ES2311537T3 - Utilizacion de nefiracetam en el tratamiento de la neurodegeneracion postquemica. - Google Patents
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Abstract
Uso de nefiracetam o una sal del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la neurodegeneración post-isquémica, en el cual dicho tratamiento lleva iniciado más de 6 meses y se inicia en los 12 meses después de dicha isquemia.
Description
Utilización de nefiracetam en el tratamiento de
la neurodegeneración postisquémica.
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La presente invención se refiere al uso de un
derivado de ácido gamma-aminobutírico cíclico
(GABA), a saber,
N-(2,6-dimetilfenil)-2-(2-oxo-1-pirrolidinil)acetamida
o su sal , para la preparación de medicamentos para el tratamiento
de neurodegeneración postisquémica, para mejorar las Actividades de
la vida cotidiana (AVC) después de una isquemia o para recuperar, o
al menos mejorar la recuperación de un paciente postisqémico.
Es conocido que una forma de valorar el
deterioro físico en pacientes postisquémicos, además del examen
motor y sensorial neurológico, es cuantificar déficits en el
desarrollo de la actividad de la vida cotidiana (AVC) de acuerdo
con escalas de valoración, tales como el inventario de
funcionalidades de John Hopkins (JHFI) o análogos, que determinan
la capacidad del paciente para realizar operaciones normales, en
particular mantenimiento de la posición sentada o de pie, caminar,
asearse, vestirse, desvestirse, tomar alimentos, bañarse y usar el
aseo. La valoración, el deterioro, así como también la necesidad de
recuperar las AVC tras isquemia se ilustran por parte de Robert G.
Robinson "The Clinical Neuropsychiatry of Stroke", 1998,
Cambridge University Press, páginas 143, 222 a 225 y 292 a
293).
La depresión es el trastorno principal asociado
con isquemia y hay una correlación entre la gravedad de la
depresión y la gravedad del deterioro en las AVC. Para la mejora en
el deterioro de las AVC y, como una consecuencia, para la mejora en
la recuperación de la isquemia, los pacientes son tratados
principalmente con fármacos antidepresivos y, de acuerdo con la
referencia citada anteriormente, no hay tratamientos farmacológicos
documentos, aparte de dichos tratamientos con antidepresivos, que
mejoren la recuperación física o cognitiva de la isquemia completada
(Robert G. Robinson, citada anteriormente, página 293).
Derivados de GABA cíclicos, de forma más
particular derivados de 2-oxopirrolidina, son
compuestos usados de forma extensiva en composiciones farmacéuticas
para la mejora de la memoria y la atención y son conocidos como
agentes mnemóticos o nootrópicos. Fármacos típicos de esta clase
incluyen
2-oxo-1-pirrolidinacetamida
(piracetam),
1-(4-metoxibenzoíl)-2-pirrolidinona
(aniracetam) y
4-hidroxi-2-oxo-1-pirrolidinacetamida
(oxiracetam).
Se conoce (documentos BE 883791 - US 4341790)
que anilidas de
2-oxo-1-pirrolidinacetamida
muestran propiedades vasoactivas centrales y tranquilizantes así
como también la capacidad de regular el metabolismo e inhibición de
la aglutinación de trombocitos. Por tanto, dichos compuestos son
considerados útiles para el tratamiento de enfermedades
cerebro-isquémicas o atróficas, trastornos de
irrigación del cerebro, crisis atróficas del cerebro así como
también de procesos de envejecimiento del cerebro. Entre estas
anilidas de
2-oxo-1-pirrolidinacetamida,
la 2,6-dimetilanilida, es decir,
N-(2,6-dimetilfenil)-2-(2-oxo-1-pirrolidinil)acetamida,
conocida y denominada en lo sucesivo como nefiracetam, representada
por la fórmula (A)
se ha descrito que es efectiva en
la prolongación del tiempo de supervivencia tras una disminución en
el nivel de oxígeno en sangre y en alivio del fallo de la memoria
debido a
cerebropatía.
