CN1894258A - 可用作蛋白激酶抑制剂的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明也提供制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药学上可接受的组合物和使用这些化合物和组合物治疗各种疾病、病症或障碍的方法。

Description

可用作蛋白激酶抑制剂的组合物
技术领域
本发明涉及可用作蛋白激酶抑制剂的化合物。本发明也提供制备本发明化合物的方法、包含这些化合物的药学上可接受的组合物和使用这些化合物和组合物治疗各种障碍的方法。
背景技术
近年来，更好地理解与疾病有关的酶和其他生物分子的结构，大大有助于寻求新的治疗剂。已经成为广泛研究的主题的一类重要的酶是蛋白激酶。
蛋白激酶构成一大家族在结构上相关的酶，它们负责控制细胞内的多种信号转导过程(参见Hardie，G.and Hanks，S.The ProteinKinase Facts Book，I and II，Academic Press，San Diego，CA：1995)。蛋白激酶被认为从共同的遗传基因进化而来，由于保存了它们的结构和催化功能。几乎所有的激酶都含有相似的250-300个氨基酸催化结构功能域。激酶可以根据它们磷酸化的底物分为若干家族(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。已经鉴别了一般对应于每种激酶家族的序列基序(例如参见Hanks，S.K.，Hunter，T.，FASEB J.1995，9，576-596；Knighton等人，Science 1991，253，407-414；Hiles等人，Cell 1992，70，419-429；Kunz等人，Cell1993，73，585-596；Garcia-Bustos等人，EMBO J.1994，13，2352-2361)。
一般而言，蛋白激酶通过影响磷酰基从三磷酸核苷转移至参与信号传递途径的蛋白质受体而介导细胞内信号传递。这些磷酸化事件充当分子开关，能够调控或调节靶蛋白的生物功能。这些磷酸化事件最终是响应于多种细胞外与其他刺激而被激发的。这类刺激的实例包括环境与化学应激反应信号(例如渗透压休克、热激、紫外辐射、细菌内毒素和H2O2)、细胞因子(例如白介素-1(IL-1)和肿瘤坏死因子α(TNF-α))和生长因子(例如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和成纤维细胞生长因子(FGF))。细胞外刺激可以影响一种或多种细胞应答，涉及细胞生长、移行、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、糖代谢、蛋白质合成控制和细胞周期调节。
很多疾病与由上述蛋白激酶介导的事件激发的异常细胞应答有关。这些疾病包括但不限于自体免疫疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经病学与神经变性疾病、癌症、心血管疾病、变态反应与哮喘、阿尔茨海默氏病和激素相关性疾病。因此，医药化学界一直努力寻找作为治疗剂有效的蛋白激酶抑制剂。
丝氨酸/苏氨酸激酶的Aurora家族是细胞增殖所必需的[Bischoff，J.R.& Plowman，G.D.(The Aurora/Ipl1p kinasefamily：regulators of chromosome segregation and cytokinesis)Trends in Cell Biology 9，454-459(1999)；Giet，R.and Prigent，C.(Aurora/Ipllp-related kinases，a new oncogenic family ofmitotic serine-threonine kinases)Journal of Cell Science 112，3591-3601(1999)；Nigg，E.A.(Mitotic kinases as regulatorsof cell division and its checkpoints)Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2，21-32(2001)；Adams，R.R，Carmena，M.，and Earnshaw，，W.C.(Chromosomal passengers and the(aurora)ABCs of mitosis)Trends in Cell Biology 11，49-54(2001)]。Aurora激酶家族抑制剂因此具有阻滞所有肿瘤类型生长的潜力。
三种已知的哺乳动物家族成员Aurora-A(″2″)、B(″1″)和C(″3″)是高度同源性蛋白质，负责染色体分离、有丝分裂纺锤体功能和胞质变动。Aurora表达在休止细胞中是低的或不可检测的，在循环细胞中表达和活性在G2和有丝分裂期间达到峰值。在哺乳动物细胞中，被提出作为Aurora底物的包括组蛋白H3(参与染色体缩合的蛋白)与CENP-A(肌球蛋白II调节性轻链)、蛋白磷酸酶1、TPX2，所有它们都是细胞分化所需要的。
自从1997年以来，发现哺乳动物Aurora激酶家族与肿瘤发生密切有关。这一点最具强制性的证据是Aurora-A的过度表达转化啮齿动物的成纤维细胞(Bischoff，J.R.，等人A homologue of Drosophilaaurora kinase is oncogenic and amplified in human colorectalcancers.EMBO J.17，3052-3065(1998))。这种激酶水平升高的细胞含有多个中心体和多极纺锤体，迅速变为非整倍体。Aurora激酶的致癌活性有可能与这类基因不稳定性的生成有关。事实上，在乳房和胃肿瘤中已经观察到Aurora-A部位扩增与染色体不稳定性之间的相互关系(Miyoshi，Y.，Iwao，K.，Egawa，C.，and Noguchi，S.Association of centrosomal kinase STK15/BTAK mRNA expressionwith chromosomal instability in human breast cancers.Int.J.Cancer 92，370-373(2001).(Sakakura，C.等人Tumor-amplifiedkinase BTAK is amplified and overexpressed in gastric cancerswith possible involvement in aneuploid formation.BritishJournal of Cancer 84，824-831(2001))。据报道Aurora激酶在广泛的人类肿瘤中被过度表达。已经在下列癌症中检测到Aurora-A的表达升高：50％以上的结肠直肠癌(Bischoff，J.R.，等人A homologueof Drosophila aurora kinase is oncogenic and amplified in humancolorectal cancers.EMBO J.17，3052-3065(1998))(Takahashi，T.，等人Centrosomal kinases，HsAIRk1 and HsAIRK3，areoverexpressed in primary colorectal cancers.Jpn.J.Cancer Res.91，1007-1014(2000))、卵巢癌(Gritsko，T.M.等人Activationand overexpression of centrosome kinase BTAK/Aurora-A in humanovarian cancer.Clinical Cancer Research 9，1420-1426(2003))和胃癌(Sakakura，C.等人Tumor-amplified kinase BTAK isamplified and overexpressed in gastric cancers with possibleinvolvement in aneuploid formation.British Journal of Cancer84，824-831(2001))，和94％的浸润性乳腺管腺癌(Tanaka，T.，等人Centrosomal kinase AIK1 is overexpressed in invasive ductalcarcinoma of the breast.Cancer Research.59，2041-2044(1999))。也已报道在肾、子宫颈、成神经细胞瘤、黑素瘤、淋巴瘤、胰腺与前列腺肿瘤细胞系中有高水平的Aurora-A(Bischoff，J.R.，等人A homologue of Drosophila aurora kinase is oncogenic andamplified in human colorectal cancers.EMBO J.17，3052-3065(1998)(Kimura，M.，Matsuda，Y.，Yoshioka，T.，and Okano，Y.Cell cycle-dependent expression and centrosomal localizationof a third human Aurora/Ipl1-related protein kinase，AIK3.Journal of Biological Chemistry 274，7334-7340(1999))(Zhou等人Tumour amplified kinase STK15/BTAK induces centrosomeamplification，aneuploidy and transformation Nature Genetics20：189-193(1998))(Li等人Overexpression of oncogenicSTK15/BTAK/Aurora-A kinase in human pancreatic cancer ClinCancer Res.9(3)：991-7(2003))。在人膀胱癌中观察到Aurora-A的扩增/过度表达，Auror a-A的扩增与非整倍性与攻击性临床行为有关(Sen S.等人″Amplification/overexpression of a mitotickinase gene in human bladder cancer″J.Natl.Cancer Inst.94(17)：1320-9(2002))。而且，Aurora-A部位(20q13)扩增与结节阴性乳腺癌患者预后较差有相互关系(Isola，J.J.，等人″Geneticaberrations detected by comparative genomic hybridizationpredict outcome in node-negative breast cancer ″AmericanJournal of Pathology 147，905-911(1995))。Aurora-B在多种人肿瘤细胞系中被高度表达，包括白血病细胞(Katayama等人HumanAIM-1：cDNA cloning and reduced expression during endomitosisin megakaryocyte-lineage cells.Gene 244：1-7))。在原发性结肠直肠癌中，这种酶的水平作为杜克氏阶段的函数而增加(Katayama，H.等人Mitotic kinase expression and colorectal cancerprogression.Journal of the National Cancer Institute 91，1160-1162(1999))。Aurora-C在正常情况下仅见于生殖细胞，在大部分原发性结肠直肠癌中和在多种肿瘤细胞系中也被过度表达，包括子宫颈腺癌和乳腺癌细胞(Kimura，M.，Matsuda，Y.，Yoshioka，T.，and Okano，Y.Cell cycle-dependent expression and centrosomallocalization of a third human Aurora/Ipl1-related proteinkinase，AIK3.Journal of Biological Chemistry 274，7334-7340(1999).(Takahashi，T.，等人Centrosomal kinases，HsAIRk1 andHsAIRK3，are overexpressed in primary colorectal cancers.Jpn.J.Cancer Res.91，1007-1014(2000))。
基于Aurora激酶的已知功能，抑制它们的活性应当破坏有丝分裂，引起细胞周期终止。在体内，Aurora抑制剂因此延缓肿瘤生长，导致消退。
在广泛的肿瘤细胞系中都观察到所有Aurora家族成员的水平升高。Aurora激酶在很多人类肿瘤中被过度表达，据报道这与乳房肿瘤中的染色体不稳定性有关(Miyoshi等人2001 92，370-373)。
Aurora-2在多种人肿瘤细胞系中被高度表达，在原发性结肠直肠癌中其水平作为杜克氏阶段的函数而增加[Katayama，H.等人(Mitotic kinase expression and colorectal cancer progression)Journal of the National Cancer Institute 91，1160-1162(1999)]。Aurora-2在控制有丝分裂期间染色体的准确分离中起作用。细胞周期的误调节能够引起细胞增殖和其他异常。在人结肠癌组织中，已经发现Aurora-2蛋白被过度表达[Bischoff等人，EMBO J.，17，3052-3065(1998)；Schumacher等人，J.Cell Biol.，143，1635-1646(1998)；Kimura等人，J.Biol.Chem.，272，13766-13771(1997)]。Aurora-2在大多数转化细胞中被过度表达。Bischoff等发现在96％来源于肺、结肠、肾、黑素瘤和乳腺肿瘤的细胞系中存在高水平的Aurora-2(Bischoff等人EMBO J.1998 17，3052-3065)。两项广泛的研究显示，在54％和68％的结肠直肠肿瘤(Bishoff等人EMBO J.1998 17，3052-3065)(Takahashi等人2000 Jpn J CancerRes.91，1007-1014)和94％的浸润性乳腺管腺癌(Tanaka等人199959，2041-2044)中存在升高的Aurora-2。
在来源于结肠、乳腺、肺、黑素瘤、肾、卵巢、胰腺、CNS、胃道和白血病肿瘤的细胞系中，Aurora-1表达升高(Tatsuka等人1998 58，4811-4816)。
已经在若干肿瘤细胞系中检测到高水平的Aurora-3，而在正常组织中它仅限于睾丸(Kimura等人1999 274，7334-7340)。大部分(约50％)结肠直肠癌中Aurora-3的过度表达也有文献报道(Takahashi等人2000 Jpn J Cancer Res.91，1007-1014)。相反，Aurora家族在大多数正常组织中被低水平表达，例外的是分裂细胞的比例高的组织，例如胸腺和睾丸(Bischoff等人EMBO J.1998 17，3052-3065)。
关于Aurora激酶在增殖障碍中所起的作用的评述，参见Bischoff，J.R.&Plowman，G.D.(The Aurora/Ipl1p kinase family：regulators of chromosome segregation and cytokinesis)Trendsin Cell Biology 9，454-459(1999)；Giet，R.and Prigent，C.(Aurora/Ipl1p-related kinases，a new oncogenic family ofmitotic serine-threonine kinases)Journal of Cell Science 112，3591-3601(1999)；Nigg，E.A.(Mitotic kinases as regulatorsof cell division and its checkpoints)Nat.Rev.Mol.Cell Biol.2，21-32(2001)；Adams，R.R，Carmena，M.，and Earnshaw，W.C.(Chromosomal passengers and the(aurora)ABCs of mitosis)Trends in Cell Biology 11，49-54(2001)；和Dutertre，S.，Descamps，S.，& Prigent，P.(On the role of aurora-A incentrosome function)Oncogene 21，6175-6183(2002)。
细胞周期蛋白-依赖性激酶(CDK)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，由β-片状富集的氨基-末端叶和更大的羧基-末端叶组成，后者主要是α-螺旋状。CDK显示有11个被所有蛋白激酶共享的亚结构域，分子质量从33至44kD。这个激酶家族包括CDK1、CDK2、CDK4和CDK6，需要在对应于CDK2 Thr160的残基处磷酸化，目的是成为全活性的[Meijer，L.，Drug Resistance Updates，3，83-88(2000)]。
每种CDK复合物是由调节性细胞周期蛋白亚单位(例如细胞周期蛋白A、B1、B2、D1、D2、D3和E)和催化性激酶亚单位(例如CDK1、CDK2、CDK4、CDK5和CDK6)所构成的。每一不同的激酶/细胞周期蛋白对发挥调节细胞周期不同特定阶段的作用，所述阶段被称为G1、S、G2和M期[Nigg，E.，Nature Reviews，2，21-32(2001)；Flatt，P.，Pietenpol，J.，Drug Metabolism Reviews，32，283-305(2000)]。
CDK在细胞增殖性疾病，特别是癌症中有牵连。细胞增殖是细胞分化周期直接或间接失调的结果，CDK在这种周期不同阶段的调节中起着决定性作用。例如，细胞周期蛋白D1的过度表达普遍与大量人类癌症有关，包括乳腺、结肠、肝细胞癌和神经胶质瘤[Flatt，P.，Pietenpol，J.，Drug Metabolism Reviews，32，283-305(2000)]。CDK2/细胞周期蛋白E复合物在细胞周期从早期G1期进行到S期中起着关键性作用，细胞周期蛋白E的过度表达与各种实体肿瘤有关。因此，细胞周期蛋白D1、E或与它们有关的CDK的抑制剂是可用于癌症疗法的靶[Kaubisch，A.，Schwartz，G.，The Cancer Journal，6，192-212(2000)]。
CDK、尤其是CDK2也在细胞程序死亡和T-细胞发育中起作用。CDK2已被鉴别是胸腺细胞程序死亡的关键调节剂[Williams，O.，et al，European Journal of Immunology，709-713(2000)]。CDK2激酶活性的刺激与胸腺细胞响应于特定刺激而细胞程序死亡的进程有关。抑制CDK2激酶活性可阻滞这种细胞程序死亡，从而保护胸腺细胞。
除了调节细胞周期和细胞程序死亡以外，CDK还直接参与转录的过程。大量病毒需要CDK供它们的复制过程。CDK抑制剂阻止病毒复制的实例包括人巨细胞病毒、疱疹病毒和水痘-带状疱疹病毒[Meijer，L.，Drug Resistance Updates，3，83-88(2000)]。
抑制CDK也可用于治疗神经变性疾病，例如阿尔茨海默氏病。与阿尔茨海默氏病有关的成对螺旋丝(PHF)的出现是由CDK5/p25对τ蛋白的过度磷酸化作用所导致的[Meijer，L.，Drug ResistanceUpdates，3，83-88(2000)]。
糖原合成酶激酶-3(GSK-3)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，由α和β同工型组成，各自被不同的基因所编码[Coghlan等人，Chemistry& Biology，7，793-803(2000)；Kim and Kimmel，Curr.OpinionGenetics Dev.，10，508-514(2000)]。GSK-3在多种疾病中有牵连，包括糖尿病、阿尔茨海默氏病、CNS障碍，例如躁狂-抑郁性精神障碍和神经变性疾病，和心肌细胞肥大[PCT申请No.WO 99/65897；WO00/38675；Haq等人，J.Cell Biol.，151，117-130(2000)]。这些疾病与由GSK-3在其中起作用的某些细胞信号传递途径的异常操作有关。已经发现GSK-3磷酸化和调控大量调节性蛋白质的活性。这些蛋白质包括糖原合成酶(它是糖原合成所必要的限速酶)、与微管有关的τ蛋白、基因转录因子β-连环蛋白、翻译引发因子e1F2B以及ATP柠檬酸裂解酶、轴蛋白(axin)、热激因子-1、c-Jun、c-myc、c-myb、CREB和CEPBα。这些不同的蛋白质靶使GSK-3在细胞代谢、增殖、分化和发育的很多方面都有牵连。
在与II型糖尿病治疗相关的GSK-3介导途径中，胰岛素-诱导的信号传递引起细胞葡萄糖摄取和糖原合成。沿着这种途径，GSK-3是胰岛素-诱导信号的负性调节剂。正常情况下，胰岛素的存在导致GSK-3介导的糖原合成酶磷酸化与失活作用的抑制。抑制GSK-3引起糖原合成和葡萄糖摄取增加[Klein等人，PNAS，93，8455-8459(1996)；Cross等人，Biochem.J.，303，21-26(1994)；Cohen，Biochem.Soc.Trans.，21，555-567(1993)；and Massillon等人，Biochem J.299，123-128(1994)]。不过，在糖尿病患者中，若胰岛素应答受损，尽管有相对高的血液胰岛素水平存在，糖原合成和葡萄糖摄取也不能增加。这引起异常高的血液葡萄糖水平，其急性和长期效应可以最终导致心血管疾病、肾衰竭和失明。在这类患者中，正常的胰岛素-诱导的GSK-3抑制不能发生。也有报道在II型糖尿病患者中GSK-3被过度表达[参见PCT申请：WO 00/38675]。GSK-3的治疗性抑制剂因此有可能用于治疗患有胰岛素应答减低的糖尿病患者。
GSK-3活性与阿尔茨海默氏病有关。这种疾病是以熟知的β-淀粉样肽和细胞内神经原纤维缠结物的形成为特征的。神经原纤维缠结物含有过度磷酸化的τ蛋白，其中τ在异常位点上被磷酸化。已知GSK-3磷酸化细胞和动物模型中的这些异常位点。此外，已经显示GSK-3可防止细胞中τ的过度磷酸化[Lovestone等人，Current Biology 1994，4，1077-86；and Brownlees等人，Neuroreport 1997，8，3251-55]。因此，GSK-3活性促进神经原纤维缠结物的生成和阿尔茨海默氏病的进展。
另一种GSK-3底物是β-连环蛋白，它在磷酸化之后被GSK-3降解。β-连环蛋白水平降低已经见于精神分裂症患者的报道，还与其他涉及神经元细胞死亡增加的疾病有关[Zhong等人，Nature，395，698-702(1998)；Takashima等人，PNA，90，7789-93(1993)；and Pei等人，J.Neuropathol.Exp，56，70-78(1997)]。
GSK-3活性与中风有关[Wang等人，Brain Res，859，381-5(2000)；Sasaki等人，Neurol Res，23，588-92(2001)；Hashimoto等人，J.Biol.Chem，2002，277，32985-32991]。
Janus激酶(JAK)是一类酪氨酸激酶家族，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2组成。JAK在细胞因子信号发送中起到决定性作用。JAK家族激酶的下游底物包括信号转导蛋白与转录激活因子(STAT)蛋白。JAK/STAT信号发送已经在很多异常免疫应答的介导中有牵连，例如变态反应、哮喘、自体免疫疾病，例如移植排斥、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化，以及实体与血液恶性肿瘤，例如白血病和淋巴瘤。对JAK/STAT途径的药物干预已有评述[Frank Mol.Med.1999，5，432-456；Seidel等人，Oncogene 2000，19，2645-2656]。
JAK1、JAK2和TYK2被普遍表达，而JAK3主要在造血细胞中被表达。JAK3排他性地结合公共细胞因子受体γ链(γc)，被IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15所活化。由IL-4和IL-9诱导的鼠肥大细胞增殖和存活事实上已经显示依赖于JAK3-与γc-信号发送[Suzuki等人Blood 2000，96，2172-2180]。
敏感化肥大细胞的高亲和性免疫球蛋白(Ig)E受体的交叉偶联引起促炎性介质的释放，包括大量作用于血管的细胞因子，导致急性变应性或即时性(I型)过敏反应[Gordon等人，Nature 1990，346，274-276 and Galli，N.Engl.J.Med.1993，328，257-265]。JAK3在IgE受体-介导的肥大细胞应答中的决定性作用已经在体外和体内得到确定[Malaviya等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.1999，257，807-813]。另外，通过抑制JAK3来预防由肥大细胞活化介导的I型过敏反应、包括过敏性也有过报道[Malaviya等人，J.Biol.Chem.1999 274，27028-27038]。用JAK3抑制剂靶向肥大细胞体外调控肥大细胞脱粒，体内预防IgE受体/抗原-介导的过敏性反应。
最近有研究描述过成功的JAK3靶向，用于免疫抑制和同种移植物接受。该研究证明了在JAK3抑制剂给药后Buffalo心脏同种移植物在Wistar Furth接受者中的剂量-依赖性存活，表明了在移植物-宿主疾病中调节不希望的免疫应答的可能性[Kirken，Transpl.Proc.2001，33，3268-3270]。
IL-4-介导的STAT-磷酸化已经成为参与早期与晚期类风湿性关节炎(RA)的机理。RA滑膜与滑液中促炎性细胞因子的增量调节是该疾病所特有的。已经证明，IL-4-介导的IL-4/STAT途径活化是通过Janus激酶(JAK 1 & 3)介导的，并且与IL-4有关的JAK激酶在RA滑膜中被表达[Muller-Ladner等人，J.Immunol.2000，164，3894-3901]。
家族性肌萎缩性侧索硬化(FALS)是一种致命性神经变性疾病，影响大约10％的ALS患者。在用JAK3特异性抑制剂处理后，FALS小鼠的存活率增加。这提示了JAK3在FALS中起作用[Trieu等人，Biochem.B1iophys.Res.Commun.2000，267，22-25]。
信号转导蛋白与转录激活因子(STAT)蛋白尤其受JAK家族激酶的活化。来自最近研究的结果提示了通过用特异性抑制剂靶向JAK家族激酶来干预JAK/STAT信号发送途径的可能性，用于治疗白血病[Sudbeck等人，Clin.Cancer Res.1999，5，1569-1582]。JAK3特异性化合物抑制JAK3-表达性细胞系DAUDI、RAMOS、LC1-19、NALM-6、MOLT-3和HL-60的克隆生长。
在动物模型中，TEL/JAK2融合蛋白诱导脊髓增殖和造血细胞系障碍，TEL/JAK2的引入导致STAT1、STAT3、STAT5的活化和细胞因子-依赖性生长[Schwaller等人，EMBO J.1998，17，5321-5333]。
抑制JAK3和TYK2取消了STAT3的酪氨酸磷酸化，抑制了蕈样真菌病的细胞生长，后者是皮肤T-细胞淋巴瘤的一种形式。这些结果暗示了JAK家族激酶在存在于蕈样真菌病的组成型活化JAK/STAT途径中有牵连[Nielsen等人，Proc.Nat.Acad.Sci.U.S.A.1997，94，6764-6769]。与之相似，STAT3、STAT5、JAK1和JAK2被证明在最初以LCK过度表达为特征的小鼠T-细胞淋巴瘤中组成型活化，从而进一步暗示了JAK/STAT在异常细胞生长中有牵连[Yu等人，J.Immunol.1997，159，5206-5210]。另外，IL-6-介导的STAT3活化被JAK抑制剂所阻滞，引起骨髓瘤细胞对细胞程序死亡敏感化[Catlett-Falcone等人，Immunity 1999，10，105-115]。
另一种特别有关的蛋白激酶家族是Src家族激酶。这些激酶在癌症、免疫系统功能障碍和骨再造疾病中都有牵连。关于一般性评述，参见Thomas and Brugge，Annu.Rev.Cell Dev.Biol.(1997)13，513；Lawrence and Niu，Pharmacol.Ther.(1998)77，81；Tatosyanand Mizenina，Biochemistry(Moscow)(2000)65，4958；Boschelli等人，Drugs of the Future 2000，25(7)，717。
在哺乳动物中，Src家族成员包括下列八种激酶：Src、Fyn、Yes、Fgr、Lyn、Hck、Lck和Blk。它们是无受体的蛋白激酶，分子量从52至62kD。全部都是以共有的结构组织化为特征的，它由六种不同的功能结构域组成：Src同源性结构域4(SH4)、一种独特的结构域、SH3结构域、SH2结构域、一种催化性结构域(SH1)和C-末端调节性区域。Tatosyan等人Biochemistry(Moscow)65，49-58(2000)。
基于已发表的研究，Src激酶被视为多种人类疾病的潜在治疗靶。缺乏Src的小鼠发展为骨硬化病或骨形成，因为破骨细胞使骨吸收受抑制。这提示了抑制Src能够治疗由异常高的骨吸收所导致的骨质疏松。Soriano等人，Cell，69，551(1992)and Soriano等人，Cell，64，693(1991)。
借助CSK在类风湿性滑膜细胞和破骨细胞中的过度表达已经实现了对关节炎性骨破坏的抑制。Takayanagi等人，J.Clin.Invest.，104，137(1999)。CSK或C-末端Src激酶磷酸化、由此抑制Src的催化活性。这暗示了抑制Src可以防止类风湿性关节炎患者所特有的关节破坏。Boschelli等人，Drugs of the Future 2000，25(7)，717，(2000)。
Src也在乙型肝炎病毒的复制中起作用。在病毒繁殖所需的一个步骤中，病毒编码的转录因子HBx激活Src。Klein等人，EMBO J.，18，5019，(1999)and Klein等人，Mol.Cell.Biol.，17，6427(1997)。
大量研究已经把Src表达与癌症联系起来，例如结肠、乳腺、肝与胰腺癌、某些B-细胞性白血病和淋巴瘤。Talamonti等人，J.Clin.Invest.，91，53(1993)；Lutz等人，Biochem.Biophys.Res.243，503(1998)；Rosen等人，J.Biol.Chem.，261，13754(1986)；Bolen等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84，2251(1987)；Masaki等人，Hepatology，27，1257(1998)；Biscardi等人，Adv.CancerRes.，76，61(1999)；Lynch等人，Leukemia，7，1416(1993)。此外，已经显示在卵巢和结肠肿瘤细胞中表达的反义Src可抑制肿瘤生长。Wiener等人，Clin.Cancer Res.，5，2164(1999)；Staley等人，Cell Growth Diff.，8，269(1997)。
其他SRC家族激酶也是潜在的治疗靶。Lck在T-细胞信号传递中起作用。缺乏Lck基因的小鼠具有较差的胸腺细胞发育能力。Lck作为T-细胞信号传递的正性激活物的功能提示了Lck抑制剂可以用于治疗自体免疫疾病，例如类风湿性关节炎。Molina等人，Nature，357，161(1992)。Hck、Fgr和Lyn已被鉴别是骨髓白细胞中整联蛋白信号传递的重要介质。Lowell等人，J.Leukoc.Biol.，65，313(1999)。抑制这些激酶介质因此可以用于治疗炎症。Boschelli等人，Drugsof the Future 2000，25(7)，717。
Syk是一种酪氨酸激酶，在FcεRI介导的肥大细胞脱粒和嗜曙红细胞活化中起到决定性作用。因此，Syk激酶在多种变态反应性疾病中有牵连，特别是哮喘。已经显示，Syk经由N-末端SH2结构域结合FcεRI受体的磷酸化γ链，是下游信号发送所必需的[Taylor等人；Mol.Cell.Biol.1995，15，4149]。
已提出嗜曙红细胞的细胞程序死亡抑制是哮喘中血液与组织嗜曙红细胞增多形成的关键机理。IL-5和GM-CSF在哮喘中被增量调节，通过嗜曙红细胞的细胞程序死亡抑制导致血液与组织嗜曙红细胞增多。已提出嗜曙红细胞的细胞程序死亡抑制是哮喘中血液与组织嗜曙红细胞增多形成的关键机理。已有报道Syk激酶是细胞因子防止嗜曙红细胞的细胞程序死亡所需要的(使用反义序列)[Yousefi等人，J.Exp.Med.1996，183，1407]。
已经利用受辐射的由来自Syk-/-胚胎的胎肝细胞重新构成的小鼠嵌合体，确定了Syk在FcγR依赖性与独立性骨髓巨噬细胞应答中的角色。Syk缺陷性巨噬细胞在由FcγR诱导的吞噬作用中是有缺损的，但是响应于补体显示正常的吞噬作用[Kiefer等人，Mol.Cell.Biol.1998，18，4209]。也有报道气雾化Syk反义序列抑制Syk表达和介质从巨噬细胞中释放[Stenton等人，J.Immunology 2000，164，3790]。
Tec家族无受体酪氨酸激酶在抗原-受体信号发送中起到核心作用，例如TCR、BCR和Fcε受体(在Miller A，等人Current Opinionin Immunology 14；331-340(2002)中有评述。Tec家族激酶是T细胞活化所必需的。Tec家族的三种成员Itk、Rlk和Tec在T细胞中的抗原受体衔接下游被活化，传送信号至下游效应器，包括PLC-γ。小鼠中Itk的缺失导致T细胞受体(TCR)-诱导的细胞因子IL-2、IL-4、IL-5、IL-10和IFN-γ增殖与分泌减少(Schaeffer et al，Science 284；638-641(1999)，Fowell et al，Immunity 11；399-409(1999)，Schaeffer等人Nature Immunology 2，12；1183-1188(2001)))。变应性哮喘的免疫学症状在Itk-/-小鼠中减弱了。响应于变应原OVA的攻击，肺部炎症、嗜曙红细胞浸润和粘液产生在Itk-/-小鼠中戏剧性地减少了(Mueller et al，Journal of Immunology 170：5056-5063(2003))。Itk也在特应性皮炎中有牵连。这种基因据报道在来自中等和/或严重特应性皮炎患者的外周血液T细胞中比在对照或轻微特应性皮炎患者中被更加高度的表达(Matsumoto etal，Internationalarchives of Allergy and Immunology 129；327-340(2002))。
响应于TCR衔接，来自Rlk-/-小鼠的脾细胞所分泌的IL-2是由野生型动物产生的IL-2的一半(Schaeffer et al，Science 284；638-641(1999))，而小鼠中Itk与Rlk的联合缺失引起TCR-诱导的应答的深刻抑制，包括细胞因子IL-2、IL-4、IL-5和IFN-γ的增殖与产生(Schaeffer等人Nature Immunology 2，12；1183-1188(2001)；Schaeffer et al，Science 284；638-641(1999))。在Itk/Rlk缺陷性T细胞中发生TCR衔接之后的细胞内信号发送；肌醇三磷酸的产生、钙的活动、MAP激酶的活化和转录因子NFAT与AP-1的活化都减少了(Schaeffer et al，Science 284；638-641(1999)，Schaeffer等Nature Immunology 2，12，1183-1188(2001))。
Tec家族激酶也是B细胞发育和活化所必需的。Btk突变患者具有B-细胞发育的深刻阻滞，导致B淋巴细胞与浆细胞的几乎完全缺乏、Ig水平严重降低和回忆抗原的体液应答的深刻抑制(在Vihinen等人Frontiers in Bioscience 5：d917-928中有评述)。Btk缺陷的小鼠也有外周B细胞的数量减少和IgM与IgG3水平的大大降低。小鼠中的Btk缺失对由抗-IgM诱导的B细胞增殖具有深刻的影响，抑制胸腺-独立性II型抗原的免疫应答(Ellmeier et al，J Exp Med 192：1611-1623(2000))。
通过高亲和性IgE受体(FcεRI)，Tec激酶也在肥大细胞活化中起作用。Itk和Btk在肥大细胞中被表达，被FcεRI交叉偶联所活化(Kawakami et al，Journal of Immunology；3556-3562(1995))。Btk缺陷性鼠肥大细胞在FcεRI交叉偶联之后，减少了脱粒，降低了促炎性细胞因子的产生(Kawakami等人Journal of leukocytebiology 65：286-290)。Btk缺陷也导致巨噬细胞效应器功能的降低(Mukhopadhyay et al，Journal of Immunology；168，2914-2921(2002))。
因此，对于开发可用作蛋白激酶抑制剂的化合物存在巨大需求。确切而言，需要开发可用作GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)蛋白激酶抑制剂的化合物，特别是鉴于目前可用于治疗许多与它们的活化有关的疾病的方法尚不充分。
发明内容
现已发现，本发明化合物及其药学上可接受的组合物作为蛋白激酶的抑制剂是有效的。在某些实施方式中，这些化合物作为GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)蛋白激酶的抑制剂是有效的。这些化合物具有通式I：
Figure A20048003725500821
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、Cy1、T、n和X是如下所定义的。
这些化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗或预防多种疾病、障碍或病症，包括但不限于心脏病、糖尿病、阿尔茨海默氏病、免疫缺陷性疾病、炎性疾病、变应性疾病、自体免疫疾病、破坏性骨病(例如骨质疏松)、增殖性疾病、感染性疾病、免疫学-介导的疾病、神经变性或神经障碍或者病毒性疾病。组合物也可用在预防细胞死亡和增生的方法中，因此可以用于治疗或预防中风中的再灌注/局部缺血、心脏病发作和器官缺氧。组合物也可用在预防凝血酶-诱导的血小板聚集的方法中。
由本发明提供的化合物也可用于生物学与病理学现象中的激酶研究；由这类激酶介导的细胞内信号转导途径研究；和新型激酶抑制剂的对比评价。
发明的详细说明
1.本发明化合物的一般说明：
本发明涉及式I化合物：
Figure A20048003725500831
或其药学上可接受的盐，其中：
X是可选被取代的C1-C3亚烷基链，其中一个或两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CONR′、NR′CO、SO、SO2、NR′SO2、SO2NR′、O、S或NR′代替；
R1和R2与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的5-或6-元芳基或杂芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，
其中由R1和R2一起构成的环和X的C1-C3亚烷基链各自可选地和独立地在一个或多个碳原子上被y次出现的-WRy取代，其中y是0-5；其中由R1和R2一起构成的环的一个或多个可取代氮原子可选地被-R3取代；
每次出现的W独立地是一条键或C1-C6亚烷基链，其中W的至多两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；而
每次出现的Ry独立地选自R′、卤素、NO2或CN，或者
-WRy是＝O、＝S或＝NR′；
T是CHR′、CH2CH(R′)、-S(＝O)2或C(＝O)；
n是0或1；
Cy1是3-7元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者8-10元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中Cy1可选地在一个或多个碳原子上被x次独立出现的-QRx取代；其中x是0-5；并且在一个或多个可取代氮原子上被-R4取代；其中
Q是一条键或C1-C6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的Rx独立地选自R′、卤素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′；
每次出现的R3和R4独立地是R′、-COR′、-CO2(C1-C6脂族基团)、-CON(R′)2或-SO2R′；
每次出现的R独立地选自氢或可选被取代的C1-C6脂族基团；而
每次出现的R′独立地选自氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C8脂族基团、C6-C10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基或具有3-10个环原子的杂环基，或者其中R和R′与它们所键合的原子一起、或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；而
虚线代表单键或双键，只要化合价允许；
其条件是：
a)若n是0，Cy1是可选被取代的芳基或杂芳基，且X是-(C(R)2)2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-S-CH2-、CH2-S-、-CH2-N(R)-、-N(R)-CH2-、-CH2SO-、-SOCH2-，其中R是氢或C1-C4烷基，则R1和R2与它们所键合的碳原子一起不构成可选被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代基、CONR2、CO2R、稠合苯基、NO2或三氟甲基取代的苯基环；
b)若n是0，Cy1是3，4，5-三甲氧基苯基，X是-(CH2)2-，则R1和R2与它们所键合的碳原子一起不构成未取代的噻吩并环；
c)若X是-(CH2)2-，n是0，且Cy1是携带一个或多个下列取代基的苯基：-(CH2)2OH、-O(CH2)2OH、-(CH2)2NMe2、-O(CH2)2NHEt、-O(CH2)2NEt2、-OMe和-O(CH2)2OS(O)2-p-Tol，则R1和R2与它们所键合的碳原子一起不构成甲氧基-取代的吡啶基环。
在上述化合物的某些其他实施方式中：
a)若n是0，Cy1是可选被取代的芳基或杂芳基，且X是-(C(R)2)2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-S-C(R)2-、-C(R)2-S-、-CH2-N(R)-、-N(R)-CH2-、-CH2SO-、-SOCH2-、-N(R)SO2-、C=O、-CH2-、C＝C、-N(R)N(R)-或N＝N，其中R是氢或C1-C4烷基，则R1和R2与它们所键合的碳原子一起不构成可选被-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-卤代基、-CONR2、-CO2R、稠合苯基、-NO2、-NR2、-N(CO)R、-NSO2R、-N(CO)N(R)2、-SCH3、-SR、-CH2OH、-OH、-C(O)H、-OCH2Ph、-N(CO)OR、2-呋喃基或三氟甲基取代的苯基环；
b)若n是0，且Cy1是3、4、5-三甲氧基苯基，则
i)若X是-(CH2)2-，则R1和R2与它们所键合的碳原子一起不构成未取代的噻吩并环；而
ii)若X是-S-CR2-，则R1和R2与它们所键合的碳原子一起不构成未取代或氯-取代的苯基环(或者在某些实施方式中，未取代或取代的苯基)；而
iii)若X是-CH2CH2CH2-，则R1和R2与它们所键合的碳原子一起不构成未取代的苯基环(或者在某些实施方式中，取代或未取代的苯基)；而
c)若X是-(CH2)2-，n是0，且Cy1是携带一个或多个下列取代基的苯基：-(CH2)2OH、-O(CH2)2OH、-(CH2)2NMe2、-O(CH2)2NHEt、-O(CH2)2NEt2、-OMe和-O(CH2)2OS(O)2-p-Tol，则R1和R2与它们所键合的碳原子一起不构成甲氧基-取代(或者在某些实施方式中，取代或未取代的)吡啶基环；
d)若n是1，T是CH2，且X是-OC(H)(OH)-，则Cy不是可选被取代的吡啶基。
在上述化合物的某些其他实施方式中：
a)若n是0，Cy1是可选被取代的苯基、苯并三唑基、苯并噻唑基、吲哚基或吡啶基，且X是可选被一个或多个卤原子或C1-C3烷基取代的C1-C2亚烷基，则R1和R2与它们所键合的碳原子一起不构成吡啶基或噻吩基，此时该吡啶基或噻吩基是未取代的或者被除3-7元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或者8-10元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系以外的取代基取代，所述单环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，所述二环具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；
b)若n是0，Cy1是可选被取代的C6-C12单环或二环芳族基团，且X是可选被一个或多个卤原子或C1-C3烷基取代的C1-C2亚烷基，则R1和R2与它们所键合的碳原子一起不构成苯基，此时该苯基是未取代的或者被除3-7元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或者8-10元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系以外的取代基取代，所述单环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，所述二环具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；
c)若n是0，Cy1是被至少一个可选被取代的环脂族或杂环脂族基团取代的芳基或杂芳基，其中该环脂族或杂环脂族基团直接与Cy1连接或者通过亚烷基链与Cy1连接，且X是可选被取代的C1-C2亚烷基，则R1和R2与它们所键合的碳原子一起不构成可选被取代的苯基。
