PL199794B1 - Związki pośrednie do wytwarzania pochodnych cyklicznych aminokwasów - Google Patents

Związki pośrednie do wytwarzania pochodnych cyklicznych aminokwasów

Info

Publication number
PL199794B1
PL199794B1 PL380277A PL38027798A PL199794B1 PL 199794 B1 PL199794 B1 PL 199794B1 PL 380277 A PL380277 A PL 380277A PL 38027798 A PL38027798 A PL 38027798A PL 199794 B1 PL199794 B1 PL 199794B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
mmol
mixture
acetic acid
trans
ethyl acetate
Prior art date
Application number
PL380277A
Other languages
English (en)
Inventor
Justin Stephen Bryans
David Christopher Horwell
Andrew John Thore
David Juergen Wustrow
Po-Wai Yuen
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of PL199794B1 publication Critical patent/PL199794B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/50—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C205/51—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/50—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C205/53—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/417—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/608—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a ring other than a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/50—Spiro compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Przedmiotem wynalazku s a zwi azki po srednie do wytwarzania pochodnych cyklicznych amino- kwasów. Zastrzegane zwi azki nale za do grupy nienasyconych pochodnych, grupy zwi azków spiro oraz do grupy pochodnych nitrowych. PL PL PL PL

Description

w którym R1 oznacza wodór albo niższy rodnik alkilowy a n ma wartość 4, 5 lub 6 są znane z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 024 175 i opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 087 544. Zastosowania ujawnione w tych opisach patentowych to działanie ochronne przed skurczem wywołanym tiosemikarbazydem, działanie ochronne przed skurczem kardiazolowym, choroby mózgu, padaczka, ataki omdlenia, hipokinezja i urazy czaszki oraz poprawa funkcji mózgu. Związki te są użyteczne dla pacjentów w podeszłym wieku.
Za pomocą związków według wynalazku wytwarzane są związki o wzorach 1 i 1A:
albo dopuszczalne farmaceutycznie sole tych związków, w których to wzorach:
R oznacza wodór albo niższy alkil,
R1 do R14 oznaczają niezależnie wodór, prosty albo rozgałęziony alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla, fenyl, benzyl, fluor, chlor, brom, grupę hydroksylową, hydroksymetylową, aminową, aminometylową, trójfluorometylową, -CO2H, -CO2R15, -CH2CO2H, -CH2CO2R15, -OR15, R15 oznacza prosty albo rozgałęziony alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla, fenyl albo benzyl, przy czym R1 do R8 nie oznaczają jednocześnie wodoru.
Powyższe związki, ich dopuszczalne farmaceutycznie sole oraz proleki tych związków nadają się do leczenia padaczki, ataków omdlenia, hipokinezji, chorób czaszki, zaburzeń neurodegeneracyjnych, depresji, lęku, lęku panicznego, bólu, zaburzeń neuropatologicznych, zaburzeń żołądkowo-jelitowych, takich jak zespół nadwrażliwości jelita grubego (IBS) i stanów zapalnych, zwłaszcza zapalenia stawów.
Przedmiotem wynalazku są związki pośrednie do wytwarzania pochodnych cyklicznych aminokwasów; należące do grupy obejmującej:
ester etylowy kwasu (trans)-(3,4-dimetylocyklopentylideno)octowego, ester etylowy kwasu (cis)-(3,4-dimetylocyklopentylodieno)octowego, ester etylowy kwasu (3-benzylocyklobutylideno)octowego, kwas (trans)-(3,4-dimetylo-1-nitrometylocyklopentylo)octowy, ester etylowy kwasu (1-nitrometylocyklobutylo)octowego, ester etylowy kwasu (cis/trans)-(3R)-(3-metylo-1-nitrometylocyklopentylo)octowego, ester etylowy kwasu (trans)-(3,4-dimetylo-1-nitrometylocyklopentylo)octowego, (±)-(trans)-7,8-dimetylo-2-aza-spiro[4,4]nonan-3-on, (cis/trans)-(7R)-7-metylo-2-aza-spiro[4,4]nonan-3-on, (trans)-7,8-dimetylo-2-aza-spiro[4,4]nonan-3-on.
Określenie: „niższa grupa alkilowa oznacza grupę o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 4 atomów węgla.
O ile nie zaznaczono inaczej, określenie: „grupa alkilowa oznacza grupę o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, obejmującą miedzy innymi grupę metylową, etylową, propylową, n-propylową, izopropylową, butylową, 2-butylową, tert-butylową i pentylową.
PL 199 794 B1
Grupy benzylowe i fenylowe mogą być niepodstawione albo podstawione ilością od 1 do 3 podstawników wybranych spośród grupy hydroksylowej, karboksylowej, karboalkoksylowej, chlorowca, CF3, nitrowej, alkilowej i alkoksylowej. Korzystne są chlorowce.
Ogólne schematy syntez
Związki o wzorach
w których R1 do R14 mog ą niezależ nie oznaczać wodór, grupę alkilową o ł a ń cuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, fenylową, benzylową, fluor, chlor, brom, grupę hydroksylową, hydroksymetylową, aminową, aminometylową, trójfluorometylową, -OR15, R15 może oznaczać grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, fenylową lub benzylową, lub grupy o wzorach -CO2H, CO2R15, -CH2CO2H, -CH2CO2R15 i w których to wzorach nie wszystkie podstawniki R1-R8 mogą oznaczać wodór można wytworzyć niżej opisanymi sposobami.
Związki zawierające zarówno pierścienie 4-członowe jak i 5-członowe można syntetyzować sposobami opisanymi poniżej dla 5-członowego układu pierścieniowego. Zastrzegane związki można przykładowo syntetyzować z wykorzystaniem ogólnej strategii (Schemat ogólny 1) opisanej przez G. Griffithsa i wsp. w Helv. Chim. Acta, 74: 309 (1991). Alternatywnie, można je również wytworzyć w podany sposób (Schemat ogólny 2), analogicznie do opublikowanego procesu syntezy estru tertbutylowego kwasu 3-okso-2,8-diazaspiro[4,5]dekano-8-karboksylowego (P. W. Smith i wsp., J. Med. Chem. 38: 3772 (1995). Związki te można również syntetyzować sposobami opisanymi przez G. Satzingera i wsp. (publikacja zgłoszenia patentowego Niemiec, nr 2.460.891; opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki, nr 4.024.175, publikacja zgłoszenia patentowego Niemiec, nr 2.611.690, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki, nr 4.152.326), przedstawionymi na schematach ogólnych 3 i 4. Syntezę tych związków moż na ponadto przeprowadzić drogą opisaną przez G. Griffithsa i wsp. w Helv. Chim. Acta, 74: 309 (1991), postę pują c wedł ug ogólnego schematu 5.
