JPH0643337B2

JPH0643337B2 - コリン・アセチル転移酵素活性賦活剤

Info

Publication number: JPH0643337B2
Application number: JP1131439A
Authority: JP
Inventors: 充男吉田
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1989-05-26
Filing date: 1989-05-26
Publication date: 1994-06-08
Anticipated expiration: 2009-06-08
Also published as: JPH02311422A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明は、生体内におけるアセチルコリン合成に重要な
働きを持つコリン・アセチル転移酵素の活性賦活剤に関
するものである。

［従来の技術および課題］アセチルコリンは、コリンとアセチル補酵素Ａ（以下、
アセチルCoAと称する。）からコリン・アセチル転移酵
素により合成されるコリン作動性神経繊維の伝達物質で
あり、種々の生体反応に関与している極めて重要な生体
内物質である。このアセチルコリンは、諸疾患の発症に
関与している。例えば、自己免疫疾患である重症筋無力
症は、骨格筋のアセチルコリン受容体が減少しており、
シナプス間隙アセチルコリン量を増加することにより症
状が緩解する。

また、アルツハイマー病およびアルツハイマー型痴呆症
の患者においては、大脳皮質中のアセチルコリンの減少
が認められており、脳内のアセチルコリン量を増加する
ことにより、症状が改善するといわれている。

さらにアセチルコリンは、胃酸の分秘を刺激し、胃腸管
の運動を亢進するため、消化管でのアセチルコリン量を
増加させれば、低下した胃腸機能は緩解する。

従って、生体組織でのアセチルコリン濃度を高める方法
が諸疾患の治療法として有望視されている。

アセチルコリンは生体内のあらゆる組織中で合成される
ものであり、現在、組織中のアセチルコリン濃度を高め
るために、以下に示す方法が用いられている。

アセチルコリンの原料となるコリンの前駆物質を与
え、アセチルコリンの生合成を促進する。

コリン・アセチル転移酵素活性を賦活し、アセチルコ
リンの生合成を促進する。

アセチルコリンの分解酵素であるコリンエステラーゼ
の酵素活性を阻害して分解を抑制する。

しかし、に関しては、優れた薬効を有する薬剤はな
く、コリン・アセチル転移酵素活性を賦活する薬剤の開
発が望まれていた。

［課題を解決するための手段］本発明者等は、コリン・アセチル転移酵素活性を賦活す
る薬剤を開発すべく鋭意研究を行った結果、漢方処方で
ある当帰芍薬散に優れた賦活効果を見いだし本発明を完
成した。すなわち、本発明は当帰芍薬散よりなるコリン
・アセチル転移酵素活性賦活剤（以下、本発明の薬剤と
いう。）である。

本発明の薬剤は、漢方処方の古典である金匱要略にその
構成生薬、分量、抽出法等が記載されており、冷え症、
貧血、腹痛等の諸疾患に使用されているが、コリン・ア
セチル転移酵素活性を賦活する作用のあることは従来全
く知られていなかったことである。

本発明の薬剤の構成生薬や構成比率は漢方の古典に則っ
て決められるが、漢方の古典には構成生薬の比率に幅が
あり、また生薬は産地、採取時期、自然条件等によって
含有される成分の量が変化するものであるため、各構成
生薬の混合比は適宜増減する必要がある。

従って本発明の薬剤は、芍薬：朮：沢瀉：茯苓：川３〜４）の範囲を満足すればいかなる混合比率でも構わ
ない。

さらに本発明の薬剤として特に好ましい混合比４：３：３）であり、これを１０〜２０倍量の水で煎
じ、滓を取り去ることにより本発明の薬剤を得ることが
できる。

また、携帯の便利さ、服用のしやすさ等を考慮４：３：３）の割合で混合した生薬から、熱抽出、固液
分離、濃縮、乾燥の過程を経て得られた乾燥エキス粉末
に賦形剤等を加え、製剤の通則に従って顆粒剤、カプセ
ル剤、錠剤等の剤型としても差し支えない。

本発明の薬剤の製造の具体例を示すと以下の如くであ
る。

具体例１ｇ、当帰３ｇの混合生薬に２２０mlの水を加えて１時
間、１００℃で加熱抽出し、得られた抽出液を濾過後、
スプレードライして３．８ｇの乾燥エキス粉末を得た。

［発明の効果］次に本発明の薬剤がコリン・アセチル転移酵素活性を有
することを実験例を挙げて説明する。

実験例１ウィスター系ラット（１５〜２０ケ月）を２群（２週間
投与群およびコントロール群）にわけ、これに具体例で
得た乾燥エキス粉末を１日１ｇ／kgの割合で餌に混入
し、飲料水と共に経口投与した。コントロール群には飲
料水のみを投与した。乾燥エキス粉末の投与終了後、ラ
ットを断頭し、脳を取り出し、大脳皮質の部分に０．２
％ポリオキシエチレン（１０）オクチルフェニルエーテ
ルを加えてホモジナイズし、以下に示す組成の混合液を
添加して３７℃で１５分間インキュベートした。

１０mMリン酸水素ナトリウム緩衝液を加えて反応を止
め、０．５％テトラフェニルボロンのアセトニトリル溶
液、次いで０．４％ブチルＰＢＤのトルエン溶液を加え
て分配し、トルエン層の放射活性を液体シンチレーショ
ンカウンターで測定し、コリン・アセチル転移酵素活性
とした。

