KR20070007070A - 다형의 ｇａｂａａ 효능제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 가복사돌(gaboxadol)의 2종의 신규 결정형 일수화물 및 2종의 신규 결정형 무수물을 이의 제조방법과 함께 개시한다.
4,5,6,7-테트라하이드로이속사졸로[5.4-c]피리딘-3-올, 가복사돌 일수화물, 가복사돌 무수물, X선 분말 회절 스펙트럼, 신경 또는 정신 질환

Description

다형의 ＧＡＢＡＡ 효능제{Polymorphic forms of a ＧＡＢＡＡ agonist}
본 발명은 무수 및 수화 상태 모두의 신규한 다형의 화합물 4,5,6,7-테트라하이드로이속사졸로[5,4-c]피리딘-3-올에 관한 것이다. 본 발명은 또한 활성 성분으로서 상기 다형의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 의약에서의 상기 다형의 화합물의 용도 및 상기 다형의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화합물 4,5,6,7-테트라하이드로이속사졸로[5,4-c]피리딘-3-올(THIP 또는 가복사돌(gaboxadol)로 공지, 이하 가복사돌이라 한다)은 공지된 GABAA 수용체 효능제(참조: 예를 들어, 유럽 특허 제0 000 338호)로, 발작, 파킨슨병, 정신 분열증 및 헌팅턴 무도병 같은 다양한 신경 및 정신 질환의 치료에 사용되도록 제시되어 왔다. 최근에, 수면 장애(국제 공개공보 제WO 97/02813호) 및 월경기 전 증후군(국제 공개공보 제WO 02/40009호)의 치료용 가복사돌의 용도가 공개되었고, 가복사돌이 α4 및 δ소단위체를 포함하는 GABAA 수용체에서 특히 잠재적인 효능제임이 공개되었다[참조: Brown et al, British J. Pharmacol., 136, 965-74 (2002)].
가복사돌이 적합할 수 있는 기타 적응증은 청각 장애(특히 이명), 전정 장애, 주의력 결핍 과민증 장애, 의도 진전 및 하지 불안 증후군을 포함한다.
가복사돌의 제조는 유리 염기 및 산 부가 염(특히, 하이드로브로마이드)으로 서 유럽 특허 제0 000 338호에 공개되어 있지만, 여기에서는 수화 형태가 언급되어 있지 않고, 하이드로브로마이드가 유럽 특허 제0 000 338호에 기술된 약리학적 시험에서 사용된 형태였다.
가복사돌은 하이드로클로라이드 염의 형태로 시판[예를 들어, 제조원: 시그마(Sigma)]되고 있고, 국제 공개공보 제WO 01/22941호 및 제WO 02/094225호는 하이드로클로라이드 염의 형태인 가복사돌을 포함하는 과립형 약제학적 조성물을 개시하고 있다.
국제 공개공보 제WO 02/094255호에 상세히 기술된 바와 같이, 정제 같은 약제학적 경구 투여 형태의 제조시 하이드로클로라이드 같은 가복사돌의 산 부가 염의 사용은 통상의 기술과 장치가 사용되는 경우 부식 문제를 일으킨다. 그러므로, 약제학적 경구 투여 제형으로의 혼입에 적합한 가복사돌의 신규 형태를 개발할 필요성이 여전히 존재한다.
본 발명에 따라, 이의 제 1 측면에서, 결정 형태의 가복사돌 일수화물 화합물이 제공된다. 특히, 결정 형태는 다음으로부터 선택된다:
(a) 11.5°에서 피크(peak)를 갖는 CuKα 방사선을 이용한 2θ값에서 X선 분말 회절 스펙트럼에 의해 특징을 나타내는 형태(I) 및
(b) 25.2°에서 피크를 갖는 CuKα 방사선을 이용한 2θ값에서 X선 분말 회절 스펙트럼에 의해 특징을 나타내는 형태(II).
본 발명의 제 2 측면에 따라, 다음으로부터 선택되는 결정 형태의 가복사돌 무수 화합물을 제공한다:
(a) 12.8°에서 피크를 갖는 CuKα 방사선을 이용한 2θ값에서 X선 분말 회절 스펙트럼에 의해 특징을 나타내는 형태(I) 및
(b) 16.0°, 24.7°및 28.4°중 하나 이상에서 피크를 갖는 CuKα 방사선을 이용한 2θ값에서 X선 분말 회절 스펙트럼에 의해 특징을 나타내는 형태(II).
