JP4917440B2 - Ｇａｂａａアゴニストの多形性形態 - Google Patents
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Description
本発明は、無水状態及び水和状態の両者における化合物４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−オールの新規の多形性形態に関する。本発明はさらに、前記多形性形態を活性成分として含有する医薬組成物、薬剤における前記多形性形態の使用、及び前記多形性形態の調製のための方法に関する。
化合物４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−オール（ＴＨＩＰ又はガボキサドール（ｇａｂｏｘａｄｏｌ）としても知られ、及びこれ以後ガボキサドールと呼ぶ）は既知のＧＡＢＡＡ受容体アゴニストであり（例、ＥＰ００００３３８参照）、それゆえ癲癇、パーキンソン病、統合失調症及びハンチントン舞踏病のようなさまざまな神経学的及び精神病性障害を治療する上で使用するために示唆されてきた。最近、睡眠障害（ＷＯ９７／０２８１３）及び月経前症候群（ＷＯ０２／４０００９）の治療のためのガボキサドールの使用が開示され、ガボキサドールがα４サブユニット及びδサブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体における特に有力なアゴニストであるという開示（Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ， Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．， １３６， ９６５−７４ （２００２））がある。
ガボキサドールが適切であり得る他の兆候には、聴覚障害（特に耳鳴り）、前庭障害、注意欠陥多動性障害、企図振戦、又は下肢静止不能症候群が含まれる。
ガボキサドールの調製は遊離塩基及び酸付加塩（特に臭化水素酸）の両者としてＥＰ００００３３８に開示されているが、ここには水和物形態に関する言及がなく、前記臭化水素酸はＥＰ００００３３８に記載された薬理検査に使用される形態であった。
ガボキサドールは塩酸塩の形態で（例、Ｓｉｇｍａにより）商業的に販売されており、ＷＯ０１／２２９４１及びＷＯ０２／０９４２２５は塩酸塩の形態のガボキサドールを含む顆粒状の医薬組成物を開示する。
ＷＯ０２／０９４２５５に詳述されるように、既存の技術及び設備を採用するとき、錠剤のような医薬経口剤形の製造における塩酸塩のようなガボキサドールの酸付加塩の使用が腐食問題を生じる。それゆえ、医薬経口剤形における組み込みに適したガボキサドールの新規の形態についての必要性がある。
本発明によると、その第一の面において、結晶形態におけるガボキサドール一水和化合物が提供される。特に、前記結晶形態は、
（ａ）１１．５°にピークを有するＣｕＫα照射を使用する２θ値におけるＸ線粉末回折スペクトルにより特徴付けられる形態Ｉ、及び
（ｂ）２５．２°にピークを有するＣｕＫα照射を使用する２θ値におけるＸ線粉末回折スペクトルにより特徴付けられる形態ＩＩ
から選択される。
（ａ）１１．５°にピークを有するＣｕＫα照射を使用する２θ値におけるＸ線粉末回折スペクトルにより特徴付けられる形態Ｉ、及び
（ｂ）２５．２°にピークを有するＣｕＫα照射を使用する２θ値におけるＸ線粉末回折スペクトルにより特徴付けられる形態ＩＩ
から選択される。
本発明の第二の面によると、
（ａ）１２．８°にピークを有するＣｕＫα照射を使用する２θ値におけるＸ線粉末回折スペクトルにより特徴付けられる形態Ｉ、及び
（ｂ）１６．０°、２４．７°及び２８．４°のうちの１つ以上にピークを有するＣｕＫα照射を使用する２θ値におけるＸ線粉末回折スペクトルにより特徴付けられる形態ＩＩ
から選択される結晶形態におけるガボキサドール無水和化合物が提供される。
（ａ）１２．８°にピークを有するＣｕＫα照射を使用する２θ値におけるＸ線粉末回折スペクトルにより特徴付けられる形態Ｉ、及び
（ｂ）１６．０°、２４．７°及び２８．４°のうちの１つ以上にピークを有するＣｕＫα照射を使用する２θ値におけるＸ線粉末回折スペクトルにより特徴付けられる形態ＩＩ
から選択される結晶形態におけるガボキサドール無水和化合物が提供される。
本発明の第三の面によると、
（ａ）水中にガボキサドールの酸付加塩を溶解する段階と、
（ｂ）約６．５のｐＨを提供するために十分な塩基を添加する段階と、及び
（ｃ）前記結果として生じる沈殿を直ちに回収する段階と、
