JPH0436236A - 脳神経障害及び脳循環代謝障害の改善治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は脳神経の損傷・変性に起因する障害、疾患及び
脳循環代謝障害の改善・治療剤に関する。

〈従来の技術〉 そう病、うつ病、分裂病、せん妄あるいは不安症などの
精神神経疾患は、種々の神経伝達物質の作用系、代謝系
などの異常が第一義的関与を行っているとみなされる精
神病であり、各種の向精神薬による薬物療法が広く行わ
れている。

一方、脳・神経系の細胞の器質的、物理・化学的さらに
機能的損傷・変性等に起因する中枢神経の障害による疾
患あるいは末梢神経の障害による疾患の改善・治療剤は
現在までのところ、わずかしかなく、そのような神経疾
患治療薬の出現が期待されている。

特開昭５２−３４９１２号公報には、ガングリオシドを
、媒体中に分散または溶解せしめることからなる、中枢
神経系および末梢神経系における神経刺激伝達障害に起
因する病理にを効な医薬が開示されている。

特開昭５９−２２２４２４号公報には、牛脳より抽出さ
れたガングリオシド混合物やガングリオシドの中の単一
成分が神経の初代培養細胞や神経芽腫瘍細胞の増殖や神
経突起の形成および突起の伸長に促進的に作用すること
、及び神経障害の動物モデルにおいてもメコバラミン同
様の効果を有することが開示されている。

このガングリオシドの混合物がイタリアではクロナシア
ル■（Ｃｒｏｎａｓｓｉａｌ＠）の名称で市販されてい
る。しかしながら、ガングリオシドは異種の動物由来の
天然抽出物であり、それ自身のあるいは夾雑物の抗原性
の問題も皆無とは考えられず、またガングリオシドを製
薬上、均一な安定な物質として規格設定し、調製するこ
とはなかなか難しい。

また、生体中には神経の成長、再生に作用する因子が知
られ、神経成長因子（ｎｅｒｖｅ　ｇｒｏｗｔｈｆａｃ
ｔｏｒ、　ＮＧＦ）または神経栄養因子（ｎｅｕｒｏｔ
ｒ。

ｐｈｉｃ　ｆａｃｔｏｒ）などと呼ばれている。これら
の因子は高分子のタンパク質であり、神経疾患への適応
にはまだ技術的に解決すべき問題が多い。

他方、特公昭５９−２８５４８号公報には２イソプロピ
ルアミノピリミジンオルトリン酸およびそれを含有する
末梢神経病治療剤が開示されている。そして一般名イサ
キソニンーリン酸塩（ｉｓａｘｏｎｉｎｅ　ｐｈｏｓｐ
ｈａｔｅ）は臨床研究されたが、現在は市販されていな
いようである。末梢神経障害の治療の分野で用いられて
いる薬剤としては日本国内ではビタミン類の一種のメコ
バラミンかあるのみである。

本発明において、有効成分として用いられるフエバルバ
マート（ｆａｂａｒｂａｍａｔｅ）及び関連のマロニル
尿素銹導体は、特開昭５４−１４４３８４号（特公昭６
１−１８５５３号公報並びに英国特許公告１−５８１８
３４号明細書に対応）及び特開昭５９−２０５３７０号
公報に記載されている。前者の特開昭５４−１４４３８
４号公報には、３種のマロニル尿素誘導体からなる一連
の錯体が、精神安定作用さらに詳しくは振順の治療にお
いて特に有用な作用を有すると記載されている。また同
公報には「これらは（鎮静および／または精神安定作用
を有するマロニル尿素の誘導体は一般に）感情的なもの
であるか、アルコールに由来するか、薬剤１こよるか、
または精神に由来するかを問わず不安な状態および精神
運動障害を含めて、多数の神経障害の治療のために臨床
的に広く使用されてきｌ：向精神性薬剤の大部分を構成
している。」との記載がおる。

この特許公報の第（１３）頁および第（１４）頁には、
マロニル尿素誘導体の薬効の評価のため挙動試験、抗け
いれん活性の試験およびアルコールの効果の非相乗化作
用の生物学的試験におけるフエバルバマートの効果が検
討されているにすぎない。

