SI21370A - Nove soli antikonvulzantnih derivatov - Google Patents

Nove soli antikonvulzantnih derivatov Download PDF

Info

Publication number
SI21370A
SI21370A SI200220021A SI200220021A SI21370A SI 21370 A SI21370 A SI 21370A SI 200220021 A SI200220021 A SI 200220021A SI 200220021 A SI200220021 A SI 200220021A SI 21370 A SI21370 A SI 21370A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
common
salt
formula
compound
topiramate
Prior art date
Application number
SI200220021A
Other languages
English (en)
Inventor
Ahmed Abdel-Magid
Cynthia Maryanoff
Original Assignee
Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23174444&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SI21370(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. filed Critical Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc.
Publication of SI21370A publication Critical patent/SI21370A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/12—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D493/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H11/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by inorganic acids; Metal salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Predloženi izum se nanaša na nove farmacevtsko sprejemljive soli antikonvulzantnih derivatov, postopke za pripravo teh soli in farmacevtske sestavke, ki vsebujejo te soli, uporabne pri zdravljenju epilepsije.ŕ

Description

Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc,
Nove soli antikonvulzantnih derivatov
Ta prijava ima prioriteto US-provizorične prijave serijska št. 60/303,962, vložene 9. julija 2001, katere vsebina je tukaj vključena z referenco.
Predloženi izum se nanaša na nove farmacevtsko sprejemljive soli antikonvulzantnih derivatov, postopke za pripravo teh soli in farmacevtske sestavke, ki vsebujejo te soli.
US-patent št. 4,513,006, kije tukaj vključen z referenco, opisuje razred novih antiepileptičnih spojin. Za eno od teh spojin 2,3,4,5-bis-O-(l-metiletiliden)-p-Dfruktopiranozni sulfamat, znano kot topiramat, je bilo prikazano v kliničnih poskusih humane epilepsije, da je učinkovita kot dodatna terapija ali kot monoterapija pri zdravljenju enostavnega in kompleksnega delnega napada in sekundarno generaliziranih napadov (E. Faught, B. J. Wilder, R. E. Ramsey, R. A. Reife, L. D. Kramer, G. Pledger, R. M. Karim, Epilepsia, 36 (S4) 33, (1995); S. K. Sachdeo, R. C. Sachdeo, R. A. Reife, P. Lim in G. Pledger, Epilepsia, 36 (S4) 33, (1995). US-patenti št. 4,513,006, št. 5,242,942 in št. 5,384,327, ki so tukaj vključeni z referenco, opisujejo postopke za pripravo teh novih antiepileptičnih spojin.
Topiramat je sedaj v prodaji na trgu za zdravljenje enostavnega in kompleksnega delnega napada epilepsije s sekundarno generaliziranimi napadi ali brez le-teh v Veliki Britaniji, na Finskem, v Združenih državah Amerike in na Švedskem in aplikacije za regulatomo odobritev so sedaj v postopku v številnih deželah po svetu.
Ehrenberg et al. opisujejo v US-patentu št. 5,998,380 farmacevtsko sprejemljive derivate z naslednjo formulo (Α):
R
R ,CH2OSO2NHR1
R2 (A) kjer so substituenti opisani v US-patentu št. 5,998,380. S farmacevtsko sprejemljivim derivatom je mišljen katerikoli farmacevtsko sprejemljiv ester ali sol takega estra spojin s formulo (A) ali katerekoli druge spojine, ki je po dajanju prejemniku sposobna, da zagotovi (direktno ali indirektno) spojino s formulo (A) ali antimigrensko aktivni metabolit ali ostanek le-te.
Farmacevtsko sprejemljive soli spojin s formulo (A) vključujejo tiste, izvedene iz farmacevtsko sprejemljivih anorganskih in organskih kislin in baz. Primeri za prikladne kisline vključujejo klorovodikovo, bromovodikovo, žveplovo, dušikovo, perklorovo, fumamo, maleinsko, fosforjevo, glikolno, mlečno, salicilno, jantarno, toluen-p-sulfonsko, vinsko, ocetno, citronsko, mravljinčno, benzojsko, malonovo, naftalen-2-sulfonsko in benzensulfonsko kislino. Druge kisline, kot npr. oksalna, čeprav same kot take farmacevtsko niso sprejemljive, so lahko koristne pri pripravi soli, uporabnih kot intermediati pri pridobivanju spojin, uporabnih pri postopku patenta in njihovih farmacevtsko sprejemljivih kislinskih adicijskih soli.
Soli, izvedene iz ustreznih baz, vključujejo soli alkalijske kovine (npr. natrija) zemeljskoalkalijske kovine (npr. magnezija), amonijeve in NR4 (kjer R pomeni Ci_4-alkil) soli.
McElroy, S. L. opisuje v PCT-prijavi WO 00/50020 farmacevtsko sprejemljive soli spojin z naslednjo formulo (Β):
kjer so substituenti, kot je opisano v PCT-prijavi WO 00/50020. Farmacevtsko sprejemljive soli spojin s formulo (B) vključujejo npr. soli alkalijskih kovin, kot npr. natrija in kalija, amonijeve soli, monoalkilamonijeve soli, dialkilamonijeve soli, trialkilamonijeve soli, tetraalkilamonijeve soli in trometaminske soli. Hidrati in drugi solvati spojine s formulo (B) so prav tako vključeni v obseg spojin.
Farmacevtsko sprejemljive soli spojin s formulo (B) je možno pripraviti z reakcijo spojine s formulo (B) z ustrezno bazo in ponovnim dobivanjem soli.
Dewey et al. opisujejo v PCT-prijavi WO 00/07583 farmacevtsko sprejemljive soli topiramata. Kot je definirano v opisu prijave, vključujejo farmacevtsko sprejemljive soli tiste kisline in baze, ki tvorijo soli, ki bistveno ne povečajo toksičnosti spojine. Nekateri primeri za prikladne soli vključujejo soli mineralnih kislin, kot npr. klorovodikove, jodovodikove, bromovodikove, fosfoijeve, metafosfogeve, dušikove in žveplove kisline, kot tudi soli organskih kislin, kot npr. vinske, ocetne, citronske, jabolčne, benzojske, glikolne, glukonske, gulonske, jantarne, arilsulfonske, npr. ptoluensulfonske kisline ipd.
Mi sedaj opisujemo nove oblike soli antikonvulzantnih derivatov, ki vključujejo nove oblike soli topiramata, pri čemer so te oblike prikladne za uporabo pri pripravi farmacevtskih formulacij.
Predloženi izum se nanaša na nove oblike soli spojine s formulo (I):
kjer se soli tvorijo pri sulfamatni skupini spojine s formulo (I). Prednostno se soli tvorijo s premestitvijo vsaj enega vodika v sulfamatni skupini spojine s formulo (I). Bolj prednostno se soli tvorijo s premestitvijo enega vodika v sulfamatni skupini spojine s formulo (I).
V eni izvedbi je predloženi izum usmerjen na nove oblike soli topiramata, spojine s formulo (la):
kjer se soli tvorijo pri sulfamatni skupini spojine s formulo (la).
V eni izvedbi izuma so soli alkalijske kovine in magnezijeve soli spojine s formulo (I) tvorjene pri sulfamatni skupini spojine s formulo (I). Prednostno je spojina s formulo (I) spojina s formulo (la).
V eni izvedbi izuma je natrijeva sol spojine s formulo (I). V drugi izvedbi izuma je kalijeva sol spojine s formulo (I). Še v nadaljnji izvedbi izuma je litijeva sol spojine s formulo (I). Še v nadaljnji izvedbi izuma je magnezijeva sol spojine s formulo (I).
V eni izvedbi izuma je natrijeva sol topiramata (spojina s formulo (la)). V drugi izvedbi izuma je kalijeva sol topiramata (spojina s formulo (la)). Se v nadaljnji izvedbi izuma je litijeva sol topiramata (spojina s formulo (la)). Še v nadaljnji izvedbi izuma je magnezijeva sol topiramata (spojina s formulo (la)).
Z enega vidika se predloženi izum nanaša na postopek za pripravo navedenih soli spojine s formulo (I). Z drugega vidika se predloženi izum nanaša na postopek za pripravo navedenih soli topiramata (spojina s formulo (la)).
Nadaljnji vidik predloženega izuma so nove kristalinične oblike natrijevih in kalijevih soli topiramata, spojine s formulo (la).
Za predloženi izum je ponazorilen farmacevtski sestavek, ki obsega katerokoli sol, opisano zgoraj, in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
Predloženi izum eksemplificira farmacevtski sestavek, izdelan s kombiniranjem katerekoli soli, opisane zgoraj, in farmacevtsko sprejemljivega nosilca.
En primer v smislu izuma je postopek za pripravo farmacevtskega sestavka, ki obsega kombiniranje katerekoli soli, opisane zgoraj, in farmacevtsko sprejemljivega nosilca.
Drug primer v smislu izuma je uporaba katerekoli soli, opisane tukaj, pri pripravi zdravila za zdravljenje epilepsije pri subjektu, ki potrebuje zdravljenje.
Kot uporabljamo tukaj, če ni drugače navedeno, se izraz protitopilo nanaša na topilo, ki ne raztaplja specifične snovi in ga dodamo v raztopino snovi, da povzročimo obaijanje snovi.
Kot uporabljamo tukaj, izraz alkil, bodisi uporabljen sam ali kot del substituentne skupine, vključuje ravnoverižne in razvejene verige ogljika. Alkilni radikali npr.
vključujejo metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, sek.-butil, t-butil, pentil ipd. Če ni drugače navedeno, nižji”, kadar ga uporabimo pri alkilu, pomeni ogljikovo verigo, sestavljeno iz 1-4 atomov ogljika.
Kot uporabljamo tukaj, če ni drugače navedeno, alkoksi pomeni kisikov etrski ostanek zgoraj opisanih ravnoverižnih ali razvejenih alkilnih skupin. Npr. metoksi, etoksi, n-propoksi, sek.-butoksi, t-butoksi, n-heksiloksi ipd. Če ni drugače navedeno, pomeni nižji, kadar ga uporabljamo pri alkoksi, kisikov etrski ostanek ogljikove verige, sestavljene iz 1-4 atomov ogljika.
Nove kristalinične oblike soli spojine s formulo (I) v smislu izuma so označene z njihovimi zadevnimi rentgenskimi praškastimi diff akcijskimi (XRD) diagrami, z uporabo rentgenskega praškastega difraktometra Phillips PW3710, z uporabo dolgega vira finofokusiranega sevanja CuKa in pri naslednjih sistemskih razmerah:
a) sevanje CuKa, 0,15406 nm, 40 kV, 30 mA
b) optika: 1/12° divergenčna reža
0,2 mm vstopna reža
c) proporcionalni detektor, polnjen s plinom ksenonom
d) skeniranje od 2° do 35° 2Θ s hitrostjo skeniranja 0,0163° 20/s (korak stopnje 0,020° 20)
e) konvencionalno držalo za vzorec Phillips.
