KR20040013127A - 신규한 항경련성 유도체 염 - Google Patents

신규한 항경련성 유도체 염 Download PDF

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KR20040013127A
KR20040013127A KR10-2004-7000233A KR20047000233A KR20040013127A KR 20040013127 A KR20040013127 A KR 20040013127A KR 20047000233 A KR20047000233 A KR 20047000233A KR 20040013127 A KR20040013127 A KR 20040013127A
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Abstract

본 발명은 항경련성 유도체의 신규한 약제학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법 및 발작 치료에 유용한 상기 염을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

신규한 항경련성 유도체 염{Novel anticonvulsant derivative salts}
관련 출원 참조
본 출원은 그의 내용이 본 원에 참고로 인용되는 2001년 7월 9일 출원된 미국 가출원 제 60/303,962호를 우선권으로 주장한다.
본 원에 참고로 인용되는 미국 특허 제 4,513,006호는 신규한 항간질성 화합물 계를 개시하고 있다. 이들 화합물중 하나로서 토피라메이트로 공지된 2,3,4,5-비스-O-(l-메틸에틸리덴)-β-D-프럭토피라노스 설파메이트는 인간 간질의 임상 실험에서 단순 및 복합 부분 발작 및 이차 전신 발작을 치료하는데 단일요법제로서 또는 보조 치료제로서 효과적임이 입증되었다(E. Faught, B.J. Wilder, R.E. Ramsey, R.A. Reife, L.D. Kramer, G.. Pledger, R.M. Karim, et al.,Epilepsia, 36 (S4) 33, (1995); S.K. Sachdeo, R.C. Sachdeo, R.A. Reife, P. Lim and G. Pledger,Epilepsia, 36 (S4) 33, (1995)). 미국 특허 제 4,513,006호,5,242,942호 및 5,384,327호는 본 원에 참고로 인용되었으며 상기 신규 항간질성 화합물의 제조방법을 기술하고 있다.
토피라메이트는 현재 영국, 핀란드, 미국 및 스웨덴에서 이차 전신 발작을 갖거나 갖지 않는 단순 및 복합 부분 발작 치료제로서 시판되고 있으며, 현재 전세계적으로 많은 국가에서 규정 승인 신청을 해 놓은 상태이다.
에렌버그(Ehrenberg) 등에 의한 미국 특허 제 5,998,380호는 하기 일반식 (A)의 약제학적으로 허용되는 유도체를 게재하였다:
상기 식에서, 치환체들은 미국 특허 5,998,380호에 기재되어 있다.
약제학적으로 허용되는 유도체라는 것은 일반식 (A)의 화합물 또는 수용자에 투여시 일반식 (A)의 화합물을 제공할 수 있는(직 간접적으로) 임의의 다른 화합물의 임의의 약제학적으로 허용되는 에스테르 또는 이들 에스테르의 염, 또는 이들의 항편두통 활성 대사산물 또는 잔기를 의미한다.
일반식 (A)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적으로 허용되는 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도되는 것을 포함한다. 적합한 산의 예에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산 및 벤젠설폰산이 포함된다. 옥살산과 같은 다른 산이 그 자체로는 약제학적으로 허용적이지 않지만, 상기 특허 방법에 유용한 화합물을 수득하는데 중간체로서 유용한 염 및 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염의 제조에 유용할 수 있다.
적절한 염기로부터 유도된 염은 알칼리 금속(예: 소듐), 알칼리 토금속(예: 마그네슘), 암모늄 및 NR4(여기에서 R은 C1-4알킬이다) 염을 포함한다.
PCT 출원 제 WO 00/50020호에서 맥플로리(McElroy, S.L.)는 하기 일반식 (B)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 개시하였다:
상기 식에서, 치환체들은 PCT 출원 제 WO 00/50020호에 기재되어 있다.
일반식 (B)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어 소듐 및 포타슘과 같은 알칼리 금속염; 암모늄 염, 모노알킬암모늄 염; 디알킬암모늄 염; 트리알킬암모늄 염; 테트라알킬암모늄 염; 및 트로메타민 염을 포함한다. 일반식 (B)의 화합물의 수화물 및 다른 용매화물이 또한 화합물의 범주내에 포함된다.
일반식 (B)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 일반식 (B)의 화합물을 적합한 염기와 반응시키고, 염을 회수하여 제조될 수 있다.
드웨이(Dewey) 등에 의한 PCT 출원 제 WO 00/07583호는 토피라메이트의 약제학적으로 허용되는 염을 개시하고 있다. 본 명서서에 정의된 바와 같이, 약제학적으로 허용되는 염은 화합물의 독성을 실질적으로 증가시키지 않는 염-형성 산 및염기를 포함한다. 적합한 염의 일부 예로서 염산, 요오드화수소산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산 및 황산과 같은 무기산염, 및 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 말산, 벤조산, 글리콜산, 글루콘산, 굴론산, 숙신산, 아릴설폰산, 예컨대 p-톨루엔설폰산 등과 같은 유기산의 염을 포함한다.
본 발명자들은 본 발명에 따라 약제학적 제제를 제조하는데 사용하기에 적합한 토피라메이트의 신규 염 형태를 포함하여 항경련성 유도체의 신규 염 형태를 설명한다.
발명의 요약
본 발명은 하기 일반식 (I)의 화합물의 신규 염 형태에 관한 것이다:
여기에서, 염은 일반식 (I)의 화합물의 설파메이트 그룹에서 형성된다. 바람직하게, 염은 일반식 (I)의 화합물의 설파메이트 그룹에 있는 적어도 하나의 수소를 대체시킴으로써 형성된다. 보다 바람직하게, 염은 일반식 (I)의 화합물의 설파메이트 그룹에 있는 하나의 수소를 대체시킴으로써 형성된다.
한 구체예로, 본 발명은 일반식 (Ia)의 화합물의 토피라메이트의 신규 염 형태에 관한 것이다:
여기에서, 염은 일반식 (Ia)의 화합물의 설파메이트 그룹에서 형성된다.
본 발명의 한 구체예는 일반식 (I)의 화합물의 설파메이트 그룹에 형성된 일반식 (I)의 화합물의 알칼리 금속 및 마그네슘염이다. 바람직하게, 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 한 구체예는 일반식 (I)의 화합물의 소듐염이다. 본 발명의 다른 구체예는 일반식 (I)의 화합물의 포타슘염이다. 본 발명의 그밖의 다른 구체예는 일반식 (I)의 화합물의 리튬염이다. 본 발명의 또 다른 그밖의 구체예는 일반식 (I)의 화합물의 마그네슘염이다.
본 발명의 한 구체예는 토피라메이트(일반식 (Ia)의 화합물)의 소듐염이다. 본 발명의 다른 구체예는 토피라메이트(일반식 (Ia)의 화합물)의 포타슘염이다. 본 발명의 그밖의 다른 구체예는 토피라메이트(일반식 (Ia)의 화합물)의 리튬염이다. 본 발명의 또 다른 그밖의 구체예는 토피라메이트(일반식 (Ia)의 화합물)의 마그네슘염이다.
한 측면으로, 본 발명은 일반식 (I)의 화합물의 상기 염을 제조하는 방법에 관한 것이다. 다른 측면으로, 본 발명은 토피라메이트(일반식 (Ia)의 화합물)의 상기 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 토피라메이트(일반식 (Ia)의 화합물)의 소듐 및 포타슘염의 신규 결정성 형태이다.
본 발명의 실례는 상술된 임의의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 범례는 상술된 임의의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 배합하여 제조된 약제학적 조성물이다.
본 발명의 일례는 상술된 임의의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 배합하는 것을 포함하여 약제학적 조성물을 제조하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 예는 필요로 하는 대상자에서 간질을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 본 원에 기술된 임의의 염의 용도이다.
본 발명은 항경련성 유도체의 신규한 약제학적으로 허용되는 염, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 원에 사용된 용어 "역-용매(anti-solvent)"는 달리 언급이 없으면 특정 물질을 용해시키지 않고 이들 물질을 침전시키기 위해 이들 물질의 용액에 첨가되는 용매를 의미할 것이다.
