ES2310366T3 - Nuevos derivados de heteroaril sulfonamida benzo-condensada utiles como agentes anticonvulsivos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (I) (Ver fórmula) en la que R 1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, metoxi, trifluorometilo, nitro y ciano; X-Y se selecciona entre el grupo que consiste en -S-CH-, -S-C(CH3)-, -O-CH-, -O-C(CH3)-, -N(CH3)-CH- y -CH=CH-CH-; A se selecciona entre el grupo que consiste en -CH2- y -CH(CH3)-; R 2 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo; cada uno de R 3 y R 4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1 - 4; como alternativa, R 3 y R 4 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, N y S; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Nuevos derivados de heteroaril sulfoamida
benzo-condensada útiles como agentes
anticonvulsivos.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de heteroaril sulfoamida benzo-condensada,
a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el
tratamiento de epilepsia y trastornos relacionados.
La epilepsia describe una afección en la que la
persona tiene ataques recurrentes debido a un proceso crónico
subyacente. La epilepsia se refiere un fenómeno clínico en lugar de
a una única entidad de enfermedad ya que hay muchas formas y causas
de epilepsia. Usando una definición de epilepsia como dos o más
ataques no provocados, la incidencia de epilepsia se estima en
aproximadamente el 0,3 al 0,5 por ciento en diferentes poblaciones
en todo el mundo, estimándose la frecuencia de epilepsia en 5 a 10
personas por cada 1000.
Una etapa esencial en la evaluación y gestión de
un paciente con un ataque es determinar el tipo de ataque que ha
ocurrido. La característica principal que distingue las categorías
diferentes de ataques es si la actividad del ataque es parcial
(sinónimo de focal) o generalizada.
Los ataques parciales son aquellos en los que la
actividad del ataque se restringe a áreas discretas de la corteza
cerebral. Si la consciencia se conserva totalmente durante el
ataque, las manifestaciones clínicas se consideran relativamente
sencillas y el ataque se denomina ataque sencillo parcial. Si la
consciencia se ve afectada, el ataque se denomina ataque complejo
parcial. Un subgrupo adicional importante comprende aquellos
ataques que siendo ataques parciales después se extienden de forma
difusa a través de la corteza, que se conocen como ataques parciales
con generalización secundaria.
Los ataques generalizados implican regiones
difusas del cerebro simultáneamente de una forma bilateralmente
simétrica. Los ataques de ausencia o pequeño mal se caracterizan por
lapsos repentinos breves de consciencia sin pérdida del control
postural. Los ataques de ausencia atípicos típicamente incluyen una
mayor alteración en el lapso de consciencia, un comienzo y cese
menos brusco y unos motores más obvios que pueden incluir
características focales o de lateralización. Los ataques
generalizados técnicos crónicos o de gran mal, el tipo principal de
ataques generalizados, se caracterizan por un comienzo brusco, sin
aviso. La fase inicial del ataque normalmente es una contracción
tónica de los músculos, dificultad respiratoria, una potenciación
marcada del tono simpático que conduce a un aumento de la
frecuencia cardiaca, de la presión sanguínea y del tamaño pupilar.
Después de 10-20 segundos la fase tónica del ataque
típicamente evoluciona a una fase clónica, producida por la
superposición de periodos de relajación muscular sobre la
contracción del músculo tónico. Los periodos de relajación aumentan
progresivamente hasta el final de la fase ictal que normalmente no
dura más de 1 minuto. La fase postictal se caracteriza por falta de
respuesta, flacidez muscular y salivación excesiva que pueden
provocar respiración estridente y obstrucción parcial de las vías
respiratorias. Los ataques atónicos se caracterizan por una pérdida
repentina del tono muscular postural que dura 1-2
segundos. La consciencia se ve afectada brevemente aunque
normalmente no hay una confusión postictal. Los ataques mioclónicos
se caracterizan por una repentina y breve contracción muscular que
puede implicar una parte del cuerpo o todo el cuerpo.
Los inhibidores de anhidrasa carbónica (CAI) se
han usado ampliamente en medicina, principalmente como fármacos
antiglaucoma y antisecretores o agentes diuréticos y son compuestos
valiosos. Sin embargo, los agentes antiglaucoma sistémicos (tales
como acetazolamida) poseen efectos secundarios no deseados
potenciales que incluyen parestesias, nefrotiasis y pérdida de
peso. Topiramato es un fármaco anticonvulsivo conocido que posee una
inhibición de anhidrasa carbónica micromolar de un solo dígito que
se sospecha la causa de las parestesias observadas en algunos
pacientes que toman topiramato.
El documento
EP-A-0483881 describe agonistas de
3-amido y
3-sulfoamido-indolilo NMDA y su uso
en el tratamiento de numerosas patologías.
El documento
WO-A-97/19682 describe compuestos de
aril salfonamida y sulfamida que se sabe que se unen selectivamente
e inhiben la actividad del receptor Y5 humano. Se describe también
el uso de estos compuestos para el tratamiento de trastornos de la
alimentación tales como obesidad, anorexia nerviosa, bulimia
nerviosa y afecciones anormales tales como trastornos
sexuales/reproductivos, depresión, ataque epiléptico, hipertensión,
hemorragia cerebral, insuficiencia cardiaca congestiva o
alteraciones del sueño y para el tratamiento de cualquier enfermedad
en la que el agonismo de un receptor Y5 pueda ser útil.
El documento
WO-A-02/096424 describe un método
para prevenir o tratar enfermedades asociadas con epileptogénesis
que comprende la administración de un
beta-heterocíclico-beta-aminoácido
a un sujeto. La enfermedad puede ser por ejemplo, traumatismo
craneal, dolor, apoplejía, ansiedad, esquizofrenia, psicosis,
isquemia cerebral, corea de Huntington, enfermedad de neuronas
motoras, enfermedad de Alzheimer, demencia o epilepsia.
Sigue habiendo una necesidad de proporcionar un
tratamiento eficaz para epilepsia y trastornos relacionados y
preferiblemente un tratamiento que no tenga los efectos secundarios
asociados atribuibles a la inhibición de anhidrasa carbónica.
La presente invención se refiere a un compuesto
de fórmula (I)
en la
que
- \quad
- R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, metoxi, trifluorometilo, nitro y ciano;
- \quad
- X-Y se selecciona entre el grupo que consiste en -S-CH-, -S-C(CH_{3})-, -O-CH-, -O-C(CH_{3})-, -N(CH_{3})-CH- y -CH=CH-CH-;
- \quad
- A se selecciona entre el grupo que consiste en -CH_{2}- y -CH(CH_{3})-;
- \quad
- R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
- \quad
- cada uno de R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-4};
- \quad
- como alternativa, R^{3} y R^{4} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, N y S;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Como ilustración de la invención está una
composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente
aceptable y cualquiera de los compuestos descritos anteriormente.
Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica
preparada mezclando cualquiera de los compuestos descritos
anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una
ilustración de la invención es un proceso para preparar una
composición farmacéutica que comprende mezclar cualquiera de los
compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Otro ejemplo de la invención es el uso de
cualquiera de los compuestos descritos en este documento en la
preparación de un medicamento para tratar la epilepsia o un
trastorno relacionado seleccionado entre ataques, temblor esencial o
síndrome de piernas inquietas, en un sujeto que lo necesita.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula (I)
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, -X-Y- y A son como se definen en
este documento. Los compuestos de fórmula (I) son útiles para tratar
la epilepsia y trastornos
relacionados.
En una realización, la presente invención se
refiere a un compuesto de fórmula (I)
en la
que
- \quad
- R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, metoxi, trifluorometilo, nitro y ciano;
- \quad
- X-Y se selecciona entre el grupo que consiste en -S-CH-, -S-C(CH_{3})-, -O-CH-, -O-C(CH_{3})-, -N(CH_{3})-CH- y -CH=CH-CH-;
- \quad
- A se selecciona entre el grupo que consiste en-CH_{2}- y -CH(CH_{3})-;
- \quad
- R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
- \quad
- cada uno de R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
- \quad
- como alternativa, R^{3} y R^{4} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, N y S;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización de la presente invención son
compuestos de fórmula (I) en la que
- \quad
- R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y halógeno;
- \quad
- X-Y se selecciona entre el grupo que consiste en -S-CH-, -S-C(CH_{3})-, -O-CH-, -O-C(CH_{3})-, -N(CH_{3})-CH- y -CH=CH-CH-;
- \quad
- A se selecciona entre el grupo que consiste en -CH_{2}- y -CH(CH_{3})-;
- \quad
- R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
- \quad
- cada uno de R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención son
compuestos de fórmula (I) en la que
- \quad
- R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; donde el halógeno se une en la posición 4, 5 ó 7;
- \quad
- X-Y se selecciona entre el grupo que consiste en -O-CH-, -O-C(CH_{3})-, -S-CH-, -S-C(CH_{3})-, -N(CH_{3})-CH- y -CH=CH-CH-;
- \quad
- A se selecciona entre el grupo que consiste en -CH_{2}- y -CH(CH_{3})-;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno;
- \quad
- cada uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención son
compuestos de fórmula (I) en la que
- \quad
- R^{1} es hidrógeno;
- \quad
- X-Y se selecciona entre el grupo que consiste en -O-CH-, -O-C(CH_{3})-, -S-CH-, -S-C(CH_{3})-, -N(CH_{3})-CH- y -CH=CH-CH-;
- \quad
- A se selecciona entre el grupo que consiste en -CH_{2}- y -CH(CH_{3})-;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno;
- \quad
- cada uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención son
compuestos de fórmula (I) en la que
- \quad
- R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno halógeno, hidroxi, metoxi, trifluorometilo, nitro y ciano; preferiblemente, R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; más preferiblemente, R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y halógeno, donde el halógeno se une en la posición 4, 5 ó 7;
- \quad
- X-Y es -S-CH-;
- \quad
- A se selecciona entre el grupo que consiste en -CH_{2}- y -CH(CH_{3})-;
- \quad
- R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo; preferiblemente, R^{2} es hidrógeno;
- \quad
- cada uno de R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y halógeno; preferiblemente, cada uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización de la presente invención,
R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno,
cloro, flúor y bromo. En otra realización de la presente invención,
el grupo R^{1} es distinto de hidrógeno y está unido en la
posición 4, 5 ó 7, preferiblemente en la posición 5. En otra
realización de la presente invención, el grupo R^{1} es distinto
de hidrógeno y está unido en la posición 5, 6 u 8, preferiblemente
en la posición 6. En otra realización de la presente invención,
R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y
halógeno. En otra realización de la presente invención, R^{1} se
selecciona entre el grupo que consiste en hidroxi y metoxi. En otra
realización de la presente invención, R^{1} se selecciona entre
el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno y trifluorometilo. En
otra realización de la presente invención, R^{1} se selecciona
entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, trifluorometilo,
ciano y nitro. En otra realización de la presente invención,
R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno,
halógeno, trifluorometilo y ciano. En otra realización de la
presente invención, R^{1} se selecciona entre el grupo que
consiste en trifluorometilo y ciano. En otra realización de la
presente invención, R^{1} se selecciona entre el grupo que
consiste en hidrógeno, 4-bromo,
5-cloro, 5-fluoro,
5-bromo,
5-trifluorometil-5-ciano
y 7-ciano.