Predloženi izum se nanaša na nove soli spojine s formulo (I), prednostno na nove oblike soli spojine s formulo (la); nove kristalinične oblike natrijevih in kalijevih soli spojine s formulo (la) in postopke za pripravo soli spojine s formulo (I). Zlasti so nove soli spojine s formulo (I) soli alkalijskih kovin ali magnezijeve soli, pri čemer kation alkalijske kovine ali magnezijev kation premesti vsaj en atom vodika, prednostno en atom vodika v sulfamatnem delu spojine s formulo (I). Bolj posebno so soli natrijeve, kalijeve, litijeve in magnezijeve soli spojine s formulo (I), kjer natrijev, kalijev, litijev ali magnezijev kation premesti vsaj en atom vodika, prednostno en atom vodika v sulfamatnem delu spojine s formulo (1).
V prednostni izvedbi predloženega izuma je spojina s formulo (I) spojina s formulo (la)·
V eni izvedbi predloženega izuma je postopek za pripravo soli alkalijskih kovin spojine s formulo (I), ki obsega:
a) reakcijo spojine s formulo (I) s hidridom alkalijske kovine, hidroksidom alkalijske kovine, nižjim alkoksidom alkalijske kovine, amidom alkalijske kovine, ali kadar je alkalijska kovina litij, alternativno z alkillitijem, in
b) obarjanje proizvoda.
Bolj posebno spojina s formulo (I) reagira s hidridom alkalijske kovine pri brezvodnih razmerah ali s hidroksidom alkalijske kovine ali z nižjim alkoksidom alkalijske kovine, prednostno pri brezvodnih razmerah, ali z amidom alkalijske kovine pri brezvodnih razmerah v organskem topilu, ali kadar je alkalijska kovina litij, alternativno z alkillitijem pri brezvodnih razmerah, proizvod pa oborimo, da dobimo ustrezno sol alkalijske kovine.
V eni izvedbi predloženega izuma je postopek za pripravo magnezijevih soli spojine s formulo (I), ki obsega:
a) reakcijo spojine s formulo (1) z magnezijevim nižjim alkoksidom pri brezvodnih razmerah in
b) obarjanje proizvoda.
Bolj posebno spojina s formulo (I) reagira z magnezijevim nižjim alkoksidom pri brezvodnih razmerah v organskem topilu, proizvod pa oborimo, da dobimo ustrezno magnezijevo sol.
V eni izvedbi izuma je natrijeva sol spojine s formulo (I). Prednostno je natrijeva sol spojine s formulo (I) sol, kjer natrijev kation premesti enega od atomov vodika sulfamata spojine s formulo (I).
Prednostno je natrijeva sol spojine s formulo (I) natrijeva sol topiramata, spojine s formulo (la).
Prednostno je natrijeva sol topiramata spojina s formulo (II):
kjer natrijev kation premesti enega od atomov vodika sulfamata spojine s formulo (la).
V nadaljnji izvedbi predloženega izuma je postopek za pripravo natrijeve soli spojine s formulo (I), prednostno topiramata, spojine s formulo (la), ki obsega:
a) reakcijo spojine s formulo (I) z natrijevim hidridom, natrijevim hidroksidom, natrijevim nižjim alkoksidom ali natrijevim amidom v organskem topilu ali alternativno, kadar spojina s formulo (I) reagira z natrijevim hidroksidom ali natrijevim nižjim alkoksidom, v alkoholu in
b) obaijanje proizvoda.
Bolj posebno spojina s formulo (I) reagira z natrijevim hidridom pri brezvodnih razmerah v inertnem organskem topilu, kot npr. THF, Et2O, toluenu, t-butil metil etru (MTBE) ipd., prednostno THF, proizvod pa oborimo.
Alternativno spojina s formulo (I) reagira z natrijevim hidroksidom v organskem topilu, kot npr. THF, Et2O, MTBE, etil acetatu, izopropil acetatu, metanolu, etanolu ipd., ali v zmesi organskih topil, kot npr. metanolu/etil acetatu, metanolu/izopropil acetatu, etanolu/etil acetatu, etanolu/izopropil acetatu ipd,, proizvod pa oborimo.
Nadalje alternativno spojina s formulo (I) reagira z natrijevim nižjim alkoksidom, kot npr. natrijevim metoksidom, natrijevim etoksidom, natrijevim propoksidom, natrijevim t-butoksidom ipd., prednostno natrijevim metoksidom, prednostno pri brezvodnih razmerah v organskem topilu, kot npr. THF, Et2O, MTBE, etil acetatu, izopropil acetatu, metanolu, etanolu ipd., ali v zmesi organskih topil, kot npr. metanolu/etil acetatu, metanolu/izopropil acetatu, etanolu/etil acetatu, etanolu/izopropil acetatu ipd., prednostno v zmesi metanola/izopropil acetata, proizvod pa oborimo.
Še nadalje alternativno spojina s formulo (I) reagira z natrijevim amidom pri brezvodnih razmerah v organskem topilu, kot npr. THF, Et2O ipd., proizvod pa oborimo.
Proizvod natrijevo sol lahko oborimo s protitopilom, kot npr. heksanom, pentanom, heptanom, cikloheksanom ipd., prednostno s heksanom, prednostno pri znižani temperaturi v območju od približno 25 °C do približno -20 °C. Alternativno lahko proizvod natrijevo sol oborimo z uparevanjem topila.
Proizvod natrijevo sol lahko kristaliziramo ali prekristaliziramo iz organskega topila, kot npr. etil acetata, metil acetata, izopropil acetata ipd., ali iz zmesi alkohola in organskega topila, kot npr. metanola/etil acetata, metanola/izopropil acetata, etanola/izopropil acetata, etanola/etil acetata ipd., prednostno iz etil acetata ali izopropil acetata, po izbiri s segrevanjem, da se trdna snov popolnoma raztopi, z dodajanjem vode, prednostno v količini, ki je enaka približno 2 ekvivalentoma ali
-1010 večja, bolj prednostno v količini, ki je enaka približno 3-5 ekvivalentom, najbolj prednostno v količini, kije enaka približno 3 ekvivalentom, in s hlajenjem.
Alternativno lahko proizvod natrijevo sol kristaliziramo ali prekristaliziramo iz organskega topila, kot npr. etil acetata, metil acetata, izopropil acetata ipd., ali iz zmesi alkohola in organskega topila, kot npr. metanola/etil acetata, metanola/izopropil acetata, etanola/izopropil acetata, etanola/etil acetata ipd., prednostno iz etil acetata s segrevanjem, da se trdna snov popolnoma raztopi, in nato s hlajenjem.
V drugi izvedbi predloženega izuma je kalijeva sol spojine s formulo (I). Prednostno je kalijeva sol spojine s formulo (I) tista sol, kjer kalijev kation premesti en atom vodika sulfamata spojine s formulo (I).
Prednostno je kalijeva sol spojine s formulo (I) kalijeva sol topiramata, spojine s formulo (la).
Prednostno je kalijeva sol topiramata, spojine s formulo (la), spojina s formulo (III):
kjer kalijev kation premesti en atom vodika sulfamata spojine s formulo (la).
V nadaljnji izvedbi predloženega izuma je postopek za pripravo kalijeve soli spojine s formulo (I), prednostno topiramata, spojine s formulo (la), ki obsega:
-1111
a) reakcijo spojine s formulo (I) s kalijevim hidridom, kalijevim hidroksidom, kalijevim nižjim alkoksidom ali kalijevim amidom v organskem topilu ali alternativno, kadar spojina s formulo (I) reagira s kalijevim hidroksidom ali kalijevim nižjim alkoksidom, v alkoholu, in
b) obarjanje proizvoda.
Bolj posebno spojina s formulo (I) reagira s kalijevim hidridom pri brezvodnih razmerah v inertnem organskem topilu, kot npr. THF, Et2O, MTBE, toluenu ipd., prednostno THF, proizvod pa oborimo.
Alternativno spojina s formulo (I) reagira s kalijevim hidroksidom v organskem topilu, kot npr. THF, Et2O, MTBE, etil acetatu, izopropil acetatu, metanolu, etanolu ipd., ali v zmesi organskih topil, kot npr. metanolu/etil acetatu, metanolu/izopropil acetatu, etanolu/etil acetatu, etanolu/izopropil acetatu ipd., prednostno v alkoholu, kot npr. etanolu, proizvod pa oborimo.
Še nadalje alternativno spojina s formulo (Ϊ) reagira s kalijevim nižjim alkoksidom, kot npr. kalijevim metoksidom, kalijevim etoksidom, kalijevim propoksidom, kalijevim t-butoksidom ipd., prednostno kalijevim etoksidom, prednostno pri brezvodnih razmerah v organskem topilu, kot npr. THF, Et2O, MTBE, metanolu, etanolu ipd., ali v zmesi organskih topil, kot npr. metanolu/etil acetatu, metanolu/izopropil acetatu, etanolu/etil acetatu, etanolu/izopropil acetatu ipd., prednostno v etanolu, proizvod pa oborimo.
Še nadalje alternativno spojina s formulo (I) reagira s kalijevim amidom pri brezvodnih razmerah v inertnem organskem topilu, kot npr. THF, Et2O ipd., proizvod pa oborimo.
Proizvod kalijevo sol lahko oborimo s protitopilom, kot npr. heksanom, pentanom, heptanom, cikloheksanom ipd., prednostno heksanom, prednostno pri znižani
-1212 temperaturi v območju od približno 25 °C do približno -20 °C. Alternativno lahko proizvod kalijevo sol oborimo z uparevanjem topila.
Proizvod kalijevo sol lahko kristaliziramo ali prekristaliziramo iz organskega topila, kot npr. etil acetata, metil acetata, izopropil acetata, metanola, etanola, izopropil alkohola ipd., ali iz zmesi organskih topil, kot npr. metanola/etil acetata, metanola/izopropil acetata, etanola/izopropil acetata, etanola/etil acetata ipd., prednostno iz zmesi etil acetata/metanola ali etanola s segrevanjem, da se trdna snov popolnoma raztopi, in s hlajenjem.
V drugi izvedbi predloženega izuma je litijeva sol spojine s formulo (I). Prednostno je litijeva sol spojine s formulo (I) tista sol, kjer litijev kation premesti en atom vodika sulfamata spojine s formulo (I).
Prednostno je litijeva sol spojine s formulo (I) litijeva sol topiramata, spojine s formulo (la).
Prednostno je litijeva sol topiramata spojina s formulo (IV):
kjer kalijev kation premesti en atom vodika sulfamata spojine s formulo (la).
V nadaljnji izvedbi predloženega izuma je postopek za pripravo litijeve soli spojine s formulo (I), prednostno topiramata, spojine s formulo (la), ki obsega
-1313
a) reakcijo spojine s formulo (la) z litijevim hidridom, litijevim hidroksidom, litijevim nižjim alkoksidom, alkillitijem ali litijevim amidom v organskem topilu ali alternativno, kadar spojina s formulo (I) reagira z litijevim hidroksidom ali litijevim nižjim alkoksidom, v alkoholu, in
b) obaijanje proizvoda.
Bolj posebno spojina s formulo (I) reagira z litijevim hidridom pri brezvodnih razmerah v inertnem organskem topilu, kot npr. THF, Et2O, MTBE ipd., prednostno THF, proizvod pa oborimo.