본 원에 사용된 용어 "알킬"은 단독으로 사용되든지 또는 치환체 그룹의 일부로서 사용되든지 간에 직쇄 및 측쇄 탄소쇄를 포함한다. 예를 들어, 알킬 래디칼은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸 등을 포함한다. 달리 언급이 없으면, "저급"은 알킬에 대해 사용되는 경우 탄소 원자수 1 내지 4의 탄소쇄 조성을 의미한다.
본 원에 사용된 용어 "알콕시"는 상술된 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹의 산소에테르 래디칼을 의미한다. 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, sec-부톡시, t-부톡시, n-헥실옥시 등이 있다. 달리 언급이 없으면, "저급"은 알콕시에 대해 사용되는 경우 탄소 원자수 1 내지 4의 탄소쇄 조성의 산소 에테르 래디칼을 의미한다.
본 발명의 일반식 (Ia)의 화합물의 신규 결정성 염 형태는 필립스(Phillips) PW3710 계통 X-선 분말 회절분석계에 대해 롱 파인-포커스(long fine-focus) Cu Kα조사원 및 다음과 같은 시스템 조건을 이용하여 그들 각각의 X-선 분말 회절(XRD) 패턴으로 특성화된다:
a) CuKα 조사선, 1.5406Å, 40KV, 30mA
b) 광학: 1/12o발산 슬릿
0.2 mm 수용 슬릿
c) 제논 가스-충전 비례 검출기
d) 0.0163o2Θ/초의 스캔 속도로 2 - 35o2Θ스캔(스탭 사이드 0.020o2Θ)
e) 통상적인 필립스 샘플 홀더
본 발명은 일반식 (I)의 화합물의 신규 염, 바람직하게는 일반식 (Ia)의 화합물의 신규 염 형태; 일반식 (Ia)의 화합물의 소듐 및 포타슘 염의 신규 결정성 형태 ; 및 일반식 (I)의 화합물의 염의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 일반식 (I)의 화합물의 신규 염은 알칼리 금속 또는 마그네슘 염이며, 이때 알칼리 금속 또는 마그네슘 양이온이 일반식 (I)의 화합물의 설파메이트 부분상의 적어도 하나의 수소 원자, 바람직하게는 하나의 수소 원자를 대체한다. 보다 특히, 염은 일반식 (I)의 화합물의 소듐, 포타슘, 리튬 및 마그네슘 염이며, 이때 소듐, 포타슘, 리튬 또는 마그네슘 양이온이 일반식 (I)의 화합물의 설파메이트 부분상의 적어도 하나의 수소 원자, 바람직하게는 하나의 수소 원자를 대체한다.
본 발명의 바람직한 구체예로, 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (Ia)의 화합물이다.
본 발명의 한 구체예는
a) 일반식 (I)의 화합물을 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 저급 알콕사이드, 알칼리 금속 아미드, 또는 알칼리 금속이 리튬인 경우에는 별도로 알킬 리튬과 반응시키고,
b) 생성물을 침전시키는 것을 포함하여, 일반식 (I)의 화합물의 알칼리 금속 염을 제조하는 방법이다.
보다 특히, 일반식 (I)의 화합물을 유기 용매중에서, 무수 조건하에 알칼리 금속 하이드라이드; 또는 알칼리 금속 하이드록사이드; 또는 바람직하게는 무수 조건하에 알칼리 금속 저급 알콕사이드; 또는 무수 조건하에 알칼리 금속 아미드; 또는 알칼리 금속이 리튬인 경우에는 별도로 무수 조건하에 알킬 리튬과 반응시키고; 생성물을 침전시켜 상응하는 알칼리 금속염을 제공한다.
본 발명의 한 구체예는
a) 일반식 (I)의 화합물을 무수 조건하에 마그네슘 저급 알콕사이드와 반응시키고,
b) 생성물을 침전시키는 것을 포함하여, 일반식 (I)의 화합물의 마그네슘 염을 제조하는 방법이다.
보다 특히, 일반식 (I)의 화합물을 유기 용매중에서, 무수 조건하에 마그네슘 저급 알콕사이드와 반응시키고; 생성물을 침전시켜 상응하는 마그네슘 염을 제공한다.
본 발명의 한 구체예는 일반식 (I)의 화합물의 소듐염이다. 바람직하게, 일반식 (I)의 화합물의 소듐염은 일반식 (I)의 화합물의 설파메이트의 수소 원자 하나가 소듐 양이온에 의해 대체된 염이다.
바람직하게, 일반식 (I)의 화합물의 소듐염은 토피라메이트(일반식 (Ia)의 화합물)의 소듐염이다.
바람직하게, 토피라메이트의 소듐염은 일반식 (II)의 화합물이다:
여기에서, 일반식 (Ia)의 화합물의 설파메이트의 수소 원자 하나가 소듐 양이온에 의해 대체된다.
본 발명의 또 다른 구체예는
a) 일반식 (I)의 화합물을 유기 용매중에서 수소화나트륨, 수산화나트륨, 소듐 저급 알콕사이드 또는 소듐 아미드와 반응시키거나; 일반식 (I)의 화합물을 알콜중에서 수산화나트륨 또는 소듐 저급 알콕사이드와 반응시키고;
b) 생성물을 침전시키는 것을 포함하여, 일반식 (I)의 화합물, 바람직하게는 토피라메이트(일반식 (Ia)의 화합물)의 소듐염을 제조하는 방법이다.
보다 특히, 일반식 (I)의 화합물을 불활성 유기 용매, 예컨대 THF, Et20, 톨루엔, t-부틸 메틸 에테르(MTBE) 등, 바람직하게는 THF중에서 무수 조건하에 수소화나트륨과 반응시키고, 생성물을 침전시킨다.
별도로, 일반식 (I)의 화합물을 유기 용매, 예컨대 THF, Et20, MTBE, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 에탄올 등; 또는 유기 용매의 혼합물, 예컨대 메탄올/에틸 아세테이트, 메탄올/이소프로필 아세테이트, 에탄올/에틸 아세테이트, 에탄올/이소프로필 아세테이트 등중에서 수산화나트륨과 반응시키고, 생성물을 침전시킨다.
또한, 일반식 (I)의 화합물을 유기 용매, 예컨대 THF, Et20, MTBE, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 에탄올 등; 또는 유기 용매의 혼합물, 예컨대 메탄올/에틸 아세테이트, 메탄올/이소프로필 아세테이트, 에탄올/에틸 아세테이트, 에탄올/이소프로필 아세테이트 등, 바람직하게는 메탄올/이소프로필 아세테이트의 혼합물중에서 바람직하게는 무수 조건하에 소듐 저급 알콕사이드, 예컨대 소듐 메톡사이드, 소듐 에톡사이드, 소듐 프로폭사이드, 소듐 t-부톡사이드 등, 바람직하게는 소듐 메톡사이드와 반응시키고, 생성물을 침전시킨다.
또한, 일반식 (I)의 화합물을 유기 용매, 예컨대 THF, Et20 등중에서 무수조건하에 소듐 아미드와 반응시키고, 생성물을 침전시킨다.
소듐염 생성물을 바람직하게는 약 25 내지 약 -20 ℃의 감온에서 헥산, 펜탄, 헵탄, 사이클로헥산 등, 바람직하게는 헥산 등과 같은 역-용매로 침전시킬 수 있다. 별도로, 용매를 증발시켜 소듐염 생성물을 침전시킬 수 있다.
소듐염 생성물을 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 등, 또는 알콜과 유기 용매의 혼합물, 예컨대 메탄올/에틸 아세테이트, 메탄올/이소프로필 아세테이트, 에탄올/이소프로필 아세테이트, 에탄올/에틸 아세테이트 등, 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트에서 임의로 고체가 완전히 용해되도록 가열하고, 물을 바람직하게는 약 2 당량 이상, 보다 바람직하게는 약 3 내지 5 당량 이상, 가장 바람직하게는 약 3 당량의 양으로 첨가한 후, 냉각하여 결정화시키거나 재결정시킬 수 있다.
또한, 소듐염 생성물을 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 등, 또는 알콜과 유기 용매의 혼합물, 예컨대 메탄올/에틸 아세테이트, 메탄올/이소프로필 아세테이트, 에탄올/이소프로필 아세테이트, 에탄올/에틸 아세테이트 등, 바람직하게는 에틸 아세테이트에서 고체가 완전히 용해되도록 가열한 후, 냉각하여 결정화시키거나 재결정시킬 수 있다.
