PT86061B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas analgesicas contendo uma mistura sinergica de ibuprofen con tizanidina - Google Patents
Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas analgesicas contendo uma mistura sinergica de ibuprofen con tizanidina Download PDFInfo
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Description
A presente invenção refere-se a novas composições farmacêuticas contendo ibuprofeno e tizanidina com actividade analgésica e miotonolítica, bem como a processos para induzir analgesia e às condições de tratamento associadas com o aumen·· to de tonuB muBcular.
ibuprofeno /ácido 2-(4-isobutilfenil)-propiónico7 é um agente analgésico e anti-inflamatório conhecido. 1? apropriado para utilização no tratamento de dores e doenças inflamatórias em doses até 1800 mg diários, Todavia, esta Bubu tância tem um pontencial para efeitos colateraie adversos, por
exemplo efeitos colaterais gastrointestinais, tais coro dores abdominais, indigestão, náusea, úlcera gástrica. Além disso a sua eficáoia em geral alcança um patamar no limite superior da sua gama de dosagem eficaz, acima da qual a administração de doses adicionais do fármaco não aumentam o efeito analgésico ou antiinflamatório,
Λ tlxaniaina /5-cloro-4-(2-ioidazollno-2-il0rino)-. -2,l,3-benzotiadlazol7 é um agente miotonolítico conhecido,
De acordo com a presente invenção descobriu-se agora, surpreendentemente, que a administração de uma combinação fixa de tizanidina e ibuprofeno pode exibir propriedades particularmente vantajosas e imprevisíveis, por exemplo pode proporcionar excelente actividade analgésica e relaxante muscular, eficaz e rapidamente, e pode ser muito bem tolerada. Por exemplo, podem observar-se efeitos colaterais menores e menos sérios, tais como por exemplo efeitos colaterais gastrointestinais, Além disso tornam-se necessárias quantidades menores de ibuprofeno para o mesmo efeito analgésico.
efeito analgésico e a tolerância da composição de acordo com a invenção podem ser observados em ensaios farmacológicos standardizados e em experiências clínicas.
Um ensaio farmacológico é o ensaio de dor de artrite adjuvante n,· rato /Ã. 7/. Pircio et al, urop. -T. Pharmacology JJ1, 207-215 (197527 realizado do seguinte modo: Ratos macho (da estirpe OPA) pesando 110 a 120 g foram injectados por via subcutânea com 0,1 ml de uma suspensão de Eycobacterium butyricum em óleo de parafina (C,5 mg de micobact./ /0,1 ml de óleo) na base da cauda. Os efeitos do tratamento em ensaio foram investigados 18 dias mais tarde quando se tinha desenvolvido uma artrite pronunciada nas patas posteriores. 30 minutos antes da administração a articulação do pé das patas posteriores, direita ou esquerda, foram dobradas por meio
de um transdutor Statham até ocorrer a vocalizarão. Cs ratos que não vocalizavam foram eliminados do ensaio, Pepois de 1, 2, 3 e 5 h após a administração oral da substância ensaiada repetiu-se o processo de flexão. A pressão fornecida foi expressa em unidades arbitrárias. 0 limiar foi expresso como o valor médio de 3 medidas sucessivas. Os animais nos quais o limiar foi duplioado foram considerados coiro estando protegidos. A tizanidina é administrada p.o. em doses de 0,1 até 15 mg/kg e o ibuprofeno em doses de 10 a 100 mg/kg p.o», separadamente ou em combinação.
A utilidade benéfica das composições de acordo com a presente invenção também pode ser demonstrada em ensaiou clínicos, realizados por exemplo dc seguinte modo:
Uma experiência é realizada sobre 1C5 pacientes, masculinos e femininos, com idades compreendidas entre 18 e 70 anos. Os pacientes seleccionados exibem dores agudas na zona posterior inferior, com severidade pelo menos moderada, de implantação recente, com ou sem ciática, conjuntamente com limitações dolorosas de movimentos da espinha dorsal.
Foram excluídos deste estudo pacientes grávidas, em amamentação, com casos malignos, com osteoporose, ou com casos prévios de cirurgia da espinha dorsal, ou os que exigiau tratamento clrdrgico. Também foram excluídos os que apresentavam uma história clínica de doenças sistémicas significativas, alergia ou sensibilidade a qualquer das substâncias em estudo: e os que tinham doenças reumáticas para além da osteartrose.
