ES2341004T3 - Gaboxadol para tratar la depresion y otros trastornos afectivos. - Google Patents
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Abstract
El uso de gaboxadol como monoterapia para preparar una composición farmacéutica para tratar la depresión en donde la composición farmacéutica comprende de 2,5 mg a 20 mg, tal como de 5 mg a 15 mg de gaboxadol.
Description
Gaboxadol para tratar la depresión y otros
trastornos afectivos.
La presente invención se refiere al uso del
gaboxadol como monoterapia para la preparación de medicamentos
eficaces para el tratamiento de la depresión.
El Gaboxadol (THIP), descrito en el documento de
patente europea 0000338 B1 y en el documento de patente europea
0840601 B1, ha mostrado gran potencial en el tratamiento de las
alteraciones del sueño.
Los inhibidores selectivos de la reabsorción de
serotonina (de aquí en adelante denominados ISRS) se han convertido
en productos terapéuticos de primera elección en el tratamiento de
la depresión, de ciertas formas de ansiedad y fobias sociales,
debido a que son eficaces, se toleran bien y tienen un perfil de
seguridad favorable comparados con los antidepresivos tricíclicos
clásicos.
Sin embargo, estudios clínicos sobre los
trastornos de depresión y ansiedad indican que la falta de respuesta
a los ISRS es sustancial, de hasta 30%. Otro factor, a menudo no
tenido en cuenta, en el tratamiento antidepresivo es la observancia
del tratamiento, que tiene un efecto bastante profundo en la
motivación del paciente para continuar la farmacoterapia.
El documento de patente europea EP 1 254 668 A
describe una combinación de un inhibidor de la recaptación de
serotonina y un agonista de GABA-A alfa 2/3,
seleccionado de gaboxadol, ganaxolona, fengabina,
2-(4-metoxifenil)-2,5,6,7,8,9-hexahidro-pirazol[4,3-c]cinolin-3-ona,
7-ciclobutil-6-(2-metil-2H-1,2,4-triazol-3-ilmetoxi)-3-fenil-1,2,4-triazol[4,3-b]piridazina,
(3-fluoro-4-metilfenil)-N-({1-[(2-metilfenil)metil]-bencimidazol-2-il}metil)-N-pentilcarboxamida
y ácido
3-(aminometil)-5-metilhexanoico,
para uso en ansiedad y depresión.
Christensen A V et al: "Pharmacodynamic
effects and possible therapeutic uses of THIP, a specific
GABA-agonist", Pharmaceutisch Weekblad, Edición
Científica, 22 Octubre 1982, vol 4, no. 5, 22 Octubre 1982, páginas
145-153, describe que el perfil de THIP de agonista
de GABA específico hace probable que THIP pudiera ser de valor
beneficioso en enfermedades donde la evidencia de hipofunción
GABA-érgica se haya obtenido. Además Christensen et al.
describen que hay una larga lista de enfermedades en donde tal
evidencia ha sido obtenida: epilepsia, discinesia tardía,
espasticidad, parquinsonismo, corea de Huntingdon, enfermedad de
Alzheimer, depresión, y esquizofrenia.
Según la presente invención se proporciona una
composición farmacéutica para el tratamiento de la depresión.
Gaboxadol tiene la fórmula general
y a lo largo de la descripción
"gaboxadol" se intenta que incluya cualquier forma del
compuesto, tal como la base (ión zwitterión), sales
farmacéuticamente aceptables, por ejemplo sales de adición de ácido
farmacéuticamente aceptables, hidratos o solvatos de la base o sal,
así como anhidros, y también formas cristalinas o
amorfas.
Más específicamente, la presente invención se
refiere al uso de gaboxadol como monoterapia que tiene la fórmula
general
para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento de la
depresión.
En un aspecto adicional, la presente invención
se refiere al uso del gaboxadol como monoterapia para preparar una
composición farmacéutica para el tratamiento de la depresión en un
individuo. Tal individuo es preferiblemente un ser humano, tal como
un hombre o mujer, niño, adulto o anciano.
Según la invención, el gaboxadol puede usarse
como la base (el ión zwitterión) o como una sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable del mismo o como un anhidro o hidrato de
tal sal o base. Las sales del compuesto usado en la invención son
sales formadas con ácidos orgánicos o inorgánicos no tóxicos.
