ES2284884T3 - Nuevas sales de derivados anticonvulsivos. - Google Patents
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Abstract
Una sal sódica o potásica cristalina de un compuesto de fórmula (I) en la que la sal del compuesto de fórmula (I) se forma en el grupo sulfamato.
Description
Nuevas sales de derivados anticonvulsivos.
La presente invención se refiere a nuevas sales
farmacéuticamente aceptables de derivados anticonvulsivos, a
procesos para la preparación de y a composiciones farmacéuticas que
contienen dichas sales.
La Patente de Estados Unidos Nº 4.513.006, que
se incorpora a este documento como referencia, describe una clase
de nuevos compuestos anti-epilépticos. Uno de estos
compuestos, sulfamato de
2,3,4,5-bis-O-(1-metiletiliden)-\beta-D-fructopiranosa,
conocido como topiramato, se ha demostrado en ensayos clínicos de
epilepsia humana que es eficaz como terapia auxiliar o como
monoterapia en el tratamiento de ataque parcial sencillo o complejo
y ataques secundarios generalizados (E. Faught, B.J. Wilder, R.E.
Ramsey, R.A. Reife, L.D. Kramer, G.. Pledger, R.M. Karim, et al.,
Epilepsia, 36 (S4) 33, (1995); S.K. Sachdeo, R.C.
Sachdeo, R.A. Reife, P. Lim y G. Pledger, Epilepsia,
36 (S4) 33, (1995)). Las Patentes de Estados Unidos Nº
4.513.006, Nº 5.242.942, y Nº 5.384.327, describen procesos para la
preparación de estos nuevos compuestos
anti-epilépticos.
El topiramato se comercializa actualmente para
el tratamiento de ataque epiléptico parcial sencillo o complejo con
o sin ataques secundarios generalizados en Gran Bretaña, Finlandia,
Estados Unidos y Suecia y las solicitudes para la aprobación
reguladora están pendientes actualmente en numerosos países por todo
el mundo.
Ehrenberg et al en la Patente de Estados
Unidos Nº 5.998.380 describen derivados farmacéuticamente aceptables
de la siguiente fórmula (A)
en la que los sustituyentes son
como se describen en la Patente de Estados Unidos Nº 5.998.380. Por
derivado farmacéuticamente aceptable se entiende cualquier éster
farmacéuticamente aceptable o sal de dicho éster de los compuestos
de fórmula (A) o cualquier otro compuesto que después de la
administración al destinatario sea capaz de proporcionar (directa o
indirectamente) un compuesto de fórmula (A) o un metabolito activo
anti-migraña o resto del
mismo.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (A) incluyen aquellas derivadas de ácidos y
bases inorgánicos y orgánicos farmacéuticamente aceptables. Los
ejemplos de ácidos adecuado incluyen ácido clorhídrico,
bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maleico,
fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico,
tolueno-p-sulfónico, tartárico,
acético, cítrico, fórmico, benzoico, malónico,
naftaleno-2-sulfónico y
bencenosulfónico. Otros ácidos tales como ácido oxálico, aunque por
sí mismos no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en
la preparación de sales útiles como intermedios para obtener
compuestos útiles en el método de la patente y sus sales de adición
de ácidos farmacéuticamente aceptables.
Las sales derivadas de las bases apropiadas
incluyen sales de metal alcalino (por ejemplo sodio), metal
alcalinotérreo (por ejemplo magnesio) amonio y NR_{4} (donde R es
alquilo C_{1-4}).
McElroy, S. L. en la solicitud PCT WO 00/50020
describe sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la
siguiente fórmula (B)
en la que los sustituyentes son
como se describe en la solicitud PCT WO 00/50020. Las sales
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (B)
incluyen, por ejemplo, sales de metales alcalinos, tales como sodio
y potasio; sales de amonio, sales de monoalquilamonio; sales de
dialquilamonio; sales de trialquilamonio; sales de
tetraalquilamonio; y sales de trometamina. Los hidratos y otros
solvatos del compuesto de fórmula (B) se incluyen también dentro del
alcance de los
compuestos.
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Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de fórmula (B) pueden prepararse haciendo reaccionar el
compuesto de fórmula (B) con una base apropiada y recuperando la
sal.
Dewey et al, en la solicitud PCT WO
00/07583 describen sales farmacéuticamente aceptables de topiramato.
Como se define en la memoria descriptiva, las sales
farmacéuticamente aceptables incluyen aquellos ácidos y bases que
forman sales que no aumentan sustancialmente la toxicidad del
compuesto. Algunos ejemplos de sales adecuadas incluyen sales de
ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, yodhídrico,
bromhídrico, fosfórico, metafosfórico, nítrico y sulfúrico, así
como sales de ácidos orgánicos tales como ácido tartárico, acético,
cítrico, málico, benzoico, glicólico, glucónico, gulónico,
succínico, arilsulfónico, por ejemplo,
p-toluenosulfónico, y similares.
A continuación se describen nuevas formas de sal
de derivados anticonvulsivos, incluyendo nuevas formas de sal de
topiramato, siendo adecuadas dichas formas para usar en la
preparación de formulaciones farmacéuticas.
La presente invención se refiere a sales
cristalinas de sodio y potasio de un compuesto de fórmula (I)
en la que las sales se forman en el
grupo sulfamato del compuesto de fórmula (I). Preferiblemente las
sales se forman desplazando al menos un hidrógeno en el grupo
sulfamato del compuesto de fórmula (I). Más preferiblemente, las
sales se forman desplazando un hidrógeno en el grupo sulfamato del
compuesto de fórmula
(I).
Una realización, la presente invención se
refiere a sales cristalinas de sodio y potasio de topiramato, un
compuesto de fórmula (Ia)
en la que las sales se forman en el
grupo sulfamato de los compuesto de fórmula
(Ia).
Una realización de la invención es una sal
sódica del compuesto de fórmula (I). Otra realización de la
invención es una sal potásica del compuesto de fórmula (I).
Una realización de la invención es una sal
sódica de topiramato (el compuesto de fórmula (Ia)). Otra
realización de la invención es una sal potásica de topiramato (el
compuesto de fórmula (Ia)).
En un aspecto, la presente invención se refiere
a un proceso para preparar dichas sales del compuesto de fórmula
(I). En otro aspecto, la presente invención se refiere a un proceso
para preparar dichas sales de topiramato (el compuesto de fórmula
(Ia)).
Otro aspecto más de la presente invención son
nuevas formas cristalinas de las sales sódicas y potásicas de
topiramato, el compuesto de fórmula (Ia).