본 발명의 제 3 측면에 따라, 다음 단계들을 포함하는, 위에서 정의한 바와 같은 형태(I)의 결정형 가복사돌 일수화물의 제조방법을 제공한다:
(a) 가복사돌의 산 부가 염을 물에 용해시키고,
(b) 충분한 염기를 첨가하여 약 6.5의 pH를 제공하고,
(c) 생성된 침전물을 즉시 수집한다.
본 발명의 제 4 측면에 따라, 다음 단계들을 포함하는, 위에서 정의한 바와 같은 형태(II)의 결정형 가복사돌 일수화물의 제조방법을 제공한다:
(a) 가복사돌의 산 부가 염을 물에 용해시키고,
(b) 충분한 염기를 첨가하여 약 6.5의 pH를 제공하고,
(c) 생성된 혼합물을 12시간 이상 시효 경화시키고,
(d) 생성된 고체를 수집한다.
본 발명의 제 5 측면에 따라, 형태(I)의 결정형 가복사돌 일수화물을 대기압하에 100℃를 초과하는 온도에서 가열함으로써 위에서 정의한 바와 같은 형태(I)의 결정형 가복사돌 무수물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제 6 측면에 따라, 형태(II)의 결정형 가복사돌 일수화물을 대기압하에 100℃를 초과하는 온도에서 가열함으로써 위에서 정의한 바와 같은 형 태(II)의 결정형 가복사돌 무수물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제 7 측면에 따라, 위에서 정의한 바와 같은 형태(I)의 가복사돌 무수물의 현탁액을 주위 온도에서 에탄올 내에서 교반시킴으로써 위에서 정의한 바와 같은 형태(II)의 결정형 가복사돌 무수물을 제조하는 방법을 제공한다.
의심의 여지를 배제하기 위해, 본원에서 사용되는 "가복사돌"은 다음 양쪽성 이온으로서 존재하는 것으로 믿어지는 4,5,6,7-테트라하이드로이속사졸로[5,4-c]피리딘-3-올 유리 염기를 의미한다:
Figure 112006054722640-PCT00001
하이드로클로라이드 또는 하이드로브로마이드(바람직하게는 하이드로클로라이드) 같은 가복사졸의 산 부가 염이 물에 용해되고, 적절한 염기(예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수용성 3급 아민, 바람직하게는 트리에틸아민)로 중화되는 경우, 가복사돌 일수화물이 본원에서 형태(I)로 정의된 결정 형태로 침전된다. 동일한 생성물은 중화가 염기로서 수산화나트륨을 사용하고 바람직하게는 약 0℃에서 수성-유기 혼합물 내에서 수행되는 경우 수득된다. 혼합물의 유기 성분은 전형적으로 알코올(예를 들어, n-프로판올 또는 2,2,2-트리플루오로에탄올) 또는 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, N-메틸피롤리돈 또는 N,N-디메틸아세트아미드 같은 수혼화성 용매이다. 혼합물의 물 함량은 전형적으로 30 내지 70%, 바람직하게는 40 내지 50%이다. 중화 후 pH는 전형적으로 6.5 ±0.5, 바람직하게는 6.5이다. 당해 결정 형태는 11.5°(2θ)에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 스펙 트럼을 특징으로 한다. 추가로 존재할 수 있는 다른 피크들은 18.1, 23.2, 24.9, 26.7 및/또는 35.1°에서의 피크를 포함한다. 당해 결정 형태의 X선 분말 회절 스펙트럼은 또한 7.6, 3.8, 3.6, 3.3, 2.5 및 2.4Å의 d-간격을 특징으로 한다. 당해 결정 형태는 약 89℃에서 외삽으로 개시되어 약 108℃에서 흡열을 나타내고, 약 241℃에서 외삽으로 개시되어 약 248℃(피크)에서 발열을 나타내는 DSC 곡선을 특징으로 한다. 당해 결정 형태는 또한 50 내지 125℃에서 물 1 몰당량 손실에 상응하는 11.18%의 중량 손실을 나타내고, 약 250℃에서 추가의 중량 손실(분해)을 나타낸다. 당해 결정 형태는 또한 글리신의 카보닐 피크에 대한 176.03 ppm 값에 관하여 16.4, 40.2, 102.8, 159.4 및 172.7ppm의 고체 상태 13C NMR 화학적 변위를 특징으로 한다.