Schemat ogólny 1
PL 199 794 B1 (i) Cyjanooctan etylu, piperydyna [Cope i wsp., J. Am. Chem. Soc. 63: 3452, (1941)], (ii) NaCN, EtOH/H2O; (iii) EtOH, HCl, (iv) H2O/H+, (v) H2, Rh/C, MeOH, (vi) HCl.
(i) Ph3P=CHCO2Me, (ii) MeNO2, 1,1,3,3-tetrametyloguanidyna, (iii) nikiel Raneya, EtOH/H2O, (iv) HCl.
Schemat ogólny 3
R (i) Cyjanooctan etylu, amoniak i następnie H2O+, (ii) H2SO4, (iii) Ac2O, (iv) MeOH, (v) reakcja Curtiusa, (vi) HCl, H2O i następnie wymiana jonowa.
PL 199 794 B1
Schemat ogólny 4
(i) cyjanooctan etylu, amoniak i następnie H3O+, (ii) H2SO4 (iii) Ac2O, (iv) H2NOH, (v) PhSO2Cl, (vi) Et3N, MeOH, (vii) HCl, H2O i następnie wymiana jonowa.
(i) Cyjanooctan etylu, piperydyna [Cope i wsp., J. Am. Chem. Soc. 63: 3452, (1941)], (ii) NaCN, EtOH/H2O; (iii) BnOH, HCl, (iv) H2O/H+, (v) H2, Rh/C, MeOH.
PL 199 794 B1
Wynalazek jest zilustrowany poniższymi przykładami nieograniczającymi jego zakresu.
W przykł adach 1 do 8, w pierwszym etapie przeprowadza się cykliczny keton w α , β -nienasycony ester (2), przy użyciu trójalkilofosfonooctanu albo halogenku (alkoksykarbonylometylo)trójfenylofosfoniowego i zasady, takiej jak wodorek sodu, wodorek potasu, heksametylodisilazyd litowy, sodowy lub potasowy, butylolit albo tert-butoksylan potasowy, w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, dimetyloformamid, eter dietylowy albo dimetylosulfotlenek, w odpowiedniej temperaturze mieszczącej się w zakresie od -78°C do 100°C.
W drugim etapie, prowadzi się reakcję α,β-nienasyconego estru (2) z nitrometanem i odpowiednią zasadą, taką jak fluorek tetrabutyloamoniowy, tetrametyloguanidyna, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, alkoksylan sodowy lub potasowy, wodorek sodu lub fluorek potasu, w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, eter dietylowy, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, benzen, toluen, dichlorometan, chloroform albo tetrachlorometan, w odpowiedniej temperaturze mieszczącej się w zakresie od -20°C do 100°C.
Trzeci etap polega na katalitycznym uwodornieniu reszty nitrowej w związku (3), z użyciem katalizatora takiego jak nikiel Raneya, pallad na węglu aktywnym albo katalizator rodowy lub inny katalizator zawierający nikiel lub pallad, w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, izopropanol, octan etylu, kwas octowy, 1,4-dioksan, chloroform albo eter dietylowy, w odpowiedniej temperaturze, w zakresie od 20°C do 80°C.
W czwartym etapie hydrolizuje się laktam (4) stosując kwas solny. Można również użyć ko-rozpuszczalnik, taki jak tetrahydrofuran albo 1,4-dioksan bądź inny rozpuszczalnik mieszający się z wodą. Reakcję prowadzi się w odpowiedniej temperaturze, w zakresie od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
P r z y k ł a d 1
(1) (2)
Odczynniki: (i) Trietylofosfonooctan, NaH, (ii) MeNO2, Bu4N+F- (iii) H2, Ni, (iv) HCl.
Synteza estru etylowego kwasu (trans)-(3,4-dimetylo-cyklopentylideno)octowego (2)
W 50 ml suchego tetrahydrofuranu zawieszono NaH (60% dyspersja w oleju, 737 mg, 18,42 milimole) i oziębiono do temperatury 0°C. Dodano 3,83 ml (19,30 milimoli) trietylofosfonooctanu i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut. Następnie dodano 1,965 g (17,54 milimoli) ketonu (1) w 10 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po 2 godzinach mieszaninę rozdzielono między eter dietylowy (200 ml) i wodę (150 ml). Fazę organiczną oddzielono, przemyto ją solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu: heptan (1:9). Otrzymano 3,01 g (94%) związku (2) w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,01 (3H, d, J= 6Hz), 1,03 (3H, d, J= 6Hz), 1,26 (3H, t, J = 7Hz),
1,49 (2H, m) , 2,07 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,61 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 7Hz), 5,72 (1H, s).
Spektroskopia masowa: MS (Cl+) m/e: 183 ([MH+], 18%).
Synteza estru etylowego kwasu (trans)-(3,4-dimetylo-1-nitrometylocyklopentylo)octowego (3).
PL 199 794 B1
Nienasycony ester (2) (2,95 g, 16,2 milimoli) rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu i mieszano w temperaturze 70°C z nitrometanem (1,9 ml, 35,2 milimoli) i fluorkiem tetrabutyloamoniowym (1,0 M w tetrahydrofuranie, 22 ml, 22,0 milimoli). Po 6 godzinach mieszaninę schł odzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu (50 ml) i przemyto 2N HCl (30 ml) i następnie solanką (50 ml). Fazę organiczną zebrano, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu: heptan (1:9). Otrzymano 1,152 g (29%) klarownego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 0,98 (6H, d, J = 6Hz), 1,10-1,39 (5H, m), 1,47 (2H, m), 1,87 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,57 (2H, Abq, J = 16,38 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7Hz), 4,61 (2H, Abq, J = 12,60 Hz).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 244 ([MH+], 8%).
IR (film) v cm-1: 1186, 1376, 1549, 1732, 2956.
Synteza (±)-(trans)-7,8-dimetylo-spiro[4,4]nonan-2-onu (4)
Ilość 1,14 g (4,7 milimoli) nitroestru (3) rozpuszczono w 50 ml metanolu i wstrząsano nad niklem Raneya w atmosferze wodoru (275,8 kPa) w temperaturze 30°C. Po 5 godzinach usunięto katalizator przez filtrację przez celit. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 746 mg (95%) jasno-żółtego oleju, który zestalał się podczas przechowywania.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 0,98 (6H, d, J = 6Hz), 1,32 (2H, m), 1,46 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,27 (2H, ABq, J = 16,27 Hz), 3,23 (2H, s), 5,62 (1H, szeroki s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 168 ([MH+], 100%).
Widmo IR (film) v cm-1: 1451, 1681, 1715, 2948, 3196.
Synteza chlorowodorku kwasu (±)-(trans)-(1-aminometylo-3,4-dimetylocyklopentylo)octowego (5)
Ilość 734 mg (4,40 milimoli) laktamu (4) utrzymywano w stanie wrzenia w mieszaninie 5 ml
1,4-dioksanu i 15 ml 6N HCl. Po 4 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (20 ml) i przemyto dichlorometanem (3 x 30 ml). Zebrano fazę wodną i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość macerowano octanem etylu. Po zebraniu i wysuszeniu otrzymano 675 mg (69%) osadu o barwie biał ej.