En una realización de la presente invención,
R^{2} es hidrógeno. En otra realización de la presente invención
cada uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno. En otra realización de
la presente invención, R^{2} es hidrógeno, R^{3} es hidrógeno y
R^{4} es hidrógeno.
En una realización de la presente invención,
cada uno de R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente
entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo
C_{1-4}. En otra realización de la presente
invención, R^{3} y R^{4} se toman junto con el átomo de
nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo
saturado, parcialmente saturado o aromático, de 5 a 7 miembros, que
contiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos adicionales
seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, N
y S.
En una realización de la presente invención,
cada uno de R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente
entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo. En otra
realización de la presente invención, cada uno de R^{3} y R^{4}
se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en
hidrógeno y metilo. En otra realización de la presente invención,
cada uno de R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente
entre el grupo que consiste en hidrógeno y etilo. En otra
realización de la presente invención, R^{3} es hidrógeno y R^{4}
es etilo.
En una realización de la presente invención,
R^{3} y R^{4} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos para formar una estructura de anillo saturado,
parcialmente saturado o aromático, de 5 a 7 miembros, que contiene
opcionalmente de uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en O, S y N. En otra
realización de la presente invención, R^{3} y R^{4} se toman
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una
estructura de anillo saturado de 5 a 7 miembros, que contiene
opcionalmente de uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en O, S y N. En otra
realización de la presente invención, R^{3} y R^{4} se toman
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una
estructura de anillo aromático de 5 a 7 miembros, que contiene
opcionalmente de uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en O, S y N.
Preferiblemente, R^{3} y R^{4} se toman
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una
estructura de anillo saturado, parcialmente insaturado o aromático,
de 5 a 6 miembros, que contiene opcionalmente de uno a dos
heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre el
grupo que consiste en O, S y N. Más preferiblemente, R^{3} y
R^{4} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos
para formar una estructura de anillo saturado, parcialmente
saturado o aromático de 6 miembros, que contiene opcionalmente de
uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente
entre el grupo que consiste en O, S y N.
Preferiblemente, R^{3} y R^{4} se toman
junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una
estructura de anillo saturado o aromático de 5 a 7 (más
preferiblemente de 5 a 6) miembros, que contiene opcionalmente de
uno a dos (preferiblemente uno) heteroátomos adicionales
seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O,
S y N (preferiblemente O o N, más preferiblemente N).
En otra realización de la presente invención,
R^{3} y R^{4} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos para formar una estructura de anillo saturado o
aromático de 5 a 6 miembros, que contiene opcionalmente de uno a
dos (preferiblemente uno) heteroátomos adicionales seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en O, S y N
(preferiblemente O o N, más preferiblemente, N).
Preferiblemente, la estructura de anillo
saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros
contiene de 0 a 1 heteroátomos adicionales seleccionados
independientemente entre el grupo que consiste en O, S y N.
Preferiblemente, el heteroátomo se selecciona independientemente
entre el grupo que consiste en O y N, más preferiblemente, el
heteroátomo es N.
Los ejemplos adecuados de estructuras de anillo
saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros que
contiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos adicionales
seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O,
S y N incluyen, pero sin limitación, pirrolilo, pirrolidinilo,
pirrolinilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, imidazolilo,
pirazolilo, piridilo, imidazolilo, tiomorfolinilo, pirazinilo,
triazinilo, azepinilo, y similares. Las estructuras de anillo
saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros que
contiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos adicionales
seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O,
S y N incluyen, pero sin limitación, imidazolilo, pirrolidinilo,
piperidinilo y morfolinilo.
En una realización de la presente invención A es
-CH_{2}-.
En una realización de la presente invención,
X-Y se selecciona entre el grupo que consiste en
-S-CH-, -O-CH-,
-O-C (CH_{3})-,
-N(CH_{3})-CH- y
-CH=CH-CH-. En otra realización de la presente
invención, X-Y se selecciona entre el grupo que
consiste en -S-CH-, -O-CH-,
-O-C(CH_{3})- y -CH=CH-CH-.
En otra realización de la presente invención, X-Y
se selecciona entre el grupo que consiste
en-S-CH-, -O-CH-,
-O-C(CH_{3})- y
-N(CH_{3})-CH-. En otra realización de la
presente invención, X-Y se selecciona entre el grupo
que consiste en-S-CH-,
-O-CH-, -N(CH_{3})-CH- y
-CH=CH-CH-. En otra realización de la presente
invención, X-Y se selecciona entre el grupo que
consiste en -S-CH-, -O-CH- y
-CH=CH-C-. En otra realización de la presente
invención, X-Y se selecciona entre el grupo que
consiste en-S-CH- y
-O-CH-. En otra realización de la presente
invención, X-Y se selecciona entre el grupo que
consiste en S-CH-,
-S-C(CH_{3})-, -O-CH-,
-O-C(CH_{3})- y
-N(CH_{3})-CH-.
En una realización de la presente invención, X-
es -S-CH-. En otra realización de la presente
invención, X-Y es -CH=CH=CH-. En otra realización
de la presente invención, X-Y es
-N(CH_{3})-CH-. En otra realización de la
presente invención, X-Y se selecciona entre el grupo
que consiste en -O-CH- y
-O-C(CH_{3})-.
En una realización, la presente invención se
refiere a compuestos seleccionados entre el grupo que consiste en
N-(benzo[b]tien-3-ilmetil)-sulfamida;
N-[(5-clorobenzo[b]tien-3-il)metil]-sulfamida;
N-(3-benzofuranilmetil)-sulfamida;
N-[(5-fluorobenzo[b]tien-3-il)metil]-sulfamida;
N-(1-benzo[b]tien-3-iletil)-sulfamida;
N-(1-naftalenilmetil)-sulfamida;
N-[(2-metil-3-benzofuranil)metil]-sulfamida;
N-[(5-bromobenzo[b]tien-3-il)metil]-sulfamida;
N-[(4-bromobenzo[b]tien-3-il)metil]-sulfamida;
N-[(7-fluorobenzo[b]tien-3-il)metil]-sulfamida;
N-[(1-metil-1H-indol-3-il)metil]-sulfamida;
N-[(4-trifluorometilbenzo[b]tien-3-il)metil]-sulfamida;
N-[(4-cianobenzo[b]tien-3-il)metil]-sulfamida;
N-[(benzo[b]tien-3-il)metil]-sulfamoilpirrolidina;
N-[(benzo[b]tien-3-il)metil]-N-etil-sulfamida;
[(benzo[b]tien-3-il)metil]-amida
del ácido imidazol-1-sulfónico; y
sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Realizaciones adicionales de la presente
invención incluyen aquellas en las que los sustituyentes
seleccionados para una o más de las variables definidas en este
documento (es decir, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
X-Y y A) se seleccionan independientemente para ser
cualquier sustituyente individual o cualquier subconjunto de
sustituyentes seleccionados entre la lista completa que se define en
este documento.
En una realización de la presente invención
están compuestos de fórmula (I) en los que la actividad de MES,
medida de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 17, a
una dosis de 300 mg/kg es mayor de o igual a 3/5 de los ratones en
cualquier intervalo de tiempo. Otra realización de la presente
invención son compuestos de fórmula (I) en la que la actividad de
MES, medida de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo
17, a una dosificación de 100 mg/kg es mayor de o igual a 3/5 de los
ratones en cualquier intervalo de tiempo.
Los compuestos representativos de la presente
invención son como se muestran en las Tabla 1 y 2, a
continuación.
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\vskip1.000000\baselineskip
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Como se usa en este documento,
"halógeno" se refiere a cloro, bromo, flúor y yodo.
Como se usa en este documento, el término
"alquilo" si se usa solo o como parte de un grupo
sustituyente, incluye cadenas lineales y ramificadas. Por ejemplo,
los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo, pentilo y similares. A menos que se
indique otra cosa, "alquilo C_{1-4}"
se refiere a una composición de cadena de carbono de
1-4 átomos de carbono.
Cuando un grupo particular está
"sustituido" (por ejemplo, alquilo, fenilo, arilo,
heteroalquilo, heteroarilo), ese grupo puede tener uno o más
sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, más
preferiblemente de uno a tres sustituyentes, aún más
preferiblemente de uno a dos sustituyentes, seleccionados
independientemente entre la lista de sustituyentes.
