氨基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
按照实施例121的方法，采用较长的反应时间，得自实施例120的化合物。白色固体。δH(DMSO-d6)7.60-7.54(3H，m)，7.50-7.45(3H，m)，7.43-7.39(1H，m)，7.18(1H，dd， J 1.5，7.7Hz)，6.93(1H，d， J 7.7Hz)，6.79-6.75(1H，m)，6.59(1H，d， J 9.6Hz)，5.47(1H，t， J 5.8Hz)，4.13(2H，q，J 6.9Hz)，3.18(2H，qn， J 6.7Hz)，1.13(3H，t， J 7.0Hz)，1.11(3H，t， J7.1Hz)。LCMS(ES+)RT 3.947分钟，419.1(M+H)+。
实施例123
7-(2-硝基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸
将实施例120的化合物(150mg，0.357mmol)和氢氧化锂一水合物(30mg，0.714mmol)在二烷(3ml)和水(3ml)中的混合物在回流下加热1.5h。真空除去二烷，将含水残余物酸化(2M HCl)，滤出沉淀并干燥，得到为浅橙色固体的 标题化合物(112mg，80％)。δH(DMSO-d6)13.06(1H，br s)，8.29(1H，dd， J 1.3，8.2Hz)，8.02-7.93(2H，m)，7.88-7.84(1H，m)，7.46-7.35(6H，m)，6.46(1H，d， J 9.7Hz)。LCMS(ES+)RT 3.137分钟，393.0(M+H)+。
实施例124
7-(2-硝基苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
将实施例123的化合物(105mg，0.268mmol)和1，1′-羰基二咪唑(65mg，0.40mmol)在DMF(3ml)中的混合物在室温下搅拌45分钟。加入浓氨水溶液(1ml)，然后将混合物在室温下搅拌过夜。真空除去挥发物，将残余物溶于DCM中，用2M HCl(水溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。经硅胶柱色谱纯化(4％MeOH的DCM)，得到为黄色固体的 标题化合物(42mg)。δH(DMSO-d6)8.28(1H，dd， J 1.3，8.2Hz)，7.99(1H，dt， J 1.4，7.8Hz)，7.92(1H，dd， J 1.4，7.8Hz)，7.87-7.82(1H，m)，7.54-7.47(3H，m)，7.46-7.37(3H，m)，6.44(1H，d， J 9.7Hz)，6.21(2H，vbr)。LCMS(ES+)RT 2.997分钟，392.0(M+H)+。
实施例125
7-(2-氯苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
将亚硝酸叔丁酯(0.145ml，1.22mmol)于0℃加入到氯化铜(II)(120mg，0.894mmol)在乙腈(10ml)中的悬浮液中。10分钟后，加入实施例121的化合物(317mg，0.813mmol)的乙腈(5ml)溶液。将混合物于0℃搅拌30分钟，然后升温至室温。真空除去溶剂，将残余物溶于DCM中，用HCl(2M)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。经硅胶柱色谱纯化(2％-3％THF的DCM)，得到为黄色固体的 标题化合物(163mg，49％)。δH(DMSO-d6)7.91(1H，ddd， J 1.7，7.7HZ)，7.86-7.83(1H，m)，7.78-7.70(2H，m)，7.60-7.57(4H，m)，7.53-7.49(2H，m)，6.66(1H，d， J9.7Hz)，4.13(2H，q， J 7.1Hz)，1.11(3H，t， J 7.1Hz)。LCMS(ES+)RT3.944分钟，410.0(M+H)+。
实施例126
7-(2-氯苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-羧酸