위에서 기술한 형태(I)의 가복사돌 일수화물은, 가복사돌 하이드로클로라이드(또는 기타 부가 염)가 수용액에서 중화되고 생성된 침전물이 즉시 수집되는 경우 수득된다. "즉시"는 중화 공정의 종료와 고체의 수집 사이에 상당한 지연이 존재하지 않고, 중화 염기의 첨가에 이어 단기간, 예를 들어, 약 1시간 이하의 기간의 교반이 상당함을 의미한다.
그러나, 초기에 형성된 침전물이, 예를 들어, 혼합물을 수 시간 동안 교반함으로써, 더욱 긴 기간 동안, 바람직하게는 밤새 또는 더욱 장기간 시효 경화되는 경우, 상이한 결정 형태(본원에서 형태(II)로 정의됨)의 가복사돌 일수화물이 형성된다. 당해 결정 형태는 25.2°(2θ)에서 피크를 갖는 X선 분말 회절 스펙트럼을 특징으로 한다. 추가로 존재할 수 있는 기타 피크는 14.0, 19.0, 21.6, 24.8, 26.7 및/또는 27.8°에서의 피크를 포함한다. 당해 결정 형태의 X선 분말 회절 스펙트럼은 또한 7.6, 6.3, 5.7, 4.7, 4.1 및 3.5Å의 d-간격을 특징으로 한다. 당해 결정 형태는 또한 약 107℃에서 외삽으로 개시되어 약 114℃(피크)에서 흡열을 나타내고, 약 247℃에서 외삽으로 개시되어 약 255℃(피크)에서 발열을 나타내는 DSC 곡선을 특징으로 한다. 당해 결정 형태는 또한 75 내지 125℃에서 물 1몰당량손실에 상응하는 10.13%의 중량 손실을 나타내고, 약 250℃에서 추가의 중량 손실(분해)을 나타낸다. 당해 결정 형태는 또한 글리신의 카보닐 피크에 대한 176.03ppm 값에 관하여 17.5, 40.3, 102.2, 158.5 및 172.5ppm의 고체 상태 13C NMR 화학적 변위를 특징으로 한다.
위에서 기술한 형태(I)의 가복사돌 일수화물의 형태(II)의 가복사돌 일수화물로의 전환은 알코올(바람직하게는 이소프로판올) 및/또는 형태(II)의 진정한 가복사돌 일수화물의 씨드(seed) 결정의 교반된 혼합물에 첨가함으로써 가속된다. 따라서, 형태(II)의 결정형 가복사돌 일수화물의 또 다른 제조방법은 다음 단계들을 포함한다:
(a) 가복사돌의 산 부가 염을 물에 용해시키고,
(b) 충분한 염기를 첨가하여 약 6.5의 pH를 제공하고,
(c) 혼합물에 이소프로판올을 첨가하고,
(d) 생성물을 수집한다.
상기 모든 조작은 전형적으로 주위 온도에서 수행된다. 바람직한 염기는 수성 수산화나트륨이다. 단계(b)에서, 형태(II)의 진정한 가복사돌 일수화물의 씨드 결정은 바람직하게는 염기의 약 0.3 내지 0.4 당량이 첨가된 후에 첨가된다. 단계(c)에서, 바람직하게는 이소프로판올의 동일 이상의 용적을 서서히 첨가한다. 이소프로판올을 첨가한 후, 혼합물은 바람직하게는 1시간 이상 동안 시효 경화된다. 단계(c) 후 수득된 슬러리는 습식-제분될 수 있고, 필요한 경우, 입자 크기 분포를 조절할 수 있다. 단계(d)에서, 생성물은 전형적으로 여과에 의해 수집되고, (수성 이소프로판올로) 세척하고 통상의 수단에 의해 건조될 수 있다.
위에서 기술한 가복사돌 일수화물의 2개의 결정 다형은 100℃ 초과의 온도(예를 들어, 110℃)에서 가열되는 경우 본원에서 각각 형태(I)와 형태(II)로 정의된 가복사돌 무수물의 별개의 결정 다형으로 전환된다. 형태(I)의 가복사돌 무수물은 이의 X선 분말 회절 스펙트럼에서 12.8°에서 특징적 피크를 갖는다. 추가로 존재할 수 있는 다른 피크는 16.1, 24.7 및/또는 28.5°에서의 피크를 포함한다.