1H NMR 400 MHz (d6-DMSO): δ 0,91 (6H, d, J = 6Hz), 1,18 (2H, m), 1,42 (2H, m), 1,72 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,42 (2H, ABq, J = 16,24 Hz), 2,90 (2H, ABq, J= 12,34 Hz), 8,00 (3H, szeroki s), 12,34 (1H, szeroki s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 186 ([MH-HCl+], 100%).
P r z y k ł a d 2
Odczynniki: (i) Trietylofosfonooctan, NaH, (ii) MeNO2, Bu4N+F- (iii) H2, Ni, (iv) HCl.
Synteza estru etylowego kwasu cyklobutylidenooctowego (2)
W 80 ml suchego tetrahydrofuranu zawieszono NaH (60% dyspersja w oleju, 1,80 g, 44,94 milimoli) i mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C. Dodano 9,33 ml (47,08 milimoli) trietylofosfonooctanu i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut. Następnie dodano 3,0 g (42,8 milimoli) cyklobutanonu (1) w 20 ml THF i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po 2 godzinach mieszaninę rozdzielono między 200 ml eteru dietylowego i 150 ml wody. Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod ciśnieniem 600 mmHg. Pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii
PL 199 794 B1 na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu: pentan (1:19). Otrzymano 5,81 g (96%) związku (2) w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,27 (3H, t, J = 6Hz), 2,09 (2H, m), 2,82 (2H, m), 3,15 (2H, m),
4,14 (2H, q, J = 6Hz), 5,58 (1H, s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 141 ([MH+], 100%.
Widmo IR (film) v cm-1: 1088, 1189, 1336, 1673, 1716, 2926.
Synteza estru etylowego kwasu (1-nitrometylocyklobutylo)octowego (3)
Ilość 5,79 g (41,4 milimoli) nienasyconego estru (2) rozpuszczono w 20 ml tetrahydrofuranu i mieszano w temperaturze 70°C z 4,67 ml (86,4 milimoli) nitrometanu i z fluorkiem tetrabutyloamoniowym (1,0 M w tetrahydrofuranie, 55 ml, 55,0 milimoli). Po 18 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu (150 ml), przemyto 2N kwasem solnym (60 ml) i solanką (100 ml). Fazę organiczną zebrano, wysuszono nad siarcznem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu: heptan (1:1). Otrzymano 4,34 g (52%) klarownego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,27 (3H, t, J = 6Hz), 1,96-2,20 (6H, m), 2,71 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 6 Hz), 4,71 (2H, s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 202 ([MH+], 100%.
Widmo IR (film) v cm-1: 1189, 1378, 1549, 1732, 2984.
Synteza chlorowodorku kwasu (1-aminometylocyklobutylo)octowego (4)
Ilość 2,095 g (10,4 milimoli) nitroestru (3) rozpuszczono w 50 ml metanolu i wstrząsano wobec niklu Raneya w atmosferze wodoru (310,3 kPa) w temperaturze 30°C. Po 6 godzinach odfiltrowano katalizator przez celit i odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,53 g jasno-żółtego oleju, który użyto bez dalszego oczyszczania. Olej ten rozpuszczono w 5 ml 1,4-dioksanu i 15 ml 6N HCl i utrzymywano w stanie wrzenia. Po 5 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (20 ml) i przemywano dichlorometanem (3 x 30 ml). Zebrano fazę wodną i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość macerowano z octanem etylu. Po zebraniu i wysuszeniu otrzymano 1,35 g (72%) osadu o barwie białej.
1H NMR 400 MHz (d6-DMSO): δ 1,80-2,03 (6H, m), 2,59 (2H, s), 3,02 (2H, s), 8,04 (3H, szeroki s), 12,28 (1H, szeroki s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 144 ([MH-HCl+], 100%).
Mikroanaliza: Dla wzoru C7H14NO2Cl
Wyliczono: C 46,80, H 7,86, N 7,80%
Otrzymano: C 46,45, H 7,98, N 7,71%.
P r z y k ł a d 3
PL 199 794 B1
Odczynniki: (i) Trietylofosfonooctan, NaH, (ii) MeNO2, Bu4N+F- (iii) H2, Ni, (iv) HCl.
Synteza estru etylowego kwasu (R)-(3-metylocyklopentylideno)octowego (2)
W 40 ml suchego tetrahydrofuranu zawieszono NaH (60% dyspersja w oleju, 1,86 g, 46,5 milimoli) i mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C. Dodano 9,69 ml (48,8 milimoli) trietylofosfonooctanu i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut. Następnie dodano 5 ml (46,5 milimoli) ketonu (1) w 10 ml THF i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po 2 godzinach mieszaninę rozdzielono między 200 ml eteru dietylowego i 150 ml wody. Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu: heptan (1:9). Otrzymano 5,45 g (70%) związku (2) w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,04 (3H, m), 1,27 (3H, t, J = 7Hz), 1,80-2,74 (7H, m), 2,90-3,15 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,76 (1H, s).
Spektroskopia masowa: MS (Cl+) m/e: 169 ([MH+], 20%).
Widmo IR (film) v cm-1: 1205, 1371, 1653, 1716, 2955.
Synteza estru etylowego kwasu (cis/trans)-(3R)-(3-metylo-1-nitrometylocyklopentylo)octowego (3)
Ilość 3,0 g (17,8 milimoli) nienasyconego estru (2) rozpuszczono w 20 ml tetrahydrofuranu i mieszano w temperaturze 70°C z 1,92 ml (35,6 milimoli) nitrometanu i z fluorkiem tetrabutyloamoniowym (1,0 M w tetrahydrofuranie, 25 ml, 25,0 milimoli). Po 18 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu (50 ml), przemyto 2N kwasem solnym (30 ml) i solanką (50 ml). Fazę organiczną zebrano, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu: heptan (1:9). Otrzymano 2,00 g (49%) klarownego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,02 (3H, d, J = 6 Hz), 1,08-1,37 (5H, m), 1,59-2,17 (5H, m), 2,64 (2H, m), 4,15 (2H, q, J = 7 Hz), 4,64 (2H, m).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 230 ([MH+], 4%).
Widmo IR (film) v cm-1: 1183, 1377, 1548, 1732, 2956.
Synteza (cis/trans)-(7R)-7-metylo-spiro[4,4]nonan-2-onu (4)
Ilość 1,98 g (8,66 milimoli) nitroestru (3) rozpuszczono w 50 ml metanolu i wstrząsano wobec niklu Raneya w atmosferze wodoru (275,8 kPa) w temperaturze 30°C. Po 18 godzinach odfiltrowano katalizator przez celit i odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu: heptan (1:1). Otrzymano 1,05 g (79%) osadu o barwie białej.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,03 (3H, m), 1,22 (2H, m), 1,60-2,15 (5H, m), 2,22 (2H, m), 3,20 i 3,27 (2H ogółem, 2 x s, cis i trans), 6,18 (1H, szeroki s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 154 ([MH+], 100%).