混合液組成 ¹⁴ＣアセチルCoA ５０μ ２．５mM アセチルCoA ２５００．１Ｍエチレンジアミン四酢酸−Na₂ １０００．４Ｍシアン化ナトリウム５００．１Ｍ臭化コリン１００５．０Ｍ塩化ナトリウム１０００．３４Ｍリン酸水素ナトリウム３００フィゾスチグミン−ＳＯ_４１０牛血清アルブミン４０１０００μ その結果、コントロール群のコリン・アセチル転移酵素
活性は１．５５±０．１１μmol/g/hであるのに対し、
２週間投与群のそれは、１．８０±０．２４μmol/g/h
であり、酵素活性の賦活が確認された。

さらに本発明の薬剤の急性毒性試験についてddY系雄性
マウスを用いて行ったところ、いずれも１５ｇ／kg（投
与限界）の経口投与でも死亡例はなかった。

上記の結果より本発明の薬剤は、コリン・アセチル転移
酵素の活性を賦活し、毒性が低く安全性の極めて高いも
のであることが確認された。

従って本発明の薬剤は、生体組織のアセチルコリンの低
下によって起こる、あらゆる疾患の治療に有用である。

次に、本発明の薬剤の投与量および製剤化について説明
する。

本発明の薬剤はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共
に動物および人に投与することができる。投与形態とし
ては、必要に応じ適宜選択して使用され、錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、細粒剤、散剤等の経口剤が挙げられる。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で本発
明の薬剤の有効成分である乾燥エキス粉末の重量として
１〜１５ｇを、１日数回に分けての服用が適当と思われ
る。

経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、
カルボキシメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩
類等を用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示す如くである。

［結合剤］デンプン、デキストリン、アラビアゴム末、ゼラチン、
ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、結晶セルロース、エチルセルロース、ポ
リビニルピロリドン、マクロゴール。

［崩壊剤］デンプン、ヒドロキシプロピルスターチ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、カルボキシメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。

［界面活性剤］ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ショ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート８０。

［滑沢剤］タルク、ロウ類、水素添加植物油、ショ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレングリコー
ル。

［流動性促進剤］軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムゲル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウム。

また、本発明の薬剤は、懸濁液、エマルジョン剤、シロ
ップ剤、エリキシル剤としても投与することができ、こ
れらの各種剤形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有しても
よい。

次に実施例を挙げてさらに詳細に説明するが、本発明は
これにより何等制限されるものではない。

実施例１コーンスターチ４４ｇ結晶セルロース４４ｇカルボキシメチルセルロースカルシウム
１０ｇ軽質無水ケイ酸１ｇステアリン酸マグネシウム１ｇ具体例１で得た化合物１００ｇ計２００ｇ上記の処方に従って〜を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一錠２００mgの錠剤を得た。

この錠剤一錠には、具体例１で得た化合物１００mgが含
有されており、成人１日１０〜２５錠を数回にわけて服
用する。

実施例２結晶セルロース８９ｇステアリン酸マグネシウム１ｇカルボキシメチルセルロースカルシウム
１０ｇ具体例１で得た粉末１００ｇ計２００ｇ上記の処方に従って、およびの一部を均一に混合
し、圧縮成型した後、粉砕し、およびの残量を加え
て混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠２００mgの錠剤
を得た。

この錠剤一錠には、具体例１で得た粉末１００mgが含有
されており、成人１日１０〜２５錠を数回にわけて服用
する。

実施例３結晶セルロース５０ｇ１０％ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液
３９ｇカルボキシメチルセルロースカルシウム
１０ｇステアリン酸マグネシウム１ｇ具体例１で得た粉末１００ｇ計２００ｇ上記の処方に従って、およびを均一に混合し、常
法によりねつ和し、押し出し造粒機により造粒し、乾燥
・解砕した後、およびを混合し、打錠機にて圧縮成
型して一錠２００mgの錠剤を得た。

この錠剤一錠には、具体例１で得た粉末１００mgが含有
されており、成人１日５〜４０錠を数回にわけて服用す
る。

実施例４コーンスターチ３９ｇステアリン酸マグネシウム５０ｇカルボキシメチルセルロースカルシウム
１０ｇ軽質無水ケイ酸１ｇ具体例１で得た粉末１００ｇ計２００ｇ上記の処方に従って〜を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得た。

この顆粒剤１ｇには、具体例１で得た粉末５００mgが含
有されており、成人１日４〜２０ｇを数回にわけて服用
する。

実施例５結晶セルロース６５ｇ１０％ヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶液
３５ｇ具体例１で得た粉末１００ｇ計２００ｇ上記の処方に従って〜を均一に混合し、ねつ和し
た。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別して顆
粒剤を得た。

この顆粒剤１ｇには、具体例１で得た粉末５００mgが含
有されており、成人１日２〜５ｇを数回にわけて服用す
る。

実施例６コーンスターチ９９ｇ軽質無水ケイ酸１ｇ具体例１で得た粉末１００ｇ計２００ｇ上記の処方に従って〜を均一に混合し、２００mgを
２号カプセルに充填した。

このカプセル剤１カプセルには、具体例１で得た粉末１
００mgが含有されており、成人１日１０〜２５カプセル
を数回にわけて服用する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 35/78 ＡＣＪ 7167−4Ｃ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】当帰芍薬散よりなるコリン・アセチル転移
酵素活性賦活剤