在某些其他实施方式中，本发明提供式I化合物，其中含有X的可选被取代的环是芳族环(5-或6-元芳族环)，且R1和R2与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的5-或6-元杂芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。在这种实施方式的优选方式中，杂芳基环是可选被取代的噻吩基或噻唑基环。应当理解，这种实施方式中的可选取代基和其他变量是如上文或本文任意实施方式所定义的。
2.化合物和定义：
本发明化合物包括如上一般性描述的那些，进一步阐述为本文所公开的大类、小类和品种。除非另有指示，将适用以下定义。出于本发明的目的，化学元素将根据元素周期表CAS版Handbook ofChemistry and Physics，75th Ed进行识别。另外，有机化学的一般原理描述在″Organic Chemistry″，Thomas Sorrell，UniversityScience Books，Sausalito：1999和″March′s Advanced OrganicChemistry″，5th Ed.，Ed.：Smith，M.B.and March，J.，John Wiley& Sons，New York：2001中，其完整内容引用在此作为参考。
正如本文所述，本发明化合物可以可选地被一个或多个取代基取代，例如上面概述所阐述的，或者如本发明的特定大类、小类和品种所例证的。应当理解，措辞“可选被取代的”与措辞“取代或未取代的”是可互换使用的。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“可选”，都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团所代替。除非另有指示，可选被取代的基团可以在该基团每一可取代的位置上具有取代基，若任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定组的取代基所取代，则取代基可以在每个位置上是相同或不同的。本发明所关注的取代基组合优选地是能形成稳定的或化学上可行的化合物的那些。本文所用的术语“稳定的”表示在受到用于它们制备、检测、优选回收、纯化的条件和用于一种或多种本文所公开的目的时基本上不变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是在没有水分或其他化学反应性条件的存在下、在40℃或以下的温度下保持至少一周而基本上不发生变化的化合物。
本文所用的术语“脂族”或“脂族基团”表示直链(即未分支)或支链的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，或者表示单环烃或二环烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的(本文也称之为“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，它具有单一的与分子其余部分连接的点。除非另有说明，脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在有些实施方式中，“环脂族”(或者“碳环”或“环烷基”)表示单环C3-C8烃或二环C8-C12烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，它具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二环环系中任意单一的环是3-7元环。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
本文所用的术语“亚烷基”表示完全饱和的烃基。
本文所用的术语“杂脂族”表示其中一个或两个碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮、磷或硅代替的脂族基团。杂脂族基团可以是取代或未取代的、直链或支链的、环状或无环的，包括“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”表示非芳族的、单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在有些实施方式中，“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，该系统中每个环含有3至7个环成员。
术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和的”意味着该部分具有一个或多个不饱和单元。
本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定义的烷基通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子与主体碳链连接。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤原子取代的烷基、烯基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。应当理解：1)被卤素取代的脂族基团(例如烷基)可能也被称为卤代脂族基团(例如卤代烷基，在卤代基-取代的烷基的情况下)；且2)全氟化基团属于本发明的范围。
单独或者作为更大基因“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。
单独或者作为更大基因“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族”互换使用。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以含有一个或多个取代基，因而可以是“可选被取代的”。在上面和本发明中，降非另外定义，芳基或杂芳基的不饱和碳原子上适合的取代基一般选自卤素、-Ro、-ORo、-SRo、1，2-亚甲基二氧基、1，2-亚乙基二氧基、可选被Ro取代的苯基(Ph)、可选被Ro取代的-O(Ph)、可选被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)、-NO2、-CN、-N(Ro)2、-NRoC(O)Ro、-NRoC(S)Ro、-NRoC(O)N(Ro)2、-NRoC(S)N(Ro)2、-NRoCO2Ro、-NRoNRoC(O)Ro、-NRoNRoC(O)N(Ro)2、-NRoNRoCO2Ro、-C(O)C(O)Ro、-C(O)CH2C(O)Ro、-CO2Ro、-C(O)Ro、-C(S)Ro、-C(O)N(Ro)2、-C(S)N(Ro)2、-OC(O)N(Ro)2、-OC(O)Ro、-C(O)N(ORo)Ro、-C(NORo)Ro、-S(O)2Ro、-S(O)3Ro、-SO2N(Ro)2、-S(O)Ro、-NRoSO2N(Ro)2、-NRoSO2Ro、-N(ORo)Ro、-C(＝NH)-N(Ro)2、或-(CH2)0-2NHC(O)Ro；其中每次独立出现的Ro选自氢、可选被取代的C1-6脂族基团、未取代的5-6元杂芳基或杂环、(条件是杂环上的氮原子选择性地被-R+或-C(O)R+取代，其中R+是(C1-6烷基)，优选(C1-4烷基))、苯基(Ph)、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上的两次独立出现的Ro与每个Ro基团所键合的原子一起构成可选被取代的5-8元具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的杂环、芳基或杂芳环或3-8元环烷基。Ro的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团，其中Ro的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环可以含有一个或多个取代基。脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环的饱和碳原子上适合的取代基选自上面关于芳基或杂芳基不饱和碳所列举的那些，并且另外包括下列基团：＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR*，其中每个R*独立地选自氢或可选被取代的C1-6脂族基团。R*的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团，其中R*的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
除非上文和本文另有定义，非芳族杂环氮上可选的取代基一般选自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氢、可选被取代的C1-6脂族基团、可选被取代的苯基(Ph)、可选被取代的-O(Ph)、可选被取代的-CH2(Ph)、可选被取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被取代的-CH＝CH(Ph)、或未取代的具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子的5-6元杂芳基或杂环，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上的两次独立出现的R+与每个R+基团所键合的原子一起构成可选被取代的5-8元具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的杂环、芳基或杂芳环或3-8元环烷基。R+的脂族基团或苯基环上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团，其中R+的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
术语“亚烷基链”表示直链或支链碳链，它可以是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和单元，并且具有两个与分子其余部分连接的点，其中一个或多个亚甲基单元可以可选地和独立地被下列基团代替，包括但不限于CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR。
如上所述，在有些实施方式中，两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有类似定义的变量)与每一变量所键合的原子一起构成5-8-元杂环基、芳基或杂芳基环或者3-8-元环烷基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有类似定义的变量)与每一变量所键合的原子一起所构成的示范性环包括但不限于下列：a)两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有类似定义的变量)键合于同一原子，并且与该原子一起构成一个环，例如N(Ro)2，其中出现的两个Ro与氮原子一起构成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；和b)两次独立出现的Ro(或者R+或任何其他在本文中有类似定义的变量)键合于不同原子，并且与这些原子一起构成一个环，例如
Figure A20048003725500911
其中苯基被两次出现的ORo取代，这两次出现的Ro与它们所键合的氧原子一起构成稠合的6-元含氧环：
Figure A20048003725500912
将被领会的是，两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有类似定义的变量)与每一变量所键合的原子一起可以构成多种其他环，并且上述详细实例不打算是限制性的。
除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每一不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。除非另有规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。另外，除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。
3.示范性化合物的说明：
正如上文关于式I化合物所一般描述的，R1和R2与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的5-或6-元芳基或杂芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。在某些优选的实施方式中，R1和R2与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的5-或6-元芳基或杂芳基环，选自下列基团之一：
Figure A20048003725500921
其中W、Ry、y和R3是如上文和本文种类与小类所一般定义的。应当理解，环i至xxi-2相对于式I的取向如下：
Figure A20048003725500941
在更优选的实施方式中，R1和R2与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的5-或6-元芳基或杂芳基环，选自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-1，xiii-2，xiii-3和xiii-4)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)。
将被领会的是，由R1和R2一起构成的环可选地在一个或多个碳原子上被y次独立出现的-WRy取代，其中y是0-5；并且可选地在一个或多个可取代氮原子上被-R3取代。在优选的实施方式中，每次出现的-WRy当存在时独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-S(O)2N(R′)2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷基、芳基或杂芳基。在更优选的实施方式中，-WRy基团各自独立地是F、Cl、Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、-NEt2、-COOMe、-COOH、-OH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-CO(可选被取代的N-哌嗪基)、-CO(N-吗啉基)(包括可选被取代的N-吗啉基)、-CO(N-哌啶基)(包括可选被取代的N-哌啶基)、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、N-吗啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基或呋喃基。在另一种更优选的实施方式中，-WRy基团各自独立地是CF3、F、Cl、Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、-NEt2、-COOMe、-COOH、-OH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-CO(可选被取代的N-哌嗪基)、-CO(N-吗啉基)(包括可选被取代的N-吗啉基)、-CO(N-哌啶基)(包括可选被取代的N-哌啶基)、-CO(吡咯烷基)(包括可选被取代的吡咯烷基)、-CO(N(H)-吡咯烷基)(包括-CO(N-吡咯烷基)，其中每个吡咯烷基是可选被取代的)、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、N-吗啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基、呋喃基、吡咯烷基或-N(H)吡咯烷基。在其他优选的实施方式中，y是1，且WRy是可选被取代的芳基或杂芳基。可选被取代的芳基或杂芳基的优选取代基包括-VRv；其中V是一条键或C1-C6亚烷基链，其中V的至多两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的Rv独立地选自R′、卤素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′。在其他实施方式中，y是1，且WRy是-CH2N(R′)2、-N(R′)2或-CON(R′)2。最优选的WRy基团及其取代基包括如下表1-8所示那些。在某些实施方式中，y是0。
优选的T基团当存在时包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CO-和-SO2-。作为替代选择，T基团当存在时是-C(H)(CH3)--C(H)(CH3)CH2-、-CH2C(H)(CH3)-或-CH2CH2CH2-。在某些其他优选的实施方式中，n是0，且T不存在。在最优选的实施方式中，T不存在(n＝0)，或者T是-CO-。
正如上文所一般描述的，Cy1是3-7元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者8-10元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子。在某些实施方式中，就通式I化合物而言，Cy1选自下列基团之一：
Figure A20048003725500961
其中Q、R4和Rx是如上文和本文种类与小类所一般定义的，且x是0-5。
在更优选的实施方式中，Cy1选自苯基(a)、吡啶基(b)(优选地连接在2-、3-或4-位，如下b-i、b-ii和b-iii所示)、嘧啶基(c)(优选地连接在2-、4-或5-位，如下c-i、c-ii和c-iii所示)、咪唑基(g)(优选地连接在2-、4-或5-位，如下g-i所示)、噻吩基(l)、噻唑基(o)(优选地连接在2-位，如下o-i所示)、环己基(v)、哌嗪基(aa)、吗啉基(bb)、硫吗啉基(ff)、吡咯烷基(gg)、四氢呋喃基(hh)、四氢噻吩基(ii)和环丙基(kk)：
在其他优选的实施方式中，Cy1选自苯基(a)、吡啶基(b)(优选地连接在2-、3-或4-位，如下b-i、b-ii和b-iii所示)、咪唑基(g)(优选地连接在2-、4-或5-位，如下g-i所示)、苯并咪唑-2-基(ll)、噻唑基(o)(优选地连接在2-位，如下o-i所示)、苯并噻唑-2-基(mm)和噻吩基(l)：
在最优选的实施方式中，Cy1选自苯基(a)，这些化合物具有式I-A：
Figure A20048003725500982
其中X、R1、R2、n、T、Q和Rx是如上文和本文种类与小类所一般定义的，且x是0-5。
如上所述，Cy1可以可选地被至多5次出现的QRx取代。在某些优选的实施方式中，x是0-3，因而Cy1被0-3次出现的QRx取代。在其他优选的实施方式中，x是0，且Cy1是未取代的。
在优选的实施方式中，QRx基团当存在时各自独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、-NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。作为替代选择，QRx基团当存在时各自独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷基、-CF3、芳基、杂芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、-NR′SO2R′、-SO2N＝R′或-SO2N(R′)2。在更优选的实施方式中，QRx基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、NO2、-OH、-SO2NH2、SO2CH3、NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。最优选的QRx基团包括如下表1-8所示那些。
正如上文所一般描述的，X是可选被取代的C1-C3亚烷基链，其中一个或两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CONR′、NR′CO、SO、SO2、NR′SO2、SO2NR′、O、S或NR′代替。在某些优选的实施方式中，特别有关的化合物包括这样的化合物，其中X是可选被取代的亚甲基，这些化合物具有通式II：
Figure A20048003725500991
正如上文所一般描述的，在某些优选的实施方式中，Cy1选自上述a至mm的任意一种(包括某些子集b-i、c-i、b-ii、b-iii、c-ii、c-iii、g-i、ll、o-i或mm)。不过将被领会的是，就上述式II化合物而言，某些另外的化合物是特别有关的。例如，在某些示范性实施方式中，就上述通式II化合物而言，特别有关的化合物包括这样的化合物，其中Cy1是可选被取代的苯基，这些化合物具有式II-A：
其中X、R1、R2、n、x、T、Q和Rx是如上文和本文种类与小类所一般定义的。
就某些其他有关化合物而言，R1和R2与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的5-或6-元芳基或杂芳基环，选自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-2)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)，这些化合物具有结构II-B、II-C、II-D、II-E、II-F、II-G、II-H、II-I、II-J、II-K、II-L或II-M之一：
Figure A20048003725501001
将被领会的是，上述式II和II-A至II-M化合物的某些小类是特别有关的。
例如，在某些优选的实施方式中，就式II和II-A至II-M化合物而言，Cy1是苯基，可选地被0-3次出现的QRx取代。在上述化合物的更优选实施方式中，n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2-；x是0-3；且每次出现的QRx独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。作为替代选择，T是-C(H)(CH3)--C(H)(CH3)CH2-、-CH2C(H)(CH3)-或-CH2CH2CH2-。
在更优选的实施方式中，QRx基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、NO2、-OH、-SO2NH2、SO2CH3、NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。
在某些优选的实施方式中，就式II-A化合物而言，x是0-3；且每次出现的QRx独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、-NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。在更优选的实施方式中，QRx基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、NO2、-OH、-SO2NH2、SO2CH3、NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。
在某些优选的实施方式中，就式II-B至II-M化合物而言，y是0-3；且每次出现的WRy独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷基、芳基、杂芳基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在更优选的实施方式中，-WRy基团各自独立地是F、Cl、Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、-NEt2、-COOMe、-COOH、-OH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-CO(可选被取代的N-哌嗪基)、-CO(N-吗啉基)(包括可选被取代的N-吗啉基)、-CO(N-哌啶基)(包括可选被取代的N-哌啶基)、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、N-吗啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基或呋喃基。作为替代选择，-WRy基团各自独立地是CFx、F、Cl、Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、-NEt2、-COOMe、-COOH、-OH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-CO(可选被取代的N-哌嗪基)、-CO(N-吗啉基)(包括可选被取代的N-吗啉基)、-CO(N-哌啶基)(包括可选被取代的N-哌啶基)、-CO(吡咯烷基)(包括可选被取代的吡咯烷基)、-CO(N(H)吡咯烷基)(包括-CO(N-吡咯烷基)，其中每个吡咯烷基是可选被取代的)、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、N-吗啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基、呋喃基、吡咯烷基或N(H)吡咯烷基。
在其他优选的实施方式中，y是1，且WRy是可选被取代的芳基或杂芳基。可选被取代的芳基或杂芳基的优选取代基包括-VRv；其中V是一条键或C1-C6亚烷基链，其中V的至多两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的Rv独立地选自R′、卤素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′。在其他实施方式中，y是1，且WRy是-CH2N(R′)2、-N(R′)2或-CON(R′)2。最优选的WRy基团及其取代基包括如下表1-8所示那些。在某些实施方式中，y是0。
在其他优选的实施方式中，化合物具有通式II-H，一次出现的WRy是可选被取代的芳基或杂芳基，由下式II-H-i中的Ar1表示：
在其他优选的实施方式中，Ar1是可选被取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基。可选被取代的芳基或杂芳基的优选取代基包括-VRv；其中V是一条键或C1-C6亚烷基链，其中V的至多两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的Rv独立地选自R′、卤素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′。
在某些其他实施方式中，就式II和II-A至II-M化合物而言，n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2。作为替代选择，T是-C(H)(CH3)-C(H)(CH3)CH2-、-CH2C(H)(CH3)-或-CH2CH2CH2-。
在某些其他实施方式中，就式II和II-A至II-M化合物而言，n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2-；x是0-3；且每次出现的QRx独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、-NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。作为替代选择，T是-C(H)(CH3)--C(H)(CH3)CH2-、-CH2C(H)(CH3)-或-CH2CH2CH2-。在更优选的实施方式中，QRx基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、NO2、-OH、-SO2NH2、SO2CH3、NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。最优选的QRx基团包括如下表1-8所示那些。
在某些优选的实施方式中，X是可选被取代的C2亚烷基链，其中零个、一个或两个亚甲基单元可选地被S、O或-SO2N(R′)-代替，这些化合物具有结构III、IV、V、VI、VII、VIII或IX之一：
Figure A20048003725501041
其中W、Ry、y和R′是如上文和本文种类与小类所一般定义的；其中虚线表示单键或双键，只要化合价允许。
正如上文所一般描述的，在某些优选的实施方式中，Cy1选自上述a至mm的任意一种(包括某些子集b-i、c-i、b-ii、b-iii、c-ii、c-iii、g-i、ll、o-i或mm)。不过将被领会的是，就上述式III至VI化合物而言，某些另外的化合物是特别有关的。例如，在某些示范性实施方式中，就上述通式II至VI化合物而言，特别有关的化合物包括这样的化合物，其中Cy1是可选被取代的苯基，这些化合物具有式III-A至VI-A：
其中X、R1、R2、n、x、T、Q和Rx是如上文和本文种类与小类所一般定义的。
在某些优选的实施方式中，就式III至IX化合物而言，R1和R2与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的5-或6-元芳基或杂芳基环，选自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-2)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)。在更优选的实施方式中，就通式III化合物而言，R1和R2与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的5或6-元芳基或杂芳基环，选自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-2)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)，这些化合物具有式III-B、III-C、III-D、III-E、III-F、III-G、III-H、III-I、III-J、III-K、III-L或III-M之一：
Figure A20048003725501061
Figure A20048003725501071
应当理解，取代基穿过一个以上环的键表明任意这些环可以被该取代基取代。也就是说，式III-B化合物可以在环己基或苯基上被WRy取代(其中y1和y2的总数等于y)：
Figure A20048003725501072
在其他优选的实施方式中，就通式IV化合物而言，R1和R2与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的5或6-元芳基或杂芳基环，选自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-2)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)，这些化合物具有式IV-B、IV-C、IV-D、IV-E、IV-F、IV-G、IV-H、IV-I、IV-J、IV-K、IV-L或IV-M之一：
Figure A20048003725501073
Figure A20048003725501081
在其他优选的实施方式中，就通式V化合物而言，R1和R2与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的5或6-元芳基或杂芳基环，选自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-2)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)，这些化合物具有式V-B、V-C、V-D、V-E、V-F、V-G、V-H、V-I、V-J、V-K、V-L或V-M之一：
Figure A20048003725501082
在其他优选的实施方式中，就通式IX化合物而言，R1和R2与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的5或6-元芳基或杂芳基环，选自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-2)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)，这些化合物具有式IX-B、IX-C、IX-D、IX-E、IX-F、IX-G、IX-H、IX-I、IX-J、IX-K、IX-L或IX-M之一：
Figure A20048003725501091
将被领会的是，上述化合物的某些小类是特别有关的。
例如，在某些优选的实施方式中，就上述化合物而言，Cy1是苯基，可选地被0-3次出现的QRx取代。在上述化合物的更优选实施方式中，n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2-；x是0-3；且每次出现的QRx独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。作为替代选择，T是-C(H)(CH3)--C(H)(CH3)CH2-、-CH2C(H)(CH3)-或-CH2CH2CH2-。在更优选的实施方式中，QRx基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、NO2、-OH、-SO2NH2、SO2CH3、NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。
在某些优选的实施方式中，就上述化合物而言，y是0-3；且每次出现的WRy独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷基、芳基、杂芳基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在更优选的实施方式中，-WRy基团各自独立地是F、Cl、Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、-NEt2、-COOMe、-COOH、-OH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-CO(可选被取代的N-哌嗪基)、-CO(N-吗啉基)(包括可选被取代的N-吗啉基)、-CO(N-哌啶基)(包括可选被取代的N-哌啶基)、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、N-吗啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基或呋喃基。作为替代选择，-WRy基团各自独立地是CF3、F、Cl、Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、-NEt2、-COOMe、-COOH、-OH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-CO(可选被取代的N-哌嗪基)、-CO(N-吗啉基)(包括可选被取代的N-吗啉基)、-CO(N-哌啶基)(包括可选被取代的N-哌啶基)、-CO(吡咯烷基)(包括可选被取代的吡咯烷基)、-CO(N(H)吡咯烷基)(包括-CO(N-吡咯烷基)，其中每个吡咯烷基是可选被取代的)、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、N-吗啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基、呋喃基、吡咯烷基或N(H)吡咯烷基。
在其他优选的实施方式中，y是1，且WRy是可选被取代的芳基或杂芳基。可选被取代的芳基或杂芳基的优选取代基包括-VRv；其中V是一条键或C1-C6亚烷基链，其中V的至多两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的Rv独立地选自R′、卤素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′。在其他实施方式中，y是1，且WRy是-CH2N(R′)2、-N(R′)2或-CON(R′)2。最优选的WRy基团及其取代基包括如下表1-8所示那些。在某些实施方式中，y是0。
在其他优选的实施方式中，化合物具有通式III-H、III-L、III-M、IV-H、IV-L、IV-M、V-H、V-L、V-M、IX-H、IX-L或IX-M，一次出现的WRy是可选被取代的芳基或杂芳基，由下列式III-H-i、III-L-i、III-M-i、IV-H-i、IV-L-i、IV-M-i、V-H-i、V-L-i、V-M-i、IX-H-i、IX-L-i或IX-M-i之一中的Ar1表示：
Figure A20048003725501121
在其他优选的实施方式中，Ar1是可选被取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基。可选被取代的芳基或杂芳基的优选取代基包括-VRv；其中V是一条键或C1-C6亚烷基链，其中V的至多两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNPCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的Rv独立地选自R′、卤素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′。
在其他优选的实施方式中，化合物具有通式III-H、III-L、III-M、IV-H、IV-L、IV-M、V-H、V-L、V-M、IX-H、IX-L或IX-M，一次出现的WRy是-CH2N(R′)2，这些化合物具有下列式III-H-ii、III-L-ii、III-M-ii、IV-H-ii、IV-L-ii、IV-M-ii、V-H-ii、V-L-ii、V-M-ii、IX-H-ii、IX-L-ii或IX-M-ii之一：
Figure A20048003725501131
Figure A20048003725501141
在其他优选的实施方式中，化合物具有通式III-H、III-L、III-M、IV-H、IV-L、IV-M、V-H、V-L、V-M、IX-H、IX-L或IX-M，一次出现的WRy是-N(R′)2，这些化合物具有下列式III-H-iii、III-L-iii、III-M-iii、IV-H-iii、IV-L-iii、IV-M-iii、V-H-iii、V-L-iii、V-M-iii、IX-H-iii、IX-L-iii或IX-M-iii之一：
Figure A20048003725501142
在其他优选的实施方式中，化合物具有通式III-H、III-L、III-M、IV-H、IV-L、IV-M、V-H、V-L、V-M、IX-H、IX-L或IX-M，一次出现的WRy是-CON(R′)2，这些化合物具有下列式III-H-iv、III-L-iv、III-M-iv、IV-H-iv、IV-L-iv、IV-M-iv、V-H-iv、V-L-iv、V-M-iv、IX-H-iv、IX-L-iv或IX-M-iv之一：
Figure A20048003725501161
在其他优选的实施方式中，-CH2N(R′)2优选地是-CH2N(CH2)3、-CH2N(CH2CH3)2、-CH2(可选被取代的N-哌嗪基)、-CH2(可选被取代的N-哌啶基)或-CH2(可选被取代的N-吗啉基)；-N(R′)2优选地是-N(CH2)3、-N(CH2CH3)2、-可选被取代的N-哌嗪基、可选被取代的N-哌啶基或-可选被取代的N-吗啉基；且-CON(R′)2优选地是-CON(CH2)3、-CON(CH2CH3)2、-CO(可选被取代的N-哌嗪基)、-CO(可选被取代的N-哌啶基)或-CO(可选被取代的N-吗啉基)。作为替代选择，-CH2N(R′)2优选地是-CH2N(CH2)3、-CH2N(CH2CH3)2、-CH2(可选被取代的N-哌嗪基)、-CH2(可选被取代的N-哌啶基)或-CH2(可选被取代的N-吗啉基)；-N(R′)2优选地是-N(CH2)3、-N(CH2CH3)2、-可选被取代的N-哌嗪基、可选被取代的N-哌啶基或-可选被取代的N-吗啉基；且-CON(R′)2优选地是-CON(CH2)3、-CON(CH2CH3)2、-CO(可选被取代的N-哌嗪基)、-CO(可选被取代的N-哌啶基)、-CO(可选被取代的N-吗啉基)、-CO(可选被取代的吡咯烷基(包括可选被取代的N-吡咯烷基)、-CO(N(H)可选被取代的吡咯烷基)、可选被取代的吡咯烷基或-N(H)(可选被取代的吡咯烷基)。
在某些其他实施方式中，就上述化合物而言，n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2。作为替代选择，T是-C(H)(CH3)-、-C(H)(CH3)CH2-、-CH2C(H)(CH3)-或-CH2CH2CH2-。
在某些其他实施方式中，就上述化合物而言，n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2-；x是0-3；且每次出现的QRx独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。作为替代选择，T是-C(H)(CH3)--C(H)(CH3)CH2-、-CH2C(H)(CH3)-或-CH2CH2CH2-。在更优选的实施方式中，QRx基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、NO2、-OH、-SO2NH2、SO2CH3、NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。最优选的QRx基团包括如下表1-8所示那些。
在某些实施方式中，优选的化合物是式IV-H那些(包括其亚属)。在某些其他实施方式中，优选的化合物是式IV-M那些(包括其亚属)。
另一特别有关的种类包括这样的化合物，其中X是可选被取代的C3亚烷基部分，这些化合物具有通式X：
Figure A20048003725501181
正如上文所一般描述的，在某些优选的实施方式中，Cy1选自上述a至mm的任意一种(包括某些子集b-i、c-i、b-ii、b-iii、c-ii、c-iii、g-i、ll、o-i或mm)。不过将被领会的是，就上述式III至VI化合物而言，某些另外的化合物是特别有关的。例如，在某些示范性实施方式中，就上述通式X化合物而言，特别有关的化合物包括这样的化合物，其中Cy1是可选被取代的苯基，这些化合物具有式X-A：
Figure A20048003725501182
在某些优选的实施方式中，就式X化合物而言，R1和R2与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的5或6-元芳基或杂芳基环，选自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-2)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)。在更优选的实施方式中，就通式VII化合物而言，R1和R2与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的5或6-元芳基或杂芳基环，选自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-2)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)，这些化合物具有式X-B、X-C、X-D、X-E、X-F、X-G、X-H、X-I、X-J、X-K、X-L或X-M之一：
将被领会的是，上述式X-B至X-M化合物的某些小类是特别有关的。
例如，在某些优选的实施方式中，就式X-B至X-M化合物而言，Cy1是苯基，可选地被0-3次出现的QRx取代。在上述化合物的更优选实施方式中，n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2-；x是0-3；且每次出现的QRx独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。作为替代选择，T是-C(H)(CH3)--C(H)(CH3)CH2-、-CH2C(H)(CH3)-或-CH2CH2CH2-。在更优选的实施方式中，QRx基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、NO2、-OH、-SO2NH2、SO2CH3、NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。
在某些优选的实施方式中，就式X-B至X-M化合物而言，y是0-3；每次出现的WRy独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷基、芳基、杂芳基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。在更优选的实施方式中，-WRy基团各自独立地是F、Cl、Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、-NEt2、-COOMe、-COOH、-OH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-CO(可选被取代的N-哌嗪基)、-CO(N-吗啉基)、-CO(N-哌啶基)、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、N-吗啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基或呋喃基。作为替代选择，-WRy基团各自独立地是CF3、F、Cl、Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、-NEt2、-COOMe、-COOH、-OH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-CO(可选被取代的N-哌嗪基)、-CO(N-吗啉基)(包括可选被取代的N-吗啉基)、-CO(N-哌啶基)(包括可选被取代的N-哌啶基)、-CO(吡咯烷基)(包括可选被取代的吡咯烷基)、-CO(N(H)-吡咯烷基)(包括-CO(N-吡咯烷基)，其中每个吡咯烷基是可选被取代的)、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、N-吗啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基、呋喃基、吡咯烷基或N(H)吡咯烷基。