Ejemplos de tales sales orgánicas son aquellas con los ácidos
maleico, fumárico, benzoico, ascórbico, succínico, oxálico,
bis-metilenosalicílico, metanosulfónico,
etano-disulfónico, acético, propiónico, tartárico,
salicílico, cítrico, glucónico, láctico, málico, mandélico,
cinámico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, itacónico,
glicólico, p-amino-benzoico,
glutámico, bencenosulfónico y teofilinacético, así como las
8-haloteofilinas, por ejemplo
8-bromo-teofilina. Son ejemplos de
tales sales inorgánicas aquellas formadas con los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y
nítrico. El gaboxadol puede también usarse como el ión zwitterión,
por ejemplo el monohidrato del mismo.
Las sales de adición de ácido según la invención
pueden obtenerse por tratamiento del gaboxadol con el ácido en un
disolvente inerte seguido por precipitación, aislamiento y
opcionalmente recristalización por métodos conocidos y si se desea
micronización del producto cristalino por molido húmedo o seco u
otro procedimiento conveniente, o por preparación de las partículas
desde un procedimiento de emulsificación del disolvente. Métodos
adecuados se describen en el documento de patente europea
0000338.
La precipitación de la sal se lleva a cabo
usualmente en un disolvente inerte, por ejemplo un disolvente polar
inerte tal como un alcohol (por ejemplo etanol,
2-propanol y n-propanol), pero
mezclas de agua o mezclas de agua y un disolvente inerte pueden
también usarse.
En una realización, el gaboxadol se usa en forma
de una sal de adición de ácido, o un hidrato de ión zwitterión o de
ión zwitterión anhidro. En otra realización, el gaboxadol se usa en
forma de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable
seleccionada de la sal de clorhidrato o bromhidrato, o en la forma
de monohidrato del ión zwitterión. Lo más conveniente es una forma
cristalina de gaboxadol.
Según la invención, el gaboxadol puede
administrarse en cualquier forma adecuada por ejemplo en forma oral
o parenteral, y puede presentarse en cualquier forma adecuada para
tal administración, por ejemplo en la forma de comprimidos,
cápsulas, polvos, jarabes o soluciones o en dispersiones para
inyectable. Preferiblemente, y de acuerdo con el propósito de la
presente invención, el gaboxadol se administra en la forma de una
entidad farmacéutica sólida, adecuada como un comprimido o una
cápsula o en la forma de una suspensión, solución o dispersión para
inyectable.
Los métodos de preparación de formas
farmacéuticas sólidas son bien conocidos en la técnica. Se pueden
preparar comprimidos mezclando el ingrediente activo con adyuvantes
y/o diluyentes ordinarios y comprimiendo posteriormente la mezcla
en una máquina de formación de comprimidos conveniente. Los ejemplos
de adyuvantes o diluyentes comprenden: almidón de maíz, lactosa,
talco, estearato magnésico, gelatina, lactosa, gomas. Cualquier
adyuvante o aditivo tal como colorantes, aromas, preservantes,
pueden también usarse siempre que sean compatibles con los
ingredientes activos.
Una formulación adecuada de gaboxadol se
describe en el documento de patente internacional WO 02/094225
solicitada el 17 de Mayo del 2002.
El gaboxadol se administra usualmente como una
forma de dosificación oral, tal como una forma de dosificación
sólida, usualmente comprimidos o cápsulas, o como una forma de
dosificación oral líquida. Lo más conveniente es el gaboxadol
administrado oralmente en formas de dosis unitaria tales como
comprimidos o cápsulas, que contienen el ingrediente activo en una
cantidad de alrededor de 0,1 a alrededor de 150 mg/día, tal como
alrededor de 0,1 a alrededor de 100 mg/día, usualmente de alrededor
de 0,5 a alrededor de 50 mg/día, preferiblemente de alrededor de
2,5 a alrededor de 20 mg/día, por ejemplo de alrededor de 5 a
alrededor de 15 mg/día. La cantidad de gaboxadol se calcula basado
en la forma de base libre.
El gaboxadol se administra como monoterapia.
Usualmente, el gaboxadol se usa en la forma de
una sal de adición de ácido, o un hidrato de ión zwitterión o un
ión zwitterión anhidro. En otra realización, el gaboxadol se usa en
la forma de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable
seleccionada de la sal de clorhidrato o bromhidrato, o en la forma
de monohidrato del ión zwitterión. Lo más conveniente es una forma
cristalina.