を含む、上述に定義されるような形態Ｉの結晶ガボキサドール一水和物を調製する方法が提供される。
（ａ）水中にガボキサドールの酸付加塩を溶解する段階と、
（ｂ）約６．５のｐＨを提供するために十分な塩基を添加する段階と、及び
（ｃ）前記結果として生じる沈殿を直ちに回収する段階と、
を含む、上述に定義されるような形態Ｉの結晶ガボキサドール一水和物を調製する方法が提供される。
本発明の第四の面によると、
（ａ）水中にガボキサドールの酸付加塩を溶解する段階と、
（ｂ）約６．５のｐＨを提供するために十分な塩基を添加する段階と、
（ｃ）前記結果として生じる混合物を少なくとも１２時間熟成させる段階と、及び
（ｄ）前記結果として生じる固体を回収する段階と
を含む、上述に定義されるような形態ＩＩの結晶ガボキサドール一水和物を調製する方法が提供される。
（ａ）水中にガボキサドールの酸付加塩を溶解する段階と、
（ｂ）約６．５のｐＨを提供するために十分な塩基を添加する段階と、
（ｃ）前記結果として生じる混合物を少なくとも１２時間熟成させる段階と、及び
（ｄ）前記結果として生じる固体を回収する段階と
を含む、上述に定義されるような形態ＩＩの結晶ガボキサドール一水和物を調製する方法が提供される。
本発明の第五の面によると、大気圧で１００℃を上回る温度で形態Ｉの結晶ガボキサドール一水和物を加熱することによって、上述に定義されるような形態Ｉの結晶ガボキサドール無水和物を調製する方法が提供される。
本発明の第六の面によると、大気圧で１００℃を上回る温度で形態ＩＩの結晶ガボキサドール一水和物を加熱することによって、上述に定義されるような形態ＩＩの結晶ガボキサドール無水和物を調製する方法が提供される。
本発明の第七の面によると、大気温でエタノール中に上述に定義されるような形態Ｉのガボキサドール無水和物の懸濁液を撹拌することによって、上述に定義されるような形態ＩＩの結晶ガボキサドール無水和物を調製する方法が提供される。
一切の疑問を回避するため、本明細書で使用される「ガボキサドール」は、４，５，６，７−テトラヒドロイソキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−オール遊離塩基を表し、これは以下の双性イオンとして存在すると信じられている。
塩酸塩又は臭化水素酸（好ましくは塩酸塩）などのガボキサドールの酸付加塩が水に溶解され、適切な塩基（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水溶性三級アミン、好ましくはトリエチルアミン）で中和されると、ガボキサドール一水和物は形態Ｉとして本明細書に指定される結晶形態で沈殿する。もし中和が水酸化ナトリウムを塩基として使用する水溶性有機混合物中で、好ましくは約０℃で実行されれば、同じ生成物が得られる。前記混合物の有機成分は典型的にはアルコール（例、ｎ−プロパノール又は２，２，２−トリフルオロエタノール）又は、アセトン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、Ｎ−メチルピロリドン又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような水混和性溶媒である。前記混合物の水分量は典型的には３０〜７０％の範囲であり、好ましくは４０〜５０％である。中和後のｐＨは典型的には６．５±０．５であり、好ましくは６．５である。この結晶形態は１１．５°（２θ）でピークを有するＸ線粉末回折スペクトルにより特徴づけられる。さらに存在してもよい他のピークは１８．１°、２３．２°、２４．９°、２６．７°及び又は３５．１°にピークを含む。この結晶形態のＸ線粉末回折スペクトルは、７．６Å、３．８Å、３．６Å、３．３Å、２．５Å及び２．４Åのｄ−間隔によりさらに特徴づけられる。この結晶形態は、約８９℃で開始すると推定され約１０８℃（ピーク）で吸熱反応を示し、約２４１℃で開始すると推定され約２４８℃（ピーク）での発熱反応を示すＤＳＣ曲線によりさらに特徴付けられる。この結晶形態は、水の１モル当量の損失と一致する５０〜１２５℃での１１．１８％の重量の損失後の２５０℃でのさらなる重量損失（崩壊）を示すＴＧＡ曲線によりさらに特徴付けられる。この結晶形態は、グリシンのカルボニルピークについての１７６．０３ｐｐｍに関する１６．４ｐｐｍ、４０．２ｐｐｍ、１０２．８ｐｐｍ、１５９．４ｐｐｍ、１７２.７ｐｐｍの固相状態の１３Ｃ ＮＭＲ化学シフトによりさらに特徴付けられる。