Widmo IR (film) v cm-1: 1695, 2949, 3231.
Synteza chlorowodorku kwasu (cis/trans)-(3R)-(1-aminometylo-3-metylo-cyklopentylo)octowego (5)
Ilość 746 mg (4,88 milimoli) laktamu (4) utrzymywano w stanie wrzenia w mieszaninie 5 ml
1,4-dioksanu i 15 ml 6N HCl. Po 4 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (20 ml) i przemywano dichlorometanem (3 x 30 ml). Fazę wodną zebrano i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość macerowano octanem etylu. Otrzymano biały osad, który zebrano i wysuszono. Osad ten rekrystalizowano z układu: octan etylu/metanol. Po zebraniu i wysuszeniu otrzymano 656 mg (65%) związku (5).
1H NMR 400 MHz (d6-DMSO): δ 0,96 (3H, m), 1,01-1,24 (2H, m), 1,42-2,10 (5H, m), 2,41 i 2,44 (2H ogółem, 2 x s, cis/trans), 2,94 (2H, m), 7,96 (3H, szeroki s), 12,35 (1H, szeroki s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 172 ([MH-HCl]+, 100%).
PL 199 794 B1
CD (2)
Odczynniki: (i) Trietylofosfonooctan, NaH, (ii) MeNO2, Bu4N+F-, (iii) H2, Ni, (iv) HCl.
Synteza estru etylowego kwasu (cis)-(3,4-dimetylocyklopentylideno)octowego (2)
W 30 ml suchego tetrahydrofuranu zawieszono NaH (60% dyspersja w oleju, 519 mg, 12,96 milimoli) i mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C. Dodano 2,68 ml (13,5 milimoli) trietylofosfonooctanu i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut. Następnie dodano 1,21 g (10,80 milimoli) ketonu (1) w 10 ml THF i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po 2 godzinach mieszaninę rozdzielono między 200 ml eteru dietylowego i 150 ml wody. Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu: heptan (5:95). Otrzymano 1,40 g (71%) związku (2) w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 0,84 (3H, d, J = 6 Hz), 0,91 (3H, d, J = 6 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 2,01-2,95 (6H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,76 (1H, s).
Spektroskopia masowa: MS (Cl+) m/e: 183 ([MH+], 18%).
Widmo IR (film) v cm-1: 1043, 1125, 1200, 1658, 1715, 2959.
Synteza estru etylowego kwasu (trans)-(3,4-dimetylo-1-nitrometylocyklopentylo)octowego (3) Ilość 1,384 g (7,60 milimoli) nienasyconego estru (2) rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu i mieszano w temperaturze 70°C z 0,82 ml (15,2 milimoli) nitrometanu i z fluorkiem tetrabutyloamoniowym (1,0 M w tetrahydrofuranie, 11,4 ml, 11,4 milimoli). Po 6 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu (50 ml), przemyto 2N kwasem solnym (30 ml) i solanką (50 ml). Fazę organiczną zebrano, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu: heptan (5:95). Otrzymano 0,837 g (45%) klarownego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 0,91 (6H, d, J = 6 Hz), 1,21-1,39 (5H, m), 1,98 (2H, m), 2,18 (2H, m), 2,64 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 7 Hz), 4, 61 (2H, s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 244 ([MH+], 8%).
Widmo IR (film) v cm-1: 1184, 1377, 1548, 1732, 2961.
Synteza (trans)-7,8-dimetylo-spiro[4,4]nonan-2-onu (4)
Ilość 0,83 g (3,4 milimoli) nitroestru (3) rozpuszczono w 30 ml metanolu i wstrząsano wobec niklu Raneya w atmosferze wodoru (275,8 kPa) w temperaturze 30°C. Po 4 godzinach odfiltrowano katalizator przez celit i odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 567 mg (99%) jasno-żółtego oleju, który zestalał się podczas przechowywania.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 0,89 (6H, d, J = 6 Hz), 1,38 (2H, m), 1,91 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,32 (2H, s), 3,18 (2H, s), 5,61 (1H, szeroki s).
PL 199 794 B1
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 168 ( [MH+], 100%).
Widmo IR (film) v cm-1: 1304, 1450, 1699, 2871, 3186.
Synteza chlorowodorku kwasu (1a,3e,4e)-(1-aminometylo-3,4-dimetylocyklopentylo)octowego (5) Ilość 563 mg (4,40 milimoli) laktamu (4) utrzymywano w stanie wrzenia w mieszaninie 5 ml
1,4-dioksanu i 15 ml 6N HCl. Po 4 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (20 ml) i przemywano dichlorometanem (3 x 30 ml). Fazę wodną zebrano i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość macerowano octanem etylu. Otrzymano biały osad, który zebrano i wysuszono. Osad ten rekrystalizowano z układu: octan etylu/metanol. Po zebraniu i wysuszeniu otrzymano 440 mg (59%) związku (5).
1H NMR 400 MHz (d6-DMSO): δ 0,84 (6H, d, J = 6 Hz), 1,21 (2H, m), 1,81 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,47 (2H, s), 2,89 (2H, s), 7,94 (3H, szeroki s), 12,30 (1H, szeroki s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 186 ([MH-Cl+], 100%).
P r z y k ł a d 5
HC1.H2N w
Odczynniki: (i) Trietylofosfonooctan, NaH, (ii) MeNO2, Bu4N+F- (iii) H2, Ni, (iv) HCl.
Synteza estru etylowego kwasu (3-benzylocyklobutylideno)octowego (2)
W 40 ml suchego tetrahydrofuranu zawieszono NaH (60% dyspersja w oleju, 0,496 g, 12,4 milimoli) i mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C. Dodano 2,58 ml (13,0 milimoli) trietylofosfonooctanu i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut. Następnie dodano 1,89 g (11,8 milimoli) cyklobutanonu (1) w 15 ml THF i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po 4 godzinach mieszaninę rozdzielono między 200 ml eteru dietylowego i 150 ml wody. Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu: heptan (1:4). Otrzymano 2,19 g (81%) związku (2) w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,26 (3H, t, J = 6 Hz), 2,55 (1H, m), 2,64-2,95 (5H, m), 3,28 (2H, m),
4,14 (2H, q, J = 6 Hz), 5,63 (1H, s), 7,10-7,32 (5H, m).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 231 ([MH+], 8%).
Widmo IR (film) v cm-1: 1190, 1335, 1675, 1715, 2980.