Para preparar las composiciones farmacéuticas de
esta invención, una cantidad apropiada del ingrediente(s)
activo, en forma de sal o de base, se combina en una mezcla íntima
con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede tener una
amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación
deseada para la administración. Estas composiciones farmacéuticas
están deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada para la
administración oral, rectal, percutánea o inyección parenteral. Por
ejemplo, para preparar las composiciones en forma de dosis oral,
cualquiera de los medios farmacéuticos usuales puede emplearse, tal
como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes en el caso de
preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes,
elixires y soluciones; o vehículos sólidos tales como almidones,
azúcares, caolín, lubricantes, agentes aglutinantes, agentes
desintegrantes en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y
comprimidos. Por su facilidad en la administración, los comprimidos
y las cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral
más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos
farmacéuticos sólidos.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en forma
unitaria de dosificación para facilitar la administración y la
uniformidad de dosificación. Como se usan en la solicitud y las
reivindicaciones, la forma de dosis unitaria se refiere a unidades
físicamente separadas como dosis unitarias, cada unidad contiene
una cantidad predeterminada de ingrediente(s)
activo(s) calculado para producir el efecto terapéutico
deseado, en asociación con el vehículo farmacéutico requerido.
Ejemplos de dichas formas unitarias de dosificación son comprimidos
(que incluye comprimidos con muesca de partición o recubiertos),
cápsulas, píldoras, bolsas de polvos, sellos, soluciones o
suspensiones inyectables, cucharillas llenas, cucharas llenas, y
segregados múltiples de los mismos.
El modelo de depresión de estrés ligero crónico
de la rata (CMS) tiene un valor alto predictivo de la actividad
antidepresiva (Willner (1997), Psychopharmacol
134:319-329). Además el procedimiento es un modelo
apropiado para estudiar el comienzo de la acción antidepresiva en
animales. (Behavioural Pharmacology 14:465-470,
2003, Sánchez, C. et al). El principio del modelo está
basado en la relación entre el estrés y la alteración afectiva. Las
ratas expuestas al estrés crónico mostrarán una sensibilidad
reducida a las compensaciones (por ejemplo una solución de sacarosa
apetitosa.
Se introdujeron en el laboratorio ratas Wistar
machos (Gorzkowska, Warsaw) dos meses antes del inicio del
experimento. Los animales se estabularon por separado con comida y
agua de libre disponibilidad, y se mantuvieron en un ciclo de
luz/oscuridad de 12 horas y a una temperatura de 22 \pm 2ºC,
excepto cuando se describe de otro modo.
Primero se entrenó a los animales a consumir una
solución de sacarosa al 1%; el entrenamiento consistió en 8 pruebas
de línea de base de 1 hora en las que se proporcionó la sacarosa, en
la jaula del animal, después de 14 horas de privación de comida y
agua; se midió la toma pesando al final de la prueba las botellas
que contenían la solución de sacarosa que se habían pesado
previamente. A continuación, se monitorizó la consumición de
sacarosa, en condiciones similares, durante toda la prueba. Basado
en la consumición de sacarosa en la prueba final de línea de base,
se dividieron los animales en dos grupos similares. Se sometió a un
grupo de animales a un procedimiento de estrés ligero crónico
durante un periodo de 8 semanas consecutivas. El régimen de estrés
semanal consistió en 2 periodos de privación de alimento o agua, una
inclinación de la jaula de 45 grados, una iluminación intermitente
(encender y apagar las luces cada 2 horas), jaula sucia (250 ml de
agua en el lecho de paja), enjaularles por parejas e iluminación
estroboscópica de baja intensidad (150 destellos/minuto) y 2
periodos sin estrés. Todos los factores estresantes fueron de 10 -
14 horas de duración y se aplicaron individualmente y
continuamente, día y noche. A los otros grupos de animales, los
controles que no fueron sometidos a estrés, se les mantuvo en
habitaciones separadas y no tuvieron contacto con los animales
estresados. Se privó a las ratas de alimento y agua durante las 14
horas anteriores a cada prueba de sacarosa, pero fuera de esto el
alimento y el agua estuvieron disponibles en la jaula del animal.
Basado en la puntuación de su toma de sacarosa después de las 3
semanas de estrés, se dividieron tanto los animales estresados como
los controles en grupos similares, y durante las cinco semanas
siguientes recibieron dos veces diariamente inyecciones
intraperitoneales del fármaco (a aproximadamente las 10:00 y 17:00).
Se realizaron las pruebas de sacarosa a las 10 de la mañana
semanalmente (los martes). Se administró el vehículo (1 ml/kg por
día) o el fármaco de prueba a grupos diferentes de animales (n=8).