在其他优选的实施方式中，y是1，且WRy是可选被取代的芳基或杂芳基。可选被取代的芳基或杂芳基的优选取代基包括-VRv；其中V是一条键或C1-C6亚烷基链，其中V的至多两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的Rv独立地选自R′、卤素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′。在其他实施方式中，y是1，且WRy是-CH2N(R′)2、-N(R′)2或-CON(R′)2。最优选的WRy基团及其取代基包括如下表1-8所示那些。在某些实施方式中，y是0。
在其他优选的实施方式中，化合物具有通式X-H或X-L之一，一次出现的WRy是可选被取代的芳基或杂芳基，由下列式X-H-i和X-L-i中的Ar1表示：
在其他优选的实施方式中，Ar1是可选被取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基。可选被取代的芳基或杂芳基的优选取代基包括-VRv；其中V是一条键或C1-C6亚烷基链，其中V的至多两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的Rv独立地选自R′、卤素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′。在其他实施方式中，y是1，且WRy是-CH2N(R′)2、-N(R′)2或-CON(R′)2。
在其他优选的实施方式中，化合物具有通式X-H或X-L之一，W是-CH2-、一条键或-CO-，且Ry是-N(R′)2，这些化合物具有下列式X-H-ii和X-L-ii之一：
Figure A20048003725501221
在某些其他实施方式中，就上述化合物而言，n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2。作为替代选择，T是-C(H)(CH3)--C(H)(CH3)CH2-、-CH2C(H)(CH3)-或-CH2CH2CH2-。
在某些其他实施方式中，就上述化合物而言，n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2-；x是0-3；且每次出现的QRx独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、-NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。作为替代选择，T是-C(H)(CH3)--C(H)(CH3)CH2-、-CH2C(H)(CH3)-或-CH2CH2CH2-。在更优选的实施方式中，QRx基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、NO2、-OH、-SO2NH2、SO2CH3、NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。最优选的QRx基团包括如下表1-8所示那些。
4.一般合成方法：
本发明化合物一般可以借助本领域技术人员已知的用于制备类似化合物的方法加以制备，如下一般流程和后面的制备例所述。在这些流程中，各变量是如各流程所定义的，或者可以容易地从本发明化合物导出。
流程I
Figure A20048003725501231
试剂和条件：(a)Br2，AcOH，H2O，-5℃，1小时；(b)DMF/DMA回流，12小时；(c)IPA，NaOH，回流，5小时；(d)Pd(PPh3)4，Na2CO3，DME，EtOH/H2O，微波辐射(120℃)，2小时。
上述流程I显示用于制备本发明化合物 7的一般合成途径，此时Cy1和WRy是如本文所述的。借助基本上与Pinna，et al，Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.1994，29，447所述相似的方法，可以制备溴噻吩2。按照流程I步骤(b)制备中间体 3。按照步骤(c)，将化合物 3用N-取代的胍 4处理。借助基本上与Kaempf，et al，Chem.Ber.1904，32，1682所述相似的方法，使相应的胺Cy1NH2与氰酰胺反应，可以制备式4胍中间体。这种反应适用于多种N-取代的胍，生成式5化合物。
利用本领域熟知的铃木(Suzuki)偶联方法，在钯催化剂的存在下将溴化物 5用代硼酸衍生物处理，实现双芳基连接衍生物 7的生成。该反应适用于多种取代的芳基或杂芳基代硼酸。
流程II
试剂和条件：(a)Pd(PPh3)4，Na2CO3，DME，EtOH/H2O，120℃，12小时；(b)DMF/DMA，回流，12小时；(c)K2CO3，DMA，120℃，12小时。
上述流程II显示另一种用于制备本发明化合物 7的一般合成途径，此时Cy1和WRy是如本文所述的。利用本领域熟知的铃木偶联方法，在钯催化剂的存在下将溴化物 2用代硼酸衍生物处理，实现双芳基连接衍生物 8的生成。该反应适用于多种取代的芳基或杂芳基代硼酸。按照流程II步骤(b)制备中间体 9。按照步骤(c)，将化合物 9用N-取代的胍 4处理。借助基本上与Kaempf，et al，Chem.Ber.1904，32，1682所述相似的方法，使相应的胺Cy1NH2与氰酰胺反应，可以制备式4胍中间体。这种反应适用于多种N-取代的胍，生成式7化合物。
流程III
Figure A20048003725501241
试剂和条件：(a)i)SOCl2，CHCl3；ii)MeNHOMe，Et3N，CHCl3；(b)1-溴-3-甲基丁烷，Mg，I2，Et2O；(c)羧基甲氧基胺半盐酸盐，NaOH，MeOH；(d)K2S2O8，NaOHaq；(e)Brederick试剂，DME，回流，12小时；(f)K2CO3，DMA，120℃，12小时。
上述流程III显示用于制备本发明化合物 14的一般合成途径，其中Cy1是如本文所述的。按两步顺序从噻吩-3-羧酸 8经由Weinreb酰胺 9制备中间体 10。然后在碱性介质中，将化合物 10用羧基甲氧基胺半盐酸盐处理，生成中间体 11。利用Forrester，et al，J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1981，984所述方法实现 11的环化。按照流程III步骤(e)合成中间体 13。按照步骤(f)，将化合物 13用N-取代的胍 4处理。这种反应适用于多种N-取代的胍，生成式14化合物。
下表1描绘按照流程I、II和III所述一般方法制备的示范性化合物。
表1.式I化合物实例：
Figure A20048003725501271
Figure A20048003725501281
流程IV
试剂和条件：(a)DDQ，1，4-二烷，回流，2-3小时。
上述流程IV显示用于制备本发明化合物 16的一般合成途径，此时Cy1和WRy是如本文所述的。按照流程IV步骤(a)，将三环 15用DDQ处理，实现 16的氧化。
下表2描绘按照流程IV所述一般方法制备的示范性化合物。
表2.式II化合物实例：
Figure A20048003725501283
Figure A20048003725501301
流程V
试剂和条件：(a)DMF/DMA回流，12小时；(b)K2CO3，DMA，120℃，12小时。
上述流程V显示用于制备本发明化合物 22的一般合成途径，此时Cy1和WRy是如本文所述的。借助文献所述方法Lehmann，et al，Z.Chem1967，7，422，可以制备2-取代的-5，6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮 20。按照流程V步骤(a)制备中间体 21。按照步骤(b)，将化合物 21用N-取代的胍 4处理。这种反应适用于多种N-取代的胍，生成式22化合物。
下表3描绘按照流程V所述一般方法制备的示范性化合物。
表3.式III化合物实例：
Figure A20048003725501311
流程VI
Figure A20048003725501322
试剂和条件：(a)DMF/DMA回流，12小时；(b)K2CO3，DMA，120℃，12小时。
上述流程VI显示用于制备本发明化合物 25的一般合成途径，此时Cy1和WRy是如本文所述的。借助文献所述方法Maillard，等人Eur.J.Med.Chem.Chim.Ther.1984，19，451，可以制备式23化合物。按照流程VI步骤(a)制备中间体 24。按照步骤(b)，将化合物 24用N-取代的胍 4处理。这种反应适用于多种N-取代的胍，生成式25化合物。
流程VII
试剂和条件：(a)DMF/DMA  流，12小时；(b)K2CO3，DMA，120℃，12小时；(c)KF，TBAFcat，THF；(d)Br2，CHCl3；(e)吡啶，50℃，3小时。
上述流程VII显示另一种用于制备本发明化合物 25的一般合成途径，此时Cy1和WRy是如本文所述的。2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-环己-2-烯酮 26在文献中是熟知的(Crimmins，等人Tetrahedron1997， 53，8963)。按照流程VII步骤(a)制备中间体 27。按照步骤(b)，将化合物 27用N-取代的胍 4处理。这种反应适用于多种N-取代的胍，生成式28化合物。 28的去保护得到 29后，将后者用溴处理，生成式30化合物。按照流程VII步骤(e)，将中间体 30用硫代酰胺 19处理。这种反应适用于多种硫代酰胺，生成结构 25化合物。
下表4描绘按照流程VI和VII所述一般方法制备的示范性化合物。
表4.式IV化合物实例：
Figure A20048003725501341
Figure A20048003725501351
流程VIII
Figure A20048003725501361
试剂和条件：(a)Bredereck试剂，DME，60℃，2小时；(b)IPA，NaOH，回流，12小时。
上述流程VIII显示用于制备本发明化合物 33的一般合成途径，此时Cy1是如本文所述的。借助Mandal，等人，J.chem.Soc.，PerkinTrans.1 1999，2639所述方法，可以制备7H-噻吩并[2，3-c]噻喃-4-酮 31(WRy＝H)。按照流程VIII步骤(a)合成中间体 32。按照步骤(b)，将化合物 32用N-取代的胍 4处理。这种反应适用于多种N-取代的胍，生成式 33化合物。
流程IX
Figure A20048003725501362
试剂和条件：(a)NaOH，Δ，然后HCl；(b)三氯亚氨代乙酸叔丁酯，环己烷，DCM，F3B(Et)2O；(c)DMF/DMA，回流，12小时；(d)IPA，NaOH，回流12小时；(e)DDQ，1，4-二烷，回流，2-3小时。
上述流程IX显示用于制备本发明化合物 38和 39的一般合成方法。借助基本上与Lo， et al，J.Am.Chem.Soc.所述相似的方法实现结构 34化合物的生成。
流程X
Figure A20048003725501371
试剂和条件：(a)1N NaOH，EtOH或TFA，DCM；(b)EDC，HOBt，DCM/DMF，(R′)2NH。
上述流程X显示制备本发明式42化合物的一般方法，此时X和Cy1是如本文所述的。每一上述步骤都是本领域技术人员熟知的。
流程XI
Figure A20048003725501372
试剂和条件：(a)硫酸S-甲基异硫脲，Na2CO3，DMA，120℃，2小时；(b)DDQ，1，4-二烷，回流，2-3小时；(c)m-CPBA，DCM，1小时；(d)TFA，DCM；(e)EDC，HOBt，DCM/DMF，RR′NH；(f)TFA，Cy1NH2，1，4-二烷，120℃，16小时；或者(e)i)Cy1NHCHO，THF，NaH；ii)6N HCl，RT，3小时。
上述流程XI显示用于制备本发明化合物 75的一般合成方法。在硫酸S-甲基异硫脲的存在下进行式 69化合物的环化，制备中间体70，按照流程XI步骤(b)用DDQ芳构化。随后氧化为砜 72和皂化，得到酸73，在本领域技术人员熟知的偶联反应步骤中用胺RR′NH处理。这种反应适用于多种胺RR′NH，生成流程XI的式 74化合物。按照流程XI步骤(f)实现砜被胺Cy1NH2的置换。这种反应适用于多种胺Cy1NH2，生成流程XI的式 75化合物。
下表5描绘按照流程VIII、IX、X和XI所述一般方法制备的示范性化合物。
表5.式V化合物实例：
Figure A20048003725501391
Figure A20048003725501401
Figure A20048003725501411
Figure A20048003725501421
Figure A20048003725501471
Figure A20048003725501491
流程XII
Figure A20048003725501492
试剂和条件：(a)LiAlH4，THF；(b)CBr4，PPh3，Et2O；(c)R′R′NH，Et3N，DCM。
上述流程XII显示用于制备本发明式45化合物的一般合成途径，其中X和Cy1是如本文所述的。每一上述步骤都是本领域技术人员熟知的。
下表6描绘按照流程XII所述一般方法制备的示范性化合物。
表6.式VI化合物实例：
Figure A20048003725501501
流程XIII
Figure A20048003725501521
试剂和条件：(a)i)20eq.DMF-DMA；ii)CH3CN过夜；(b)1.2eq.Bredereck试剂，80℃，过夜；(c)DMF，100℃，过夜。
上述流程XIII显示用于制备本发明式58化合物的一般合成途径，其中X是如本文所一般定义的，Cy1、WRy和y是如本文所述的。每一上述步骤是本领域技术人员熟知的。
下表7描绘按照流程XIII所述一般方法制备的示范性化合物。
表7.式VII化合物实例：
Figure A20048003725501522
Figure A20048003725501531
Figure A20048003725501541
流程XIV
Figure A20048003725501551
试剂和条件：(a)i)DMF-DMA；ii)CH3CN室温；(b)R3NHNH2，CH3OH；(c)DMF，100℃。
上述流程XIV显示用于制备本发明式62化合物的一般合成途径，其中Cy1和R3是如本文所述的。每一上述步骤是本领域技术人员熟知的。
流程XV
试剂和条件：(a)i)DMF-DMA；ii)CH3CN室温；(b)DMF，100℃。
上述流程XV显示用于制备本发明式65化合物的一般合成途径，其中Cy1是如本文所述的。每一上述步骤是本领域技术人员熟知的。
流程XVI
Figure A20048003725501561
试剂和条件：(a)i)DMF-DMA；ii)CH3CN室温；(c)DMF，120℃。
上述流程XVI显示用于制备本发明式68化合物的一般合成途径，其中Cy1、WRy和y是如本文所述的。每一上述步骤是本领域技术人员熟知的。
下表8描绘按照流程XIV、XV和XVI所述一般方法制备的示范性化合物。
表8.式VIII化合物实例：
尽管上文和本文描绘和描述了某些示范性实施方式，不过将被领会的是，本发明化合物可以使用适当的原料、按照上文一般描述的方法加以制备。因此，本发明的另一种实施方式提供按照这些方法制备本发明化合物的过程。
5.用途、制剂和给药：
药学上可接受的组合物
正如上文所讨论的，本发明提供这样的化合物，它们是蛋白激酶的抑制剂，因而这些化合物可用于治疗疾病、障碍和病症，包括但不限于急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、肥大细胞病、胃肠基质肿瘤(GIST)、癌症(包括但不限于结肠、乳腺、肝与胰腺癌、某些B-细胞白血病和淋巴瘤)、神经变性疾病、糖尿病、CNS疾病(例如躁狂抑郁性精神障碍和神经变性疾病)、心肌细胞肥大、免疫系统功能障碍、骨再造疾病、变应性疾病(例如哮喘)、自体免疫疾病(例如移植排斥)、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化。因此，在本发明的另一方面，提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含任意如本文所述的化合物，可选地包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。在某些实施方式中，这些组合物可选地进一步包含一种或多种其他治疗剂。
也将被领会的是，某些本发明化合物能够以游离形式存在供治疗，或者酌情为其药学上可接受的衍生物。按照本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这类酯的盐、或者任意其他加合物或衍生物，一旦对需要的患者给药即能够直接或间接提供如本文所述的化合物或者其代谢产物或残余物。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称。“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的任意无毒性盐或酯盐，一旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。本文所用的术语“其抑制活性代谢产物或残余物”意味着其代谢产物或残余物也是GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)蛋白激酶的抑制剂。
药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其他方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适当的时候，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂，正如本发明中所述，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，SixteenthEdition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，例如产生任何不可取的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的任何其他组分，它的使用涵盖在本发明的范围内。能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
另一方面，提供治疗GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介导疾病或者减轻其严重性的方法，包括对需要这种治疗的患者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在本发明的某些实施方式中，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是就GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介导疾病而言有效的量。根据本发明方法的化合物和组合物可以利用就治疗GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介导疾病或者减轻其严重性而言有效的任意量和任意给药途径加以给药。所需确切的量将因受治疗者而异，取决于受治疗者的种类、年龄与一般状态、感染的严重性、特定药物、其给药的方式等。本发明化合物优选地被配制成剂量单元形式，有易于给药和剂量的一致性。本文所用的表达方式“剂量单元形式”表示物理上离散的药物单元，对所治疗的患者而言是适当的。不过将被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。本文所用的术语“患者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。
本发明的药学上可接受的组合物可以对人和其他动物口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、颊、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药，这依赖于所治疗感染的严重性。在某些实施方式中，本发明化合物可以被口服或肠胃外给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约1mg/kg至约25mg/kg受治疗者体重，一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。
口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这样制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型还可以包含缓冲剂。
也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。
活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。还可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
正如上文一般性描述的，本发明化合物可用作蛋白激酶的抑制剂。在一种实施方式中，本发明化合物和组合物是一种或多种GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶的抑制剂，因而不希望受任意特定理论所限，化合物和组合物特别可用于治疗这样一种疾病、病症或障碍或者减轻其严重性，其中一种或多种GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶的活化在该疾病、病症或障碍中有牵连。当GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)的活化在特定疾病、病症或障碍中有牵连时，该疾病、病症或障碍也可以被称为“GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)-介导的疾病”或疾病症状。因此，在另一方面，本发明提供治疗这样一种疾病、病症或病症或者减轻其严重性的方法，其中一种或多种GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)的活化在该疾病状态中有牵连。
在本发明中用作GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)抑制剂的化合物的活性可以在体外、体内或细胞系中加以测定。体外测定法包括测定对活化GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)的磷酸化活性或ATP酶活性的抑制作用。选择性的体外测定法可定量测定抑制剂与GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)结合的能力。抑制剂的结合可以这样测量，在结合之前放射性标记抑制剂，分离抑制剂/GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)复合物，再测定所结合的放射性标记的量。或者，抑制剂的结合可以这样测定，在竞争实验中，将新抑制剂和与已知放射性配体结合的GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)一起温育。
本文所用的术语“可测量地抑制”表示在包含所述组合物和GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶的样品与包含GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶而没有所述组合物存在的等同样品之间GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)活性有可测量的改变。
本文所用的术语“Aurora-2-介导的疾病”或“Aurora-2-介导的病症”表示已知Aurora在其中起作用的任意疾病或其他有害病症。术语“Aurora-2-介导的疾病”或“Aurora-2-介导的病症”也表示用Aurora-2抑制剂治疗得以减轻的那些疾病或病症。这类病症非限制性地包括结肠、乳腺、胃和卵巢癌。本文所用的术语“Aurora-2-介导的疾病”表示已知Aurora-2在其中起作用的任意疾病或其他有害病症或疾病。这类疾病或病症非限制性地包括癌症，例如结肠和乳腺癌。
本文所用的术语“CDK-2-介导的疾病”或“CDK-2-介导的病症”表示已知CDK-2在其中起作用的任意疾病或有害病症。术语“CDK-2-介导的疾病”或“CDK-2-介导的病症”也表示用CDK-2抑制剂治疗得以减轻的那些疾病或病症。这类病症非限制性地包括癌症、阿尔茨海默氏病、再狭窄、血管生成、肾小球性肾炎、巨细胞病毒、HIV、疱疹、牛皮癣、动脉粥样硬化、脱发和自体免疫疾病，例如类风湿性关节炎。参见Fischer，P.M.and Lane，D.P.Current Medicinal Chemistry，2000，7，1213-1245；Mani，S.，Wang，C.，Wu，K.，Francis，R.andPestell，R.Exp.Opin.Invest.Drugs 2000，9，1849；Fry，D.W.and Garrett，M.D.Current Opinion in Oncologic，Endocrine &Metabolic Investigational Drugs 2000， 2，40-59。
本文所用的术语“GSK-3-介导的疾病”表示已知GSK-3在其中起作用的任意疾病或其他有害病症或疾病。这类疾病或病症非限制性地包括自体免疫疾病、炎性疾病、代谢性、神经性与神经变性疾病、心血管疾病、变态反应、哮喘、糖尿病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病、与AIDS有关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化(AML，Lou Gehrig氏病)、多发性硬化(MS)、精神分裂症、心肌细胞肥大、再灌注/局部缺血、中风和秃发。
本文所用的术语“JAK-介导的疾病”表示已知JAK家族激酶、特别是JAK-3在其中起作用的任意疾病或其他有害病症。这类病症非限制性地包括免疫应答(例如变应性或I型过敏反应)、哮喘、自体免疫疾病(例如移植排斥、移植物-宿主疾病、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化)、神经变性疾病(例如家族型肌萎缩性侧索硬化(FALS))以及实体与血液恶性肿瘤(例如白血病和淋巴瘤)。
本文所用的术语“Lck-介导的疾病”或“Lck-介导的病症”表示已知Lck在其中起作用的任意疾病状态或其他有害病症。术语“Lck-介导的疾病”或“Lck-介导的病症”也表示用Lck抑制剂治疗得以减轻的那些疾病或病症。Lck-介导的疾病或病症包括但不限于自体免疫疾病，例如移植排斥、变态反应、类风湿性关节炎和白血病。Lck与多种疾病的相互关系已有描述[Molina等人，Nature，1992，357，161]。
本文所用的术语“Src-介导的疾病”或“Src-介导的病症”表示已知一种或多种Src家族激酶在其中起作用的任意疾病状态或其他有害病症。术语“Src-介导的疾病”或“Src-介导的病症”也表示用Src家族激酶抑制剂治疗得以减轻的那些疾病或病症。这类疾病或病症包括高钙血、再狭窄、骨质疏松、骨关节炎、骨转移的对症治疗、类风湿性关节炎、炎性肠疾病、多发性硬化、牛皮癣、狼疮、移植物-宿主疾病、T-细胞介导的过敏疾病、桥本氏(Hashimoto’s)甲状腺炎、格-巴二氏(Guillain-Barre)综合征、慢性阻塞性肺疾病、接触性皮炎、癌症、佩吉特氏病、哮喘、局部缺血或再灌注损伤、变应性疾病、特应性皮炎和变应性鼻炎。Src蛋白激酶及其在多种疾病中的牵连已有描述[Soriano，Cell，1992，69，551；Soriano等人，Cell 1991，64，693；Takayanagi，J.Clin.Invest.1999，104，137；Boschelli，Drugs of the Future 2000，25(7)，717；Talamonti，J.Clin.Invest.1993，Biochem.Biophys.Res.1998，243，503；Rosen，J.Biol.Chem.，1986，261，13754；Bolen，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1987，84，2251；Masaki，Hepatology 1998，27，1257；Biscardi，Adv.Cancer Res.1999，76，61；Lynch，Leukemia 1993，7，1416；Wiener，Clin.Cancer Res.1999，5，2164；Staley，Cell Growth Diff.，1997，8，269]。受Src活性影响的疾病确切地包括高钙血、骨质疏松、骨关节炎、癌症、骨转移的对症治疗和佩吉特氏病。
本文所用的术语“SYK-介导的疾病”或“SYK-介导的病症”表示已知SYK蛋白激酶在其中起作用的任意疾病状态或其他有害病症。这类病症非限制性地包括变应性疾病，尤其哮喘。
本文所用的术语“Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症”表示已知Tec家族激酶在其中起作用的任意疾病或其他有害病症。这类病症非限制性地包括自体免疫性、炎性、增殖性与过度增殖性疾病和免疫学-介导的疾病，包括移植器官或组织的排斥和获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。
例如，Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症包括呼吸道疾病，非限制性地包括可逆性阻塞性气道疾病，包括哮喘，例如支气管、变应性、内在性、外在性与粉尘性哮喘，特别是慢性或顽固性哮喘(例如晚期哮喘气道反应性过高)和支气管炎。另外，Tec家族酪氨酸激酶疾病非限制性地包括以鼻粘膜炎症为特征的那些病症，包括急性鼻炎、变应性与特应性鼻炎和慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥大性鼻炎、脓性鼻炎、干燥性鼻炎和药物性鼻炎；膜性鼻炎，包括哮吼性、纤维蛋白性与假膜性鼻炎和瘰疠性鼻炎；季节性鼻炎，包括神经性鼻炎(枯草热)和血管舒缩性鼻炎；肉样瘤病；农民肺与相关疾病；纤维样肺；和自发性间质性肺炎。
Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症也包括骨和关节的疾病，非限制性地包括类风湿性关节炎(中的血管翳形成)、血清反应阴性脊椎关节病(包括关节强硬性脊椎炎、牛皮癣性关节炎和莱特尔氏病)、贝切特氏病、斯耶格伦氏(Sjogren’s)综合征和系统性硬化。
Tec家族激酶-介导的病症也包括皮肤的疾病和障碍，非限制性地包括牛皮癣、系统性硬化、特应性皮炎、接触性皮炎与其他湿疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、干皮病、结节性脉管炎、红斑、皮肤嗜曙红细胞增多、眼色素层炎、脱发、簇性与春季结膜炎。
Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症也包括胃肠道的疾病和障碍，非限制性地包括腹腔疾病、直肠炎、嗜曙红细胞性胃肠炎、肥大细胞病、胰腺炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、远离肠胃的食物相关性变态反应，例如偏头痛、鼻炎和湿疹。
Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症也包括其他组织的疾病与障碍和全身疾病，非限制性地包括多发性硬化、动脉粥样硬化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、红斑狼疮、系统性狼疮、红斑、桥本氏甲状腺炎、重症肌无力、I型糖尿病、肾病综合征、嗜曙红细胞增多性筋膜炎、IgE过高综合征、结节性麻风、赛塞利综合征与自发性血小板减少性紫癜、血管成形术后再狭窄、肿瘤(例如白血病、淋巴瘤)、动脉粥样硬化和系统性红斑狼疮。
Tec家族酪氨酸激酶-介导的病症也包括同种移植物排斥，非限制性地包括急性与慢性同种移植物排斥，例如继发于肾、心、肝、肺、骨髓、皮肤和角膜的移植术后；和慢性移植物抗宿主疾病。
在其他实施方式中，本发明涉及在需要的患者中增强糖原合成和/或降低血液葡萄糖水平的方法，包含对所述患者给予治疗有效量的包含式I化合物的组合物。这种方法尤其可用于糖尿病患者。
在另一种实施方式中，本发明涉及在需要的患者中抑制过度磷酸化τ蛋白产生的方法，包含对所述患者给予治疗有效量的包含式I化合物的组合物。这种方法尤其可用于终止或延缓阿尔茨海默氏病的进展。
在另一种实施方式中，本发明涉及在需要的患者中抑制β-连环蛋白磷酸化的方法，包含对所述患者给予治疗有效量的包含式I化合物的组合物。这种方法尤其可用于治疗精神分裂症。
也将被领会的是，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用在联合疗法中，也就是说，化合物和药学上可接受的组合物可以在一种或多种其他所需治疗剂或医药程序同时、之前或随后给药。用在联合方案中的特定疗法组合(治疗剂或程序)将考虑所需治疗剂和/或程序与所要达到的所需治疗效果的可相容性。也将被领会的是，所用疗法可以对同一病症达到所需效果(例如，本发明化合物可以与另一种用于治疗同一病症的药物同时给药)，或者它们可以达到不同的效果(例如控制任何副作用)。正如本文所用的，在正常情况下给药以治疗或预防特定疾病或病症的另外的治疗剂被称为“就所治疗的疾病或病症而言是适当的”。
例如，化疗剂或其他抗增殖剂可以与本发明化合物相联合治疗增殖性疾病和癌症。其他可以用于与本发明抗癌剂组合的疗法或抗癌剂包括手术、放射疗法(一些实例有γ-照射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近程疗法和系统性放射性同位素，仅举数例)、内分泌疗法、生物应答改性剂(干扰素、白介素和肿瘤坏死因子(TNF)，仅举数例)、高温与冷冻疗法、减弱任何副作用的药物(例如止吐剂)和其他经过批准的化疗药，包括但不限于烷基化药(氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、美法仑、异环磷酰胺)、抗代谢产物(甲氨蝶呤)、嘌呤拮抗剂与嘧啶拮抗剂(6-巯基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷、吉西他滨)、纺锤体抑制剂(长春花碱、长春新碱、长春瑞滨、紫杉醇)、鬼臼毒素(依托泊苷、伊立替康、托泊替康)、抗生素(阿霉素、博莱霉素、丝裂霉素)、亚硝基脲(亚硝脲氮芥、环己亚硝脲)、无机离子(顺铂、卡铂)、酶(天冬酰胺酶)、激素(他莫昔芬、醋酸亮丙瑞林、氟他胺和甲地孕酮)、GleevecTM、阿霉素、地塞米松和环磷酰胺。关于最新癌症疗法的更全面讨论，参见http://www.nci.nih.gov/、FDA批准的肿瘤药物列表http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm和The Merck Manual，Seventeenth Ed.1999，其完整内容引用在此作为参考。
也可以与本发明抑制剂联合的其他药物实例非限制性地包括：阿尔茨海默式病的治疗剂，例如Aricept和Excelon；帕金森氏病的治疗剂，例如左旋多巴/卡比多巴、恩他卡朋、罗匹尼罗、普拉克索、溴隐亭、培高利特、苯海索和金刚烷胺；治疗多发性硬化(MS)的药物，例如β-干扰素(例如Avonex和Rebif)、Copaxone和米托蒽醌；哮喘的治疗剂，例如沙丁胺醇和Singulair；治疗精神分裂症的药物，例如再普乐、维思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎剂，例如皮质甾类、TNF阻滞剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫调控与免疫抑制剂，例如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸吗乙基麦考酚酯、干扰素、皮质甾类、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神经营养因子，例如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻滞剂、利鲁唑和抗帕金森剂；治疗心血管疾病的药物，例如β-阻滞剂、ACE抑制剂、利尿剂、硝酸酯、钙通道阻滞剂和他汀类；治疗肝疾病的药物，例如皮质类固醇、考来烯胺、干扰素和抗病毒剂；治疗血液病的药物，例如皮质类固醇、抗白血病剂和生长因子；和治疗免疫缺陷性疾病的药物，例如γ-球蛋白。
另外的治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中通常的给药量。优选地，另外的治疗剂在目前所公开的组合物中的量将是通常的包含该药物作为唯一治疗活性成分的组合物中的含量的约50％至100％。
本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可以引入到涂覆可植入医药装置的组合物中，例如假肢、人工瓣膜、脉管移植物、斯坦特氏印模(支架)和导管。因此，本发明在另一方面包括涂覆可植入装置的组合物，其包含如上一般性描述和在本文的大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。在另一方面，本发明包括涂有组合物的可植入装置，所述组合物包含如上一般性描述和在本文大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。
脉管斯坦特氏印模(支架)例如已经用于克服再狭窄(损伤后血管壁的再狭窄)。不过，使用斯坦特氏印模或其他可植入装置的患者面临凝块生成或血小板活化的危险。通过将该装置预先涂覆包含激酶抑制剂的药学上可接受的组合物，可以防止或减轻这些所不希望的效果。适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它们的混合物。涂料可以可选地进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖，以赋予组合物的控释特征。
本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中抑制GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)活性，该方法包含对患者给予或者使所述生物样品接触式I化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物。
在生物样品中抑制GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于输血、器官移植、生物样本贮存和生物学测定。
合成实施例
本文所用的术语“Rt(min)”表示与化合物有关的HPLC保留时间，以分钟计。除非另有指示，用于获得所报道的保留时间的HPLC方法如下：
柱子：Ace 5 C8，15cm×4.6mm id
梯度：0-100％乙腈+甲醇(50∶50)(20mM Tris磷酸盐，pH7.0)
流速：1.5ml/min
检测：225nm
实施例1
Figure A20048003725501711
2-溴-6，7-二氢-5H-苯并[b]噻吩-4-酮：
在-5℃下，向6，7-二氢-5H-苯并[b]噻吩-4-酮(10.0g，65.8mmol)的50％乙酸(100mL)溶液滴加溴(3.4mL，65.8mmol)的乙酸(61.5mL)溶液。将混合物在-5℃下搅拌1小时。
加入1M NaOAc(aq)溶液，过滤除去所得沉淀。进一步用水洗涤，得到标题化合物，为灰色粉末(10.8g)。
MS(ES+)232.δH(d6 DMSO)2.10(2H，m)，2.47(2H，t)，2.96(2H，t)和7.33(1H，s).
实施例2
3-(8-溴-5，6-二氢-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-2-基氨基)-苯磺酰胺：
向2-溴-6，7-二氢-5H-苯并[b]噻吩-4-酮(7.8g，34.2mmol)的无水甲苯(10mL)溶液加入DMF/DMA溶液(9.2mL，68.4mmol)，使混合物在氮下回流18小时。在真空中浓缩反应混合物，所得粗的深红色产物(2-溴-5-二甲氨基亚甲基-6，7-二氢-5H-苯并[b]噻吩-4-酮)无需进一步纯化即可用于下一步。
将上述产物溶于无水丙-2-醇(30mL)，用3-胍基-苯磺酰胺-氯化氢(10.5g，42.0mmol)和粉碎的氢氧化钠(1.5g，37.6mmol)处理。使混合物回流5小时，同时剧烈搅拌。在反应期间生成黄色沉淀，加入更多的醇以维持浆液。
将混合物冷却至室温，在真空中浓缩。将所得固体悬浮在热EtOAc(500mL)中，冷却后，过滤除去深绿色固体产物(6.5g)。
                                               MS(ES+)439，(ES-)437.δH(d6 DMSO)2.91(2H，m)，3.00(2H，m)，7.30(2H，br m)，7.37(1H，m)，7.46(2H，m)，7.70(1H，s)，8.39(1H，s)，8.80(1H，s)和9.91(1H，s).
实施例3
3-(8-苯基-5，6-二氢-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-2-基氨基)-苯磺酰胺：
在10mL微波反应试管中，向3-(8-溴-5，6-二氢-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-2-基氨基)-苯磺酰胺(200mg，0.46mmol)加入苯基代硼酸(56mg，0.46mmol)、2M Na2CO3(aq)(920μL，1.84mmol)、Pd(PPh3)4(5.3mg，0.0046mmol)、3∶4 EtOH/H2O(1.5mL)和DME(2.5mL)。
将试管盖住，在120℃下微波辐射2小时。冷却后，从反应混合物中分离有机层，经过制备型液相色谱纯化。冷冻干燥产物级分后得到所需化合物(67mg)，为黄色粉末。
                                                  MS(ES+)435，(ES-)433.δH(d6DMSO)2.94(2H，m)，3.05(2H，m)，7.30(3H，m)，7.40(4H，m)，7.60(1H，d)，7.80(2H，d)，8.01(1H，s)，8.40(1H，s)，9.10(1H，s)和9.90(1H，s).
借助基本上与实施例3所述相似的方法制备多种其他式I化合物。这些化合物的鉴别数据总结在下表9中，包括HPLC、LC/MS(观测)和1H NMR数据。
1H NMR数据总结在下表9中，其中除非另外指明，在400MHz下、在氘代DMSO中得到1H NMR数据，发现与结构一致。化合物编号对应于列在表1中的化合物编号。
表9.所挑选的式I化合物的鉴别数据
  化合物号   M+1(obs)   Rt(分钟)   1H-NMR
I-2 465 9.92   2.95(2H，m)，3.07(2H，m)，3.90(3H，s)，6.90(1H，d)，7.31(5H，m)，7.40(1H，m)，7.46(1H，t)7.69(1H，d)，8.06(1H，s)，8.40(1H，s)，9.20(1H，s)，9.95((1H，s).
I-3 436 8.84   2.98(2H，m)，3.12(2H，m)，6.90(1H，d)，7.35(2H，s)，7.40(1H，d)，7.48(1H，t)，7.60(2H，m)，8.20(1H，s)，8.29(1H，d)，8.41(1H，s)，8.59(1H，m)，8.85(1H，d)，9.90(1H，s)，9.98((1H，s).
I-4 479 7.46   2.98(2H，m)，3.09(2H，m)，7.30(1H，t)，7.39(1H，s)，7.48(3H，m)，7.77(2H，d)，7.80(1H，d)，8.00(1H，s)，8.19(1H，s)，8.40(1H，s)，8.90(1H，brs)，9.95((1H，s).
I-5 441 9.72   2.97(2H，m)，3.07(2H，m)，7.35(2H，s)，7.40(1H，d)，7.48(1H，t)，7.61(2H，m)，7.70(1H，m)，7.81(1H，s)，8.93(1H，s)，8.39(1H，s)，9.18(1H，s)，9.91(1H，s).
I-6 492 8.93   2.07(3H，s)2.97(2H，m)，3.11(2H，m)，7.32(2H，s)，7.39(2H，m)，7.49(2H，d)，7.51(1H，m)，7.70(1H，m)，7.98(1H，s)8.03(1H，s)，8.39(1H，s)8.89(1H，s)，9.93(1H，s)，10.03(1H，s).
I-7 469 10.12   2.98(2H，m)，3.09(2H，m)，7.29(2H，s)，7.50(4H，br m)，7.60(1H，d)，7.65(2H，m)，7.96(1H，s)，8.40(1H，s)，8.79(1H，s)，9.90(1H，s).
I-8 441 9.67   2.95(2H，m)，3.17(2H，m)，7.10(1H，m)，7.22(2H，s)，7.28(1H，d)，
  化合物号   M+1(obs)   Rt(分钟)   1H-NMR
  7.34(2H，m)，7.55(2H，d)，7.68(1H，d)，7.85(1H，s)，8.40(1H，s)，8.95(1H，s)，9.91(1H，s).
I-9 465 9.72   2.95(2H，m)，3.07(2H，m)，3.95(3H，s)，7.11(1H，t)，7.15(1H，d)，7.29(2H，s)，7.31(1H，m)，7.40(1H，d)，7.48(1H，t)，7.70(1H，d)，7.91(1H，d)，8.09(1H，s)，8.38(1H，s)，8.91(1H，s)，9.86(1H，s).
I-10 450 8.93   2.95(2H，m)，3.09(2H，m)，6.81(1H，m)，7.20(1H，s)，7.25(1H，m)，7.34(3H，s)，7.35(1H，d)，7.44(1H，m)，7.68(1H，m)，7.95(1H，s)8.40(1H，s)，8.98(1H，s)，8.91(1H，s).
I-11 465 9.78   2.92(2H，m)，3.05(2H，m)，3.80(3H，s)，6.95(2H，d)，7.31(1H，m)，7.39(1H，d)，7.46(1H，t)，7.48(1H，t)，7.61(1H，m)，7.70(2H，d)，7.99(1H，s)，8.39(1H，s)，9.06(1H，br s)，9.89(1H，s).