Es ilustrativa de la invención una composición
farmacéutica que comprende cualquiera de las sales descritas
anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Para ejemplificar la invención está una
composición farmacéutica hecha combinando cualquiera de las sales
descritas anteriormente y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Un ejemplo de la invención es un proceso para
preparar una composición farmacéutica que comprende combinar
cualquiera de las sales descritas anteriormente y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Otro ejemplo de la invención es el uso de
cualquiera de las sales descritas en este documento en la
preparación de un medicamento para tratar epilepsia, en un sujeto
en necesidad del mismo.
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Como se usa en este documento, a menos que se
indique otra cosa, el término "anti-disolvente"
se refiere a un disolvente que no disuelve una sustancia específica
y se añade a una solución de dicha sustancia para provocar la
precipitación de dicha sustancia.
Como se usa en este documento, el término
"alquilo" usado solo o como parte de un grupo sustituyente,
incluye cadenas de carbono lineales y ramificadas. Por ejemplo, los
radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, sec-butilo,
t-butilo, pentilo y similares. A menos que se
indique otra cosa, "inferior" cuando se usa con alquilo
significa una composición de cadena de carbono de
1-4 átomos de carbono.
Como se usa en este documento, a menos que se
indique otra cosa, "alcoxi" denotará un radical éter de oxígeno
de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada descritos
anteriormente. Por ejemplo, metoxi, etoxi,
n-propoxi, sec-butoxi,
t-butoxi, n-hexiloxi y similares. A
menos que se indique otra cosa, "inferior" cuando se usa con
alcoxi significa un radical éter de oxígeno de de una composición de
cadena de carbono de 1-4 átomos de carbono.
Las nuevas formas de sales cristalinas del
compuesto de fórmula (Ia) de la presente invención se caracterizaron
por sus patrones de difracción de rayos X en polvo (XRD)
respectivos utilizando un difractómetro de rayos X en polvo basado
en Phillips PW3710, usando una fuente de radiación de Cu
K_{\alpha} de foco fino y largo y las siguientes condiciones del
sistema:
a) Radiación CuK\alpha, 1,5406 \ring{A}, 40
KV, 30 mA
b) Óptica: ranura de divergencia 1/12º, ranura
de recepción 0,2 mm
c) Detector proporcional relleno con gas
xenón
d) Exploración de 2 a 35º2\theta a una
velocidad de exploración de 0,0163º2\theta/s (incremento
0,020º2\theta)
e) Portamuestras convencional Philips
La presente invención se refiere a nuevas sales
de un compuesto de fórmula (I), preferiblemente, nuevas formas de
sal de un compuesto de fórmula (Ia); nuevas formas cristalinas de
las sales sódicas y potásicas del compuesto de fórmula (Ia); y
procesos para la preparación de sales de un compuesto de fórmula
(I). Más particularmente, las sales son sales sódicas o potásicas
de un compuesto de fórmula (I), en la que un catión sodio o potasio
desplaza al menos un átomo de hidrógeno, preferiblemente un átomo de
hidrógeno, en la parte sulfamato del compuesto de fórmula (I).
En una realización preferida de la presente
invención, el compuesto de fórmula (I) es el compuesto de fórmula
(Ia).
Una realización de la presente invención, es un
proceso para preparar una sal sódica o potásica de un compuesto de
fórmula (I), que comprende
a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I)
con un hidruro sódico o potásico, un hidróxido sódico o potásico, un
alcóxido inferior sódico o potásico o una amida sódica o potásica;
y
b) precipitar el producto.
Más particularmente, el compuesto de fórmula (I)
se hace reaccionar con hidruro sódico o potásico, en condiciones
anhidras; o con hidróxido sódico o potásico; o con alcóxido inferior
sódico o potásico, preferiblemente en condiciones anhidras; o con
amida sódica o potásica, en condiciones anhidras; en un disolvente
orgánico; y el producto precipita para dar la sal sódica o potásica
correspondiente.
Preferiblemente, la sal sódica del compuesto de
fórmula (I) es una sal sódica de topiramato, el compuesto de fórmula
(Ia).
Preferiblemente, la sal sódica de topiramato es
un compuesto de fórmula (II)
en la que un catión sodio desplaza
uno de los átomos de hidrógeno del sulfamato del compuesto de
fórmula
(Ia).
Otra realización de la presente invención es un
proceso para preparar la sal sódica de un compuesto de fórmula (I),
preferiblemente topiramato, un compuesto de fórmula (Ia), que
comprende
a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I)
con hidruro sódico, hidróxido sódico, alcóxido inferior sódico o
amida sódica; en un disolvente orgánico; o alternativamente cuando
el compuesto de fórmula (I) se hace reaccionar con hidróxido sódico
o alcóxido inferior sódico en un alcohol; y
b) precipitar el producto.
Más particularmente, el compuesto de fórmula (I)
se hace reaccionar con hidruro sódico, en condiciones anhidras, en
un disolvente orgánico inerte tal como THF, Et_{2}O, tolueno,
t-butil metil éter (MTBE), y similares,
preferiblemente THF; y el producto precipita.
Como alternativa, el compuesto de fórmula (I) se
hace reaccionar con hidróxido sódico, en un disolvente orgánico tal
como THF, Et_{2}O, MTBE, acetato de etilo, acetato de isopropilo,
metanol, etanol, y similares; o en una mezcla de disolventes
orgánicos tales como metanol/acetato de etilo, metanol/acetato de
isopropilo, etanol/acetato de etilo, etanol/acetato de isopropilo,
y similares; y el producto precipita.
Como otra alternativa, el compuesto de fórmula
(I) se hace reaccionar con un alcóxido inferior sódico tal como
metóxido sódico, etóxido sódico, propóxido sódico,
t-butóxido sódico, y similares; preferiblemente
metóxido sódico, preferiblemente en condiciones anhidras, en un
disolvente orgánico tal como THF, Et_{2}O, MTBE, acetato de
etilo, acetato de isopropilo, metanol, etanol, y similares, o en una
mezcla de disolventes orgánicos tal como metanol/acetato de etilo,
metanol/acetato de isopropilo, etanol/acetato de etilo,
etanol/acetato de isopropilo, y similares, preferiblemente en una
mezcla de metanol/acetato de isopropilo; y el producto
precipita.
Como otra alternativa, el compuesto de fórmula
(I) se hace reaccionar con amida sódica, en condiciones anhidras,
en un disolvente orgánico tal como THF, Et_{2}O, y similares; y el
producto precipita.