形態Ｉの上述のガボキサドール一水和物は、ガボキサドール塩酸（又は他の添加塩）が水溶液中で中和され、できた沈殿をすぐに回収するときに得られる。「すぐに」とは、中和処理の終了と固体の回収との間に有意な遅延がなく、中和する塩基の添加後の短時間の撹拌は例えば約１時間まで許容できることを意味するものとする。
しかしながら、もし初期に形成された沈殿がより長い時間、例えば前記混合物を数時間、好ましくは一晩又はさらに長く撹拌することによって熟成させれば、異なる結晶形態（本明細書では形態ＩＩと指定される）におけるガボキサドール一水和物が形成される。この結晶形態は２５．２°（２θ）でピークを有するＸ線粉末回折スペクトルによって特徴付けられる。さらに存在するかもしれない他のピークには、１４．０°、１９．０°、２１．６°、２４．８°、２６．７°及び又は２７．８°にピークが含まれる。この結晶形態のＸ線粉末回折スペクトルは、７．６Å、６．３Å、５．７Å、４．７Å、４．１Å及び３．５Åのｄ−間隔によってさらに特徴付けられる。この結晶形態は約１０７℃で推定される開始とともに約１１４℃（ピーク）で吸熱反応を、及び約２４７℃で推定される開始とともに約２５５℃（ピーク）で発熱反応を示すＤＳＣ曲線によってさらに特徴付けられる。この結晶形態は、水１モル当量の損失と一致する、７５〜１２５℃での１０．１３％の重量損失の後の、約２５０℃でのさらなる重量損失（崩壊）を示すＴＧＡ曲線によってさらに特徴付けられる。この結晶形態はグリシンのカルボニルピークについての１７６．０３ｐｐｍの値に関する１７．５ｐｐｍ、４０．３ｐｐｍ、１０２．２ｐｐｍ、１５８．５ｐｐｍ及び１７２．５ｐｐｍの固相状態の１３Ｃ ＮＭＲ化学シフトによってさらに特徴付けられる。
形態Ｉのガボキサドール一水和物の形態ＩＩのガボキサドール一水和物への上述の変換は、アルコール（好ましくはイソプロパノール）の撹拌した混合物及び又は形態ＩＩの本物のガボキサドール一水和物の種子結晶への添加によって加速される。それゆえ、形態ＩＩの結晶性ガボキサドール一水和物を調製する代替方法は、
（ａ）ガボキサドールの酸付加塩を水に溶解する段階と、
（ｂ）約６．５のｐＨを提供するために十分な塩基を添加する段階と、
（ｃ）イソプロパノールを前記混合物へ添加する段階と、及び
（ｄ）前記生成物を回収する段階
を含む。
（ａ）ガボキサドールの酸付加塩を水に溶解する段階と、
（ｂ）約６．５のｐＨを提供するために十分な塩基を添加する段階と、
（ｃ）イソプロパノールを前記混合物へ添加する段階と、及び
（ｄ）前記生成物を回収する段階
を含む。
上述の操作はすべて、典型的には、大気温で実行される。好ましい塩基は水酸化ナトリウム水溶液である。段階（ｂ）において、約０．３〜０．４当量の塩基が添加された後に、形態ＩＩの本物のガボキサドール一水和物の種子結晶が好ましく添加される。段階（ｃ）において、好ましくは少なくとも等量のイソプロパノールをゆっくり添加する。イソプロパノールの添加後、前記混合物を少なくとも１時間好ましく熟成する。段階（ｃ）後に得られたスラリーを、所望であれば粒子サイズ分布を調整するため、湿式造粒してもよい。段階（ｄ）において、前記生成物はろ過により典型的に回収され、既存の手段で（例えばイソプロパノール水溶液で）洗浄され及び乾燥されてもよい。
上述のガボキサドール一水和物の２つの結晶性同質異像は、１００℃を上回って（例、１１０℃で）加熱されるとき、形態Ｉ及び形態ＩＩとしてそれぞれ本明細書で指定されるガボキサドール無水和物の異なる結晶性同質異像へ変換する。形態Ｉのガボキサドール無水和物は１２．８°でのそのＸ線粉末回折スペクトルにおいて特徴的なピークを有する。さらに存在し得る他のピークには１６．１°、２４．７°及び又は２８．５°のピークが含まれる。
形態ＩＩのガボキサドール無水和物は１６．０°、２４．７°及び２８．４°でのそのＸ線粉末回折スペクトルにおいて特徴的なピークを有するが、１２．８°でのピークを欠く。この結晶形態のＸ線粉末回折スペクトルは、６．３Å、６．１Å、５．５Å、３．７Å、３．６Å及び３．１Åのｄ−間隔によってさらに特徴付けられる。
形態Ｉの結晶性ガボキサドール無水和物は、大気温で一定の時間、好ましくは１０時間以上、エタノール又は他の低級アルコールにおける懸濁液として撹拌することによって、形態ＩＩの結晶性ガボキサドール無水和物へ変換され得る。「低級アルコール」は最大６個（好ましくは最大４個の）炭素原子を含有するアルコールを表す。他の適切な低級アルコールにはメタノール及びｎ−プロパノールがあり、及び前記変換は加温によって加速されるかもしれない。形態ＩＩの結晶性ガボキサドール無水和物は又、低級アルコール中における形態Ｉ又は形態ＩＩのガボキサドール一水和物の懸濁液を、好ましくは少なくとも１２時間及び好ましくは加温しながら撹拌することによって得られ得る。