Con respecto a los sustituyentes, el término
"independientemente" se refiere a que cuando es posible
más de uno de dichos sustituyentes, tales sustituyentes pueden ser
iguales o diferentes entre sí.
Para proporcionar una descripción más concisa,
algunas de las expresiones cuantitativas dadas en este documento no
se califican con el término "aproximadamente". Debe
entenderse que tanto si el término "aproximadamente" se usa
explícitamente como si no, toda cantidad dada en este documento
pretende hacer referencia al valor real dado, y también pretende
referirse a la aproximación a dicho valor dado que deduciría
razonablemente un especialista en la técnica basándose en ello,
incluyendo aproximaciones debidas a condiciones experimentales y/o
de medición para dicho valor dado.
Como se usa en este documento, a menos que se
indique otra cosa, el término "grupo saliente" se
refiere a un átomo o grupo cargado o no cargado que sale durante una
reacción de sustitución o desplazamiento. Los ejemplos adecuados
incluyen, pero sin limitación, Br, Cl, I, mesilato, tosilato, y
similares.
A menos que se indique otra cosa, la posición a
la que se une el sustituyente R^{1} se determinará contando
alrededor de la estructura núcleo en el sentido de las agujas del
reloj, comenzando en las posiciones X-Y como 1,2 y
continuando desde éstas como se indica a continuación:
Si el sustituyente X-Y debe ser
-CH=CH-CH-, entonces el grupo X-Y se
contará como 1, 2, 3 y después se continúa contando en el sentido de
las agujas del reloj alrededor de la estructura núcleo como se ha
indicado previamente.
Entendiendo la nomenclatura usada a lo largo de
esta descripción, primero se describe la porción terminal de la
cadena lateral designada, seguido de la funcionalidad adyacente
hacia el punto de unión. Por lo tanto, por ejemplo, un sustituyente
"fenil-alquilaminocarbonil
C_{1}-C_{6}-alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo de la
fórmula
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Las abreviaturas usadas en la memoria
descriptiva, particularmente en los Esquemas y Ejemplos, son las
siguientes:
- DCE = Dicloroetano
- DCM = Diclorometano
- DMF = N,N-Dimetilformamida
- DMSO = Dimetilsulfóxido
- LAH = Hidruro de Litio y Aluminio
- MTBE = Metil-terc-butil éter
- THF = Tetrahidrofurano
- TLC = Cromatografía de Capa Fina
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Como se usa en este documento, a menos que se
indique otra cosa, las expresiones "epilepsia y trastornos
relacionados" o "epilepsia o trastorno
relacionado" se refieren a cualquier trastorno en el que un
sujeto (preferiblemente un ser humano adulto, niño o bebé)
experimenta uno o más ataques y/o temblores. Los ejemplos adecuados
incluyen, aunque sin limitación, epilepsia (incluyendo, aunque sin
limitación, epilepsias relacionadas con localización, epilepsias
generalizadas, epilepsias con ataques tanto generalizados como
locales y similares), ataques como una complicación de una
enfermedad o afección (tales como ataques asociados con
encefalopatía, fenilcetonuria, enfermedad de Gaucher juvenil,
epilepsia mioclónica de Lundborg, apoplejía, traumatismo craneal,
estrés, cambios hormonales, uso de fármacos o retirada de fármacos,
uso o retirada de alcohol, falta de sueño y similares), temblor
esencial, síndrome del miembro sin descanso y similares.
Preferiblemente, el trastorno se selecciona entre epilepsia
(independientemente del tipo, causa u origen subyacente), temblor
esencial o síndrome del miembro sin descanso, más preferiblemente,
el trastorno es epilepsia (independientemente del tipo, causa u
origen subyacente) o temblor esencial.
El término "sujeto" como se usa en
este documento, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero,
más preferiblemente un humano, que ha sido el objeto de
tratamiento, observación o experimento.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" como se usa en este documento, se refiere a la
cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que suscita la
respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o
humano que está investigando un investigador, veterinario, doctor en
medicina u otro médico que incluye alivio de los síntomas de la
enfermedad o trastorno a tratar.
Como se usa en este documento, el término
"composición" pretende incluir un producto que comprende los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así
como cualquier producto que resulte directa o indirectamente de las
combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas.
Cuando los compuestos de acuerdo con esta
invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir en
consecuencia como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o
más centros quirales, pueden existir adicionalmente en forma de
diastereómeros. Debe apreciarse que todos los isómeros y mezclas de
los mismos se incluyen dentro del alcance de la presente invención.
Adicionalmente, algunas de las formas cristalinas de los compuestos
pueden existir en forma de polimorfos y como tales se pretende
incluirlos en la presente invención. Además, algunos de los
compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o
disolventes orgánicos habituales y se pretende incluir dichos
solvatos también dentro del alcance de esta invención.
Los profármacos serán derivados funcionales de
los compuestos que se pueden convertir fácilmente in vivo en
el compuesto requerido. De esta manera, en los métodos de
tratamiento el término "administrar" incluirá el tratamiento
de diversos trastornos descritos con el compuesto descrito
específicamente con un compuesto que puede no haberse descrito
específicamente pero que se convierte en el compuesto especificado
in vivo después de la administración al paciente. Los
procedimientos convencionales para la selección y preparación de
derivados de profármaco adecuados se describen por ejemplo en
"Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Para usar en medicina, las sales de los
compuestos de esta invención se denominan "sales
farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Sin embargo,
pueden usarse otras sales en la preparación de los compuestos de
acuerdo con esta invención o de sus sales farmacéuticamente
aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos incluyen sales de adición de ácidos que, por ejemplo,
pueden formarse mezclando una solución del compuesto con una
solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido
clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido
succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido
tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Adicionalmente,
cuando los compuestos de la invención llevan un resto ácido, las
sales farmacéuticamente adecuadas de los mismos pueden incluir sales
de metales alcalinos, por ejemplo, sales sódicas o potásicas; sales
de metales alcalinotérreos, por ejemplo, sales cálcicas o de
magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por
ejemplo, sales amonio cuaternario; de esta manera, las sales
farmacéuticamente aceptables representativas incluyen lo siguiente:
acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato,
bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato,
cloruro, clavulanato, citrato, diclorhidrato, edetato, edisilato,
estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato,
glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato,
clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isotionato, lactato,
lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato,
metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato,
nitrato, sal N-metilglucamina amónica, oleato,
pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato,
poligalacturonato, salicilato, estearato, sulfato, subacetato,
succinato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y
valerato.
Los ácidos representativos y bases que pueden
usarse en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables
incluyen los siguientes:
ácidos incluyendo ácido acético, ácido
2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido
adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido
L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico,
ácido 4-acetamidabenzoico, ácido
(+)-canfórico, ácido canforsulfónico, acido
(+)-(1S)-canfor-10-sulfónico,
ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico,
ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido
etano-1,2-disulfónico, ácido
etanosulfónico, ácidos
2-hidroxi-etanosulfónico, ácido
fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido
glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido
D-glucorónico, ácido L-glutámico,
ácido \alpha-oxo-glutárico, ácido
glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico,
ácido (+)-L-láctico, ácido
(\pm)-DL-láctico, ácido
lactobiónico, ácido maleico, ácido
(-)-L-málico, ácido malónico, ácido
(\pm)-DL-mandélico, ácido
metanosulfónico, ácido
naftaleno-2-sulfónico, ácido
naftaleno-1,5-disulfónico, ácido
1-hidroxi-2-naftoico,
ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido
oxálico, ácido palmítrico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido
L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido
4-amino-salicílico, ácido sebácico,
ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico,
ácido (+)-L-tartárico, ácido
tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido
un-decilénico; y
bases incluyendo amoniaco,
L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de
calcio, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina,
2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina,
N-metil-glucamina, hidrabamina,
1H-imidazol, L-lisina, hidróxido de
magnesio,
4-(2-hidroxietil)-morfolina,
piperazina, hidróxido potásico,
1-(2-hidroxietil)-pirrolidina,
amina secundaria, hidróxido sódico, trietanolamina, trometamina e
hidróxido de cinc.
Los compuestos de fórmula (I) en la que A es
-CH_{2}- pueden prepararse de acuerdo con el proceso indicado en
el Esquema 1.
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Esquema
1
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente
sustituido de fórmula (V), un compuesto conocido o compuesto
preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto
adecuadamente sustituido de fórmula (VI), un compuesto conocido o
compuesto preparado por métodos conocidos, en el que el compuesto de
fórmula (VI) está presente en una cantidad en el intervalo de
aproximadamente 2 a aproximadamente 5 equivalentes, en un
disolvente orgánico tal como etanol, metanol, dioxano y similares,
preferiblemente, en un disolvente orgánico anhidro,
preferiblemente, a una temperatura elevada en el intervalo de
aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºC, más
preferi-
blemente a aproximadamente una temperatura de reflujo, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ia).
blemente a aproximadamente una temperatura de reflujo, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ia).
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse
alternativamente de acuerdo con el proceso indicado en el Esquema
2.
Esquema
2
Por consiguiente, un compuesto de fórmula (VII)
adecuadamente sustituido, un compuesto conocido o compuesto
preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con un compuesto
adecuadamente sustituido de fórmula (VI), un compuesto conocido o
compuesto preparado por métodos conocidos, en el que el compuesto de
fórmula (VI) está presente en una cantidad en el intervalo de
aproximadamente 2 a aproximadamente 5 equivalentes, en un
disolvente orgánico tal como THF, dioxano y similares,
preferiblemente, en un disolvente orgánico anhidro,
preferiblemente, a una temperatura elevada en el intervalo de
aproximadamente 50ºC a aproximadamente 100ºC, más preferiblemente a
aproximadamente una temperatura de reflujo, para producir el
compuesto correspondiente de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (VII) en la que A es
-CH_{2}- pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con el proceso
indicado en el Esquema 3.