Os pacientes foram privados de outros analgésicos substâncias antiinflamatórias, antiespasmódicos, relaxantes musculares ou anxiolíticos, antihipertensivos ou anticoagulantes, durante o período de estudo.
ensaio foi efectuado numa configuração randondeada de dupla entrada. Gada paciente foi colocado num de 2 grix
ροβ de trata ento, recebe .ido ou comprimidos contendo 4 mp de tizanidina e 400 mg de ibuprofeno 3 vezes por dia (51 pacientes), ou recebendo comprimidos que continham 400 mg de ibuprofeno 3 vezes por dia (54 pacientes). C tratamento foi efectua·· do durante 7 dias.
médico vigiava o paciente no início do estado (dia 1) e depois de 3 e 7 dias de tratamento. O paciente recebia uma folha infor; ati/a e pedia-se-lhe que completasse um diário. Pedia-se ao médico que registasse os seguintes elementos em cada consulta:
Data e hora da consulta.
Se o paciente tinha ciática (aumento/fraca/moderada/severa). Pulsação (batimento/minuto).
Presslo sanguínea (em repouso, sistólica e diastéllca, mrahg). Capacidade funcional (severamente restrita, moderadamente restrita, levemente restrita, não restrita).
Dor em movimento (nenhuma, fraca, moderada, severa).
Dor em repouso (nenhuma, fraca, moder&ua, severa).
Dor à noite (nenhuma, fraca, moderada, severa).
Se o paciente é capaz de tratalhar (sim, não, não empregado).
Adicionalmente nos dias 3 e 7 registou-se também o seguinte:
estado do paciente comparado com a primeira visita (dia 1) (muito melhor, melhor, o mesmo, pior, muito pior).
Se os comprimidos tinham ajudado (não ajudara; , ajudaram um pouco, ajudaram bastante).
asos adversos.
Satisfação (contagem de comprimidos).
Foram retiradas amostras de sangue venoso antes
do início do estudo, e no teri.o do estudo, para medir o seguir te:
Contagem sanguínea completa, hemoglobina, '.SR, aspartato-aminotransferase, alamina-aminotransferase, gama-C fosfatase alcalina, bilirubina, proteína total, albumina, globulina, ácido drico, ureia, creatixiina, cálcio, fosfatos, glucose» colesterol e triglicéridos.
Pediu-se a todos os pacientes que preenchess li um boletim diário incluindo escalas analógicas visuais CA) compreendendo: dor em movimento (VAS).
Por em repouso (VAS).
Pores durante a noite anterior (VAS).
Pores comparadas com o dia anterior (melhor, igual, pior)♦
Interferência da dÕr com actividade diárias (VAC).
Os tratamentos foram comparados utilizando o teste U de Pann-vhitney. rm tratamentos as comparações foram feitas utilizando o teste de pares combinados de .vilcoxon, do dia 1 para o dia 3 e do dia 1 para o dia 7. Sstes dados foram resumidos por médias e desvios padrlo (SP) com valores ? apropriados para os vários testes»
Os dados por categorias foram resu: idos por tabelas de frequência e os tratamentos foram comparados utilizando um teste de qui quadrado. As categorias de intensidade dolorosa foram combinados em dois grupos: nenhuma ou fraca, e mo derada ou severa, Cstas tabelas foram analisadas utilizando ou teste binomial. As comparações de resultados dentro de tratamentos, sempre que possível, foram de novo realizadas utilizando o teste de pares combinados de ilcoxon. Foi também usado um teste binomial para*comparar a frequência de acontecimentos adversos específicos em cada grupo de tratamento.
Obtiveram-se os seguintes resultadosi
Um número signiflcativamente menor de pacientes teve dores moderadas ou severas à noite após um tratamento de 3 dias com a combinação (18 do que os tratados com ibuprofeno (37 ¢), /T » 0,025?· -enos pacientes tiveram dores moderadas ou severas em repouso no dia 3 (? « 0,018) e no dia 7 (P - 0,019) apôs o tratamento cor a combinação, er comparação com os tratados com ibuprofeno.
Significativamente mais pacientes que iniciaram o estudo com dôr ciática moderada ou severa estavam melhores após o tratamento de 3 dias com a combinação (? « 0,039).
A avaliação de dôr em marcha pela escala analógica visual dos pacientes mostra que a combinação é signifioativamente melhor do que o ibuprofeno após 3 dias de tratamento (P - 0,029).