Alternativno spojina s formulo (I) reagira z litijevim hidroksidom v organskem topilu, kot npr. THF, Et2O, MTBE, etil acetatu, izopropil acetatu, metanolu, etanolu ipd., ali v zmesi organskih topil, kot npr. metanolu/etil acetatu, metanolu/izopropil acetatu, etanolu/etil acetatu, etanolu/izopropil acetatu ipd., prednostno pri brezvodnih razmerah, proizvod pa oborimo.
Še nadalje alternativno spojina s formulo (I) reagira z litijevim nižjim alkoksidom, kot npr. litijevim metoksidom, litijevim etoksidom, litijevim propoksidom, litijevim tbutoksidom ipd., prednostno pri brezvodnih razmerah v organskem topilu, kot npr. THF, Et2O, MTBE, metanolu, etanolu ipd., ali v zmesi organskih topil, kot npr. metanolu/etil acetatu, metanolu/izopropil acetatu, etanolu/etil acetatu, etanolu/izopropil acetatu ipd., proizvod pa oborimo.
Še nadalje alternativno spojina s formulo (I) reagira z alkil litijem, kot npr. metil litijem, etil litijem, n-butil litijem ipd., prednostno n-butil litijem pri brezvodnih razmerah v inertnem organskem topilu, kot npr. THF, Et2O, MTBE ipd., proizvod pa oborimo.
Še nadalje alternativno spojina s formulo (Ϊ) reagira z litijevim amidom pri brezvodnih razmerah v inertnem organskem topilu, kot npr. THF, Et2O ipd., proizvod pa oborimo.
-1414
Proizvod litijevo sol lahko oborimo z uparevanjem topila.
V drugih izvedbi predloženega izuma je magnezijeva sol spojine s formulo (I). Prednostno je magnezijeva sol spojine s formulo (I) tista sol, kjer magnezijev kation premesti en atom vodika sulfamata spojine s formulo (I).
Prednostno je magnezijeva sol spojine s formulo (I) magnezijeva sol topiramata, spojine s formulo (la).
Prednostna je magnezijeva sol topiramata spojina s formulo (V):
kjer magnezijev kation premesti en atom vodika sulfamata pri dveh molekulah spojine s formulo (la).
V nadaljnji izvedbi predloženega izuma je postopek za pripravo magnezijeve soli spojine s formulo (I), prednostno topiramata, spojine s formulo (la), ki obsega
a) reakcijo spojine s formulo (I) z magnezijevim nižjim alkoksidom pri brezvodnih razmerah v organskem topilu in
b) obarjanje proizvoda.
Bolj posebno spojina s formulo (I) reagira z magnezijevim nižjim alkoksidom, kot npr. magnezijevim metoksidom, magnezijevim etoksidom, magnezijevim tbutoksidom ipd., prednostno magnezijevim metoksidom pri brezvodnih razmerah v
-1515 organskem topilu, kot npr. etil acetatu, izopropil acetatu, THF, Et2O, MTBE, metanolu, etanolu ipd., ali v zmesi organskih topil, kot npr. metanolu/etil acetatu, metanolu/izopropil acetatu, etanolu/etil acetatu, etanolu/izopropil acetatu ipd., prednostno v metanolu, proizvod pa oborimo.
Proizvod magnezijevo sol lahko oborimo s protitopilom, kot npr. heksanom, pentanom, heptanom, cikloheksanom ipd., prednostno s heksanom, prednostno pri znižani temperaturi v območju od približno 25 °C do približno -20 °C. Alternativno lahko proizvod magnezijevo sol oborimo s hlajenjem raztopine na temperaturo v območju od približno 0 °C do približno -20 °C. Še nadalje alternativno lahko proizvod magnezijevo sol oborimo z uparevanjem topila.
Predloženi izum se nadalje nanaša na nove kristalinične oblike spojine s formulo (II) in spojine s formulo (III) in amorfne oblike spojine s formulo (II), spojine s formulo (III), spojine s formulo (IV) in spojine s formulo (V).
V eni izvedbi predloženega izuma so nove kristalinične oblike spojine s formulo (II), bolj podrobno oblika Nal in oblika Na2, in amorfna oblika Na4.
Amorfno obliko Na4 spojine s formulo (II) lahko označimo z njenim fizikalnim videzom (penasta trdna snov) in odsotnostjo ozkih vrhov v XRD (ni XRD-diagrama).
Amorfno obliko Na4 lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo (II) z natrijevim hidroksidom v organskem topilu in z obaijanjem proizvoda z obdelovanjem raztopine s protitopilom ali z uparevanjem topila pri znižanem tlaku.
Kristalinično obliko Nal spojine s formulo (II) lahko označimo z njenim rentgenskim difrakcijskim diagramom, ki obsega vrhove:
-1616
Tabela 1: Rentgenski difrakcijski vrhovi, Na-sol, oblika Nal
kot (°20) d-razdalja (nm) relativna intenziteta (%)
4,500 1,96206 100,0
9,020 0,97961 7,2
11,390 0,77625 1,2
12,065 0,73297 22,4
12,690 0,69701 8,5
13,530 0,65392 42,3
13,655 0,64796 42,3
14,975 0,59113 12,6
16,120 0,54939 4,8
16,900 0,52421 0,9
17,510 0,50608 10,9
18,040 0,49133 56,3
18,420 0,48128 2,9
19,065 0,46514 32,4
20,050 0,44250 8,7
20,745 0,42783 13,2
21,160 0,41953 2,7
21,710 0,40903 16,0
22,515 0,39458 17,0
23,600 0,37668 3,7
23,925 0,37164 11,3
24,445 0,36385 32,1
24,985 0,35611 1,7
25,665 0,34682 5,0
26,420 0,33708 7,8
27,315 0,32624 36,8
-1717
27,765 0,32105 18,0
28,260 0,31554 11,3
29,735 0,30021 12,9
30,065 0,29699 3,7
30,870 0,28943 12,2
31,355 0,28506 2,4
31,800 0,28117 7,3
32,805 0,27279 8,9
33,035 0,27094 7,0
33,640 0,26620 4,8
34,805 0,25755 18,2
Kristalinično obliko Nal spojine s formulo (II) lahko nadalje označimo z njenim rentgenskim difrakcijskim diagramom, ki obsega glavne vrhove:
Tabela 2: Rentgenski difrakcijski vrhovi, Na-sol, oblika Nal
kot (° 2Θ) d-razdalja (nm) relativna intenziteta (%)
4,500 1,96206 100,0
12,065 0,73297 22,4
13,530 0,65392 42,3
13,655 0,64796 42,3
14,975 0,59113 12,6
17,510 0,50608 10,9
18,040 0,49133 56,3
19,065 0,46514 32,4
20,745 0,42783 13,2
21,710 0,40903 16,0
22,515 0,39458 17,0
-1818
23,925 0,37164 11,3
24,445 0,36385 32,1
27,315 0,32624 36,8
27,765 0,32105 18,0
28,260 0,31554 11,3
29,735 0,30021 12,9
30,870 0,28943 12,2
34,805 0,25755 18,2
Kristalinično obliko Nal lahko pripravimo po postopku, opisanem zgoraj, z reakcijo spojine s formulo (la) z natrijevim hidridom, natrijevim hidroksidom ali natrijevim nižjim alkoksidom v organskem topilu ali zmesi le-tega, po izbiri z uparevanjem topila, da oborimo proizvod, in s kristaliziranjem ali prekristaliziranjem v organskem topilu, kot npr. etil acetatu, izopropil acetatu ipd., ali v zmesi organskih topil, kot npr. metanolu/etil acetatu, etanolu/etil acetatu, metanolu/izopropil acetatu, etanolu/izopropil acetatu, prednostno v metanolu/izopropil acetatu, po izbiri s segrevanjem, da se trdna snov popolnoma raztopi, in nato z dodajanjem vode, prednostno v količini, kije enaka približno 2 ekvivalentoma ali večja, bolj prednostno v količini, ki je enaka približno 3-5 ekvivalentom, najbolj prednostno v količini, ki je enaka približno 3 ekvivalentom, in s hlajenjem.
Alternativno lahko pripravimo kristalinično obliko Nal z izpostavitvijo amorfne oblike Na4 razmeram pri povečani vlagi.
Kristalinično obliko Na2 spojine s formulo (II) lahko označimo z njenim rentgenskim difrakcijskim diagramom, ki obsega vrhove:
Tabela 3: Rentgenski difrakcijski vrhovi, Na-sol, oblika Na2
-1919
kot (° 20) d-razdalja (nm) relativna intenziteta (%)
4,450 1,98409 7,6
5,080 1,73817 89,5
8,025 1,10084 3,7
8,805 1,00348 4,1
9,980 0,88559 2,5
11,545 0,76587 42,6
11,980 0,73815 7,4
12,375 0,71468 11,1
13,625 0,64938 71,9
15,255 0,58034 53,3
17,605 0,50337 13,3
17,990 0,49268 15,6
18,460 . 0,48024 14,3
19,040 0,46574 100,0
19,840 0,44714 11,4
21,115 0,42042 29,5
21,240 0,41797 19,2
22,325 0,39790 12,2
22,835 0,38913 15,8
23,890 0,37217 9,8
25,040 0,35534 17,4
25,665 0,34682 35,7
27,305 0,32635 11,4
28,060 0,31774 7,4
28,860 0,30911 8,6
29,555 0,30200 7,3
30,495 0,29290 12,2
31,740 0,28169 15,0
-2020
32,450 0,27569 7,4
32,980 0,27138 10,1
33,980 0,26362 8,8
Kristalinično obliko Na2 spojine s formulo (II) lahko nadalje označimo z njenim rentgenskim diffakcijskim diagramom, ki obsega glavne vrhove:
Tabela 4: Rentgenski difrakcijski vrhovi, Na-sol, oblika Na2
kot (° 20) d-razdalja (nm) relativna intenziteta (%)
5,080 1,73817 89,5
11,545 0,76587 42,6
12,375 0,71468 11,1
13,625 0,64938 71,9
15,255 0,58034 53,3
17,605 0,50337 13,3
17,990 0,49268 15,6
18,460 0,48024 14,3
19,040 0,46574 100,0
19,840 0,44714 11,4
21,115 0,42042 29,5
21,240 0,41797 19,2
22,325 0,39790 12,2
22,835 0,38913 15,8
25,040 0,35534 17,4
25,665 0,34682 35,7
27,305 0,32635 11,4
30,495 0,29290 12,2
-2121
31,740 0,28169 15,0
32,980 0,27138 10,1
Kristalinično obliko Na2 lahko pripravimo s prekristaliziranjem kristalinične oblike Nal iz brezvodnega organskega topila, kot npr. etil acetata, metil acetata, izopropil acetata ipd., prednostno iz etil acetata brez dodatka vode, s segrevanjem in hlajenjem.
Kristalinična oblika spojine s formulo (II), bolj podrobno oblika Nal, je trihidrat, medtem ko je kristalinična oblika spojine s formulo (II), bolj podrobno oblika Na2, nehidrat, kot določimo s Karl-Fischeijevimi meritvami masnih % vode, kot je navedeno v tabeli 5.
Tabela 5: Karl-Fischer-vrednosti, Na-soli
oblika % vode izmeij. % vode teor. hidratna oblika
Nal 13,0-14,2% 13% trihidrat
Na2 1,64% 0% nehidrat
Nadaljnja izvedba predloženega izuma so nove kristalnične oblike spojine s formulo (III), bolj posebno oblika KI in oblika K2, in amorfna oblika K3.
Amorfno obliko K3 spojine s formulo (III) lahko označimo z njenim fizikalnim videzom (penasta trdna snov) in odsotnostjo ostrih vrhov v XRD (ni XRD-diagrama).
Amorfno obliko K3 lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo (la) s kalijevim hidroksidom v organskem topilu in obarjanjem proizvoda z uparevanjem topila.
Kristalinično obliko KI spojine s formulo (III) lahko označimo z njenim rentgenskim difrakcijskim diagramom, ki obsega vrhove:
-2222
Tabela 6: Rentgenski di frakcij ski vrhovi, K-sol, oblika KI
kot (° 20) d-razdalja (nm) relativna intenziteta (%)
4,975 1,77483 100,0
5,830 1,51472 43,3
7,895 1,11893 6,5
9,940 0,88914 17,6
10,460 0,84505 3,1
11,695 0,75608 4,1
12,270 0,72077 4,6
12,730 0,69483 2,2
13,115 0,67452 2,7
13,560 0,65248 12,4
14,120 0,62673 1,1
14,930 0,59290 31,2
15,245 0,58072 27,2