Esquema
3
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente
sustituido de fórmula (VIII), un compuesto conocido o un compuesto
preparado por métodos conocidos se hace reaccionar con un agente de
activación tal como cloruro de oxalilo, sulfonilo cloruro y
similares y después se hace reaccionar con una fuente de amina tal
como amoniaco, hidróxido de amonio y similares en un disolvente
orgánico tal como THF, éter dietílico, DCM, DCE y similares para
producir el compuesto correspondiente de fórmula (IX).
El compuesto de fórmula (IX) se hace reaccionar
con un agente reductor seleccionado adecuadamente tal como LAH,
borano y similares en un disolvente orgánico tal como THF, éter
dietílico y similares para producir el compuesto correspondiente de
fórmula (VIla).
Los compuestos de fórmula (VII) en los que A es
-CH(CH_{3})- pueden prepararse, por ejemplo, de acuerdo con
el proceso indicado en el Esquema 4.
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Esquema
4
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente
sustituido de fórmula (X), un compuesto conocido o compuesto
preparado por métodos conocidos, se hace reaccionar con una mezcla
de formamida y ácido fórmico, en la que la mezcla de formamida y
ácido fórmico está presente en una cantidad mayor de aproximadamente
1 equivalente, preferiblemente, en una cantidad mayor de
aproximadamente 5 equivalentes, a una temperatura elevada de
aproximadamente 150ºC, para producir el compuesto correspondiente de
fórmula (XI).
El compuesto de fórmula (XI) se hidroliza
haciéndolo reaccionar con HCI concentrado, H_{2}SO_{4}
concentrado y similares a una temperatura elevada, preferiblemente a
reflujo para producir el compuesto correspondiente de fórmula
(VIIb).
Los compuestos de fórmula (VII) pueden
prepararse como alternativa, de acuerdo con el proceso indicado en
el Esquema 5.
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Esquema
5
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente
sustituido de fórmula (XII), en la que L es un grupo saliente tal
como Br, CI, I, tosilato, mesilato y similares, un compuesto
conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, se hace
reaccionar con azida sódica, en un disolvente orgánico tal como DMF,
DMSO, metanol, etanol y similares, para producir el compuesto
correspondiente de fórmula (XIII).
El compuesto de fórmula (XIII) se hace
reaccionar con un agente reductor seleccionado adecuadamente tal
como LAH, trifenilfosfina, H_{2(g)} y similares, de acuerdo
con métodos conocidos para producir el compuesto correspondiente de
fórmula (VII).
Los compuestos de fórmula (VII) en los que A es
CH_{2} y X-Y es -O-CH_{2}-
pueden preparase por ejemplo de acuerdo con el proceso indicado en
el Esquema 6.
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Esquema
6
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\vskip1.000000\baselineskip
Por consiguiente, un fenol adecuadamente
sustituido, un compuesto de fórmula (XIV), un compuesto conocido o
compuesto preparado por métodos conocidos se hace reaccionar con
bromoacetona, un compuesto conocido, en presencia de una base tal
como K_{2}CO_{3}, Na_{2}CO_{3}, NaH, trietilamina, piridina
y similares, en un disolvente orgánico tal como acetonitrilo, DMF,
THF y similares, opcionalmente a una temperatura elevada, para
producir el compuesto correspondiente de fórmula (XV).
El compuesto de fórmula (XV) se hace reaccionar
con un ácido tal como ácido polifosfórico, ácido sulfúrico, ácido
clorhídrico y similares, preferiblemente con ácido polifosfórico,
preferiblemente en ausencia de un disolvente (un especialista en la
técnica reconocerá que el ácido polifosfórico actúa como
disolvente), para producir el compuesto correspondiente de fórmula
(XVI).
El compuesto de fórmula (XVI) se hace reaccionar
con una fuente de bromo tal como N-bromosuccinimida
en presencia de benzoil peróxido, Br_{2} y similares, en un
disolvente orgánico tal como tetracloruro de carbono, cloroformo,
DCM y similares, preferiblemente en un disolvente orgánico
halogenado para producir el compuesto correspondiente de fórmula
(XVII).
El compuesto de fórmula (XVII) se hace
reaccionar con azida sódica, en un disolvente orgánico tal como DMF,
DMSO, metanol, etanol y similares, para producir el compuesto
correspondiente de fórmula (XVIII).
El compuesto de fórmula (XVIII) se hace
reaccionar con un agente reductor seleccionado adecuadamente tal
como LAH, trifenilfosfina, H_{2(g)} y similares, de acuerdo
con métodos conocidos para producir el compuesto correspondiente de
fórmula (VIlc).
Los compuestos de fórmula (V) en los que
X-Y es -S-CH- pueden prepararse, por
ejemplo, de acuerdo con el proceso indicado en el Esquema 7.
\newpage
Esquema
7
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente
sustituido de fórmula (XIX), un compuesto conocido o compuesto
preparado por métodos conocidos se hace reaccionar con
cloroacetaldehído dimetil acetal o bromoacetaldehído dimetil
acetal, un compuesto conocido, en presencia de una base tal como
terc-butóxido-potásico,
terc-butóxido sódico, carbonato potásico, hidróxido
potásico y similares, en un disolvente orgánico tal como THF, DMF,
acetonitrilo y similares, para producir el compuesto correspondiente
de fórmula (XX).
El compuesto de fórmula (XX) se hace reaccionar
con un ácido tal como ácido polifosfórico, ácido sulfúrico, ácido
clorhídrico y similares, preferiblemente con ácido polifosfórico en
presencia de clorobenceno, preferiblemente en ausencia de un
disolvente (un especialista en la técnica reconocerá que el ácido
polifosfórico y/o el clorobenceno pueden actuar como disolvente), a
una temperatura elevada en el intervalo de aproximadamente 100 a
200ºC, preferiblemente a una temperatura elevada de aproximadamente
la temperatura de reflujo para producir el compuesto correspondiente
de fórmula (XXI).
El compuesto de fórmula (XXI) se hace reaccionar
con un agente de formilación tal como diclorometil metil éter y
similares, en presencia de un catalizador de ácido Lewis tal como
tetracloruro de titanio, tricloruro de aluminio, tetracloruro de
estaño y similares, en un disolvente orgánico tal como DCM,
cloroformo y similares, a una temperatura en el intervalo de
aproximadamente 0ºC a aproximadamente temperatura ambiente, para
producir el compuesto correspondiente de fórmula (Va).
Los compuestos de fórmula (I) en la que R^{3}
y/o R^{4} son distintos de hidrógeno o R^{3} y R^{4} se toman
junto con el nitrógeno al que están unidos para formar una
estructura de anillo, pueden prepararse alternativamente de acuerdo
con el proceso indicado en el Esquema 8.
Esquema
8
Por consiguiente, un compuesto adecuadamente
sustituido de fórmula (lb), se hace reaccionar con una amina
sustituida adecuadamente, un compuesto de fórmula (XXII), un
compuesto conocido o compuesto preparado por métodos conocidos, en
agua o un disolvente orgánico tal como dioxano, etanol, THF,
isopropanol y similares, con la condición de que el compuesto de
fórmula (lb) y el compuesto de fórmula (XXII) sean al menos
parcialmente solubles en el agua o el disolvente orgánico a una
temperatura en el intervalo de aproximadamente temperatura ambiente
a aproximadamente reflujo, preferiblemente a aproximadamente la
temperatura de reflujo, para producir el compuesto correspondiente
de fórmula (Ic).
Un especialista en la técnica reconocerá que
cuando una etapa de reacción de la presente invención puede
realizarse en diversos disolventes o sistemas de disolvente, dicha
etapa de reacción puede realizarse también en una mezcla de
disolventes adecuados o sistemas de disolvente.
Cuando los procesos para la preparación de los
compuestos de acuerdo con la invención dan lugar a una mezcla de
estereoisómeros, estos isómeros pueden separarse por técnicas
convencionales tales como cromatografía preparativa. Los compuestos
pueden prepararse en forma racémica o los enantiómeros individuales
pueden prepararse por síntesis enantioespecífica o por resolución.
Los compuestos pueden resolverse, por ejemplo, en sus enantiómeros
componentes por técnicas convencionales, tales como la formación de
pares diastereoméricos por formación de sal con ácido ópticamente
activo tal como ácido
(-)-di-p-toluoil-D-tartárico
y/o ácido
(+)-di-p-toluoil-L-tartárico
seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base
libre. Los compuestos pueden resolverse también por formación de
ésteres o amidas diastereoméricas, seguido de separación
cromatográfica y retirada del auxiliar quiral. Como alternativa,
los compuestos pueden resolverse usando una columna de HPLC
quiral.
Durante cualquiera de los procesos para
preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser
necesario y/o deseable proteger los grupos sensibles o reactivos en
cualquiera de las moléculas afectadas. Esto puede conseguirse
mediante grupos protectores convencionales tales como los descritos
en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie,
Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991. Los
grupos protectores pueden retirarse en una etapa posterior
conveniente usando métodos conocidos en la técnica.