I-12 460 9.38   2.98(2H，m)，3.10(2H，m)，7.20(2H，br s)，7.40(1H，m)，7.43(1H，m)，7.60(2H，br m)，7.80(1H，d)，8.09(1H，d)，8.20(1H，s)，8.26(1H，s)，8.41(1H，s)，9.15(1H，s)，9.93(1H，s).
I-13 480 9.67   2.98(2H，m)，3.11(2H，m)，7.31(2H，s)，7.38(1H，d)，7.47(1H，t)，7.62(1H，d)，7.83(1H，t)，8.20(2H，br m)，8.30(1H，br m)，8.41(2H，m)，9.09(1H，s)，9.95(1H，s).
I-14 495 9.52   2.95(2H，m)，3.05(2H，m)，6.80(2H，d)，7.28(2H，s)，7.31(1H，t)，7.39(1H，m)，7.45(1H，t)，7.81(1H，s)，7.99(1H，s)，8.39(1H，s)，8.46(1H，s)，9.80(1H，s).
I-15 469 10.12   2.96(2H，m)，3.09(2H，m)，7.27(2H，s)，7.39(2H，m)，7.48(2H，t)，7.61(1H，d)，7.75(1H，d)，7.90(1H，s)，8.11(1H，s)，8.40(1H，s)，9.15(1H，s)，9.90(1H，s).
I-16 469 9.99   2.95(2H，m)，3.15(2H，m)，7.31(2H，s)，7.40(1H，d)，7.45(3H，m)，7.63(1H，d)，7.79(1H，d)，8.08(1H，s)，8.40(1H，s)，9.06(1H，s)，9.89(1H，
  化合物号   M+1(obs)   Rt(分钟)   1H-NMR
  s).
I-17 495 9.20   2.98(2H，m)，3.09(2H，m)，3.81(3H，s)，3.87(3H，s)，7.01(1H，d)，7.15(1H，t)，7.31(1H，d)，7.481H，t)，7.60(1H，d)，7.70(1H，d)，8.09(1H，s)，8.39(1H，s)，8.91(1H，s)和9.83(1H，s).
I-20 495 9.20   2.92(2H，m)，3.05(2H，m)，3.85(3H，s)，3.87(3H，s)，6.88(1H，m)，7.09(1H，d)，7，27(1H，br s)，7.37(1H，m)，7.44(1H，t)7.70(1H，m)，8.07(1H，s)，8.39(1H，s)，8.98(1H，brs)和9.82(1H，s).
I-26 528 8.97   2.99(2H，m)，3.10(2H，m)，6.88(1H，m)，7.17(1H，d)，7.30(2H，br s)，7.40(1H，d)，7.46(1H，m)，7.50(1H，m)，7.59(1H，d)，7.71(1H，d)，7.99(1H，s)，8.40(1H，s)，8.90(1H，s)，9.81(1H，s)和9.89(1H，s).
I-27 451 8.97   2.95(2H，m)，3.05(2H，m)，6.85(1H，t)，6.95(1H，m)，7.13(1H，t)，7.29(2H，br s)，7.40(1H，d)，7.46(1H，t)，7.78(1H，d)，7.81(1H，d)，8.09(1H，s)，8.36(1H，s)，8.83(1H，s)，9.83(1H，s)和10.29(1H，br s).
I-28 519 10.28   2.99(2H，m)，3.13(2H，m)，7.29(2H，br s)，7.36(1H，d)，7.40-7.51(4H，brm)，7.75(1H，d)，8.06(2H，s)，8.42(1H，s)，8.86(1H，s)和10.29(1H，br s).
I-29 465 9.12   2.97(2H，m)，3.09(2H，m)，4.63(2H，d)，5.26(1H，m)，7.23(2H，br s)，7.37(2H，m)，7.43(3H，br m)，7.63(1H，d)，7.75(1H，s)，7.91(1H，d)，8.39(1H，s)，8.60(1H，s)和9.82(1H，s).
实施例4
2-(3-甲氧基苯基)-6，7-二氢-5H-苯并[b]噻吩-4-酮：
向2-溴-6，7-二氢-5H-苯并[b]噻吩-4-酮(5g，21.74mmol)连续加入3-甲氧基苯酚代硼酸(3.63g，23.92mmol)、2M Na2CO3(aq)(43.5mL，86.98mmol)、Pd(PPh3)4(251mg，0.22mmol)、3∶4 EtOH/H2O(37.5mL)和DME(62.5mL)。将反应混合物脱气，加热至回流达12小时。加入EtOAc(250mL)，粗反应混合物用水洗涤(2×100mL)。将有机层经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化，用EtOAc:己烷(20∶80)洗脱，得到标题化合物，为灰白色固体，收率95％。
                                                           MS(ES+)259.δH(d6 DMSO)2.13(2H，quint.)，2.50(2H，m)，3.05(2H，t)，3.81(3H，s)，6.91(1H，m)，7.20-7.22(2H，m)，7.34(1H，m)，7.67(1H，s).
实施例5
4-[8-(3-甲氧基苯基)-5，6-二氢-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-2-基氨基]-苯磺酰胺：
向2-(3-甲氧基苯基)-6，7-二氢-5H-苯并[b]噻吩-4-酮(0.3g，1.16mmol)加入DMF/DMA溶液(2mL)，使混合物在氮下回流12小时。在真空中浓缩反应混合物，所得粗产物(5-二甲氨基亚甲基-2-(3-甲氧基苯基)-6，7-二氢-5H-苯并[b]噻吩-4-酮)无需进一步纯化即可用于下一步。
将上述产物溶于无水DMA(3mL)，用4-胍基-苯磺酰胺-氯化氢(297mg，1.18mmol)和粉碎的碳酸钾(82mg，0.59mmol)处理。将混合物加热至120℃，同时剧烈搅拌12小时。将混合物冷却至室温，经过反相制备型HPLC纯化[Waters Delta-Pak C18，15μM，100A柱，梯度10％-100％B(溶剂A：0.05％TFA水溶液；溶剂B：CH3CN)历经10分钟，流速25mL/min]，得到标题化合物(17mg)，为黄色粉末。
MS(ES+)465，(ES-)463.δH(d6DMSO)2.99(2H，t)，3.10(2H，t)，3.85(3H，s)，6.95(1H，dd)，7.13(2H，br s)，7.21(1H，m)，7.27(1H，d)，7.40(1H，t)，7.76(2H，d)，7.87(1H，s)，8.01(2H，d)，8.42(1H，s)，9.90(1H，s).
借助基本上与实施例5所述相似的方法制备其他式I化合物。这些化合物的鉴别数据总结在下表10中，包括HPLC、LC/MS(观测)和1H NMR数据。
1H NMR数据总结在下表10中，其中除非另有指示，在400MHz下、在氘代DMSO中得到1H NMR数据，发现与结构一致。化合物编号对应于列在表1中的化合物编号。
表10.所挑选的式I化合物的鉴别数据
  化合物号   M+1(obs)   Rt(分钟)   1H-NMR
I-19 402 10.23   2.96(2H，t)，3.08(2H，t)，3.84(3H，s)，6.36(1H，dd)，6.94(1H，dd)，7.06(1H，t)，7.14(1H，d)，7.21(1H，t)，7.24(1H，d)，7.38(1H，t)，7.50(1H，t)，7.87(1H，s)，8.33(1H，s)，9.37(1H，s)
I-22 386 10.94   2.96(2H，t)，3.08(2H，t)，3.84(3H，s)，6.90-6.97(2H，m)，7.19(1H，t)，7.24(1H，d)，7.30(2H，t)，7.39(1H，t)，7.80-7.86(3H，m)，8.35(1H，s)，9.44(1H，s)
I-23 402 10.14   2.93(2H，t)，3.07(2H，t)，3.84(3H，s)，6.74(2H，d)，6.94(1H，dd)，7.18(1H，t)，7.23(1H，d)，7.38(1H，t)，7.54(2H，d)，7.78(1H，s)，8.25(1H，s)，9.27(1H，br s)
I-24 464 10.30   2.97-3.02(2H，m)，3.05-3.10(2H，m)，3.22(3H，s)，3.88(3H，s)，6.91(1H，d)，7.27-7.37(3H，m)，7.45(1H，d)，7.55(1H，t)，7.70(1H，d)，8.02(1H，s)，8.41(1H，s)，9.21(1H，s)，10.00(1H，s)
I-25 464 10.30   2.96-3.03(2H，m)，3.05-3.15(2H，m)，3.15(3H，s)，3.85(3H，s)，6.96(1H，d)，7.20，(1H，s)，7.26(1H，d)，7.40(1H，t)，7.83-7.90(3H，m)，8.10(2H，d)，8.41(1H，s)，10.05(1H，s)
I-35 429 10.04   2.97(2H，t)，3.09(2H，t)，3.88(3H，s)，6.93(1H，dd)，7.21(1H，br s)，7.26(1H，t)，7.30-7.40(3H，m)，7.44
  (1H，d)，7.72(1H，dd)，7.89(1H，brs)，8.02(1H，s)，8.37(1H，s)，8.82(1H，s)，9.62(1H，s)
I-36 443 10.04   2.13(3H，s)，2.96(2H，t)，3.07(2H，t)，3.83(3H，s)，6.92-6.96(2H，m)，7.14-7.17(2H，m)，7.34-7.43(3H，m)，8.27(1H，s)，8.33(1H，s)，8.89(1H，s)，9.44(1H，s)，9.90(1H，s)
I-37 493 10.62   2.63(6H，s)，2.99(2H，t)，3.10(2H，t)，3.87(3H，s)，6.93(1H，d)，7.26--7.39(4H，m)，7.55(1H，t)，7.74(1H，dd)，8.01(1H，s)，8.42(1H，s)，9.14(1H，s)，9.99(1H，s)
I-38 479 10.42   2.46(3H，d)，2.99(2H，t)，3.10(2H，t)，3.88(3H，s)，6.92(1H，dd)，7.28-7.38(5H，m)，7.50(1H，t)，7.66(1H，dd)，8.04(1H，s)，8.41(1H，s)，9.16(1H，s)，9.92(1H，s)
I-39 479 15.58   2.93-3.10(7H，m)，3.85(3H，s)，6.76(1H，d)，6.93(1H，dd)，7.19-7.45(5H，m)，8.01(1H，s)，8.14(1H，s)，8.35(1H，s)，9.52(1H，s)，9.67(1H，br s)
I-40 401 10.29   2.94(2H，t)，3.07(2H，t)，3.84(3H，s)，4.96(2H，s)，6.17(1H，m)，6.88-6.95(3H，m)，7.22-7.26(3H，m)，7.37(1H，t)，7.87(1H，s)，8.30(1H，s)，9.11(1H，s)
I-46 402 10.65   2.97(2H，t)，3.09(2H，t)，3.85(3H，s)，6.80-6.96(4H，m)，7.20-7.28(3H，m)，7.37(2H，t)，7.88(1H，s)，8.15-8.20(2H，m)，8.34(1H，s)
实施例6
Figure A20048003725501791
8-(3-甲氧基苯基)-5，6-二氢-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-2-基胺：
向2-(3-甲氧基苯基)-6，7-二氢-5H-苯并[b]噻吩-4-酮(1.78g，6.89mmol)加入DMF/DMA溶液(12mL)，使混合物在氮下回流12小时。在真空中浓缩反应混合物，所得粗产物(5-二甲氨基亚甲基-2-(3-甲氧基苯基)-6，7-二氢-5H-苯并[b]噻吩-4-酮)无需进一步纯化即可用于下一步。
将上述产物溶于无水DMA(18mL)，用胍-氯化氢(724mg，7.58mmol)和粉碎的碳酸钾(524mg，3.79mmol)处理。将混合物加热至120℃，同时剧烈搅拌12小时。将混合物冷却至室温。加入水，过滤固体，用更多的水冲洗，得到标题化合物。MS(ES+)310。
实施例7
4-叔丁基-N-[8-(3-甲氧基苯基)-(5，6-二氢噻吩并[2，3-h]喹唑啉-2-基)-苯甲酰胺：
将4-叔丁基苯甲酰氯(0.171mL，0.88mmol)加入到8-(3-甲氧基苯基)-(5，6-二氢噻吩并[2，3-h]喹唑啉-2-基胺(0.129g，0.42mmol)的吡啶(1mL)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物。将残余物溶于二氯甲烷(20mL)，用水(20mL×2)和饱和碳酸氢钠溶液(20mL×2)洗涤，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。所得粗产物经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为米色固体(75mg，30％收率)。
                                                                           MS(ES+)470，(ES-)468.δH(d6DMSO)1.32(9H，s)，3.02-3.15(4H，m)，3.83(3H，s)，6.93(1H，dd)，7.17(1H，t)，7.22(1H，d)，7.36(1H，t)，7.54(2H，d)，7.78(1H，s)，7.94(2H，d)，8.56(1H，s)，10.74(1H，s).
借助基本上与实施例7所述相似的方法制备多种其他式I化合物。这些化合物的鉴别数据总结在下表11中，包括HPLC、LC/MS(观测)和1H NMR数据。
1H NMR数据总结在下表11中，其中除非另有指示，在400MHz下、在氘代DMSO中得到1H NMR数据，发现与结构一致。化合物编号对应于列在表1中的化合物编号。
表11.所选择的式I化合物的鉴别数据
  化合物号   M+1(obs)   Rt(分钟)   1H-NMR
I-30 378 9.71   0.78-0.87(4H，m)，2.14-2.21(1H，m)，2.98-3.12(4H，m)，3.84(3H，s)，6.94(1H，dd)，7.17(1H，t)，7.22(1H，d)，7.37(1H，t)，7.78(1H，s)，8.48(1H，s)，10.65(1H，s)
I-32 414 9.96   3.03-3.16(4H，m)，3.83(3H，s)，6.93(1H，dd)，7.17(1H，t)，7.23(1H，d)，7.37(1H，t)，7.52(2H，t)，7.61(1H，t)，7.76(1H，s)，7.98(2H，d)，8.57(1H，s)，10.84(1H，s)
I-33 457 10.18   3.02(6H，s)，3.02-3.15(4H，m)，3.83(3H，s)，6.75(2H，d)，6.93(1H，dd)，7.18(1H，t)，7.23(1H，d)，7.36(1H，t)，7.81(1H，s)，7.90(2H，d)，8.54(1H，s)，10.40(1H，s)
I-34 403 9.72   3.02-3.15(4H，m)，3.84(3H，s)，6.17(1H，m)，6.93(1H，dd)，7.00(1H，m)，7.18-7.20(2H，m)，7.23(1H，d)，7.37(1H，t)，7.85(1H，s)，8.54(1H，s)，10.35(1H，s)，11.68(1H，br s)
实施例8
3-(8-苯基-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-2-基氨基)-苯磺酰胺
向3-(8-苯基-5，6-二氢-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-2-基氨基)-苯磺酰胺(130mg，0.30mmol)在无水1，4-二烷(7mL)中的深色溶液加入DDQ(75mg，0.33mmol)，使混合物在氮下回流2-3小时。在真空中浓缩反应混合物，在2M NaOH(25mL)与DCM(25mL)的混合物中研制所得粗残余物。将所得固体过滤，用DCM和水洗涤，得到50mg(39％收率)标题化合物，为淡黄色/绿色粉末MS(ES+)433，(ES-)431.δH(d6 DMSO)7.39(2H，br s)，7.41(1H，m)，7.51(4H，br m)，7.72(1H，d)，7.83(1H，d)，7.96(3H，m)，8.68(1H，s)，9.40(1H，s)，9.61(1H，br s)和10.41(1H，s).
借助基本上与实施例8所述相似的方法制备多种其他式II化合物。这些化合物的鉴别数据总结在下表12中，包括HPLC、LC/MS(观测)和1H NMR数据。
1H NMR数据总结在下表12中，其中除非另有指示，在400MHz下、在氘代DMSO中得到1H NMR数据，发现与结构一致。化合物编号对应于列在表2中的化合物编号。
表12.所选择的式II化合物的鉴别数据
  化合物号   M+1(obs)   Rt(分钟)   1H-NMR
II-31 357 8.55   7.37(2H，s)，7.48(1H，d)，7.55(1H，t)，7.84(1H，d)，7.90(1H，dd)，7.98-8.03(2H，m)，8.29(1H，d)，9.24(1H，s)，9.40(1H，s)，10.39(1H，s)
II-32 306 10.52   2.32(6H，s)，6.67(1H，s)，7.72(2H，s)，7.79(1H，d)，7.95(1H，d)，7.98(1H，d)，8.06(1H，d)，9.33(1H，s)，9.87(1H，s)
II-33 335 8.77   2.11(3H，s)，7.11(1H，d)，7.25(1H，t)，7.53(1H，d)，7.80(1H，d)，7.92-7.97(2H，m)，8.44(1H，d)，8.72(1H，s)，9.34(1H，s)，9.96(1H，s)，9.99(1H，s)
II-34 293 8.75   6.91(1H，d)，7.43(1H，t)，7.73(1H，d)，7.84(1H，d)，7.98-8.03(2H，m)，8.32(1H，d)，8.38(1H，s)，9.40(1H，s)，10.30(1H，s)
II-35 372 7.60   2.92(3H，s)，7.37(2H，s)，7.49(1H，d)，7.56(1H，t)，7.89(1H，d)，7.97(1H，d)，8.09(1H，d)，8.68(1H，s)，9.44(1H，s)，10.45(1H，s).
II-36 472 9.0   1.28(9H，s)，5.62(2H，s)，7.47-7.55(2H，m)，7.98(2H，d)，8.04(1H，d)，8.79(1H，s)，9.50(1H，s)，10.50(1H，s)
II-37 443 7.6   3.67(4H，t)，3.79(4H，t)，7.35(2H，s)，7.46(1H，m)，7.51-7.56(2H，m)，7.84(1H，d)，8.12(1H，d)，8.62(1H，
  t)，9.27(1H，s)，10.30(1H，s)
II-38 429 8.5   1.26(6H，t)，3.63(4H，m)，7.35(2H，s)，7.40-7.60(3H，m)，7.78(1H，d)，8.11(1H，d)，8.63(1H，s)，9.22(1H，s)，10.24(1H，s)
II-39 441 8.8   1.68(6H，s)，3.69(4H，s)，7.35(2H，s)，7.45(1H，d)，7.50(1H，d)，7.54(1H，t)，7.80(1H，d)，8.11(1H，dd)，8.64(1H，t)，9.24(1H，s)，10.26(1H，s)
实施例9
Figure A20048003725501831
3-(4H-3，5-二硫杂-7，9-二氮杂环戊二烯并[α]-萘-8-基氨基)-苯磺酰胺：
向7H-噻吩并[2，3-c]噻喃-4-酮(495mg，2.91mmol)的无水DME(5mL)溶液加入Bredereck试剂(0.9mL，4.36mmol)，将反应混合物加热至60℃达2小时。将反应混合物冷却，在真空中浓缩。所得残余物经过硅胶色谱纯化，用EtOAc∶己烷梯度洗脱，得到烯胺酮，为黄色固体，收率58％。
将上述产物(100mg，0.44mmol)溶于无水丙-2-醇(5mL)，用3-胍基-苯磺酰胺-氯化氢(172mg，0.66mmol)和粉碎的氢氧化钠(20mg，0.49mmol)处理。使混合物回流12小时，同时剧烈搅拌。将混合物冷却至室温，在真空中浓缩。所得残余物经过硅胶色谱纯化，用EtOAc∶己烷(50∶50)洗脱，得到标题化合物(25mg)，为黄色固体。MS(ES+)377.
δH(CDCl3)4.20(2H，d)，4.80(2H，br s)，7.20-7.35(2H，m)，7.45-7.80(4H，m)，8.40(1H，s)，8.80(1H，s).
实施例10
Figure A20048003725501832
3-(5，6-二氢噻吩并[2，3-h]喹唑啉-2-基氨基)-苯磺酰胺：
向6，7-二氢-5H-苯并[b]噻吩-4-酮(0.5g，3.29mmol)加入DMF/DMA溶液(2mL)，使混合物在氮下回流12小时。在真空中浓缩反应混合物，所得粗产物(5-二甲氨基亚甲基-6，7-二氢-5H-苯并[b]噻吩-4-酮)无需进一步纯化即可用于下一步。
将上述产物溶于无水DMA(3mL)，用4-胍基-苯磺酰胺-氯化氢(1.23g，4.93mmol)和粉碎的碳酸钾(341mg，2.47mmol)处理。将混合物加热至120℃，同时剧烈搅拌12小时。将混合物冷却至室温，在真空中浓缩。将残余物用热乙酸乙酯(30mL)和1M HCl(30mL)研制，过滤，用水和乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(546mg)，为淡绿色粉末，收率46％。MS(ES+)359，(ES-)357.δH(d6 DMSO)2.93(2H，m)，3.04(2H，m)，6.88(1H，m)，7.29(1H，br s)，7.40(1H，m)，7.45(1H，t)，7.65(1H，d)，7.77(1H，d)，8.40(1H，s)，8.70(1H，br s)和10.05(1H，br s).
借助基本上与实施例10所述相似的方法制备多种其他式I化合物。这些化合物的鉴别数据总结在下表13中，包括HPLC、LC/MS(观测)和1H NMR数据。
1H NMR数据总结在下表13中，其中除非另有指示，在400MHz下、在氘代DMSO中得到1H NMR数据，发现与结构一致。化合物编号对应于列在表1中的化合物编号。
表13.所选择的式I化合物的鉴别数据
  化合物号   M+1(obs)   Rt(分钟)   1H-NMR
I-42 325 10.32   2.98(2H，t)，3.10(2H，t)，7.5-7.6(2H，m)，7.65(1H，d)，7.76(1H，d)，8.04(1H，d)，8.43(1H，s)，9.20(1H，s)，10.09(1H，s)
I-43 308 10.59   2.25(6H，s)，2.91(2H，t)，3.04(2H，t)，6.57(1H，s)，7.45-7.54(4H，m)，8.32(1H，s)，9.32(1H，s)
I-44 337 8.69   2.06(3H，s)，2.93(2H，t)，3.05(2H，t)，7.11-7.21(2H，m)，7.39(1H，d)，7.49(1H，d)，7.71(1H，d)，8.18(1H，s)，8.31(1H，s)，9.59(1H，s)，9.90(1H，s)
I-45 434 8.85   1.40-1.55(6H，m)，2.45-2.67(8H，m)，2.92(2H，t)，3.05(2H，t)，7.14-7.20(2H，m)，7.35-7.41(1H，m)，7.47(1H，d)，7.71(1H，d)，8.20(1H，s)，8.31(1H，s)，9.48(1H，s)，10.23(1H，s)
I-47 366 7.80   2.72(2H，t)，2.93(2H，t)，3.02-3.14(4H，m)，7.20(2H，d)，7.41(1H，m)，7.48(1H，d)，7.71(1H，d)，7.76(3H，br s)，8.21(1H，s)，8.32(1H，s)，9.54(1H，s)，10.11(1H，s)
I-48 394 8.33   2.21(6H，s)，2.46(2H，t)，2.60(2H，t)，2.92(2H，t)，3.05(2H，t)，7.11-7.19(2H，m)，7.37(1H，d)，7.47(1H，d)，7.72(1H，d)，8.24(1H，s)，8.32(1H，s)，9.46(1H，s)，9.99(1H，s)
I-49 449 8.88   2.14(3H，s)，2.20-2.52(10H，t)，2.63(2H，t)，2.92(2H，t)，3.05(2H，t)，7.12-7.20(2H，m)，7.38(1H，d)，7.47(1H，d)，7.72(1H，d)，8.22(1H，s)，8.32(1H，s)，9.47(1H，s)，10.07(1H，s)
I-50 436 8.81   2.43(4H，m)，2.64(2H，t)，2.92(2H，t)，3.05(2H，t)，3.60(4H，t)，7.15-7.20(2H，m)，7.39(1H，m)，7.47(1H，d)，7.71(1H，d)，8.20(1H，s)，8.31(1H，s)，9.47(1H，s)，10.06(1H，s)
实施例11
Figure A20048003725501861
2-甲硫基-5，6-二氢-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羧酸叔丁基酯：
将5-[1-二甲氨基-次甲基]-4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸叔丁基酯(14.36g，46.72mmol)、Na2CO3(8.17g，77.09mmol)和硫酸S-甲基异硫脲(19.51g，70.08mmol)悬浮/溶解在无水DMA(140mL)中，在120℃下搅拌1.5小时。在减压下除去溶剂，利用声波处理使所得褐色固体物在热EtOAc与盐水之间分配。水层进一步用EtOAc萃取(3×200mL)，合并有机层，先后用稀NaHSO4(1×100mL)(花费15分钟完全分离乳化混合物)、饱和Na2CO3(1×100mL)和盐水(1×100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到赭-褐色固体。将该固体重新溶于DCM，加入二氧化硅(～100mL)，在减压下浓缩所得悬液。所得固体经过柱色谱处理(梯度洗脱，20-40％EtOAc的己烷溶液，～1L二氧化硅)，得到浅黄色固体(8.78g，56％收率)。
                                               MS(ES+)335，(ES-)332.δH(CDCl3)1.6(9H，s)，2.6(3H，s)，3.0-3.2(4H，m)，8.2(1H，s)，8.3(1H，s)
实施例12
Figure A20048003725501862
2-甲硫基-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羧酸叔丁基酯：
将2-甲硫基-5，6-二氢-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羧酸叔丁基酯(9.0g，26.91mmol)和DDQ(12.22g，53.82mmol)悬浮/溶解在无水二烷(100mL)中，在回流下加热1小时。加入另外的DDQ(12.22g，53.82mmol)，将所得悬液在回流下加热1.5小时。冷却至室温后，在减压下浓缩混合物，然后在EtOAc与饱和Na2CO3之间分配。水层进一步用EtOAc萃取(3×200mL)，合并有机层，用饱和Na2CO3(2×250mL)和盐水(1×200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。将所得深褐色胶状物重新溶于热丙酮，加入二氧化硅(～60mL)，在减压下浓缩所得悬液。所得固体经过柱色谱处理(梯度洗脱，20-30％丙酮的己烷溶液，～600mL二氧化硅)，得到浅褐色固体(6.50g，73％收率)。
MS(ES+)333.δH(CDCl3)1.7(9H，s)，2.8(3H，s)，7.8(1H，d)，7.9(1H，d)，8.8(1H，s)，9.2(1H，s)
实施例13
Figure A20048003725501871
2-甲磺酰基-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羧酸叔丁基酯：
将2-甲硫基-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羧酸叔丁基酯(6.50g，19.55mmol)悬浮/溶解在DCM(150mL)中，在冰浴中冷却。一次性加入3-氯过苯甲酸(22.49g，97.76mmol，～75％纯)，将所得悬液在0℃下搅拌5分钟，在室温下搅拌另外55分钟。然后将该混合物小心地加入到饱和Na2CO3、饱和Na2S2O3与盐水的1∶1∶1混合物(～500mL)中。分离有机层，水层进一步用DCM萃取(3×200mL)。合并有机层，哟酷虐嘎盐水洗涤(1×100mL)，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。将所得黄色固体重新溶于丙酮，加入二氧化硅(～80mL)，在减压下浓缩所得悬液。所得固体经过柱色谱处理(梯度洗脱，5-10％EtOAc的DCM溶液，～600mL二氧化硅)，得到黄色固体(6.25g，88％收率)。
                MS(ES+)365.δH(CDCl3)1.7(9H，s)，3.5-3.6(3H，s)，8.0(1H，d)，8，2(1H，d)，8，9(1H，s)，9.6(1H，s)
实施例14
2-甲磺酰基-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羧酸：
将2-甲磺酰基-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羧酸叔丁基酯(4.20g，11.52mmol)置于500mL佛罗伦萨容器中，在冰浴中冷却。一次性加入预混合的TFA∶DCM∶水(1∶1∶0.025，4.5mL)，将所得溶液在0℃下搅拌0.75小时，在室温下搅拌另外0.75小时。在减压下浓缩反应混合物，分批与DCM(5×50mL)和Et2O(5×50mL)共沸。将所得固体用Et2O研制，过滤，用Et2O洗涤(3×5mL)，得到浅黄色粉末(3.51g，99％收率)。
                                                                δH(d6 DMSO)3.6-3.7(3H，s)，8.3(1H，d)，8.6(1H，d)，8.8(1H，s)，9.9-10.0(1H，s)，13.8-14.0(1H，br s)
实施例15
Figure A20048003725501881
4-(2-甲磺酰基-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羰基)-哌嗪-1-羧酸苄基酯：
将2-甲磺酰基-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羧酸(3.51g，11.38mmol)、1-羟基氮杂三唑(1.70g，12.52mmol)、1-苄基哌嗪羧酸酯(2.76g，12.52mmol)和二异丙基乙胺(1.62g，12.52mmol)溶于无水DMF(35mL)，在冰浴中冷却。一次性加入EDC(2.40g，12.52mmol)，将所得悬液在0℃下搅拌20分钟，在室温下搅拌另外16小时。在减压下浓缩反应，在热DCM与盐水之间分配。水层用DCM萃取(3×50mL)，合并有机层，先后用稀HCl(1×50mL)、饱和Na2CO3(1×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。所得黄色蜡状物经过柱色谱处理(50％EtOAc的DCM溶液，在DCM中加载，～350mL二氧化硅)，得到奶油状固体，立即用EtOAc研制，过滤，用戊烷洗涤(3×20mL)，得到奶油状粉末(4.33g，75％收率)。在减压下浓缩滤液，所得固体用EtOAc研制，过滤，用戊烷洗涤(3×5mL)，得到第二批奶油状粉末(0.58g，10％收率)。
                                                                       MS(ES+)511.δH(CDCl3)3.5(3H，s)，3.7(4H，br m)，3.9(4H，brm)，7.3-7.4(5H，m)，8.0(1H，d)，8.2-8.3(1H，d)，8.5(1H，s)，9.6(1H，s).
实施例16
4-[2-((R)-1-苯基-乙基氨基)-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羰基]-哌嗪-1-羧酸苄基酯：
将4-(2-甲磺酰基-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羰基)-哌嗪-1-羧酸苄基酯(0.2g，0.39mmol)、TFA(4.5mg，0.04mmol)和(R)-(α-甲基)苄基胺(0.47g，3.92mmol)悬浮/溶解在无水二烷(2mL)中，在120℃下搅拌16小时。在减压下浓缩反应混合物，在DCM与稀HCl之间分配。将有机层用饱和Na2CO3(1×10mL)和盐水(1×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。将所得褐色胶状物重新溶于DCM，加入二氧化硅(～5mL)，在减压下浓缩所得悬液。所得固体经过柱色谱处理(25％EtOAc的DCM溶液，～75mL二氧化硅)，得到浅黄色胶状物(198.4mg，92％收率)。
                                                  MS(ES+)552，(ES-)551.δH(CDCl3)1.7(3H，d)，3.6-3.7(4H，br m)，3.8-4.0(4H，br m)，5.2(2H，s)，5.4(1H，m)，5.7-5.8(1H，br d)，7.2-7.5(10H，m)，7.6(2H，s)，8.1-8.2(1H，s)，9.0(1H，s)
实施例17
4-[2-(3-哌啶-1-基-苯基氨基)-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羰基]-哌嗪-1-羧酸苄基酯：
将甲酰基[(3-哌啶基)-苯胺](0.14g，0.71mmol)溶于无水THF(5mL)，一次性加入氢化钠(35mg，0.88mmol，60wt％油悬液)。将所得悬液在室温下搅拌1小时，在冰浴中冷却。一次性加入4-(2-甲磺酰基-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羰基)-哌嗪-1-羧酸苄基酯(0.3g，0.59mmol)，将所得悬液在0℃下搅拌1.5小时。加入HCl(1mL，6M)，将均匀反应物在室温下搅拌3小时。在减压下浓缩后，使反应混合物在DCM与稀HCl之间分配。将有机层用非常稀的Na2CO3(高稀释比减少乳化问题)、盐水(1×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。所得黄色胶状物经过柱色谱处理(5％MeOH的DCM溶液，在DCM中加载，～50mL二氧化硅)，得到浅黄色粉末(212mg，59％收率)。
              MS(ES+)607，(ES-)605.δH(CDCl3)1.6(2H，m)，1.8(4H，m)，3.3(4H m)，3.6-3.7(4H，br m)，3.8-4.0(4H，br m)，5.2(2H，s)，6.7(1H，m)，7.3(3H，m)，7.4(6H，m)，7.6(1H，m)，7.7(2H，m)，8.3(1H，s)，9.1(1H，s).
实施例18
哌嗪-1-基-[2-(3-哌啶-1-基-苯基氨基)-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-基]-甲酮：
将4-[2-(3-哌啶-1-基-苯基氨基)-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羰基]-哌嗪-1-羧酸苄基酯(205mg，0.34mmol)溶于无水DCM(4mL)，加入HBr(2mL，33wt％AcOH溶液)。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时，在减压下浓缩。使所得黄色胶状物在Et2O与稀HCl之间分配。水层用Et2O萃取(1×10mL)。水层然后用饱和Na2CO3碱化，用DCM萃取(3×10mL)。将DCM有机层经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。将所得褐色胶状物重新溶于DCM，加入二氧化硅(～5mL)，在减压下浓缩。所得固体经过柱色谱处理(10％MeOH的DCM溶液，～100mL二氧化硅)，得到浅黄色固体。将该固体用Et2O研制，过滤，用Et2O(3×5mL)和戊烷(3×5mL)洗涤，得到黄色粉末(96.4mg，60％收率)。
                                                   MS(ES+)473，(ES-)472.δH(CDCl3)1.5-1.9(6H，m)，2.9-3.1(4H，m)，3.2-3.3(4H，m)，3.8-3.9(4H，m)，6.7(1H，m)，7.2-7.3(3H，m)，7.4(1H，s)，7.6-7.7(3H，m)，8.2-8.3(1H，s)，9.1(1H，s)
实施例19
Figure A20048003725501911
4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸叔丁基酯：
将4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸(Behringer，H.；Falkenber g，K.CHem.Ber.，1966，99，3309)(7.69g，39.19mmol)悬浮在120mL 2∶1环己烷∶二氯甲烷中。一次性加入2，2，2-三氯亚氨代乙酸叔丁酯(17.13g，78.38mmol)，继之以三氟化硼二乙醚合物(87.8mg，6.19μmol，0.16mol％)。将所得浆液剧烈搅拌1.5小时，加入另一部分2，2，2-三氯亚氨代乙酸叔丁酯(8.57g，39.19mmol)。继续搅拌过夜。在1.5小时和3小时时加入另一部分2，2，2-三氯亚氨代乙酸叔丁酯(8.57g，39.19mmol)，另外3小时后，小心加入固体NaHCO3(～1g)猝灭反应。加入二氧化硅(～80mL)，在减压下浓缩所得悬液。所得粗混合物经过硅胶色谱纯化(20％EtOAc的己烷溶液，1L二氧化硅)，得到标题化合物，为浅黄色固体(8.81g，89％收率)。
                 MS(ES+)253.δH(CDCl3)1.5-1.6(9H，s)，2.2-2.3(2H，m)，2.5-2.6(2H，m)，3.0-3.1(2H，m)，7.9(1H，s).