본 발명의 다른 구체예는 일반식 (I)의 화합물의 포타슘염이다. 바람직하게, 일반식 (I)의 화합물의 포타슘염은 일반식 (I)의 화합물의 설파메이트의 수소 원자 하나가 포타슘 양이온에 의해 대체된 염이다.
바람직하게, 일반식 (I)의 화합물의 포타슘염은 토피라메이트(일반식 (Ia)의화합물)의 포타슘염이다.
바람직하게, 토피라메이트(일반식 (Ia)의 화합물)의 포타슘염은 일반식 (III)의 화합물이다:
여기에서, 일반식 (Ia)의 화합물의 설파메이트의 수소 원자 하나가 포타슘 양이온에 의해 대체된다.
본 발명의 또 다른 구체예는
a) 일반식 (I)의 화합물을 유기 용매중에서 수소화칼륨, 수산화칼륨, 포타슘 저급 알콕사이드 또는 포타슘 아미드와 반응시키거나; 일반식 (I)의 화합물을 알콜중에서 수산화칼륨 또는 포타슘 저급 알콕사이드와 반응시키고;
b) 생성물을 침전시키는 것을 포함하여, 일반식 (I)의 화합물, 바람직하게는 토피라메이트(일반식 (Ia)의 화합물)의 포타슘염을 제조하는 방법이다.
보다 특히, 일반식 (I)의 화합물을 불활성 유기 용매, 예컨대 THF, Et20, MTBE, 톨루엔 등, 바람직하게는 THF중에서 무수 조건하에 수소화칼륨과 반응시키고, 생성물을 침전시킨다.
별도로, 일반식 (I)의 화합물을 유기 용매, 예컨대 THF, Et20, MTBE, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 에탄올 등; 또는 유기 용매의 혼합물, 예컨대 메탄올/에틸 아세테이트, 메탄올/이소프로필 아세테이트, 에탄올/에틸 아세테이트, 에탄올/이소프로필 아세테이트 등, 바람직하게는 에탄올과 같은 알콜중에서 수산화칼륨과 반응시키고, 생성물을 침전시킨다.
또한, 일반식 (I)의 화합물을 유기 용매, 예컨대 THF, Et20, MTBE, 메탄올, 에탄올 등, 또는 유기 용매의 혼합물, 예컨대 메탄올/에틸 아세테이트, 메탄올/이소프로필 아세테이트, 에탄올/에틸 아세테이트, 에탄올/이소프로필 아세테이트 등, 바람직하게는 에탄올중에서 바람직하게는 무수 조건하에 포타슘 저급 알콕사이드, 예컨대 포타슘 메톡사이드, 포타슘 에톡사이드, 포타슘 프로폭사이드, 포타슘 t-부톡사이드 등, 바람직하게는 포타슘 에톡사이드와 반응시키고, 생성물을 침전시킨다.
또한, 일반식 (I)의 화합물을 불활성 유기 용매, 예컨대 THF, Et20 등중에서 무수 조건하에 포타슘 아미드와 반응시키고, 생성물을 침전시킨다.
포타슘염 생성물을 바람직하게는 약 25 내지 약 -20 ℃의 감온에서 헥산, 펜탄, 헵탄, 사이클로헥산 등, 바람직하게는 헥산 등과 같은 역-용매로 침전시킬 수 있다. 별도로, 용매를 증발시켜 포타슘염 생성물을 침전시킬 수 있다.
포타슘염 생성물을 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등, 또는 유기 용매의 혼합물, 예컨대 메탄올/에틸 아세테이트, 메탄올/이소프로필 아세테이트, 에탄올/이소프로필 아세테이트, 에탄올/에틸 아세테이트 등, 바람직하게는 에틸 아세테이트/메탄올 또는 에탄올의 혼합물에서 고체가 완전히 용해되도록 가열한 후, 냉각하여 결정화시키거나 재결정시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 일반식 (I)의 화합물의 리튬염이다. 바람직하게, 일반식 (I)의 화합물의 리튬염은 일반식 (I)의 화합물의 설파메이트의 수소 원자 하나가 리튬 양이온에 의해 대체된 염이다.
바람직하게, 일반식 (I)의 화합물의 리튬염은 토피라메이트(일반식 (Ia)의 화합물)의 리튬염이다.
바람직하게, 토피라메이트의 리튬염은 일반식 (IV)의 화합물이다:
여기에서, 일반식 (Ia)의 화합물의 설파메이트의 수소 원자 하나가 리튬 양이온에 의해 대체된다.
본 발명의 또 다른 구체예는
a) 일반식 (I)의 화합물을 유기 용매중에서 수소화리튬, 수산화리튬, 리튬 저급 알콕사이드, 알킬 리튬 또는 리튬 아미드와 반응시키거나; 일반식 (I)의 화합물을 알콜중에서 수산화리튬 또는 리튬 저급 알콕사이드와 반응시키고;
b) 생성물을 침전시키는 것을 포함하여, 일반식 (I)의 화합물, 바람직하게는 토피라메이트(일반식 (Ia)의 화합물)의 리튬염을 제조하는 방법이다.
보다 특히, 일반식 (I)의 화합물을 불활성 유기 용매, 예컨대 THF, Et20, MTBE 등, 바람직하게는 THF중에서 무수 조건하에 수소화리튬과 반응시키고, 생성물을 침전시킨다.
별도로, 일반식 (I)의 화합물을 유기 용매, 예컨대 THF, Et20, MTBE, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 에탄올 등; 또는 유기 용매의 혼합물, 예컨대 메탄올/에틸 아세테이트, 메탄올/이소프로필 아세테이트, 에탄올/에틸 아세테이트, 에탄올/이소프로필 아세테이트 등중에서 바람직하게는 무수 조건하에 수산화리튬과 반응시키고, 생성물을 침전시킨다.
또한, 일반식 (I)의 화합물을 유기 용매, 예컨대 THF, Et20, MTBE, 메탄올, 에탄올 등, 또는 유기 용매의 혼합물, 예컨대 메탄올/에틸 아세테이트, 메탄올/이소프로필 아세테이트, 에탄올/에틸 아세테이트, 에탄올/이소프로필 아세테이트 등중에서 바람직하게는 무수 조건하에 리튬 저급 알콕사이드, 예컨대 리튬 메톡사이드, 리튬 에톡사이드, 리튬 프로폭사이드, 리튬 t-부톡사이드 등과 반응시키고, 생성물을 침전시킨다.
또한, 일반식 (I)의 화합물을 불활성 유기 용매, 예컨대 THF, Et20, MTBE 등중에서 바람직하게는 무수 조건하에 알킬 리튬, 예컨대 메틸 리튬, 에틸 리튬, n-부틸 리튬 등, 바람직하게는 n-부틸 리튬과 반응시키고, 생성물을 침전시킨다.
또한, 일반식 (I)의 화합물을 불활성 유기 용매, 예컨대 THF, Et20 등중에서무수 조건하에 리튬 아미드와 반응시키고, 생성물을 침전시킨다.
용매를 증발시켜 리튬염 생성물을 침전시킬 수 있다.
본 발명의 그밖의 또 다른 구체예는 일반식 (I)의 화합물의 마그네슘염이다. 바람직하게, 일반식 (I)의 화합물의 마그네슘염은 일반식 (I)의 화합물의 설파메이트의 수소 원자 하나가 마그네슘 양이온에 의해 대체된 염이다.
바람직하게, 일반식 (I)의 화합물의 마그네슘염은 토피라메이트(일반식 (Ia)의 화합물)의 마그네슘염이다.
바람직하게, 토피라메이트의 마그네슘염은 일반식 (V)의 화합물이다:
(V)
여기에서, 일반식 (Ia)의 화합물 두 분자의 설파메이트의 수소 원자 하나가 마그네슘 양이온에 의해 대체된다.