La bibliografía describe de forma extensiva
(véase, por ejemplo, E. Ohtomo y col., J. Clin. Exp. Med., Suppl.,
1994, 170/9, 777 a 816) la utilidad de nefiracetam en la mejora de
trastornos psiquiátricos asociados con enfermedades
cerebrovasculares tales como isquemia (infarto cerebral o hemorragia
cerebral), siendo esta actividad una consecuencia de la acción
favorable de nefiracetam sobre la irrigación cerebral, tal como se
sugiere en el documento BE 883791.
Se sabe también (K. Hirata y col., Brain
Topography 1996, 8/3, 279 a 284) que el nefiracetam actúa como un
potenciador metabólico cerebral en la mejora del deterioro de la
función mental en pacientes con isquemia, confirmando así la
sugerencia del documento BE 883791 que describió las propiedades de
regulación del metabolismo del compuesto. Hirata y col., sin
embargo, concluyeron que la mejora de los ensayos de función mental
no era significativa.
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Además, se sabe (documento US 5886023) que el
nefiracetam mejora los síntomas de la demencia cerebrovascular o
del tipo Alzheimer debido a un declive en la función mental. El
documento EP-A-1022 029 describe el
uso de nefiracetam como agente nootrópico.
Todos estos documentos indican que la eficacia
de nefiracetam en el tratamiento sintomático de función mental
deteriorada es debida a su capacidad en la mejora de la irrigación
cerebral o a sus propiedades de regulación del metabolismo. Se
observan frecuentemente síntomas psiquiátricos y el deterioro
cognitivo a continuación de isquemia y afectan de forma negativa
tanto al paciente como a los cuidadores.
En el artículo citado anteriormente de Ohtomo y
col., los resultados globales de un estudio clínico, realizado en
dos grupos de pacientes a los que se administraron nefiracetam y,
respectivamente, placebo tras una isquemia (infarto cerebral o
hemorragia cerebral), mostraron que el compuesto mejora los síntomas
psiquiátricos pero concluyeron que no había diferencia
significativa entre los dos grupos en lo que se refiere a las
actividades de la vida cotidiana. Por tanto, de acuerdo con estos
resultados el nefiracetam apareció como inactivo en la mejora de
las alteraciones de las actividades de la vida cotidiana en
pacientes postisquémicos. Un efecto positivo en esta indicación
pudo sugerir un uso curativo de un fármaco para la recuperación de
una isquemia o, al menos, para una recuperación mejorada de la
isquemia.
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Se ha encontrado ahora de forma sorprendente que
si se administra nefiracetam a un paciente que sufre de las
consecuencias de una isquemia, en los doce primeros meses tras la
isquemia, se observa una mejora significativa respecto a las
alteraciones globales de las actividades de la vida cotidiana.
De forma más particular, se ha encontrado ahora
que nefiracetam es capaz de inducir una mejora en la recuperación
de pacientes postisquémicos, procurando que dicho nefiracetam se
administre en los doce primeros meses tras dicho evento.
Además, se ha encontrado de forma sorprendente
que nefiracetam posee una actividad neurotrófica reseñable que
permite la regeneración de las neuronas dañadas, siendo así capaz de
combatir la neurodegeneración, y ese nefiracetam es particularmente
efectivo cuando la neurodegeneración es debida a una isquemia
(infarto cerebral o hemorragia cerebral).
Por tanto, un objeto de la presente invención es
proporcionar el uso de nefiracetam o su sal para la preparación de
un medicamento para el tratamiento precoz de neurodegeneración
post-isquémica en el cual dicho tratamiento se
inicia más de 6 meses y dentro de los 12 meses después de la
isquemia.
El mecanismo por el que nefiracetam actúa en la
neurodegeneración, permitiendo así, por ejemplo, una recuperación o
al menos una mejora en la recuperación de la isquemia, es
desconocido debido a que el nefiracetam no posee actividades
bioquímicas conocidas que sean predecibles y conocidas para esta
acción tales como, por ejemplo, un agonismo para el receptor
5HT1-A o una modulación positiva de receptores de
glutamato sensibles a AMPA (AMPA significa ácido
\alpha-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico).