형태(II)의 가복사돌 무수물은 이의 X선 분말 회절 스펙트럼에서 16.0, 24.7 및 28.4°의 특징적 피크를 갖지만, 12.8°에서는 피크가 결여되어 있다. 당해 결정 형태의 X선 분말 회절 스펙트럼은 또한 6.3, 6.1, 5.5, 3.7, 3.6 및 3.1Å의 d-간격을 특징으로 한다.
형태(I)의 결정형 가복사돌 무수물은 에탄올 속의 현탁액 또는 다른 저가의 알코올로서 주위 온도에서 소정의 시간 동안, 바람직하게는 10시간 이상 교반시킴으로써 형태(II)의 결정형 가복사돌 무수물로 전환될 수 있다. "저가의 알코올"은 6 이하(바람직하게는 4 이하)의 탄소 원자를 함유하는 알코올을 의미한다. 기타 적합한 저가의 알코올은 메탄올 및 n-프로판올을 포함하고, 전환은 가열에 의해 가 속될 수 있다. 형태(II)의 결정형 가복사돌 무수물은 또한 저가의 알코올 속의 형태(I) 또는 형태(II)의 가복사돌 일수화물의 현탁액을 바람직하게는 12시간 이상 바람직하게는 가열하면서 교반함으로써 수득할 수 있다.
가복사돌 일수화물의 두가지 결정 형태와 가복사돌 무수물의 두가지 결정 형태는 약제학적 제형으로의 혼입에 적합하다. 특히, 상기 신규한 다형의 가복사돌 유리 염기는 부식의 위험 없이 통상의 기술과 장치를 이용하여 정제 같은 통상의 경구 투여 제형으로 혼입될 수 있다. 또한, 물에서의 현저한 용해도 면에서, 신규 다형들은 동일한 목적으로 이전에 사용된 산 부가 염의 생체 이용률과 동일한 생체 이용률을 나타내는 것으로 예상된다.
형태(II)의 가복사돌 일수화물은 형태(I)의 일수화물보다 열역학적으로 더욱 안정하므로, 약제학적으로 사용하기에 바람직한 일수화물이다. 유사하게는, 형태(II)의 가복사돌 무수물은 형태(I)의 무수물보다 더욱 안정하고, 약제학적으로 사용하기에 바람직한 무수물이다(형태(I)의 무수물은 25℃/70%RH에서 일수화물로 되돌아가는 반면, 형태(II)의 무수물은 25℃/90%RH에서 일수화물로 되돌아간다). 형태(II)의 일수화물은 열적 분해 연구에 기초하여 형태(II)의 무수물보다 더욱 안정한 열적 특성을 갖는다.
본 발명의 추가의 측면에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 중 위에서 정의한 형태(I) 또는 형태(II)의 가복사돌 일수화물, 또는 위에서 정의한 형태(I) 또는 형태(II)의 가복사돌 무수물, 또는 이들의 임의의 배합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 형태(II)의 가복사돌 일수화물 또 는 형태(II)의 가복사돌 무수물을 함유한다. 가장 바람직하게는, 상기 조성물이 형태(II)의 가복사돌 일수화물을 함유한다.
본 발명의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 고체, 반고체 또는 액체 형태의 약제학적 제제이고, 당해 제제는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 중 하나 이상을 외부, 내부 또는 비경구성 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합하여 함유한다. 활성 성분은, 예를 들어, 정제, 펠렛, 캡슐, 좌약, 에멀젼, 현탁액 및 사용하기에 적합한 기타 다른 형태에서 통상의 무독성인 약제학적으로 허용되는 담체와 화합될 수 있다. 사용될 수 있는 담체는 글루코스, 락토오스, 아카시아 고무, 젤라틴, 만니톨, 전분 페이스트, 마그네슘 트리실리케이트, 활석, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 감자 전분, 우레아 및 고체, 반고체 또는 액체 형태의 제조물 제조시 사용하기에 적합한 다른 담체를 포함하고, 추가로 보조제, 안정화제, 증점제, 착색제 및 향료가 사용될 수 있다. 활성 목적 화합물은 약제학적 조성물에 충분한 양으로 포함되어 질병의 진행 또는 상태에 목적한 효과를 일으킨다.