ガボキサドール一水和物の両結晶形態及びガボキサドール無水和物の両結晶形態は医薬処方に組み込むのに適している。特に、ガボキサドール遊離塩基のこれらの新規の同質異像は、腐食の危険性のない既存の技術と設備を使用して錠剤のような既存の経口用剤形に組み込まれてもよい。さらに、水に相当程度の溶解することを考慮すれば、前記新規の同質異像は、この目的のためにすでに使用される酸付加塩のそれと等価の生物学的利用能を示すと期待される。
形態ＩＩのガボキサドール一水和物は形態Ｉの前記一水和物よりも熱力学的により安定であり、及びそれゆえ医薬使用のための好ましい一水和物である。同様に、形態ＩＩのガボキサドール無水和物は形態Ｉの前記無水和物よりも安定であり、及び医薬使用のための好ましい無水和物である。（形態Ｉの無水和物は２５℃／７０％相対湿度で一水和物へ戻るのに対し、形態ＩＩの無水和物は２５℃／９０％相対湿度で一水和物へ戻る）。形態ＩＩの一水和物は熱崩壊研究に基づいて形態ＩＩの無水和物よりも安全な熱特性を有する。
本発明の更なる面によると、医薬低に許容できる担体中に、上述に定義される形態Ｉ若しくは形態ＩＩのガボキサドール一水和物、又は上述に定義される形態Ｉ若しくは形態ＩＩのガボキサドール無水和物、又はそのいずれかの組み合わせを含む医薬組成物が提供される。好ましくは、前記組成物は形態ＩＩのガボキサドール一水和物又は形態ＩＩのガボキサドール無水和物を含有する。最も好ましくは、前記組成物は形態ＩＩのガボキサドール一水和物を含有する。
本発明の医薬組成物はたとえは本発明の１つ以上の前記化合物を活性成分として、外部適用、内部適用又は非経口適用に適した有機的又は無機的担体又は補形薬との混合で含有する、例えば固体、半固体又は液体の形態の医薬調製物である。前記活性成分は、錠剤、ペレット、カプセル、坐薬、乳化剤、懸濁液、及び使用に適したその他の形態のために、例えば通常の非毒性の医薬的に許容できる担体と調合されてもよい。使用できる担体にはグルコース、ラクトース、アカシアゴム、ゼラチン、マンニトール、澱粉ペースト、三ケイ酸マグネシウム、滑石、トウモロコシ澱粉、ケラチン、コロイド性シリカ、ジャガイモ澱粉、尿素及び固体、半固体又は液体の形態において調製物を製造する上で使用するのに適した他の担体があり、補助剤、安定化剤、増粘剤及び着色料に加えて香料が使用されてもよい。前記活性対象化合物は疾病の進行又は状態に及ぼす望ましい効果を生じるのに十分な量の医薬組成物に含有される。
錠剤のような固体の組成物を調製するため、前記原理上の活性成分を医薬担体、例えばトウモロコシ澱粉、ラクトース、ショ糖、ソルビトール、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二ナトリウム又はゴムのような既存の錠剤化成分及び、本発明の化合物の均質な混合物を含有する固体予備処方組成物を形成するための他の医薬希釈剤、例えば水と混合する。均質なこれらの予備処方組成物に関する場合、前記活性成分は前記組成物が錠剤、ピル及びカプセルのような等しく効果的な単位剤形へとすぐに副分割されてもよいように、前記組成物を通じて均一に分散されることが意図される。この固体予備処方組成物は次に、本発明の活性成分０．１〜約５００ｍｇを含有する上述のタイプの単位剤形へと副分割される。前記新規の組成物の錠剤又はピルはコーティングできるか又はさもなくば調合されて長期間の作用の利点が付与された剤形を提供できる。例えば錠剤又はピルは内側製剤成分及び外側製剤成分を含有でき、後者は前者を上回るエンベロープの形態にある。前記２つの成分は、胃の中での崩壊に抵抗するよう機能し及び内部成分が十二指腸へとそのまま通過できるか又は放出において遅延できる腸内層によって分離できる。さまざまな材料がこのような腸内層又はコーティングに使用でき、このような材料は多くのポリマー酸並びに、シェラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料とのポリマー酸の混合物を含む。
吸入又はガス注入のための組成物には、医薬的に許容できる水溶性溶媒又は有機溶媒、又はその混合物における懸濁液及び粉末が含まれる。前記液体又は固体組成物は上述のような適切な医薬的に許容できる補形薬を含有してもよい。このような組成物は局所的又は全身性の効果のために経口経路又は鼻内吸入経路によって投与される。懸濁液組成物又は粉末組成物が投与されてもよく、好ましくは適切な方法で処方物を送達するデバイスから経口投与又は鼻内投与されてもよい。
本発明の医薬組成物は好ましくは錠剤又はカプセルのような経口投与に適した形態にある。