La sal sódica producto puede hacerse precipitar
con un anti-disolvente tal como hexano, pentano,
heptano, ciclohexano, y similares, preferiblemente hexano,
preferiblemente a una temperatura reducida en el intervalo de
aproximadamente 25 a aproximadamente -20ºC. Como alternativa, la sal
sódica producto puede precipitarse por evaporación del
disolvente.
La sal sódica producto puede cristalizarse o
recristalizarse en un disolvente orgánico tal como acetato de
etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, y similares, o en
una mezcla de un alcohol y un disolvente orgánico tal como
metanol/acetato de etilo, metanol/acetato de isopropilo,
etanol/acetato de isopropilo, etanol/acetato de etilo, y similares,
preferiblemente en acetato de etilo o acetato de isopropilo;
calentando opcionalmente para disolver completamente el sólido;
añadiendo agua, preferiblemente en una cantidad igual a o mayor de
aproximadamente 2 equivalentes, más preferiblemente en una cantidad
igual a aproximadamente 3-5 equivalentes, más
preferiblemente en una cantidad igual a aproximadamente 3
equivalentes; y enfriar.
Como alternativa, la sal sódica producto puede
cristalizarse o recristalizarse en un disolvente orgánico tal como
acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, y
similares, o en una mezcla de un alcohol y un disolvente orgánico
tal como metanol/acetato de etilo, metanol/acetato de isopropilo,
etanol/acetato de isopropilo, etanol/acetato de etilo, y similares,
preferiblemente en acetato de etilo; calentando hasta disolver
completamente el sólido y después enfriando.
Otra realización de la invención es una sal
potásica de un compuesto de fórmula (I). Preferiblemente, la sal
potásica del compuesto de fórmula (I) es una sal en la que un catión
potasio desplaza un átomo de átomo de hidrógeno del sulfamato del
compuesto de fórmula (I)
Preferiblemente, la sal potásica del compuesto
de fórmula (I) es una sal potásica de topiramato, el compuesto de
fórmula (Ia).
Preferiblemente, la sal potásica de topiramato,
el compuesto de fórmula (Ia), es un compuesto de fórmula (III)
en la que un catión potasio
desplaza un átomo de hidrógeno del sulfamato del compuesto de
fórmula
(Ia).
Otra realización más de la presente invención es
un proceso para preparar la sal potásica de un compuesto de fórmula
(I), preferiblemente topiramato, un compuesto de fórmula (Ia), que
comprende
a) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I)
con hidruro potásico, hidróxido potásico, alcóxido inferior
potásico o amida potásica, en un disolvente orgánico o
alternativamente cuando el compuesto de fórmula (I) se hace
reaccionar con hidróxido potásico o alcóxido inferior potásico, en
un alcohol; y
b) precipitar el producto.
Más particularmente, el compuesto de fórmula (I)
se hace reaccionar con hidruro potásico, en condiciones anhidras,
en un disolvente orgánico inerte tal como THF, Et_{2}O, MTBE,
tolueno, y similares, preferiblemente THF; y el producto
precipita.
Como alternativa, el compuesto de fórmula (I) se
hace reaccionar con hidróxido potásico, en un disolvente orgánico
tal como THF, Et_{2}O, MTBE, acetato de etilo, acetato de
isopropilo, metanol, etanol, y similares, o en una mezcla de
disolventes orgánicos tal como metanol/acetato de etilo,
metanol/acetato de isopropilo, etanol/acetato de etilo,
etanol/acetato de isopropilo, y similares, preferiblemente en un
alcohol tal como etanol; y el producto precipita.
Como otra alternativa, el compuesto de fórmula
(I) se hace reaccionar con un alcóxido inferior potásico tal como
metóxido potásico, etóxido potásico, propóxido potásico,
t-butóxido potásico, y similares, preferiblemente
etóxido potásico; preferiblemente en condiciones anhidras, en un
disolvente orgánico tal como THF, Et_{2}O, MTBE, metanol, etanol,
y similares, o en una mezcla de disolventes orgánicos tal como
metanol/acetato de etilo, metanol/acetato de isopropilo,
etanol/acetato de etilo, etanol/acetato de isopropilo, y similares,
preferiblemente en etanol; y el producto precipita.
Como otra alternativa, el compuesto de fórmula
(I) se hace reaccionar con amida potásica, en condiciones anhidras,
en un disolvente orgánico inerte tal como THF, Et_{2}O, y
similares; y el producto precipita.
La sal potásica producto puede hacerse
precipitar con un anti-disolvente tal como hexano,
pentano, heptano, ciclohexano, y similares, preferiblemente hexano,
preferiblemente a una temperatura reducida en el intervalo de
aproximadamente 25 a aproximadamente -20ºC. Como alternativa, la sal
potásica producto puede precipitarse por evaporación del
disolvente.
La sal potásica producto puede cristalizarse o
recristalizarse en un disolvente orgánico tal como acetato de
etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo, metanol, etanol,
alcohol isopropílico, y similares, o en una mezcla de disolventes
orgánicos tal como metanol/acetato de etilo, metanol/acetato de
isopropilo, etanol/acetato de isopropilo, etanol/acetato de etilo,
y similares, preferiblemente en una mezcla de acetato de
etilo/metanol o etanol, calentando hasta disolver completamente el
sólido, y enfriando.
La presente invención se refiere también a
nuevas formas cristalinas del compuesto de fórmula (II) y el
compuesto de fórmula (III), el compuesto de fórmula (IV) y el
compuesto de fórmula (V).
Una realización de la presente invención son
nuevas formas cristalinas del compuesto de fórmula (II), más
particularmente la Forma Na1 y la Forma Na2.
La Forma amorfa Na4 del compuesto de fórmula
(II) puede caracterizarse por su apariencia física (sólido espumoso)
y la ausencia de picos estrechos en la XRD (sin patrón de XRD).
La Forma amorfa Na4 puede prepararse haciendo
reaccionar el compuesto de fórmula (II) con hidróxido sódico, en un
disolvente orgánico, y precipitar el producto tratando la solución
con un anti-disolvente o evaporando el disolvente a
presión reducida.