본 발명의 또 다른 구체예는
a) 일반식 (I)의 화합물을 유기 용매중에서 무수 조건하에 마그네슘 저급 알콕사이드와 반응시키고;
b) 생성물을 침전시키는 것을 포함하여, 일반식 (I)의 화합물, 바람직하게는 토피라메이트(일반식 (Ia)의 화합물)의 마그네슘염을 제조하는 방법이다.
보다 특히, 일반식 (I)의 화합물을 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, THF, Et20, MTBE, 메탄올, 에탄올 등; 또는 유기 용매의 혼합물, 예컨대 메탄올/에틸 아세테이트, 메탄올/이소프로필 아세테이트, 에탄올/에틸 아세테이트, 에탄올/이소프로필 아세테이트 등, 바람직하게는 메탄올중에서 무수 조건하에 마그네슘 저급 알콕사이드, 예컨대 마그네슘 메톡사이드, 마그네슘 에톡사이드, 마그네슘 t-부톡사이드 등, 바람직하게는 마그네슘 메톡사이드와 반응시키고, 생성물을 침전시킨다.
마그네슘 염 생성물을 바람직하게는 약 25 내지 약 -20 ℃의 감온에서 헥산, 펜탄, 헵탄, 사이클로헥산 등, 바람직하게는 헥산 등과 같은 역-용매로 침전시킬 수 있다. 별도로, 용액을 약 0 내지 약 -20 ℃의 온도로 냉각하여 마그네슘 염 생성물을 침전시킬 수 있다. 또한, 용매를 증발시켜 마그네슘염 생성물을 침전시킬 수 있다.
본 발명은 또한 일반식 (II)의 화합물 및 일반식 (III)의 화합물의 신규 결정성 형태, 일반식 (II)의 화합물, 일반식 (III)의 화합물, 일반식 (IV)의 화합물 및 일반식 (V)의 화합물의 무정형 형태에 관한 것이다.
본 발명의 한 구체예는 일반식 (II)의 화합물의 신규 결정성 형태, 보다 특히 Na1 형태 및 Na2 형태; 및 무정형 형태 Na4이다.
일반식 (II)의 화합물의 무정형 형태 Na4는 그의 물리적 외관(포움성 고체) 및 XRD에서 좁은 피크의 부재(XRD 패턴 부재)로 특정화될 수 있다.
무정형 형태 Na4는 일반식 (II)의 화합물을 유기 용매중에서 수산화나트륨과 반응시키고, 용액을 역-용매로 처리하거나, 용매를 감압하에 증발시켜 생성물을 침전시킴으로써 제조될 수 있다.
일반식 (II)의 화합물의 결정성 형태 Na1은 다음과 같은 피크를 포함하는 그의 X-선 회절 패턴에 의해 특정화될 수 있다:
표 1: X-선 회절 피크, Na 염, Na1 형태
일반식 (II)의 화합물의 결정성 형태 Na1은 다음과 같은 주요 피크를 포함하는 그의 X-선 회절 패턴에 의해 추가로 특정화될 수 있다:
표 2: X-선 회절 피크, Na 염, Na1 형태
결정성 형태 Na1은 일반식 (Ia)의 화합물을 유기 용매 또는 이들의 혼합물중에서 수소화나트륨, 수산화나트륨 또는 소듐 저급 알콕사이드와 반응시키고; 임의로 용매를 증발시켜 생성물을 침전시킨 후; 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 등, 또는 유기 용매의 혼합물, 예컨대 메탄올/에틸 아세테이트, 에탄올/에틸 아세테이트, 메탄올/이소프로필 아세테이트, 에탄올/이소프로필 아세테이트, 바람직하게는 메탄올/이소프로필 아세테이트에서 임의로 고체가 완전히 용해되도록 가열한 다음, 물을 바람직하게는 약 2 당량 이상, 보다 바람직하게는 약 3 내지 5 당량 이상, 가장 바람직하게는 약 3 당량의 양으로 첨가한 후, 냉각하여 결정화시키거나 재결정시킴으로써 상기 개략적으로 설명된 방법에 따라제조될 수 있다.
또한, 결정성 형태 Na1은 무정형 형태 Na4를 고습 조건에 적용하여 제조할 수 있다.
일반식 (II)의 화합물의 결정성 형태 Na2는 다음과 같은 피크를 포함하는 그의 X-선 회절 패턴에 의해 특정화될 수 있다:
표 3: X-선 회절 피크, Na 염, Na2 형태
일반식 (II)의 화합물의 결정성 형태 Na2는 다음과 같은 주요 피크를 포함하는 그의 X-선 회절 패턴에 의해 추가로 특정화될 수 있다:
표 4: X-선 회절 피크, Na 염, Na2 형태
결정성 형태 Na2는 결정성 형태 Na1을 무수 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 등, 바람직하게는 에틸 아세테이트중에서 물의 첨가없이 가열하고, 냉각하여 결정화시킴으로써 제조될 수 있다.
하기 표 5에 게재된 바와 같이, Karl-Fischer 수분 중량% 측정으로 결정된 것으로, 일반식 (II)의 화합물의 결정성 형태, 특히 Na1 형태는 삼수화물인 반면, 일반식 (II)의 화합물의 결정성 형태, 특히 Na2 형태는 비수화물이다.
표 5: Karl-Fischer 값, Na 염
형태 수분% 측정 이론적인 수분% 수화물 형태
Na1 13.0-14.2% 13% 삼수화물
Na2 1.64% 0% 비수화물
본 발명의 또 다른 구체예는 일반식 (III)의 화합물의 신규 결정성 형태, 보다 특히 K1 형태 및 K2 형태; 및 무정형 형태 K3이다.
일반식 (III)의 화합물의 무정형 형태 K3는 그의 물리적 외관(포움성 고체) 및 XRD에서 좁은 피크의 부재(XRD 패턴 부재)로 특정화될 수 있다.
무정형 형태 K3는 일반식 (Ia)의 화합물을 유기 용매중에서 수산화칼륨과 반응시키고, 용매를 감압하에 증발시켜 생성물을 침전시킴으로써 제조될 수 있다.
일반식 (III)의 화합물의 결정성 형태 K1은 다음과 같은 피크를 포함하는 그의 X-선 회절 패턴에 의해 특정화될 수 있다:
표 6: X-선 회절 피크, K 염, K1 형태
일반식 (III)의 화합물의 결정성 형태 K1은 다음과 같은 주요 피크를 포함하는 그의 X-선 회절 패턴에 의해 추가로 특정화될 수 있다:
표 7: X-선 회절 피크, K 염, K1 형태
일반식 (III)의 화합물의 결정성 형태 K2는 다음과 같은 피크를 포함하는 그의 X-선 회절 패턴에 의해 추가로 특정화될 수 있다:
표 8: X-선 회절 피크, K 염, K2 형태
일반식 (III)의 화합물의 결정성 형태 K2는 다음과 같은 주요 피크를 포함하는 그의 X-선 회절 패턴에 의해 추가로 특정화될 수 있다:
표 9: X-선 회절 피크, K 염, K2 형태
결정성 형태 K1 및 K2는 무정형 형태 K3을 재결정하여 제조될 수 있다. 보다 특히, 결정성 형태 K1은 무정형 형태 K3을 유기 용매 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 에틸 아세테이트/메탄올 혼합물(메탄올 퍼센트는 약 5% 이상이다)에서 가열하고, 냉각하여 재결정함으로써 제조될 수 있다.
또한, 결정성 형태 K1은 무정형 형태 K3, 결정성 형태 K2 또는 이들의 혼합물을 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 에탄올, 메탄올 등, 또는 이들의 혼합물, 예를 들어 에탄올/이소프로필 아세테이트, 에탄올/에틸 아세테이트 등, 바람직하게는 에탄올에서 가열하고, 냉각하여 재결정함으로써 제조될 수 있다.
결정성 형태 K2는 무정형 형태 K3를 유기 용매 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 에틸 아세테이트/메탄올 혼합물(메탄올 퍼센트는 약 5% 미만이다)에서 가열하고, 냉각하여 재결정함으로써 제조될 수 있다.
또한, 결정성 형태 K2는 무정형 형태 K3를 유기 용매 또는 이들의 혼합물, 바람직하게는 에틸 아세테이트/메탄올 혼합물(메탄올 퍼센트는 약 5% 이상이다)에서 혼합물을 비등 온도가 약 70 ℃를 초과하도록 가열하여 과량의 메탄올을 증발시킨 후, 냉각하여 재결정함으로써 제조될 수 있다.