La presente invención comprende adicionalmente
composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de
fórmula (I) con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las
composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de
la invención descritos en este documento como ingrediente activo
pueden prepararse mezclando íntimamente el compuesto o compuestos
con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas de
formación de compuestos farmacéuticas convencionales. El vehículo
puede tomar diversas formas dependiendo de la vía de administración
deseada (por ejemplo, oral, parenteral). De esta manera para
preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, elixires y
soluciones, los vehículos adecuados y aditivos incluyen agua,
glicoles, aceites, alcoholes agentes aromatizados conservantes,
estabilizadores, agentes colorantes similares; para preparaciones
orales sólidos tales como polvos, cápsulas y comprimidos, los
vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares,
diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes,
agentes disgregantes y similares. Las preparaciones orales sólidas
pueden recubrirse también con sustancias tales como azúcares o
recubrirse de forma entérica para modular el sitio principal de
absorción. Para administración parenteral, el soporte nuevamente
consistirá en agua estéril u otros ingredientes pueden añadirse para
aumentar la solubilidad o conservación. Las suspensiones o
soluciones inyectables pueden prepararse también utilizando
vehículos acuosos junto con aditivos apropiados.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, uno o más compuestos de la presente invención como
ingrediente activo se mezcla íntimamente con un vehículo
farmacéutico de acuerdo con técnicas de formación de compuestos
farmacéuticas convencionales, dicho vehículo puede tomar diversas
formas dependiendo de la forma de preparación deseada para
administración por ejemplo oral o parenteral tal como intramuscular.
En la preparación de las composiciones en la forma de dosificación,
puede emplearse cualquiera de los medios farmacéuticos habituales.
De esta manera, para preparaciones orales líquidas tales como por
ejemplo suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos
adecuados y aditivos incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes,
agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y
similares. Para preparaciones orales sólidas tales como por ejemplo
polvos, cápsulas, comprimidos encapsulados, cápsulas gelificadas y
comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones,
azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes,
aglutinantes, agentes disgregantes, y similares. Debido a su
facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan
la forma de dosificación unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso
los vehículos farmacéuticos sólidos se emplean obviamente. Si se
desea, los comprimidos pueden recubrirse con azúcar o con un
recubrimiento entérico por técnicas convencionales. Para
administración parenteral, el vehículo nuevamente comprenderá agua
estéril, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo
con fines tales como ayuda en la solubilidad o para conservación.
También pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso
pueden emplearse vehículos líquidos apropiados, agentes de
suspensión y similares. Las composiciones farmacéuticas de este
documento contendrán, por dosificación unitaria, por ejemplo un
comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharilla y similar, una
cantidad de ingrediente activo necesaria para suministrar una dosis
eficaz como se ha descrito anteriormente. Las composiciones
farmacéuticas de este documento contendrán, por unidad de
dosificación unitaria, por ejemplo, un comprimido, cápsula, polvo,
inyección, supositorio, cucharilla, y similares, de aproximadamente
50-100 mg y pueden darse en una dosificación de
aproximadamente 0,01-20,0 mg/kg/día, preferiblemente
de aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg/día, más preferiblemente de
aproximadamente 0,5-5 mg/kg/día, más preferiblemente
de aproximadamente 1,0-5,0 mg/kg/día. Las
dosificaciones, sin embargo pueden variarse dependiendo de los
requisitos de los pacientes, la gravedad de la afección a tratar y
el compuesto a emplear. Puede emplearse el uso de administración
diaria o dosificación post-periódica.
Preferiblemente, estas composiciones están en
formas de dosificación unitaria tales como comprimidos, píldoras,
cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales
estériles, aerosol medido o pulverizadores líquidos, gotas,
ampollas, dispositivos auto-inyectores o
supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal,
sublingual o rectal o por administración por inhalación o
insuflación. Como alternativa, la composición puede presentarse en
una forma adecuada para administración una vez a la semana, una vez
al mes; por ejemplo en una sal insoluble del compuesto activo, tal
como la sal decanoato puede adoptarse para proporcionar una
preparación de depósito para inyección intramuscular. Para preparar
composiciones sólidas tales como comprimidos, el principal
ingrediente activo se mezcla con un vehículo farmacéutico por
ejemplo ingredientes de formación de comprimidos convencionales
tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco,
ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas y
otros diluyentes farmacéuticos o por ejemplo agua para formar una
composición de pre-formulación sólida que contiene
una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia
a estas composiciones de pre-formulación como
homogéneas, se entiende que el ingrediente activo está disperso
uniformemente en toda la composición de manera que la composición
puede subdividirse fácilmente en formas de dosificación igualmente
eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta
composición de pre-formulación sólida se subdivide
después en formas de dosificación unitaria del tipo descrito
anteriormente que contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg del
ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o
píldoras de la nueva composición pueden recubrirse o formarse de
otra manera para proporcionar una forma de dosificación que da la
ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o
píldora puede comprender una dosificación interna y un componente
de dosificación externa, estando este último en forma de envoltura
sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse en una capa
entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y
permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se
retrase su liberación. Pueden usarse diversos materiales para
dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos
materiales numerosos ácidos poliméricos con materiales tales como
goma, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que las nuevas
composiciones de la presente invención pueden incorporarse para
administración por vía oral o por inyección incluyen soluciones
acuosa, jarabes, adecuadamente aromatizados, suspensiones acuosas u
oleosas y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como
aceite de semilla de algodón o aceite de sésamo, aceite de coco,
aceite de cacahuete así como elixires y vehículos farmacéuticos
similares. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para
suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales, tales
como tragacanto, goma arábiga, alginato, dextrano,
carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o
gelatina.
Un método para tratar la epilepsia y trastornos
relacionados descritos en este documento puede realizarse también
usando una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los
compuestos definidos en este documento y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede
contener entre aproximadamente 0,1 mg y 1000 mg, preferiblemente
aproximadamente de 50 a 500 mg del compuesto y puede estar
constituida en cualquier forma adecuada para el modo de
administración seleccionado. Los vehículos incluyen excipientes
farmacéuticos necesarios e inertes, incluyendo, aunque sin
limitación, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes,
aromatizantes, edulcorantes, conservantes y recubrimientos. Las
composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas
sólidas tales como píldoras, comprimidos, comprimidos encapsulados,
cápsulas (cada uno de los cuales incluye formulaciones de
liberación inmediata, de liberación temporizada y de liberación
sostenida) gránulos y polvos y formas líquidas tales como
soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones. Las forma
útiles para administración parenteral incluyen soluciones estériles,
emulsiones y suspensiones.
Ventajosamente los compuestos de la presente
invención pueden administrarse en una sola dosis diaria o la
dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas
dos, tres o cuatro veces al día. Adicionalmente, los compuestos
para la presente invención pueden administrarse en forma intranasal
mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados o por
parches transdérmicos para la piel bien conocidos por los
especialistas habituales en la técnica. Para administrar en forma
de un sistema de suministro transdérmico, la administración de
dosificación por supuesto será continua en lugar de intermitente
durante el régimen de dosificación.
Por ejemplo, para la administración oral en
forma de un comprimido o cápsula, el componente de fármaco activo
puede combinarse con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable
no tóxico, oral tal como etanol, glicerol, alcohol, agua y
similares. Además, cuando se desea o es necesario, aglutinantes
adecuados: lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes
pueden incorporarse también a la mezcla. Los aglutinantes adecuados
incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales
tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de
almidón, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga,
tragacanto u oleato sódico, estearato sódico, estearato de
magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y
similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metil
celulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares.
Las formas líquidas en agentes de suspensión o
dispersión adecuadamente aromatizados tales como gomas sintéticas y
naturales, por ejemplo tragacanto, goma arábiga, metil celulosa y
similares. Se desean para administración parenteral, suspensiones
estériles y soluciones. Las preparaciones isotónicas que
generalmente contienen conservantes adecuados se emplean cuando se
desea administración intravenosa.
Los compuestos de esta invención pueden
administrarse en cualquiera de las composiciones anteriores y de
acuerdo con los regímenes de dosificación establecidos en la
técnica cuando se requiera tratamiento de epilepsia o enfermedades
relacionadas.
La dosificación diaria de los productos puede
variarse en un amplio intervalo del 0,01 a 1.000 mg por ser humano
adulto por día. Para administración oral, las composiciones se
proporcionan preferiblemente en forma de comprimidos que contienen
0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100,
150, 200, 250, 500 y 1000 miligramos del ingrediente activo para el
ajuste sintomático de la dosificación al paciente a tratar. Una
cantidad eficaz del fármaco se suministra habitualmente a un nivel
de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 20
mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, el intervalo es de
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10,0 mg/kg de peso corporal
por día, más preferiblemente aún de aproximadamente 1,0 a
aproximadamente 5,0 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos
se administran en un régimen de 1 a 4 veces por día.
Las dosificaciones óptimas a administrar pueden
determinarlas fácilmente los especialistas en la técnica y variarán
con el compuesto particular usado, el modo de administración, la
potencia de la preparación, el modo de administración y el avance
de la patología. Además, factores asociados con el paciente
particular a tratar, incluyendo la edad del paciente, peso, dieta y
tiempo de administración darán como resultado la necesidad de
ajustar las dosificaciones.
Un especialista en la técnica reconocerá que
tanto los ensayos in vivo como in vitro usando
modelos celulares y/o animales conocidos y aceptados generalmente
son predictivos de la capacidad de un compuesto de ensayo para
tratar o prevenir un trastorno dado.
Un especialista en la técnica reconocerá también
que los ensayos clínicos humanos incluyendo primero en seres
humanos, intervalos de dosis y ensayos de eficacia en pacientes
sanos y/o aquellos que padecen un trastorno dado, pueden completarse
de acuerdo con los métodos bien conocidos en la técnicas clínicas y
médicas.
Los siguientes Ejemplos se muestran como ayuda
para entender la invención y no pretenden ni deben considerarse que
limitan de ninguna manera la invención expuesta en las
reivindicaciones posteriores.