15,835 0,55921 2,2
16,135 0,54888 1,5
17,225 0,51439 3,9
17,645 0,50224 7,2
17,915 0,49473 17,3
18,420 0,48128 2,8
18,660 0,47514 3,9
19,060 0,46526 2,0
19,355 0,45823 4,5
19,960 0,44448 9,5
20,890 0,42490 50,6
21,510 0,41279 3,0
21,995 0,40379 4,0
-2323
23,475 0,37866 15,0
25,210 0,35298 35,6
25,755 0,34563 5,0
26,525 0,33577 6,5
27,265 0,32682 2,3
27,975 0,31869 5,2
28,605 0,31181 4,2
29,535 0,30220 3,9
30,105 0,29661 18,4
30,290 0,29484 14,4
30,760 0,29044 4,7
31,265 0,28586 3,4
31,710 0,28195 4,4
32,630 0,27421 2,0
32,895 0,27206 2,9
33,810 0,26490 4,3
34,165 0,26223 7,2
Kristalinično obliko KI spojine s formulo (III) lahko nadalje označimo z njenim rentgenskim difrakcijskim diagramom, ki obsega glavne vrhove:
Tabela 7: Rentgenski difrakcijski vrhovi, K-sol, oblika KI
kot(°26) d-razdalja (nm) relativna intenziteta (%)
4,975 1,77483 100,0
5,830 1,51472 43,3
9,940 0,88914 17,6
13,560 0,65248 12,4
-2424
14,930 0,59290 31,2
15,245 0,58072 27,2
17,915 0,49473 17,3
20,890 0,42490 50,6
23,475 0,37866 15,0
25,210 0,35298 35,6
30,105 0,29661 18,4
30,290 0,29484 14,4
Kristalinično obliko K2 spojine s formulo (III) lahko označimo z njenim rentgenskim
difrakcijskim diagramom, ki obsega vrhove:
Tabela 8: Rentgenski difrakcij ski vrhovi, K-sol, oblika K2
kot (° 2Θ) d-razdalja (nm) relativna intenziteta (%)
4,430 1,99304 100,0
4,940 1,78739 8,1
5,785 1,52649 10,2
6,275 1,40739 11,9
7,020 1,25819 18,9
7,835 1,12749 4,4
9,430 0,93711 16,4
9,915 0,89138 5,1
11,345 0,77932 23,5
12,205 0,72460 6,7
12,715 0,69565 18,1
13,475 0,65658 24,4
13,805 0,64095 21,8
14,090 0,62805 15,5
-2525
14,875 0,59508 17,9
15,220 0,58167 12,4
15,505 0,57104 18,5
15,770 0,56150 23,8
16,495 0,53698 22,2
16,920 0,52359 15,6
17,355 0,51056 29,9
17,920 0,49459 22,9
18,495 0,47934 19,3
19,150 0,46309 18,7
19,795 0,44815 34,9
20,200 0,43925 50,1
20,780 0,42712 19,3
21,485 0,41326 13,2
21,975 0,40416 9,9
22,320 0,39799 19,1
22,705 0,39132 18,7
23,455 0,37898 11,1
24,040 0,36989 22,0
24,720 0,35986 12,5
25,070 0,35492 13,7
25,555 0,34829 16,2
25,995 0,34249 18,9
26,570 0,33521 10,8
27,240 0,32712 21,1
27,865 0,31992 19,1
28,330 0,31477 14,7
28,860 0,30911 12,0
29,285 0,30472 14,7
-2626
30,880 0,28934 15,1
31,965 0,27976 14,4
32,955 0,27158 9,6
34,235 0,26171 9,6
Kristalinično obliko K2 spojine s formulo (III) lahko nadalje označimo z njenim rentgenskim difrakcijskim diagramom, ki obsega glavne vrhove:
Tabela 9: Rentgenski difrakcijski vrhovi, K-sol, oblika K2
kot (° 2Θ) d-razdalja (nm) relativna intenziteta (%)
4,430 1,99304 100,0
5,785 1,52649 10,2
6,275 1,40739 11,9
7,020 1,25819 18,9
9,430 0,93711 16,4
11,345 0,77932 23,5
12,715 0,69565 18,1
13,475 0,65658 24,4
13,805 0,64095 21,8
14,090 0,62805 15,5
14,875 0,59508 17,9
15,220 0,58167 12,4
15,505 0,57104 18,5
15,770 0,56150 23,8
16,495 0,53698 22,2
16,920 0,52359 15,6
17,355 0,51056 29,9
17,920 0,49459 22,9
-2727
18,495 0,47934 19,3
19,150 0,46309 18,7
19,795 0,44815 34,9
20,200 0,43925 50,1
20,780 0,42712 19,3
21,485 0,41326 13,2
21,975 0,40416 9,9
22,320 0,39799 19,1
22,705 0,39132 18,7
23,455 0,37898 11,1
24,040 0,36989 22,0
24,720 0,35986 12,5
25,070 0,35492 13,7
25,555 , 0,34829 16,2
25,995 0,34249 18,9
26,570 0,33521 10,8
27,240 0,32712 21,1
27,865 0,31992 19,1
28,330 0,31477 14,7
28,860 0,30911 12,0
29,285 0,30472 14,7
30,880 0,28934 15,1
31,965 0,27976 14,4
32,955 0,27158 9,6
34,235 0,26171 9,6
Kristalinično obliko KI in obliko K2 lahko pripravimo s prekristalizacijo amorfne oblike K3. Bolj posebno lahko pripravimo kristalinično obliko KI s prekristaiizacijo amorfne oblike K3 iz organskega topila ali zmesi le-tega, prednostno iz zmesi etil
-2828 acetata/metanola, kjer je odstotek metanola večji ali enak približno 5 %, s segrevanjem in hlajenjem. Alternativno lahko lahko kristalinično obliko KI pripravimo s prekristaliziranjem amorfne oblike K3, kristalinične oblike K2 ali zmesi le-teh, iz organskega topila, kot npr. etil acetata, izopropil acetata, etanola, metanola ipd., ali iz zmesi le-teh, kot npr, etanola/izopropil acetata, etanola/etil acetata ipd., prednostno iz etanola, s segrevanjem in hlajenjem. Kristalinično obliko K2 lahko pripravimo s prekristaliziranjem amorfne oblike K3 iz organskega topila ali zmesi letega, prednostno iz zmesi etil acetata/metanola, kjer je odstotek metanola manjši od približno 5 %, s segrevanjem in hlajenjem.
Alternativno lahko kristalinično obliko K2 pripravimo s prekristaliziranjem amorfne oblike K3 iz organskega topila ali zmesi le-tega, prednostno iz zmesi etil acetata/metanola, kjer je odstotek metanola večji od približno 5 %, s segrevanjem zmesi, da uparimo prebitek metanola, kot izmerimo s povišanjem temperature vrelišča na višje od približno 70 °C, in s hlajenjem.
Kristalinična oblika KI in oblika K2 spojine s formulo (III) sta nehidrata, kot je določeno s Karl-Fischer-meritvami masnih % vode, kot je navedeno v tabeli 10.
Tabela 10: Karl-Fischer-vrednosti, K-soli
oblika % vode izmeij. % vode teor. hidratna oblika
KI 0,16% 0% nehidrat
K2 1,09% 0% nehidrat
V drugi izvedbi predloženega izuma je amorfna oblika spojine s formulo (IV), bolj posebno oblika Lil.
Amorfno obliko Lil spojine s formulo (IV) lahko označimo z njenim fizikalnim videzom (penasta trdna snov) in odsotnostjo ostrih vrhov v XRD (ni XRD diagrama).
-2929
Amorfno obliko Lil lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo (la) z litijevim hidroksidom v organskem topilu ali z alkil litijem v inertnem organskem topilu pri brezvodnih razmerah in obarjanjem proizvoda z uparevanjem topila,
V nadaljnji izvedbi predloženega izuma je amorfna oblika spojine s formulo (V), bolj posebno oblika Mg 1.
Amorfno obliko Mgl spojine s formulo (V) lahko označimo z njenimi fizikalnimi lastnostmi (penasta trdna snov) in z odsotnostjo ozkih vrhov v XRD (ni XRD diagrama).
Amorfno obliko Mgl lahko pripravimo z reakcijo spojine s formulo (la) z magnezijevim nižjim alkoksidom v organskem topilu in z obarjanjem proizvoda s protitopilom ali z uparevanjem topila pri znižanem tlaku.
Kot uporabljamo tukaj, se izraz subjekt’1 nanaša na žival, prednostno sesalca, bolj prednostno človeka, ki je predmet zdravljenja, opazovanja eksperimenta.
Kot uporabljamo tukaj, izraz terapevtsko učinkovita količina pomeni tisto količino aktivne spojine ali farmacevtskega sredstva, ki izzove biološki ali medicinski odziv v tkivnem sistemu živali ali človeka, ki ga preiskuje raziskovalec, veterinar, zdravnik ali drug klinični zdravnik, ki vključuje lajšanje simptomov bolezni ali motnje, ki jo zdravimo.
Soli predloženega izuma lahko dajemo subjektu, ki le-te potrebuje, pri kateremkoli dozirnem nivoju, tako da je količina terapevtsko učinkovita. Optimalne doze za dajanje lahko enostavno določi strokovnjak in so odvisne od posebne soli, ki jo uporabimo, načina dajanja, jakosti pripravka in napredovanja bolezenskega stanja.
-3030
Poleg tega imajo tudi faktorji, povezani s posebnim pacientom, ki ga zdravimo, ki vključujejo starost pacienta, maso, dieto in čas dajanja, za posledico prilagoditev doz.
Predloženi izum nadalje zagotavlja postopek za zdravljenje epilepsije pri subjektu, ki potrebuje zdravljenje, in obsega dajanje katerekoli soli, kot je definirana tukaj, v terapevtsko učinkoviti količini. Prednostno dajemo za zdravljenje epilepsije soli v dozirnem območju od približno 10-650 mg na dan, bolj prednostno v območju približno 16-325 mg enkrat ali dvakrat na dan.
Soli predloženega izuma lahko dajemo s katerimkoli prikladnim postopkom, kot je to jasno za strokovnjaka na tem področju. Bolj posebno lahko soli spojine s formulo (I) dajemo s katerimkoli parenteralnim postopkom, ki vključuje, vendar neomejujoče, oralni, pulmonalni, interperitonealni (ip), intramuskulami (im), intravenozni (iv), subkutani (sc), transdermalni, bukalni, nazalni, sublingvalni, okulami, rektalni in vaginalni način dajanja. Soli spojine s formulo (I) lahko dajemo direktno v živčni sistem z intracerebralnim, intraventrikulamim, intracerebroventrikulamim, intratekalnim, intracistemalnim, intraspinalnim in/ali perispinalnim načinom dajanja s črpalnimi pripravami ali brez njih. Za strokovnjake bo očitno, daje katerakoli doza ali pogostost dajanja, ki zagotavlja želen terapevtski učinek, prikladna za uporabo v predloženem izumu.
Za pripravo farmacevtskih sestavkov v smislu predloženega izuma temeljito zmešamo eno ali več soli, opisanih tukaj, s farmacevtskim nosilcem s konvencionalnimi tehnikami, pri čemer je nosilec lahko v širokem izboru oblik, odvisno od oblike pripravka, želene za dajanje, npr. oralno, s supozitoijem ali parenteralno. Pri pripravi sestavkov v oralni dozirni obliki lahko uporabimo katerekoli navadne farmacevtske medije. Tako so za tekoče oralne pripravke, kot npr. suspenzije, eliksirje in raztopine, prikladni nosilci in aditivi voda, glikoli, olja, alkoholi, arome, varovala, barvila ipd.; za trdne oralne pripravke, kot npr. praške, kapsule in tablete, pa so prikladni nosilci in aditivi škrobi, sladkorji, razredčila, granulima sredstva, maziva, veziva,
-3131 dezintegracij ska sredstva ipd. Tablete in kapsule pomenijo zaradi njihove enostavnosti dajanja najbolj prednostno oralno dozirno enotsko obliko, v tem primeru pa se obvezno uporabijo trdni farmacevtski nosilci. Če je želeno, lahko tablete prevlečemo s sladkorjem ali z enterično prevleko s standardnimi tehnikami. Pripravimo lahko supozitorije, v katerih lahko uporabimo kokosovo maslo kot nosilec. Za parenteralne pripravke nosilec navadno obsega sterilno vodo, čeprav lahko uporabimo tudi druge sestavine, npr. z namenom, da olajšamo topnost ali za varovalni namen. Pripravimo lahko tudi injektabilne suspenzije, v tem primeru pa lahko uporabimo ustrezne tekoče nosilce, suspendima sredstva ipd.