하기 표 10에 게재된 바와 같이, Karl-Fischer 수분 중량% 측정으로 결정된 것으로, 일반식 (III)의 화합물의 결정성 형태 K1 및 K2는 비수화물이다.
표 10: Karl-Fischer 값, K 염
형태 수분% 측정 이론적인 수분% 수화물 형태
K1 0.16% 0% 비수화물
K2 1.09% 0% 비수화물
본 발명의 또 다른 구체예는 일반식 (IV)의 화합물의 무정형, 보다 특히 Li1 형태이다.
일반식 (IV)의 화합물의 무정형 형태 Li1은 그의 물리적 외관(포움성 고체) 및 XRD에서 좁은 피크의 부재(XRD 패턴 부재)로 특정화될 수 있다.
무정형 형태 Li1은 일반식 (Ia)의 화합물을 유기 용매중에서 수산화리튬과 반응시키거나, 불활성 유기 용매중에서 무수 조건하에 알킬 리튬과 반응시키고, 용매를 증발시켜 생성물을 침전시킴으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 일반식 (V)의 화합물의 무정형, 보다 특히 Mg1 형태이다.
일반식 (V)의 화합물의 무정형 형태 Mg1은 그의 물리적 성질(포움성 고체) 및 XRD에서 좁은 피크의 부재(XRD 패턴 부재)로 특정화될 수 있다.
무정형 형태 Mg1은 일반식 (Ia)의 화합물을 유기 용매중에서 마그네슘 저급 알콕사이드와 반응시키고, 생성물을 역-용매로 침전시키거나, 용매를 감압하에 증발시켜 생성물을 침전시킴으로써 제조될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상자"는 치료, 관찰 또는 실험 대상이 되는 동물, 바람직하게 포유동물, 보다 바람직하게 인간을 언급한다.
본 원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사, 또는 다른 임상의에 의해 조사된 조직계, 동물 또는 인간에서 치료하고자 하는 질환 또는 질병의 증상을 경감시키는 것을 포함하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도해내는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 발명의 염은 이를 필요로 하는 대상자에게 치료적 유효량의 임의의 투여량으로 투여될 수 있다. 최적의 투여량은 당업계의 숙련자들에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 사용된 특정 염, 투여 경로, 제제의 강도, 질병 증상의 진전에 따라 달라질 것이다. 또한, 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 포함하여, 치료되는 특정 환자와 연관된 인자가 용량을 조절하는데 요구될 것이다.
본 발명은 또한 본 원에 정의된 임의의 염을 치료적으로 유효한 양으로 이를 요하는 대상자에게 투여하는 것을 특징으로 하여, 이들 대상자에서 발작을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직하게, 발작 치료를 위해, 염은 1일 약 10 내지 650 mg, 보다 바람직하게는 약 16 내지 325 mg이 1일 1회 또는 2회 투여된다.
본 발명의 염은 당업계의 숙련자들에게 명백한 바와 같이, 임의의 적합한 방법에 의해 투여될 수 있다. 보다 특히, 일반식 (I)의 화합물의 염은 경구, 폐내, 복막내(ip), 근육내(im), 정맥내(iv), 피하(sc), 경피, 구강, 비내, 설하, 안내, 직장 및 질내 투여 경로가 포함되나, 이들로만 한정되지 않는 비경구 방법으로 투여될 수 있다. 일반식 (I)의 화합물의 염은 또한 뇌내, 뇌실내, 뇌심실, 경막내, 수조내, 척추관안 및/또는 척수막내 투여경로를 통하여 펌프 장치를 사용하거나 사용하지 않고 신경계에 직접 투여될 수 있다. 당업계의 숙련자들에게는 소정의 치료 효과를 제공하는 투여 용량 또는 회수가 본 발명에 사용하기에 적합함이 자명할 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서는 본 원에 개시된 하나 이상의 염을 투여, 예를 들어 경구, 좌제 또는 비경구를 목적으로 하는 제제의 형태에따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 통상적인 기술에 따라 완전 혼합물로 배합시킨다. 조성물을 경구투여형으로 제조하는 경우에, 임의의 통상적인 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 현탁제, 엘릭서르 및 용액과 같은 경구용 액체 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제에는 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향미제, 방부제, 착색제 등이 포함되고; 산제, 캅셀제 및 정제와 같은 경구용 고형 제제의 경우, 적합한 담체 및 첨가제에는 전분, 당, 희석제, 제립제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등이 포함된다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 복용 단위형을 나타내는데, 이 경우에는 고형의 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 경우에 따라, 정제는 표준 기술에 의해 당피복 또는 장용 피복될 수 있다. 좌제가 제조될 수 있으며, 이때에는 코코아 버터가 담체로 사용될 수 있다. 비경구용의 경우에 담체는 예를 들어 용해를 돕거나 방부용 성분과 같은 다른 성분들이 포함될 수도 있지만, 일반적으로는 멸균수를 함유한다. 주사용 현탁제도 또한 제조될 수 있으며 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다.
본 원의 약제학적 조성물은 복용 단위, 예를 들어 정제, 캅셀제, 산제, 주사제, 티스푼제, 좌제 등의 1 단위당 약 10 내지 약 500 mg의 활성 성분을 함유할 것이다.
이후 실시예가 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명을 설명할 의도이지 제한할 의도는 아니다.
실시예 1
포타슘염-K2 형태
토피라메이트(853.6 mg)를 THF(2.5 mL)에 용해시켰다. 용액을 빙조에서 냉각시켰다. 그후, 용액에 THF(2.5 mL)중의 1M 포타슘 부톡사이드를 적가하였다. 용액을 30 분동안 교반하였다. 침전이 형성되었다. 침전을 여과하고, 34 ℃, 진공 오븐중에 놓아 두어 K2 형태의 포타슘염을 고체로서 수득하였다.
실시예 2
포타슘염-K2 형태
토피라메이트(1.0007 g, 2.95 mmol)를 디에틸 에테르(20 mL)에 용해시켰다. 용액을 N2하에 빙수조에서 냉각하였다. THF(2.95 mL, 2.95 mmol)중의 1M 포타슘 t-부톡사이드를 용액에 적가하고, 용액을 30 분동안 교반하였다. 침전이 형성되었다. 침전을 N2하에 여과하고, 추가의 디에틸 에테르로 세척한 후, 진공중에 주변 온도에서 건조시켜 K2 형태의 포타슘염 생성물을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 3
포타슘염-K3 형태
토피라메이트(0.7512 g)를 톨루엔(15 mL)에 용해시켰다. 수산화칼륨 (0.1440 g)을 첨가하고, 용액을 360 rpm으로 교반하였다. 딘 스탁(Dean Stark)트랩을 장착하고, 톨루엔이 빠르게 환류될 때까지(약 185 ℃) 열판 온도를 상승시켰다. 용액을 24 시간동안 환류상태로 유지하였다. 용액을 천천히 냉각한 후 여과하였다. 남은 용매를 30 ℃로 설정된 수조에서 로토-증발에 의해 제거하였다. 플라스크에 남아 있는 고체를 에틸 아세테이트(2 mL)에 용해시켰다, 그후, 용액에 헥산(15 mL)을 첨가하여 침전 형태로 만들었다. 침전물을 진공 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르(30 mL)로 세척하여 K3 형태의 포타슘염을 고체로 수득하였다. 고체를 P205상에 저장하였다.
실시예 4
소듐염-Na1 형태
수소화나트륨(71.1 mg)(광유중 60% 분산물)을 펜탄으로 3회 헹구고, N2하에 30 분간 건조시켰다. THF(3 mL)에 용해된 토피라메이트(500 mg) 용액을 적가하였다. THF(2 mL)중의 토피라메이트(103 mg) 용액을 추가하였다. 용액을 빙수조에서 N2하에 밤새 교반하였다. 용액에 헥산(4 mL)을 첨가하고, 용액을 밤새 재교반하여 탁한 침전을 형성하였다. 용액을 냉장고에 놓아 둔후, 냉동고에 밤새 놓아 두었다. 냉동고에서 용액을 꺼내 주변 온도에서 약 3 시간동안 교반하였다. 생성된 침전을 진공 여과에 의해 수집하고, 공기 건조시켜 Na1 형태의 소듐염을 고체로 수득하였다.