それ故、上記引用箇所も含めこの特許公報に記載された
発明でいう「神経障害」とは、本発明の神経の損傷・変
性に伴う障害・疾患あるいは大脳老化、脳血管性釉呆お
よびアルツハイマー型老年性痴呆を含む学習、記憶およ
び認識機能障害と関連した大脳等血管およびニューロン
退化障害と同じものではなく、一般的ないわゆる精神（
神経）病を指すものと解される。

また、後者の特開昭５９−２０５３７０号公報には、「
フエバルバメートが属する一般的な群のＮ−置換ピリミ
ジントリオン類は催眠性または鎮静性を全く伴なうこと
なく良好な精神興奮性質を有しそしてこの化合物それ自
体は振順（しんせん）を避けるためのアルコールへの依
存および永久中毒という悪循環をｔ二ち切ることを可能
ならしめる。

さらに本発明者等はこれらの一般的に記載されたｔＵｔ
の外に、フエバルバメートは老人病患者の般的な看護に
非常に役立つことを見出した。かかる患者は興奮、動揺
および攻撃の発作を起しやすくそしてしばしば非常に反
社会的になる。一連の臨床試験において本発明者等はフ
エバルバメートの投与が老人病の精神安定に有意な改善
効果をもたらすというこを見出した。これはいずれかの
穏和な鎮静作用の結果ではない、。寅際、フエバルバメ
ートはそれの作用において過敏性の老人病の治療のため
に現在臨床用に使用されている最良の化合物よりも優れ
ているように思われる。

他の精神病剤と対比してフエバルバメートは人格に影響
せずそして患者の覚随または他の精神反応を抑圧するこ
ともない。老人はしばしば非常に精神的にもろいのでこ
のことは製品の重要な性質である。本発明者等はフエバ
ルバメートが患者をより社会的にさせ、精神的に機敏に
ししかも一般的によく受容される静かで且つ延長された
精神刺激をもたらすことを見出した。

７エバルバメートの作用が精神安定剤たるピパムペロン
（ｐｉｐａｍｐｅｒｏｎ）　　［ｌ　　　（ｐ−フルオ
ロフェニル）−４−（４−ピペリジノ−４−カルバモイ
ルピペリジノ）−１−ブタン］またはコリン抑制性化合
物のピペリデン（ｂｉｐｅｒｉｄｅｎｅ）　　（ａ−５
−ノルボルネン−２−イル−α−フェニル−１−ピペリ
−ジンプロパノール）のいずれよりも好ましいことを示
す試験を老人病患者を使用して実施した。一般に本発明
によれば１日当り各１５０ｍｇの３単位であるより好ま
しい投与量において多数の不快状態が何等の二次効果を
検出され得すに顕著に改善されたことが見出された。特
に、その精神状態が以前には非協力であった患者達が一
般にはるかにより従順になるというように改善された。

興奮性、攻撃性および動揺の症状も顕著に改善された。

かかる試験の評価は外見上でなされる。

したがって本発明のさらに別の特徴によれば本発明者等
は実質的に意識をそこなったりモして／または鎮静をも
たらしたすせずに過敏性および反社会的行動を減少させ
るに有効な量の７エバルバメートを老人に投与すること
からなる過敏性および他の反社会的行動を抑制するため
の老人に対する治療方法を提供するものである。」と記
載されている。

〈発明が解決すべき問題点〉 本発明の目的は、神経の損傷・変性に伴う障害、疾患の
改善・治療剤を提供することにある。

本発明の他の目的は、大脳老化、脳血管性痴呆およびア
ルツハイマー型老年性釉呆を含む学習、記憶および認識
機能障害と関連した大脳等の血管およびニューロン退化
障害の改善、治療剤を提供することにある。

本発明の他の目的は、フエパルパマートの従来知られた
薬理作用とは別の新規な薬効、すなわちフエバルバマー
トが神経細胞、特にマウス、ヒト等の神経芽腫癌細胞の
神経突起を伸展させる活性及びトリエチルスズ誘発脳浮
腫に対する拮抗活性を有するという発見に基づいて、フ
エバルバマートを活性成分とする神経の損傷・変性に伴
う障害、疾患および大脳老化、脳血管性痴呆およびアル
ツハイマー型老年性函呆を含む学習、記憶および認識機
能障害と関連した大脳等の血管およびニューロン退化障
害の改善・治療剤を提供することにある。