Após 3 dias de tratamento os médicos eram de opinião que a combinação tinha sido benéfica para 88 ? dos pacientes, enquanto que apenas 69 ·/ encontraram alívio no tratamento com ibuprofeno (9 χ 0,05).
Após 7 dias estas percentagens eram de 89 para a combinação e 75 / para o ibuprofeno (P = 0,13).
Oií nificativamente mais pacientes tratados com ibji profeno sofreram de efeitos colaterais gastrointestinais, por exemplo indigestão, náusea e dores abdominais, do que os tratados com a combinação (P = 0,002).
Os resultados deste estudo mostram que a combina· ςΐο de tizanidina e ibuprofeno tem uma entrada em acção mais rápida, maior eficiência e menores efeitos secundários gastrointestinais, do que o Ibuprofeno isoladamente.
As combinaçóes de acordo com a invenção são por coi seguinte úteis para induzir analgesia, por exemplo no tratamei
to de estados dolorosos e inflamatórios astcciados com e?:. asmos musculares dolorosos, especialmente para o tratamento de espasmos musculares dolorosos, por exemplo devido a distúrbios estáticos e funcionais da espinha dorsal ou cervical (síndroma cervical, torcicolite espasmódica aguda, dores na zona posterior inferior) ou espasmos pós-operatórios, por exemplo depois da cirurgia de discos herniados ou de osteoartrose da articulação da anca, ou depois de acidentes que causam lesões ao sistema músculo-esqueletal,
Hum seu outro aspecto a presente invenção revela um método de induzir analgesia, por exemplo para o tratamento de estados dolorosos e inflamatórios associados a espasmos musculares dolorosos, por exemplo para o tratamento de qualquer dos estados particulares anteriormente descritos relativamente a esse tratamento* num paciente que necessita do referido tratamento, método esse que compreende a administração ao referido paciente de uma composição farmacêutica contendo tizanidina e ibuprofeno, bem como o uso de uma composição farmacêutica contendo tizanidina e ibuprofeno em combinação fixa para o tratamento anteriormente definido,
A dose diária exacta da tizanidina e do ibuprofeno para utilização no método de acordo com a invenção, como é evidente, depende, entre outros factores, do modo de administração e do estado a ser tratado*
Uma dose diária conveniente da tizanidina situa-se na gama de cerca de 1 a cerca de 20 mg e de preferência 2 a 12 mg.
Uma relação ponderai indicada de tizanidina para ibuprofeno situa-se entre cerca de 1 : 50 até cerca de 1 : 2DQ preferivelmente 1 : 100,
Ce exemplos das quantidades preferidas de tizanidina na unidade de dosagem são 1, 2 e 4 mg de tizanidina. Os
I
exemplos das quantidades preferidas de ibuprofeno em formas de dosagem unitária são 100, 200 e 400 mg de ibuprofeno. Convenientemente uma forma de dosagem unitária é administrada uma até 3 vezes por dia. Cs exemplos das forma? de dosagem u iitária são os que contêm 2 mg de tizanidina e 200 mg de ibuprofeno, ou 4 mg de tlzanidina e 400 mg de ibuprofeno.
A tizaniõina pode ser administrada na forma de base livre ou na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, por exemplo o cloridrato, Cs sais farmacêuticamente aceitáveis do ibuprofeno são por exemplo os sais de potássio, de sódio ou de alumínio.
As preparações de acordo com a invenção incluem quaisquer formas apropriadas que sejam convenientes para administração entérica, de preferência a administração oral, c con preendem a tizanidina e ibuprofeno em comtfaação fixa. As composições preferidas de acordo com a invenção são formas apropriadas para administração oral, tais como comprimidos, cápsulas, drageias, granulados ou pílulas. Preferivelmente as combinações de acordo com a invenção constituem uma forma de dosagem unitária, contendo cada unidade de dosagem uma ruantidade pré-determinada de tizanidina e ibuprofeno.
As composições de acordo com a invenção podem conter a tizanidina e o ibuprofeno em mistura com diluentes, veículos ou outros excipientes farmaceuticnmente apropriados, convenientemente escolhidos cor. vista à prática farmacêutica con vencional. Por exemplo, os comprimidos, cápsulas, drageias, granulados ou pílulas podem conter, além dos ingredientes acti vos, cargas, agentes de granulação, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes lubrificantes, agentes dispersastes, agentes molhantes, agentes estabilizantes e corantes.