실시예 5
소듐염-Na3 형태
수소화나트륨(0.1076 g)(광유중 60% 분산물)을 N2하에서 헥산(30 mL)으로 헹구었다. 용액의 상층을 건조 피펫으로 제거하였다. 남아 있는 헥산을 N2하에 약 1 시간동안 급속 증발에 의해 증발시켰다. 그후, 수소화나트륨 슬러리에 THF(2 mL)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 빙수조에서 냉각하였다. 냉 수소화나트륨 슬러리에 THF(2.5 mL)중의 토피라메이트(853.8 mg)의 용액을 적가하였다. 이어서, 혼합물에 헥산(25 mL)을 첨가하여 침전을 형성하였다. 침전을 진공여과하여 추가의 헥산으로 세척한 후, 진공 오븐중에 34 ℃에서 약 1 시간동안 놓아 두었다.
생성된 고체를 디에틸 에테르(40 mL)와 혼합하고, 초음파처리하였다. 용액을 진공여과하고, 침전을 진공 오븐중에 34 ℃에서 건조시켜 Na3 형태의 소듐염을 고체로 수득하였다.
실시예 6
소듐염-Na4 형태
수소화나트륨(507 mg)을 펜탄(10 mL)으로 4회 헹군후, N2스트림하에 건조시켰다. 그후, THF(10 mL)중의 토피라메이트(3.5 g)의 용액을 수소화나트륨에 첨가하고, 실온에서 교반하였다. 용액을 드라이아이스/이소프로필 알콜조에서 냉각한후, 실온으로 가온하였다. 용액을 0.2 m 나일론 필터를 통해 여과하였다. 그후, 용액을 N2스트림하에 밤새 정치시켜 용매를 서서히 증발시켰다. 잔류물에 헥산(15 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 초음파처리하고, 용기벽을 스크래치하여 생성물이 침전되도록 하였다. THF(1.5 mL)를 첨가하고, 슬러리를 주변 온도에서 교반한 후, N2하에 이틀동안 정치시켰다. 생성된 침전을 진공여과하여 수집하고, 헥산(5 mL)으로 3회 헹군후, 진공오븐중에 주변 온도에서 6 시간동안 놓아 두어 Na4 형태의 소듐염을 고체로 수득하였다. 고체를 시험전에 마노 모르타르 및 막자로 살짝 분쇄하였다.
실시예 7
Na4 형태의 소듐염 제조
토피라메이트(3.4 g, 10 mmol)를 실온에서 THF(40 mL)에 용해시킨 후, 50% 수성 NaOH(0.8g, 10 mmol)로 처리하였다. 처리후, 맑은 용액이 형성되었다. THF를 감압하에 증발시키고, 오일성 잔류물을 진공하에 놓아 두어 잔류 용매 또는 수분을 제거하였다. 생성물이 백색 포움의 무정형 고체로 형성되었다. XRD-분석으로 생성물이 무정형임을 확인하였다.
실시예 8
Na1 형태의 소듐염 제조
THF(50 mL)중의 토피라메이트(3.39 g, 10 mmol)를 소듐 에톡사이드(21wt%, 3.24 g, 10 mmol)로 처리하고, 혼합물을 실온에서 교반하였다. 에탄올을 증발시키고, 잔류물을 t-부틸 메틸 에테르(100 mL)에 용해시킨 후, H20(약 0.4g)로 처리하여 결정성 고체를 형성하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 공기-건조시켰다(두 수확물로 3.9 g). 고체를 에틸 아세테아트(30 mL)에 현탁시키고, 수분 손실없이 고체를 용해시키도록 하는 정도로 가열하였다. 용액을 작은 면 플러그를 통해 신속히 여과하고, 실온에서 정치시켰다. 생성물이 약 20 분간에 걸쳐 석출되었다. 고체를 여과하여 수집하고, 소량의 에틸 아세테이트로 세척한 후, 공기-건조시켰다.
수분(KF에 의한 wt%): 14.2%.
실시예 9
Na1 형태의 소듐염 제조
수소화나트륨(95%, 0.51 g, 20 mmol)을 실온에서 THF(100 mL)에 현탁시켰다. 현탁액에 토피라메이트(6.78 g, 20 mmol)를 조금씩 가하였다. 첨가 완료후, 거의 투명한 용액이 형성되었다. 용액을 작은 면 플러그를 통해 신속히 여과하고, THF를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(l g)에 용해시켰다. 용액을 실온에서 정치시킨 후(이때 생성물이 석출되기 시작한다), 빙조에서 냉각하였다. 고체를 여과하여 수집하고, 소량의 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 공기-건조시켰다.
수분(KF에 의한 wt%): 13.5%.
실시예 10
Na1 및 Na2 형태의 소듐염 제조
토피라메이트(13.56 g, 40 mmol)를 실온에서 THF(120 mL)에 용해시킨 후, 50% 수성 NaOH(3.2 g, 40 mmol)로 처리하였다. 처리후, 맑은 용액이 형성되었다. THF를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(150 mL)에 용해시켰다. 용액에 물(약 2 g)을 교반하면서 첨가하였다. 즉시 생성물이 석출되기 시작하였다. 혼합물을 실온에서 15 분간 정치시키고, 빙조에서 약 5 ℃로 냉각하였다. Na1 형태의 생성물을 여과하여 수집하고 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 공기-건조시켰다.
수분(KF에 의한 wt%): 13.58%.
재결정에 의해 Na2 형태 제조
생성물(3 g, 7.2 mmol) 샘플을 에틸 아세테이트(50 mL)와 혼합하고, 스팀조상에서 고체가 용해될 때까지 가열하였다. 흐린 용액을 가온-여과한 후, 실온에서 정치시켰다. 생성물이 백색 고체로 석출되었다; 혼합물을 빙조에서 더 냉각시켰다. 고체를 여과하여 수집하고 냉 에틸 아세테이트(10 mL)로 헹군후, 공기-건조시켜 생성물을 Na2 형태로 수득하였다.
수분(KF 분석에 의해): 1.64wt%.
실시예 11
K1 형태의 포타슘염 제조
수산화칼륨(85%, 0.66 g, 10 mmol)을 실온에서 토피라메이트(3.39 g, 10 mmol)와 함께 에탄올(50 mL)에서 교반하였다. 모든 고체가 수분내에 용해되었다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL) 및 물(0.4 g)에 용해시키고, 정치시켰다. 그후, 용액을 빙조에서 냉각하였더니 백색 고체가 석출되었다. 고체를 여과하여 수집하고, 소량의 에틸 아세테이트로 세척한 후, 공기-건조시켰다.
수분(KF에 의한 wt%): 1.7%.
실시예 12
K1 형태의 포타슘염 제조
수산화칼륨(85%, 0.132 g, 20 mmol)을 실온에서 H2O(2 mL)에 용해시켰다. 에틸 아세테이트(75 mL)중의 토피라메이트(6.78 g, 20 mmol)를 KOH에 가하고, 혼합물을 실온에서 교반하여 맑은 용액을 수득하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(150 mL)에 재용해시킨 후, 정치시켰다. 그후, 용액을 빙조에서 냉각하였더니 백색 고체가 석출되었다. 고체를 여과하여 수집하고, 소량의 에틸 아세테이트로 세척한 후, 공기-건조시켰다.
수분(KF에 의한 wt%): 0.24%.
재결정:
생성물(2 g, 5.3 mmol) 샘플을 에틸 아세테이트(50 mL) 및 메탄올(5 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 스팀조상에서 고체가 용해될 때까지 가열하였다. 약간의 메탄올이 증발될 때까지 가열을 계속하고, 생성된 용액을 실온에서 정치시켰다. 생성물이 백색 고체로 석출되었다; 고체를 여과하여 수집하고, 공기-건조시켰다.
수분(KF에 의한 wt%): 0.23%.