Synteza estru etylowego kwasu (cis/trans)-(3-benzylo-1-nitrometylocyklobutylo)octowego (3) Ilość 2,17 g (9,42 milimoli) nienasyconego estru (2) rozpuszczono w 15 ml tetrahydrofuranu i mieszano w temperaturze 70°C z 1,02 ml (18,8 milimoli) nitrometanu i z fluorkiem tetrabutyloamo12
PL 199 794 B1 niowym (1,0 M w tetrahydrofuranie, 14 ml, 14,0 milimoli). Po 24 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu (150 ml), przemyto 2N kwasem solnym (60 ml) i solanką (100 ml). Fazę organiczną zebrano, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu: heptan (1:1). Otrzymano 1,55 g (57%) klarownego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,25 (3H, m), 1,86 (2H, m), 2,09-2,33 (2H, m), 2,53-2,78 (3H, m),
4,15 (2H, q, J = 6 Hz), 4,62 i 4,71 (2H ogółem, 2 x s, cis/trans), 7,08-7,34 (5H, m).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 292 ([MH+], 100%).
Widmo IR (film) v cm-1: 1185, 1378, 1549, 1732, 2933.
Synteza chlorowodorku kwasu (cis/trans)-(1-aminometylo-3-benzylocyklobutylo)octowego (4) Ilość 1,53 g (5,25 milimoli) nitroestru (3) rozpuszczono w 50 ml metanolu i wstrząsano wobec niklu Raneya w atmosferze wodoru (310,3 kPa) w temperaturze 30°C. Po 5 godzinach odfiltrowano katalizator przez celit i odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,32 g jasno-żółtego oleju, który użyto bez dalszego oczyszczania. Olej ten rozpuszczono w 5 ml
1,4-dioksanu i 15 ml 6N HCl i mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia. Po 4 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (20 ml) i przemywano dichlorometanem (3 x 30 ml). Fazę wodną zebrano i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość macerowano octanem etylu. Po zebraniu i wysuszeniu otrzymano 0,88 g (62%) osadu o barwie białej.
1H NMR 400 MHz (d6-DMSO): δ 1,64 (1H, m), 1,84 (2H, m), 2,07 (1H, m), 2,20-2,74 (5H, m), 2,98 i 3,04 (2H ogółem, 2 x s, cis/trans), 7,10-7,31 (5H, m), 8,00 (3H, szeroki s), 12,28 (1H, szeroki s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 234 ([MH-HCl]+, 100%).
P r z y k ł a d 6
Odczynniki: (i) Trietylofosfonooctan, NaH, (ii) MeNO2, Bu4N+F- (iii) H2, Ni, (iv) HCl.
Keton (1) jest opisany w literaturze. Można go zsyntetyzować sposobami opisanymi przez
Y. Kato w czasopiśmie Chem. Pharm. Bull., 14: 1438-1439 (1966) i w związanych odnośnikach literaturowych: W. C. M. C. Kokke, F. A. Varkevisser, J. Org. Chem., 39: 1535 (1974); R. Baker, D. C. Billington, N. Eranayake, JCS Chem. Comm., 1981: 1234; K. Furuta, K. Iwanaga, H. Yamamoto, Tet. Lett., 27: 4507 (1986); G. Solladie, O. Lohse, Tet. Asymm., 4: 1547 (1993); A. Rosenquist, I. Kvarnstrom, S. C. T. Svensson, B. Classon, B. Samuelsson, Acta Chem. Scand., 46: 1127 (1992); E. J. Corey, W. Su, Tet. Lett., 29: 3423 (1988); D. W. Knight, B. Ojhara, Tet. Lett. 22: 5101 (1981).
Synteza estru etylowego kwasu (trans)-(3,4-dimetylocyklopentylideno)octowego (2)
Do zawiesiny 1,3 g (32,5 milimoli) wodorku sodowego w 60 ml tetrahydrofuranu utrzymywanej w atmosferze azotu, w temperaturze 0°C dodano w czasie 5 minut 6,5 ml (32,7 milimoli) trietylofosfonooctanu. Po mieszaniu przez dalsze 10 minut, do roztworu, który stał się klarowny, dodano roztwór
PL 199 794 B1 związku (1) (około 2,68 g; około 30 milimoli) w tetrahydrofuranie (2 x 10 ml) i usunięto łaźnię chłodzącą. Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną zgaszono przez wylanie jej do 100 ml wody i prowadzono ekstrakcję eterem (400 ml). Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem soli (100 ml), wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej z eluowaniem układem: heptan/octan etylu (10:1) otrzymano 4,53 g (około 100%) produktu w postaci oleju o czystości 91%.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,01 (3H, d, J = 6Hz), 1,03 (3H, d, J = 6 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,49 (2H, m), 2,07 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,61 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,72 (1H, s) .
Spektroskopia masowa: MS (Cl+) m/e: 183 ([MH+], 21%).
Synteza estru etylowego kwasu (trans)-(3,4-dimetylo-1-nitrometylocyklopentylo)octowego (3)
Do roztworu 4,24 g (23,3 milimoli) związku (2) w 15 ml tetrahydrofuranu dodano fluorek tetrabutyloamoniowy (32 ml 1M roztworu w tetrahydrofuranie, 32 milimole) i następnie 3 ml nitrometanu i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 60°C w czasie 8 godzin. Po schłodzeniu, mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (150 ml), przemyto 2N HCl (40 ml) i następnie nasyconym roztworem soli (50 ml). Po chromatografii kolumnowej z eluowaniem układem: heptan/octan etylu (10:1) otrzymano 2,24 g (40%) produktu w postaci oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 0,98 (6H, d, J = 6 Hz), 1,10-1,39 (5H, m), 1,47 (2H, m), 1,87 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,57 (2H, J = 16,38 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7 Hz), 4,61 (2H, ABq, J, ABq =12,60 Hz).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 244 ([MH+], 5%).
Widmo IR (film) v cm-1: 1186, 1376, 1549, 1732, 2956.
Synteza chlorowodorku kwasu (3S,4S)-(1-aminometylo-3,4-dimetylocyklopentylo)octowego (6)
Roztwór 3,5 g (14,4 milimoli) związku (3) w 100 ml metanolu uwodorniano w czasie 4 godzin, wobec gąbki niklowej, w temperaturze 30°C, pod ciśnieniem 344,7 kPa. Po odfiltrowaniu katalizatora i zatężeniu pod zmniejszonym ciś nieniem otrzymano 2,53 g mieszaniny laktamu i aminoestru (2:1) o wyliczonej czystoś ci 96%, którą to mieszaninę uż yto bez oczyszczania. Mieszaninę tę (2,53 g; 13,8 milimoli) w 15 ml dioksanu i 45 ml 6N HCl utrzymywano w stanie wrzenia (temperatura łaźni olejowej: 110°C) w czasie 4 godzin. Po schłodzeniu i rozcieńczeniu wodą (60 ml) mieszaninę przemyto dichlorometanem (3 x 50 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej przemyto octanem etylu i następnie dichlorometanem, uzyskując kleistą pianę, którą wysuszono. Otrzymano 2,32 g (76%) produktu w postaci białego osadu.
aD (23°C) (H2O) (c = 1,002) = +28,2°.