Farmacevtski sestavki tukaj vsebujejo na dozirno enoto, npr. tableto, kapsulo, prašek, injekcijo, čajno žličko, supozitorij ipd., od približno 10 mg do približno 500 mg aktivne sestavine.
Naslednji Primeri opisujejo izum bolj podrobno in so namenjeni za ponazoritev izuma, ne pa za omejevanje le-tega.
Primer 1
Kalijeva sol - oblika K2
Topiramat (853,6 mg) raztopimo v THF (2,5 ml). Raztopino ohladimo v ledeni kopeli. V raztopino dodamo IM kalijev butoksid v THF (2,5 ml) po kapjicah. Raztopino mešamo 30 minut. Tvori se oborina. Oborino filtriramo in damo v vakuumsko peč pri 34 °C, da dobimo kalijevo sol kot trdno snov oblike K2.
Primer 2
Kalijeva sol - oblika K2
-3232
Topiramat (1,0007 g, 2,95 mmol) raztopimo v dietiletru (20 ml). Raztopino ohladimo v kopeli ledene vode pod N2. V raztopino po kapljicah dodamo IM kalijev terc.butoksid v THF (2,95 ml, 2,95 mmol). Raztopino mešamo 30 minut, tvori se oborina. Oborino filtriramo pod N2, speremo z dodatnim dietiletrom in sušimo v vakuumski peči pri sobni temperaturi, da dobimo proizvod kalijevo sol kot belo trdno snov oblike R2.
Primer 3
Kalijeva sol - oblika K3
Topiramat (0,7512 g) raztopimo v toluenu (15 ml). Dodamo kalijev hidroksid (0,1440 g) in raztopino mešamo pri 360 r/min. Pritrdimo past Dean Stark in temperaturo vroče plošče povečujemo do hitrega refluksa toluena (pri približno 185 °C). Raztopino vzdržujemo pri refluksu 24 ur. Raztopino pustimo, da se počasi ohladi in jo nato filtriramo. Preostalo topilo odstranimo z rotacijskim uparevanjem v sestavu z vodno kopeljo pri 30 °C. Trdne snovi, ki ostanejo v bučki, raztopimo v etil acetatu (2 ml). Nato v raztopino dodamo heksane (15 ml), kar ima za posledico tvorbo oborine. Oborino zberemo z vakuumsko filtracijo in speremo z dietil etrom (30 ml), da dobimo kalijevo sol kot trdno snov oblike K3. Trdno snov shranimo nad P2O5.
Primer 4
Natrijeva sol - oblika Nal
Natrijev hidrid (71,1 mg) (60-odstotna disperzija v mineralnem olju) speremo 3-krat s pentanom in sušimo pod N2 30 minut. Po kapljicah dodamo raztopino topiramata (500 mg), raztopljeno v THF (3 ml). Nato dodamo dodatno raztopino topiramata (103 mg) v THF (2 ml). Raztopino mešamo v kopeli z ledeno vodo pod N2 preko noči. V raztopino dodamo heksan (4 ml) in raztopino spet mešamo preko noči, kar ima za
-3333 posledico tvorbo motne oborine. Raztopino damo v hladilnik in nato v zmrzovalnik preko noči. Raztopino vzamemo iz zmrzovalnika in jo nato mešamo pri sobni temperaturi približno 3 ure. Dobljeno oborino zberemo z vakuumsko filtracijo in jo zračno sušimo, da dobimo natrijevo sol kot trdno snov oblike Nal.
Primer 5
Natrijeva sol - oblika Na3
Natrijev hidrid (0,1076 g) (60-odstotna disperzija v mineralnem olju) speremo s heksani (30 ml) pod N2. Zgornjo plast raztopine odstranimo s suho pipeto. Preostale heksane uparimo s hitrim uparevanjem pod N2 v približo 1 uri. Nato dodamo THF (2 ml) v brozgo natrijevega hidrida in dobljeno brozgo ohladimo v kopeli z ledeno vodo. V hladno brozgo natrijevega hidrida dodamo po kapljicah raztopino topiramata (853,8 mg) v THF (2,5 ml). V zmes nato dodamo heksane (25 ml), kar ima za posledico tvorbo oborine. Oborino vakuumsko filtriramo, speremo z dodatnimi heksani, nato pa jo damo v vakuumsko peč pri 34 °C za približno 1 uro.
Dobljeno trdno snov zmešamo z dietil etrom (40 ml) in obdelamo z ultrazvokom. Raztopino vakuumsko filtriramo in oborino sušimo v vakuumski peči pri 34 °C, da dobimo natrijevo sol kot trdno snov oblike Na3.
Primer 6
Natrijeva sol - oblika Na4
Natrijev hidrid (507 mg) speremo 4-krat s pentanom (10 ml) in nato pustimo, da se suši pod tokom N2. V natrijev hidrid nato dodamo raztopino topiramata (3,5 g) v THF (10 ml) in mešamo pri sobni temperaturi. Raztopino ohladimo v kopeli suhega ledu/izopropil alkohola in jo nato pustimo, da se segreje na sobno temperaturo.
-3434
Raztopino filtriramo skozi 0,2 m-najlonski filter. Raztopino nato pustimo, da stoji pod tokom N2 preko noči, da se počasi upari topilo. V ostanek nato dodamo heksane (15 ml). Dobljeno zmes obdelamo z ultrazvokom in stene posode ostrgamo, da induciramo obaijanje proizvoda. Dodamo THF (1,5 ml) in brozgo mešamo pri sobni temperaturi in jo pustimo, da stoji pod N2 2 dni. Dobljeno oborino zberemo z vakuumsko filtracijo, speremo 3-krat s heksani (5 ml) in damo za 6 ur v vakuumsko peč pri sobni temperaturi, da dobimo natrijevo sol kot obliko Na4 kot trdno snov. Trdno snov rahlo zdrobimo v ahatni terilnici s pestičem pred preizkusom.
Primer 7
Priprava natrijeve soli, oblika Na4
Topiramat (3,4 g, 10 mmol) raztopimo v THF (40 ml) pri sobni temperaturi in nato obdelamo s 50-odstotnim vodnim NaOH (0,8 g, 10 mmol). Pri koncu dodajanja se tvori bistra raztopina. THF uparimo pri znižanem tlaku in damo oljni ostanek v vakuum, da odstranimo kakršnokoli preostalo topilo ali vodo. Proizvod se tvori kot bela pena, amorfna trdna snov. Z XRD-analizo potrdimo, daje proizvod amorfen.
Primer 8
Priprava natrijeve soli, oblika Nal
Topiramat (3,39 g, 10 mmol) v THF (50 ml) obdelamo z natrijevim etoksidom (21 mas.%, 3,24 g, 10 mmol) in zmes mešamo pri sobni temperaturi. Etanol uparimo, ostanek raztopimo v t-butil metil etru (100 ml) in obdelamo s H2O (približno 0,4 g), kar ima za posledico tvorbo kristalinične trdne snovi. Trdno snov zberemo s filtracijo in zračno sušimo (3,9 g v dveh dobitkih). Trdno snov suspendiramo v etil acetatu (30 ml) in segrevamo samo toliko, da se raztopi trdna snov brez izgube kakršnekoli vode. Raztopino hitro filtriramo skozi majhen čep bombaža in pustimo, da stoji pri sobni
-3535 temperaturi. Produkt izkristalizira v približno 20 minutah. Trdno snov zberemo s filtracijo, speremo z majhno količino etil acetata in zračno sušimo.
Voda (mas. % s KF): 14,2 %.
Primer 9
Priprava natrijeve soli, oblika Nal
Natrijev hidrid (95 %, 0,51 g, 20 mmol) suspendiramo v THF (100 ml) pri sobni temperaturi. V suspenzijo po delih dodamo topiramat (6,78 g, 20 mmol). Ob koncu dodajanja se tvori skoraj bistra raztopina. Raztopino hitro filtriramo skozi majhen čep bombaža in THF uparimo pri znižanem tlaku. Ostanek raztopimo v etil acetatu (50 ml) in vodi (1 g). Raztopino pustimo, da stoji pri sobni temperaturi, kjer prične proizvod kristalizirati, in ga nato ohladimo v ledeni kopeli. Trdno snov zberemo s filtracijo, speremo z majhno količino etil acetata in zračno sušimo.
Voda (mas. % s KF): 13,5 %.
Primer 10
Priprava natrijeve soli, obliki Nal in Na2
Topiramat (13,56 g, 40 mmol) raztopimo v THF (120 ml) pri sobni temperaturi in nato obdelamo s 50-odstotnim vodnim NaOH (3,2 g, 40 mmol). Pri koncu dodajanja se tvori bistra raztopina. THF uparimo pri znižanem tlaku in ostanek raztopimo v etil acetatu (150 ml). Vodo (približno 2 g) dodamo v raztopino z mešanjem. Kmalu nato začne proizvod kristalizirati. Zmes pustimo, da stoji pri sobni temperaturi 15 minut, nato jo ohladimo v ledeni kopeli na približno 5 °C. Proizvod kot obliko Nal zberemo s filtracijo, speremo z etil acetatom in zračno sušimo.
Voda (mas. % s KF): 13,58 %.
-3636
Prekristalizacija, da pripravimo obliko Na2:
Vzorec proizvoda (3 g, 7,2 mmol) zmešamo z etil acetatom (50 ml) in segrevamo v parni kopeli, dokler se trdna snov ne raztopi. Megleno raztopino vročo filtriramo in nato pustimo, da stoji pri sobni temperaturi. Proizvod kristalizira kot bela trdna snov; zmes nadalje hladimo v ledeni kopeli. Trdno snov zberemo s filtracijo in speremo s hladnim etil acetatom (10 ml), nato jo zračno sušimo, da dobimo proizvod kot obliko Na2.
Voda: 1,64 mas. % s KF-analizo.
Primer 11
Priprava kalijeve soli, oblika KI
Kalijev hidroksid (85 %, 0,66 g, 10 mmol) mešamo v etanolu (50 ml) pri sobni temperaturi skupaj s topiramatom (3,39 g, 10 mmol). Vse trdne snovi se raztopijo v nekaj minutah. Topilo uparimo pri znižanem tlaku. Ostanek raztopimo v etil acetatu (50 ml) in vodi (0,4 g) in pustimo, da stoji. Raztopino nato ohladimo v ledeni kopeli, kristalizira bela trdna snov. Trdno snov zberemo s filtracijo, speremo z majhno količino etil acetata in zračno sušimo.
Voda (mas. % s KF); 1,7 %.
Primer 12
Priprava kalijeve soli, oblika KI
Kalijev hidroksid (85 %, 0,132 g, 20 mmol) raztopimo v H2O (2 ml) pri sobni temperaturi. V KOH dodamo topiramat (6,78 g, 20 mmol) v etil acetatu (75 ml) in zmes mešamo pri sobni temperaturi, da dobimo bistro raztopino. Topilo uparimo pri
-3737 znižanem tlaku, ostanek ponovno raztopimo v etil acetatu (150 ml) in pustimo, da stoji. Raztopino nato ohladimo v ledeni kopeli, kristalizira bela trdna snov. Trdno snov zberemo s filtracijo, speremo z etil acetatom in zračno sušimo.
Voda (mas. % s KF): 0,24 %.
Prekristalizacija:
Vzorec proizvoda (2 g, 5,3 mmol) suspendiramo v etil acetatu (50 ml) in metanolu (5 ml) in zmes segrevamo v parni kopeli, dokler se trdna snov ne raztopi. Segrevanje nadaljujemo, da uparimo nekaj metanola, in dobljeno raztopino pustimo, da stoji pri sobni temperaturi. Proizvod kristalizira kot bela trdna snov, ki jo zberemo s filtracijo in zračno sušimo.
Voda (mas. % s KF): 0,23 %.
Primer 13
Priprava kalijeve soli, oblika KI
Kalijev terc.-butoksid (IM v THF, 30 mmol) dodamo v raztopino topiramata (10,2 g, 30 mmol) v THF (75 ml) in zmes mešamo pri sobni temperaturi, da dobimo bistro raztopino. Topilo uparimo pod znižanim tlakom in ostanek raztopimo v etil acetatu (150 ml) in metanolu (20 ml). Raztopino segrevamo, da se upari nekaj metanola (opazimo, da se točka vrelišča zviša od 64 °C na 70 °C). Raztopino pustimo, da stoji, del proizvoda kristalizira. Trdno snov zberemo s filtracijo, speremo z etil acetatom in zračno sušimo.
Voda (mas. % s KF): 0,24 %.
Filtrat koncentriramo in pustimo, da stoji pri sobni temperaturi, da dobimo drugi dobitek.