실시예 13
K1 형태의 포타슘염 제조
포타슘 t-부톡사이드(THF중 1M, 30 mmol)을 THF(75 mL)중의 토피라메이트 (10.2 g, 30 mmol)의 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 교반하여 맑은 용액을 수득하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(150 mL) 및 메탄올(20 mL)에 용해시켰다. 용액을 약간의 메탄올이 증발될 때까지 가열하였다(비등점은 64 - 70 ℃로 상승한 것으로 관찰되었다). 용액을 정치시켰더니 생성물의 일부가 석출되었다; 고체를 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후, 공기-건조시켰다.
수분(KF에 의한 wt%): 0.24%.
여액을 농축하고, 실온에서 정치시켜 제 2의 생성물을 수득하였다.
실시예 14
K1 및 K2 형태의 포타슘염 제조
수산화칼륨(85%, 7.26 g, 110 mmol)을 실온에서 THF(250 mL) 및 메탄올(50 mL)중의 토피라메이트(39 g, 115 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 모든 KOH가 용해되어 맑은 용액이 얻어질 때까지 30 분동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 오일성 잔류물(51.2 g)을 에틸 아세테이트(300 mL) 및 메탄올(15 mL)과 혼합하고, 스팀조상에서 가열하였다. 잔류물이 백색 고체로 되면 완전히 용해시켜 맑은 용액을 수득하였다. 용액을 실온으로 냉각하고, 수개의 K-염 결정으로 시딩한 후, 실온에서 밤새 정치시켰다. 고체를 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척한 후, 공기-건조시켜 K1 형태를 고체로 수득하였다.
Karl-Fischer 수분 wt%: 0.16%
여액을 가열하여 대부분의 메탄올을 제거하였다(비점이 64 ℃에서 75 ℃로 상승하고, 총 부피가 300 mL로 감소하였다). 용액을 실온에서 약 1 시간동안 정치시켜 딱딱한 백색 고체 침전을 수득하고, 여과전에 분쇄하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 헹구고, 공기-건조시켜 K2를 고체로 수득하였다. 고체는 우선 공기-건조전에 흡습성 물질(끈적끈적하다)로 행동하였다. 건조후, 흡습성을 보이지 않았다.
Karl-Fischer 수분 wt%: 1.09%
실시예 15
K3 형태의 포타슘염 제조
수산화칼륨(85%, 13.2 g, 200 mmol)을 물(25 mL)에 용해시키고, 실온에서 THF(500 mL)중의 토피라메이트(68.6 g, 202 mmol)의 용액에 첨가한 후, 실온에서 10 분동안 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 포움성 고체(80.9 g)를 수득하였다. XRD 분석으로 고체가 무정형임을 확인하였다.
실시예 16
Li1 형태의 리튬염 제조
n-부틸 리튬(사이클로헥산중 2M 용액 10 mL, 20 mmol)을 약 25 내지 35 ℃에서 THF(50 mL)중의 토피라메이트(7.0 g, 20.6 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 용매를 감압하에 증발시켜 밝은 황색의 포움성 무정형 고체를 수득하였다. XRD 분석으로 고체가 무정형임을 확인하였다.
실시예 17
Mg1 형태의 마그네슘염 제조
메탄올(100 mL)중의 마그네슘 조각(0.24 g 10 matm)을 스팀조상에서 Mg이 용해될 때까지 가열하였다. 토피라메이트(6.78 g, 20 mmol)를 Mg-메톡사이드 용액에 가하고, 스팀조상에서 약 5 분간 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 물과 접촉이 없도록 하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 진공중에 실온에서 일정 중량이 될 때까지 추가로 건조시켜 백색의 포움성 무정형 고체를 수득하였다. XRD 분석으로 고체가 무정형임을 확인하였다.
실시예 18
Na1 형태의 소듐염 제조
토피라메이트(50 g, 0.147 mol)를 이소프로필 아세테이트(600 mL)에 용해시키고, 메탄올(28.5 mL)중의 30% NaOCH3로 처리하였다. 밝은 황색 용액을 플라스크내 온도가 85 ℃에 도달된 것이 관찰될 때까지 가열환류시켜 약간의 용매를 증류시켰다(메탄올/이소프로필 아세테이트 공비, 70.2/29.8, 비점 64 ℃). 그후, 반응 혼합물을 약 20 내지 25 ℃로 냉각하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고(불용성 잔류물 제거), 이소프로필 아세테이트(60 mL)로 헹구었다. 용액을 50 ℃로 가열하였다. 용액에 물(7.9 mL)을 1 분간 첨가하였다. 생성물을 약 20 내지 25 ℃에서 밤새 결정화시켰다. 고체를 여과하여 수집하고, 이소프로필 아세테이트(50 mL)로 세척한 후, 한사발의 물을 함유하는 진공 오븐중에 30 ℃에서 24 시간동안 건조시켰다.
수분(KF에 의한 wt%): 13%.
실시예 19
Na1 형태의 소듐염 제조
토피라메이트(50 g, 0.147 mol)를 이소프로필 아세테이트(367 mL) (2.5L/mol)에 용해시켰다. 메탄올중의 30% 소듐 메톡사이드(27.2 mL, 1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 10 분간 교반한 후, 약 22 내지 25 ℃에서 여과하였다. 그후, 여액을 35 ℃로 가열하였다. 물(8 mL, 3 당량)을 첨가하고, 시딩후 결정화가 시작되었다. 혼합물을 30 분간에 걸쳐 약 22 내지 25 ℃로 냉각한 후, 빙수로 약 0 내지 5 ℃로 추가 냉각하였다. 침전을 여과하여 이소프로필 아세테이트(50 mL)(0.35L/mol)로 세척하고, 진공하에 35 ℃에서 18 시간동안 건조시켰다.
실시예 20
K1 형태의 포타슘염의 재결정
토피라메이트의 고체 포타슘염(66 g; 두개의 다형태 K2 및 K3의 혼합물)을 에탄올(250 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 가열비등시켰다. 용액을 뜨거운 채로 셀라이트를 통해 여과하고, 혼합물을 추가의 에탄올로 최종 부피가 360 mL가 되도록 희석하였다. 맑은 용액을 가온 상태로 수개의 K1 형태의 고체 결정으로 시딩한 후, 실온에서 외부 냉각없이 정치시켰다. 용액의 냉각이 시작됨에 따라 고체 생성물이 서서히 석출되었다. 결정화 플라스크를 냉장고에 밤새 놓아 둔후, 냉각 혼합물을 여과하여 고체 생성물을 분리하였다. 결정성 고체를 냉 에탄올로 헹구고, 디에틸 에테르로 세척한 후, 공기-건조시켰다.
여액을 약 150 mL가 되도록 농축하고, 실온에서 이틀동안 정치시켰다. 생성된 고체를 여과하여 수집하고, 냉 에탄올로 헹군 후, 공기-건조시켰다. XRD-패턴은 K1 형태임을 나타내었다.
실시예 21
K1 형태의 포타슘염 제조
토피라메이트(163.8 g, 483 mmol)를 에탄올(500 mL)에 현탁시켰다. 그후, 혼합물애 에탄올중의 포타슘 에톡사이드(24%, 168 g, 479 mmol)를 첨가하였다. 첨가 종료후 거의 모든 토피라메이트가 용해되었다(총 부피 약 750 mL). 초기 결정화로 페이스트형 고체가 형성되었다. 혼합물을 스팀조상에서 유체로 될 때까지 온화하게 가열하였다. 그후, 교반하면서 열판상에서 모든 고체가 용해될 때까지 가열하였다. 가온 용액을 셀라이트를 통해 여과하고, 가온 에탄올(50 mL)로 헹구었다. 용액을 비등되도록 재가열하여 맑은 용액을 형성하였다. 용액을 뜨거운채로 K1 형태의 결정으로 시딩한 후, 실온에서 밤새 정치시켰다. 플라스크를 빙조에서 2 시간동안 냉각하고, 고체를 여과하여 수집하였다. 고체를 냉 에탄올(100 mL)로 헹구고, 디에틸 에테르로 헹군 후, 공기-건조시켰다. 고체를 진공 오븐중에 약 40 내지 50 ℃에서 밤새 더 건조시켰다. XRD 패턴은 K1 형태임을 나타내었다.
수분(KF에 의한 wt%): 0.14%.