Se disolvió
tianafteno-3-carboxaldehído (1,62 g,
10,0 mmol) en etanol anhidro (50 ml). Se añadió sulfamida (4,0 g,
42 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. La
mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió borohidruro
sódico (0,416 g, 11,0 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante tres horas. La reacción se diluyó con agua (50 ml)
y se extrajo con cloroformo (3 x 75 ml). Los extractos se
concentraron y se cromatografiaron (metanol al 5% en DCM) para
producir el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 7,98 (1 H, dd, J = 6,5, 2,3 Hz), 7,92 (1 H, dd, J = 6,6,
2,4 Hz), 7,62 (1 H, s), 7,36-7,45 (2H, m), 7,08 (1
H, t, J = 6,3 Hz), 6,72 (2H, s), 4,31 (2H, d, J = 6,3 Hz).
Se combinaron
(5-cloro-1-benzotiofeno-3-il)metilamina
(0,820 g, 4,15 mmol) y sulfamida (2,5 g, 26 mmol) en dioxano
anhidro (50 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante cuatro
horas. La reacción se enfrió y se diluyó con agua (50 ml). La
solución se extrajo con cloroformo (3 x 75 ml). Los extractos se
concentraron y se cromatografiaron (metanol al 5% en DCM) para
producir el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 8,05 (2H, m), 7,74 (1 H, s), 7,40 (1 H, d, J = 6,5 Hz),
7,07 (1 H, t, J = 6,3 Hz), 6,72 (2H, s), 4,26 (2H, d, J = 6,4
Hz).
Se disolvió
N-metilindolo-3-carboxaldehído
(1,66 g, 10,4 mmol) en etanol anhidro (50 ml). Se añadió sulfamida
(4,5 g, 47 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas.
Se añadió más cantidad de sulfamida (1,0 g, 10,4 mmol) y la mezcla
se calentó a reflujo durante 24 horas. La mezcla se enfrió a
temperatura ambiente. Se añadió borohidruro sódico (0,722 g, 12,5
mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora.
La reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 75
ml). Los extractos se concentraron y se añadió aproximadamente 1 ml
de metanol para crear una suspensión que se filtró para producir el
compuesto del título en forma de un polvo de color blanco.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 7,67 (1H, d,
J = 5,9 Hz), 7,32 (1 H, d, J = 6,2 Hz), 7,14-7,19
(2H, m), 7,06 (1 H, dt, J = 7,7, 0,7 Hz), 4,36 (2H, s), 3,75 (3H, s)
MS (M-H)^{-} 237,6.
Se suspendió ácido
benzofuran-3-carboxílico (1,91 g,
11,8 mmol) en DCM anhidro (75 ml). Se añadieron cloruro de oxalilo
(2,0 M en DCM, 6,48 ml) y después una gota de dimetilformamida. La
solución se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y
después se añadió hidróxido de amonio (concentrado, 10 ml). La
mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM
(3 x 100 ml). Los extractos se concentraron para dar un sólido de
color gris que se disolvió en THF anhidro (100 ml). Se añadió
hidruro de litio y aluminio (1,0 M en THF, 11,8 ml). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadieron una
cantidad mínima de NaHCO_{3} acuoso saturado y después
MgSO_{4}. La mezcla se filtró y después se extrajo con HCl 1 N.
Los extractos acuosos se ajustaron a pH 14 con NaOH 3 N y se
extrajeron con DCM. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato
de magnesio y se concentraron para dar un aceite incoloro. El aceite
se disolvió en dioxano (50 ml) y se añadió sulfamida (3,7 g, 38
mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a
temperatura ambiente y se concentró. El sólido resultante se
cromatografió (metanol al 5% en DCM) para producir el compuesto del
título en forma de un sólido de color ligeramente amarillo.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 7,53 (1 H, d,
J = 5,7 Hz), 7,44 (1 H, d, J = 6,0 Hz), 7,16-7,26
(2H, m), 6,73 (1H, s), 4,35 (2H, s).
Se combinaron
5-fluoro-3-metilbenzotiofeno
(1,14 g, 6,83 mmol), peróxido de benzoílo (0,165 g, 0,68 mmol) y
N-bromo-succinimida (1,70 g, 7,52
mmol) en tetracloruro de carbono (25 ml) y la mezcla se calentó a
reflujo durante 3 horas. La solución de color amarillo se enfrió,
se diluyó con agua y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Los extractos
se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron con sulfato de magnesio
y se concentraron para dar un sólido de color naranja. El sólido se
disolvió en DMF anhidra. Se añadió azida sódica (4,0 g, 61 mmol) y
la mezcla se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La
reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con éter
dietílico (2 x 75 ml). Los extractos se lavaron con salmuera (100
ml), se secaron con sulfato de magnesio y se concentraron para dar
un aceite de color amarillo. El aceite se disolvió en una mezcla de
THF (50 ml) y agua (5 ml). Se añadió trifenilfosfina (3,60 g, 13,7
mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
La reacción se concentró y se cromatografió (metanol del 2 al 5% en
DCM). La
C-(5-fluoro-benzo[b]tien-3-il)-metilamina
resultante (1,04 g, 5,73 mmol) se disolvió en dioxano anhidro (50
ml) y se añadió sulfamida (2,75 g, 28,7 mmol). La reacción se
calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente
y se concentró para dar un sólido que se cromatografió (metanol al
5%en DCM) para producir el compuesto del título en forma de un
sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 7,85 (1 H,
dd, J = 6,6, 3,6 Hz), 7,66 (1 H, dd, J = 7,4, 1,8 Hz), 7,62 (1 H,
s), 7,13-7,18 (1 H, m), 4,40 (2H, s).
Se añadió 3-acetiltianafteno
(3,00 g, 17,0 mmol) a una mezcla de ácido fórmico (10 ml) y
formamida (10 ml). La solución se calentó a 150ºC durante 8 horas.
La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua
(50 ml) y se extrajo con éter dietílico (3 x 50 ml). Los extractos
de éter se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera. La
solución se concentró y se cromatografió (metanol al 5% en DCM) para
producir
N-(1-benzo[b]tiofen-3-il-etil)-formamida
(1,76 g) en forma de un sólido de color blanco que se suspendió en
HCl concentrado (30 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 1,5
horas y después se diluyó con agua (100 ml). Se añadió NaOH 3 N
hasta que el valor del pH fue 14. La mezcla se extrajo con éter
dietílico (3 x 100 ml), después se secó con sulfato de magnesio y
se concentró para dar un aceite de color naranja. El aceite se
disolvió en dioxano anhidro (75 ml) y se añadió sulfamida. La mezcla
se calentó a reflujo durante 2 horas y después se diluyó con agua
(50 ml). La solución se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml), se
secó con sulfato de magnesio, se concentró y se cromatografió
(metanol del 2,5% al 5% en DCM) para producir el compuesto del
título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CD_{3}OD): \delta 8,01 (1 H,
dd, J = 5,5, 0,7 Hz), 7,85 (1 H, dt, J = 6,0, 0,6 Hz), 7,49 (1 H,
s), 7,31-7,40 (2H, m), 4,95 (1 H, c, J = 5,1 Hz),
1,67 (3H, d, J = 5,1 Hz).
Se combinaron
1-naftanlenometilamina (2,00 g, 12,7 mmol) y
sulfamida (5,0 g, 52 mmol) en dioxano anhidro (100 ml) y la mezcla
se calentó a reflujo durante 6 horas. La reacción se enfrió a
temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró hasta un
sólido y se lavó con agua hasta que el análisis por TLC no indicó
ninguna cantidad traza restante de sulfamida en el sólido. El
sólido recogido se secó al vacío para producir el compuesto del
título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,09 (1 H, d,
J = 6,3 Hz), 7,86 (1 H, dd, J = 12,9, 6,2 Hz),
7,42-7,61 (4H, m), 4,75 (2H, d, J = 4,4 Hz), 4,58 (1
H, s a), 4,51 (2H, s a).
Se disolvió
2-metilbenzofuran-3-carbaldehído
(0,51 g, 3,18 mmol) en etanol anhidro (25 ml). Se añadió sulfamida
(1,5 g, 16 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 días. La
mezcla se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió borohidruro
sódico (0,132 g, 3,50 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 24 horas. La reacción se diluyó con agua (100 ml)
y se extrajo con DCM (3 x 75 ml). Los extractos se concentraron, se
suspendieron en una cantidad mínima de DCM y se filtraron para
producir el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 7,65 (1 H, dd, J = 6,4, 2,6 Hz), 7,43-7,47
(1 H, m), 7,19-7,23 (2H, m), 6,87 (1 H, t, J = 6,2
Hz), 6,68 (2H, s), 4,11 (2H, d, J = 6,2 Hz), 2,42 (3H, s).
Se disolvieron
5-bromobenzotiofeno (1,60 g, 7,51 mmol) y
diclorometil metil éter (1,29 g, 11,3 mmol) en
1,2-dicloroetano anhidro (75 ml). Se añadió
tetracloruro de titanio (2,14 g, 11,3 mmol), lo que volvió la
solución de color oscuro. Después de una hora a temperatura
ambiente, la reacción se vertió en una mezcla de NaHCO_{3} acuoso
saturado y hielo. La mezcla se agitó durante aproximadamente 30
minutos y después se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Los extractos se
concentraron y se cromatografiaron (acetato de etilo del 0 al 5% en
hexano) para producir
5-bromo-benzo[b]tiofeno-3-carbaldehído
(1,32 g). Se combinaron el
5-bromobenzotiofeno-3-carboxaldehído
(1,20 g, 4,98 mmol) y sulfamida (4,0 g, 42 mmol) en etanol anhidro
(25 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante tres días. La
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió borohidruro
sódico (0,207 g, 5,47 mmol). Después de cinco horas, se añadió agua
(50 ml) y la solución se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml). Los
extractos se concentraron, se suspendieron en una cantidad mínima de
DCM y se filtraron para proporcionar el compuesto del título en
forma de un sólido de color amarillo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 8,12 (1H, d, J = 1,8 Hz), 7,97 (1H, d, J = 8,6), 7,71 (1H,
s), 7,52 (1H, dd, J = 8,6, 1,9 Hz), 7,12 (1H, t, J = 6,3 Hz), 6,72
(2H, s), 4,28 (2H, d, J = 6,2 Hz).