按照实施例123的方法，得自实施例125的化合物。灰白色固体。δH(DMSO-d6)13.09(1H，br s)，7.86-7.82(1H，m)，7.78-7.76(1H，m)，7.71-7.64(2H，m)，7.52-7.41(6H，m)，6.58(1H，d， J，9.7Hz)。LCMS(ES+)RT 3.247分钟，381.9(M+H)+。
实施例127
7-(2-氯苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酰胺
将实施例126的化合物(125mg，0.328mmol)和1，1′-羰基二咪唑(80mg，0.49mmol)在DMF(3ml)中的混合物在室温下搅拌90分钟。加入浓氨水溶液(0.5ml)，然后将混合物搅拌1h。真空除去挥发物。残余物用2M HCl(水溶液)处理，滤出所得固体并干燥。经硅胶柱色谱纯化(3％MeOH的DCM)，得到为浅褐色固体的 标题化合物(105mg，84％)。δH(DMSO-d6)7.91-7.89(1H，m)，7.83-7.80(1H，m)，7.76-7.69(2H，m)，7.66-7.59(3H，m)，7.56-7.53(2H，m)，7.51(1H，d， J 9.7Hz)，6.62(1H，d， J 9.6Hz)，6.2(2H，br s)。LCMS(ES+)RT 3.120分钟，380.8(M+H)+。
实施例128
6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-硫代甲酰胺
将硫化氢通入实施例77的化合物(539mg，1.64mmol)在吡啶(10ml)和三乙胺(0.5ml)中的溶液中达30分钟。让反应物在室温下静置60h。然后将氮气通入该混合物中，以确保吹扫出溶液中的H2S。该溶液用DCM稀释，用水(x2)、2M HCl(水溶液)(x2)和盐水洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗产物从DCM-己烷中重结晶，得到为固体的 标题化合物(327mg，40％)。δH(DMSO-d6)9.70(1H，s)，7.70-7.47(9H，m)，7.45(2H，m)，7.38(1H，d J 9.6Hz)，6.52(1H，d， J 9.6Hz)。LCMS(ES+)RT 3.33分钟，385(M+Na)+，363(M+H)+。
实施例129
7-(2-氯苯基)-6-氧代-3-苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-硫代甲酰胺
向Lawesson试剂(26.3mg，0.065mmol)和实施例127的化合物(50mg，0.13mmol)的混合物中加入甲苯(10ml)，将反应物于110℃加热1h。一次性再加入Lawesson试剂(52.6mg，0.13mmol)，将反应物加热6.5h。反应物用DCM稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。粗产物经柱色谱纯化(硅胶，5-10％EtOAc的DCM)，得到为黄色固体的 标题化合物(10mg，20％)。δH(MeOH-d4)7.67(1H，m)，7.58-7.46(7H，m)，7.40(3H，m)，6.48(1H，d， J 9.6Hz)。LCMS(ES+)RT 3.41分钟，397(M+H)+。
以下测定和动物模型可以用来证明本发明化合物的效力和选择性。在每项测定中，测定每种试验化合物的IC50值，并且该IC50值代表达到50％抑制所需的化合物浓度。
制备供抑制剂测定用的活化人p38α
人p38α的纯化
按照生产商的说明，让添加了N-末端(His)6标志的人p38α在受杆状病毒感染的High-FiveTM细胞(Invitrogen)中表达。感染后72小时收获细胞，并在含有1％(w/v)β-辛基葡糖苷和Complete，EDTA-FreeTM蛋白酶抑制剂(Roche Molecular Biochemicals)的磷酸缓冲盐溶液(PBS)中裂解。裂解液以35000xg于4℃离心30分钟，上清液加样到NiNTATM柱(Qiagen)。通过含150mM咪唑的PBS洗脱结合的蛋白(在用含15mM咪唑的PBS洗涤之后)，然后直接加样到HiTrap QTM柱(AP Biotech)。用20倍柱体积、0-1M NaCl梯度洗脱结合的蛋白。等分含有(His)6-p38的流分，在其活化之前将其贮存于-70℃。