实施例20
5-二甲氨基亚甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸叔丁基酯：
将4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸叔丁基酯(8.75g，34.68mmol)悬浮在无水甲苯(40mL)中，加入Bredereck试剂(6.65g，38.14mmol)。将所得悬液在回流下加热2小时，在此期间全部原料溶解，冷却至室温，在减压下浓缩。所得油经过硅胶色谱纯化(50％ EtOAc的己烷溶液，1L二氧化硅，作为二氯甲烷溶液加载)，得到标题化合物，为褐色固体(6.21g，58％收率)。MS(ES+)308.δH(CDCl3)1.5-1.6(9H，s)，2.9-3.0(2H，m)，3.0-3.1(2H，m)，3.1(6H，s)，7.6(1H，s)，8.0(1H，s).
实施例21
Figure A20048003725501921
2-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-5，6-二氢-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羧酸叔丁基酯：
将5-二甲氨基亚甲基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩-2-羧酸叔丁基酯(6.21g，20.20mmol)、3-胍基苯磺酰胺盐酸盐(5.07g，20.20mmol)和氢氧化钠(0.81g，20.20mmol)悬浮在异丙醇(250mL)中，在回流下搅拌过夜。使反应冷却至室温，用水(～200mL)稀释。过滤分离所得沉淀，所得固体用水(1×100mL)、异丙醇(1×50mL)、二乙醚(2×50mL)和戊烷(3×100mL)洗涤。风干，得到赭色粉末(4.92g，53％收率)。
                                                        MS(ES+)459.δH(d6 DMSO)1.5-1.6(9H，s)，2.9-3.0(2H，m)，3.1-3.2(2H，m)，7.2-7.3(2H，br s)，7.3-7.5(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)，8.1(1H，s)，8.4(1H，s)，8.6(1H，s)，9.9(1H，s).
实施例22
Figure A20048003725501922
2-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羧酸叔丁基酯：
将2-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-5，6-二氢-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羧酸叔丁基酯(4.90g，10.69mmol)和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(4.85g，21.37mmol)悬浮在无水1，4-二烷(300mL)中，在回流下加热过夜。使反应冷却至室温后，在减压下浓缩混合物，在乙酸乙酯与1∶1饱和Na2CO3∶盐水之间分配。将有机层用另外的1∶1饱和Na2CO3∶盐水洗涤(2×200mL)，经Na2SO4干燥，过滤。向滤液加入二氧化硅(～60mL)，在减压下浓缩所得悬液。所得固体经过硅胶色谱纯化(80-90％EtOAc的己烷溶液，～800mL二氧化硅)，得到标题化合物，为黄色固体(1.84g，38％收率)和另外的不纯产物(～2g)。
MS(ES+)457.δH(d6 DMSO)1.6(9H，s)，7.3(2H，br s)，7.4-7.6(2H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.0(2H，m)，8.7(1H，s)，9.1(1H，br s)，9.4(1H，s)，10.4-10.5(1H，s).
借助基本上与实施例22所述相似的方法制备多种其他式V化合物。这些化合物的鉴别数据总结在下表14中，包括HPLC、LC/MS(观测)和1H NMR数据。
1H NMR数据总结在下表14中，其中除非另有指示，在400MHz下、在CDCl3中得到1H NMR数据，发现与结构一致。化合物编号对应于列在表5中的化合物编号。
表14.所选择的式V化合物的鉴别数据
  化合物号   M+1(obs)   Rt(分钟)   1H-NMR
V-29 434 11.7   (CDCl3)1.5(9H，s)，1.6-1.7(9H，s)，7.2(1H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.4(1H，s)，7.5-7.6(1H，m)，7.6-7.7(1H，m)，8.0-8.1(1H，s)，8.7-8.8(1H，s)，9.1(1H，s)
V-30 454 11.6   1.6-1.7(9H，s)，7.4(2H，m)，7.5(4H，m)，7.6-7.7(4H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.1-8.2(1H，s)，8.7-8.8(1H，s)，9.1(1H，s)
V-31 434 11.6   1.4(9H，s)，1.7(9H，s)，7.4(1H，m)，7.4-7.5(2H，m)，7.7(2H，s)，7.8(2H，m)，8.7-8.8(1H，s)，9.1(1H，s)
V-32 396 11.2   1.7(9H，s)，6.8(1H，m)，7.3-7.4(2H，m)，7.5(1H，s)，7.7(2H，m)，8.0-8.1(1H，m)，8.7-8.8(1H，s)，9.1(1H，s)
V-33 392 11.1   1.7(9H，s)，2.4-2.5(3H，s)，7.1(1H，m)，7.2(1H，s)，7.3(1H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.7(2H，s)，8.4-8.5(1H，m)，8.7(1H，s)，9.1(1H，s)
V-34 378 11.0   (DMSO-d6)1.70(9H，s)，7.05(1H，t)，7.40(2H，t)，8.00(1H，s)，8.05(2H，d)，8.60(1H，d)，9.40(1H，s)，10.15(1H，s)
  V-35   /   9.5   1.10-1.90(17H，m)，2.00(2H，m)，3.75(1H，m)，6.95(1H，d)，7.25(1H，
  d)，8.05(1H，s)，8.60(1H，d)
实施例23
Figure A20048003725501941
2-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羧酸：
将2-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羧酸叔丁基酯(1.84g，4.02mmol)置于100mL佛罗伦萨容器中，在冰浴中冷却。一次性加入预混合的TFA/二氯甲烷/水(1∶4∶0.1，9mL TFA)，将所得悬液在0℃下搅拌10分钟。在室温下另外2.5小时和在40℃下另外1.5小时后，在减压下浓缩反应。将所得固体与无水二氯甲烷共沸(3×10mL)，用二乙醚研制，过滤分离。将所得固体用二乙醚洗涤(4×5mL)，在40℃干燥枪中干燥过夜，得到标题化合物，为黄色粉末(1.44g，86％收率，含有1.24eq.TFA)。MS(ES+)400.δH(d6 DMSO)7.2-7.4(2H，brs)，7.5(1H，m)，7.6(1H，m)，8.0(3H，m)，8.7(1H，s)，8.8-8.9(1H，s)，9.4(1H，s)，10.4-10.5(1H，s)，13.4-13.8(1H，br s).
实施例24
Figure A20048003725501942
(2-{[2-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羰基]-氨基)-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯：
将2-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羧酸(150mg，0.37mmol)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(56mg，0.41mmol)、N，N-二异丙基乙胺(73mg，0.56mmol)和BOC-乙二胺(66mg，0.41mmol)溶于无水DMF(2mL)，在冰浴中冷却。一次性加入EDC(79mg，0.41mmol)，将所得悬液搅拌过夜，冰浴熔化。在减压下浓缩反应，重新溶于异丙醇(～10mL)，加入水(～5mL)。过滤分离所生成的沉淀，用水(1×5mL)、稀NaHSO4(1×5mL)、水(1×5mL)、饱和Na2CO3(1×5mL)、水(1×5mL)、异丙醇(1×5mL)、二乙醚(2×5mL)和戊烷(2×5mL)洗涤，得到赭色粉末(102mg，51％收率)。                                                    MS(ES+)543.δH(d6 DMSO)1.2-1.5(9H，s)，3.3-3.5(4H，br m)，6.6(0.1H，br s)，7.0(0.9H，brs)，7.1-7.4(2H，br s)，7.4-7.6(2H，m)，7.8-8.0(2H，m)，8.2(1H，m)，8.6-9.0(3H，br m)，9.4(1H，s)，10.3-10.6(1H，br s).
实施例25
Figure A20048003725501951
2-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺：
将(2-{[2-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻吩并[2，3-h]喹唑啉-8-羰基]-氨基)-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(138.1mg，0.25mmol)置于50mL佛罗伦萨容器中，在冰浴中冷却。一次性加入预混合的TFA/二氯甲烷/水(1∶4∶0.1，0.5mL TFA)，将所得悬液在0℃下搅拌35分钟。在室温下另外1.75小时后，在减压下浓缩溶液，得到黄色固体。将该固体与二氯甲烷共沸(3×10mL)，用二乙醚研制，过滤分离。将所收集的固体用二乙醚(3×5mL)和戊烷(3×5mL)洗涤，置于40℃干燥枪中干燥过夜，得到黄色粉末(145.5mg，95％收率，含有～1.5eq.TFA)。
                                                                       MS(ES+)442.δH(d6 DMSO)3.0-3.1(2H，m)，3.5-3.7(2H，m)，7.3-7.4(2H，br s)，7.5(1H，m)，7.6(1H，m)，7.8-8.1(5H，m)，8.2-8.3(1H，m)，8.7-8.9(3H，m)，9.4(1H，s)，10.5(1H，s).
借助基本上与实施例18或25所述相似的方法制备多种其他式V化合物。这些化合物的鉴别数据总结在下表15中，包括HPLC、LC/MS(观测)和1H NMR数据。
1H NMR数据总结在下表15中，其中除非另有指示，在400MHz下、在氘代DMSO中得到1H NMR数据，发现与结构一致。化合物编号对应于列在表5中的化合物编号。
表15.所选择的式V化合物的鉴别数据
  化合物号   M+1(obs)   Rt(分钟)   1H-NMR
V-36 468.0 8.5   1.5-1.8(6H，br m)，3.5-3.9(4H，brm)，7.1-7.4(2H，br s)，7.4-7.6(2H，m)，7.8-8.0(3H，m)，8.3(1H，s)，9.2(1H，s)，9.4(1H，s)，10.3-10.6(1H，br s)
V-37 470.0 7.5   3.5-4.0(8H，br m)，7.2-7.4(2H，brs)，7.4-7.5(2H，m)，7.7(1H，m)，7.9(1H，m)，8.0(1H，m)，8.4(1H，s)，9.3-9.4(2H，m)，10.3-10.6(1H，br s)
V-38 569.0 8.9   1.4-1.5(9H，s)，3.4-3.6(4H，br m)，3.6-4.0(4H，br m)，7.3(2H，s)，7.4-7.6(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)，7.9(1H，m)，8.0(1H，m)，8.4(1H，s)，9.3(1H，s)，9.4(1H，s)，10.4-10.5(1H，s)
V-39 557.0 8.7   1.2-1.5(9H，s)，1.6-1.8(2H，m)，3.0-3.1(2H，m)，3.2-3.5(2H，m)，6.5(0.1H，br s)，6.8-6.9(0.9H，br s)，7.1-7.4(2H，br s)，7.4-7.6(2H，m)，7.8-8.0(2H，m)，8.0-8.2(1H，m)，8.6-8.8(1H，br s)，8.8(1H，s)，9.0(1H，br s)，9.3-9.5(1H，br s)，10.3-10.6(1H，br s)
V-40 483.0 7.5   2.6-2.8(3H，brm)，2.9-4.8(8H，brm)，7.4(2H，br s)，7.5(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)，7.9-8.1(2H，m)，8.4(1H，s)，9.4(2H，m)，10.5(1H，s)
V-41 557.0 8.8   1.3(9H，s)，2.8-2.9(3H，m)，3.3-3.5(4H，m)，7.2-7.4(2H，br s)，7.5-7.6(2H，m)，7.8-8.0(2H，m)，8.1-8.3(1H，m)，8.7-8.9(3H，m)，9.4(1H，s)，10.4(1H，s)
V-42 471.0 7.3   2.1-2.3(6H，m)，3.2-3.6(4H，m)，7.0-7.3(2H，br s)，7.4-7.6(2H，m)，7.8-8.1(3H，m)，8.5-8.7(1H，br s)，8.8-8.9(1H，s)，9.1(1H，s)，9.4(1H，s)，10.2-10.6(1H，br s)
V-4 468.9 6.8   2.7-2.9(4H，br m)，3.5-4.0(4H，brm)，7.2-7.4(2H，br s)，7.4-7.6(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)，7.8-8.0(2H，m)，8.3-8.4(1H，br s)，9.2-9.3(1H，br s)，9.3-9.5(1H，br s)，10.3-10.5(1H，s)
V-43 457.0 6.8   2.3-2.4(3H，s)，2.7-2.8(2H，m)，3.4-3.5(2H，m)，5.4-6.2(2H，br s)，7.5(1H，m)，7.5-7.6(1H，m)，7.9(1H，m)，8.0(1H，m)，8.1(1H，m)，8.5(1H，m)，8.7-8.8(1H，s)，9.0-9.1(1H，s)，9.4-9.5(1H，s)，10.5(1H，s)
V-44 444.0 6.6   3.0-3.1(2H，m)，3.5-3.7(2H，m)，7.3-7.4(2H，br s)，7.5(1H，m)，7.6(1H，m)，7.8-8.1(5H，m)，8.2-8.3(1H，m)，8.7-8.9(3H，m)，9.4(1H，s)，10.5(1H，s)
V-45＝ 458.0 6.8   1.8-2.0(2H，m)，2.8-3.0(2H，m)，3.3-3.5(2H，m)，7.3-7.4(2H，br s)，7.5(1H，m)，7.5-7.6(1H，m)，7.6-7.8(3H，br s)，7.8-8.0(2H，m)，8.1-8.2(1H，m)，8.7-8.8(2H，m)，8.9(1H，s)，9.4(1H，s)，10.4-1.5(1H，s)
V-46 583.0 8.7   1.2-1.5(9H，s)，1.8-2.0(2H，m)，2.8-3.7(5H，m)，4.1-4.5(2H，m)，6.5-7.0(1H，m)，7.1-7.4(2H，br s)，7.4-7.6(2H，m)，7.8-8.0(3H，m)，8.3-8.4(1H，s)，9.2(1H，s)，9.4(1H，s)，10.4-10.5(1H，br s)
V-47 568.9 8.5   1.2-1.5(9H，m)，1.8-2.3(2H，m)，3.4-3.9(2H，m)，4.0-4.3(3H，m)，6.8-7.4(3H，br m)，7.4-7.6(2H，m)，7.7-8.0(3H，m)，8.4-8.6(1H，m)，9.0-9.3(1H，m)，9.4(1H，s)，10.3-10.6(1H，br s)
V-48 484.0 6.4   1.4-1.6(2H，m)，1.9-2.1(2H，m)，2.8-3.8(3H，m)，4.2-4.7(2H，m)，7.2-7.4(2H，br s)，7.4-7.6(2H，m)，7.7-8.1(6H，m)，8.4(1H，s)，9.2(1H，s)，9.4(1H，s)，10.4-10.5(1H，br s)
V-49 470.0 6.6   2.0-2.5(3H，m)，3.6-4.6(4H，m)，7.3-7.9(5H，m)，7.9-8.3(5H，m)，8.4-8.6(1H，m)，9.2-9.3(1H，m)，9.4(1H，s)，10.5(1H，br s)
V-50 404 9.0   2.25(3H，s)，2.40(2H，t)，3.80(2H，m)，7.05(1H，t)，7.40(2H，t)，7.85-8.15(4H，m)，8.25(1H，s)，9.40(1H，
  s)，10.10(1H，s)
V-51 406 7.9   3.69(2H，m)，3.76(2H，m)，5.12(2H，s)，6.23(1H，m)，6.96(2H，m)，7.52(1H，s)，7.84(1H，d)，7.90(1H，d)，8.36(1H，s)，9.31(1H，s)和9.80(1H，s)
V-52 391 9.0   3.65-3.90(8H，2x m)，7.05(1H，t)，7.40(2H，t)，7.80-8.10(4H，dd和d)，8.30(1H，s)，9.40(1H，s)，10.10(1H，s)
V-53 490 9.8   1.30-1.50(9H，m)，1.80-2.25(2H，m)，3.40-3.80(3H，m)，4.10-4.30(2H，m)，7.05(1H，q)，7.40(2H，m)，7.85-8.15(4H，dd和d)，8.40-8.55(1H，m)，9.40(1H，s)，10.15(1H，s)
V-54 390 8.2   2.00-2.80(2H，m)，3.60-4.50(5H，m)，7.05(1H，q)，7.45(2H，m)，7.90-8.30(6H，m)，8.40-8.55(1H，m)，9.40(1H，s)，10.15(1H，s)
V-55 447 10.2   1.3-1.4(9H，s)，3.6-3.8(8H，br m)，7.0-7.1(1H，m)，7.3(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，7.8-7.9(1H，m)，7.9-8.0(1H，m)，8.1-8.3(2H，m)，9.3-9.4(1H，s)，10.0(1H，s)
V-56 460 10.3   1.3(9H，s)，2.2(3H，s)，2.3-2.4(4H，m)，3.6-3.8(4H，m)，7.0-7.1(1H，m)，7.3(1H，m)，7.7(1H，m)，7.8-7.9(1H，m)，7.9-8.0(1H，m)，8.2-8.3(2H，m)，9.3-9.4(1H，s)，10.0(1H，s)
V-57 546 10.6   1.3-1.5(18H，m)，1.8-2.3(2H，m)，3.4-4.3(5H，m)，7.0-7.1(1H，m)，7.2-7.4(2H，m)，7.6-7.8(1H，m)，7.8-8.0(2H，m)，8.0-8.2(1H，m)，8.3-8.5(1H，m)，9.3-9.4(1H，s)，10.0(1H，s)
V-58 467 10.0   3.4-3.8(8H，br m)，7.3(1H，m)，7.4-7.6(4H，m)，7.7(2H，m)，7.8-8.0(3H，m)，8.2(1H，s)，8.6(1H，br s)，9.4(1H，s)，10.2(1H，s)
V-59 480 10.1   2.2(3H，s)，2.2-2.4(4H，br s)，3.6-3.7(4H，br s)，7.3(1H，m)，7.3-7.6(4H，m)，7.7(2H，m)，7.8-8.0(3H，m)，8.1-8.2(1H，s)，8.6-8.7(1H，brs)，9.4(1H，s)，10.2(1H，s)
  V-60   566   10.5   1.2-1.5(9H，m)，1.7-2.1(2H，m)，3.3-4.2(5H，m)，7.2-7.3(2H，m)，
  7.4-7.5(4H，m)，7.7(2H，m)，7.8-8.0(3H，H，m)，8.3-8.4(1H，m)，8.4-8.6(1H，m)，9.4(1H，s)，10.2-10.3(1H，m)
V-61 409 9.2   3.6-3.9(8H，br m)，6.8-6.9(1H，m)，7.4(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，7.9(1H，m)，8.0(1H，m)，8.1(1H，m)，8.2(1H，s)，9.4(1H，s)，10.3-10.4(1H，s)
V-62 422 9.4   2.2-2.3(3H，br s)，2.4(4H，m)，3.7-3.8(4H，br s)，6.8(1H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.7(1H，m)，7.9(1H，m)，8.0(1H，m)，8.2(2H，m)，9.4(1H，s)，10.3-10.4(1H，s)
V-63 508 9.9   1.3-1.5(9H，br m)，1.8-2.3(2H，m)，3.4-4.2(5H，m)，6.8(1H，m)，7.3-7.5(2H，m)，7.7-7.9(1H，m)，7.9(1H，m)，8.0(1H，m)，8.0-8.2(1H，m)，8.4-8.5(1H，m)，9.4(1H，s)，10.3-10.4(1H，s)
V-64 405 9.1   2.3(3H，s)，3.6-3.8(8H，br m)，7.1(1H，m)，7.2-7.3(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)，7.8-7.9(2H，m)，8.0-8.1(1H，s)，9.2(1H，s)，9.3(1H，s)
V-65 418 9.2   2.2-2.3(3H，br s)，2.3(3H，br s)，2.3-2.4(4H，br m)，3.5-3.8(4H，brm)，7.1(1H，m)，7.2-7.3(2H，m)，7.7-7.8(1H，m)，7.8-7.9(2H，m)，8.0-8.1(1H，s)，9.2(1H，s)，9.3(1H，s)
V-66 504 9.9   1.3-1.5(9H，br m)，1.8-2.3(2H，m)，2.3-2.4(3H，s)，3.4-4.3(5H，m)，7.1(1H，m)，7.2-7.4(3H，m)，7.7-7.8(1H，m)，7.8-7.9(2H，m)，8.2-8.4(1H，m)，9.2-9.3(2H，m)
V-67 545 8.4   1.39(2H，m)，1.50(4H，m)，2.37(4H，m)，2.53(2H，m)，2.63(2H，m)，3.69(4H，m)，3.80(4H，m)，7.00(1H，d)，7.23(1H，t)，7.33(1H，d)，7.89(1H，d)，7.98(1H，d)，8.73(1H，s)，9.07(1H，br s)，9.37(1H，s)，10.07(1H，s)和10.29(1H，s)
V-68 448 8.0   2.10(3H，s)，3.69(4H，m)，3.81(4H，m)，7.00(1H，d)，7.20(1H，t)，7.28(1H，d)，7.85(1H，d)，7.93(1H，d)，8.73(1H，s)，9.10(1H，br s)，9.25
  (1H，s)，10.04(1H，s)和10.07(1H，s)
V-69 547 8.1   2.37(4H，m)，2.50(2H，m)，2.66(2H，m)，3.56(4H，m)，3.65(4H，m)，3.80(4H，m)，7.03(1H，d)，7.23(1H，t)，7.30(1H，d)，7.88(1H，d)，7.95(1H，d)，8.71(1H，s)，9.03(1H，br s)，9.37(1H，s)，10.08(1H，s)和10.14(1H，s)
V-70 560 8.0   2.12(3H，s)，2.20-2.60(10H，br m)，2.69(2H，m)，3.67(4H，m)，3.79(4H，m)，7.02(1H，d)，7.23(1H，t)，7.32(1H，d)，7.88(1H，d)，7.96(1H，d)，8.73(1H，s)，9.09(1H，br s)，9.35(1H，s)，10.07(1H，s)和10.18(1H，s)
V-71 505 8.0   2.84(6H，s)，2.89(2H，m)，3.45(2H，m)，3.70(4H，m)，3.77(4H，m)，7.21(1H，d)，7.28(1H，t)，7.47(1H，d)，7.89(1H，d)，7.97(1H，d)，8.63(1H，s)，8.77(1H，br s)，9.37(1H，s)，9.40(1H，br s)，10.13(1H，s)和10.29(1H，s)
V-72 446 9.8   1.3-1.4(9H，s)，2.0-2.7(2H，m)，3.6-4.3(5H，m)，7.0-7.1(1H，m)，7.3(1H，m)，7.7-8.2(6H，m)，8.3-8.5(1H，m)，9.3-9.4(1H，s)，10.0(1H，s)
V-73 466 9.6   2.0-2.4(2H，m)，3.5-4.1(5H，m)，7.3(1H，m)，7.4-7.6(4H，m)，7.7(1H，m)，7.8-8.2(6H，m)，8.3-8.5(2H，m)，9.4(1H，s)，10.2-10.3(1H，m)
V-74 408 8.6   2.0-2.6(2H，m)，3.6-4.4(5H，m)，6.8(1H，m)，7.4(1H，m)，7.6-8.3(6H，m)，8.3-8.5(1H，m)，9.4(1H，s)，10.4(1H，s)
V-75 404 8.4   2.0-2.4(2H，m)，2.3(3H，s)，3.6-4.2(5H，m)，7.1(1H，m)，7.2-7.3(2H，m)，7.7-8.3(7H，m)，9.2-9.4(2H，m)
V-76 535 7.8   2.83(2H，s)，3.20(2H，m)，3.29(5H，m)，3.60(2H，m)，3.69(4H，m)，3.77(4H，m)，7.19(1H，d)，7.29(1H，t)，7.50(1H，d)，7.89(1H，d)，7.97(1H，d)，8.55(2H，br s)，8.62(1H，s)，8.74(1H，s)，9.36(1H，s)，10.11(1H，s)和10.23(1H，s)
  V-77   549   7.9   1.80(2H，m)，2.80(2H，m)，3.03
  (2H，m)，3.23(3H，s)，3.29(2H，m)，3.39(2H，m)，3.69(4H，m)，3.77(4H，m)，7.20(1H，d)，7.30(1H，t)，7.49(1H，d)，7.89(1H，d)，7.97(1H，d)，8.40(2H，br s)，8.62(1H，s)，8.78(1H，s)，9.36(1H，s)，10.11(1H，s)和10.25(1H，s)
V-78 573 9.5   0.70-0.92(10H，br m)，1.70(2H，m)，1.83(2H，m)，3.41(4H，m)，3.67(4H，m)，3.79(4H，m)，7.19(1H，d)，7.30(1H，t)，7.47(1H，d)，7.89(1H，d)，7.97(1H，d)，8.63(1H，s)，8.78(1H，s)，9.27(1H，br s)，9.36(1H，s)，10.11(1H，s)和10.25(1H，s)
V-79 446 9.8   1.4(9H，s)，3.2(4H，br s)，3.9-4.0(4H，br s)，7.0-7.1(1H，m)，7.3(1H，m)，7.8-8.0(3H，m)，8.1(1H，s)，8.3(1H，s)，8.8-9.0(2H，br s)，9.3-9.4(1H，s)，10.0(1H，s)
V-80 466 9.7   3.1-3.3(4H，br s)，3.8-4.0(4H，brm)，7.3-7.5(5H，m)，7.7(2H，m)，7.9-8.0(2H，m)，8.1-8.2(1H，m)，8.2-8.4(2H，m)，8.8-9.0(2H，br s)，9.4(1H，s)，10.2(1H，s)
肌81 432 9.6   1.30(6H，d)，2.95(1H，m)，3.30(4H，br s)，4.00(4H，br s)，6.95(1H，d)，7.35(1H，t)，7.85-8.05(4H，m)，8.30(1H，s)，8.90(2H，br s)，9.40(1H，s)，10.10(1H，s)
V-82 432 9.4   1.30(6H，d)，2.00-2.50(2H，m)，2.95(1H，m)，3.60-4.40(5H，m)，6.95(1H，d)，7.35(1H，m)，7.70-8.60(8H，m)，9.40(1H，s)，10.05(1H，s)
V-83 496 10.0   2.15(3H，s)，2.40(4H，br s)，3.75(4H，br s)，6.65(1H，d)，7.15(3H，m)，7.45(3H，m)，7.70(1H，d)，7.85-8.10(4H，m)，9.45(1H，s)，10.25(1H，s)
V-84 482 9.6   3.25(4H，br s)，4.00(4H，br s)，6.70(1H，d)，7.15(3H，m)，7.45(3H，m)，7.80-8.10(4H，m)，8.95(2H，br s)，9.45(1H，s)，10.25(1H，s)
V-85 482 9.5   2.00-2.50(2H，m)，3.65-4.30(5H，m)，6.65(1H，m)，7.15(2H，m)，7.45(2H，m)，7.75-8.40(6H，m)，9.40
  (1H，s)，10.30(1H，s)
V-86 494 10.2   2.45(4H，br s)，3.35(3H，s)，3.75(4H，br s)，4.05(2H，s)，6.90(1H，d)，7.10-7.50(6H，m)，7.85-8.25(5H，m)，9.35(1H，s)，10.10(1H，s)
V-87 480 9.8   3.25(4H，br s)，3.95(4H，br s)，4.00(2H，s)，6.90(1H，d)，7.00-7.50(6H，m)，7.80-8.30(5H，m)，8.95(1H，s)，9.35(1H，s)，10.10(1H，s)
V-88 480 9.7   1.90-2.40(2H，m)，3.65-4.35(7H，m)，6.85(1H，m)，7.15-7.40(5H，m)，7.75-8.50(8H，m)，9.35(1H，s)，10.15(1H，s)
V-89 470 9.4   3.40(4H，br s)，4.05(4H，br s)，7.20(1H，m)，7.35(1H，t)，7.90-8.10(3H，m)，8.30(1H，s)，8.55(1H，s)，8.95(2H，br s)，9.40(1H，s)，10.35(1H，s)
V-90 478 10.1   2.30(3H，s)，3.35(4H，br s)，3.95(4H，br s)，7.05(1H，d)，7.20-7.55(4H，m)，7.90-8.10(3H，m)，8.25-8.40(2H，m)，8.95(2H，br s)，9.45(1H，s)，10.25(1H，s)
V-91 494 9.6   3.30(4H，br s)，3.85(3H，s)，3.95(4H，br s)，7.05(1H，t)，7.20(2H，m)，7.30-7.55(3H，m)，7.90-8.30(4H，m)，8.95(2H，br s)，9.45(1H，s)，10.20(1H，s)
V-92 494 10.4   2.10(6H，s)，3.30(4H，br s)，3.95(4H，br s)，6.85(1H，d)，7.20(3H，m)，7.55(1H，t)，7.90-8.10(2H，dd)，8.20(1H，s)，8.35(1H，d)，9.00(2H，br s)，9.45(1H，s)，10.25(1H，s)
V-93 468 9.4   3.35(4H，br s)，4.10(4H，br s)，7.20(1H，d)，7.35(1H，t)，7.90-8.10(4H，m)，8.35(1H，s)，8.60(1H，s)，8.95(2H，br s)，9.45(1H，s)，10.35(1H，s)
V-94 467 9.0   3.25(4H，br s)，4.00(4H，br s)，7.40(1H，d)，7.60(1H，t)，7.70(1H，m)，7.90-8.10(2H，m)，8.20-8.50(4H，m)，8.70(1H，d)，8.85-9.10(3H，m)，9.45(1H，s)，10.35(1H，s)
V-95 486 10.0   2.30(3H，s)，3.25(4H，br s)，4.05(4H，br s)，6.95-7.25(2H，m)，7.55(2H，m)，7.90-8.15(3H，m)，8.30-
  8.45(2H，m)，8.90(2H，br s)，9.40(1H，s)，10.30(1H，s)
V-96 486 9.9   2.35(3H，s)，3.25(4H，br s)，4.05(4H，br s)，6.95-7.40(4H，m)，7.45(2H，m)，7.90-8.10(3H，m)，8.90(2H，br s)，9.40(1H，s)，10.30(1H，s)
V-97 506 10.1   3.25(4H，br s)，4.00(4H，br s)，7.25-7.40(2H，m)，7.50-7.70(2H，m)，7.85-8.10(2H，m)，8.20-8.40(3H，m)，8.90(2H，br s)，9.45(1H，s)，10.30(1H，s)
V-98 475 8.0   2.7-2.9(4H，br m)，3.0-3.1(4H，brm)，3.6-3.8(8H，br m)，7.0(2H，m)，7.7-7.9(4H，m)，8.1-8.2(1H，s)，9.2-9.3(1H，s)，9.8-9.9(1H，s)
V-99 404 8.5   2.7-2.8(4H，brm)，3.5-3.7(4H，brm)，4.6-4.7(2H，m)，7.1-7.2(1H，m)，7.2-7.5(4H，m)，7.7-7.8(2H，m)，8.0-8.3(2H，m)，9.1-9.2(1H，s)
V-100 468 7，6   3.27(4H，br s)，3.32(3H，s)，4.03(4H，br s)，7.58(1H，d)，7.65(1H，t)，7.89(1H，d)，7.97(1H，d)，8.05(1H，d)，8.45(1H，s)，8.90(2H，br s)，9.46(1H，s)，9.52(1H，br s)，10.62(1H，s)
V-101 468 7.5   2.00-2.50(2H，m)，3.28-3.32(3H，m)，3.65-4.43(5H，m)，7.58-7.67(2H，m)，7.82-8.10(6H，m)，8.50-8.58(1H，m)，9.34(1H，br s)，9.45(1H，s)，10.60(1H，s)
V-102 448 9.3   1.33(6H，d)，3.27(4H，br s)，3.95(4H，br s)，4.63(1H，quint.)，6.59(1H，d)，7.28(1H，t)，7.54(1H，s)，7.80(1H，d)，7.92(1H，d)，7.98(1H，d)，8.29(1H，s)，8.88(2H，br s)，9.38(1H，s)，10.06(1H，s)
V-103 448 9.2   1.33(6H，d)，2.00-2.50(2H，m)，3.60-4.25(5H，m)，4.63(1H，quint.)，6.60(1H，m)，7.20-7.33(1H，m)，7.54-7.78(2H，m)，7.90-8.07(5H，m)，8.39-8.48(1H，m)，9.38(1H，s)，10.08(1H，s)
V-104 405 10.4   1.36(9H，s)，3.34(6H，s)，7.07(1H，d)，7.30(1H，t)，7.71(1H，m)，7.89(1H，d)，7.94(1H，d)，8.23(1H，brs)，8.31(1H，s)，9.35(1H，s)，9.99
  (1H，s)
V-105 488 9.8   1.35(9H，s)，2.05(3H，s)，3.58(4H，t)，3.70-3.82(4H，m)，7.07(1H，d)，7.31(1H，t)，7.82(1H，m)，7.90(1H，d)，7.96(1H，d)，8.14(1H，t)，8.27(1H，s)，9.36(1H，s)，10.00(1H，s)
V-106 502 9.8   1.34(9H，s)，1.75-2.10(5H，m)，3.55-3.95(8H，m)，7.05-7.10(1H，m)，7.32(1H，m)，7.86-8.10(4H，m)，8.27(1H，d)，9.35(1H，s)，9.97-10.00(1H，m)
V-107 474 10.1   1.30-1.40(11H，m)，1.83-1.89(3H，m)，2.80-2.95(2H，m)，3.20-3.45(4H，m)，7.10(1H，d)，7.34(1H，t)，7.85-8.20(5H，m)，8.44(1H，m)，8.70(1H，s)，9.10(1H，t)，9.34(1H，s)，9.95(1H，s)
V-108 460 10.2   1.35(9H，m)，1.71(1H，m)，2.08(1H，m)，2.40-2.62(1H，m)，2.92-3.50(6H，m)，7.11(1H，d)，7.34(1H，t)，7.86-8.01(4H，m)，8.55-8.70(3H，m)，9.17(1H，t)，9.35(1H，s)，9.96(1H，s)