医薬組成物としての活性成分の処方のための方法及び材料は、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ （Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ， １９９０）のようなテキストから当業者に公知である。
本発明の結晶ガボキサドール一水和物又は無水和物は人体の治療処置、及び特にＧＡＢＡＡ受容体アゴニズムによる寛解に影響を受けやすい障害の治療において有用である。
従って、本発明はさらに、上述に定義されるような形態Ｉ若しくは形態ＩＩの結晶ガボキサドール一水和物、又は上述に定義されるような形態Ｉ若しくは形態ＩＩの結晶ガボキサドール無水物の治療効果のある量を、ＧＡＢＡＡ受容体アゴニズムによる寛解に影響を受けやすい障害を治療する必要のある患者へ投与することを含む、そのような治療の方法を提供する。
本発明はさらに、ＧＡＢＡＡ受容体アゴニズムによる寛解に影響を受けやすい障害の治療のための薬剤の製造のための、上述のように定義される形態Ｉ若しくは形態ＩＩの結晶ガボキサドール一水和物、又は上述のように定義される形態Ｉ若しくは形態ＩＩの結晶ガボキサドール無水和物の使用を提供する。
本発明の特定の実施態様において、前記障害はα４サブユニット及びδサブユニットを含むＧＡＢＡＡ受容体のアゴニズムによる寛解に影響を受けやすい。
本発明のさらなる実施態様において、前記障害は癲癇、パーキンソン病、統合失調症、ハンチントン病、不眠症のような睡眠障害、月経前症候群、耳鳴りのような聴覚障害、メニエール病のような前庭障害、注意欠陥／多動性障害、企図振戦、及び下肢静止不能症候群のような神経学的障害または精神医学的障害から選択される。
本発明のなおさらなる実施態様において、前記障害は睡眠障害、特に原発性不眠症、慢性不眠症又は一過性不眠症のような不眠症である。本実施態様内で提供されるのは、総睡眠時間の増大、非ＲＥＭ（急速眼球運動）期の睡眠時間の増大及び又は睡眠遅延の低下のための薬剤の製造のための本発明の化合物の使用である。
本発明の化合物は最適な医薬効力を提供するであろう投薬量においてこのような治療を要する患者へ投与され得る。いずれかの特定の適用における使用に要する投薬量は、選択される特定の化合物又は組成物のみならず、投薬経路、治療される身体状況の性質、患者の年齢と身体状況、患者によって従われる同時投薬又は特別食、及び当業者が認識するであろう他の因子とともに患者によって変動し、適切な投薬量が最終的に担当医の判断にあることが認識されるであろう。
典型的な投薬量は成人につき１日あたり約５〜約５０ｍｇの範囲にあり、例えば毎日５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ又は２５ｍｇである。
形態Ｉのガボキサドール一水和物の調製
ガボキサドール塩酸（約１０％ｗ／ｗ）の溶液を十分なトリエチルアミンで処理して６．５のｐＨを与えた。結果としてできる白色固体をろ過により回収し、及び空気乾燥した。
ガボキサドール塩酸（約１０％ｗ／ｗ）の溶液を十分なトリエチルアミンで処理して６．５のｐＨを与えた。結果としてできる白色固体をろ過により回収し、及び空気乾燥した。
Ｘ線粉末回折スペクトルは大気温で記録され（ＣｕＫα照射、３°〜４０°（２θ）、０．０１４°の段階、1段階につき０．２秒）、以下に要約される結果を与えた。
ＤＳＣトレースは乾窒素流の下で２５〜３００℃（１０℃／分）で記録され、以下に要約される結果を与えた。
ＴＧＡは乾窒素流の下で２５〜３００℃（１０℃／分）で実行され、以下に要約される結果を与えた。
形態Ｉのガボキサドール一水和物についてのデータの要約
ＸＲＰＤ
１１．５°での主要ピーク、１８．１°、２３．２°、２４．９°、２６．７°及び３５．１°での補助ピーク；７．６Å、６．３Å、５．７Å、４．７Å、４．１Å及び３．５Åでのｄ−間隔。
ＸＲＰＤ
１１．５°での主要ピーク、１８．１°、２３．２°、２４．９°、２６．７°及び３５．１°での補助ピーク；７．６Å、６．３Å、５．７Å、４．７Å、４．１Å及び３．５Åでのｄ−間隔。
ＤＳＣ
１１４℃での吸熱反応（ピーク、推定される開始１０７℃）、発熱反応２５５℃（ピーク、推定される開始２４７℃）。
１１４℃での吸熱反応（ピーク、推定される開始１０７℃）、発熱反応２５５℃（ピーク、推定される開始２４７℃）。
ＴＧＡ
７５〜１２５℃での１０．１３％の重量損失及び２５０℃超での更なる重量損失（崩壊）。
７５〜１２５℃での１０．１３％の重量損失及び２５０℃超での更なる重量損失（崩壊）。