Primer 14
-3838
Priprava kalijeve soli, obliki KI in K2
Kalijev hidroksid (85 %, 7,26 g, 110 mmol) dodamo pri sobni temperaturi v raztopino topiramata (39 g, 115 mmol) v THF (250 ml) in metanolu (50 ml). Reakcijsko zmes mešamo pri sobni temperaturi 30 minut, dokler se ves KOH ne raztopi, da dobimo bistro raztopino. Topilo uparimo pri znižanem tlaku in oljni ostanek (51,2 g) zmešamo z etil acetatom (300 ml) in metanolom (15 ml) in nato segrevamo v parni kopeli. Ostanek postane bela trdna snov, nato pa se popolnoma raztopi, da dobimo bistro raztopino. Raztopino pustimo, da se ohladi na sobno temperaturo, cepimo z nekaj kristali K-soli in pustimo, da stoji pri sobni temperaturi preko noči. Trdno snov zberemo s filtracijo, speremo z etil acetatom in zračno sušimo, da dobimo obliko KI kot trdno snov.
Karl-Fischer: mas. % vode: 0,16 %.
Filtrat segrevamo, da odstranimo večino metanola (točka vrelišča naraste od 64 °C na 75 °C in celotni volumen se zmanjša na 300 ml). Raztopino pustimo, da stoji pri sobni temperaturi približno 1 uro, trda bela trdna snov se obori in jo razbijemo pred filtracijo. Trdno snov speremo z etil acetatom in zračno sušimo, da dobimo K2 kot trdno snov. Trdna snov se na začetku obnaša kot higroksopičen material (postane lepljiva), preden jo zračno sušimo; po sušenju nima več higroskopiČnih lastnosti. Karl-Fischer: mas. % vode: 1,09 %.
Primer 15
Priprava kalijeve soli, oblika K3
Kalijev hidroksid (85 %, 13,2 g, 200 mmol) raztopimo v vodi (25 ml) in dodamo pri sobni temperaturi v raztopino topiramata (68,6 g, 202 mmol) v THF (500 ml), nato pa le-to mešamo pri sobni temperaturi 10 minut. Topilo uparimo pri znižanem tlaku, da
-3939 dobimo penasto trdno snov (80,9 g). Z XRD-analizo potrdimo, da je trdna snov amorfna.
Primer 16
Priprava litijeve soli, oblika Lil n-butil litij (10 ml 2M raztopine v cikloheksanu, 20 mmol) dodamo počasi v raztopino topiramata (7,0 g, 20,6 mmol) v THF (50 ml) pri približno 25-35 °C. Topilo uparimo pri znižanem tlaku, da dobimo penasto svetlo rumeno amorfno trdno snov. Z XRDanalizo potrdimo, daje trdna snov amorfna.
Primer 17
Priprava magnezijeve soli, oblika Mgl
Magnezijeve opilke (0,24 g, 10 miliatomov) v metanolu (100 ml) segrevamo v parni kopeli, dokler se Mg ne raztopi. Topiramat (6,78 g, 20 mmol) dodamo v Mgmetoksidno raztopino in segrevamo v parni kopeli približno 5 minut, nato pa ohladimo na sobno temperaturo. Izognemo se kakršnemukoli stiku z vodo. Topilo uparimo pri znižanem tlaku in ostanek nadalje sušimo v vakuumu pri sobni temperaturi do konstantne mase, da dobimo proizvod kot belo penasto amorfno trdno snov. Z XRD-analizo potrdimo, daje trdna snov amorfna.
Primer 18
Priprava natrijeve soli, oblika Nal
Topiramat (50 g, 0,147 mol) raztopimo v izopropil acetatu (600 ml) in obdelamo s 30odstotnim NaOCH3 v metanolu (28,5 ml). Svetlo rumeno raztopino segrevamo pri
-4040 refluksu, da destilira nekaj topila (azeotrop metanola/izopropil acetata, 70,2/29,8, vrel. 64 °C), dokler ne opazimo, da temperatura v bučki doseže 85 °C. Reakcijsko zmes nato ohladimo na približno 20-25 °C. Reakcijsko zmes filtriramo skozi celit (da odstranimo kakršenkoli netopen ostanek) in speremo z izopropil acetatom (60 ml). Raztopino nato segrejemo na 50 °C. V raztopino dodamo vodo (7,9 ml) v 1 minuti. Proizvod pustimo, da kristalizira pri približno 20-25 °C preko noči. Trdno snov zberemo s filtracijo, speremo z izopropil acetatom (50 ml) in sušimo v vakuumski peči, ki vsebuje vrč z vodo, pri 30 °C 24 ur.
Voda (mas. % s KF): 13 %.
Primer 19
Priprava natrijeve soli, oblika Nal
Topiramat (50 g, 0,147 mol) raztopimo v izopropil acetatu (367 ml) (2,5 1/mol). Natrijev metoksid 30 % v metanolu (27,2 ml, 1 ekv.) dodamo pri sobni temperaturi. Zmes mešamo 10 minut in jo nato filtriramo pri približno 22-25 °C. Filtrat nato segrevamo do 35 °C. Nato dodamo vodo (8 ml, 3 ekv.) in kristalizacija se začne po cepljenju. Zmes ohladimo na približno 22-25 °C v 30 minutah, nato pa jo nadalje ohladimo z ledeno vodo na približno 0-5 °C. Oborino odfiltriramo, speremo z izopropil acetatom (50 ml) (0,35 1/mol) in sušimo pri 35 °C v vakuumu 18 ur.
Primer 20
Prekristalizacija kalijeve soli, oblika KI
Trdno kalijevo sol topiramata (66 g; zmes dveh polimorfnih oblik K2 in K3) suspendiramo v etanolu (250 ml) in zmes segrevamo do vrenja, dokler se vsa trdna snov ne raztopi. Vročo raztopino filtriramo skozi celit in zmes razredčimo na končni volumen 360 ml z dodatnim etanolom. Bistro raztopino cepimo, ko je še vroča, z
-4141 nekaj kristali trdne snovi oblike KI in pustimo, da stoji pri sobni temperaturi brez zunanjega hlajenja. Ko se začne raztopina hladiti počasi kristalizira trden proizvod. Kristalizacijsko bučko vzdržujemo v hladilniku preko noči in hladno zmes filtriramo, da izoliramo trden proizvod. KritaliniČno trdno snov speremo s hladnim etanolom, nato z dietil etrom in jo nato zračno sušimo. Filtrat koncentriramo na približno 150 ml in pustimo, da stoji pri sobni temperaturi 2 dni. Dobljeno trdno snov zberemo s filtracijo, speremo s hladnim etanolom in nato zračno sušimo. Iz XRD-diagrama je razvidna oblika KI.
Primer 21
Priprava kalijeve soli, oblike KI
Topiramat (163,8 g, 483 mmol) suspendiramo v etanolu (500 ml). V zmes nato dodamo kalijev etoksid v etanolu (24 %, 168 g, 479 mmol). Skoraj ves topiramat se raztopi ob končanem dodajanja (celotni volumen «750 ml). Začetna kristalizacija ima za posledico pasti podobno trdno snov. Zmes blago segrevamo v parni kopeli, dokler ne postane tekoča. Segrevanje nato nadaljujemo na vroči plošči z mešanjem, dokler se vsa trdna snov ne raztopi. Vročo raztopino filtriramo skozi celit in speremo z vročim etanolom (50 ml). Raztopino ponovno segrejemo do vrelišča, da se tvori bistra raztopina. Raztopino cepimo s kristali oblike KI, medtem ko je še vroča, nato jo pustimo, da stoji pri sobni temperaturi preko noči. Bučko hladimo v ledeni kopeli 2 uri in trdno snov zberemo s filtracijo. Trdno snov speremo s hladnim etanolom (100 ml), nato z dietil etrom in nato zračno sušimo. Trdno snov nadalje sušimo v vakuumski peči pri približno 40-50 °C preko noči. Iz XRD-diagrama je razvidna oblika KI.
Voda (mas. % s KF): 0,14 %.
Filtrat koncentriramo do približno 200 ml. Raztopino pustimo, da stoji pri sobni temperaturi, da dobimo drugi dobitek oblike KI.
-4242
Primer 22
Preizkus napada z maksimalnim elektrošokom (MES)
Antikonvulzantno aktivnost določimo z uporabo preizkusa MES, kot ga opisujejo Swinyard EA, Woodhead JH, White HS, Franklin MR: Experimental selection, quantification and evaluation of anticonvulsants. Levy RH et al., izd. Antiepileptic Drugs, 3. izd., New York: Raven Press, 1989:85-102.
Pri tem postopku dovajamo 60 Hz-izmenični tok (miši: 50 mA, podgane: 150 mA) 0,2 sekunde skozi kornealne elektrode z aparaturo, ki je sposobna, da natančno regulira intenziteto in trajanje toka. Konkavno stran elektrode (premer 2 mm za miši, premer 4,0 mm za podgane) namestimo na vsako roženico. Tok zanesljivo proizvede v vseh glodalcih posamezne konvulzivne epizode, ki kot komponento vključujejo tonično ekstenzijo zadnjega uda. Tik pred namestitvijo komealnih elektrod damo kapljico fiziološke raztopine soli (elektrolit, ki pospeši disperzijo toka in zniža letalnost) na vsako elektrodo. Glodalce ročno zadržujemo med tem postopkom in jih spustimo takoj po stimulaciji, da dopustimo opazovanje krčev skozi celoten potek.
Preizkusno spojino ali ustrezni nosilec damo glodalcem, ki smo jih postili preko noči, z oralnim (gavaža) načinom dajanja. (Preizkusno spojino ali nosilec lahko alternativno dajemo z intraperitonealnim, intravenoznim, subkutanim ali intramuskulamim načinom dajanja.) Nato dajemo glodalcem električno stimulacijo v času, ki ustreza pričakovanemu času za vrh aktivnosti preizkusne spojine. Preizkus končamo, ko opazimo celoten potek krčenja (značilno manj kot 1 minuto po električni stimulaciji) in nato glodalce takoj evtanaziramo z inhaliranjem ogljikovega dioksida.
Ukinitev tonične ekstenzorske komponente zadnjega uda pri napadu vzamemo kot končno točko za ta preizkus. Odsotnost te komponente označuje, da ima preizkusna spojina sposobnost, da prepreči razširjanje sprožanja napada v nevralnem tkivu. ED50-4343 vrednost preizkusne spojine je izračunana doza, potrebna, da blokira tonično ekstenzorsko komponento zadnjega uda pri napadu, induciranem z MES, v 50 % prezkušanih glodalcev.
Obliko KI kalijeve soli topiramata (spojina s formulo (la)) preizkusimo na podganah po zgornjem postopku z oralnim doziranjem. Izračunano ED^o-vrednost določimo v dveh ločenih meritvah kot 3,1 mg/kg in 8,1 mg/kg pri 2 urah po doziranju.
Obliko KI kalijeve soli topiramata (spojina s formulo (la)) preizkusimo na miših po zgornjem postopku z oralnim in intraperitonealnim (IP) doziranjem z naslednjimi izračunanimi ED50-rezultati:
oralno doziranje IP doziranje IV doziranje
ED50@2h = 40,6 mg/kg ED50 @ 2 h - 26,8 mg/kg ED50 @ 5 min = 41,51 mg/kg
Obliko Nal natrijeve soli topiramata (spojina s formulo (la)) preizkusimo na podganah po zgornjem postopku z oralnim doziranjem. Izračunano ED50-vrednost določimo kot 4,8 mg/kg pri 2 urah po doziranju.
Obliko Nal natrijeve soli topiramata (spojina s formulo (la)) preizkusimo na miših po zgornjem postopku z IP doziranjem z naslednjimi izračunami ED50-rezultati:
IP doziranje ED50 @ 30 min = 45,44 mg/kg
IV doziranje ED50 @ 5 min = 46,18 mg/kg
Medtem ko predhodni opis uči principe predloženega izuma s Primeri, namenjenimi za ponazoritev, je razumljivo, da v praksi predloženi izum obsega vse navadne variacije, adaptacije in/ali modifikacije, kot pridejo v obseg naslednjih zahtevkov, in njihove ekvivalente.