V-109 460 10.3   1.34(9H，m)，2.00-2.20(2H，rm)，3.20-4.20(8H，m)，7.09(1H，d)，7.33(1H，t)，7.88-8.04(4H，m)，8.32(1H，br s)，8.75(2H，s)，9.36(1H，s)，10.00(1H，s)
V-110 446 9.9   1.35(9H，s)，2.00-2.50(2H，m)，3.40-4.30(5H，m)，7.08(1H，d)，7.28-7.36(1H，m)，7.77-8.10(7H，m)，8.40-8.48(1H，m)，9.36(1H，s)，10.02(1H，s)
V-111 446 9.9   1.35(9H，s)，2.00-2.50(2H，m)，3.30-4.30(5H，m)，7.08(1H，d)，7.28-7.36(1H，m)，7.76-8.10(7H，m)，8.40-8.47(1H，m)，9.36(1H，s)，10.02(1H，s)
V-112 475 8.4   (CDCl3)3.0(4H，m)，3.2-3.3(4H，m)，3.8-4.0(8H，m)，6.7(1H，m)，7.2-7.5(4H，m)，7.6(1H，s)，7.7-7.8(2H，m)，8.3(1H，s)，9.1-9.2(1H，s)
V-113 474 /   2.8(4H，m)，3.0(4H，m)，3.2(4H，m)，3.7(4H，m)，6.4(1H，m)，7.1-7.2(1H，m)，7.3-7.4(1H，m)，7.8-8.0(3H，m)，8.1-8.2(1H，s)，9.3-9.4
  (1H，s)，9.9-10.0(1H，s)
V-114 488 /   2.2(3H，s)，2.8(4H，m)，3.0-3.2(4H，m)，3.2-3.6(4H，br m)，3.6-3.8(4H，m)，7.0(1H，m)，7.8-7.9(4H，m)，8.2(1H，s)，9.2-9.3(1H，s)，9.8-9.9(1H，s)
V-115 474 /   2.8(4H，m)，2.9(4H，m)，3.1(4H，m)，3.7(4H，m)，6.9-7.0(2H，m)，7.8-7.9(4H，m)，8.2(1H，s)，9.2-9.3(1H，s)，9.8-9.9(1H，s)
V-116 391 7.8   2.9(4H，m)，3.8-3.9(4H，m)，7.9-8.1(4H，m)，8.3(1H，m)，8.4-8.5(2H，m)，9.4-9.5(1H，s)，10.5(1H，s)
V-117 391 7.5   2.8(4H，m)，3.6-3.8(4H，m)，7.4-7.5(1H，m)，7.9-8.1(2H，m)，8.2(2H，m)，8.5-8.6(1H，m)，9.0-9.1(1H，s)，9.4(1H，s)，10.2-10.3(1H，s)
V-118 516 10.0   1.00-1.20(2H，m)，1.35(9H，s)，1.70-1.85(3H，m)，1.99(3H，s)，2.40-2.55(1H，m)，2.97-3.04(1H，m)，3.10-3.30(2H，m)，3.80-3.84(1H，m)，4.36-4.40(1H，s)，7.10(1H，d)，7.33(1H，t)，7.85-7.94(3H，m)，8.00(1H，t)，8.69(1H，s)，9.04(1H，t)，9.34(1H，s)，9.94(1H，s)
V-119 502 9.9   1.34(9H，s)，1.63-1.77(1H，m)，1.93-2.05(4H，m)，2.43-2.55(1H，m)，3.04-3.57(6H，m)，7.10(1H，d)，7.34(1H，dt)，7.86-7.98(4H，m)，8.69(1H，s)，9.10-9.13(1H，m)，9.34(1H，s)，9.94(1H，s)
V-120 503 7.4   3.20-4.05(16H，m)7.50(2H，d)，7.85-8.45(5H，m)，8.95(2H，br s)，9.45(1H，s)，10.40(1H，s)
V-121 461 7.5   3.05(6H，s)，3.25(4H，br s)，4.00(4H，br s)，7.50(2H，d)，7.90-8.45(5H，m)，8.95(2H，br s)，9.45(1H，s)，10.40(1H，s)
V-122 516 7.8   2.90(3H，s)，3.00-4.00(16H，m)7.55(2H，d)，7.90-8.40(5H，m)，9.00(2H，br s)，9.45(1H，s)，10.45(1H，s)
V-123 418 8.8   (CDCl3)1.6-1.7(3H，d)，3.0(4H，m)，3.8-3.9(4H，m)，5.3-5.4(1H，m)，5.7-5.8(1H，m)，7.2-7.4(3H，m)，7.4-7.6(4H，m)，8.1-8.2(1H，s)，9.0
  (1H，s)
V-124 418 8.8   (CDCl3)1.6-1.7(3H，d)，3.0(4H，m)，3.8-3.9(4H，m)，5.3-5.4(1H，m)，5.7-5.8(1H，m)，7.2-7.4(3H，m)，7.4-7.6(4H，m)，8.1-8.2(1H，s)，9.0(1H，s)
V-125 418 9.0   (CDCl3)2.9-3.2(6H，m)，3.8-4.0(6H，m)，5.4-5.5(1H，m)，7.2-7.4(5H，m)，7.6(2H，m)，8.2-8.3(1H，s)，9.0(1H，s)
V-126 430 9.4   (CDCl3)1.9-2.1(1H，m)，2.7-2.8(1H，m)，2.9-3.2(6H，m)，3.7-3.9(4H，m)，5.5-5.7(1H，m)，5.8-6.0(1H，m)，7.2-7.5(4H，m)，7.6(2H，m)，8.1-8.3(1H，br s)，8.9-9.2(1H，br s)
V-127 430 9.0   (CDCl3)1.3-1.5(2H，m)，2.1-2.2(1H，m)，2.6-3.1(4H，br m)，3.1-3.2(1H，m)，3.5-3.9(4H，br m)，5.7(1H，s)，7.2-7.4(5H，m)，7.6(2H，m)，8.0(1H，s)，9.0(1H，s)
V-128 475 /   3.29(3H，s)，7.15(1H，t)，7.41(2H，t)，7.59(1H，d)，7.70(1H，t)，7.83(2H，d)，7.96(1H，d)，8.04(1H，d)，8.34(1H，d)，8.95(1H，s)，9.00(1H，s)，9.44(1H，s)，10.50(1H，s)，10.54(1H，s)
V-129 489 /   3.18(3H，s)，4.55(2H，d)，7.27(1H，t)，7.32-7.47(4H，m)，7.56(1H，d)，7.66(1H，t)，7.92(1H，d)，8.00(1H，d)，8.32(1H，d)，8.82(1H，s)，8.88(1H，s)，9.21(1H，t)，9.41(1H，s)，10.49(1H，s)
V-130 453 /   1.83-1.95(2H，m)，1.96-2.11(2H，m)，3.26(3H，s)，3.57(2H，t)，4.02(2H，t)，7.53-7.67(2H，m)，7.84(1H，d)，7.90(1H，d)，7.97(1H，d)，8.51(1H，s)，9.32(1H，s)，9.40(1H，s)，10.53(1H，s)
V-131 482 /   3.26(3H，s)，3.36(2H，s)，3.97(2H，s)，4.31(2H，s)，7.56(1H，d)，7.63(1H，t)，7.88-7.98(2H，m)，8.02(1H，d)，8.25(1H，s)，8.46(1H，s)，9.37(1H，s)，9.43(1H，s)，10.57(1H，s)
  V-132   497   /   1.52-1.66(2H，m)，1.67-1.88(4H，m)，2.00-2.14(2H，m)，3.29(3H，s)，
  3.65(2H，d)，4.89(1H，t)，7.58(1H，d)，7.65(1H，t)，7.82-7.86(1H，m)，7.90(1H，d)，7.98(1H，d)，8.10(1H，d)，8.79(1H，s)9.33(1H，s)，9.41(1H，s)，10.55(1H，s)
V-133 443 /   3.37-3.45(2H，m)，3.52-3.65(2H，m)，4.82(1H，t)，7.58(1H，d)，7.68(1H，t)，7.91(1H，d)，7.98(1H，d)，8.34(1H，dd)，8.60(1H，t)，8.78(1H，s)，8.94(1H，t)，9.40(1H，s)，10.50(1H，s)
V-134 457 /   3.29(3H，s)，3.30(3H，s)，3.45-3.58(4H，m)，7.58(1H，d)，7.68(1H，t)，7.91(1H，d)，7.98(1H，d)，8.33(1H，dd)，8.65(1H，t)，8.77(1H，s)，8.93(1H，s)，9.40(1H，s)，10.50(1H，s)
V-135 484 /   1.83(3H，s)，3.22-3.32(5H，m)，3.32-3.42(2H，m)，7.56-7.62(1H，m)，7.70(1H，t)，7.91(1H，d)，7.98(1H，d)，8.05(1H，t)，8.41(1H，dd)，8.72(1H，t)，8.75(1H，s)，8.84(1H，t)，9.41(1H，s)，10.50(1H，s)
V-136 482 /   1.95-2.24(2H，m)，3.27(3H，s)，3.54-4.68(8H，m)，7.57(1H，d)，7.64(1H，t)，7.91-7.99(2H，m)，8.02(1H，d)，8.44(1H，s)，8.80(1H，s)，9.28(1H，s)，9.43(1H，s)，10.56(1H，s)
V-137 496 /   0.80-1.23(6H，m)，2.72-2.93(2H，m)，3.25(3H，s)，3.82-4.61(2H，m)，7.56(1H，d)，7.62(1H，t)，7.92(1H，d)，7.96(1H，dd)，8.01(1H，d)，8.34(1H，s)，9.35(1H，s)，9.42(1H，s)，10.55(1H，s)
V-138 524 /   1.70-1.81(1H，m)，1.81-1.95(2H，m)，1.94-2.12(2H，m)，3.25(3H，s)，3.48-3.62(2H，m)，3.62-3.92(5H，m)，3.92-4.07(1H，m)，7.51-7.60(1H，m)，7.63(1H，t)，7.86-7.96(1H，m)，7.96-8.07(2H，m)，8.39(1H，s)，9.04-9.34(1H，m)，9.41(1H，d)，10.53(1H，s)
V-139 471 /   3.25(6H，s)，3.38-3.53(2H，m)，3.59(2H，t)，3.64-4.06(3H，m)，7.56(1H，dt)，7.62(1H，t)，7.77-7.94(2H，m)，7.98(1H，d)，8.43(1H，s)，9.40(2H，
  s)，10.53(1H，s)
V-140 455 /   1.22(3H，s)，1.23(3H，s)，3.06-3.29(3H，m)，3.23(3H，s)，4.71(1H，m)，7.56(1H，d)，7.62(1H，t)，7.74-7.95(1H，m)，7.91(1H，d)，7.99(1H，d)，8.28-8.55(1H，m)，9.41(1H，s)，9.42-9.71(1H，m)，10.54(1H，s)
V-141 427 /   2.97-3.21(3H，m)，3.26(3H，s)，3.37-3.54(3H，m)，7.56(1H，dt)，7.62(1H，t)，7.86(1H，ddd)，7.92(1H，d)，7.99(1H，d)，8.45(1H，s)，9.41(2H，s)，10.55(1H，s)
V-142 483 /   1.84-2.19(4H，m)，3.25(3H，s)，3.41-3.55(1H，m)，3.58-3.71(1H，m)，3.89-4.01(1H，m)，4.02-4.14(1H，m)，4.17-4.32(1H，m)，7.54-7.59(1H，m)，7.62(1H，t)，7.82-7.89(1H，m)，7.92(1H，d)，7.99(1H，d)，8.52(1H，s)，9.30(1H，s)，9.41(1H，s)，10.54(1H，s)
V-143 497 /   1.03-1.29(6H，m)，3.25(3H，s)，3.47-3.75(2H，m)，3.97-4.63(2H，m)，7.54-7.59(1H，m)，7.62(1H，t)，7.88-7.96(2H，m)，8.01(1H，d)，8.37(1H，s)，9.39(1H，s)，9.42(1H，s)，10.56(1H，s)
V-144 510 /   0.78-0.87(1H，m)，1.14-1.31(2H，m)，1.50-1.69(2H，m)，1.74-1.90(2H，m)，3.26(3H，s)，6.86(1H，s)，7.35(1H，s)，7.55(1H，d)，7.63(1H，t)，7.91(1H，d)，7.94-8.04(2H，m)，8.35(1H，s)，9.30(1H，s)，9.41(1H，s)，10.54(1H，s)，
V-145 511 /   3.23(2H，t)，3.26-3.32(2H，m)，3.30(3H，s)，3.40-3.51(4H，m)，6.32(1H，s)，7.58(1H，ddd)，7.69(1H，t)，7.91(1H，d)，7.98(1H，d)，8.38(1H，dd)，8.67-8.76(2H，m)，8.84(1H，s)，9.40(1H，s)，10.49(1H，s)
V-146 482 /   1.66-1.80(1H，m)，2.01-2.19(1H，m)，2.54-2.65(1H，m)，2.89-3.03(1H，m)，3.09-3.23(1H，m)，3.22-3.55(4H，m)，3.30(3H，s)，7.59(1H，d)，7.67(1H，t)，7.92(1H，d)，7.99(1H，d)，8.21(1H，dd)，8.71-8.91(3H，m)，9.04(1H，s)，9.42(1H，s)，
  10.53(1H，s)
V-147 510 /   2.05(3H，s)，3.25(3H，s)，3.51-3.67(4H，m)，3.68-3.98(4H，m)，7.57(1H，d)，7.63(1H，t)，7.89(1H，d)，7.93(1H，d)，8.01(1H，d)，8.41(1H，s)，9.39(1H，s)，9.42(1H，s)，10.56(1H，s)
V-148 510 /   1.84(3H，s)，1.86-2.06(2H，m)，2.07-2.28(2H，m)，3.25(3H，s)，3.26(3H，s)，3.41-3.52(1H，m)，3.57-3.86(4H，m)，4.05-4.19(2H，m)，4.23-4.33(2H，m)，4.33-4.43(1H，m)，7.54-7.59(2H，m)，7.59-7.67(2H，m)，7.81-7.96(2H，m)，7.91(2H，d)，7.98(2H，d)，8.19(2H，t)，8.45(1H，s)，8.54(1H，s)，9.25(1H，s)，9.30(1H，s)，9.40(2H，s)，10.54(2H，s)
V-149 496 /   1.26-1.49(2H，m)，1.84-2.00(3H，m)，2.76-2.96(2H，m)，3.14-3.39(5H，m)，7.56(1H，d)，7.66(1H，t)，7.89(1H，d)，7.94(1H，d)，8.08(1H，dd)，8.62(1H，t)，8.73(1H，s)，9.14(1H，s)，9.35(1H，s)
V-150 483 /   1.54-1.70(2H，m)，1.86(2H，dd)，3.31(3H，s)，3.39-3.46(2H，m)，3.86-3.96(2H，m)，3.96-4.11(1H，m)，7.59(1H，d)，7.66(1H，t)，7.90(1H，d)，7.98(1H，d)，8.11(1H，dd)，8.38(1H，d)，8.77(1H，s)，9.18(1H，s)，9.40(1H，s)，10.52(1H，s)
V-151 497 /   1.19-1.34(2H，m)，1.34-1.52(2H，m)，1.82-1.98(4H，m)，3.30(3H，s)，3.39-3.51(1H，m)，3.63-3.85(1H，m)，4.56-4.64(1H，m)，7.59(1H，d)，7.66(1H，t)，7.91(1H，d)，7.98(1H，d)，8.12(1H，d)，8.24(1H，d)，8.75(1H，s)，9.18(1H，s)，9.41(1H，s)，10.53(1H，s)
V-152 457 /   2.99-3.12(1H，m)，3.22(3H，s)，3.39-3.51(1H，m)，3.56-3.60(1H，m)，3.61-3.69(3H，m)，3.69-3.86(1H，m)，7.54(1H，d)，7.58-7.70(1H，m)，7.81-7.88(1H，m)，7.89(1H，d)，7.96(1H，d)，8.36-8.58(1H，m)，9.29-9.37(1H，m)，9.38(1H，s)
V-153 471 /   1.22(3H，d)，3.30(3H，s)，3.31(3H，s)，3.33-3.40(1H，m)，3.47(1H，dd)，4.14-4.30(1H，m)，7.56-7.61(1H，m)，7.66(1H，t)，7.91(1H，d)，7.98(1H，d)，8.12(1H，ddd)，8.26(1H，d)，8.78(1H，s)，9.21(1H，s)9.40(1H，s)，10.53(1H，s)
V-154 483 /   1.36-1.55(2H，m)，1.75-1.95(2H，m)，3.25(3H，s)，3.41-3.60(2H，m)，3.72-3.89(1H，m)，3.95-4.13(2H，m)，4.73-4.98(1H，m)，7.56(1H，td)，7.63(1H，t)，7.91(1H，d)，7.93-7.98(1H，m)，8.00(1H，d)，8.35(1H，s)，9.32(1H，s)，9.41(1H，s)，10.54(1H，s)，
V-155 497 /   1.84-2.02(2H，m)，2.02-2.16(1H，m)，3.25(3H，s)，3.29(3H，s)，3.37-3.49(2H，m)，3.50-3.67(1H，m)，3.86-4.01(1H，m)，4.01-4.18(1H，m)，4.28-4.46(1H，m)，7.54-7.59(1H，m)，7.62(1H，t)，7.78-7.88(1H，m)，7.91(1H，d)，7.98(1H，d)，8.51(1H，s)，9.28-9.36(1H，m)，9.40(1H，s)，10.53(1H，s)，
V-156 469 /   1.87-2.02(1H，m)，2.02-2.18(1H，m)，3.60-3.74(1H，m)，3.21(3H，s)，3.76-4.14(2H，m)，4.34-4.51(1H，m)，4.52-4.97(1H，m)，7.49-7.66(2H，m)，7.80-7.95(2H，m)，8.00(1H，d)，8.51(1H，s)，9.13(1H，s)，9.35(1H，s)，9.89-10.28(1H，m)
V-157 498 /   1.27(3H，t)，2.88(6H，s)，3.25(3H，s)，3.31-3.48(2H，m)，3.61-3.80(2H，m)，3.744.18(2H，m)，7.57(1H，td)，7.62(1H，t)，7.93(1H，d)，8.01(1H，d)，8.04-8.15(1H，m)，8.42(1H，s)，9.04-9.26(0.5H，m)，9.43(1H，s)，9.48-9.69(0.5H，m)，10.54(1H，s)
V-158 410 /   (CDCl3)0.98-1.11(2H，m)，1.13-1.34(3H，m)，1.60-1.79(2H，m)，1.80-1.89(2H，m)，1.89-2.03(2H，m)，2.97(4H，t)，3.44(2H，t)，3.83(4H，t)，5.47(1H，t)，7.55(2H，s)，8.21(1H，s)，8.95(1H，s)
V-159 452 /   (CDCl3)2.88-3.05(6H，m)，3.75-3.89(6H，m)，5.48(1H，t)，7.19(2H，
  d)，7.27(2H，d)，7.56(1H，d)，7.59(1H，d)，8.21(1H，s)，8.95(1H，s)
V-160 510 /   1.90-2.03(2H，m)，2.03-2.20(2H，m)，2.78(2H，s)，3.03-3.31(6H，m)，3.26(3H，s)，3.43-3.62(2H，m)，4.41-4.69(1H，m)，7.54-7.59(1H，m)，7.62(1H，t)，7.77-7.90(1H，m)，7.93(1H，d)，8.01(1H，d)，8.47(1H，s)，9.43(1H，s)，9.44-9.65(1H，m)，10.58(1H，s)
V-161 382 /   (CDCl3)1.50-1.62(2H，m)，1.62-1.83(4H，m)，2.08-2.21(2H，m)，2.90-3.00(4H，m)，3.77-3.84(4H，m)，4.40-4.52(1H，m)，5.40(1H，d，7.3Hz)，7.55(2H，s)，8.21(1H，s)，8.95(1H，s)
V-162 452 /   (CDCl3)2.91-3.03(4H，m)，3.17(2H，t)，3.81-3.87(4H，m)，3.90(2H，td)，5.56(1H，t)，7.12-7.22(2H，m)，7.28(1H，dd)，7.37(1H，dd)，7.57(1H，d)，7.60(1H，d)，8.26(1H，s)，8.96(1H，s)
V-163 432 /   (CDCl3)1.40(3H，d)，2.89-3.03(4H，m)，3.08-3.30(1H，m)，3.63-3.74(1H，m)，3.79-3.86(4H，m)，3.86-3.96(1H，m)，5.37(1H，t)，7.20-7.40(5H，m)，7.56(1H，d)，7.59(1H，d)，8.24(1H，s)，8.94(1H，s)
V-164 468 /   (CDCl3)1.78(3H，d)，2.83(4H，s)，3.67(4H，s)，5.91(1H，s)，6.12-6.24(1H，m)，7.42(1H，dd)，7.48-7.60(4H，m)，7.65(1H，d)，7.74(1H，d)，7.78-7.92(1H，m)，7.89(1H，d)，8.32(1H，d)，8.95(1H，s)
V-165 433 /   (MeOD)2.86(2H，t)，2.94-3.06(4H，m)，3.67-3.74(2H，m)，3.81-3.91(4H，m)，6.69(2H，d)，7.05（2H，d)，7.65(1H，d)，7.68(1H，d)，8.25(1H，s)，8.99(1H，s)
V-166 473 /   2.26(3H，s)，2.74(4H，s)，3.10(2H，t)，3.70(4H，s)，4.14(2H，t)，7.14(2H，s)，7.84(1H，d)，7.92(1H，d)，8.75(1H，s)，9.30(1H，s)，9.67(1H，s)，10.03(1H，s)
V-167 452 /   2.96(2H，s)，3.23(4H，s)，3.70(2H，t)，3.93(4H，s)，7.45-7.08(4H，m)，
  7.77(2H，s)，8.24(1H，s)，9.10(2H，s)
V-168 438 /   3.24(4H，s)，3.93(4H，s)，4.67(2H，d)，7.23-7.29(1H，m)，7.33(1H，t)，7.44(1H，s)，7.53(1H，s)，7.78(2H，d)，8.16-8.36(1H，m)，9.03(1H，s)，9.16(1H，s)
V-169 424 /   0.92-1.27(7H，m)，1.43-1.87(6H，m)，3.24(4H，s)，3.90(4H，s)，4.03-4.26(1H，m)，7.49(1H，d)，7.74(2H，s)，8.19(1H，s)，8.91(1H，s)，9.03-9.24(1H，m)
V-170 432 /   1.93(2H，s)，2.69(2H，t)，3.23(4H，s)，3.49(2H，t)，3.92(4H，s)，7.05-7.39(5H，m)，7.77(2H，s)，8.16(1H，s)，9.09(2H，s)
V-171 407 /   (CDCl3)0.82-0.96(1H，m)，1.17-1.34(1H，m)，1.34-1.47(1H，m)，1.50-1.76(2H，m)，2.14-2.34(2H，m)，2.62-2.86(3H，m)，2.90-3.03(4H，m)，3.74-3.90(4H，m)，4.23-4.42(1H，m)，5.68(2H，d)，7.54(2H，s)，8.22(1H，s)，8.93(1H，s)2.68-2.85(5H，m)，3.00(2H，dd)，
V-172 430 /   3.64(4H，s)，4.76-4.96(1H，m)，7.15(2H，dd)，7.18-7.30(2H，m)，7.76(2H，s)，7.96(1H，s)，8.11(1H，s)，9.15(1H，s)
V-173 419 /   2.85(4H，s)，2.97(2H，s)，3.62-3.78(6H，m)，7.19-7.38(1H，m)，7.64-7.82(4H，m)，8.16(1H，s)，8.37(1H，dd)，8.51(1H，s)，9.11(1H，s)
V-174 482 /   2.75-2.90(4H，m)，3.14(3H，s)，3.62-3.79(4H，m)，4.74(2H，d)，7.59-7.80(4H，m)，7.85(2H，d)，8.09(1H，s)，8.36(1H，s)，9.16(1H，s)
V-175 448 /   2.88(6H，s)，3.54-3.67(3H，m)，3.68-3.78(6H，m)，6.85(2H，d)，7.21(2H，d)，7.69(1H，s)，7.75(2H，s)，8.17(1H，s)，9.12(1H，s)
V-5 418 /   2.32(6H，s)，3.26(4H，s)，3.99(4H，s)，6.68(1H，s)，7.69(2H，s)，7.89(1H，d)，7.95(1H，d)，8.27(1H，s)，8.93(1H，s)，9.34(1H，s)，9.95(1H，s)
V-178 408 /   (CD3OD)2.65(1H，s)，3.16(2H，t)，3.42-3.33(4H，m)，3.98(2H，t)，4.18-4.05(4H，m)，7.38(1H，s)，7.83(2H，s)，8.47(1H，s)，8.76(1H，s)，9.21(1H，s)
V-179 419 /   (CD3OD)3.03(4H，d)，3.22-3.10(2H，m)，3.97-3.80(6H，m)，7.25-7.13(1H，m)，7.36(1H，d)，7.79-7，51(3H，m)，8.27-8.17(1H，m)，8.44(1H，d)，8.95(1H，d)
V-180 436 /   (CD3OD)3.00(2H，t)，3.44-3.33(4H，m)，3.84(2H，s)，4.18-4.00(4H，m)，6.99(2H，t)，7.29(2H，dd)，7.75(2H，s)，8.38(1H，s)，9.18(1H，s)
V-181 394 /   (CD3OD)3.43-3.33(4H，m)，4.14-3.93(6H，m)，5.96(1H，s)，6.39(2H，d)，7.22(1H，d)，7.70(2H，d)，8.07(1H s)
V-182 434 /   (CD3OD)2.90(2H，t)，3.43-3.32(4H，m)，3.77(2H，s)，4.15-4.02(4H，m)，6.70(2H，d)，7.10(2H，d)，7.70(2H，s)，8.32(1H，s)，9.08(1H，s)
实施例26
Figure A20048003725502131
噻吩-3-羧酸甲氧基甲基酰胺：
将噻吩-3-羧酸(10g，78mmol)溶于氯仿(500mL)，用亚硫酰氯(6.83mL，93.6mmol)处理，加热至回流达2小时。然后将该溶液借助套管插入加入到Weinreb胺(11.4g，117mmol)与三乙胺(30mL，210.6mmol)的氯仿(100mL)溶液中。然后将反应在室温下搅拌过夜。在真空中减少溶剂至100ml，用水(150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。所得橙色的油经过真空蒸馏纯化(150℃，5mbar)，得到标题化合物，为淡黄色油(8.50g，64％)。
MS(ES+)172.δH(d6 DMSO)：3.25(3H，s)，3.64(3H，s)，7.43(1H，d)，7.56(1H，d)，8.25(1H，s).
实施例27
Figure A20048003725502141
4-甲基-1-噻吩-3-基-戊烷-1-酮：
在氮气氛下，将镁粉(1.49g，61.3mmol)加入到无水二乙醚(100mL)中。加入一粒碘晶体(催化性)，继之以1-溴-3-甲基丁烷(6.3mL，52.6mmol)。在30℃下声波处理引发反应，自发至回流。一旦放热反应平息，将混合物借助套管插入加入到噻吩-3-羧酸甲氧基-甲基-酰胺(7.50g，43.8mmol)的无水二乙醚(10mL)溶液中。一旦加入完全，将混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物用饱和氯化铵洗涤(2×150mL)，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。粗的黄色油经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为无色的油(1.55g，19％)。
δH(d6DMSO)：0.88(6H，d)，1.49(2H，q)，1.56(1H，m)，2.90(2H，t)，7.49(1H，d)，7.59(1H，d)，8.50(1H，s).
实施例28
Figure A20048003725502142
(4-甲基-1-噻吩-3-基-亚戊基氨基氧基)-乙酸：
在氮气氛下，将4-甲基-1-噻吩-3-基-戊烷-1-酮(324mg，1.78mmol)溶于无水甲醇(20mL)，用羧基甲氧基胺半盐酸盐(194mg，1.78mmol)和氢氧化钠(35mg，0.89mmol)处理，在室温下搅拌4小时。然后在真空中除去溶剂，所得油用己烷研制，得到标题化合物，为白色固体(307mg，67％)。
MS(ES+)25.δH(d6 DMSO)：1.00(6H，d)，1.45(2H q)，1.63(1H，m)，2.75(2H，t)，4.65(2H，s)，7.39(1H，d)，7.60(1H，d)，7.86(1H，s)，12.70(1H，s).
实施例29
Figure A20048003725502151
7.7-二甲基-6，7-二氢-5H-苯并[b]噻吩-4-酮：
将(4-甲基-1-噻吩-3-基-亚戊基氨基氧基)-乙酸(2.17g，8.5mmol)加入到0.1M氢氧化钠溶液(93.5mL)中，加热至回流。滴加过硫酸钾(3.45g，12.75mmol)的水(10mL)溶液，继续加热。2小时后，反应混合物用无水二乙醚(100mL)萃取。然后将有机层用饱和碳酸氢钠、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，在真空中浓缩。所得油经过硅胶色谱纯化，得到标题化合物，为无色的油(196mg，13％)。MS(ES+)18.δH(d6 DMSO)：1.42(6H，s)，2.03(2H，t)，2.60(2H，t)，7.22(1H，d)，7.42(1H，d).
实施例30
3-(6，6-二甲基-5，6-二氢噻吩并[2，3-h]喹唑啉-2-基氨基)-苯磺酰胺：
将7，7-二甲基-6，7-二氢-5H-苯并[b]噻吩-4-酮(196mg，1.09mmol)溶于DME(5mL)，用Brederick试剂(336μl，1.63mmol)处理，加热至回流达12小时。然后在真空中除去溶剂，得到橙色固体，用戊烷研制，得到烯胺酮，为黄色固体(141mg，55％)。MS(ES+)236.2.δH(d6 DMSO)：0.80-0.88(6H，m)，2.87(2H，s)，3.08(6H，s)，7.19(1H，d)，7.28(1H，d)，7.48(1H，s).
将3-胍基-苯磺酰胺盐酸盐(225mg，0.9mmol)溶于DMA(10mL)，用碳酸钾(62mg，0.45mmol)处理，加热至50℃达10分钟。加入5-二甲氨基亚甲基-7，7-二甲基-6，7-二氢-5H-苯并[b]噻吩-4-酮(141mg，0.6mmol)，将反应混合物加热至回流达12小时。将混合物用乙酸乙酯(100mL)萃取，用水洗涤(2×100mL)，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到橙色的油。首先经过快速色谱纯化，然后经过反相制备型HPLC纯化[Waters Delta-Pak C18，15μM，100A柱，梯度10％-100％B(溶剂A：水；溶剂B：CH3CN)历经10分钟，流速25mL/min]，得到标题化合物，为白色固体(22mg，9％)。
MS(ES+)385.2.δH(d6 DMSO)：1.30(6H，s)，2.85(2H，s)，7.30(2H，s)，7.36(1H，d)，7.45(1H，t)，7.53(1H，d)，7.66(1H，d)，7.77(1H，d)，8.39(1H，s)，8.78(1H，s)，9.90(1H，s).
实施例31
3-(8-羟基-5，6-二氢-喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺：
将2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-环己-2-烯酮(6.9g，30.48mmol)在无水甲苯(50mL)中的混合物用Bredereck试剂(9.44mL，45.72mmol)处理，在115℃下搅拌24小时。在减压下浓缩混合物，得到2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-6-二甲氨基亚甲基-环己-2-烯酮，为半固体褐色残余物，直接用于下一步。
将粗的2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-6-二甲氨基亚甲基-环己-2-烯酮在DMA(75mL)中用3-胍基-苯磺酰胺盐酸盐(7.79g，31.09mmol)和碳酸钾(2.13g，15.54mmol)处理，将活活起在110℃下搅拌20小时。在高真空下蒸发混合物，用二氯甲烷(100mL)研制，得到暗黄色沉淀。过滤沉淀，在真空中浓缩母液，经过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到3-(8-羟基-5，6-二氢喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺，为黄色固体(0.63g，6.5％)。               MS(ES+)319，(ES-)317.δH(d6 DMSO)2.04-2.12(2H，m)，2.66-2.74(2H，m)，2.84-2.90(2H，m)，7.33(2H，s)，7.43(1H，d)，7.48(1H，t)，8.16(1H，d)，8.25(1H，s)，8.78(1H，s)，10.25(1H，s).
实施例32
Figure A20048003725502171
3-(2-甲基-4，5-二氢-3-硫杂-1，7，9-三氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-基氨基)-苯磺酰胺：
将3-(8-羟基-5，6-二氢-喹唑啉-2-基氨基)苯磺酰胺(100mg，0.314mmol)的氯仿(1mL)溶液用溴(32μl，0.628mmol)的氯仿(1mL)溶液处理，将混合物在室温下搅拌2小时，得到不溶性黑色残余物。滗析溶剂，残余物用硫代乙酰胺(47mg，0.6mmol)的乙醇(3mL)溶液处理。将混合物在80℃下搅拌3小时，过滤，得到黑色固体(75mg)。将固体溶于DMSO，经过反相制备型HPLC纯化[Waters Delta-Pak C18，15μM，100A柱，梯度10％-100％B(溶剂A：0.05％TFA水溶液；溶剂B：CH3CN)历经10分钟，流速25mL/min]，得到黄色固体(6.9mg)，进一步经过硅胶快速色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(1.9mg)，为淡黄色固体。MS(ES+)374，(ES-)372.δH(CD3OD)2.78(3H，s)，3.01-3.07(2H，m)，3.10-3.16(2H，m)，7.46(1H，t)，7.53(1H，d)，7.65(2H，s，partially exchanged)，7.83(1H，d)，8.27(1H，s)，8.48(1H，s).
实施例33
3-(2-甲基-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-8-基氨基)-苯磺酰胺：
将钠(76mg，3.33mmol)在二乙醚(6mL)中用甲酸乙酯(0.146mL，1.80mmol)和2-甲基-5，6-二氢-4H-苯并噻唑-7-酮(0.251g，1.50mmol)处理。将反应混合物冷却至0℃，加入乙醇(0.193mL，3.30mmol)。除去冷却浴，将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后在真空中除去溶剂，所得粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。
将上述产物溶于无水DMA(5mL)，用3-胍基-苯磺酰胺-氯化氢(384mg，1.53mmol)和粉碎的碳酸钾(106mg，0.77mmol)处理。将混合物加热至120℃，同时剧烈搅拌12小时。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL)萃取，用水洗涤(2×20mL)，干燥(MgSO4)，在真空中浓缩。首先经过快速色谱纯化，然后经过反相制备型HPLC纯化[WatersDelta-Pak C18，15μM，100A柱，梯度10％-100％B(溶剂A：0.05％TFA水溶液；溶剂B：CH3CN)历经10分钟，流速25mL/min]，得到标题化合物(20mg)，为黄色粉末。MS(ES+)374，(ES-)372.δH(d6 DMSO)2.73(3H，s)，3.00(4H，m)，7.31(2H，s)，7.38(1H，s)，7.46(1H，t)，7.89(1H，d)，8.36(1H，s)，8.41(1H，s)，9.91(1H，s).