固相状態１３Ｃ ＮＭＲ
グリシンのカルボニルピークについての１７６．０３ｐｐｍの値に関する１６．４ｐｐｍ、４０．２ｐｐｍ、１０２．８ｐｐｍ、１５９．４ｐｐｍ及び１７２．７ｐｐｍ。
グリシンのカルボニルピークについての１７６．０３ｐｐｍの値に関する１６．４ｐｐｍ、４０．２ｐｐｍ、１０２．８ｐｐｍ、１５９．４ｐｐｍ及び１７２．７ｐｐｍ。
形態ＩＩのガボキサドール一水和物の調製
実施例１の手段を繰り返したが、ろ過による固体の回収前に、前記混合物を大気温で約６０時間撹拌した。Ｘ線粉末回折スペクトルを大気温で記録し（ＣｕＫα照射、３°〜４０°（２θ）、０．０１４°の段階、1段階につき０．３秒）、以下に要約される結果を与えた。
実施例１の手段を繰り返したが、ろ過による固体の回収前に、前記混合物を大気温で約６０時間撹拌した。Ｘ線粉末回折スペクトルを大気温で記録し（ＣｕＫα照射、３°〜４０°（２θ）、０．０１４°の段階、1段階につき０．３秒）、以下に要約される結果を与えた。
ＤＳＣトレースは２５〜３００℃の間で乾窒素流の下で記録され（１０℃／分）、以下に要約される結果を与えた。
ＴＧＡは乾窒素流の下で２５〜３００℃（１０℃／分）で乾窒素流の下で実行され、以下に要約される結果を与えた。
形態ＩＩのガボキサドール一水和物についてのデータの要約
ＸＲＰＤ
２５．２°での主要ピーク、１４．０°、１９．０°、２１．６°、２４．８°、２６．７°及び２７．８°での補助ピーク；７．６Å、３．８Å、３．６Å、３．３Å、２．５Å及び２．４Åのｄ−間隔。
ＸＲＰＤ
２５．２°での主要ピーク、１４．０°、１９．０°、２１．６°、２４．８°、２６．７°及び２７．８°での補助ピーク；７．６Å、３．８Å、３．６Å、３．３Å、２．５Å及び２．４Åのｄ−間隔。
ＤＳＣ
１０８℃での吸熱反応（ピーク、推定される開始８９℃）、発熱反応２４８℃（ピーク、推定される開始２４１℃）。
１０８℃での吸熱反応（ピーク、推定される開始８９℃）、発熱反応２４８℃（ピーク、推定される開始２４１℃）。
ＴＧＡ
５０〜１２５℃での１１．１８％の重量損失及び２５０℃超での更なる重量損失（崩壊）。
５０〜１２５℃での１１．１８％の重量損失及び２５０℃超での更なる重量損失（崩壊）。
固相状態１３Ｃ ＮＭＲ
グリシンのカルボニルピークについての１７６．０３ｐｐｍの値に関する１７．５ｐｐｍ、４０．３ｐｐｍ、１０２．２ｐｐｍ、１５８．５ｐｐｍ及び１７２．５ｐｐｍ。
グリシンのカルボニルピークについての１７６．０３ｐｐｍの値に関する１７．５ｐｐｍ、４０．３ｐｐｍ、１０２．２ｐｐｍ、１５８．５ｐｐｍ及び１７２．５ｐｐｍ。
形態ＩＩのガボキサドール一水和物の調製
ガボキサドール塩酸（３００ｇ、１．６９８ｍｏｌ）及び水（１．２ｌ）を温度調節槽、オーバーヘッドスターラー、Ｎ２入り口、及びフローセル湿式造粒装置を装備した５．０ｌの樹脂容器へ大気温（２５℃）で入れる。５ＮのＮａＯＨ（１０２ｍｌ、０．３当量、０．５０９ｍｏｌ）を大気温で５分間かけて入れ、及び前記溶液を３０分間熟成させる。前記バッチを形態ＩＩのガボキサドール一水和物（１５．０ｇ、５重量％）で播種した。容器の内部温度を２５℃で維持しながら、５ＮのＮａＯＨ（２３８ｍｌ、１．１８９ｍｏｌ）を３時間かけてシリンジポンプを介して添加した。前記塩基負荷の間、較正したｐＨ電極を使用して前記反応スラリーのｐＨを注意深く観察した。ｐＨが〜５．５まで上昇したとき、前記シリンジモーターをオフにして前記残余塩基（〜２ｍｌ）を６．５のｐＨが得られるまでシリンジから滴下して手動で漏出した。前記スラリーを大気温で1時間さらに熟成させた。ｉＰｒＯＨ（１．８６ｌ）を大気温で２時間かけて滴下して添加した。前記スラリーを撹拌しながら１時間熟成させた。前記バッチを内部温度０〜１０℃まで冷却し、０〜１０℃で湿式造粒した。前記スラリーを大気温（２０℃）まで加温し及びろ過した。前記湿式ケーキを３×６００ｍｌの３０％水／ｉＰｒＯＨで置換洗浄し、及び１気圧または減圧で湿度の調節されたＮ２（１５％超の相対湿度）の下で真空／吸引乾燥し、形態ＩＩのガボキサドール一水和物を与えた。