정제 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분이 약제학적 담체, 예를 들어, 옥수수전분, 락토오스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 고무 같은 통상의 정제 성분, 및 기타 약제학적 희석제, 예를 들어, 물과 혼합되어 본 발명의 화합물의 균일한 혼합물을 함유하는 고체 예비제형 조성물을 형성한다. 상기 예비제형 조성물을 균일한 것으로 정의하는 경우, 조성물이 정제, 환약 및 캡슐 같은 동일하게 효과적인 단위 투여 형태로 용이하게 분할될 수 있도록, 활성 성분이 조성물 전체에 동일하게 분산됨을 의미한다. 당해 고체 예비제형 조성물은 본 발명의 활성 성분 0.1 내지 약 500㎎을 함유하는 위에서 기술한 유형의 단위 투여 형태 내로 분할된다. 예를 들어, 정제 또는 환약은 내부 투여 및 외부 투여 성분을 포함할 수 있고, 후자는 전자에 비해 밀봉된 형태이다. 상기 2종의 성분은 위에서의 붕괴에 저항하고 내부 투여 성분이 십이지장 속으로 완전히 통과하거나 방출이 지연되도록 하는 장내층(enteric layer)에 의해 분리될 수 있다. 다양한 재료가 상기 장내층 또는 피복물을 위해 사용될 수 있고, 이러한 재료는 다수의 다가 산 및 다가 산과 쉘락, 세틸 알코올 및 셀룰로스 아세테이트 같은 상기 재료의 혼합물을 포함한다.
흡입 또는 통기용 조성물은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매에서의 현탁액 또는 이들의 혼합물 및 분말을 포함한다. 액체 또는 고체 조성물은 위에 제시된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 국부 또는 전신의 효과를 위한 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 현탁액 또는 분말 조성물은 제형을 적절한 방식으로 이송하는 장치에 의해 바람직하게는 경구 또는 코로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 바람직하게는 정제 또는 캡슐 같이 경구 투여용으로 적합한 형태이다.
약제학적 조성물로서 활성 성분의 제형을 위한 방법 및 물질은, 예를 들어, 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Science (Mack Publishing, 1990)]으로부터 당해 기술분야의 숙련가에게 널리 공지되어 있다.
본 발명에 따른 결정형 가복사돌 일수화물 또는 무수물은 인체의 치료, 특히 GABAA 수용체 효능제에 의한 개선에 민감한 질병의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 또한 위에서 정의한 형태(I) 또는 형태(II)의 결정형 가복사돌 일수화물 또는 위에서 정의한 형태(I) 또는 형태(II)의 결정형 가복사돌 무수물의 치료학적 유효량을 필요로 하는 환자에게 이를 투여함을 포함하는, GABAA 수용체 효능제에 의한 치료에 민감한 질병의 치료방법을 제공한다.
본 발명은 또한 GABAA 수용체 효능제에 의한 치료에 민감한 질병의 치료용 약제의 제조를 위한, 위에서 정의한 형태(I) 또는 형태(II)의 결정형 가복사돌 일수화물 또는 위에서 정의한 형태(I) 또는 형태(II)의 결정형 가복사돌 무수물의 용도를 제공한다.
본 발명의 특정 양태에서, 질병은 α4 및 δ소단위체를 포함하는 GABAA 수용체의 효능제에 의해 호전되기 쉽다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 질병은 발작, 파킨슨병, 정신 분열증 및 헌팅톤 병 같은 신경 또는 정신 질환, 불면증 같은 수면 장애, 월경기 전 증후군, 이명 같은 청각 장애, 메니에르병 같은 전정 장애, 주의력 결핍/과민증 장애, 의도 진전 및 하지 불안 증후군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 질병은 수면 장애, 특히 일차적 불면증, 만성 불면증 또는 일시적 불면증 같은 불면증이다. 당해 양태에서는 총 수면 시간을 증가시키고, 비-REM(급속 안구 운동) 수면 시간을 증가시키고/시키거나 수면 지연을 감소시키는 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 화합물은 치료를 필요로 하는 환자에게 최적의 약제학적 효과를 제공하는 투여량으로 투여될 수 있다. 임의의 특정 대상에 사용되기 위해 필요한 투여량은 선택되는 특정 화합물 또는 조성물뿐만 아니라 투여 경로, 치료될 질환의 특성, 환자의 나이 및 상태, 동시 사용되는 약제 또는 특별한 식이요법, 당해 기술분야의 숙련가가 인식할 다른 요소들, 주치의의 결정에서의 적절한 최종의 투여량에 따라 환자마다 다양할 것이다.