借助基本上与实施例33所述相似的方法制备多种其他式III化合物。这些化合物的鉴别数据总结在下表16中，包括HPLC、LC/MS(观测)和1H NMR数据。
1H NMR数据总结在下表16中，其中除非另有指示，在400MHz下、在氘代DMSO中得到1H NMR数据，发现与结构一致。化合物编号对应于列在表3中的化合物编号。
表16.所选择的式III化合物的鉴别数据
  化合物号   M+1(obs)   Rt(分钟)   1H-NMR
III-31 474 8.9   1.22(9H，s)，2.99(2H，d)，3.05(2H，d)，5.42(2H，s)，7.28(2H，s)，7.37(1H，d)，7.44(1H，t)，7.83(1H，d)，8.39(1H，s)，8.43(1H，s)，9.93(1H，s)
III-32 445 7.5   2.87(4H，m)，3.54(4H，t)，3，74(4H，t)，7.29(2H，s)，7.35(1H，m)，7.43(1H，t)，7.89(1H，m)，8.16(1H，s)，8.41(1H，t)，9.73(1H，s)
III-33 431 8.4   1.21(6H，t)，2.85(4H，m)，3.54(4H，q)，7.28(2H，s)，7.35(1H，m)，7.43(1H，t)，7.87(1H，m)，8.12(1H，s)，8.42(1H，t)，9.66(1H，s)
  III-34   443   8.7   1.63(6H，s)，2.84(4H，m)，3.56(4H，s)，7.29(2H，s)，7.35(1H，d)，7.43
  (1H，t)，7.89(1H，d)，8.13(1H，s)，8.42(1H，s)，9.69(1H，s)
III-35 472 7.1   1.44-1.54(2H，m)，1.89-2.10(4H，m)，2.16(3H，s)，2.67-2.74(2H，m)，2.76-2.88(4H，m)，3.58(1H，br s)，7.27(2H，s)，7.35(1H，m)，7.42(1H，t)，7.89(1H，m)，8.10(1H，s)，8.37-8.40(2H，m)，9.64(1H，s)
III-36 444 7.0   2.75-2.90(8H，m)，3.47(4H，t)，7.29(2H，s)，7.35(1H，d)，7.43(1H，t)，7.89(1H，d)，8.14(1H，s)，8.41(1H，s)，9.71(1H，s)
III-37 486 7.1   2.06(3H，s)，2.80-2.93(4H，m)，3.50-3.78(8H，m)，7.29(2H，s)，7.36(1H，d)，7.44(1H，t)，7.89(1H，d)，8.16(1H，s)，8.40(1H，t)，9.72(1H，s)
III-38 390 6.4   2.95-3.05(4H，m)，4.76(2H，d)，6.22(1H，t)，7.29(2H，s)，7.39(1H，d)，7.48(1H，t)，7.94(1H，d)，8.39(2H，s)，9.90(1H，s)
III-39 458 7.7   2.24(3H，s)，2.44(4H，t)，2.86(4H，m)，3.55(4H，t)，7.29(2H，s)，7.35(1H，m)，7.43(1H，t)，7.89(1H，m)，8.15(1H，s)，8.40(1H，t)，9.72(1H，s)
III-40 513 8.1   2.24(3H，s)，2.44(4H，t)，2.86(4H，m)，2.92(3H，s)，3.15(3H，s)，3.55(4H，t)，7.26(1H，m)，7.39(1H，t)，7.92(1H，dd)，8.15(1H，s)，8.20(1H，s)，8.30(1H，t)，9.68(1H，s)
实施例34
Figure A20048003725502191
7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-羧酸乙基酯：
将2-溴-环己烷-1，3-二酮(3.84g，20.10mmol)与硫代草氨酸乙酯(1.339g，10.05mmol)在吡啶(20mL)中的混合物在50℃下加热过夜。在真空中浓缩粗反应混合物，溶于二氯甲烷，用水和盐水洗涤。将有机萃取液经硫酸镁干燥，过滤，在真空中浓缩。残余物经过硅胶色谱纯化，用EtOAc∶己烷(30∶70)洗脱，得到标题化合物，收率20％(0.45g)。
                                                     MS(ES+)226.δH(CDCl3)1.47(3H，t)，2.28(2H，quint.)，2.71(2H，t)，3.18(2H，t)，4.53(2H，q).
实施例35
Figure A20048003725502201
8-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-羧酸乙基酯：
向7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-羧酸乙基酯(0.1128g，0.50mmol)加入DMF/DMA溶液(3mL)，使混合物在氮下回流1小时。在真空中浓缩反应混合物，所得粗产物(6-二甲氨基亚甲基-7-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-羧酸乙基酯)无需进一步纯化即可用于下一步。将上述产物溶于无水DMA(3mL)，用3-胍基-苯磺酰胺-氯化氢(128mg，0.51mmol)和粉碎的碳酸钾(35mg，0.26mmol)处理。将混合物加热至120℃，同时剧烈搅拌12小时。将混合物冷却至室温，用水稀释。将所得固体过滤，用更多的水、少量iPrOH和Et2O冲洗。粗的固体经过硅胶纯化，得到标题化合物，为褐色固体，收率24％(52mg)。
MS(ES+)432，(ES-)430.δH(d6 DMSO)1.36(3H，t)，3.05(2H，t)，3.17(2H，t)，4.42(2H，q)，7.33(2H，s)，7.41(1H，d)，7.50(1H，t)，7.89(1H，d)，8.43(1H，t)，8.52(1H，s)，10.04(1H，s).
实施例36
Figure A20048003725502202
8-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-羧酸乙基酯：
使8-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-4，5-二氢-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-羧酸乙基酯(609mg，1.41mmol)与2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(480mg，2.12mmol)的无水1，4-二烷(30mL)悬液在氮下回流2小时。将反应混合物冷却至室温，过滤DDQ残余物。在真空中浓缩母液，所得粗残余物在EtOAc、MeOH与DCM的混合物中研制。过滤所得固体，得到523mg(86％收率)标题化合物，为黄色固体。MS(ES+)430，(ES-)428.δH(d6 DMSO)1.42(3H，t)，4.51(2H，q)，7.37(2H，s)，7.52(1H，d)，7.60(1H，t)，8.09(1H，d)，8.14(2H，s)，8.70(1H，s)，9.55(1H，s)，10.59(1H，s).
实施例37
Figure A20048003725502211
8-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-羧酸：
将8-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-羧酸乙基酯(494mg，1.15mmol)悬浮在EtOH(30mL)与1N氢氧化钠(20mL)的混合物中。将混合物在室温下搅拌12小时。在真空中除去EtOH，残余粗混合物用1N HCl(20mL)中和。过滤所得固体，在真空下干燥，得到0.473g褐色固体。                                            MS(ES+)402，(ES-)400.δH(d6 DMSO)7.37(2H，s)，7.50(1H，d)，7.60(1H，t)，8.06(2H，s)，8.16(1H，d)，8.62(1H，s)，9.50(1H，s)，10.52(1H，s)，14.80(1H，br s).
实施例38
{1-[8-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-羰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯：
将二异丙基乙胺(68μl，0.39mmol)加入到8-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-羧酸(78mg，0.19mmol)、3-(叔丁氧羰基氨基)吡咯烷(36.2mg，0.19mmol)与PyBrop(91mg，0.19mmol)在二甲基甲酰胺(1mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌12小时。在减压下浓缩反应，重新溶于异丙醇(～10mL)，加入水(～5mL)。过滤分离所生成的沉淀，用水(1×5mL)、稀NaHSO4(1×5mL)、水(1×5mL)、饱和Na2CO3(1×5mL)、水(1×5mL)、异丙醇(1×5mL)、二乙醚(4×5mL)洗涤，得到黄色粉末(87mg，80％收率)。MS(ES+)570，(ES-)568。
实施例39
Figure A20048003725502221
3-[2-(3-氨基吡咯烷-1-羰基)-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-8-基氨基]-苯磺酰胺：
将三氟乙酸(1mL)加入到{1-[8-(3-氨磺酰基-苯基氨基)-噻唑并[4，5-h]喹唑啉-2-羰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁基酯(87mg，0.15mmol)的二氯甲烷(1mL)悬液中。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩溶液，残余物经过反相制备型HPLC纯化[WatersDelta-Pak C18，15μM，100A柱，梯度10％-100％B(溶剂A：0.05％TFA水溶液；溶剂B：CH3CN)历经10分钟，流速25mL/min]，得到标题化合物，为黄色固体。                                                            MS(ES+)470，(ES-)468.δH(d6DMSO)2.0-2.5(4H，m)，3.70-4.05(3H，m)，4.31-4.44(2H，m)，7.37(2H，s)，7.52(1H，d)，7.60(1H，t)，8.02-8.13(6H，m)，8.69(1H，s)，9.55(1H，d)，10.57(1H，s).
借助基本上与实施例38和39所述相似的方法制备多种其他式V化合物。这些化合物的鉴别数据总结在下表17中，包括HPLC、LC/MS(观测)和1H NMR数据。
1H NMR数据总结在下表17中，其中除非另有指示，在400MHz下、在氘代DMSO中得到1H NMR数据，发现与结构一致。化合物编号对应于列在表5中的化合物编号。
表17.所选择的式V化合物的鉴别数据
  化合物号   M+1(obs)   Rt(分钟)   1H-NMR
Y-177760917 484 6.4   1.50-1.67(2H，m)，2.00-2.15(2H，m)，3.00-3.13(1H，m)，330-3.50(2H，m)，4.52-4.58(1H，m)，5.09-5.15(1H，m)，7.37(2H，s)，7.51
  (1H，d)，7.59(1H，t)，7.92(3H，brs)，8.02-8.13(3H，m)，8.74(1H，s)，9.55(1H，s)，10.58(1H，s)
V-178A 470 /   3.25-3.35(4H，m)，3.94(2H，s)，4.56(2H，s)，7.34(2H，s)，7.49(1H，d)，7.58(1H，t)，8.02-8.13(3H，m)，8.73(1H，s)，8.92(2H，s)，9.56(1H，s)，10.59(1H，s)
实施例40
Figure A20048003725502231
2-二甲氨基亚甲基-环己烷-1，3-二酮：
将环己烷-1，3-二酮(2.24g，0.02mol)与DMF-DMA(11.9g，0.1mol)的MeCN溶液在室温下搅拌4小时。在减压下除去溶剂，产物无需纯化即可用于下一步。
1-甲基-1，3a，5，6，7，7a-六氢-吲唑-4-酮：
将甲基肼(0.046g，0.01mol)与2-二甲氨基亚甲基-环己烷-1，3-二酮(1.67g，0.01mol)的MeOH溶液在室温下搅拌1小时，然后在50℃下搅拌1小时。粗产物的NMR表明反应已完成。处理：将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤。有机相用MgSO4干燥，旋转蒸发溶剂。将粗产物通过硅胶过滤，得到1.03g纯产物，收率为69％。
5-羟基亚甲基-1-甲基-1，3a，5，6，7，7a-六氢-吲唑-4-酮：
向1-甲基-1，3a，5，6，7，7a-六氢-吲唑-4-酮(1.03g，0.00686mol)的MeCN溶液加入Bredereck试剂(1.79g，0.010mol)，将混合物在75℃下搅拌2小时。薄层色谱表明原料是主要组分，因此加入3当量DMF-DMA，将反应混合物在80℃下搅拌过夜。蒸发溶剂，粗产物直接用于下一步。
3-(7-甲基-5，7-二氢-6H-吡唑并[3，4-h]喹唑啉-2-基氨基)-苯酚：
向粗的5-羟基亚甲基-1-甲基-1，3a，5，6，7，7a-六氢-吲唑-4-酮的DMF溶液加入10eq N-(3-羟基-苯基)-胍，将反应混合物在100℃下搅拌过夜，LC/MS表明两个峰之一是所需产物。将反应混合物的DMF溶液直接注入制备型HPLC，仅纯化一部分产物混合物。
实施例41
5-二甲氨基亚甲基-6，7-二氢-5H-苯并[1，2，5]二唑-4-酮：
将4，5，6，7-四氢-2，1，3-苯并二唑-4-酮(1g，0.00725mol)与Bredereck试剂(1.89g，0.0109mol)的THF溶液在室温下搅拌2天。将结晶性沉淀过滤，用THF洗涤，干燥，得到0.8g所需产物，收率为57％。
3-(4，5-二氢-2-氧杂-1，3，7，9-四氮杂-环戊二烯并[a]萘-8-基氨基)-苯酚：
将5-二甲氨基亚甲基-6，7-二氢-5H-苯并[1，2，5]二唑-4-酮(0.1g，0.00052mol)与3当量N-(3-羟基-苯基)-胍的DMF溶液在110℃下搅拌过夜，将DMF反应溶液直接注入制备型HPLC，纯化终产物。
实施例42
Figure A20048003725502251
3-二甲氨基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲腈：
在密封的试管中，将3-甲硫基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲腈(0.446g)与二甲胺(过量)的THF溶液在80℃下加热10天。经过水性处理和色谱纯化，得到0.2g 3-二甲氨基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲腈(45％)。
3-(3-氰基-1-二甲氨基-4，5-二氢-2-硫杂-7，9-二氮杂-环戊二烯并-[a]萘-8-基氨基)-苯磺酰胺
1.使3-二甲氨基-4-氧代-4，5，6，7-四氢-苯并[c]噻吩-1-甲腈(0.2g，0.9mmol)与过量DMF-DMA的MeCN溶液回流过夜。蒸发溶剂，粗产物无需纯化即可用于下一步。
2.将粗的烯胺酮与3-胍基-苯磺酰胺一起在DMF中、在120℃下加热过夜。水性处理后，产物经过制备型HPLC纯化。
实施例43：其中X是-CH2CH2-、n是0、Cy1是可选被取代的苯基的化合物的示范合成：
2-二甲氨基亚甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(57)：
将3，4-二氢-2H-萘-1-酮的MeCN溶液和20eq.DMF-DMA在90℃下搅拌过夜。薄层色谱表明几乎没有所需产物，因此加入1.2当量Bredereck试剂，将反应混合物在80℃下搅拌过夜。在减压下除去溶剂，粗产物无需进一步纯化即可用于下一步。
(5，6-二氢-苯并[h]喹唑啉-2-基)-苯基-胺(58)：
将2-二甲氨基亚甲基-3，4-二氢-2H-萘-1-酮(100mg)与3eq.N-苯基-胍的5mL DMF溶液在110℃下搅拌过夜，将DMF反应溶液直接注入制备型HPLC，纯化产物。
生物学实施例
实施例1：Aurora-2抑制作用测定法：
利用标准偶联酶测定法(Fox等人，Protein Sci.，(1998)7，2249)针对其抑制Aurora-2的能力筛选化合物。测定是在100mM Hepes(pH 7.5)、10mM MgCl2、1mM DTT、25mM NaCl、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/mL丙酮酸激酶与10μg/mL乳酸脱氢酶的混合物中进行的。测定中的最终底物浓度为400μM ATP(Sigma Chemicals)和570μM肽(Kemptide，American Peptide，Sunnyvale，CA)。测定是在30℃下、在40nM Aurora-2的存在下进行的。
制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，Aurora-2和有关供试化合物除外。将55μl储备溶液置于96孔平板中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的2μl DMSO储备溶液(通常开始于7.5μM的最终浓度)。将平板在30℃下预温育10分钟，加入10μl Aurora-2引发反应。历经10分钟时间利用Molecular Devices SpectraMax Plus平板读数器测定初始反应速率。利用Prism软件包(GraphPad Prismversion 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San DiegoCalifornia，USA)，从非线性回归分析计算IC50和Ki数据。
利用上述测定方法显示本发明化合物抑制Aurora-2。一般而言，本发明化合物就Aurora-2的抑制而言是有效的。
实施例2：CDK-2抑制作用测定法：
利用标准偶联酶测定法(Fox等人，Protein Sci.，(1998)7，2249)针对其抑制Cdk2/细胞周期蛋白A的能力筛选化合物。测定是在25mM Hepes(pH 7.5)、10mM MgCl2、0.5mM DTT、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/mL丙酮酸激酶与10μg/mL乳酸脱氢酶的混合物中进行的。测定中的最终底物浓度为500μM ATP(Sigma Chemicals)和150μM肽(组蛋白H1，Upstate Biotechnology，UK)。测定是在30℃下、在9nM Cdk2/细胞周期蛋白A的存在下进行的。
制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，ATP和有关供试化合物除外。将60μl储备溶液置于96孔平板中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的2μl DMSO储备溶液(通常开始于7.5μM的最终浓度)。将平板在30℃下预温育10分钟，加入5μl ATP引发反应。历经10分钟时间利用Molecular Devices SpectraMax Plus平板读数器测定初始反应速率。利用Prism软件包(GraphPad Prismversion 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San DiegoCalifornia，USA)，从非线性回归分析计算IC50和Ki数据。
利用上述测定方法显示本发明化合物抑制CDK-2。一般而言，本发明化合物就CDK-2的抑制而言是有效的。
实施例3：c-KIT抑制作用测定法：
利用放射滤器-结合测定法针对其抑制c-KIT活性的能力筛选化合物。本测定法监测33P向底物poly(Glu，Tyr)4∶1(pE4Y)的结合。反应是在含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mMDTT、0.01％BSA和2.5％DMSO的溶液中进行的。测定中的最终底物浓度为700μM ATP和0.5mg/mL pE4Y(二者均来自Sigma Chemicals，StLouis，MO)。化合物的最终浓度一般在0.01与5μM之间。通常，从10mM供试化合物的DMSO储备溶液制备系列稀释液，进行12点滴定。反应是在室温下进行的。
制备两种测定溶液。溶液1含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mMMgCl2、25mM NaCl、1mg/mL pE4Y和1.4mM ATP(每一反应含有0.5μCi[γ-33P]ATP)。溶液2含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mMNaCl、2mM DTT、0.02％BSA和25nM c-KIT。在96孔平板中混合33μL溶液1和1.65μL供试化合物。用33μL溶液2引发反应。在室温下温育20分钟后，用含有0.2mM ATP的50μL 10％TCA终止反应。然后借助来自TOMTEC(Hamden，CT)的Harvester 9600将全部反应体积转移至过滤平板，用5％TCA洗涤。借助Packard TopCount Microplate闪烁计数器(Meriden，CT)分析向pE4Y结合的33P量。利用Prism软件分析数据，得到IC50或Ki。
一般而言，本发明化合物就c-KIT的抑制而言是有效的。
实施例4：cMET-2抑制作用测定法：
利用标准偶联酶测定法(Fox等人，Protein Sci.，(1998)7，2249)针对其抑制cMet激酶活性的能力筛选化合物。反应是在含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、300μM NADH、1mM DTT和1.5％DMSO的溶液中进行的。测定中的最终底物浓度为200μM ATP(Sigma Chemicals，St Louis，MO)和10μM polyGluTyr(SigmaChemicals Company，St Louis)。反应是在30℃下、在80nM cMet的存在下进行的。偶联酶系统组分的最终浓度为2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/mL丙酮酸激酶和10μg/mL乳酸脱氢酶。
制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，ATP和本发明供试化合物除外。将测定储备缓冲溶液(175μL)在96孔平板中与5μL本发明供试化合物在30℃下温育10分钟，最终浓度为0.006μM至12.5μM。通常，在子板中(从10mM化合物储备溶液)用DMSO制备本发明供试化合物的系列稀释液，进行12点滴定。加入20μL ATP引发反应(最终浓度200μM)。在30℃下历经10分钟利用Molecular DevicesSpectramax平板读数器(Sunnyvale，CA)获得反应速率。从速率数据测定Ki值，为抑制剂浓度的函数。
利用上述测定方法显示本发明化合物抑制cMet。一般而言，本发明化合物就cMet的抑制而言是有效的。
实施例5：ERK抑制作用测定法：
利用分光光度偶联酶测定法(Fox等人，Protein Sci.，(1998)7，2249)针对其抑制ERK2的能力筛选化合物。本测定法中，在含有10mMMgCl2、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、200μM NADH、150μg/mL丙酮酸激酶、50μg/mL乳酸脱氢酶200μM erktide肽的0.1M HEPES缓冲液(pH 7.5)中，将固定浓度活化ERK2(10nM)与不同浓度本发明化合物的DMSO(2.5％)溶液在30℃下温育10分钟。加入65μM ATP引发反应。在340nM下监测吸光度的降低速率。从速率数据测定Ki值，为抑制剂浓度的函数。
一般而言，本发明化合物就ERK-2的抑制而言是有效的。
实施例6：FLT-3抑制作用测定法：
利用放射滤器-结合测定法针对其抑制FLT-3活性的能力筛选化合物。本测定法监测33P向底物poly(Glu，Tyr)4∶1(pE4Y)的结合。反应是在含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mMDTT、0.01％BSA和2.5％DMSO的溶液中进行的。测定中的最终底物浓度为90μM ATP和0.5mg/mL pE4Y(二者均来自Sigma Chemicals，StLouis，MO)。本发明化合物的最终浓度一般在0.01与5μM之间。通常，从10mM供试化合物的DMSO储备溶液制备系列稀释液，进行12点滴定。反应是在室温下进行的。
制备两种测定溶液。溶液1含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mMMgCl2、25mM NaCl、1mg/mL pE4Y和180μM ATP(每一反应含有0.3μCi[γ-33P]ATP)。溶液2含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mMNaCl、2mM DTT、0.02％BSA和3nM FLT-3。在96孔平板中混合50μL溶液1和2.5mL本发明化合物。用溶液2引发反应。在室温下温育20分钟后，用含有0.4mM ATP的50μL 20％TCA终止反应。然后借助来自TOMTEC(Hamden，CT)的Harvester 9600将全部反应体积转移至过滤平板，用5％TCA洗涤。借助Packard Top Count Microplate闪烁计数器(Meriden，CT)分析向pE4Y结合的33P量。利用Prism软件分析数据，得到IC50或Ki。
利用上述测定方法显示本发明化合物抑制FLT-3。一般而言，本发明化合物就FLT-3的抑制而言是有效的。
实施例7：GSK-3抑制作用测定法：
利用标准偶联酶测定法(Fox等人，Protein Sci(1998)7，2249)针对其抑制GSK-3β的能力筛选化合物。测定是在100mM Hepes(pH7.5)、10mM MgCl2、1mM DTT、25mM NaCl、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/mL丙酮酸激酶与10μg/mL乳酸脱氢酶的混合物中进行的。测定中的最终底物浓度为60μM ATP(Sigma Chemicals)和300μM肽(HSSPHQS(PO3H2)EDEEE，American Peptide，Sunnyvale，CA)。测定是在30℃下、在35nM GSK-3β的存在下进行的。
制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，ATP和有关供试化合物除外。将60μl储备溶液置于96孔平板中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的2μl DMSO储备溶液(通常开始于7.5μM的最终浓度)。将平板在30℃下预温育10分钟，加入5μl ATP引发反应。历经10分钟时间利用Molecular Devices SpectraMax Plus平板读数器测定初始反应速率。利用Prism软件包(GraphPad Prismversion 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San DiegoCalifornia，USA)，从非线性回归分析计算IC50和Ki数据。
一般而言，本发明化合物就GSK-3的抑制而言是有效的。
实施例8：JAK抑制作用测定法
方法A
按照下列方式，利用G.R.Brown等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，575-579所述方法，针对其抑制JAK活性的能力筛选本发明化合物。向先在4℃下涂以Poly(Glu，Ala，Tyr)6∶3∶1、再用磷酸盐缓冲盐水0.05％和吐温(PBST)洗涤的Maxisorb平板中，加入2μM ATP、5mM MgCl2和本发明化合物的DMSO溶液。用JAK酶开始反应，将平板在30℃下温育60分钟。然后将平板用PBST洗涤，加入100μl HRP-缀合4G10抗体，将平板在30℃下温育90分钟。将平板再次用PBST洗涤，加入100μl TMB溶液，将平板在30℃下温育另外30分钟。加入硫酸(100μl 1M溶液)以终止反应，在450nm下读取平板，获得分析光密度，以测定IC50值和Ki值。
方法B
JAK-3测定组分：
“激酶缓冲液”：100mM HEPES pH 7.4；1mM DTT；10mM MgCl2；25mMNaCl；0.01％；BSA。
1nM JAK3(酶)
1μM poly(Glu)4Tyr(底物)
5μM ATP(底物，200μCi/μmol ATP)
工艺：
向96孔聚碳酸酯平板的每孔加入1.5μl候选JAK3抑制剂以及含有2μM poly(Glu)4Tyr和10μM ATP的50μl激酶缓冲液。然后混合，加入50μl含有2nM JAK-3酶的激酶缓冲液开始反应。在室温(25℃)下20分钟后，用也含有0.4mM ATP的50μl 20％三氯乙酸(TCA)终止反应。然后利用TomTek细胞收获器将每孔全部内容物转移至96孔玻璃纤维过滤平板。洗涤后，加入60μl闪烁流体，在Perkin Elmer TopCount上检测33P结合。
JAK-2测定法：
同上，最终poly(Glu)4Tyr浓度为15μM，最终ATP浓度为12μM。
一般而言，本发明化合物就JAK(特别是JAK-3)的抑制而言是有效的。
实施例9：SRC抑制作用测定法：
利用标准偶联酶测定法(Fox等人，Protein Sci.，(1998)7，2249)针对其抑制SRC的能力筛选化合物。测定是在25mM Hepes(pH 7.5)、10mM MgCl2、2.2mM DTT、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/mL丙酮酸激酶与10μg/mL乳酸脱氢酶的混合物中进行的。测定中的最终底物浓度为100μM ATP(Sigma Chemicals)和0.28mg/mL肽(poly4Glu：Tyr，Sigma Chemicals)。测定是在30℃下、在25nM Src的存在下进行的。
制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，肽和有关供试化合物除外。将60μl储备溶液置于96孔平板中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的2μl DMSO储备溶液(通常开始于7.5μM的最终浓度)。将平板在30℃下预温育10分钟，加入5μl肽引发反应。历经10分钟时间利用Molecular Devices SpectraMax Plus平板读数器测定初始反应速率。利用Prism软件包(GraphPad Prism version3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)，从非线性回归分析计算IC50和Ki数据。
一般而言，本发明化合物就SRC的抑制而言是有效的。
实施例10：LCK抑制作用测定法：
测定化合物是否为从牛胸腺纯化的lck激酶(UpstateBiotechnology，cat.no.14-106)的抑制剂。在33P从ATP结合到随机poly Glu-Tyr聚合物底物组成Glu∶Tyr＝4∶1(Sigma，cat.no.P-0275)的酪氨酸中之后，监测Lck激酶活性。下面是测定组分的最终浓度：0.05M HEPES，pH 7.6，10mM MgCl2，2mM DTT，0.25mg/mL BSA，10μM ATP(1-2μCi 33P-ATP每一反应)，5mg/mL poly Glu-Tyr和1-2单位lck激酶。在典型的测定中，预先混合除ATP以外的所有反应组分，等量分配至测定平板小孔中。向小孔加入抑制剂的DMSO溶液，得到2.5％的最终DMSO浓度。将测定平板在30℃下温育10分钟，然后用33P-ATP引发反应。反应20分钟后，用含有20mM Na3PO4的150μl 10％三氯乙酸(TCA)猝灭反应。然后将经过猝灭的样品转移至安装在过滤平板真空歧管上的96孔过滤平板(Whatman，UNI-Filter GF/F GlassFiber Filter，cat no.7700-3310)。将过滤平板用含有20mM Na3PO4的10％TCA洗涤4次，然后用甲醇洗涤4次。然后向每孔加入200μl闪烁流体。将平板密封，在TopCount闪烁计数器上量化与滤器缔合的放射性量。
一般而言，本发明化合物就LCK的抑制而言是有效的。
实施例11：SYK抑制作用测定法：
利用标准偶联酶测定法(Fox等人，Protein Sci.，(1998)7，2249)针对其抑制Syk的能力筛选化合物。测定是在100mM Hepes(pH7.5)、10mM MgCl2、2mM DTT、25mM NaCl、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/mL丙酮酸激酶与10μg/mL乳酸脱氢酶的混合物中进行的。测定中的最终底物浓度为100μM ATP(Sigma Chemicals)和20μM肽(poly 4Glu：Tyr，Sigma Chemicals)。测定是在30℃下、在20nM Syk的存在下进行的。
制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，Syk酶和有关供试化合物除外。将55μl储备溶液置于96孔平板中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的2μl DMSO储备溶液(通常开始于7.5μM的最终浓度)。将平板在30℃下预温育10分钟，加入10μl Syk酶引发反应。历经10分钟时间利用Molecular Devices SpectraMax Plus平板读数器测定初始反应速率。利用Prism软件包(GraphPad Prismversion 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San DiegoCalifornia，USA)，从非线性回归分析计算IC50和Ki数据。
一般而言，本发明化合物就SYK的抑制而言是有效的。
实施例12：ITK抑制作用测定法：
利用放射性、分光光度或Alphascreen测定法评价本发明化合物是否为人Itk激酶抑制剂。
Itk抑制作用测定法：放射性测定(方法A)
测定是在100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、0.01％BSA与1mM DTT的混合物中进行的。最终底物浓度为15μM[γ-33P]ATP(400μCi 33P ATP/μmol ATP，Amersham Pharmacia Biotech/SigmaChemicals)和2μM肽(SAM68蛋白Δ332-443)。测定是在25℃下、在30nM Itk的存在下进行的。制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，ATP和有关供试化合物除外。将50μl储备溶液置于96孔平板中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的1.5μl DMSO储备溶液(通常开始于15μM的最终浓度，2倍系列稀释)，一式两份(最终DMSO浓度1.5％)。将平板在25℃下预温育10分钟，加入50μl[γ-33P]ATP引发反应(最终浓度15μM)。
10分钟后加入50μl TCA/ATP混合物(20％TCA，0.4mM ATP)终止反应。将Unifilter GF/C 96孔平板(Perkin Elmer Life Sciences，Cat no.6005174)用50μl Milli Q水预处理，然后加入全部反应混合物(150μl)。将平板用200μl Milli Q水洗涤，继之以200μl TCA/ATP混合物(5％TCA，1mM ATP)。这种洗涤循环重复另外2次。干燥后，向小孔加入30μl Optiphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(PerkinElmer)，然后闪烁计数(1450 Microbeta Liquid ScintillationCounter，Wallac)。
利用Prism软件包(GraphPad Prism version 3.0cx forMacintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)，从初始速率数据的非线性回归分析计算IC50数据。
Itk抑制作用测定法：Alphascreen测定(方法B)
测定是在20mM MOPS(pH 7.0)、10mM MgCl2、0.1％BSA与1mM DTT的混合物中进行的。测定中的最终底物浓度为100μM ATP(SigmaChemicals)和2μM肽(生物素基化SAM68 Δ332-443)。测定是在25℃下、在10nM Itk的存在下进行的。制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，ATP和有关供试化合物除外。将25μl储备溶液置于96孔平板的每孔中，继之以含有供试化合物系列稀释液的1μl DMSO(通常开始于15μM的最终浓度)，一式两份(最终DMSO浓度2％)。将平板在25℃下预温育10分钟，加入25μl ATP引发反应(最终浓度100μM)。在用ATP引发之前，向含有测定储备缓冲液和DMSO的对照小孔加入5μl 500mM EDTA，测定背景计数。30分钟后稀释225倍反应混合物至含有50mM EDTA的MOPS缓冲液(20mM MOPS(pH 7.0)，1mMDTT，10mM MgCl2，0.1％BSA)，使肽的最终浓度为9nM。
按照厂商指导制备AlphaScreenTM试剂(AlphaScreenTM磷酸酪氨酸(P-Tyr-100)测定试剂盒，PerkinElmer catalogue number6760620C)。在柔和光照下，将20μl AlphaScreenTM试剂置于白色半区96孔平板(Corning Inc.-COSTAR 3693)每孔中，含有30μl终止的稀释的激酶反应物。将平板在暗处温育60分钟，然后在Fusion Alpha平板读数器(PerkinElmer)上读取。
除去全部数据点的平均背景值后，利用Prism软件包(GraphPadPrism version 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San DiegoCalifornia，USA)从非线性回归分析计算Ki(app)数据。
Itk抑制作用测定法：分光光度测定(方法C)
利用标准偶联酶测定法(Fox等人，Protein Sci.，(1998)7，2249)针对其抑制Itk的能力筛选化合物。
测定是在20mM MOPS(pH 7.0)、10mM MgCl2、0.1％BSA、1mM DTT、2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、300μM NADH、30μg/mL丙酮酸激酶与10μg/mL乳酸脱氢酶的存在下进行的。测定中的最终底物浓度为100μM ATP(Sigma Chemicals)和3μM肽(生物素基化SAM68 Δ332-443)。测定是在25℃下、100nM Itk的存在下进行的。
制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，ATP和有关供试化合物除外。将60μl储备溶液置于96孔平板中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的2μl DMSO储备溶液(通常开始于15μM的最终浓度)。将平板在25℃下预温育10分钟，加入5μl ATP引发反应。历经10分钟时间利用Molecular Devices SpectraMax Plus平板读数器测定初始反应速率。利用Prism软件包(GraphPad Prism version3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San Diego California，USA)，从非线性回归分析计算IC50和Ki数据。
一般而言，本发明化合物就Itk的抑制而言是有效的。优选的化合物在放射性结合测定(方法A)中显示低于1μM的IC50(I-1，I-2，I-3，I-4，I-5，I-6，I-7，I-8，I-9，I-10，I-11，I-12，I-13，I-14，I-15，I-17，I-18，I-19，I-20，I-21，I-23，I-24，I-25，I-27，1-28，I-29)。优选的化合物在AlphaScreenTM测定(方法B)中显示低于1μM的Ki(I-36，I-41，II-13，II-34，II-35，II-36，II-37，II-38，II-39，III-4，III-31，III-32，III-33，III-34，III-35，III-38，III-39，III-40，IV-4，V-4，V-36，V-37，V-38，V-39，V-40，V-41，V-42，V-43，V-44，V-45，V-46，V-47，V-48，V-49，V-50，V-51，V-52，V-54)。优选的化合物在标准偶联酶测定(方法C)中显示低于1μM的Ki(V-55，V-56，V-58，V-59，V-60，V-61，V-63，V-67，V-68，V-69，V-70，V-71，V-72，V-73，V-74，V-76，V-77，V-78，V-79，V-80，V-81，V-82，V-83，V-84，V-85，V-86，V-87，V-88，V-89，V-90，V-91，V-92，V-93，V-94，V-95，V-96，V-97，V-98，V-100，V-101，V-102，V-103，V-104，V-105，V-106，V-107，V-108，V-109，V-110，V-111，V-112，V-113，V-114，V-115，V-116，V-117，V-118，V-119，V-120，V-121，V-122，V-125，V-127，V-129，V-130，V-131，V-132，V-133，V-134，V-135，V-136，V-137，V-138，V-139，V-140，V-141，V-142，V-143，V-144，V-145，V-146，V-147，V-148，V-149，V-150，V-151，V-152，V-153，V-154，V-155，V-156，V-157，V-159，V-162，V-165，V-166，V-167，V-170，V-172，V-173，V-175，V-176，V-177，V-178，V-179，V-180，V-182)。
实施例13：BTK抑制作用测定法：
利用放射性或Alphascreen测定法评价本发明化合物是否为人Btk激酶抑制剂。
Btk抑制作用测定法：放射性测定
测定是在20mM MOPS(pH 7.0)、10mM MgCl2、0.1％BSA与1mM DTT的混合物中进行的。测定中的最终底物浓度为50μM[γ-33P]ATP(200μCi 33P ATP/μmol ATP，Amersham Pharmacia Biotech，Amersham，UK/Sigma Chemicals)和2μM肽(SAM68 Δ332-443)。测定是在25℃下、在25nM Btk的存在下进行的。
制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，肽和有关供试化合物除外。将75μl储备溶液置于96孔平板中，继之以加入含有供试化合物系列稀释液的2μl DMSO储备溶液(通常开始于15μM的最终浓度)，一式两份(最终DMSO浓度2％)。将平板在25℃下预温育15分钟，加入25μl肽引发反应(最终浓度2μM)。在用肽引发之前，向含有测定储备缓冲液和DMSO的对照小孔加入100μl 0.2M磷酸+0.01％吐温，测定背景计数。
10分钟后加入100μl 0.2M磷酸+0.01％吐温，终止反应。将96孔多筛选磷酸纤维素过滤平板(Millipore，Cat no.MAPHNOB50)用100μl 0.2M磷酸+0.01％吐温20预处理，然后加入170μl终止测定混合物。将平板用4×200μl 0.2M磷酸+0.01％吐温20洗涤。干燥后，向小孔加入30μl Optiphase‘SuperMix’液体闪烁鸡尾酒试剂(PerkinElmer)，然后闪烁计数(1450 Microbeta Liquid ScintillationCounter，Wallac)。
除去全部数据点的平均背景值后，利用Prism软件包(GraphPadPrism version 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San DiegoCalifornia，USA)从非线性回归分析计算Ki(app)数据。
Btk抑制作用测定法：Alphascreen测定
测定是在20mM MOPS(pH 7.0)、10mM MgCl2、0.1％BSA与1mM DTT的混合物中进行的。测定中的最终底物浓度为50μM ATP(SigmaChemicals)和2μM肽(生物素基化SAM68 Δ332-443)。测定是在25℃下、在25nM Btk的存在下进行的。制备测定储备缓冲溶液，其中含有全部上列试剂，肽和有关供试化合物除外。将37.5μl储备溶液置于96孔平板的每孔中，继之以含有供试化合物系列稀释液的1μl DMSO(通常开始于15μM的最终浓度)，一式两份(最终DMSO浓度2％)。将平板在25℃下预温育15分钟，加入12.5μl肽引发反应(最终浓度2μM)。在用生物素-SAM68引发之前，向含有测定储备缓冲液和DMSO的对照小孔加入5μl 500mM EDTA，测定背景计数。
30分钟后稀释225倍反应混合物至含有50mM EDTA的MOPS缓冲液(20mM MOPS(pH 7.0)，1mM DTT，10mM MgCl2，0.1％BSA)，使肽的最终浓度为9nM。
按照厂商指导制备AlphaScreenTM试剂(AlphaScreenTM磷酸酪氨酸(P-Tyr-100)测定试剂盒，PerkinElmer catalogue number6760620C)。在柔和光照下，将20μl AlphaScreenTM试剂置于白色半区96孔平板(Corning Inc.-COSTAR 3693)每孔中，含有30μl终止的稀释的激酶反应物。将平板在暗处温育60分钟，然后在Fusion Alpha平板读数器(PerkinElmer)上读取。
除去全部数据点的平均背景值后，利用Prism软件包(GraphPadPrism version 3.0cx for Macintosh，GraphPad Software，San DiegoCalifornia，USA)从非线性回归分析计算Ki(app)数据。
一般而言，本发明化合物就Btk的抑制而言是有效的。
尽管我们已经描述了本发明的大量实施方式，不过显然可以改变我们的基本实例，以提供其他利用本发明化合物和方法的实施方式。因此，将被领会的是，本发明的范围受权利要求而非由上述实施例代表的具体实施方式的限制。

Claims (102)

1、式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是可选被取代的C1-C3亚烷基链，其中一个或两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CONR′、NR′CO、SO、SO2、NR′SO2、SO2NR′、O、S或NR′代替；
R1和R2与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的5-或6-元芳基或杂芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，
其中由R1和R2一起构成的环和X的C1-C3亚烷基链各自可选地和独立地在一个或多个碳原子上被y次出现的-WRy取代，其中y是0-5；且其中由R1和R2一起构成的环的一个或多个可取代氮原子可选地被-R3取代；