Claims (31)

  1. Patentni zahtevki
    1. Sol spojine s formulo (I):
    kjer je sol spojine s formulo (I) tvorjena pri sulfamatni skupini.
  2. 2. Sol po zahtevku 1, označena s tem, daje spojina s formulo (I) topiramat.
  3. 3. Sol po zahtevku 1, označena s tem, da kation alkalijske kovine ali magnezijev kation premesti en atom vodika sulfamata.
  4. 4. Sol po zahtevku 1, označena s tem, da je sol spojine s formulo (I) natrijeva sol topiramata.
  5. 5. Sol po zahtevku 4 s formulo (II):
  6. 6. Sol po zahtevku 5, označena v bistvu z naslednjim rentgenskim difrakcijskim diagramom:
    -4545
    kot (°2Θ) d-razdalja (nm) relativna intenziteta (%) 4,500 1,96206 100,0 9,020 0,97961 7,2 11,390 0,77625 1,2 12,065 0,73297 22,4 12,690 0,69701 8,5 13,530 0,65392 42,3 13,655 0,64796 42,3 14,975 0,59113 12,6 16,120 0,54939 4,8 16,900 0,52421 0,9 17,510 0,50608 10,9 18,040 0,49133 56,3 18,420 0,48128 2,9 19,065 0,46514 32,4 20,050 0,44250 8,7 20,745 0,42783 13,2 21,160 0,41953 2,7 21,710 0,40903 16,0 22,515 0,39458 17,0 23,600 0,37668 3,7 23,925 0,37164 11,3 24,445 0,36385 32,1 24,985 0,35611 1,7 25,665 0,34682 5,0 26,420 0,33708 7,8 27,315 0,32624 36,8 27,765 0,32105 18,0
    -4646
    28,260 0,31554 11,3 29,735 0,30021 12,9 30,065 0,29699 3,7 30,870 0,28943 12,2 31,355 0,28506 2,4 31,800 0,28117 7,3 32,805 0,27279 8,9 33,035 0,27094 7,0 33,640 0,26620 4,8 34,805 0,25755 18,2
  7. 7. Sol po zahtevku 5, označena v bistvu z naslednjim rentgenskim difrakcijskim diagramom:
    kot (° 2Θ) d-razdalja (nm) relativna intenziteta (%) 4,500 1,96206 100,0 12,065 0,73297 22,4 13,530 0,65392 42,3 13,655 0,64796 42,3 14,975 0,59113 12,6 17,510 0,50608 10,9 18,040 0,49133 56,3 19,065 0,46514 32,4 20,745 0,42783 13,2 21,710 0,40903 16,0 22,515 0,39458 17,0 23,925 0,37164 r 11,3 24,445 0,36385 32,1
    -4747
    27,315 0,32624 36,8 27,765 0,32105 18,0 28,260 0,31554 11,3 29,735 0,30021 12,9 30,870 0,28943 12,2 34,805 0,25755 18,2
  8. 8. Sol po zahtevku 5, označena v bistvu z naslednjim rentgenskim difrakcijskim diagramom:
    kot (° 20) d-razdalja (nm) relativna intenziteta (%) 4,450 1,98409 7.6 5,080 1,73817 89,5 8,025 1,10084 3.7 8,805 1,00348 4,1 9,980 0,88559 2,5 11,545 0,76587 42,6 11,980 0,73815 7,4 12,375 0,71468 11,1 13,625 0,64938 71,9 15,255 0,58034 53,3 17,605 0,50337 13,3 17,990 0,49268 15,6 18,460 0,48024 14,3 19,040 0,46574 100,0 19,840 0,44714 11,4 21,115 0,42042 29,5 21,240 0,41797 19,2
    -4848
    22,325 0,39790 12,2 22,835 0,38913 15,8 23,890 0,37217 9,8 25,040 0,35534 17,4 25,665 0,34682 35,7 27,305 0,32635 11,4 28,060 0,31774 7,4 28,860 0,30911 8,6 29,555 0,30200 7,3 30,495 0,29290 12,2 31,740 0,28169 15,0 32,450 0,27569 7,4 32,980 0,27138 10,1 33,980 0,26362 8,8
  9. 9. Sol po zahtevku 5, označena v bistvu z naslednjim rentgenskim difrakcijskim diagramom:
    kot (° 2Θ) d-razdalja (nm) relativna intenziteta (%) 5,080 1,73817 89,5 11,545 0,76587 42,6 12,375 0,71468 11,1 13,625 0,64938 71,9 15,255 0,58034 53,3 17,605 0,50337 13,3 17,990 0,49268 15,6 18,460 0,48024 14,3 19,040 0,46574 100,0
    -4949
    19,840 0,44714 11,4 21,115 0,42042 29,5 21,240 0,41797 19,2 22,325 0,39790 12,2 22,835 0,38913 15,8 25,040 0,35534 17,4 25,665 0,34682 35,7 27,305 0,32635 11,4 30,495 0,29290 12,2 31,740 0,28169 15,0 32,980 0,27138 10,1
  10. 10. Sol po zahtevku 1, označena s tem, daje sol spojine s formulo (I) kalijeva sol topiramata.
    1L Sol po zahtevku 10 s formulo (III):
  11. 12. Sol po zahtevku 11, označena v bistvu z naslednjim rentgenskim diffakcijskim diagramom:
    kot (° 2Θ) d-razdalja (nm) relativna intenziteta (%) 4,975 1,77483 100,0 5,830 1,51472 43,3
    -5050
    7,895 1,11893 6,5 9,940 0,88914 17,6 10,460 0,84505 3,1 11,695 0,75608 4,1 12,270 0,72077 4,6 12,730 0,69483 2,2 13,115 0,67452 2,7 13,560 0,65248 12,4 14,120 0,62673 1,1 14,930 0,59290 31,2 15,245 0,58072 27,2 15,835 0,55921 2,2 16,135 0,54888 1,5 17,225 0,51439 3,9 17,645 0,50224 7,2 17,915 0,49473 17,3 18,420 0,48128 2,8 18,660 0,47514 3,9 19,060 0,46526 2,0 19,355 0,45823 4,5 19,960 0,44448 9,5 20,890 0,42490 50,6 21,510 0,41279 3,0 21,995 0,40379 4,0 23,475 0,37866 15,0 25,210 0,35298 35,6 25,755 0,34563 5,0 26,525 0,33577 6,5 27,265 0,32682 2,3
    -5151
    27,975 0,31869 5,2 28,605 0,31181 4,2 29,535 0,30220 3,9 30,105 0,29661 18,4 30,290 0,29484 14,4 30,760 0,29044 4,7 31,265 0,28586 3,4 31,710 0,28195 4,4 32,630 0,27421 2,0 32,895 0,27206 2,9 33,810 0,26490 4,3 34,165 0,26223 7,2
  12. 13. Sol po zahtevku 11, označena v bistvu z naslednjim rentgenskim difrakcijskim diagramom:
    kot (° 2Θ) d-razdalja (nm) relativna intenziteta (%) 4,975 1,77483 100,0 5,830 1,51472 43,3 9,940 0,88914 17,6 13,560 0,65248 12,4 14,930 0,59290 31,2 15,245 0,58072 27,2 17,915 0,49473 17,3 20,890 0,42490 50,6 23,475 0,37866 15,0 25,210 0,35298 35,6 30,105 0,29661 18,4 30,290 0,29484 14,4
    -5252
  13. 14. Sol po zahtevku 11, označena v bistvu z naslednjim rentgenskim difrakcijskim diagramom:
    kot (° 20) d-razdalja (nm) relativna intenziteta (%) 4,430 1,99304 100,0 4,940 1,78739 8,1 5,785 1,52649 10,2 6,275 1,40739 11,9 7,020 1,25819 18,9 7,835 1,12749 4,4 9,430 0,93711 16,4 9,915 0,89138 5,1 11,345 0,77932 23,5 12,205 0,72460 6,7 12,715 0,69565 18,1 13,475 0,65658 24,4 13,805 0,64095 21,8 14,090 0,62805 15,5 14,875 0,59508 17,9 15,220 0,58167 12,4 15,505 0,57104 18,5 15,770 0,56150 23,8 16,495 0,53698 22,2 16,920 0,52359 15,6 17,355 0,51056 29,9 17,920 0,49459 22,9 18,495 0,47934 19,3 19,150 0,46309 18,7
    -5353
    19,795 0,44815 34,9 20,200 0,43925 50,1 20,780 0,42712 19,3 21,485 0,41326 13,2 21,975 0,40416 9,9 22,320 0,39799 19,1 22,705 0,39132 18,7 23,455 0,37898 11,1 24,040 0,36989 22,0 24,720 0,35986 12,5 25,070 0,35492 13,7 25,555 0,34829 16,2 25,995 0,34249 18,9 26,570 0,33521 10,8 27,240 0,32712 21,1 27,865 0,31992 19,1 28,330 0,31477 14,7 28,860 0,30911 12,0 29,285 0,30472 14,7 30,880 0,28934 15,1 31,965 0,27976 14,4 32,955 0,27158 9,6 34,235 0,26171 9,6
  14. 15. Sol po zahtevku 11, označena v bistvu z naslednjim rentgenskim difrakcijskim diagramom:
    kot (° 2Θ) d-razdalja (nm) relativna intenziteta (%) 4,430 1,99304 100,0
    -5454
    5,785 1,52649 10,2 6,275 1,40739 Π,9 7,020 1,25819 18,9 9,430 0,93711 16,4 11,345 0,77932 23,5 12,715 0,69565 18,1 13,475 0,65658 24,4 13,805 0,64095 21,8 14,090 0,62805 15,5 14,875 0,59508 17,9 15,220 0,58167 12,4 15,505 0,57104 18,5 15,770 0,56150 23,8 16,495 0,53698 22,2 16,920 0,52359 15,6 17,355 0,51056 29,9 17,920 0,49459 22,9 18,495 0,47934 19,3 19,150 0,46309 18,7 19,795 0,44815 34,9 20,200 0,43925 50,1 20,780 0,42712 19,3 21,485 0,41326 13,2 21,975 0,40416 9,9 22,320 0,39799 19,1 22,705 0,39132 18,7 23,455 0,37898 11,1 24,040 0,36989 22,0 24,720 0,35986 12,5
    -5555
    25,070 0,35492 13,7 25,555 0,34829 16,2 25,995 0,34249 18,9 26,570 0,33521 10,8 27,240 0,32712 21,1 27,865 0,31992 19,1 28,330 0,31477 14,7 28,860 0,30911 12,0 29,285 0,30472 14,7 30,880 0,28934 15,1 31,965 0,27976 14,4 32,955 0,27158 9,6 34,235 0,26171 9,6
  15. 16. Sol po zahtevku 1, označena s tem, daje sol spojine s formulo (I) litijeva sol topiramata.
  16. 17. Sol po zahtevku 16 s formulo (IV):
    η3(\Ρλ„.
    Η3σ\>ν·
    O NH' Li
    H,C (IV)
  17. 18. Sol po zahtevku 1, označena s tem, daje sol spojine s formulo (I) magnezijeva sol topiramata.
  18. 19. Sol po zahtevku 18 s formulo (V):
    -5656 (V)
  19. 20. Farmacevtski sestavek, označen s tem, da obsega sol po zahtevku 1 in farmacevtsko sprejemljiv nosilec.
  20. 21. Farmacevtski sestavek, označen s tem, daje pripravljen s kombiniranjem soli po zahtevku 1 in farmacevtsko sprejemljivega nosilca.
  21. 22. Postopek za pripravo farmacevtskega sestavka, označen s tem, da obsega kombiniranje soli po zahtevku 1 s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.
  22. 23. Postopek za pripravo soli alkalijske kovine spojine s formulo (I), označen s tem, da obsega reakcijo spojine s formulo (I):
    s hidridom alkalijske kovine pri brezvodnih razmerah, hidroksidom alkalijske kovine, nižjim alkoksidom alkalijske kovine ali amidom alkalijske kovine pri brezvodnih razmerah v organskem topilu, in obarjanje proizvoda.
    -5757
  23. 24. Postopek po zahtevku 23, označen s tem, da je hidrid alkalijske kovine natrijev hidrid, hidroksid alkalijske kovine je natrijev hidroksid, nižji alkoksid alkalijske kovine je natrijev nižji alkoksid ali amid alkalijske kovine je natrijev amid.
  24. 25. Postopek po zahtevku 23, označen s tem, da je hidrid alkalijske kovine kalijev hidrid, hidroksid alkalijske kovine je kalijev hidroksid, nižji alkoksid alkalijske kovine je kalijev nižji alkoksid ali amid alkalijske kovine je kalijev amid.
  25. 26. Postopek za pripravo litijeve soli spojine s formulo (I), označen s tem, da obsega reakcijo spojine s formulo (I):
    z litijevim hidridom pri brezvodnih razmerah, litijevim hidroksidom, litijevim nižjim alkoksidom, alkil litijem pri brezvodnih razmerah ali litijevim amidom pri brezvodnih razmerah v organskem topilu, in obaijanje proizvoda.
  26. 27. Postopek za pripravo magnezijeve soli spojine s formulo (I), označen s tem, da obsega reakcijo spojine s formulo (I):
    -5858 z magnezijevim nižjim alkoksidom pri brezvodnih razmerah v organskem topilu, in obarjanje proizvoda.
  27. 28. Postopek po zahtevku 23, označen s tem, daje spojina s formulo (I) topiramat.
  28. 29. Postopek po zahtevku 24, označen s tem, daje spojina s formulo (1) topiramat.
  29. 30. Postopek po zahtevku 25, označen s tem, daje spojina s formulo (I) topiramat.
  30. 31. Postopek po zahtevku 26, označen s tem, daje spojina s formulo (I) topiramat.
  31. 32. Postopek po zahtevku 27, označen s tem, daje spojina s formulo (I) topiramat.
SI200220021A 2001-07-09 2002-07-03 Nove soli antikonvulzantnih derivatov SI21370A (sl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US30396201P 2001-07-09 2001-07-09
PCT/US2002/021016 WO2003006467A1 (en) 2001-07-09 2002-07-03 Novel anticonvulsant derivative salts