La Forma cristalina Na1 del compuesto de fórmula
(II) puede caracterizarse por su patrón de difracción de rayos X,
que comprende los picos:
La Forma cristalina Na1 del compuesto de fórmula
(II) puede caracterizarse adicionalmente por su patrón de difracción
de rayos X, que comprende los picos principales:
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La Forma cristalina Na1 puede prepararse de
acuerdo con el proceso indicado anteriormente, haciendo reaccionar
el compuesto de fórmula (Ia) con hidruro sódico, hidróxido sódico o
alcóxido inferior sódico, en un disolvente orgánico o mezcla de los
mismos; evaporando opcionalmente el disolvente para precipitar el
producto; y cristalizar o recristalizar en un disolvente orgánico
tal como acetato de etilo, acetato de isopropilo, y similares o una
mezcla de disolventes orgánicos tal como metanol/acetato de etilo,
etanol/ acetato de etilo, metanol/acetato de isopropilo,
etanol/acetato de isopropilo, preferiblemente metanol/acetato de
isopropilo, calentando opcionalmente hasta disolver completamente
el sólido, y añadiendo después agua, preferiblemente en una cantidad
igual a o mayor de aproximadamente 2 equivalentes, más
preferiblemente en una cantidad igual a aproximadamente
3-5 equivalentes, más preferiblemente aún en una
cantidad igual a aproximadamente 3 equivalentes, y enfriando.
Como alternativa, Forma cristalina Na1 puede
prepararse sometiendo a la Forma amorfa Na4 a condiciones de humedad
elevadas.
La Forma cristalina Na2 del compuesto de fórmula
(II) puede caracterizarse por su patrón de difracción de rayos X,
que comprende los picos:
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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La Forma cristalina Na2 del compuesto de fórmula
(II) puede caracterizarse adicionalmente por su patrón de difracción
de rayos X, que comprende los picos principales:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La Forma cristalina Na2 puede prepararse
recristalizando la Forma cristalina Na1 en un disolvente orgánico
anhidro, tal como acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de
isopropilo, y similares, preferiblemente acetato de etilo, sin
adición de agua, calentando y enfriando.
La forma cristalina del compuesto de fórmula
(II), específicamente la Forma Na1 es un
tri-hidrato, mientras que la forma cristalina del
compuesto de fórmula (II), específicamente la Forma Na2 es un no
hidrato, según se determina mediante medidas de
Karl-Fischer del % en peso de agua, como se muestra
en la Tabla 5.
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Otra realización de la presente invención son
nuevas formas cristalinas del compuesto de fórmula (III), más
particularmente la Forma K1 y la Forma K2.
La Forma amorfa K3 del compuesto de fórmula
(III) puede caracterizarse por su apariencia física (sólido
espumoso) y la ausencia de picos estrechos en la XRD (sin patrón de
XRD).
La Forma amorfa K3 puede prepararse haciendo
reaccionar el compuesto de fórmula (Ia) con hidróxido potásico, en
un disolvente orgánico, y precipitar el producto evaporando el
disolvente.
La Forma cristalina K1 del compuesto de fórmula
(III) puede caracterizarse por su patrón de difracción de rayos X,
que comprende los picos:
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\vskip1.000000\baselineskip
La Forma cristalina K1 del compuesto de fórmula
(III) puede caracterizarse adicionalmente por su patrón de
difracción de rayos X, que comprende los picos principales:
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La Forma cristalina K2 del compuesto de fórmula
(III) puede caracterizarse por su patrón de difracción de rayos X,
que comprende los picos:
La Forma cristalina K2 del compuesto de fórmula
(III) puede caracterizarse adicionalmente por su patrón de
difracción de rayos X, que comprende los picos principales:
\vskip1.000000\baselineskip
La Forma cristalina K1 y Forma K2 pueden
prepararse recristalizando la Forma amorfa K3. Más particularmente,
la Forma cristalina K1 puede prepararse recristalizando la Forma
amorfa K3 en un disolvente orgánico o mezcla de los mismos,
preferiblemente una mezcla acetato de etilo/metanol en la que el
porcentaje de metanol es mayor de o igual a aproximadamente el 5%,
calentando y enfriando.
Como alternativa, la Forma cristalina K1 puede
prepararse recristalizando la Forma amorfa K3, la Forma cristalina
K2 o una mezcla de las mismas, en un disolvente orgánico tal como
acetato de etilo, acetato de isopropilo, etanol, metanol, y
similares, o en una mezcla de los mismos, tal como etanol/acetato de
isopropilo, etanol/acetato de etilo, y similares, preferiblemente
en etanol, calentando y enfriando.
La Forma cristalina K2 puede prepararse
recristalizando la Forma amorfa K3 en un disolvente orgánico o
mezcla de los mismos, preferiblemente una mezcla acetato de
etilo/metanol en la que el porcentaje metanol es menor de
aproximadamente el 5%, calentando y enfriando.
Como alternativa, la Forma cristalina K2 puede
prepararse recristalizando la Forma amorfa K3 en un disolvente
orgánico o mezcla de los mismos, preferiblemente una mezcla acetato
de etilo/metanol en la que el porcentaje de metanol es mayor de
aproximadamente el 5%, calentando la mezcla para evaporar el exceso
de metanol, según se mide mediante un aumento en la temperatura de
ebullición mayor de aproximadamente 70ºC y enfriando.
La Forma cristalina K1 y la Forma K2 del
compuesto de fórmula (III) son no hidratos, según se determina
mediante medidas de Karl-Fischer del % en peso de
agua, como se muestra en la Tabla 10.
Como se usa en este documento, el término
"sujeto" se referirá a un animal, preferiblemente un mamífero,
más preferiblemente un ser humano, que es el objeto de tratamiento
y observación del experimento.
Como se usa en este documento, la expresión
"cantidad terapéuticamente eficaz", significa la cantidad de
compuesto activo o agente farmacéutico que suscita la respuesta
biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o ser humano
que está siendo investigado por el investigador, veterinario, doctor
en medicina u otro médico, que incluye aliviar los síntomas de la
enfermedad o trastorno a tratar.
Las sales de la presente invención pueden
administrarse a un sujeto en necesidad de las mismas a cualquier
nivel de dosificación de manera que la cantidad sea terapéuticamente
eficaz. Las dosificaciones óptimas a administrar pueden
determinarlas fácilmente los especialistas en la técnica, y variarán
con la sal particular usada, el modo de administración, la potencia
de la preparación, y el avance de la patología.
Además, los factores asociados con el paciente
particular a tratar, incluyendo la edad del paciente, peso, dieta y
tiempo de administración, darán como resultado la necesidad de
ajustar las dosificaciones.
La presente invención proporciona adicionalmente
un método para tratar la epilepsia en un sujeto en necesidad del
mismo que comprende administrar cualquiera de las sales como se han
definido en este documento en una cantidad terapéuticamente eficaz.
Preferiblemente, para tratar la epilepsia, las sales se administran
en un intervalo de dosificación de aproximadamente 10 a 650 mg/al
día, más preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 16 a 325
mg/una vez o dos veces al día.