Se disolvieron
4-bromobenzotiofeno (1,80 g, 8,45 mmol) y
diclorometil metil éter (1,46 g, 12,7 mmol) en DCM anhidro (100
ml). Se añadió tetracloruro de titanio (2,40 g, 12,7 mmol), lo que
volvió la solución de color oscuro. Después de 30 minutos a
temperatura ambiente, la reacción se vertió en una mezcla de
NaHCO_{3} acuoso saturado y hielo. La mezcla se agitó durante
aproximadamente 30 minutos y después se extrajo con DCM (2 x 150
ml). Los extractos se concentraron y se cromatografiaron (acetato de
etilo del 0 al 15% en hexano) para producir
4-bromobenzotiofeno-3-carboxaldehído
(0,910 g). Se combinaron el
4-bromobenzotiofeno-3-carboxaldehído
(0,910 g, 3,77 mmol) y sulfamida (3,0 g, 31 mmol) en etanol anhidro
(25 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante tres días. La
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió borohidruro
sódico (0,157 g, 4,15 mmol). Después de cinco horas, agua (50 ml)
se añadió y la solución se extrajo con cloroformo (3 x 50 ml). Los
extractos se concentraron, se suspendieron en una cantidad mínima de
DCM y se filtraron para producir el compuesto del título en forma de
un sólido de color
amarillo.
amarillo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 8,05 (1H, dd, J = 8,1, 0,8 Hz), 7,78 (1H, s), 7,64 (1H, dd,
J = 7,6, 0,8 Hz), 7,27 (1H, t, J = 7,9 Hz), 7,13 (1H, t, J = 6,3
Hz), 6,72 (2H, s a), 4,65 (2H, d, J = 5,3 Hz).
Se disolvió 2-fluorotiofenol
(4,14 g, 32,6 mmol) en THF anhidro (100 ml). Se añadió
terc-butóxido potásico (1,0 M en THF, 35,8 ml) y la
suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se
añadió 2-cloroacetaldehído dimetil acetal y la
mezcla se agitó durante 3 días. Se añadió agua (100 ml) y la
solución se extrajo con éter dietílico (3 x 100 ml). Los extractos
se concentraron para dar un aceite de color amarillo que se
cromatografió (acetato de etilo del 5 al 20% en hexano) para
producir
1-(2,2-dimetoxietilsulfanil)-2-fluorobenceno
(6,42 g) en forma de un aceite incoloro. El clorobenceno (25 ml) se
calentó a reflujo y se añadió ácido polifosfórico (1 ml). Después,
se añadió lentamente el
1-(2,2-dimetoxi-etil-sulfanil)-2-fluoro-benceno,
lo que volvió la solución de color oscuro. Después de 3 horas de
calentamiento, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se
diluyó con agua (50 ml). La solución se extrajo con benceno (2 x 50
ml). Los extractos se concentraron y se cromatografiaron (acetato
de etilo del 0 al 15% en hexano) para producir
7-fluorobenzotiofeno (0,77 g). Se disolvieron el
7-fluorobenzotiofeno (0,77 g, 5,1 mmol) y
diclorometil metil éter (0,872 g, 7,6 mmol) en DCM anhidro (25 ml).
Se añadió tetracloruro de titanio (1,0 M en DCM, 7,6 ml, 7,6 mmol),
lo que volvió la solución de color oscuro. Después de 30 minutos a
temperatura ambiente, la reacción se vertió en una mezcla de
NaHCO_{3} acuoso saturado y hielo. La mezcla se agitó durante
aproximadamente 30 minutos y después se extrajo con DCM (2 x 50
ml). Los extractos se concentraron y se cromatografiaron (acetato de
etilo del 0 al 15% en hexano) para producir
7-fluorobenzotiofeno-3-carboxaldehído
(0,642 g). Se combinaron el
7-fluorobenzotiofeno-3-carboxaldehído
(0,642 g, 3,77 mmol) y sulfamida (1,7 g, 18 mmol) en etanol anhidro
(20 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante tres días. La
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió borohidruro
sódico (0,148 g, 3,92 mmol). Después de dos horas, se añadió agua
(25 ml) y la solución se extrajo con cloroformo (3 x 25 ml). Los
extractos se concentraron, se suspendieron en una cantidad mínima de
DCM y se filtraron para producir el compuesto del título en forma de
un sólido de color amarillo.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}): 5
7,78 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,43-7,50 (1H, m), 7,27 (1
H, dd, J = 10,3, 7,9 Hz), 7,14 (1 H, t, J = 6,4 Hz), 6,74 (2H, s a),
4,31 (2H, d, J = 6,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
4-trifluorometilbenzotiofeno (0,276 g, 1,37 mmol) y
diclorometil metil éter (0,236 g, 2,06 mmol) en DCM anhidro (10
ml). Se añadió tetracloruro de titanio (1,0 M en DCM, 2,1 ml, 2,1
mmol), lo que volvió la solución de color oscuro. Después de 30
minutos a temperatura ambiente, la reacción se vertió en una mezcla
de NaHCO_{3} acuoso saturado y hielo. La mezcla se agitó durante
aproximadamente 30 minutos y después se extrajo con DCM (2 x 25
ml). Los extractos se concentraron y se cromatografiaron (acetato de
etilo del 0 al 15% en hexano) para producir
4-trifluorometilbenzotiofeno-3-carboxaldehído.
Se combinaron el
4-trifluorometilbenzotiofeno-3-carboxaldehído
(0,226 g, 0,982 mmol) y sulfamida (0,471 g, 4,91 mmol) en etanol
anhidro (5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas. La
reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió borohidruro
sódico (0,056 g, 1,47 mmol). Después de cinco horas, se añadió agua
(10 ml) y la solución se extrajo con cloroformo (3 x 10 ml). Los
extractos se concentraron y se cromatografió (metanol al 5% en DCM)
para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color
blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 8,30 (1 H, s), 8,25 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,84 (1 H, s),
7,68 (1 H, dd, J = 8,5, 1,4 Hz), 6,7-6,9 (2H, s a),
4,4-4,5 (1 H, s a), 4,37 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron
4-cianobenzotiofeno (1,15 g, 7,22 mmol) y
diclorometil metil éter (1,25 g, 10,8 mmol) en DCM anhidro (100
ml). Se añadió tetracloruro de titanio (1,0 M en DCM, 10,8 ml, 10,8
mmol), lo que volvió la solución de color oscuro. Después de 30
minutos a temperatura ambiente, la reacción se vertió en una mezcla
de NaHCO_{3} acuoso saturado y hielo. La mezcla se agitó durante
aproximadamente 30 minutos y después se extrajo con DCM (2 x 50
ml). Los extractos se concentraron y se cromatografiaron (acetato de
etilo del 0 al 15% en hexano) para producir
4-cianobenzotiofeno-3-carboxaldehído.
Se combinaron el
4-cianobenzotiofeno-3-carboxaldehído
(0,298 g, 1,59 mmol) y sulfamida (0,766 g, 7,97 mmol) en etanol
anhidro (20 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 24 horas.
La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió
borohidruro sódico (0,091 g, 2,39 mmol). Después de cinco horas, se
añadió agua (20 ml) y la solución se extrajo con cloroformo (3 x 20
ml). Los extractos se concentraron y se cromatografiaron (metanol
al 5% en DCM) para producir el compuesto del título en forma de un
sólido de color blanco.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 8,37 (1 H, s), 8,30 (1 H, d, J = 8,4 Hz), 7,87 (1 H, s),
7,70 (1 H, dd, J = 8,5,1,4 Hz), 6,7-6,9 (2H, s a),
4,4-4,5 (1 H, s a), 4,40 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
N-[(benzo[b]tien-3-il)metil]-sulfamida
(0,250 g, 1,03 mmol) y pirrolidina (0,25 ml) en dioxano anhidro (5
ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 32 horas. La reacción
se evaporó y se cromatografió con metanol al 5% en DCM para producir
el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
7,84-7,89 (2H, m), 7,38-7,45 (3H,
m), 4,49 (3H, s a), 3,25 (4H, t, J = 4,0 Hz), 1,80 (4H, t, J = 4,0
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
N-[(benzo[b]tien-3-il)metil]-sulfamida
(0,250 g, 1,03 mmol) y etilamina (al 70% en H_{2}O, 0,10 ml) en
dioxano anhidro (5 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 32
horas. La reacción se evaporó y se cromatografió con metanol al 5%
en DCM para producir el compuesto del título en forma de un sólido
de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta
7,83-7,90 (2H, m), 7,36-7,47 (3H,
m), 4,51 (2H, s), 2,90 (2H, c, J = 7 Hz), 1,03 (3H, t, J = 7
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron
3-benzotienilmetilamina y triflato de
3-(imidazol-1-sulfonil)-1-metil-3H-imidazol-1-io
en acetonitrilo anhidro. La solución se agitó a temperatura ambiente
durante una noche, se concentró y se cromatografió (metanol al 5% en
DCM) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de
color castaño.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}):
\delta 8,05(1 H, dd, J = 7,0, 1,6 Hz), 7,99 (1 H, dd, J =
7,1, 1,7 Hz), 7,85 (1 H, s), 7,66 (1 H, s),
7,42-7,65 (5H, m), 4,34 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se determinó la actividad anticonvulsiva usando
un ensayo MES, ejecutado de acuerdo con el procedimiento descrito en
detalle a continuación. Swinyard EA, Woodhead JH, White HS, Franklin
MR. Experimental selection, quantification, and evaluation of
anticonvulsants. In Levy RH, et al., eds. Antiepileptic
Drugs. 3rd ed. New York: Raven Press,
1989:85-102.