每次出现的W独立地是一条键或C1-C6亚烷基链，其中W的至多两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的Ry独立地选自R′、卤素、NO2或CN，或者-WRy是＝O、＝S或＝NR′；
T是CHR′、CH2CH(R′)、-S(＝O)2或C(＝O)；
n是0或1；
Cy1是3-7元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者8-10元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中Cy1可选地在一个或多个碳原子上被x次独立出现的-QRx取代；其中x是0-5；并且在一个或多个可取代氮原子上被-R4取代；其中Q是一条键或C1-C6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；而
每次出现的Rx独立地选自R′、卤素、NO2、CF3、或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′；
每次出现的R3和R4独立地是R′、-COR′、-CO2(C1-C6脂族基团)、-CON(R′)2或-SO2R′；
每次出现的R独立地选自氢或可选被取代的C1-C6脂族基团；且每次出现的R′独立地选自氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C8脂族基团、C6-C10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，或者其中R和R′与它们所键合的原子一起、或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；而
虚线代表单键或双键，只要化合价允许；
其条件是：
a)若n是0，Cy1是可选被取代的芳基或杂芳基，且X是-(C(R)2)2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-S-CH2-、-CH2-S-、-CH2-N(R)-、-N(R)-CH2-、-CH2SO-、-SOCH2-，其中R是氢或C1-C4烷基，则R1和R2与它们所键合的碳原子一起不构成可选被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代基、CONR2、CO2R、稠合苯基、NO2或三氟甲基取代的苯基环；
b)若n是0，Cy1是3，4，5-三甲氧基苯基，且X是-(CH2)2-，则R1和R2与它们所键合的碳原子一起不构成未取代的噻吩并环；而
c)若X是-(CH2)2-，n是0，且Cy1是携带一个或多个下列取代基的苯基：-(CH2)2OH、-O(CH2)2OH、-(CH2)2NMe2、-O(CH2)2NHEt、-O(CH2)2NEt2、-OMe和-O(CH2)2OS(O)2-p-Tol，则R1和R2与它们所键合的碳原子一起不构成甲氧基-取代的吡啶基环。
2、式I化合物：
或其药学上可接受的盐，其中：
X是可选被取代的C1-C3亚烷基链，其中一个或两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CONR′、NR′CO、SO、SO2、NR′SO2、SO2NR′、O、S或NR′代替；
R1和R2与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的5-或6-元芳基或杂芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，
其中由R1和R2一起构成的环和X的C1-C3亚烷基链各自可选地和独立地在一个或多个碳原子上被y次出现的-WRy取代，其中y是0-5；且其中由R1和R2一起构成的环的一个或多个可取代氮原子可选地被-R3取代；
每次出现的W独立地是一条键或C1-C6亚烷基链，其中W的至多两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的Ry独立地选自R′、卤素、NO2或CN，或者-WRy是＝O、＝S或-NR′；
T是CHR′、CH2CH(R′)、-S(＝O)2、C(＝O)CHR′CH2、CH2CH2或CH2CHR′CH2；
n是0或1；
Cy1是3-7元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者8-10元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中Cy1可选地在一个或多个碳原子上被x次独立出现的-QRx取代；其中x是0-5；并且在一个或多个可取代氮原子上被-R4取代；其中Q是一条键或C1-C6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；而
每次出现的Rx独立地选自R′、卤素、NO2、CF3或CN，或者
-QRx是＝O、＝S或＝NR′；
每次出现的R3和R4独立地是R′、-COR′、-CO2(C1-C6脂族基团)、-CON(R′)2或-SO2R′；
每次出现的R独立地选自氢或可选被取代的C1-C6脂族基团；且每次出现的R′独立地选自氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C8脂族基团、C6-C10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，或者其中R和R′与它们所键合的原子一起、或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；而
虚线代表单键或双键，只要化合价允许；
其条件是：
a)若n是0，Cy1是可选被取代的芳基或杂芳基，且X是-(C(R)2)2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-S-C(R)2-、-C(R)2-S-、-CH2-N(R)-、-N(R)-CH2-、-CH2SO-、-SOCH2-、-N(R)SO2-、C＝O、-CH2-、C＝C、-N(R)N(R)-或N＝N，其中R是氢或C1-C4烷基，则R1和R2与它们所键合的碳原子一起不构成可选被-C1-C4烷基、-C1-C4烷氧基、-卤代基、-CONR2、-CO2R、稠合苯基、-NO2、-NR2、-N(CO)R、-NSO2R、-N(CO)N(R)2、-SCH3、-SR、-CH2OH、-OH、-C(O)H、-OCH2Ph、-N(CO)OR、2-呋喃基或三氟甲基取代的苯基环；
b)若n是0，且Cy1是3、4、5-三甲氧基苯基，则
i)若X是-(CH2)2-，则R1和R2与它们所键合的碳原子一起不构成未取代的噻吩并环；而
ii)若X是-CH2CH2CH2-，则R1和R2与它们所键合的碳原子一起不构成未取代的苯基环；
c)若X是-(CH2)2-，n是0，且Cy1是携带一个或多个下列取代基的苯基：-(CH2)2OH、-O(CH2)2OH、-(CH2)2NMe2、-O(CH2)2NHEt、-O(CH2)2NEt2、-OMe和-O(CH2)2OS(O)2-p-Tol，则R1和R2与它们所键合的碳原子一起不构成甲氧基-取代的吡啶基环；而
d)若n是1，T是CH2，且X是-OC(H)(OH)-，则Cy不是可选被取代的吡啶基。
3、权利要求1或权利要求2的化合物，其中：
a)若n是0，Cy1是可选被取代的苯基、苯并三唑基、苯并噻唑基、吲哚基或吡啶基，且X是可选被一个或多个卤原子或C1-C3烷基取代的C1-C2亚烷基，则R1和R2与它们所键合的碳原子一起不构成吡啶基或噻吩基，此时该吡啶基或噻吩基是未取代的或者被除3-7元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或者8-10元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系以外的取代基取代，所述单环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，所述二环具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；
b)若n是0，Cy1是可选被取代的C6-C12单环或二环芳族基团，且X是可选被一个或多个卤原子或C1-C3烷基取代的C1-C2亚烷基，则R1和R2与它们所键合的碳原子一起不构成苯基，此时该苯基是未取代的或者被除3-7元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或者8-10元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系以外的取代基取代，所述单环具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，所述二环具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子；
c)若n是0，Cy1是被至少一个可选被取代的环脂族或杂环脂族基团取代的芳基或杂芳基，其中该环脂族或杂环脂族基团直接与Cy1连接或者通过亚烷基链与Cy1连接，且X是可选被取代的C1-C2亚烷基，则R1和R2与它们所键合的碳原子一起不构成可选被取代的苯基。
4、权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1和R2与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的5或6-元芳基或杂芳基环，选自下列基团之一：
Figure A2004800372550008C1
5、权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1和R2与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的5-或6-元芳基或杂芳基环，选自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-1，xiii-2，xiii-3和xiii-4)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)。
6、权利要求1或权利要求2的化合物，其中每次出现的WRy当存在时独立地是卤素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷基、芳基或杂芳基。
7、权利要求1或权利要求2的化合物，其中-WRy基团各自独立地是F、Cl、Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、-NEt2、-COOMe、-COOH、-OH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-CO(可选被取代的N-哌嗪基)、-CO(N-吗啉基)、-CO(N-哌啶基)、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、N-吗啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基或呋喃基。
8、权利要求1或权利要求2的化合物，其中-WRy基团各自独立地是CF3、F、Cl、Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、-NEt2、-COOMe、-COOH、-OH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-CO(可选被取代的N-哌嗪基)、-CO(N-吗啉基)、-CO(N-哌啶基)、-CO(吡咯烷基)、-CO(N(H)-吡咯烷基)、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、N-吗啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基、呋喃基、吡咯烷基或N(H)吡咯烷基。
9、权利要求1或权利要求2的化合物，其中y是1，且WRy是可选被取代的芳基或杂芳基，其中可选被取代的芳基或杂芳基的取代基独立地选自-VRv；其中V是一条键或C1-C6亚烷基链，其中V的至多两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的Rv独立地选自R′、卤素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′。
10、权利要求1或权利要求2的化合物，其中y是1，且WRy是-CH2N(R′)2、-N(R′)2或-CON(R′)2。
11、权利要求1或权利要求2的化合物，其中T基团当存在时是-CH2-、-CH2CH2、-CO-和-SO2-。
12、权利要求1或权利要求2的化合物，其中T基团当存在时是-C(H)(CH3)-、-C(H)(CH3)CH2-、-CH2C(H)(CH3)-或-CH2CH2CH2-。
13、权利要求1或权利要求2的化合物，其中n是0，且T不存在。
14、权利要求1或权利要求2的化合物，其中T不存在(n＝0)，或者T是-CO-。
15、权利要求1或权利要求2的化合物，其中Cy1选自下列基团之一：
Figure A2004800372550010C1
Figure A2004800372550012C1
16、权利要求1或权利要求2的化合物，其中Cy1选自：
Figure A2004800372550012C2
17、权利要求1或权利要求2的化合物，其中Cy1选自：
Figure A2004800372550013C1
18、权利要求1或权利要求2的化合物，其中Cy1是苯基(a)，这些化合物具有式I-A：
Figure A2004800372550013C2
19、权利要求1或权利要求2的化合物，其中QRx基团当存在时各自独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、-NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。
20、权利要求1或权利要求2的化合物，其中QRx基团当存在时各自独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷基、-CF3、芳基、杂芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、NR′SO2R′、SO2N＝R′或-SO2N(R′)2。
21、权利要求1或权利要求2的化合物，其中QRx基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、NO2、-OH、-SO2NH2、SO2CH3、NH2、SO2NHCH3、NHSO2CH3或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。
22、权利要求1或权利要求2的化合物，其中X是可选被取代的亚甲基，这些化合物具有通式II：
Figure A2004800372550014C1
23、权利要求22的化合物，其中Cy1是可选被取代的苯基，这些化合物具有式II-A：
Figure A2004800372550014C2
24、权利要求22的化合物，其中R1和R2与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的5或6-元芳基或杂芳基环，选自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-2)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)，这些化合物具有结构II-B、II-C、II-D、II-E、II-F、II-G、II-H、II-I、II-J、II-K、II-L或II-M之一：
25、权利要求24的化合物，其中Cy1是苯基，可选地被0-3次出现的QRx取代。
26、权利要求24的化合物，其中n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2-；x是0-3；且每次出现的QRx独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、SO2R′、-NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。
27、权利要求24的化合物，其中x是0-3；且每次出现的QRx独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。
28、权利要求24的化合物，其中y是0-3；且每次出现的WRy独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷基、芳基、杂芳基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
29、权利要求24的化合物，其中y是1，且WRy是可选被取代的芳基或杂芳基。
30、权利要求24的化合物，其中y是1，且WRy是取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基，可选地被一次或多次出现的-VRv取代；其中V是一条键或C1-C6亚烷基链，其中V的至多两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的Rv独立地选自R′、卤素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或-NR′。
31、权利要求24的化合物，其中一次出现的WRy是可选被取代的芳基或杂芳基，由下式II-H-i中的Ar1表示：
Figure A2004800372550016C1
32、权利要求31的化合物，其中Ar1是取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基，可选地被一次或多次出现的-VRv取代；其中V是一条键或C1-C6亚烷基链，其中V的至多两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的Rv独立地选自R′、卤素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′。
33、权利要求22-24之一的化合物，其中n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2。
34、权利要求22-24之一的化合物，其中n是0，或者n是1，且T是-C(H)(CH3)--C(H)(CH3)CH2-、-CH2C(H)(CH3)-或-CH2CH2CH2-。
35、权利要求22-24之一的化合物，其中n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2-；x是0-3；且每次出现的QRx独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。
36、权利要求22-24之一的化合物，其中n是0，或者n是1，且T是-C(H)(CH3)--C(H)(CH3)CH2-、-CH2C(H)(CH3)-或-CH2CH2CH2-；x是0-3；且每次出现的QRx独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、-NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。
37、权利要求1或权利要求2的化合物，其中X是可选被取代的C2-亚烷基链，其中零个、一个或两个亚甲基单元可选地被S、O或-SO2N(R′)-代替，这些化合物具有结构III、IV、V、VI、VII、VIII或IX之一：
Figure A2004800372550017C1
Figure A2004800372550018C1
38、权利要求35或36的化合物，其中Cy1选自上述a至mm的任意一种(包括某些子集b-i、c-i、b-ii、b-iii、c-ii、c-iii、g-i、11、o-i或mm)。
39、权利要求37的化合物，其中Cy1是可选被取代的苯基，这些化合物具有式III-A至VI-A之一：
Figure A2004800372550018C2
40、权利要求37的化合物，其中R1和R2与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的5或6-元芳基或杂芳基环，选自苯基(i)、吡啶基(i i-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-2)、二唑基(xiv)和噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)。
41、权利要求37的化合物，其中R1和R2与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的5或6-元芳基或杂芳基环，选自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-2)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)，这些化合物具有式III-B、III-C、III-D、III-E、III-F、III-G、III-H、III-I、III-J、III-K、III-L或III-M之一：
Figure A2004800372550019C1
Figure A2004800372550020C1
42、权利要求37的化合物，其中R1和R2与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的5或6-元芳基或杂芳基环，选自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-2)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)，这些化合物具有式IV-B、IV-C、IV-D、IV-E、IV-F、IV-C、IV-H、IV-I、IV-J、IV-K、IV-L或IV-M之一：
Figure A2004800372550020C2
Figure A2004800372550021C1
43、权利要求37的化合物，其中R1和R2与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的5或6-元芳基或杂芳基环，选自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-2)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)，这些化合物具有式V-B、V-C、V-D、V-E、V-F、V-G、V-H、V-I、V-J、V-K、V-L或V-M之一：
Figure A2004800372550022C1
44、权利要求37的化合物，其中R1和R2与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的5或6-元芳基或杂芳基环，选自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-2)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)，且这些化合物具有式IX-B、IX-C、IX-D、IX-E、IX-F、IX-G、IX-H、IX-I、IX-J、IX-K、IX-L或IX-M之一：
Figure A2004800372550023C1
45、权利要求37-44之一的化合物，其中Cy1是苯基，可选地被0-3次出现的QRx取代。
46、权利要求37-45之一的化合物，其中n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2-；x是0-3；且每次出现的QRx独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、-NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。
47、权利要求37-46之一的化合物，其中y是0-3；且每次出现的WRy独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷基、芳基、杂芳基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
48、权利要求37-46之一的化合物，其中-WRy基团各自独立地是F、Cl、Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、-NEt2、-COOMe、-COOH、-OH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-CO(可选被取代的N-哌嗪基)、-CO(N-吗啉基)、-CO(N-哌啶基)、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、N-吗啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基或呋喃基。
49、权利要求37-46之一的化合物，其中-WRy基团各自独立地是CF3、F、Cl、Br、I、Me、Et、-CN、-OMe、-SMe、-NMe2、-NEt2、-COOMe、-COOH、-OH、-SO2NH2、-CON(CH3)2、-CO(可选被取代的N-哌嗪基)、-CO(N-吗啉基)、-CO(N-哌啶基)、-CO(吡咯烷基)、-CO(N(H)吡咯烷基)、-CH2N(Me)2、-CH2N(Et)2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、N-吗啉基、N-哌啶基、N-哌嗪基、呋喃基、吡咯烷基或N(H)吡咯烷基。
50、权利要求47的化合物，其中一次出现的WRy是可选被取代的芳基或杂芳基，由下列式III-H-i、III-L-i、III-M-i、IV-H-i、IV-L-i、IV-M-i、V-H-i、V-L-i、V-M-i、IX-H-i、IX-L-i或IX-M-i之一中的Ar1表示：
Figure A2004800372550025C1
Figure A2004800372550026C1
其中Ar1可选地被一次或多次出现的-VRv取代；其中V是一条键或C1-C6亚烷基链，其中V的至多两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的Rv独立地选自R′、卤素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′。
51、权利要求50的化合物，其中y是1，且Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基，可选地被一次或多次出现的-VRv取代；其中V是一条键或C1-C6亚烷基链，其中V的至多两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的Rv独立地选自R′、卤素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′。
52、权利要求47的化合物，其中一次出现的WRy是-CH2N(R′)2，且这些化合物具有下列式III-H-ii、III-L-ii、III-M-ii、IV-H-ii、IV-L-ii、IV-M-ii、V-H-ii、V-L-ii、V-M-ii、IX-H-ii、IX-L-ii或IX-M-ii之一：
Figure A2004800372550026C2
53、权利要求47的化合物，其中一次出现的WRy是-N(R′)2，且这些化合物具有下列式III-H-iii、III-L-iii、III-M-iii、IV-H-iii、IV-L-iii、IV-M-iii、V-H-iii、V-L-iii、V-M-iii、IX-H-iii、IX-L-iii或IX-M-iii之一：
54、权利要求47的化合物，其中一次出现的WRy是-CON(R′)2，且这些化合物具有下列式III-H-iv、III-L-iv、III-M-iv、IV-H-iv、IV-L-iv、IV-M-iv、V-H-iv、V-L-iv、V-M-iv、IX-H-iv、IX-L-iv或IX-M-iv之一：
Figure A2004800372550029C1
55、权利要求52、53或54的化合物，其中-CH2N(R′)2是-CH2N(CH2)3、-CH2N(CH2CH3)2、-CH2(可选被取代的N-哌嗪基)、-CH2(可选被取代的N-哌啶基)或-CH2(可选被取代的N-吗啉基)；-N(R′)2是-N(CH2)3、-N(CH2CH3)2、-可选被取代的N-哌嗪基、可选被取代的N-哌啶基或-可选被取代的N-吗啉基；且-CON(R′)2是-CON(CH2)3、-CON(CH2CH3)2、-CO(可选被取代的N-哌嗪基)、-CO(可选被取代的N-哌啶基)或-CO(可选被取代的N-吗啉基)。
56、权利要求52、53或54的化合物，其中-CH2N(R′)2是-CH2N(CH2)3、-CH2N(CH2CH3)2、-CH2(可选被取代的N-哌嗪基)、-CH2(可选被取代的N-哌啶基)或-CH2(可选被取代的N-吗啉基)；-N(R′)2是-N(CH2)3、-N(CH2CH3)2、-可选被取代的N-哌嗪基、可选被取代的N-哌啶基或-可选被取代的N-吗啉基；且-CON(R′)2是-CON(CH2)3、-CON(CH2CH3)2、-CO(可选被取代的N-哌嗪基)、-CO(可选被取代的N-哌啶基)、-CO(可选被取代的N-吗啉基)、-CO(可选被取代的吡咯烷基)、-CO(N(H)可选被取代的吡咯烷基)、可选被取代的吡咯烷基或-N(H)(可选被取代的吡咯烷基)。
57、权利要求37-45之一的化合物，其中n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2。
58、权利要求37-45之一的化合物，其中n是0，或者n是1，且T是-C(H)(CH3)-、-C(H)(CH3)CH2-、-CH2C(H)(CH3)-或-CH2CH2CH2-。
59、权利要求37-45之一的化合物，其中n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2-；x是0-3；且每次出现的QRx独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、-NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。
60、权利要求1或权利要求2的化合物，其中X是可选被取代的C3亚烷基部分，且这些化合物具有通式VII：
Figure A2004800372550031C1
61、权利要求60的化合物，其中Cy1选自上述a至mm的任意一种(包括某些子集b-i、c-i、b-ii、b-iii、c-ii、c-iii、g-i、11、o-i或mm)。
62、权利要求60的化合物，其中Cy1是可选被取代的苯基，且这些化合物具有式VII-A：
Figure A2004800372550031C2
63、权利要求60的化合物，其中R1和R2与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的5或6-元芳基或杂芳基环，选自苯基(i)、吡啶基(ii-1，ii-2，ii-3，ii-4)、吡唑基(xiii-2)、二唑基(xiv)、噻吩基(iv-1，iv-2和xviii)或噻唑基(viii-1和viii-2)，且这些化合物具有式X-B、X-C、X-D、X-E、X-F、X-G、X-H、X-I、X-J、X-K、X-L或X-M之一：
Figure A2004800372550032C1
64、权利要求63的化合物，其中Cy1是苯基，可选地被0-3次出现的QRx取代。
65、权利要求63的化合物，其中n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2-；x是0-3；且每次出现的QRx独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。
66、权利要求63的化合物，其中y是0-3；且每次出现的WRy独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷基、芳基、杂芳基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2或-S(O)2N(R′)2。
67、权利要求63的化合物，其中y是1，且WRy是芳基或杂芳基，可选地被一次或多次出现的-VRv取代；其中V是一条键或C1-C6亚烷基链，其中V的至多两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的Rv独立地选自R′、卤素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或-NR′。
68、权利要求63的化合物，其中y是1，且WRy是苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基，可选地被一次或多次出现的-VRv取代；其中V是一条键或C1-C6亚烷基链，其中V的至多两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的Rv独立地选自R′、卤素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或-NR′。
69、权利要求63的化合物，其中y是1，W是-CH2-、一条键或-CO-，且Ry是-N(R′)2，这些化合物具有下列式X-H-ii和X-L-ii之一：
Figure A2004800372550033C1
70、权利要求63的化合物，其中一次出现的WRy是可选被取代的芳基或杂芳基，由下式X-H-i和X-L-i中的Ar1表示：
71、权利要求70的化合物，其中Ar1是苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基或呋喃基，可选地被一次或多次出现的-VRv取代；其中V是一条键或C1-C6亚烷基链，其中V的至多两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的Rv独立地选自R′、卤素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′。
72、权利要求63的化合物，其中n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2。
73、权利要求63的化合物，其中n是0，或者n是1，且T是CH2、-CH2CH2-、-CO-或-SO2-；x是0-3；且每次出现的QRx独立地是卤素、CN、NO2或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C4烷基、芳基、芳烷基、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NRCOR′、-CON(R′)2、-SO2R′、-NR′SO2R′或-SO2N(R′)2。
74、权利要求1、2、3-17、31、32、34、39-41或49任意一项的化合物，其中X是-CH＝CH-。
75、权利要求74的化合物，其中R1和R2与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的噻吩并环。
76、权利要求74的化合物，其中R1和R2与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的噻唑基环。
77、权利要求1的化合物，其中该化合物选自：
Figure A2004800372550034C1
Figure A2004800372550035C1
Figure A2004800372550036C1
Figure A2004800372550037C1
Figure A2004800372550039C1
Figure A2004800372550040C1
Figure A2004800372550041C1
Figure A2004800372550043C1
Figure A2004800372550044C1
Figure A2004800372550047C1
Figure A2004800372550048C1
Figure A2004800372550049C1
78、权利要求1的化合物，其中该化合物选自：
Figure A2004800372550050C1
Figure A2004800372550052C1
Figure A2004800372550053C1
Figure A2004800372550054C1
Figure A2004800372550056C1
Figure A2004800372550058C1
Figure A2004800372550059C1
Figure A2004800372550060C1
79、组合物，包含式I化合物：
Figure A2004800372550061C1
或其药学上可接受的盐，其中：
X是可选被取代的C1-C3亚烷基链，其中一个或两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CONR′、NR′CO、SO、SO2、NR′SO2、SO2NR′、O、S或NR′代替；
R1和R2与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的5-或6-元芳基或杂芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，
其中由R1和R2一起构成的环和X的C1-C3亚烷基链各自可选地和独立地在一个或多个碳原子上被y次出现的-WRy取代，其中y是0-5；其中由R1和R2一起构成的环的一个或多个可取代氮原子可选地被-R3取代；
每次出现的W独立地是一条键或C1-C6亚烷基链，其中W的至多两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；每次出现的Ry独立地选自R′、卤素、NO2或CN，或者-WRy是＝O、＝S或-NR′；
T是CHR′、CH2CH(R′)、-S(＝O)2或C(＝O)；
n是0或1；
Cy1是3-7元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者8-10元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中Cy1可选地在一个或多个碳原子上被x次独立出现的-QRx取代；其中x是0-5；并且在一个或多个可取代氮原子上被-R4取代；其中Q是一条键或C1-C6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的Rx独立地选自R′、卤素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′；
每次出现的R3和R4独立地是R′、-COR′、-CO2(C1-C6脂族基团)、-CON(R′)2或-SO2R′；
每次出现的R独立地选自氢或可选被取代的C1-C6脂族基团；且每次出现的R′独立地选自氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C8脂族基团、C6-C10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，或者其中R和R′与它们所键合的原子一起、或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；而
虚线代表单键或双键，只要化合价允许；
其条件是：
a)若n是0，且Cy1是可选被取代的芳基或杂芳基，X是-(C(R)2)2-、-CH2-O-、-O-CH2-、-S-CH2-、-CH2-S-、-CH2-N(R)-、-N(R)-CH2-、-CH2SO-、-SOCH2-，其中R是氢或C1-C4烷基，则R1和R2与它们所键合的碳原子一起不构成可选被C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤代基、CONR2、CO2R、稠合苯基、NO2或三氟甲基取代的苯基环；
b)若n是0，且Cy1是3，4，5-三甲氧基苯基，X是-(CH2)2-，则R1和R2与它们所键合的碳原子一起不构成未取代的噻吩并环；而
c)若X是-(CH2)2-，n是0，且Cy1是携带一个或多个下列取代基的苯基：-(CH2)2OH、-O(CH2)2OH、-(CH2)2NMe2、-O(CH2)2NHEt、-O(CH2)2NEt2、-OMe和-O(CH2)2OS(O)2-p-Tol，则R1和R2与它们所键合的碳原子一起不构成甲氧基-取代的吡啶基环，
和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。
80、权利要求79的组合物，其中该化合物是以治疗有效量存在的。
81、权利要求79的组合物，其中该组合物是以可检测地抑制GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)蛋白激酶活性的量存在的。
82、权利要求79的组合物，进一步包含另外的治疗剂，选自化学治疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调控或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗破坏性骨病的药物、治疗肝疾病的药物、抗病毒剂、治疗血液病的药物、治疗糖尿病的药物或者治疗免疫缺陷病症的药物。
83、在(a)患者或(b)生物样品中抑制GSK-3、SYK、Aurora-2、CDK-2、JAK-3、LCK、SRC和/或Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶活性的方法，该方法包括对所述患者给予或者使所述生物样品接触式I化合物：
Figure A2004800372550063C1
或其药学上可接受的盐，其中：
X是可选被取代的C1-C3亚烷基链，其中一个或两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CONR′、NR′CO、SO、SO2、NR′SO2、SO2NR′、O、S或NR′代替；
R1和R2与它们所键合的碳原子一起构成可选被取代的5-或6-元芳基或杂芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，
其中由R1和R2一起构成的环和X的C1-C3亚烷基链各自可选地和独立地在一个或多个碳原子上被y次出现的-WRy取代，其中y是0-5；且其中由R1和R2一起构成的环的一个或多个可取代氮原子可选地被-R3取代；
每次出现的W独立地是一条键或C1-C6亚烷基链，其中W的至多两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；每次出现的Ry独立地选自R′、卤素、NO2或CN，或者-WRy是＝O、＝S或＝NR′；
T是CHR′、CH2CH(R′)、-S(＝O)2或C(＝O)；
n是0或1；
Cy1是3-7元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子，或者8-10元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中Cy1可选地在一个或多个碳原子上被x次独立出现的-QRx取代；其中x是0-5；并且在一个或多个可取代氮原子上被-R4取代；其中Q是一条键或C1-C6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元独立地可选地被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR代替；且每次出现的Rx独立地选自R′、卤素、NO2或CN，或者-QRx是＝O、＝S或＝NR′；
每次出现的R3和R4独立地是R′、-COR′、-CO2(C1-C6脂族基团)、-CON(R′)2或-SO2R′；
每次出现的R独立地选自氢或可选被取代的C1-C6脂族基团；每次出现的R′独立地选自氢或者可选被取代的基团，所述基团选自C1-C8脂族基团、C6-C10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，或者其中R和R′与它们所键合的原子一起、或者两次出现的R′与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子；而
虚线代表单键或双键，只要化合价允许，
和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。
84、权利要求83的方法，其中该方法包括抑制Tec家族(例如Tec、Btk、Itk/Emt/Tsk、Bmx、Txk/Rlk)激酶活性。
85、权利要求83的方法，其中该方法包括抑制Itk活性。
86、权利要求83的方法，其中该方法包括抑制Btk活性。
87、治疗疾病或病症或者减轻其严重性的方法，所述疾病或病症选自增殖性疾病、心脏病、神经变性疾病、自体免疫性疾病、与器官移植有关的病症、炎性疾病、免疫学介导的疾病、病毒性疾病或者骨病，所述方法包括对所述患者给予根据权利要求79的组合物的步骤。
88、权利要求87的方法，包括对所述患者给予另外的治疗剂的附加步骤，所述另外的治疗剂选自化学治疗或抗增殖剂、抗炎剂、免疫调控或免疫抑制剂、神经营养因子、治疗心血管疾病的药物、治疗破坏性骨病的药物、治疗肝疾病的药物、抗病毒剂、治疗血液病的药物、治疗糖尿病的药物或者治疗免疫缺陷病症的药物，其中：
所述另外的治疗剂就所治疗的疾病而言是适当的；
所述另外的治疗剂与所述组合物一起以单一剂型给药或者作为多剂型的一部分与所述组合物分开给药。
89、抑制患者τ蛋白磷酸化的方法，所述方法包括对所述患者给予有效量的根据权利要求79的组合物的步骤。
90、权利要求88的方法，其中所述疾病选自癌症、阿尔茨海默氏病、再狭窄、血管生成、肾小球性肾炎、巨细胞病毒、HIV、疱疹、牛皮癣、动脉粥样硬化、脱发和自体免疫疾病，例如类风湿性关节炎。
91、权利要求90的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡癌、未分化的癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌与胆道癌、肾癌、骨髓病、淋巴病、何杰金氏病、毛样细胞癌、口腔与咽(口)、唇、舌、嘴、咽、小肠、结肠-直肠、大肠、直肠、脑与中枢神经系统的癌症和白血病。
92、权利要求91的方法，其中所述癌症选自结肠、乳腺、胃和卵巢癌。
93、权利要求88的方法，其中所述疾病选自造血病。
94、权利要求88的方法，其中所述疾病选自急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓细胞性白血病(APL)和急性淋巴细胞性白血病(ALL)。
95、权利要求88的方法，其中所述疾病选自自体免疫疾病、炎性疾病、代谢性、神经性与神经变性疾病、心血管疾病、变态反应、哮喘、糖尿病、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、帕金森氏病、与AIDS有关的痴呆、肌萎缩性侧索硬化(AML，Lou Gehrig氏病)、多发性硬化(MS)、精神分裂症、心肌细胞肥大、再灌注/局部缺血、中风和秃发。
96、权利要求88的方法，其中所述疾病选自免疫应答例如变应性或I型过敏反应，哮喘，自体免疫疾病例如移植排斥、移植物抗宿主疾病、类风湿性关节炎、肌萎缩性侧索硬化和多发性硬化，神经变性疾病例如家族型肌萎缩性侧索硬化(FALS)，以及实体与血液恶性肿瘤例如白血病和淋巴瘤。
97、权利要求96的方法，其中所述疾病选自自体免疫疾病，例如移植排斥、变态反应、类风湿性关节炎和白血病。
98、权利要求88的方法，其中所述疾病选自中风、糖尿病、肝肿大、心血管疾病包括心肥大、阿尔茨海默氏病、囊性纤维变性、病毒性疾病、自体免疫疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、牛皮癣、变态反应病包括哮喘、炎症、神经障碍和激素相关性疾病。
99、权利要求88的方法，其中所述疾病选自高钙血症、骨质疏松、骨关节炎、癌症、骨转移的对症治疗和佩吉特氏病。
100、权利要求88的方法，其中所述疾病选自变态反应性疾病。
101、权利要求100的方法，其中所述变态反应性疾病是哮喘。
102、权利要求88的方法，其中所述疾病选自呼吸道疾病、鼻粘膜炎症、骨与关节疾病、皮肤疾病与病症、胃肠道疾病与病症、其他组织与系统疾病。
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