Las sales de la presente invención pueden
administrarse por cualquier método adecuado, como será evidente
para un especialista en la técnica. Más particularmente, las sales
del compuesto de fórmula (I) pueden administrarse por cualquier
método parenteral incluyendo, aunque sin limitación, por la ruta de
administración oral, pulmonar, intraperitoneal (ip), intramuscular
(im), intravenosa (iv), subcutánea (sc), transdérmica, bucal, nasal,
sublingual, ocular, rectal y vaginal. Las sales del compuesto de
fórmula (I) pueden administrarse también directamente al sistema
nervioso por las rutas de administración intracerebral,
intraventricular, intracerebroventricular, intratecal,
intracisternal, intraespinal y/o peri-espinal, con o
sin dispositivos de bombeo. Resultará fácilmente evidente para los
especialistas en la técnica que cualquier dosis o frecuencia de
administración que proporciona el efecto terapéutico deseado es
adecuada para usar en la presente invención.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
la presente invención, una o más de las sales descritas en este
documento se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéutico de
acuerdo con técnicas convencionales, pudiendo tomar dicho vehículo
diversas formas dependiendo de la forma de preparación deseada para
la administración, por ejemplo, oral, mediante supositorio o
parenteral. Durante la preparación de las composiciones en forma de
dosificación oral, puede emplearse cualquiera de los medios
farmacéuticos habituales. De esta manera, para preparaciones orales
líquidas, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y
soluciones, los vehículos y aditivos adecuado incluyen agua,
glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes,
agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas
tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos, los
vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares,
diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes,
agentes disgregantes y similares. Debido a su facilidad de
administración, los comprimidos y cápsulas representan la forma
unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean
obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, los
comprimidos pueden recubrirse con azúcar o con recubrimiento
entérico por técnicas convencionales. Pueden prepararse
supositorios, en los que puede usarse manteca de cacao como
vehículo. Para parenterales, el vehículo comprenderá normalmente
agua estéril, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por
ejemplo, para propósitos tales como ayudar a la solubilidad o para
conservación. Pueden prepararse también suspensiones inyectables en
cuyo caso, pueden emplearse los vehículos líquidos apropiados,
agentes de suspensión y similares.
Las composiciones farmacéuticas en este
documento contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo,
comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharilla, supositorio y
similares, de aproximadamente 10 a aproximadamente 500 mg de
ingrediente activo.
Los siguientes ejemplos describen la invención
con mayor detalle y pretenden ilustrar la invención, pero no
limitarla.
Se disolvió topiramato (853,6 mg) en THF (2,5
ml). La solución se enfrió en un baño de hielo. A la solución se le
añadió después butóxido potásico 1 M en THF (2,5 ml) gota a gota. La
solución se agitó durante 30 min. Se formó un precipitado. El
precipitado se filtró y se puso en un horno de vacío a 34ºC, para
dar la sal potásica como la Forma K2, en forma de un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió topiramato (1,0007 g, 2,95 mmol) en
éter dietílico (20 ml). La solución se enfrió en un baño de agua
enfriada con hielo en N_{2}, después se añadió
terc-butóxido potásico 1 M en THF (2,95 ml, 2,95
mmol) gota a gota a la solución. La solución se agitó durante 30
min y se formó un precipitado. El precipitado se filtró en N_{2},
se lavó con éter dietílico adicional y se secó en un horno de vacío
a temperatura ambiente para dar la sal potásica producto como la
Forma K2, en forma de un sólido blanco.
\newpage
(Comparativo)
Se disolvió topiramato (0,7512 g) en tolueno (15
ml). Se añadió hidróxido potásico (0,1440 g) y la solución se agitó
a 360 rpm. Se acopló una trampa de Dean Stark y la temperatura de la
placa caliente aumentó hasta que el tolueno alcanzó un reflujo
rápido (a aproximadamente 185ºC). La solución se mantuvo a reflujo
durante 24 horas. Se permitió que la solución se enfriara
lentamente, después se filtró. El disolvente restante se retiró por
roto-evaporación en un baño de agua ajustado a 30ºC.
Los sólidos restantes en el matraz se disolvieron en acetato de
etilo (2 ml). A la solución se le añadió después hexanos (15 ml),
dando como resultado la formación de un precipitado. El precipitado
se recogió por filtración al vacío y se levó con éter dietílico (30
ml), para dar la sal potásica como la Forma K3, en forma de un
sólido. El sólido se almacenó sobre P_{2}O_{5}.
\vskip1.000000\baselineskip
Hidruro sódico (71,1 mg) (dispersión al 60% en
aceite mineral) se enjuagó 3 veces con pentano y se secó en N_{2}
durante 30 min. Una solución de topiramato (500 mg) disuelto en THF
(3 ml) se añadió gota a gota. Después se añadió una solución
adicional de topiramato (103 mg) en THF (2 ml). La solución se agitó
en un baño de agua enfriada con hielo en N_{2} durante una noche.
A la solución se le añadió hexano (4 ml) y la solución se agitó de
nuevo durante una noche, dando como resultado la formación de un
precipitado turbio. La solución se puso en un refrigerador y
después en un congelador durante una noche. La solución se retiró
del congelador y después se agitó a temperatura ambiente durante
aproximadamente 3 horas. El precipitado resultante se recogió por
filtración al vacío y se secó al aire para dar la sal sódica como la
Forma Na1, en forma de un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
Hidruro sódico (0,1076 g) (dispersión al 60% en
aceite mineral) se enjuagó con hexanos (30 ml) en N_{2}. La capa
superior de la solución se retiró con una pipeta seca. Los hexanos
restantes se evaporaron por evaporación rápida en N_{2} durante
aproximadamente 1 hora. Después se añadió THF (2 ml) a la suspensión
de hidruro sódico y la suspensión resultante se enfrió en un baño
de agua enfriada con hielo. Una solución de topiramato (853,8 mg)
en THF (2,5 ml) se añadió gota a gota a la suspensión de hidruro
sódico fría. Después se añadieron hexanos (25 ml) a la mezcla,
dando como resultado la formación de un precipitado. El precipitado
se filtró al vacío, se lavó con hexanos adicionales y después se
puso en un horno de vacío a 34ºC durante aproximadamente 1 h.
El sólido resultante se mezcló con éter
dietílico (40 ml) y se sonicó. La solución se filtró al vacío y el
precipitado se secó en un horno de vacío a 34ºC, para dar la sal
sódica como la Forma Na3, en forma de un sólido.