ガボキサドール塩酸（３００ｇ、１．６９８ｍｏｌ）及び水（１．２ｌ）を温度調節槽、オーバーヘッドスターラー、Ｎ２入り口、及びフローセル湿式造粒装置を装備した５．０ｌの樹脂容器へ大気温（２５℃）で入れる。５ＮのＮａＯＨ（１０２ｍｌ、０．３当量、０．５０９ｍｏｌ）を大気温で５分間かけて入れ、及び前記溶液を３０分間熟成させる。前記バッチを形態ＩＩのガボキサドール一水和物（１５．０ｇ、５重量％）で播種した。容器の内部温度を２５℃で維持しながら、５ＮのＮａＯＨ（２３８ｍｌ、１．１８９ｍｏｌ）を３時間かけてシリンジポンプを介して添加した。前記塩基負荷の間、較正したｐＨ電極を使用して前記反応スラリーのｐＨを注意深く観察した。ｐＨが〜５．５まで上昇したとき、前記シリンジモーターをオフにして前記残余塩基（〜２ｍｌ）を６．５のｐＨが得られるまでシリンジから滴下して手動で漏出した。前記スラリーを大気温で1時間さらに熟成させた。ｉＰｒＯＨ（１．８６ｌ）を大気温で２時間かけて滴下して添加した。前記スラリーを撹拌しながら１時間熟成させた。前記バッチを内部温度０〜１０℃まで冷却し、０〜１０℃で湿式造粒した。前記スラリーを大気温（２０℃）まで加温し及びろ過した。前記湿式ケーキを３×６００ｍｌの３０％水／ｉＰｒＯＨで置換洗浄し、及び１気圧または減圧で湿度の調節されたＮ２（１５％超の相対湿度）の下で真空／吸引乾燥し、形態ＩＩのガボキサドール一水和物を与えた。
形態ＩＩのガボキサドール一水和物の調製
ガボキサドール臭化水素酸（１００ｇ、０．４５２ｍｏｌ）及び水（３００ｍｌ）を、オーバーヘッドスターラー、Ｎ２入り口、及び更なる漏斗を装備した２ｌの容器へ入れた。５ＮのＮａＯＨ（３１ｍｌ、０．４当量、０．１５８ｍｏｌ）を５分間かけて大気温で負荷し、及び前記溶液を３０分間熟成させた。前記バッチを形態ＩＩのガボキサドール一水和物（１５．０ｇ、５重量％）で播種し、前記容器の内部温度を２５℃に維持しながら、５ＮのＮａＯＨ（５４ｍｌ）を３時間かけてシリンジポンプを介して添加した。前記反応スラリーのｐＨを、較正したｐＨ電極を使用して、塩基の負荷の間注意深く観察した。前記スラリーをさらに大気温で１時間熟成した。ｉＰｒＯＨ（４５０ｍｌ）を大気温で２時間かけて滴下した。前記スラリーを撹拌しながら１時間熟成した。湿式造粒の後、前記スラリーを大気温（２０℃）へ加温し及びろ過した。前記湿式ケーキを３×１５０ｍｌの３０％水／ｉＰｒＯＨで置換洗浄し及び１気圧又は減圧で湿度の調節されたＮ２（１５％超の相対湿度）の下で真空／吸引乾燥し、形態ＩＩのガボキサドール一水和物を与えた。
ガボキサドール臭化水素酸（１００ｇ、０．４５２ｍｏｌ）及び水（３００ｍｌ）を、オーバーヘッドスターラー、Ｎ２入り口、及び更なる漏斗を装備した２ｌの容器へ入れた。５ＮのＮａＯＨ（３１ｍｌ、０．４当量、０．１５８ｍｏｌ）を５分間かけて大気温で負荷し、及び前記溶液を３０分間熟成させた。前記バッチを形態ＩＩのガボキサドール一水和物（１５．０ｇ、５重量％）で播種し、前記容器の内部温度を２５℃に維持しながら、５ＮのＮａＯＨ（５４ｍｌ）を３時間かけてシリンジポンプを介して添加した。前記反応スラリーのｐＨを、較正したｐＨ電極を使用して、塩基の負荷の間注意深く観察した。前記スラリーをさらに大気温で１時間熟成した。ｉＰｒＯＨ（４５０ｍｌ）を大気温で２時間かけて滴下した。前記スラリーを撹拌しながら１時間熟成した。湿式造粒の後、前記スラリーを大気温（２０℃）へ加温し及びろ過した。前記湿式ケーキを３×１５０ｍｌの３０％水／ｉＰｒＯＨで置換洗浄し及び１気圧又は減圧で湿度の調節されたＮ２（１５％超の相対湿度）の下で真空／吸引乾燥し、形態ＩＩのガボキサドール一水和物を与えた。
形態Ｉのガボキサドール無水和物の調製
実施例１からの前記生成物の試料を大気圧、１１０℃で１．２５時間加熱した。得られた固体のＸ線粉末回折スペクトルを大気温で記録し（ＣｕＫα照射、３°〜４０°（２θ）、０．０１４°の段階、１段階につき０．１秒）、１２．８°でピークを、及び１６．１°、２４．７°及び２８．５°で更なるピークを与えた。
実施例１からの前記生成物の試料を大気圧、１１０℃で１．２５時間加熱した。得られた固体のＸ線粉末回折スペクトルを大気温で記録し（ＣｕＫα照射、３°〜４０°（２θ）、０．０１４°の段階、１段階につき０．１秒）、１２．８°でピークを、及び１６．１°、２４．７°及び２８．５°で更なるピークを与えた。
形態ＩＩのガボキサドール無水和物の調製
実施例２からの前記生成物の試料を大気圧、１１０℃で１．２５時間加熱した。得られた固体のＸ線粉末回折スペクトルを大気温で記録し（ＣｕＫα照射、３°〜４０°（２θ）、０．０１４°の段階、１段階につき０．３秒）、１６．０°、２４．７°及び２８．４°でピークを与え、及び６．３Å、６．１Å、５．５Å、３．７Å、３．６Å及び３．１Åであった。
実施例２からの前記生成物の試料を大気圧、１１０℃で１．２５時間加熱した。得られた固体のＸ線粉末回折スペクトルを大気温で記録し（ＣｕＫα照射、３°〜４０°（２θ）、０．０１４°の段階、１段階につき０．３秒）、１６．０°、２４．７°及び２８．４°でピークを与え、及び６．３Å、６．１Å、５．５Å、３．７Å、３．６Å及び３．１Åであった。