La propiedad neurotrófica, en particular
antineurodegenerativa, de nefiracetam se dedujo en base a la
evidencia clínica de una mejora significativa en las actividades de
la vida cotidiana y otros síntomas siquiátricos por el tratamiento
temprano y se confirmó con los ensayos bioquímicos y animales.
Por tanto, otro objeto de la presente invención
es proporcionar el uso de nenraceiam o su sal es para la preparación
de medicamentos para la mejora de actividades de la vida cotidiana
(AVC) en un paciente postisquémico tal como se ha definido
anteriormente. El tratamiento comprende la administración a un
paciente de una dosis efectiva de nefiracetam, llevando iniciada
dicha administración más seis meses et iniciándose dentro de los
doce meses tras la isquemia.
Con el fin de exhibir la mejor actividad se
administrará nefiracetam o su sal precozmente o al menos tan pronto
como sea posible dentro de dicho intervalo de tiempo.
Los ejemplos de sales de nefiracetam pueden
incluir sales de adición con ácidos inorgánicos u orgánicos tales
como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido clorhídrico, ácido
sulfónico y similares.
Se puede administrar nefiracetam o su sal de
distintas formas para conseguir el efecto deseado, por ejemplo,
para mejorar las AVC en un paciente postisquémico o para la
recuperación de, o al menos para la mejora de la recuperación de,
un paciente postisquémico. El compuesto se puede administrar sólo o
en la forma de composiciones farmacéuticas que comprenden una
cantidad farmacéuticamente efectiva de nefiracetam como un principio
activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable al paciente que se
trata, preferiblemente por vía oral. La cantidad por vía oral de
nefiracetam administrada variará y puede ser cualquier cantidad
efectiva de acuerdo con la prescripción del facultativo.
Normalmente, en función del paciente y del modo de administración,
la cantidad de compuesto administrada por vía oral puede variar en
una amplio intervalo para proporcionar de aproximadamente 1 mg/kg a
aproximadamente 20 mg/kg, normalmente de 1,5 mg/kg a 15 mg/kg del
peso corporal del paciente por dosis. Las dosis unitarias de
nefiracetam en las composiciones farmacéuticas por vía oral pueden
contener, por ejemplo, de aproximadamente 50 mg a aproximadamente
1200 mg, normalmente de 100 a 600 mg del compuesto y se puede
administrar de 1 a 4 veces al día.
La actividad de nefiracetam para mejorar las AVC
en pacientes postisquémicos se ha descubierto durante un ensayo
clínico controlado frente a placebo. El compuesto se ha administrado
por vía oral (450 mg/dia, tres veces al día) a 32 pacientes
postisquémicos en los seis meses tras el evento, a la vez que 27
pacientes recibieron placebo de forma concurrente. Se siguieron los
dos grupos de pacientes durante al menos 8 semanas y se clasificaron
al final de la semana 4 y al final de la semana 8 en una escala de
síntomas que mide las actividades de la vida cotidiana. Los
pacientes tratados con nefiracetam mostraron una mejora moderada o
reseñable, mientras que ninguno de los pacientes del grupo tratado
con placebo mostró una mejora. Entre los anteriores 59 pacientes,
19 recibieron nefiracetam y 10 recibieron placebo en los tres meses
tras la isquemia. El 41,7% de los pacientes tratados con
nefiracetam mostraron una mejora moderada o reseñable mientras que
no se observó mejora en los pacientes que recibieron placebo. La
diferencia era significativa (p = 0,035, ensayo X^{2}). Por tanto,
a diferencia de la bibliografía que parece sugerirlo, se ha
descubierto que el nefiracetam tiene la propiedad sorprendente y
única de mostrar una actividad muy buena cuando se administra
precozmente tras la isquemia.