1H NMR 400 MHz (d6-DMSO): δ 0,91 (6H, d, J = 6 Hz), 1,18 (2H, m), 1,42 (2H, m), 1,72 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,42 (2H, ABq, J = 16,24 Hz), 2,90 (2H, ABq, J = 12,34 Hz), 8,00 (3H, szeroki s), 12,34 (1H, szeroki s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 186 ([MH-HCl]+, 100%).
P r z y k ł a d 7
PL 199 794 B1
Keton (1) jest opisany w literaturze. Można go zsyntetyzować sposobami opisanymi w następujących publikacjach: W.C. M. C. Kokke, F. A. Varkevisser, J. Org. Chem., 39: 1535 (1974); Carnmalm, Ark. Kemi. 15: 215, 219 (1960); Carnmalm, Chem. Ind. 1956: 1093; Linder i wsp., J. Am. Chem. Soc, 99: 727, 733 (1977); A. E. Greene, F. Charbonnier, Tet. Lett., 26: 5525 (1985) i w poniższych odnośnikach literaturowych: R. Baker, D. C. Billington, N. Eranayake, JCS Chem. Comm., 1981: 1234; K. Furuta, K. Iwanaga, H. Yamamoto, Tet. Lett., 27: 4507 (1986); G. Solladie, O. Lohse, Tet. Asymm., 4: 1547 (1993); A. Rosenquist, I. Kvarnstrom, S. C. T. Svensson, B. Classon, B. Samuelsson, Acta Chem. Scand., 46: 1127 (1992); E. J. Corey, W. Su, Tet. Lett., 29: 3423 (1988); D. W. Knight, B. Ojhara, Tet. Lett. 22: 5101 (1981).
Synteza estru etylowego kwasu (trans)-(3,4-dimetylocyklopentylideno)octowego (2)
Do zawiesiny 0,824 g (20,6 milimoli) wodorku sodowego w 40 ml tetrahydrofuranu, utrzymywanej w atmosferze azotu, w temperaturze 0°C, dodano w czasie 5 minut 4,1 ml (20,7 milimoli) trietylofosfonooctanu. Po mieszaniu przez dalsze 10 minut do roztworu, który stał się klarowny, dodano roztwór związku (1) (około 2,10 g; około 15,8 milimoli) w tetrahydrofuranie (2 x 10 ml) i usunięto łaźnię chłodzącą. Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną zgaszono przez wylanie jej do 100 ml wody i prowadzono ekstrakcję eterem (4 x 100 ml). Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem soli (50 ml), wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej z eluowaniem układem: heptan/octan etylu (10:1) otrzymano 2,643 g (około 100%) produktu w postaci oleju o czystości 91%.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,01 (3H, d, J = 6 Hz), 1,03 (3H, d, J = 6 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,49 (2H, m), 2,07 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,61 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,72 (1H, s).
Spektroskopia masowa: MS (Cl+) m/e: 183 ([MH+], 19%).
Synteza estru etylowego kwasu (trans)-(3,4-dimetylo-1-nitrometylocyklopentylo)octowego (3)
Do roztworu 2,44 g (13,4 milimoli) związku (2) w 12 ml 20 tetrahydrofuranu dodano fluorek tetrabutyloamoniowy (18 ml 1M roztworu w tetrahydrofuranie, 18 milimoli) i następnie 2 ml nitrometanu i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 60°C w czasie 4 godzin. Po schłodzeniu, mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (250 ml), przemyto 2N HCl (50 ml) 25 i następnie nasyconym roztworem soli (50 ml). Po chromatografii kolumnowej z eluowaniem układem: heptan/octan etylu (10:1) otrzymano 1,351 g (41%) produktu w postaci oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 0,98 (6H, d, J = 6 Hz), 1,10-1,39 (5H, m), 1,47 (2H, m), 1,87 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,57 (2H, ABq, J = 16,38 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7 Hz), 4,61 (2H, ABq, J = 12,60 Hz).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 244 ([MH+], 12%).
Widmo IR (film) v cm-1: 1186, 1376, 1549, 1732, 2956.
Synteza chlorowodorku kwasu (3R,4R)-(1-aminometylo-3,4-dimetylocyklopentylo)octowego (6)
Roztwór 1,217 g (5,0 milimoli) związku (3) w 100 ml metanolu uwodorniano w czasie 4 godzin, wobec gąbki niklowej, w temperaturze 30°C, pod ciśnieniem 344,7 kPa. Po odfiltrowaniu katalizatora i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 1,00 g mieszaniny laktamu i aminoestru (3:5) o wyliczonej czystości 100%, którą to mieszaninę użyto bez oczyszczania. Mieszaninę tę (1,00 g; 5,0 milimoli) w 10 ml dioksanu i 30 ml 6N HCl utrzymywano w stanie wrzenia (temperatura łaźni olejowej: 110°C) w czasie 4 godzin. Po schłodzeniu i rozcieńczeniu wodą (100 ml) mieszaninę przemyto dichlorometanem (2 x 50 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej przemyto octanem etylu i następnie dichlorometanem, uzyskując kleistą pianę, którą wysuszono. Otrzymano
0,532 g (48%) produktu w postaci białego proszku.
aD (23°C) (H2O) (c = 1,01) = -27,0°.
1H NMR 400 MHz (d6-DMSO): δ 0,91 (6H, d, J = 6 Hz), 1,18 (2H, m), 1,42 (2H, m), 1,72 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,42 (2H, ABq, J = 16,24 Hz), 2,90 (2H, ABq, J = 12,34 Hz), 8,00 (3H, szeroki s),
12,34 (1H, szeroki s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 186 ([MH-HCl+], 100%).
PL 199 794 B1
Odczynniki i warunki: (i) (EtO)2POCH2CO2Et, NaH, THF, (ii) CH3NO2, nBu4NF, THF, (iii) Nikiel Raneya, H2, MeOH, (iv) 6N HCl.
Synteza dimetylocyklopentanonu (1)
3,3-Dimetylocyklopentanon wytworzono w sposób opisany przez Hiegela i Burka w J. Org. Chem. 38: 3637 (1973).
Synteza estru etylowego kwasu (3,3-dimetylo-cyklopentylideno)octowego (2)
Do mieszanego i utrzymywanego w temperaturze 0°C, roztworu 1,84 g (7,52 milimoli) trietylofosfonooctanu w 20 ml tetrahydrofuranu dodano wodorek sodu (300 mg 60% dyspersji w oleju). Po 30 minutach dodano 766 mg (6,84 milimoli) ketonu (1) w 5 ml tetrahydrofuranu. Po 24 godzinach roztwór rozcieńczono nasyconym roztworem chlorku amonowego i oddzielono dwie fazy. Fazę wodną ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 50 ml) i ekstrakt wysuszono nad siarczanem magnezu. Połączone fazy organiczne zatężono i poddano rzutowej chromatografii. Eluowanie prowadzono układem: heksan/octan etylu (25:1). Otrzymano 697 mg (56%) estru (2) w postaci oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 5,7 (1H, s), 4,1 (2H, q), 2,8 (1H, t) 2,5 (1H, t), 2,2 (1H, s), 1,55 (1H, m), 1,45 (1H, m), 1,2 (3H, t), 1,0 (3H, s), 0,98 (3H, s).