形態Ｉのガボキサドール無水和物の形態ＩＩのガボキサドール無水和物への変換
実施例５の前記生成物の試料をエタノールに懸濁し及び大気温で一晩撹拌した。得られた固体をろ過により回収し及び空気乾燥した。そのＸ線粉末回折スペクトルは実施例６の前記生成物のそれと適合した。
実施例５の前記生成物の試料をエタノールに懸濁し及び大気温で一晩撹拌した。得られた固体をろ過により回収し及び空気乾燥した。そのＸ線粉末回折スペクトルは実施例６の前記生成物のそれと適合した。
Ｘ線粉末回折スペクトルはすべて、Ｂｒａｇｇ−Ｂｒｅｔａｎｏ（θ−θ）幾何学におけるＰＳＤ検出器を装備した４０ｋＶ及び４０ｍＡで作動されるＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ａｄｖａｎｃｅ回折計を使用して得られた。
Claims (14)
- （ａ）１１．５°にピークを有するＣｕＫα照射を使用する２θ値におけるＸ線粉末回折スペクトルにより特徴付けられる形態Ｉ、及び
（ｂ）２５．２°にピークを有するＣｕＫα照射を使用する２θ値におけるＸ線粉末回折スペクトルにより特徴付けられる形態ＩＩ
から選択される結晶形態のガボキサドール一水和化合物。 - ２５．２°にピークを有するＣｕＫα照射を使用する２θ値におけるＸ線粉末回折スペクトルにより特徴付けられる形態ＩＩの結晶ガボキサドール一水和物である、請求項１に記載の化合物。
- グリシンのカルボニルピークに対する１７６．０３ｐｐｍの値に関する、１７．５ｐｐｍ、４０．３ｐｐｍ、１０２．２ｐｐｍ、１５８．５ｐｐｍ及び１７２．５ｐｐｍの固相状態１３Ｃ ＮＭＲ化学シフトによりさらに特徴付けられる、請求項２に記載の化合物。
- （ａ）１２．８°にピークを有するＣｕＫα照射を使用する２θ値におけるＸ線粉末回折スペクトルにより特徴付けられる形態Ｉ、及び
（ｂ）１６．０°、２４．７°及び２８．４°のうちの１つ以上にピークを有するＣｕＫα照射を使用する２θ値におけるＸ線粉末回折スペクトルにより特徴付けられる形態ＩＩ
から選択される結晶形態のガボキサドール無水和化合物。 - １２．８°にピークが存在しない場合、１６．０°、２４．７°及び２８．４°のうちの１つ以上にピークを有するＣｕＫα照射を使用する２θ値におけるＸ線粉末回折スペクトルにより特徴付けられる形態ＩＩの結晶ガボキサドール無水和物である、請求項４に記載の化合物。
- （ａ）水中にガボキサドールの酸付加塩を溶解する段階と、
（ｂ）約６．５のｐＨを提供するために十分な塩基を添加する段階と、及び
（ｃ）生じた沈殿を直ちに回収する段階と、
を含む、請求項１に記載の形態Ｉの結晶ガボキサドール一水和物を調製する方法。 - （ａ）水中にガボキサドールの酸付加塩を溶解する段階と、
（ｂ）約６．５のｐＨを提供するために十分な塩基を添加する段階と、
（ｃ）生じた混合物を少なくとも１２時間熟成させる段階と、及び
（ｄ）生じた固体を回収する段階と、
を含む、請求項２に記載の形態ＩＩの結晶ガボキサドール一水和物を調製する方法。 - 大気圧で１００℃を上回る温度で形態Ｉの結晶ガボキサドール一水和物を加熱することによって、請求項４に記載の形態Ｉの結晶ガボキサドール無水和物を調製する方法。
- 大気圧で１００℃を上回る温度で形態ＩＩの結晶ガボキサドール一水和物を加熱することによって、請求項５に記載の形態ＩＩの結晶ガボキサドール無水和物を調製する方法。
- 大気温でもしくは加温しながら、最大６個の炭素原子を含有するアルコール中の形態Ｉのガボキサドール無水和物の懸濁液を撹拌することによって、請求項５に記載の形態ＩＩの結晶ガボキサドール無水和物を調製する方法。
- 医薬的に許容できる担体中に、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物を含む医薬組成物。
- 請求項２に記載の形態ＩＩのガボキサドール一水和物を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
- 薬剤において使用するための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物。
- 癲癇、パーキンソン病、統合失調症及びハンチントン病；睡眠障害；月経前症候群；聴覚障害；前庭障害；注意欠陥／多動性障害；企図振戦；並びに下肢静止不能症候群から成る群から選択される神経学的障害又は精神病性障害の治療のための薬剤の製造のための、請求項１ないし請求項５のいずれかに記載の化合物の使用。
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