Además, se evaluó la acción de nefiracetam en
los pacientes que fueron tratados con nefiracetam precozmente tras
la isquemia o más tarde. Los resultados se muestran en las
siguientes Tablas:
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De acuerdo con los resultados de este estudio,
el tratamiento precoz con nefiracetam tras isquemia mejora de forma
objetiva la recuperación de la isquemia, como se demuestra con el
hecho de que junto a síntomas psiquiátricos tales como alteración
emocional y espontaneidad reducida, también la disfunción
intelectual mejoró mucho en un gran porcentaje de pacientes
tratados con nefiracetam mientras que no se observó mejora en los
pacientes tratados con placebo. Además, el nefiracetam tiende de
forma sorprendente a mejorar los signos neurológicos e
incontinencia de orinas. Por tanto, el nefiracetam, cuando se
administra precozmente tras el evento, parece ser el primer fármaco
que es capaz de inducir una recuperación de la isquemia o, al menos,
mejorar la recuperación de la isquemia.
El mecanismo de acción de nefiracetam para esta
indicación, que no está relacionado con la actividad nootrópica del
fármaco, es desconocido, pero se cree que su efecto sorprendente en
la mejora de las AVC de un paciente después de una isquemia o en la
recuperación de, o al menos, en la mejora de la recuperación de, un
paciente postisquémico, es debido a una acción contra la
neurodegeneración y una reparación del cerebro verdadera.
Estudios in vitro biológicos llevados a
cabo en cultivos primarios de hipocampo y neuronas embrionales de
rata corticales mostraron que el nefiracetam, a concentraciones de
0,1, 1, 10 y 100 micromoles/l, exhiben un efecto neurotrófico sobre
dichas neuronas mediante incremento significativo de la
protuberancia de la neurita. Este efecto es similar al inducido por
factor del crecimiento de fibroblasto básico (bFGF), para el que se
ha sugerido una función como un factor neurotrófico en el cerebro
(R.S. Morrison y col., Proceedings of the Nacional Academy of
Sciences, 1986, 83, 7537 a 7541; K. Abe y col., 1990,
53, 221 a 227) y se potencia un efecto de esto tipo de forma
sorprendente mediante el bFGF en neuronas del hipocampo. Este
hallazgo sugiere muy fundamentadamente que el nefiracetam, que es
bien absorbido y cruza la barrera hematoencefálica, debería
permitir la regeneración de las neuronas del cerebro dañadas en
mamíferos, por ejemplo, tras una isquemia, favoreciendo así la
reparación del cerebro y se puede usar para combatir la
neurodegeneración en mamíferos, de forma particular tras una
isquemia.
Esta estimación se confirma con el efecto de
nefiracetam en aprendizaje espacial y retención en ratas con
embolismo cerebral, tratadas durante 9 días con nefiracetam o
vehículo, partiendo de las 24 horas de embolización. De forma más
particular, se observó una clara diferencia entre animales tratados
con nefiracetam y con vehículo en el ejercicio de aprendizaje
espacial del laberinto de agua 7 ó 9 días tras embolización. Además,
el efecto de nefiracetam se mantiene incluso tras lavado (en el día
17 tras embolización). Este resultado es predictivo de un efecto de
reparación del cerebro y muestra que la administración de
nefiracetam tras una isquemia provocada por un embolismo induce una
recuperación del conocimiento tras la isquemia.
Por tanto, un tercer objeto de la presente
invención es proporcionar el uso de nefiracetam o su sal es para la
preparación de medicamentos para la recuperación, o al menos para la
mejora de la recuperación de un paciente postisquémico tal como se
ha definido anteriormente. El tratamiento comprende la
administración a un paciente de una cantidad efectiva de
nefiracetam, habiéndose iniciando dicha administración hace más de
seis meses y dentro de los doce meses desde la isquemia. De forma
más particular, el medicamento comprende una composición
farmacéutica que contiene una cantidad farmacológicamente efectiva
de nefiracetam o su sal, como un principio activo, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Dicha cantidad efectiva de nefiracetam
es de forma ventajosa de 50, 60, 1200 mg, preferiblemente de 100 a
600 mg por dosis unitaria.
