JPH06502148A - 抗うつ剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 うつ病の新規治療方法 発明の背景 本発明は既知化合物であるガバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、その誘導体 および薬学的に許容し得る塩の新しい治療用途に関する。本発明はかかる治療を 必要とする哺乳動物のうつ病の治療方法に関する。

米国特許第４．０２４．１７５号およびその分割である第４、０８７．５４４号 は本発明の化合物、それらの製造方法およびそれらのい（つかの用途を開示して いる。開示された用途は次の通りである。すなわちチオセミカルバジドにより誘 発される有痛性前＠（ｃｒａ■ｐ）に対する保護作用：カルジアゾール性有痛性 痙彎に対する保護作用；脳疾患のてんかん、失神発作、運動低下および頭蓋外傷 （ｃｒａｎｉａｌ　ｔｒａｕｍａ）　；ならびに脳機能の改善。それらの化合物 は老人患者に有用である。それらの特許の開示を引用により本明細書の一部に含 める。

米国特許第２．９４８．７１８号は、 の構造式を有する既知の抗痙彎剤であるカルバマゼピンを開示している。カルバ マゼピンは抗うつ活性を有するとの報告がなされている。

＾ｒｃｈ、　Ｇｅｎ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ　４７２８７−８　（１９９０）は プロガバイド（ｐｒｏｇａｂｉｄｅ）の抗うつ剤としての用途を開示している。

プロガバイドは 上記の文献には、米国特許第４．０２４．１７５号の化合物をうつ病の治療に用 いる本発明の新規用途を自明なものとする言及は全く開示されていない。

うつ病は人格喪失（ｐｅｒｓｏｎａｌ　１ｏｓｓ）を伴うストレスに対し副次的 に起こる器質性疾患の結果、または特発性起源のものであり得る。一部の形態の うつ病は家族に発生する傾向が強く、うつ病の少なくとも一部の形態についての メカニステインクな原因を示唆している。うつ病の診断は主として患者の気分の 変化の定量によりなされる。

これら気分の評価は一般に医師により行われるか、または許可された段階付はス ケール例えばハミルトンうつ病段階スケール（Ｈａｍｉｌｔｏｎ　Ｄｅｐｒｅｓ ｓｉｏｎ　Ｒａｔｉｎｇ　５ｃａｌｅ）または簡便式精神医学的段階スケール（ Ｂｒｉｅｆ　ＰｓｙｃｈｉａｔｒｉｃＲａｔｉｎｇ　５ｃａｌｅ）などを用いて 神経心理学者によって定量される。うつ病患者の気分変化、例えば不眠症、集中 困難、エネルギー欠如、無益感、および罪意識などの捏度を定量し測定するため に他の多くのスケールが開発されている。うつ病診断基準およびすべての精神医 学診断法は米国精神医学協会（ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ ｉｃ　Ａｓ５ｏ−ｃｉａｔｉｏｎ）が１９８７年に刊行したＤＳＭ−１１１−Ｒ マニュアルと称される精神病の診断と統計マニュアル（ｔｈｅ　Ｄｉａｇｎｏ− ｓｔｉｃ　ａｎｄ　５ｔａｔｉｓｔｆｃａｌ　Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　１ｌｅｎｔ ａｌ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）（第３版）に収集されている。

ＧＡＢＡは中枢神経系内の抑制性神経伝達物質である。

抑制の一般的情況においては、ＧＡＢＡ擬似薬は脳機能を低下させるかまたは抑 制し、それ故に機能を鈍化させそして気分を低下させてうつ病を招く可能性があ ると思われる。

本発明化合物であるガバベンチンは、シナプス接合部における新生ＧＡＢＡを増 加させることにより抗痙筆作用を生ずることができる。ガバペンチンが実際にシ ナプス接合部におけるＧＡＢＡレベルまたはＧＡＢＡの効果を増大させる場合に は、それはＧＡＢＡ擬似薬として分類でき、そして脳機能を低下させるかまたは 抑制し、したがって機能を鈍化させそして気分を低下させてうつ病を招く可能性 がある。

ＧＡＢＡアゴニストまたはＧＡＢＡ擬似薬が気分を高めることにより正反対に働 き、従って抗うつ剤であり得るということは、これまでのＧＡＢＡ活性に関する 一般的見解とは異なる新しいコンセプトである。すなわち、今般、ガバベンチン がメジャー、マイナーいずれの形態のうつ病の患者においても抗うっ作用を有し ていることを見出した。