여액을 약 200 mL가 되도록 농축하였다. 용액을 실온에서 정치시켜 K1 형태의 제 2 생성물을 수득하였다.
실시예 22
최대 전기쇼크(MES) 발작 시험
Swinyard EA, Woodhead JH, White HS, Franklin MR에 개시된 바와 같이 MES 시험을 이용하여 항경련 활성을 결정하였다. 항경련제의 실험적 선택, 정량화 및 평가. Levy RH, et al., eds.Antiepileptic Drugs. 3rded. New York: Raven Press, 1989: 85-102.
이 시험에서는, 60-Hz 교류(마우스 50 mA, 랫트 150 mA)가 전류 세기 및 기간을 엄밀히 조절할 수 있는 장치에 의해 각막 전극을 통해 0.2 초동안 전달되었다. 전극의 오목부(마우스에 대해 직경 2 mm; 랫트에 대해 직경 4.O mm)를 각 각막에 위치시켰다. 전류는 모든 설치류에서 뒷다리 강직성 신전(tonic extension)을 한 요소로 포함하는 단일 경련성 에피소드를 신뢰성있게 제공하였다. 각막 전극 배치 직전에 염수 한방울(전류 분산을 촉진하고 치사율을 감소시키는 전해질)을 각 전극상에 놓았다. 이 과정동안 설치류를 손으로 제지한 후, 전 과정을 통해 경련이 관찰되도록 허용하는 자극후 즉시 풀어준다.
시험 화합물 또는 상응하는 비히클(vehicle)을 굶긴 설치류에 밤새 경구 투여경로를 통해 투여하였다. (시험 화합물 또는 상응하는 비히클은 복막내, 정맥내, 피하내 또는 근육내 투여 경로를 통해 택일적으로 투여될 수 있다). 그후, 설치류에 시험 화합물의 피크 활성이 예견되는 시간에 상응하는 시간으로 전기 자극을 가한다. 경련의 전 과정이 관찰되면 시험을 종료하고(전형적으로 전기 자극후 1 분미만), 이산화탄소를 흡입시켜 설치류를 즉시 안락사시킨다.
발작의 뒷다리 강직성 신전 요소가 사라지는 것을 이 시험의 종료점으로 취한다. 이러한 요소의 부재는 시험 화합물이 신경 조직을 통해 발작이 전파되는 것을 억제할 능력이 있음을 보여주는 것이다. 시험 화합물의 ED50값은 시험된 설치류의 50%에서 MES-유도된 발작의 뒷다리 강직성 신전 요소를 봉쇄하는데 필요한 계산된 용량이다.
토피라메이트(일반식 (Ia)의 화합물)의 포타슘염의 K1 형태가 랫트에서 경구 투여되어 상기 과정에 따라 시험되었다. 계산된 ED50값은 투여 2 시간후 3.1 mg/kg 및 8.1 mg/kg으로서 두개의 별개의 측정치로 결정되었다.
토피라메이트(일반식 (Ia)의 화합물)의 포타슘염의 K1 형태가 마우스에서 경구 및 복막내 투여되어 상기 과정에 따라 시험되었으며, 계산된 ED50값은 다음과 같았다:
경구 투여2 시간후 ED50= 40.6 mg/kg
복막내 투여 2 시간후 ED50= 26.8 mg/kg
정맥내 투여 5 분후 ED50= 41. 51 mg/kg
토피라메이트(일반식 (Ia)의 화합물)의 소듐염의 Na1 형태가 랫트에서 경구 투여되어 상기 과정에 따라 시험되었다. 계산된 ED50값은 투여 2 시간후 4.8 mg/kg으로 결정되었다.
토피라메이트(일반식 (Ia)의 화합물)의 소듐염의 Na1 형태가 마우스에서 복막내 투여되어 상기 과정에 따라 시험되었으며, 계산된 ED50값은 다음과 같았다:
복막내 투여 30 분후 ED50= 45.44 mg/kg
정맥내 투여 5 분후 ED50= 46.18 mg/kg
상기 명세서는 본 발명의 원리를 교시하고, 실시예는 상세한 설명을 목적으로 제공되지만, 본 발명의 실시가 하기 청구범위 및 그의 등가물의 범위내에서의 모든 통상의 변경, 수정 및/또는 변화를 포함함이 이해될 것이다.

Claims (32)

  1. 일반식 (I)의 화합물의 염:
    상기 식에서, 일반식 (I)의 화합물의 염은 설파메이트 그룹에서 형성된다.
  2. 제 1 항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물이 토피라메이트인 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 설파메이트의 수소 원자 하나가 알칼리 금속 또는 마그네슘 양이온에 의해 치환된 염.
  4. 제 1 항에 있어서, 토피라메이트의 소듐염.
  5. 제 4 항에 있어서, 일반식 (II)의 염:
  6. 제 5 항에 있어서, 본질적으로 다음과 같은 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 염:
  7. 제 5 항에 있어서, 본질적으로 다음과 같은 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 염:
  8. 제 5 항에 있어서, 본질적으로 다음과 같은 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 염:
  9. 제 5 항에 있어서, 본질적으로 다음과 같은 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 염:
  10. 제 1 항에 있어서, 토피라메이트의 포타슘염.
  11. 제 10 항에 있어서, 일반식 (III)의 염:
  12. 제 11 항에 있어서, 본질적으로 다음과 같은 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 염:
  13. 제 11 항에 있어서, 본질적으로 다음과 같은 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 염:
  14. 제 11 항에 있어서, 본질적으로 다음과 같은 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 염:
  15. 제 11 항에 있어서, 본질적으로 다음과 같은 X-선 회절 패턴을 특징으로 하는 염:
  16. 제 1 항에 있어서, 토피라메이트의 리튬염.
  17. 제 16 항에 있어서, 일반식 (IV)의 염:
  18. 제 1 항에 있어서, 토피라메이트의 마그네슘염.
  19. 제 18 항에 있어서, 일반식 (V)의 염:
    (V)
  20. 제 1 항의 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  21. 제 1 항의 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 배합하여 제조된 약제학적 조성물.
  22. 제 1 항의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 배합하는 것을 특징으로 하여 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  23. 일반식 (I)의 화합물을 유기 용매중에서, 무수 조건하에 알칼리 금속 하이드라이드, 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 금속 저급 알콕사이드, 또는 무수 조건하에 알칼리 금속 아미드와 반응시키고, 생성물을 침전시키는 것을 특징으로 하여, 일반식 (I)의 화합물의 알칼리 금속염을 제조하는 방법:
  24. 제 23 항에 있어서, 알칼리 금속 하이드라이드가 수소화나트륨이고, 알칼리 금속 하이드록사이드가 수산화나트륨이며, 알칼리 금속 저급 알콕사이드가 소듐 저급 알콕사이드이고, 알칼리 금속 아미드가 소듐 아미드인 방법.
  25. 제 23 항에 있어서, 알칼리 금속 하이드라이드가 수소화칼륨이고, 알칼리 금속 하이드록사이드가 수산화칼륨이며, 알칼리 금속 저급 알콕사이드가 포타슘 저급알콕사이드이고, 알칼리 금속 아미드가 포타슘 아미드인 방법.
  26. 일반식 (I)의 화합물을 유기 용매중에서, 무수 조건하에 수소화리튬, 수산화리튬, 리튬 저급 알콕사이드, 무수 조건하에 알킬 리튬 또는 무수 조건하에 리튬 아미드와 반응시키고, 생성물을 침전시키는 것을 특징으로 하여, 일반식 (I)의 화합물의 리튬염을 제조하는 방법:
  27. 일반식 (I)의 화합물을 유기 용매중에서 무수 조건하에 마그네슘 저급 알콕사이드와 반응시키고, 생성물을 침전시키는 것을 특징으로 하여, 일반식 (I)의 화합물의 마그네슘염을 제조하는 방법:
  28. 제 23 항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물이 토피라메이트인 방법.
  29. 제 24 항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물이 토피라메이트인 방법.
  30. 제 25 항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물이 토피라메이트인 방법.
  31. 제 26 항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물이 토피라메이트인 방법.
  32. 제 27 항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물이 토피라메이트인 방법.
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