本発明のさらに他の目的および利点は以下の説明から明
らかとなろう。

く問題−点を解決するための手段〉とく作用〉本発明に
よれば、本発明の上記目的及び利点は、１−（３−ブト
キシ−２−カルバモイルオキシグロピル）−５−エチル
−５−フェニル（ＩＨ，３Ｈ，５Ｈ）−ピリミジン−２
，４，６−トリオンまたはそのアルカリ塩あるいはその
酸付加塩を有効成分とする、神経の損傷・変性に伴う障
害、疾患あるいは脳循環代謝障害の改善・治療剤によっ
て達成される。

本発明の改善・治療剤は中枢神経および末梢神経のいず
れの神経の損傷・変性に伴う障害、疾患にも有効である
。

中枢神経系についての障害・疾患としては、例えば頭部
外傷あるいは脳虚血、脳梗塞、脳出血、脳動脈硬化、脳
静脈血栓なとによる脳血管障害、これらの脳血管障害に
よる脳の機能的損傷およびそれらに随伴する知的機能の
低下はかの症状、後遺症としての種々の精神症状がある
。また多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、急性散在性
脳を髄炎、ワクチン接種後脳炎、スモン、痴呆、アルツ
ハイマー症候群等も包含される。

また、末梢神経系の障害としては、各種のニューロバチ
−が代表としてあげられる。例えば、外傷性あるいは炎
症性、免疫学的原因の神経根病変を含めて、運動原性、
知覚性およびあるいは客観性の反射遅滞を伴った種々の
末梢神経障害、およびアルコールや薬剤性の、また糖尿
病性等の代謝性の、また特発性の末梢神経障害などがあ
げられる。より具体的には、顔面神経麻痺、坐骨神経麻
痺、を動性筋萎縮症、筋ジストロフィー、重症筋無力症
、ギラン・バレー症候群、またリウマチなどがあげられ
る。

本発明の改善・治療剤の有効成分であるフエバルバマー
トは、それ自体の遊離塩基として、また場合によりアル
カリ塩あるいは酸付加塩として治療に供される。好適な
アルカリ塩としてはカリウム塩、ナトリウム塩、リチウ
ム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アニン塩、アル
ミニウム塩などを挙げることができる。好適な酸付加塩
としては塩酸塩、酢酸塩、トシル酸塩、メタンスルホン
酸塩、コーハク酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、マレイン酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、７マル酸塩、ナフタレンス
ルホン酸塩などがあげられる。

本発明のフエバルバマートの脳神経障害及び脳循環代謝
障害の改善・治療剤としての生物活性、急性毒性を以下
の実施例に示す。

実施例１ フエバルバマートの神経系細胞に対する活性をｉｎ　ｖ
ｉｔｒｏで試験した。神経系細胞としてはマウス神経芽
腫癌細胞ｎｅｕｒｏ−２ａ株（東京大学・医学部・第２
生化学教室より分与）、ＭＳ−２０ＹＳ株、ヒト神経芽
腫癌細胞ＧＯＴＯ株、ＮＢ−１株（同じく東大・生化学
教室より分与）などを用いた。

１０％の牛胎児血清を含む培地Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓＭ
ｏｄｉｆ　ｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ’　ｓ　Ｍｅｄｉｕｍ　
（Ｄ　Ｍ　Ｅ　Ｍ　）中で対数増殖期のマウ；ｌ　−ｎ
ｅｕｒｏ　−２ａ株の細胞を１．０００ｃｅｌｌｓ／ウ
エル（ｗｅｌｌ）となるように、４８ウエルのプレート
にまいた。各ウェル０．２５ｍ１２の培養液で、１日培
養し、そのあと各検体およびＦＣ３を含、む培地に換え
２４時間更に培養した。次に培地と同量（０，２５ｗＱ
）の４％グルタルアルデヒド溶液を添加し、室温に２時
間放置し、細胞を固定した。水洗後、０−０５％メチレ
ンブルー水溶液を加え、細胞を染色し、顕微鏡下で肉眼
的に神経突起伸展細胞（細胞の長径の２倍以上の長さの
突起を１本以上有する細胞とした）をカウントし、全体
の細胞数に体する割合を求めた。ウェル中央の底につけ
たマークを中心として左右連続５視野以上（ウェル全表
面積の２％以上）観察し、細胞数にして２００個以上に
ついてカウントした。