詳細な説明 本発明はうつ病の治療を必要とする哺乳動物における新規治療方法に関する。こ の治療は式 （式中Ｒ１は水素または低級アルキルであり、そしてｎは４．５または６である ） で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の有効量を単位投与剤形とし て投与することより成る。低級アルキルという用語は、８個までの炭素原子を有 する直鎖状または分枝鎖状アルキル基を包含する。

前記式Ｉで示される好ましい化合物には、１−アミノメチル−１−シクロへ牛サ ンー酢酸、エチル１−アミノメチル−１−シクロヘキサンーアセテート、１−ア ミノメチル−１−シクロヘプタン−酢酸、１−アミンメチル−１−シクロペンタ ン−酢酸、メチル１−アミノメチル−１−シクロヘキサン−アセテート、ｎ−ブ チル１−アミノメチル−１−シクロヘキサン−アセテート、メチル１−アミノメ チル−１−シクロへブタン−アセテート、ｎ−ブチル１−アミノメチル−１−シ クロヘプタン−アセテート、トルエンスルホネート、１−アミノメチル−１−シ クロペンタン−アセテート、ベンゼン−スルホネート、およびｎ−ブチル１−ア ミノメチル−１−シクロペンタン−アセテートが包含されるがそれらに限定され るものではない。

最も好ましい化合物は、１−アミノメチル−１−シクロヘキサン酢酸（ガバベン チン）である。

本発明化合物またはその塩の薬学的組成物は、活性化合物を薬学的担体と共に単 位投与剤形として処方することにより製造される。単位投与剤形のいくつかの例 は、錠剤、カプセル、ピル、粉末剤、水性および非水性経口溶液および懸濁液、 または非経口溶液であり、それらは１用量率位またはより多数の用量単位を含み 、また個々の用量にさらに分割され得る容器に包装される。薬学的希釈剤を含む 適当な薬学的担体のいくつかの例は、ゼラチンカプセル：糖例えばラクトースお よびスクロース；殿粉例えばコーンスターチおよびポテトスターチ、セルロース 誘導体例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、メチ ルセルロース、およびセルロースアセテートフタレート：ゼラチン：タルク；ス テアリン酸ニステアリン酸マグネシウム；植物油例えばピーナツ油、綿実油、ゴ マ油、オリーブ油、とうもろこし油およびカカオの油脂（ｏｉｌ　ｏｆ　ｔｈｅ ｏｂｒｏｍａ）　、プロピレングリコール、グリセリン：ソルビトール；ポリエ チレングリコール；水；寒天ニアルギン酸；等偏食塩水、およびホスフェート緩 衝液；および薬学的処方物に通常用いられる他の適合可能な物質である。本発明 組成物は、さらに他の成分例えば着色剤、香味剤および／または保存剤を含むこ ともできる。これらの物質を存在させる場合、それらは通常、比較的少量で用い られる。本組成物は所望によりさらに他の療法剤を含むこともできる。

前述の組成物中の有効成分の割合は広い範囲にわたり変えることができるが、実 際上はそれは固体組成物中には少なくとも１０％の濃度で、また−次（ｐｒｉｍ ａｒｙ）液体組成物中には少なくとも２％の濃度で存在するのが好ましい。最も 満足のいく組成物は、有効成分がはるかに高割合で存在しているものである。

本発明化合物またはその塩の投与経路は経口または非経口である。例えば有用な 静脈内用量は１００〜８００Ｍ９であり、有用な経口用量は２００〜８００ｍｐ である。

本発明の単位投与剤形はさらにうつ病治療に有用な他の化合物を含有していても よい。

典型的用量は、例えば６００〜２４００１９／日であり、これを３回に分けて投 与する。

熟練医師であれば本発明方法による投与のために、患者がマイナーまたはメジャ ーなうつ病になりやすいか、またはその恐れがある適正な状態を決めることがで きるであろう。

本発明において、式Ｉの化合物特にガバベンチンを用いることの長所としては、 化合物が比較的無毒性であること、製造が容易であること、化合物が十分許容さ れること、および薬物のＴＶ投与が容易であることなどが挙げられる。さらにこ の薬物は体内で代謝されない。