Adicionalmente, as composições da presente invenção podem ser formuladas de modo que a libertação dos in~redi-
entes activos ocorra apenas, cu provavelmente, nzma zona específica do trato intestinal, ou'mesmo que a libertação seja sustida de modo a proporcionar uma taxa de libertação controlada dos agentes activos. As formas do dosagem apropriadas para libertação controlada incluem comprimidos revestidos com um revestimento de libertação retardada, matrizes polimérícas de libertação controlada com os agentes activos e moldadas na forma de comprimidos ou cápsulas contendo estas matrizes poliméricae impregnadas.
Λ presente invenção revela também um processo paru a preparação de uma composição farmacêutica, processo que compreende a mistura de tizanidina e ibuprofeno nuca combinação fixa, em particular a mistura íntima da tizanidina e do ibuprofeno conjuntamente com um diluente ou um veículo farmaceuti camente aceitável apropriado para ua mesmos, e formando eventualmente uma forma de dosagem unitária* exemplo seguinte é ilustrativo da combinação da presente invenção e da sua preparação.
/
Exemplo: Comprimidos apropriados para administração oral
Os comprimidos revestidos por película, contendo os ingredientes indicados adiante, podem ser preparados por técnicas convencionais e são dteis para administraçãocral uma a 3 vezes por dia no tratamento de dores.
Claims (9)
- Cs ingredientes são porfcitaniente misturados de forma convencional e moldados por ccrpressão em comprimidos individuais compreendendo cada um 2 mg de tizanldina livre e 200 mg de ibuprofeno livre*1 . - Processo para a preparação de ccmposiçães farmacêuticas analgésicas contendo uma mistura de ácido 2-(4-isobutilfenil)-propiónico (Ibuprofen) com 5-cloro-4-(2-imidazolin-2-ilamino)-2,l,3-ten20tiadiazol (Pizanidlna) como ingredientes activos, com eficácia intensificada na obtenção de analgesia, caracterizado pelo farto do compreender misturar-se uma quantidade de uma combinação em proporções fixas de Tbupro fen ou dum seu sal far. aceuticamente aceitável com Tizanidina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável com uma mistura veicular e/ou auxiliar farr.aceuticamente aceitável, de preferência, numa proporção igual a cerca de 44 partes em peso do ingrsdiexte activo para 53 partes em peso de ingredientes auxiliares·
- 2 . - Processo de acordo com a reivindic.xção 1, caracterizado oelo facto de se conferir à referida mistura a forma de unidades de dosagem.
- 3 · - : rocessu de acordo cem a r -Lvi.xdie.ção 1, caracterizado pelo facto de a forma da unidade de doarem ser uma forma apropriada para administração aor via oral»
- 4-;. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se conferir à composição farmacêutica a forma de comprimidos,
- 5 » - Processo de acordo cor a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de cada unidade de dosagem compreender cerca de 1 mg de rizanidina.
- 6®. - ^rocesso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de cada unidade de dosagem compreender cerca de 2 mg de Pizanidina.73. - Processo de acordo cor., a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de cada unidade de dosagem corrreender entre cerca de 2 a cerca de 4 mg de fizanldina.
- 8 . - Processo de acordo com a reivindica ão 1,I caracterizado pelo facto de a proporção om peso entre & Pizanidina e 0 Ibuprofen estar compreendida entre cerca de 1 ; 5C e cerca de 1 : 2CC»
- 9-, - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a proporção em peso entre a 'Pizaν nidina e o Ibuprofen ser igual a cerca de 1 ι 1OO»
- 10···. - Processo para originar analgesia num paciente que necessita esse tratamento, caracterizado pelo facto de compreender a administração por via oral, a esse paciente duma quantidade diária duma composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 9» ·’θ aaneira que a dose diária de Xizanidina administrada esteja compreendida entre cerca de 1 e cerca de 20 miligramas, preferivelmente, entre cerca de 2 e cerca de 12 mg 1 a 3 vezes por dia.1Γ . - Processo para o tratamento de condições do4 lorosas e inflamatórias associadas com espasmos musculares dolorosos num paciente que precisa esse tratamento, caracteriza·· do pelo facto de se administrar por via oral a esse paciente uma composição farmacêutica de acordo cor. qualquer das .reivindicações 1 a 9, numa quantidade idêntica à referida na reivindicação 10.
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