Una composición farmacéutica para tratar dicha
neurodegeneración postisquémica puede comprender una cantidad
farmacéuticamente efectiva de nefiracetam o su sal, como un
principio activo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica para la mejoría de
la AVC en dichos pacientes postisquémicos, puede comprender una
cantidad farmacéuticamente efectiva de nefiracetam o su sal, como un
principio activo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Una composición farmacéutica para la
recuperación de, o al menos la mejoría de la recuperación de, dichos
pacientes postisquémicos, puede comprender una cantidad
farmacéuticamente efectiva de nefiracetam o su sal, como un
principio activo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Como se indicó anteriormente, dichas
composiciones están preferiblemente en forma unitaria de
dosificación que se puede administrar por vía oral, comprendiendo
dichas formas unitarias de dosificación de 50 a 1200 mg,
preferiblemente de 100 a 600 mg, de nefiracetam o su sal por dosis
unitaria.
De acuerdo con una realización particular, el
uso de la presente invención se destina al tratamiento de la
neurodegeneración postisquémica en un mamífero. Esta realización
comprende la administración a dicho mamífero en necesidad de dicho
tratamiento de una cantidad efectiva de nefiracetam o su sal, de
forma más particular una composición farmacéutica que comprende una
cantidad efectiva farmacológica de nefiracetam o su sal, como un
principio activo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El
nefiracetam o su sal se administra para tratar la neurodegeneración
como una consecuencia de una isquemia. Mamíferos preferidos para ser
tratados son pacientes humanos postisquémicos, de forma ventajosa
pacientes postisquémicos que tienen las AVC deterioradas.
De acuerdo con una realización particular, el
uso de la presente invención se destina a la mejora de las AVC en
un paciente postisquémico. Esta realización comprende la
administración a dicho paciente de una cantidad efectiva de
nefiracetam o su sal, iniciándose dicha administración como se ha
definido anteriormente.
De acuerdo con una realización particular, el
uso de la presente invención se destina a la recuperación, o al
menos la mejora de la recuperación de, un paciente postisquémico.
Esta realización comprende la administración a dicho paciente de
una cantidad efectiva de nefiracetam o su sal, iniciándose dicha
administración como se ha definido anteriormente.
Estos usos se llevan a cabo administrando
nefiracetam o su sal en composiciones farmacéuticas como se ha
ilustrado anteriormente.
Las composiciones farmacéuticas por vía oral en
cuya forma se usará normalmente nefiracetam o su sal, se preparan
de una forma bien conocida de por sí en la técnica farmacéutica y
normalmente comprenden nefiracetam, como un principio activo, en
mezcla o de otra forma en asociación con un aditivo
farmacéuticamente aceptable. Para la preparación de estas
formulaciones dicho principio activo se mezclará normalmente con
excipientes tales como coadyuvantes disgregantes o desintegrantes,
aglutinantes, lubricantes, agentes de recubrimiento, agentes
colorantes y diluyentes.
Como aditivos farmacéuticamente aceptables para
la preparación de composiciones farmacéuticas, por ejemplo, se
pueden usar excipientes tales como glucosa, lactosa,
D-manitol, almidón, y celulosa cristalina;
coadyuvantes disgregantes o desintegrantes tales como
carboximetilcelulosa, almidón, y carboximetilcelulosa cálcica;
aglutinantes tales como hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, y gelatina;
lubricantes tales como estearato de magnesio y talco; y agentes de
recubrimiento tales como hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa,
polietilenglicol, y óxido de titanio.
Las composiciones se pueden administrar al
paciente postisquémico, por ejemplo, en la forma de comprimidos,
cápsulas, polvos, gránulos refinados, gránulos, grageas, solución,
jarabes o suspensiones.
El ejemplo de la composición farmacéutica;
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El siguiente ejemplo ilustra la invención pero
sin limitarla.