전형적인 함량은 성인에 대해 매일 약 5 내지 약 50㎎, 예를 들어, 매일 5㎎, 10㎎, 15㎎, 20㎎ 또는 25㎎이다.
실시예 1- 형태(I)의 가복사돌 일수화물의 제조.
가복사돌 하이드로클로라이드 용액(약 10w/w%)을 충분한 트리에틸아민으로 처리하여 pH를 6.5가 되게 하였다. 생성된 백색 고체를 여과 및 공기 중 건조에 의해 수집하였다.
주위 온도에서 X-선 분말 회절 스펙트럼(CuK
Figure 112006054722640-PCT00002
방사선, 3°내지 40°(2θ), 0.014°의 단계, 각 단계마다 0.2초)을 기록하여 하기 요약된 결과를 수득하였다.
25 내지 300℃(10℃/분)의 건조 질소 유출 하에서 DSC 자취를 기록하여 하기 요약된 결과를 수득하였다.
25 내지 300℃(10℃/분)의 건조 질소 유출 하에서 TGA를 실시하여 하기 요약 된 결과를 수득하였다.
형태(I)의 가복사돌 일수화물의 자료 요약
XRPD
11.5°에서 주요 피크, 18.1, 23.2, 24.9, 26.7 및 35.1°에서 보조 피크; 7.6, 6.3, 5.7, 4.7, 4.1 및 3.5 Å의 d-간격.
DSC
114℃에서 흡열(피크, 외삽 개시 107℃), 255℃에서 발열(피크, 외삽 개시 247℃).
TGA
75 내지 125℃에서 10.13% 중량 감소 및 250℃ 이상에서 추가 중량 감소(분해).
고체 상태 13C NMR
글리신의 카보닐 피크에 대한 176.03ppm 값에 대해 16.4, 40.2, 102.8, 159.4 및 172.7ppm.
실시예 2- 형태(II)의 가복사돌 일수화물의 제조.
여과로 고체를 수집하기 전 혼합물을 주위 온도에서 약 60시간 동안 교반하여, 실시예 1의 공정을 반복하였다.
주위 온도에서 X-선 분말 회절 스펙트럼(CuK
Figure 112006054722640-PCT00003
방사선, 3°내지 40°(2θ), 0.014°의 단계, 각 단계마다 0.3초)을 기록하여 하기 요약된 결과를 수득하였다.
25 내지 300℃(10℃/분)의 건조 질소 유출 하에서 DSC 자취를 기록하여 하기 요약된 결과를 수득하였다.
25 내지 300℃(10℃/분)의 건조 질소 유출 하에서 TGA를 실시하여 하기 요약된 결과를 수득하였다.
형태(II)의 가복사돌 일수화물의 자료 요약
XRPD
25.2°에서 주요 피크, 14.0, 19.0, 21.6, 24.8, 26.7 및 27.8°에서 보조 피크; 7.6, 3.8, 3.6, 3.3, 2.5 및 2.4 Å의 d-간격.
DSC
108℃에서 흡열(피크, 외삽 개시 89℃), 248℃에서 발열(피크, 외삽 개시 241℃).
TGA
50 내지 125℃에서 11.18% 중량 감소 및 250℃ 이상에서 추가 중량 감소(분해).
고체 상태 13C NMR
글리신의 카보닐 피크에 대한 176.03ppm 값에 대해 17.5, 40.3, 102.2, 158.5 및 172.5ppm.