\vskip1.000000\baselineskip
(Comparativo)
Hidruro sódico (507 mg) se enjuagó 4 veces con
pentano (10 ml) y después se dejó seca con una corriente de
N_{2}. Después se añadió una solución de topiramato (3,5 g) en THF
(10 ml) al hidruro sódico y se agitó a temperatura ambiente. La
solución se enfrió en un baño de hielo seco/alcohol isopropílico y
después se permitió que se calentara a temperatura ambiente. La
solución se filtró a través de un filtro de nylon de 0,2 m. Se
permitió entonces que la solución reposara con una corriente de
N_{2} durante una noche, para evaporar lentamente el disolvente.
Al residuo se le añadieron hexanos (15 ml). La mezcla resultante se
sonicó y los lados del recipiente se rayaron para inducir la
precipitación del producto. Se añadió THF (1,5 ml) y la suspensión
se agitó a temperatura ambiente, y se dejó reposar en N_{2}
durante 2 días. El precipitado resultante se recogió por filtración
al vacío, se enjuagó 3 veces con hexanos (5 ml) y se puso durante 6
horas en un horno de vacío a temperatura ambiente, para dar la sal
sódica como la Forma Na4, en forma de un sólido. El sólido se molió
ligeramente con un mortero y mano de mortero de ágata antes del
ensayo.
\newpage
(Comparativo)
Se disolvió topiramato (3,4 g, 10 mmol) en THF
(40 ml) a temperatura ambiente, después se trató con NaOH ac. al
50% (0,8 g, 10 mmol). Al final de la adición, se formó una solución
transparente. El THF se evaporó a presión reducida y el residuo
oleoso se puso al vacío para retirar cualquier disolvente o agua
restante. El producto se formó como una espuma blanca, un sólido
amorfo. El análisis por XRD confirmó que el producto era
amorfo*.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató topiramato (3,39 g, 10 mmol) en THF (50
ml) con etóxido sódico (21% en peso, 3,24 g, 10 mmol) y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente. El etanol se evaporó, el residuo se
disolvió en t-butil metil éter (100 ml) y se trató
con H_{2}O (\sim 0,4 g), dando como resultado la formación de un
sólido cristalino. El sólido se recogió por filtración y se secó al
aire (3,9 g en dos cultivos). El sólido se suspendió en acetato de
etilo (30 ml) y se calentó, justo lo suficiente para disolver el
sólido sin perder nada de agua. La solución se filtró rápidamente a
través de un pequeño lecho corto de algodón y se dejó reposar a
temperatura ambiente. El producto cristalizó durante
aproximadamente 20 min. El sólido se recogió por filtración, se lavó
con una pequeña cantidad de acetato de etilo y se secó al aire.
Agua (% en peso por KF): 14,2%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió hidruro sódico (95%, 0,51 g, 20
mmol) en THF (100 ml) a temperatura ambiente. Se añadió topiramato
(6,78 g, 20 mmol) en porciones a la suspensión. Al final de la
adición, se formó una solución casi transparente. La solución se
filtró rápidamente a través de un pequeño lecho corto de algodón y
el THF se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en
acetato de etilo (50 ml) y agua (1 g). La solución se dejó reposar a
temperatura ambiente cuando el producto empezó a cristalizar,
después se enfrió en un baño de hielo. El sólido se recogió por
filtración, se lavó con una pequeña cantidad de acetato de etilo y
se secó al aire.
Agua (% en peso por KF): 13,5%.
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Se disolvió topiramato (13,56 g, 40 mmol) en THF
(120 ml) a temperatura ambiente después se trató con NaOH ac. al
50% (3,2 g, 40 mmol). Al final de la adición, se formó una solución
transparente. El THF se evaporó a presión reducida y el residuo se
disolvió en acetato de etilo (150 ml). Se añadió agua
(aproximadamente 2 g) a la solución con agitación. El producto
empezó a cristalizar poco después. La mezcla se dejó reposar a
temperatura ambiente durante 15 min, después se enfrió en un baño de
hielo a aproximadamente 5ºC. El producto, como la Forma Na1, se
recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó al
aire.
Agua (% en peso por KF): 13,58%
Una muestra del producto (3 g, 7,2 mmol) se
mezcló con acetato de etilo (50 ml) y se calentó en un baño de
vapor hasta que se disolvió el sólido. La solución turbia se filtró
en caliente y después se dejó reposar a temperatura ambiente. El
producto cristalizó en forma de un sólido blanco; la mezcla se
enfrió adicionalmente en un baño de hielo. El sólido se recogió por
filtración y se enjuagó con acetato de etilo frío (10 ml) después se
secó al aire para dar el producto como la Forma Na2.
Agua, 1,64 % en peso por análisis KF
Se agitó hidróxido potásico (85%, 0,66 g, 10
mmol) en etanol (50 ml) a temperatura ambiente junto con topiramato
(3,39 g, 10 mmol). Todos los sólidos se disolvieron en unos pocos
minutos. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
disolvió en acetato de etilo (50 ml) y agua (0,4 g) y se dejó
reposar. La solución se enfrió después en un baño de hielo,
cristalizó un sólido blanco. El sólido se recogió por filtración, se
lavó con una pequeña cantidad de acetato de etilo y se secó al
aire.
Agua (% en peso por KF): 1,7%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió hidróxido potásico (85%, 0,132 g, 20
mmol) en H_{2}O (2 ml) a temperatura ambiente. Se añadió
topiramato (6,78 g, 20 mmol) en acetato de etilo (75 ml) al KOH y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente para dar una solución
transparente. El disolvente se evaporó a presión reducida, el
residuo se volvió a disolver en acetato de etilo (150 ml) y se dejó
reposar. La solución se enfrió después en un baño de hielo,
cristalizo un sólido blanco. El sólido se recogió por filtración,
se lavó con acetato de etilo y se secó al aire.
Agua (% en peso por KF): 0,24%.
Una muestra del producto (2 g, 5,3 mmol) se
suspendió en acetato de etilo (50 ml) y metanol (5 ml) y la mezcla
se calentó en un baño de vapor hasta que se disolvió el sólido.
Se continuó calentando hasta evaporar algo del
metanol y la solución resultante se dejó reposar a temperatura
ambiente. El producto cristalizó en forma de un sólido blanco, que
se recogió por filtración y se secó al aire.