本発明で用いる患者は、人間を含む哺乳動物である。

前記式Ｉの化合物およびそれらの塩の抗うつ剤としての有用性は以下の症例報告 において実証されている。

ガバベンチンを用いたてんかん治療を受けている患者は、服装がきちんと整い（ ｂｅｔｔｅｒ　ｄｒｅｓｓｅｄ）　、また自分の世話がよくできるようになると 思われる点、子供達は学校生活がうまくいっている点、患者は一段と敏活になり そして一部の者は一段と活動的になる点に注目されたい。

ガバペンチンの有益な効果 １５１　男　７８　遅鈍さが減じる一行動能力が向上する２　３４　女　１０　 より元気で、より楽しくなる３　３０　女　１４　うつ度が改善する；より精力 的となる４　３８　男　２８　より陽気になる ５　３９　女　２０２　人生感がより積極的になる最良の振舞い。

７２７　女　２９　気分が向上する 本発明化合物またはその塩の組成物例を以下の実施例により例示する。

実施例１ 注射製剤 １１ｇ〜１００科／厘ｌ ガバベンチン 注射用水ＵＳＰ（米国薬局方）　ｑ、ｓ。

前記化合物またはその適当な塩を水に溶解し、０．２ミクロンフィルターを通し た。アリコートの濾過された溶液をアンプルまたはバイアルに添加し、シールし そして滅菌した。

実施例２ カプセル ５０菖９．１００厘９．２００ｍｇ、３００冨すまたは４００直りガバペンチン 　２５０ｇ 無水ラクトースＬＩＳＰ　ｑ、ｓ、または２５０ｇ５ｔｅｒｏｔｅｘ　Ｐｏｗｄ ｅｒ　ＨＭ　５ｖ前記化合物とラクトースをタンブルブレンド（ｔｕｍｂｌｅｂ ｌｅｎｄ）中で２分間混合し、工分間増強棒（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｅｒｂａｒ） を用いてブレンドし、そして次に再び１分間タンブルブレンドする。次にそのブ レンドの一部をＳｔｅｒｏｔｅｘＰｏｗｄｅｒと混合し、＃３０スクリーンを通 しそして残りのブレンドに戻す。それら混合成分を次に１分間ブレンドし、増強 欅を用いて３０秒間ブレンドし、そしてさらに１分間タンブルブレンドする。５ ０真す、Ｌ２５Ｍ９および２５０菖ｑ含有カプセルを得るために、適切な大きさ のカプセルにそれぞれ１４ｈｙ、３５２．５Ｗ９または７０５菖９のブレンドを 充填する。

実施例３ 錠　剤 ５０麿９、　■００厘ｇ、２００寓り、　３００肩９、４００菖９．５０Ｔｏｇ または６００ｆｆｉ９ ガバベンチン　１２５ｇ コーンスターチＮＦ（国民医薬品集）２００９微品質セルロース　４６ｙ Ｓｔｅｒｏｔｅｘ　Ｐｏｗｄｅｒ　ＨＭ　４　ｇ精　製　水　ｑ、　ｓ、または ３０（ｈｌ前記コーンスターチ、セルロースおよび化合物をプラネタリ型ミキサ ー中で合一し、そして２分間混合する。

この混合物に水を添加しそして１分間混合する。得られた混合物をトレー上に広 げ、そして１〜２％の水分レベルが得られるまで５０℃の熱風釜内で乾燥させる 。次に乾燥混合物を＃ＲＨ２Ｂスクリーンを通してフィッツミル（Ｆｉｔｚ＋５ ｉｌｌ）を用いて摩砕し、モして摩砕混合物に戻し、そして全体をドラムローリ ングにより５分間ブレンドする。５０り、１２５ｆｆまたは５００Ｍ？含有錠剤 を得るために、それぞれ１５０８９．３７５ｍｇおよび７５０ｔｑの全混合物の 圧縮錠剤を適当な大きさのパンチを用いて形成する。

国際調査報告

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. １．治療的に有効量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）（式中、Ｒ１は水素または低級アルキ ルであり、そしてｎは４、５または６である） で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩の有効量を単位投与剤形とし て哺乳動物患者に投与することより成るうつ病の治療方法。
2. ２．ｎが５でありそしてＲ１が水素であるガバペンチンとして知られる化合物ま たはその薬学的に許容し得る塩が用いられる請求項１記載の方法。
3. ３．非経腸投与の場合は５ｍｇ〜５０ｍｇ、経腸投与の場合は５０ｍｇ〜６００ ｍｇの個別用量の化合物またはその薬学的に許容される塩が投与される請求項１ 記載の方法。