Ratones albinos CF-1 macho
(25-35 g) se dejaron en ayunas durante 16 horas
antes del ensayo. Los ratones se seleccionaron aleatoriamente en
grupos de control y de ensayo, dosificando los animales con vehículo
o compuesto de ensayo a concentraciones variables, respectivamente.
En la fecha del estudio, 30 minutos antes del choque, los ratones
se dosificaron por vía oral con vehículo (0,5% de metilcelulosa) o
compuesto de ensayo (100-300 mg/kg). Los ataques se
indujeron por electrochoque transcorneano usando corriente alterna
de 60 Hz, 50 mA suministrada durante 0,2 segundos. Los ratones en
los grupos de ensayo se sometieron a estímulos eléctricos a
intervalos de tiempo entre 15 minutos y 4 horas después de la
administración del compuesto de ensayo. El choque dio como
resultado una extensión tónica total del cuerpo inmediata. El ensayo
se dio por completado cuando todo el transcurso de la convulsión se
hubo observado (típicamente, menos de 1 minuto después de la
estimulación eléctrica), y a los ratones se les realizó eutanasia
inmediatamente por inhalación de dióxido de carbono.
La abolición del componente extensor tónico de
todo el cuerpo del ataque se tomó como punto final del ensayo. La
ausencia de este componente indicaba que el compuesto de ensayo
tenía la capacidad de evitar la difusión de la descarga del ataque
a través del tejido neural. El valor ED_{50} del compuesto de
ensayo (calculado cuando sea apropiado) era la dosis calculada
requerida para bloquear el componente
tónico-extensor de la pata trasera del ataque
inducido por MES en el 50% de los roedores ensayados. Se usó un
análisis probit para calcular ED_{50} y los límites fiduciales al
95% (FL).
Los compuestos representativos de la presente
invención se ensayaron de acuerdo con el procedimiento descrito
anteriormente, con resultados como se muestra en la Tabla 3 a
continuación. Los resultados se muestran en forma de (número de
ratones en los que se ha evitado la extensión tónica corporal
total)/(número total de ratones ensayados) (a un tiempo dado).
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(Tabla pasa a página
siguiente)
Como una realización específica de una
composición oral, 100 mg del compuesto 1 preparado como en el
Ejemplo 1 se formularon con suficiente lactosa finamente dividida
para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para llenar una
cápsula de gelatina dura de tamaño O.
Aunque la memoria descriptiva anterior muestra
los principios de la presente invención, proporcionando ejemplos con
el fin de ilustración, se entenderá que la práctica de la invención
incluye todas las variaciones habituales, adaptaciones y/o
modificaciones que entran dentro del alcance de las siguientes
reivindicaciones.
Claims (18)
1. Un compuesto de la fórmula (I)
en la
que
- \quad
- R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, metoxi, trifluorometilo, nitro y ciano;
- \quad
- X-Y se selecciona entre el grupo que consiste en -S-CH-, -S-C(CH_{3})-, -O-CH-, -O-C(CH_{3})-, -N(CH_{3})-CH- y -CH=CH-CH-;
- \quad
- A se selecciona entre el grupo que consiste en -CH_{2}- y -CH(CH_{3})-;
- \quad
- R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
- \quad
- cada uno de R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C_{1-4};
- \quad
- como alternativa, R^{3} y R^{4} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, N y S;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto como en la reivindicación 1, en
el que
- \quad
- R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, ciano y nitro;
- \quad
- X-Y se selecciona entre el grupo que consiste en -S-CH-, -O-CH-, -O-C(CH_{3})-, -N(CH_{3})-CH- y -CH=CH-CH-;
- \quad
- A se selecciona entre el grupo que consiste en -CH_{2}- y -CH(CH_{3})-;
- \quad
- R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
- \quad
- cada uno de R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y etilo;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto como en la reivindicación 2, en
el que
- \quad
- R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, trifluorometilo y ciano;
- \quad
- X-Y se selecciona entre el grupo que consiste en-S-CH-, -O-CH-, -O-C(CH_{3})-, -N(CH_{3})-CH- y -CH=CH-CH-
- \quad
- A se selecciona entre el grupo que consiste en -CH_{2}- y -CH(CH_{3})-;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno;
- \quad
- cada uno de R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y etilo;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto como en la reivindicación 3, en
el que
- \quad
- R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, 5-cloro, 5-fluoro, 5-bromo, 4-bromo, 7-fluoro, 5-trifluorometilo y 5-ciano;
- \quad
- X-Y se selecciona entre el grupo que consiste en-S-CH-, -O-CH-, -O-C(CH_{3})-, -N(CH_{3})-CH- y -CH=CH-CH-;
- \quad
- A se selecciona entre el grupo que consiste en -CH_{2}- y -CH(CH_{3})-;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno;
- \quad
- cada uno de R^{3} y R^{4} es hidrógeno; como alternativa, R^{3} es hidrógeno y R^{4} es etilo;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto como en la reivindicación 1, en
el que
- \quad
- R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, trifluorometilo y ciano;
- \quad
- X-Y se selecciona entre el grupo que consiste en -S-CH-, -O-CH-, -O-C(CH_{3})-, -N(CH_{3})-CH- y -CH=CH-CH-;
- \quad
- A se selecciona entre el grupo que consiste en -CH_{2}- y -CH(CH_{3})-;
- \quad
- R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
- \quad
- R^{3} y R^{4} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, N y S;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto como en la reivindicación 5, en
el que
- \quad
- R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, trifluorometilo y ciano;
- \quad
- X-Y se selecciona entre el grupo que consiste en-S-CH-, -O-CH-, -O-C(CH_{3})-, -N(CH_{3})-CH- y -CH=CH-CH-;
- \quad
- A se selecciona entre el grupo que consiste en -CH_{2}- y -CH(CH_{3})-;
- \quad
- R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
- \quad
- R^{3} y R^{4} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 5 a 6 miembros, que contiene opcionalmente de uno a dos heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, N y S;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
7. Un compuesto como en la reivindicación 6, en
el que
- \quad
- R^{1} es hidrógeno;
- \quad
- X-Y es -S-CH-;
- \quad
- A es -CH_{2}-;
- \quad
- R^{2} es hidrógeno;
- \quad
- R^{3} y R^{4} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillos de 5 miembros seleccionada entre el grupo que consiste en pirrolidinilo y imidazolilo;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\newpage
8. Un compuesto como en la reivindicación 2,
seleccionado el grupo que consiste en
N-(benzo[b]tien-3-ilmetil)-sulfamida;
N-[(5-clorobenzo[d]tien-3-il)metil]-sulfamida;
N-(3-benzofuranilmetil)-sulfamida;
N-[(5-fluorobenzo[b]tien-3-il)metil]-sulfamida;
N-(1-benzo[b]tien-3-iletil)-sulfamida;
N-(1-naftalenilmetil)-sulfamida;
N-[(2-metil-3-benzofuranil)metil]-sulfamida;
N-[(5-bromobenzo[b]tien-3-il)metil]-sulfamida;
N-[(4-bromobenzo[b]tien-3-il)metil]-sulfamida;
N-[(7-fluorobenzo[b]tien-3-il)metil]-sulfamida;
N-[(1-metil-1H-indol-3-il)metil]-sulfamida;
N-[(4-trifluorometilbenzo[b]tien-3-il)metil]-sulfamida;
N-[(4-cianobenzo[b]tien-3-il)metil]-sulfamida;
N-[(benzo[b]tien-3-il)metil]-sulfamoilpirrolidina;
N-[(benzo[b]tien-3-il)metil]-N'-etilsulfamida;
[(benzo[b]tien-3-il)metil]-amida
del ácido imidazol-1-sulfónico;
y sales farmacéuticamente
aceptables de los
mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un compuesto como en la reivindicación 8,
seleccionado entre el grupo que consiste en
N-(benzo[b]tien-3-ilmetil)-sulfamida;
N-[(5-fluorobenzo[b]tien-3-il)metil]-sulfamida;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. Un compuesto seleccionado entre el grupo que
consiste en
N-(benzo[b]tien-3-ilmetil)-sulfamida
y sales farmacéuticamente aceptables de la misma.
11. Un compuesto seleccionado entre el grupo que
consiste en
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y sales farmacéuticamente
aceptables del
mismo.
\newpage
12. Un compuesto de la fórmula (I)
en la
que
- \quad
- R^{1} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, hidroxi, metoxi, trifluorometilo, nitro y ciano;
- \quad
- X-Y se selecciona entre el grupo que consiste en -S-CH-, -S-C(CH_{3})-, -O-CH-, -O-C(CH_{3})-, -N(CH_{3})-CH- y -CH=CH-CH-;
- \quad
- A se selecciona entre el grupo que consiste en -CH_{2}- y -CH(CH_{3})-;
- \quad
- R^{2} se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
- \quad
- cada uno de R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y metilo;
- \quad
- como alternativa, R^{3} y R^{4} se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar una estructura de anillo saturado, parcialmente saturado o aromático, de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en O, N y S;
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Una composición farmacéutica que comprende
un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la
reivindicación 1,
14. Una composición farmacéutica fabricada
mezclando un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
15. Un proceso para fabricar una composición
farmacéutica que comprende mezclar un compuesto de la reivindicación
1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. El uso de un compuesto como en la
reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar
la epilepsia o un trastorno relacionado seleccionado entre ataques,
temblor esencial o síndrome de piernas inquietas, en un sujeto que
lo necesita.
17. El uso de la reivindicación 16, en el que el
trastorno relacionado es temblor esencial o síndrome de piernas
inquietas.
18. Un compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12 para uso en terapia.
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