실시예 3- 형태(II)의 가복사돌 일수화물의 제조
가복사돌 하이드로클로라이드(300g, 1.698mol) 및 물(1.2L)를 주위 온도에서 온도 조절 수조, 오버헤드 교반기, N2 주입구, 및 흐름 셀 습식(flow-cell wet) 제분기가 설치된 5.0L 수지 주전자 내 충전시켰다. 5N NaOH(102mL, 0.3 당량, 0.509 mol)을 5분 동안 주위 온도에서 충전시키고, 용액을 30분 동안 시용 경화시켰다. 뱃치를 형태(II)의 가복사돌 일수화물(15.0g, 5 중량%)로 씨딩하였다. 5N NaOH(238mL, 1.189 mol)을 용기의 내부 온도를 25℃로 유지하면서 3시간 동안 주사기 펌프를 통해 첨가하였다. 반응 슬러리의 pH를 염기가 조정된 pH 전극으로 하전시키는 동안 주의깊게 모니터링하였다. pH가 ~5.5로 오를 때, 주사기 모터의 전원을 끄고, 잔류하는 염기(~2mL)를 pH가 6.5가 될 때까지 주사기 점적으로부터 수동으로 배출시켰다. 슬러리를 추가로 주위 온도에서 1시간 동안 시효 경화시켰다. iPrOH(1.86L)을 주위 온도에서 2시간 동안 점적하였다. 슬러리를 1시간 동안 교반하면서 시효 경화시켰다. 뱃치를 내부 온도가 0 내지 10℃가 되도록 냉각시키고, 0 내지 10℃에서 습식 제분시켰다. 슬러리를 주위 온도(20℃)로 가온시키고, 여과하였다. 습윤 케이크를 30% 물/iPrOH 3×600mL로 이동 세척하고, 1 atm에서 진공/흡입 건조시키거나, 습도 조절된 N2(>15% RH) 하에서 감압 하 건조시켜 형태(II)의 가복사돌 일수화물을 수득하였다.
실시예 4- 형태(II)의 가복사돌 일수화물의 제조
가복사돌 하이드로브로마이드(100g, 0.452mol) 및 물(300mL)를 주위 온도(25℃)에서 오버헤드 교반기, N2 주입구, 및 추가 펀넬이 설치된 2L 용기 내 충전시켰다. 5N NaOH(31mL, 0.4 당량, 0.158 mol)을 5분 동안 주위 온도에서 충전시키고, 용액을 30분 동안 시효 경화시켰다. 뱃치를 형태(II)의 가복사돌 일수화물(15.0g, 5 중량%)로 씨딩하였다. 5N NaOH(54mL)을 용기의 내부 온도를 25℃로 유지하면서 3시간 동안 주사기 펌프를 통해 첨가하였다. 반응 슬러리의 pH를 염기가 조정된 pH 전극으로 하전시키는 동안 주의깊게 모니터링하였다. 슬러리를 추가로 주위 온도에서 1시간 동안 시효 경화시켰다. iPrOH(450mL)을 주위 온도에서 2시간 동안 점적하였다. 슬러리를 1시간 동안 교반하면서 시효 경화시켰다. 습식 제분 후, 슬러리를 주위 온도(20℃)로 가온시키고, 여과하였다. 습윤 케이크를 30% 물/iPrOH 3×150mL로 이동 세척하고, 1 atm에서 진공/흡입 건조시키거나, 습도 조절된 N2(>15% RH) 하에서 감압 하 건조시켜 형태(II)의 가복사돌 일수화물을 수득하였다.
실시예 5- 형태(I)의 가복사돌 무수물의 제조
실시예 1의 생성물 샘플을 대기압에서 1.25 시간 동안 110℃로 가열하였다. 생성된 고체의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 주위 온도에서 기록하여((CuK
Figure 112006054722640-PCT00004
방사선, 3°내지 40°(2θ), 0.014°의 단계, 각 단계마다 0.1초), 12.8°에서 피크와 16.1, 24.7 및 28.5°에서 추가 피크를 획득하였다.
실시예 6- 형태(II)의 가복사돌 무수물의 제조
실시예 2의 생성물 샘플을 대기압에서 1.25 시간 동안 110℃로 가열하였다. 생성된 고체의 X-선 분말 회절 스펙트럼을 주위 온도에서 기록하여((CuK
Figure 112006054722640-PCT00005
방사선, 3°내지 40°(2θ), 0.014°의 단계, 각 단계마다 0.3초), 16.0, 24.7 및 28.4°에서 피크와 6.3, 6.1, 5.5, 3.7, 3.6 및 3.1Å의 d-간격을 획득하였다.
실시예 7- 형태(I)의 가복사돌 무수물의 형태(II)의 가복사돌 무수물로 전환
실시예 5의 생성물 샘플을 에탄올에 현탁시키고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 생성된 고체를 여과로 수집하고 공기 중 건조시켰다. 이의 X-선 분말 회절 스펙트럼은 실시예 6의 생성물의 스펙트럼과 일치하였다.