フエバルバマートの１薬剤濃度につき：１Ｉｌｆ−’）
実施し、数値は平均値士Ｓ、Ｄ、で表わした。結果を第
１表に示す。

第１表 また、他の神経芽腫癌細胞でのｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験で
も、同様の結果が得られた。

さらに中枢神経障害モデルをラット、マウス等で作成し
、本発明のフエバルバマートの薬効を試験した。すなわ
ち、水銀中毒により、神経障害をおこしたラット、マウ
ス等を作成し、本発明のフエバルバマートの活性を試験
したところ、症状の改善、正常状態への回復に対する促
進効果、治療効果を有することが示されｔ；。

またラット脳の黒質ドーパミン細胞を６−ヒドロキノド
ーパミンの微量注入により化学的に破壊し、運動障害を
起こさせた。次に２週間後うット脳の破壊側の尾状核に
胎児脳ドーパミン細胞を移植して一運動障害の改善を計
った。すなわち、移植の日より、本発明の７エバルバマ
ートを連日２週間腹腔的投与し、運動障害の改善および
移植細胞の成育に対する作用を調べた。本発明の７エバ
ルバマートは、運動障害の改善等への促進効果を有する
ことが明らかになった。

方、末梢神経障害モデルである坐骨神経を圧挫したラッ
トを作製し、本発明の７エバルバマートの効果を試験し
たところ、圧挫側後肢の針量距離およびｔｗｉｔｃｈ　
ｔｅｎｓｉｏｎのような機能のパラメーター、さらに後
肢の長針伸筋およびヒラメ筋重量等の正常値への回復に
対して、フエバルバマートは促進効果を有することが明
らかになった。

又、７エバルバマートのトリエチルスズ誘発脳浮腫に対
する作用を検討したところ、フエバルバマートは脳循環
代謝改善剤であるビンポセチン同様に、脳浮腫の生成を
有意に抑制した。以下に実施例２により説明する。

実施例２ トリエチルスズ誘発脳浮腫に対する作用ラツ・トにトリ
エチルスズ（２ｍｇ／　ｋｇ）を１日１回毎朝（午前９
時）５日間連日経口投与することによって生ずる脳浮腫
に対するフエバルバマートの作用を検討した。薬物は、
１日２回（午前９時、午後３時）４日間連日および、５
日目は１日１回（午前９時）経口投与した。５日目の午
後３時にラットを層殺し、刷本分量を測定した。

フエバルバマート（ｌ　ＯＯ，１０００ｍｇ／にζ）お
よびビンポセチン（５０ｍｇ／　ｋｇ）は、トリエチル
スズによる刷本分量増加に対して拮抗作用を示した。

結果を第２表に示す。

トリエチルスズによる脳浮腫は細胞障害性の脳浮ｍ−ｃ
ある。フエバルバマートが脳循環代謝改善剤のビンポセ
チン同様にこの脳浮腫を抑制したことは、フエバルバマ
ートの脳循環代謝改善剤としての有用性を示したことに
なる。

実施例３ フエバルバマートを動物に経口投与し、ＬＤ、。

（ｍｉ＋／ｋｇ）を求めたところ、マウスについても、
ラットについても２０．０００ｍｇ／ｋｉ＋以上であつ
ｊ二。

本発明の７エバルバマートは前記のように、神経系細胞
の神経突起の形成および伸長に促進的な効力を持ち、ま
た神経障害ラット、マウス等においても、神経再生効果
、運動機能回復効果および学習・記憶、改善・回復効果
及び抗脳浮腫効果を有し、中枢神経及び脳血管障害や痴
呆、また末梢神経障害などの神経系疾患の改善・治療に
好適に使用されうる。また、知覚・感覚機能及び自律機
能に関与する神経組織・細胞の障害に起因する神経系疾
患の回復および改善・治療にも好適に使用されることが
期待される。

本発明において有効成分として用いられるフエバルバマ
ートは、通常医薬組成物の形で用いられ、経口、皮下、
筋肉内、静脈内、鼻内、皮膚透過および直腸経路といっ
た種々の経路により投薬される。