Antes de las sesiones de prueba se administraron los fármacos a
aproximadamente las 10:00 horas y se llevaron a cabo las pruebas de
sacarosa 24 horas después de la inyección previa del fármaco. Se
continuó con el estrés durante todo el periodo de tratamiento. Se
evaluaron los pesos corporales en la línea de base y al final del
tratamiento con el fármaco.
El ensayo del gaboxadol en el modelo de estrés
ligero crónico en la rata mostró que el compuesto tenía un efecto
tipo antidepresivo significativo. La dosis de 2,5 mg/kg por día tuvo
un efecto claro y significativo en este modelo.
Para modular la actividad de los sistemas
responsables de la actividad antidepresiva, hemos caracterizado la
interacción entre el gaboxadol y el escitalopram (un ISRS) en un
modelo de comportamiento de inhibición de la recaptación de la
serotonina, la prueba de potenciación de 5-HTP en el
ratón, y un modelo que es predictivo de la actividad antidepresiva,
la prueba de natación forzada en el ratón (cf. C. Sánchez et
al, Psychopharmacology (2003),
167:353-362).
Se usaron ratones macho NMRI/BOM
(18-25 g; Bomholtgaard, Denmark). Los ratones se
alojaron en jaulas de plástico (35 x 30 x 12 cm), 10 en cada una y
se les acostumbró al estabulario durante al menos una semana antes
de la prueba. Se controlaron automáticamente la temperatura
ambiente (21 \pm 2º C), humedad relativa (55 \pm 5%), e
intercambio de aire (16 veces por hora). Los animales tuvieron
acceso libre a pelets de comida comercializada y agua del grifo
antes de la prueba.
El procedimiento de las pruebas para estudios en
ratones está descrito en detalle por Hyttel et al (1992).
Brevemente, 30 minutos después de la administración subcutánea del
compuesto de prueba se administró 5-HTP (100 mg/kg,
i.v.) a los ratones. Después de esto se evaluó a los animales en sus
jaulas durante un periodo de observación de 15 minutos en relación
al estereotipo (movimientos laterales de la cabeza), temblor, y
abducción de las patas traseras. Se adjudicó un punto a cada síntoma
presente. Se usaron un total de 8-16 ratones para
cada dosis.
Un ratón que es forzado a nadar en un recipiente
donde está espacialmente constreñido tomará una postura inmóvil
característica. El pretratamiento con un antidepresivo
contrarrestará este efecto. Se condujo la prueba como se describe
en detalle por Sánchez y Meier (Psychopharmacol
129:197-205; 1997). Brevemente, se usó un sistema
de prueba completamente automatizado con 6 unidades de nadado
(jarras de vidrio de 2000 ml conteniendo 1200 ml de agua sucia (23
- 25º C) en las que se había puesto anteriormente un ratón. La
evaluación de la inmovilidad se realizó por análisis de imagen.
Treinta minutos después del tratamiento con el fármaco o el vehículo
se puso el ratón en la jarra de vidrio y se dejó en el agua durante
6 minutos. La duración acumulada de la inmovilidad se midió durante
los últimos 3 minutos. Se probaron un total de 9-18
ratones por dosis.
El gaboxadol (2,5 mg/kg) potenció fuertemente
los efectos agudos de escitalopram (0,5 a 0,025 mg/kg) en la prueba
de potenciación de 5-HTP y una dosis de gaboxadol
(2,5 mg/kg) que no era activa en sí misma en la prueba de natación
forzada potenció el efecto tipo antidepresivo del escitalopram (2,5
y 5 mg/kg) de forma significativa.
Claims (7)
1. El uso de gaboxadol como monoterapia para
preparar una composición farmacéutica para tratar la depresión en
donde la composición farmacéutica comprende de 2,5 mg a 20 mg, tal
como de 5 mg a 15 mg de gaboxadol.
2. El uso de la reivindicación 1, en donde el
gaboxadol está en la forma de una sal de adición de ácido, o un
hidrato de ión zwitterión o de ión zwitterión anhidro.
3. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1-2, en donde el gaboxadol está en la forma de una
sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable seleccionada de
la sal de clorhidrato o bromhidrato, o en la forma de monohidrato
del ión zwitterión.
4. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1-3 en donde el gaboxadol está en la forma de una
dosis oral.
5. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1-4 en donde el gaboxadol está en la forma de una
dosis oral, tal como comprimidos o cápsulas, o una dosis oral
líquida.
6. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1-5 en donde dicho gaboxadol es cristalino.
7. El uso de cualquiera de las reivindicaciones
1-6 en donde dicha composición farmacéutica es para
tratar a un ser humano que padece de depresión.
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