含有GST-MKK6EE的裂解液的制备
通过离心收获表达组成型活化形式的与N-末端谷胱甘肽-S-转移酶标志融合的人MKK6(GST-MKK6EE)的大肠杆菌(E.coli)(BL21pLysS)并将其冷藏于-70℃。通过将细胞重悬于1/10培养体积的含有Complete，EDTA-FreeTM蛋白酶抑制剂的PBS中，然后在冰上超声处理4×15秒，使细胞裂解。通过以35,000xg离心去除细胞碎片，将所得的上清液等分后贮存于-70℃。
(His)6-p38的活化
在1mM β-甘油磷酸、10mM MgCl2和9mM ATP存在下，将0.45ml纯化(His)6-p38与50μl含有GST-MKK6EE的裂解液一起于23℃孵育30分钟。通过质谱法检测(His)6-p38的双重磷酸化形式，监测活化程度，该形式通常包含大于90％的最终(His)6-p38制备物。然后将活化(His)6-p38在PBS中稀释10倍，再次采用上述方法进行纯化。运用A280，0.1％＝1.2，在280nm的UV吸光度测量纯化的活化(His)6-p38的浓度，制备物等分后贮存于-70℃，直到将其用于抑制剂测定。
p38抑制测定
生物素化髓鞘碱性蛋白(MBP)磷酸化的抑制
采用基于DELFIA的形式，测量生物素化MBP的p38催化的磷酸化作用的抑制情况。在包含20mM HEPES(pH7.4)、5mM MgCl2和3mM DTT的缓冲液中进行所述测定。对于典型的IC50测定，将生物素化MBP(2.5μM)在下述条件下与活化gst-p38(10nM)和ATP(1μM)一起孵育：在室温下，在链霉抗生物素蛋白包被的微量滴定板中，在一定浓度范围的抑制剂(DMSO的终浓度为2％)存在下。15分钟后，通过加入EDTA(75mM)终止反应。用Tris缓冲盐溶液(TBS)洗涤微量滴定板，然后加入100μl抗磷酸MBP抗体(小鼠)以及铕标记的抗小鼠IgG抗体。在室温下，1小时后，该板再次用TBS洗涤，然后加入Enhancement溶液(PerkinElmer Wallac)。在室温下，再过15分钟后，进行荧光测量。
根据Log10抑制剂浓度(x-轴)与在不存在抑制剂的情况下由对照样品产生的荧光的抑制百分率(y-轴)的曲线图，确定IC50值。
人外周血单核细胞的纯化
从正常健康志愿者中分离出外周血单核细胞(PBMC)。通过静脉穿刺采集全血，将其装入肝素化vacutainers(Becton Dickinson)中，用RPMI 1640(Gibco，UK)按1∶4对其进行稀释，然后在Ficoll-paque梯度(Amersham-Pharmacia Biotech，UK)内以400g离心35分钟。取出界面上的细胞，洗涤一次，然后低速离心(250g)，以去除血小板。然后将细胞重悬于含有10％FCS、100单位/ml青霉素、50μg/ml链霉素和2mM谷氨酰胺的DMEM(Gibco，UK)中。
抑制剂稀释液
抑制剂贮备液(20mM)作为在DMSO中的冷冻溶液(-20℃)保存。在DMSO中对抑制剂进行连续稀释，作为250倍浓贮备液。将抑制剂在组织培养基中以1∶250稀释，预先升温至37℃，然后转移到含有PBMC的板中。将PBMC和抑制剂一起孵育30分钟，然后加入LPS。按照不同的方案制备用于全血测定的抑制剂。采用同一贮备液，在DMSO中对抑制剂进行连续稀释。然后将抑制剂以1∶500直接稀释到1μl体积的全血中。将抑制剂与全血一起孵育30分钟，然后加入LPS。
PBMC的LPS刺激
将PBMC以2×105细胞/孔的密度重悬于平底96孔组织培养处理板中。在加入抑制剂之后，用最适剂量的LPS(大肠杆菌菌株B5:055，Sigma，终浓度为1μg/ml)刺激细胞，然后在5％CO2/95％空气下于37℃孵育18小时。通过夹心ELISA(BioSource#CHC1751)，测量无细胞上清液中的TNF-α水平。
全血的LPS刺激
通过静脉穿刺采集全血，将其装入肝素化vacutainers(BectonDickinson)中，向24孔组织培养处理板的各孔中加入500μl等分血样。在加入抑制剂后，用最适剂量的LPS(大肠杆菌菌株B5:055，Sigma，终浓度为1μg/ml)刺激细胞，然后没有CO2的情况下于37℃孵育18小时。通过夹心ELISA(BioSource#CHC1751)，测量无细胞上清液中的TNF-α水平。