本発明の組成物は、例えば錠剤、カプセル、散剤、顆粒
、トローチ、カシェ−、エリキシル、乳濁液、溶液、シ
ロップ、懸濁液、エアロゾル、軟膏、無菌注射器、成形
バッグ、テープ、軟質および硬質ゼラチンカプセル、生
薬および無菌包装粉末などの形にすることができる。製
薬的に許容される担体の例は、乳糖、ぶどう糖、蔗糖、
ソルビトール、マンニトール、とうもろこし澱粉、結晶
セルロース、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルジ
ネート、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビ
ニルピロリドン、トラガカントゴム、ゼラチン、ンロツ
プ、メチルセルロース、カルボキンメチルセルロース、
メチルヒドロキシ安息香酸エステル、プロピルヒドロキ
シ安息香酸エステル、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、不活性なポリマー類、水または鉱油などである。

固体または液体組成物のいずれも、上記のような充填剤
、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、崩壊剤、乳濁および懸濁剤
、保存剤、甘味剤あるいは芳香剤などを含み得る。本組
成物は、また患者に投薬の後、活性成分が急速に、持続
的にまたは遅延的に放出されるように処方することがで
きる。

経口投与の場合、フエパルパマートは、担体および希釈
剤と混合され、錠剤、カプセル剤などの形にされる。非
経口投与の場合、活性成分は１０％ブドウ糖水溶液、等
侵食塩水、無菌水あるいは類似の液体に溶解され、静脈
内に点滴または注射により−１あるいは筋肉内注射によ
り投与されるべくバイアルまたはアンプルに密閉される
。有利には溶解補助剤や局所麻酔剤、保存剤および緩衝
剤も媒体中に含めることもできる。安定性を増すために
は、本組成物をバイアルやアンプルに注入した後に、凍
結乾燥することも可能である。非経口投与の他の場合と
しては軟膏剤、パップ剤とじて経皮的に投与される製剤
がある。この場合成型バッグやテープ剤が有利である。

本組成物は単位投薬量形状あたり０．１ないし２００Ｏ
ｎ＋ｇ、より一般的には０．５ないし１０００ｍ！？の
活性成分を含有する。

フエバルバマートは広い投薬量範囲にわたって有効であ
る。たとえば、−日あたりの投薬量は普通０．００３ｍ
ｇ／ｋｇないしｌ　ＯＯｍｇ／　ｋｇの範囲に入る。実
際に投与される化合物の量は、投与される化合物Ｊこよ
りまた個々の患者の年令、体重、反応、患者の症状の程
度、投与経路等により、医者により決定される。従って
上記の投薬量範囲は本発明の範囲を限定するものではな
い。−日の投薬回数は１〜６回、通常１〜４回が適当で
ある。

フエバルバマートは、それ自体で有効な中枢神経及び脳
血管障害改善治療剤、末梢神経障害治療剤であるが、必
要ならば一つまたはそれ以上の他の同効薬との組合せに
よっても投薬できる。

以下寅施例により本発明の詳細な説明する。

調剤例１ 活性成分２００ｍｇを含有する錠剤は以下のようにして
製造される。

活性成分 トウモロコノデンプン 結晶セルロース 軽質無水ケイ酸 錠剤当り ００ｍｇ ０ｍｇ ２ｍ９ ７ｍｇ 上記成分を８０メツ／ユふるいを通し、完全に混合する
。得られた粉末を圧縮成形し、重量３００ｍｇの錠剤を
製造する。

調剤例２ 活性成分１００ｍｇを含有するカプセル剤は以下のよう
にして製造される。

活性成分 トウモロコシデンプン 乳　　糖 カプセル当り ００ｍｇ ０ｍｇ ｌｌ１ｇ 上記成分を混ぜ合せ、８０メツシユふるいを通し、完全
に混合する。得られた粉末を１５０＋ａｙずつカプセル
に充填する。

ほか１名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、１−（３−ブトキシ−２−カルバモイルオキシプロ
   ピル）−５−エチル−５−フェニル（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ
   ）−ピリミジン−２，４，６−トリオンまたはそのアル
   カリ塩あるいはその酸付加塩を有効成分とする、脳神経
   の損傷・変性に起因する障害、疾患の改善・治療剤。 ２、１−（３−ブトキシ−２−カルバモイルオキシプロ
   ピル）−５−エチル−５−フェニル（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ
   ）−ピリミジン−２，４，６−トリオン、そのアルカリ
   塩あるいはその酸付加塩を有効成分とする、大脳老化、
   脳血管性痴呆およびアルツハイマー型老年性痴呆を含む
   学習、記憶および認識機能障害と関連した脳血管および
   ニューロン退化障害の改善治療剤。