Spektroskopia masowa: MS m/z: 183 (MH+, 100%), 224 (50%).
Synteza estru etylowego kwasu (±)-(3,3-dimetylo-1-nitrometylocyklopentylo)octowego (3)
Do roztworu 697 mg (3,83 milimoli) estru (2) i 467 mg (7,66 milimoli) nitrometanu w 20 ml tetrahydrofuranu dodano fluorek tetrabutyloamoniowy (5,75 ml 1M roztworu w tetrahydrofuranie, 5,75 milimoli) i mieszaninę utrzymywano w temperaturze 70°C. Po 19 godzinach dodano 233 mg (1,9 milimoli) nitrometanu i fluorek tetrabutyloamoniowy (1,9 ml 1M roztworu w tetrahydrofuranie, 1,9 milimoli), kontynuowano utrzymywanie w stanie wrzenia przez 7 godzin, po czym roztwór schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu (40 ml), przemyto 2N HCl (20 ml) i następnie solanką (20 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Surowy produkt oczyszczano metodą rzutowej chromatografii. Eluowanie prowadzono układem: heksan/octan etylu (9:1). Otrzymano 380 mg (41%) nitroestru (3) w postaci oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 4,62 (1H, d), 4,6 (1H, d), 4,1 (2H, q), 2,6 (1H, d), 2,58 (1H, d), 1,8 (1H, m), 1,7 (1H, m), 1,6-1,4 (4H, m), 1,2 (3H, t), 0,98 (6H, s).
Spektroskopia masowa: MS m/z: 244 (MH+, 40%), 198 (100%).
Synteza (±)-7,7-dimetylo-spiro[4,4]nonan-2-onu (4)
PL 199 794 B1
W 75 ml metanolu zawieszono 380 mg (1,6 milimola) estru (3) i 1 g niklu Raneya i wytrząsano w atmosferze wodoru przez 24 godziny. Nastę pnie usunię to katalizator przez filtrację i filtrat zatężono. Otrzymano 246 mg (94%) laktamu (4) w postaci osadu o barwie białej.
1H NMR 400 MHz (CD3OD): δ 3,21 (1H, d), 3,08 (1H, d), 2,24 (1H, d), 2,18 (1H, d), 1,7 (2H, m),
1,5-1,4 (4H, m), 0,98 (6H, s).
Spektroskopia masowa: MS m/z: 168 (MH+, 40%).
Synteza chlorowodorku kwasu (±)-(1-aminometylo-3,3-dimetylocyklopentylo)octowego (5)
Laktam (240 mg; 1,44 milimola) utrzymywano w stanie wrzenia w 6N HCl w czasie 24 godzin. Pozostałość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i macerowano z eterem. Otrzymano aminokwas (5) w postaci osadu o barwie białej.
1H NMR 400 MHz (CD3OD): δ 2,98 (2H, s), 2,4 (2H, s), 1,5 (2H, m), 1,4-1,2 (4H, m), 0,84 (3H, s), 0,84 (3H, s).
Spektroskopia masowa: MS m/z: 186 (MH+, 100%), 168 (M-NH3, 20%).
P r z y k ł a d 9
Synteza chlorowodorku kwasu (cis)-(3R)-(1-aminometylo-3-metylocyklopentylo)octowego ^OAc ^OAc X0Ac ^OH
Odczynniki i warunki: (i) H2, Pd/C, MeOH, (ii) J2, Ph3P, imidazol, CH3CN, (iii) LAH, THF, (iv) Tosyl-NHN=CHCOCl, PhNMe2, Et3N, (v) Rh2(cap)4, CH2Cl2, refluks, (vi) a) BBr3, EtOH, b) NH3, (vii) 6N HCl, refluks.
Monoester (1) wytworzono w sposób opisany w czasopiśmie Tetrahedron: Asymmetry 3: 431 (1992).
W pierwszym etapie, ester (1) uwodorniano wobec katalizatora takiego jak nikiel Raneya, pollad na węglu albo katalizator rodu bądź wobec innego katalizatora zawierającego nikiel albo pallad, w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, izopropanol, octan etylu, kwas octowy, 1,4-dioksan, chloroform albo eter dietylowy, w odpowiedniej temperaturze, w zakresie od 20°C do 80°C.
W drugim etapie, na alkohol (2) dział ano trifenylofosfiną , imidazolem i jodem, w rozpuszczalniku takim jak eter, tetrahydrofuran albo acetonitryl, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, otrzymując jodek (3).
W trzecim etapie, na jodek (3) dział ano odpowiednim ś rodkiem redukują cym, takim jak wodorek litowo-glinowy albo borowodorek litowy, w rozpuszczalniku, takim jak eter albo tetrahydrofuran, w zakresie temperatur od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, uzyskując alkohol (4).
W czwartym etapie, na alkohol (4) działa się chlorkiem kwasu glioksalowego, (p-toluenosulfonylo)hydrazonem i N,N-dimetyloaniliną i następnie trietyloaminą, w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, chloroform, benzen albo toluen, otrzymując diazooctan (5).
W piątym etapie, diazooctan (5) dodaje się do wrzącego roztworu albo zawiesiny odpowiedniego katalizatora rodu(II), takiego jak Rh2(cap)4, Rh2(5S-MEOX)4, Rh2(5S-MEPY)4, Rh2(5R-MEPY)4, albo Rh2(OAc)4, w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, benzen, toluen albo 1,2-dichloroetan, w sposób opisany przez Doyle'go i Dyatkina w J. Org. Chem., 60: 3035 (1995). Otrzymuje się spirolakton (6).
PL 199 794 B1
W szostym etapie, na spirolakton (6) działa się bromowodorem albo trójbromkiem boru w metanolu albo w etanolu, uzyskując przejściowy bromoester, który poddaje się reakcji z amoniakiem, otrzymując spirolaktam (7).
W siódmym etapie, na spirolaktam (7) działa się roztworem kwasu chlorowodorowego (6N do 12N), w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, do której można dodać mieszającego się z wodą ko-rozpuszczalnika, takiego jak 1,4-dioksan albo tetrahydrofuran, otrzymując aminokwas (8).

Claims (3)

1. Związek wybrany z grupy obejmującej:
ester etylowy kwasu (trans)-(3,4-dimetylocyklopentylideno)octowego, ester etylowy kwasu (cis)-(3,4-dimetylocyklopentylodieno)octowego, ester etylowy kwasu (3-benzylocyklobutylideno)octowego.