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI21370A true SI21370A (sl) 2004-06-30

Family

ID=23174444

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200220021A SI21370A (sl) 2001-07-09 2002-07-03 Nove soli antikonvulzantnih derivatov

Country Status (27)

Country Link
US (2) US7098188B2 (sl)
EP (1) EP1414824B1 (sl)
JP (1) JP2005502629A (sl)
KR (1) KR20040013127A (sl)
CN (1) CN1288159C (sl)
AR (1) AR036137A1 (sl)
AT (1) ATE361304T1 (sl)
AU (1) AU2002346042B2 (sl)
BR (1) BR0211063A (sl)
CA (1) CA2452612A1 (sl)
DE (1) DE60219922T2 (sl)
DK (1) DK1414824T3 (sl)
ES (1) ES2284884T3 (sl)
HK (1) HK1064094A1 (sl)
HR (1) HRP20040017A2 (sl)
HU (1) HUP0401080A2 (sl)
IL (2) IL159698A0 (sl)
MX (1) MXPA04000232A (sl)
NO (1) NO20040066L (sl)
NZ (1) NZ530507A (sl)
PL (1) PL367635A1 (sl)
PT (1) PT1414824E (sl)
RU (1) RU2320665C2 (sl)
SI (1) SI21370A (sl)
UA (1) UA78211C2 (sl)
WO (1) WO2003006467A1 (sl)
ZA (1) ZA200400970B (sl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7041650B2 (en) 2001-07-09 2006-05-09 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivative salts
UA78211C2 (en) * 2001-07-09 2007-03-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Salts of fructopyranose derivatives as anticonvulsant
CA2465952A1 (en) * 2001-11-06 2003-05-15 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Treatment and prevention of paresthesia comprising co-therapy with anticonvulsant derivatives and potassium
US7790905B2 (en) * 2002-02-15 2010-09-07 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions
US20100311701A1 (en) * 2002-02-15 2010-12-09 Transform Pharmaceuticals, Inc Pharmaceutical Co-Crystal Compositions
US7927613B2 (en) 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions
US6559293B1 (en) * 2002-02-15 2003-05-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Topiramate sodium trihydrate
US20090088443A1 (en) * 2002-02-15 2009-04-02 Julius Remenar Novel crystalline forms of conazoles and methods of making and using the same
JP4906233B2 (ja) 2002-03-01 2012-03-28 ユニバーシティー オブ サウス フロリダ 少なくとも１種の有効薬剤成分を含有する多構成要素固相
US20070059356A1 (en) * 2002-05-31 2007-03-15 Almarsson Oern Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen
MXPA05000232A (es) * 2002-06-21 2005-06-17 Transform Pharmaceuticals Inc Composiciones farmaceuticas con disolucion mejorada.
US8183290B2 (en) 2002-12-30 2012-05-22 Mcneil-Ppc, Inc. Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen
US7638291B2 (en) * 2004-10-25 2009-12-29 Seradyn, Inc. Immunoassays for topiramate
US20060088886A1 (en) * 2004-10-25 2006-04-27 Anlong Ouyang Topiramate analogs
US8652527B1 (en) 2013-03-13 2014-02-18 Upsher-Smith Laboratories, Inc Extended-release topiramate capsules
US9489372B2 (en) * 2013-03-15 2016-11-08 Apple Inc. Web-based spell checker
US9101545B2 (en) 2013-03-15 2015-08-11 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Extended-release topiramate capsules
TWI826531B (zh) 2018-09-21 2023-12-21 南韓商愛思開生物製藥股份有限公司 具有㗁二唑之化合物及包含該化合物之醫藥組合物
US20210169844A1 (en) 2019-12-10 2021-06-10 Tulex Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for treating epilepsy, seizures and other conditions

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4513008A (en) * 1982-07-30 1985-04-23 The Vinoxen Company, Inc. Virucidal compositions and therapy
US4513006A (en) * 1983-09-26 1985-04-23 Mcneil Lab., Inc. Anticonvulsant sulfamate derivatives
AU651244B2 (en) * 1991-09-19 1994-07-14 Mcneilab, Inc. Process for the preparation of chlorosulfate and sulfamate derivatives of 2,3:4,5-bis-0-(1-methylethylidene)-beta-D- fructopyranose and (1-methylcyclohexyl)methanol
US5242942A (en) * 1992-04-28 1993-09-07 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant fructopyranose cyclic sulfites and sulfates
US5384327A (en) * 1992-12-22 1995-01-24 Mcneilab, Inc. Anticonvulsant sorbopyranose sulfamates
US5498629A (en) * 1993-12-23 1996-03-12 Ortho Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant pseudofructopyranose sulfamates
US5998380A (en) * 1995-10-13 1999-12-07 New England Medical Center Hospitals, Inc. Treatment of migraine
US5952187A (en) * 1995-12-01 1999-09-14 Oxis International, Inc. Topiramate immunoassay
US6541520B1 (en) 1998-08-05 2003-04-01 Brookhaven Science Associates Treatment of addiction and addiction-related behavior
BR0008477A (pt) * 1999-02-24 2002-01-22 Univ Cincinnati Método para tratar um distúrbio de controle do impulso
US7041650B2 (en) * 2001-07-09 2006-05-09 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Anticonvulsant derivative salts
UA78211C2 (en) 2001-07-09 2007-03-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Salts of fructopyranose derivatives as anticonvulsant
US6559293B1 (en) 2002-02-15 2003-05-06 Transform Pharmaceuticals, Inc. Topiramate sodium trihydrate

Also Published As

Publication number Publication date
WO2003006467A1 (en) 2003-01-23
UA78211C2 (en) 2007-03-15
ATE361304T1 (de) 2007-05-15
ES2284884T3 (es) 2007-11-16
NO20040066L (no) 2004-03-01
NZ530507A (en) 2007-01-26
CA2452612A1 (en) 2003-01-23
IL159698A (en) 2009-09-22
CN1288159C (zh) 2006-12-06
US7098188B2 (en) 2006-08-29
AU2002346042B8 (en) 2003-01-29
DE60219922T2 (de) 2008-01-17
JP2005502629A (ja) 2005-01-27
HK1064094A1 (en) 2005-01-21
PL367635A1 (en) 2005-03-07
IL159698A0 (en) 2004-06-20
CN1551882A (zh) 2004-12-01
RU2320665C2 (ru) 2008-03-27
HRP20040017A2 (en) 2004-10-31
RU2004100274A (ru) 2005-06-20
PT1414824E (pt) 2007-06-27
BR0211063A (pt) 2004-07-20
AU2002346042B2 (en) 2007-10-18
DE60219922D1 (de) 2007-06-14
DK1414824T3 (da) 2007-07-16
HUP0401080A2 (hu) 2004-09-28
KR20040013127A (ko) 2004-02-11
ZA200400970B (en) 2005-02-07
EP1414824B1 (en) 2007-05-02
MXPA04000232A (es) 2005-03-07
US20030069190A1 (en) 2003-04-10
AR036137A1 (es) 2004-08-11
US20060105966A1 (en) 2006-05-18
EP1414824A1 (en) 2004-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20060105966A1 (en) Novel anticonvulsant derivative salts
RU2328502C2 (ru) Новые замещенные сульфаматные противосудорожные производные
RU2197481C2 (ru) Производные хинолина
AU2002346042A1 (en) Novel anticonvulsant derivative salts
CZ295618B6 (cs) Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek
BRPI0920356B1 (pt) Processo para a preparação de compostos úteis como inibidores de sglt
TW200927105A (en) Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
BR112012008939B1 (pt) Processo para a preparação de compostos úteis como inibidores de sglt2
JP2012502928A (ja) Ｃｒｔｈ２受容体アンタゴニストとしてのアザインドール誘導体
NO141756B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av antiparasittisk aktive salicylanilidderivater
US7041650B2 (en) Anticonvulsant derivative salts
ZA200402626B (en) New hydroxyalkylindolocarbazole compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US10844018B2 (en) Pyridoxine derivative for treatment of epilepsy
KR100807894B1 (ko) 포스핀산 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20100311