Agua (% en peso, por KF): 0,23%.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió terc-butóxido potásico
(1 M en THF, 30 mmol) a una solución de topiramato (10,2 g, 30 mmol)
en THF (75 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente para dar
una solución transparente. El disolvente se evaporó a presión
reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo (150 ml) y
metanol (20 ml). La solución se calentó para evaporar algo del
metanol (se observó que el punto de ebullición subía de 64 a 70ºC).
La solución se dejó reposar, una parte del producto cristalizó. El
sólido se recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo y se
secó al aire.
Agua (% en peso por KF): 0,24%
El filtrado se concentró y se dejó reposar a
temperatura ambiente para dar un segundo cultivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió hidróxido potásico (85%, 7,26 g, 110
mmol) a temperatura ambiente a una solución de topiramato (39 g,
115 mmol) en THF (250 ml) y metanol (50 ml). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, hasta que se hubo
disuelto todo el KOH para dar una solución transparente. El
disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo oleoso (51,2
g) se mezcló con acetato de etilo (300 ml) y metanol (15 ml) y
después se calentó en un baño de vapor. El residuo se convirtió en
un sólido blanco, después se disolvió completamente para dar una
solución transparente. La solución se dejó enfriar a temperatura
ambiente, se sembró con unos pocos cristales de sal K y se dejó
reposar a temperatura ambiente durante una noche. El sólido se
recogió por filtración, se lavó con acetato de etilo y se secó al
aire, para dar la Forma K1, en forma de un sólido.
% en peso de agua por
Karl-Fischer: 0,16%
El filtrado se calentó para retirar la mayor
parte del metanol (el pe subió de 64ºC a 75ºC y el volumen total se
redujo a 300 ml). La solución se dejó reposar a temperatura ambiente
durante aproximadamente 1 h, un sólido blanco duro precipitó y se
rompió antes de la filtración. El sólido se enjuagó con acetato de
etilo y se secó al aire, para dar K2 en forma de un sólido. El
sólido se comportó inicialmente como un material higroscópico (se
hizo pegajoso) antes de secarse al aire; después del secado no había
propiedades higroscópicas.
% en peso de agua por
Karl-Fischer: 1,09%
(Comparativo)
Se disolvió hidróxido potásico (85%, 13,2 g, 200
mmol) en agua (25 ml) y se añadió a temperatura ambiente a una
solución de topiramato (68,6 g, 202 mmol) en THF (500 ml), después
se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. El disolvente se
evaporó a presión reducida para dar un sólido espumoso (80,9 g). El
análisis por XRD confirmó que el sólido era amorfo.
Se disolvió topiramato (50 g, 0,147 mol) en
acetato de isopropilo (600 ml) y se trató con NaOCH_{3} al 30% en
metanol (28,5 ml). La solución de color amarillo claro se calentó a
reflujo para destilar algo del disolvente (un azeótropo de
metanol/acetato de isopropilo, 70,2/29,8, pe. 64ºC) hasta que se
observó que la temperatura en el matraz alcanzaba los 85ºC. La
mezcla de reacción se enfrió después a aproximadamente
20-25ºC. La mezcla de reacción se filtró a través
de Celite (para retirar cualquier residuo insoluble) y se enjuagó
con acetato de isopropilo (60 ml). La solución se calentó después
hasta 50ºC. A la solución se le añadió agua (7,9 ml) durante 1 min.
Se permitió que el producto cristalizara a aproximadamente
20-25ºC durante una noche. El sólido se recogió por
filtración, se lavó con acetato de isopropilo (50 ml) y se secó en
un horno de vacío que contiene un cuenco de agua a 30ºC durante 24
h.
Agua (% en peso por KF): 13%.
Se disolvió topiramato (50 g, 0,147 mol) en
acetato de isopropilo (367 ml) (2,5 l/mol). Se añadió metóxido
sódico al 30% en metanol (27,2 ml, 1 eq.) a temperatura ambiente. La
mezcla se agitó durante 10 min y después se filtró a
aproximadamente 22-25ºC. El filtrado se calentó
después a 35ºC. Después se añadió agua (8 ml, 3 eq.) y la
cristalización comenzó después del sembrado. La mezcla se enfrió a
aproximadamente 22-25ºC durante 30 min, después se
volvió a enfriar con agua enfriada con hielo a aproximadamente
0-5ºC. El precipitado se retiró por filtración, se
lavó con acetato de isopropilo (50 ml) (0,35 l/mol) y se secó a 35ºC
al vacío durante 18 h.
La sal potásica sólida de topiramato (66 g; una
mezcla de dos formas polimórficas K2 y K3) se suspendió en etanol
(250 ml) y la mezcla se calentó hasta ebullición hasta que se
disolvió todo el sólido. La solución caliente se filtró a través de
Celite y la mezcla se diluyó a un volumen final de 360 ml con etanol
adicional. La solución transparente se sembró, mientras aún estaba
caliente, con unos pocos cristales de la Forma K1 sólida y se dejó
reposar a temperatura ambiente sin enfriamiento externo. Según la
solución empezó a enfriarse, el producto sólido cristalizó
lentamente. El matraz de cristalización se mantuvo en un
refrigerador durante una noche y la mezcla fría se filtró para
aislar el producto sólido. El sólido cristalino se enjuagó con
etanol frío, después con éter dietílico y después se secó al
aire.
El filtrado se concentró a aproximadamente 150
ml y se dejó reposar a temperatura ambiente durante 2 días. El
sólido resultante se recogió por filtración, se enjuagó con etanol
frío y después se secó al aire. El patrón de XRD mostraba la Forma
K1.
Se suspendió topiramato (163,8 g, 483 mmol) en
etanol (500 ml). A la mezcla se le añadió después etóxido potásico
en etanol (24%, 168 g, 479 mmol). Casi todo el topiramato se
disolvió al final de la adición (volumen total -750 ml). La
cristalización inicial dio como resultado un sólido de tipo pasta.
La mezcla se calentó suavemente en un baño de vapor hasta que se
hizo fluido. Después se continuó calentando en una placa caliente
con agitación hasta que se hubo disuelto todo el sólido. La
solución caliente se filtró a través de Celite y se enjuagó con
etanol caliente (50 ml). La solución se calentó de nuevo hasta
ebullición para formar una solución transparente. La solución se
sembró con cristales de la Forma K1 mientras aún estaba caliente,
después se dejó reposar a temperatura ambiente durante una noche.
El matraz se enfrió en un baño de hielo durante 2 h y el sólido se
recogió por filtración. El sólido se enjuagó con etanol frío (100
ml), después con éter dietílico, y después se secó al aire. El
sólido se secó adicionalmente en un horno de vacío a aproximadamente
40-50ºC durante una noche. El patrón de XRD mostró
la Forma K1.