모든 X-선 분말 회절 스텍트럼은 브라그-브레타노(θ-θ) 기하학, 40kV 및 40mA에서 PSD 검출기가 설치된 부루커 D8 진보된 회절측정기를 사용하여 수득되었다.

Claims (15)

  1. 결정형 가복사돌 일수화물 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    (a) 11.5°에서 피크(peak)를 갖는 CuKα 방사선을 이용한 2θ값에서 X선 분말 회절 스펙트럼에 의해 특징을 나타내는 형태(I) 및
    (b) 25.2°에서 피크를 갖는 CuKα 방사선을 이용한 2θ값에서 X선 분말 회절 스펙트럼에 의해 특징을 나타내는 형태(II)로부터 선택되는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 25.2°에서 피크를 갖는 CuKα 방사선을 이용한 2θ값에서 X선 분말 회절 스펙트럼에 의해 특징을 나타내는 형태(II)의 결정형 가복사돌 일수화물 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 글리신의 카보닐 피크에 대한 176.03ppm 값에 대해 고체 상태 13C NMR 화학적 변위가 17.5, 40.3, 102.2, 158.5 및 172.5ppm임을 추가의 특징으로 하는 화합물.
  5. (a) 12.8°에서 피크를 갖는 CuKα 방사선을 이용한 2θ값에서 X선 분말 회절 스펙트럼에 의해 특징을 나타내는 형태(I) 및
    (b) 16.0°, 24.7°및 28.4°중 하나 이상에서 피크를 갖는 CuKα방사선을 이용한 2θ값에서 X선 분말 회절 스펙트럼에 의해 특징을 나타내는 형태(II)로부터 선택된 결정형 가복사돌 무수 화합물.
  6. 제5항에 있어서, 16.0°, 24.7°및 28.4°중 하나 이상에서 피크를 갖고, 12.8°에서 피크가 존재하지 않는, CuKα 방사선을 이용한 2θ값에서 X선 분말 회절 스펙트럼에 의해 특징을 나타내는 형태(II)의 결정형 가복사돌 무수 화합물.
  7. (a) 가복사돌의 산 부가 염을 물에 용해시키고,
    (b) 충분한 염기를 첨가하여 약 6.5의 pH를 제공하고,
    (c) 생성된 침전물을 즉시 수집하는 단계들을 포함하는, 제2항에 따른 형태(I)의 결정형 가복사돌 일수화물의 제조방법.
  8. (a) 가복사돌의 산 부가 염을 물에 용해시키고,
    (b) 충분한 염기를 첨가하여 약 6.5의 pH를 제공하고,
    (c) 생성된 혼합물을 12시간 이상 시효 경화시키고,
    (d) 생성된 고체를 수집하는 단계들을 포함하는, 제3항에 따른 형태(II)의 결정형 가복사돌 일수화물의 제조방법.
  9. 주위 압력하에 100℃를 초과하는 온도에서의 형태(I)의 결정형 가복사돌 일 수화물을 가열하여 제5항에 따른 형태(I)의 결정형 가복사돌 무수물을 제조하는 방법.
  10. 주위 압력하에 100℃를 초과하는 온도에서의 형태(II)의 결정형 가복사돌 일수화물을 가열하여 제6항에 따른 형태(II)의 결정형 가복사돌 무수물을 제조하는 방법.
  11. 가온시키거나 주위 온도에서의 탄소수 6 이하의 알코올 중 형태(I)의 결정형 가복사돌 일수화물 현탁액을 교반하여 제6항에 따른 형태(II)의 결정형 가복사돌 무수물을 제조하는 방법.
  12. 약제학적으로 허용되는 담체 중 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따르는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 제3항에 따른 형태(II)의 가복사돌 일수화물을 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약제용 화합물.
  15. 발작, 파킨슨병, 정신 분열증 및 헌팅톤병 같은 신경 또는 정신 질환, 불면 증 같은 수면 장애, 월경기 전 증후군, 이명 같은 청각 장애, 메니에르병 같은 전정 장애, 주의력 결핍/과민증 장애, 의도 진전 또는 하지 불안 증후군의 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 따르는 화합물의 용도.
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