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Ejemplo
1
Se inyectaron a ratas Wistar macho que pesan de
190 a 220 g un total de 700 microesferas (48 \mum de diámetro) en
la arteria carótida común derecha de cada animal, con lo que tiene
lugar un embolismo cuasi-inmediato. Los animales
embolizados se dividieron de forma aleatoria en 2 grupos, cada uno
de 13 animales con igual déficit neurológico, denominados como
"control" (embolismo más vehículo), o "nefiracetam"
(embolismo más nefiracetam 10 mg/kg/día). Además, se usó un grupo
de 13 animales no embolizados "normales (tratamiento
simulado)". La administración de nefiracetam o de su vehículo
comenzó en el mismo día de la embolización y tratamiento que duró 9
días. Siete días tras la embolización se sometieron las ratas
embolizadas a un ensayo de laberinto de agua, adaptándose dicho
ensayo de laberinto de agua del ejercicio de laberinto de agua de
Morris. Se determinó el tiempo que llevó encontrar la plataforma
(latencia). Si una rata fracasaba al encontrar la plataforma en los
180 segundos, se finalizaba el ensayo y se asignaba a la rata un
valor de 180 segundos. Se llevó a cabo el experimento en dos
sesiones diferentes. En la primera sesión, al decimoséptimo día se
sometieron las ratas embolizadas al ensayo de aprendizaje espacial
realizándose tres ensayos por día durante tres días (desde el día 7
al día 9). En la segunda sesión, una semana después del último día
del ensayo de aprendizaje espacial (es decir, en el día 17), se
realizó un ensayo de retención con el que se sometió a cada rata a
tres entrenamientos consecutivos para aprender y recordar la
localización de la plataforma. La tabla 1 muestra la latencia media
(en segundos) para alcanzar la plataforma en ensayos tanto de
aprendizaje espacial como de retención. Esta tabla muestra la clara
diferencia en capacidad de aprendizaje entre los animales con lesión
en cerebro tratados con nefiracetam y con vehículo (control) cuando
se ensayaron en los días 7 a 9 post-embolismo. Esta
diferencia es estadísticamente significativa (p < 0,05 en
comparación con el control, ensayo t). Esta tabla también muestra
un efecto claro del nefiracetam en el ensayo de retención, en el que
se observa una diferencia reseñable entre los animales embolizados
tratados con nefiracetam y con vehículo.
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La tabla 2 resume el número de animales que, en
las condiciones anteriormente descritas, fracasan al encontrar la
plataforma en 180 segundos.
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La tabla 2 muestra la diferencia clara entre los
animales tratados con nefiracetam y los controles.
Se usa
N-(2,6-dimetilfenil)-2-(2-oxo-1-pirrolidinil)acetamida
o su sal para la preparación de medicamentos, en particular
composiciones farmacéuticas que lo contienen como un principio
activo, para el tratamiento de la neurodegeneración en pacientes
humanos post-isquemia. La administración precoz de
nefiracetam en las composiciones farmacéuticas tras una isquemia
permite una mejora de las actividades de la vida cotidiana y la
recuperación, o al menos la mejora en la recuperación de, pacientes
postisquémicos.
Claims (7)
1. Uso de nefiracetam o una sal del mismo para
la preparación de un medicamento para el tratamiento de la
neurodegeneración post-isquémica, en el cual dicho
tratamiento lleva iniciado más de 6 meses y se inicia en los 12
meses después de dicha isquemia.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que
dicho tratamiento de la neurodegeneración postisquémica se destina
a una mejora global.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que
dicho tratamiento de la neurodegeneración postisquémica se destina
a mejorar los síntomas psiquiátricos, la espontaneidad reducida, los
trastornos emocionales, la disfunción intelectual o las actividades
de la vida cotidiana.
4. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el cual dicho tratamiento de la
neurodegeneración se destina a la recuperación, o al menos a la
mejora de la recuperación, de un paciente postisquémico.
5. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el cual dicho medicamento está en
forma de dosis unitaria oral.
6. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el cual dicho medicamento contiene
de 50 a 1.200 mg de nefiracetam.
7. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el cual dicho medicamento contiene
de 100 a 600 mg de nefiracetam por dosis unitaria.
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