Agua (% en peso por KF): 0,14%
El filtrado se concentró a aproximadamente 200
ml. La solución se dejó reposar a temperatura ambiente para dar un
segundo cultivo de la Forma K1.
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La actividad anticonvulsiva se determinó usando
el ensayo MES como describen Swinyard EA, Woodhead JH, White HS,
Franklin MR. Selección experimental, cuantificación, y evaluación de
anticonvulsivos. En Levy RH, et al., eds. Antiepileptic
Drugs. 3ª ed. Nueva York: Raven Press, 1989:
85-102.
En este procedimiento, se suministró una
corriente alterna de 60-Hz (ratones 50 mA, ratas 150
mA) durante 0,2 s a través de electrodos corneanos mediante un
aparato que es capaz de regular con precisión la intensidad y
duración de la corriente. El lado cóncavo del electrodo (diámetro de
2 mm para ratones; diámetro de 4,0 mm para ratas) se puso sobre
cada cornea. La corriente produce de forma fiable, en todos los
roedores, un episodio convulsivo único que incluye, como
componente, la extensión tónica de la extremidad trasera.
Inmediatamente antes de poner los electrodos corneanos, se puso una
gota de solución salina (un electrolito que promueve la dispersión
de la corriente y que reduce la letalidad) en cada electrodo. Los
roedores se retuvieron manualmente durante este procedimiento y se
liberaron inmediatamente después de la estimulación para permitir
observar la convulsión durante todo su transcurso.
El compuesto de ensayo o vehículo
correspondiente se administró durante una noche a roedores en ayunas
por la ruta de administración oral (sonda). (El compuesto de ensayo
o vehículo pueden administrarse alternativamente por la ruta de
administración intraperitoneal, intravenosa, subcutánea o
intramuscular). Posteriormente, se administró estimulación
eléctrica a los roedores en el momento correspondiente al momento
presunto de mayor actividad del compuesto de ensayo. El ensayo se
completó cuando se había observado todo el transcurso de la
convulsión (típicamente, menos de 1 minuto después de la
estimulación eléctrica), y después los roedores se sacrificaron por
eutanasia inmediatamente mediante inhalación de dióxido de
carbono.
La supresión del componente extensor tónico de
la extremidad trasera del ataque se tomó como punto final para este
ensayo. La ausencia de este componente indicaba que el compuesto de
ensayo tiene la capacidad para evitar la propagación de la descarga
de ataque a través del tejido neuronal. El valor de ED_{50} del
compuesto de ensayo era la dosis calculada necesaria para bloquear
el componente extensor tónico de la extremidad trasera del ataque
inducido por MES en el 50% de los roedores ensayados.
La Forma K1 de la sal potásica de topiramato (el
compuesto de fórmula (Ia)) se ensayó en ratas de acuerdo con el
procedimiento anterior, dosificando por vía oral. El valor de
ED_{50} calculado se determinó en dos mediciones diferentes como
3,1 mg/kg y 8,1 mg/kg a las 2 horas después de la dosificación.
La Forma K1 de la sal potásica de topiramato (el
compuesto de fórmula (Ia)) se ensayó en ratones de acuerdo con el
procedimiento anterior, dosificando por vía oral e IP con los
siguientes resultados de ED_{50} calculados:
- Dosificación por vía oral
- ED_{50} a las 2 h = 40,6 mg/kg
- Dosificación IP
- ED_{50} a las 2 h = 26,8 mg/kg
- Dosificación IV
- ED_{50} a los 5 min = 41,51 mg/kg
La Forma Na1 de la sal sódica de topiramato (el
compuesto de fórmula (Ia)) se ensayó en ratas de acuerdo con el
procedimiento anterior, dosificando por vía oral. El valor de
ED_{50} calculado se determinó como 4,8 mg/kg aminoácidos las 2
horas después de la dosificación.
La Forma Na1 de la sal sódica de topiramato (el
compuesto de fórmula (Ia)) se ensayó en ratones de acuerdo con el
procedimiento anterior, dosificando IP con los siguientes resultados
de ED_{50} calculados:
- Dosificación IP
- ED_{50} a los 30 min = 45,44 mg/kg
- Dosificación IV
- ED_{50} a los 5 min = 41,51 mg/kg
Aunque la anterior memoria descriptiva muestra
los principios de la presente invención, con ejemplos proporcionados
con propósito de ilustración, se entenderá que la realización
práctica de la invención incluye todas las variaciones habituales,
adaptaciones y/o modificaciones como se indica dentro del alcance de
las siguientes reivindicaciones.
Claims (12)
1. Una sal sódica o potásica cristalina de un
compuesto de fórmula (I)
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\vskip1.000000\baselineskip
en la que la sal del compuesto de
fórmula (I) se forma en el grupo
sulfamato.
2. Una sal de acuerdo con la reivindicación 1,
en la que el compuesto de fórmula (I) es topiramato.
3. Una sal de acuerdo con la reivindicación 1,
en la que la sal del compuesto de fórmula (I) es una sal sódica de
topiramato.
4. Una sal de acuerdo con la reivindicación 3,
de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
5. Una sal de acuerdo con la reivindicación 4,
caracterizada esencialmente por el siguiente patrón de
difracción de rayos X:
\vskip1.000000\baselineskip
6. Una sal de acuerdo con la reivindicación 4,
caracterizada esencialmente por el siguiente patrón de
difracción de rayos X:
7. Una sal de acuerdo con la reivindicación 4,
caracterizada esencialmente por el siguiente patrón de
difracción de rayos X:
8. Una sal de acuerdo con la reivindicación 4,
caracterizada esencialmente por el siguiente patrón de
difracción de rayos X:
9. Una composición farmacéutica que comprende
una sal de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
10. Un proceso para preparar una sal sódica o
potásica de un compuesto de fórmula (I) que comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (I)
con un hidruro sódico o potásico en
condiciones anhidras, un hidróxido sódico o potásico, un alcóxido
inferior sódico o potásico o una amida sódica o potásica en
condiciones anhidras, en un disolvente orgánico; y precipitar el
producto.
11. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
10, en el que el hidruro de metal alcalino es hidruro sódico, el
hidróxido de metal alcalino es hidróxido sódico, alcóxido inferior
de metal alcalino es alcóxido inferior sódico o la amida de metal
alcalino es amida sódica.
12. Un proceso de acuerdo con la reivindicación
10 o la reivindicación 11, en el que el compuesto de fórmula (I) es
un topiramato.
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