大鼠LPS诱导的TNF释放
雄性Lewis大鼠(180-200g)用异氟烷麻醉，然后静脉内注射0.5ml含LPS*的无菌盐水。90分钟后，采血，装入EDTA试管中，用于制备血浆样品。将血浆贮存于-70℃，直到用市售ELISA分析TNTα。
大鼠CIA
雌性Lewis大鼠(180-200g)用异氟烷麻醉，然后在尾的基部皮内注射2×100μl含有4mg/ml牛胶原蛋白II的0.01M乙酸的乳剂和弗氏不完全佐剂(比率为1∶1)，进行免疫。
致敏后约13天开始发生多关节炎。该病主要发生在踝关节，并且可通过器官充满度测量法进行定量。结果以规定时间内的爪体积的变化表示。
在所述p38抑制剂测定中，本发明化合物的IC50值约为30μM和30μM以下。更多的活性化合物的IC50值约为500nM和500nM以下。本发明的化合物显然是有效的p38激酶抑制剂、尤其是p38a激酶抑制剂。

Claims (13)

1.一种式(2a)化合物或其药学上可接受的盐，
Figure C028250940002C1
其中：
虚线代表一个任选的键；
A为-C(Rb)＝或-C(Rb)(Rc)-基团；
Ra、Rb和Rc各自独立地为氢原子或C1-6烷基；
X为-S-原子；
R20代表氢、-CN、-NH2或-CONH2；
n为0或整数1；
Alk1为-CH2-或者-CH2CH2-；
L1为一个共价键或-O-或-N(R2)-或-C(O)-基团，其中R2为氢原子或直链或支链烷基；
Cy1为任选取代的环脂族基团、芳族基团或杂芳族基团；
Ar为任选取代的芳族基团或杂芳族基团；
所述环脂族基团选自环丙基、环丁基、环戊基和环己基；
所述芳族基团为苯基；
所述杂芳族基团选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基和嘧啶基；
所述任选的取代基选自卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氰基、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CO2C(CH3)3、硝基、氨基、-NHCH3、-N(CH3)2、COCH3和-NHCOCH3。
2.根据权利要求1的化合物，其中Cy1为任选取代的苯基，其中所述任选的取代基的定义如同权利要求1。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中Ar为任选取代的苯基，其中所述任选的取代基的定义如同权利要求1。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中Ra为氢原子或甲基。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中L1为一个共价键。
6.根据权利要求1或2的化合物，其中n为0。
7.根据权利要求1或2的化合物，其中虚线代表一个键，而A为-C(Rb)＝基团。
8.根据权利要求7的化合物，其中Rb为氢原子。
9.一种化合物，所述化合物是：
6-氧代-3，7-二苯基-6，7-二氢噻吩并[2，3-b]吡啶-2-甲酸乙酯
或3，7-二苯基噻吩并[2，3-b]吡啶-6(7H)-酮
或它们药学上可接受的盐。
10.一种药用组合物，所述组合物包含一种依照权利要求1-9任一项的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
11.权利要求1-9任一项的化合物的用途，用于制备预防或治疗自身免疫病、炎性疾病、破骨病、增生性疾病、神经变性性疾病、病毒性疾病、变态反应、感染性疾病、心脏病发作、血管生成疾病、再灌注/中风性局部缺血、血管增生、器官低氧、心脏肥大、凝血酶诱导的血小板聚集和与前列腺素内过氧化物酶合成酶-2相关的病症的药物。
12.根据权利要求11的用途，用于制备预防或治疗自身免疫病或者炎性疾病的药物。
13.根据权利要求12的用途，用于制备预防或治疗类风湿性关节炎的药物。
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