2. Związek wybrany z grupy obejmującej:
kwas (trans)-(3,4-dimetylo-1-nitrometylocyklopentylo)octowy, ester etylowy kwasu (1-nitrometylocyklobutylo)octowego, ester etylowy kwasu (cis/trans)-(3R)-(3-metylo-1-nitrometylocyklopentylo)octowego, ester etylowy kwasu (trans)-(3,4-dimetylo-1-nitrometylocyklopentylo)octowego.
3. Związek wybrany z grupy obejmującej: (±)-(trans)-7,8-dimetylo-2-aza-spiro[4,4]nonan-3-on, (cis/trans)-(7R)-7-metylo-2-aza-spiro[4,4]nonan-3-on, (trans)-7,8-dimetylo-2-aza-spiro[4,4]nonan-3-on.
PL380277A 1997-10-27 1998-09-23 Związki pośrednie do wytwarzania pochodnych cyklicznych aminokwasów PL199794B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6364497P 1997-10-27 1997-10-27
US9768598P 1998-08-24 1998-08-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL199794B1 true PL199794B1 (pl) 2008-10-31

Family

ID=26743626

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL380277A PL199794B1 (pl) 1997-10-27 1998-09-23 Związki pośrednie do wytwarzania pochodnych cyklicznych aminokwasów
PL340285A PL199500B1 (pl) 1997-10-27 1998-09-23 Cykliczne aminokwasy, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie cyklicznych aminokwasów

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL340285A PL199500B1 (pl) 1997-10-27 1998-09-23 Cykliczne aminokwasy, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie cyklicznych aminokwasów

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6635673B1 (pl)
EP (1) EP1032555B1 (pl)
JP (2) JP3756761B2 (pl)
KR (1) KR100589066B1 (pl)
CN (2) CN1303059C (pl)
AR (1) AR013726A1 (pl)
AT (1) ATE323067T1 (pl)
AU (1) AU755800B2 (pl)
BR (1) BR9813284B1 (pl)
CA (1) CA2303244C (pl)
CO (1) CO5280097A1 (pl)
CU (1) CU23048A3 (pl)
CY (1) CY1105062T1 (pl)
DE (1) DE69834204T2 (pl)
DK (1) DK1032555T3 (pl)
ES (1) ES2260850T3 (pl)
GE (1) GEP20094817B (pl)
HK (2) HK1030768A1 (pl)
HU (1) HUP0004310A3 (pl)
IL (1) IL134732A (pl)
IS (1) IS2489B (pl)
NO (1) NO327671B1 (pl)
NZ (1) NZ503651A (pl)
PE (1) PE122799A1 (pl)
PL (2) PL199794B1 (pl)
PT (1) PT1032555E (pl)
SI (1) SI1032555T1 (pl)
TR (1) TR200001170T2 (pl)
UY (1) UY25223A1 (pl)
WO (1) WO1999021824A1 (pl)
ZA (1) ZA989740B (pl)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU225502B1 (en) * 1998-12-29 2007-01-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 1-(amino-metyl)-cyclohexene-acetic-acid and intermediates
DE60012508T2 (de) * 1999-05-26 2005-06-23 Warner-Lambert Company Llc Aminosäuren mit polycyclischer struktur als pharmaka
GEP20074142B (en) * 1999-06-10 2007-07-10 Warner Lambert Co Mono- and Disubstituted 3-Propyl Gamma-Aminobutyric Acids
EP1840117A1 (en) * 1999-06-10 2007-10-03 Warner-Lambert Company LLC Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
US6642398B2 (en) 1999-06-10 2003-11-04 Warner-Lambert Company Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
US7164034B2 (en) 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
HN2000000224A (es) 1999-10-20 2001-04-11 Warner Lambert Co Aminoacidos biciclicos como agentes farmaceuticos
US6864390B2 (en) 1999-12-08 2005-03-08 Warner-Lambert Company Method for the stereoselective synthesis of cyclic amino acids
CA2392761A1 (en) * 1999-12-08 2001-06-14 Warner-Lambert Company Method for the stereoselective synthesis of cyclic amino acids
GB2362646A (en) * 2000-05-26 2001-11-28 Warner Lambert Co Cyclic amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
ATE390133T1 (de) * 2000-06-26 2008-04-15 Warner Lambert Co Gabapentinanaloga für schlafstörungen
GB2364049A (en) * 2000-06-28 2002-01-16 Warner Lambert Co Cyclic ketones and their use in the synthesis of amino acids
US6992076B2 (en) 2000-10-06 2006-01-31 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration
AU2002230398A1 (en) 2000-10-06 2002-04-29 Xenoport, Inc. Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs
EP1226820A1 (en) 2001-01-26 2002-07-31 Warner-Lambert Company Use of bicyclic amino acids for preventing and treating visceral pain and gastrointestinal disorders
TNSN03094A1 (fr) 2001-04-19 2005-12-23 Warner Lambert Co Amino-acides condenses bicycliques ou tricycliques
GB2374595A (en) * 2001-04-19 2002-10-23 Warner Lambert Co Fused bicyclic or tricyclic amino acids
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
ES2296956T5 (es) 2001-06-11 2011-07-12 Xenoport, Inc. Profármacos de análogos de gaba, composiciones y sus usos.
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
WO2002100344A2 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
WO2003077902A1 (en) 2002-02-19 2003-09-25 Xenoport, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
AU2003222033A1 (en) 2002-03-20 2003-10-08 Xenoport Cyclic 1-(acyloxy)-alkyl prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof
WO2003099338A2 (en) 2002-05-17 2003-12-04 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
GB0223072D0 (en) * 2002-10-04 2002-11-13 Pfizer Ltd Cyclic nitromethyl acetic acid derivatives
US7018818B2 (en) 2002-10-04 2006-03-28 Pfizer Inc. Intermediates in the preparation of therapeutic fused bicyclic amino acids
US7025745B2 (en) * 2002-10-07 2006-04-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method of making a catheter balloon using a tapered mandrel
WO2004052360A1 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Xenoport, Inc. Prodrugs of fused gaba analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof
JP2006513257A (ja) 2002-12-13 2006-04-20 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー 線維筋痛症および他の障害を処置するためのプレガバリン誘導体
EP1572184A1 (en) * 2002-12-13 2005-09-14 Warner-Lambert Company Gabapentin analogues for fibromyalgia and other related disorders
KR20050085563A (ko) 2002-12-13 2005-08-29 워너-램버트 캄파니 엘엘씨 하부요로증상을 치료하기 위한 알파-2-델타 리간드
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
WO2005002585A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
NZ545884A (en) 2003-09-11 2010-01-29 Xenoport Inc Treating and/or preventing urinary incontinence using prodrugs of GABA analogs
BRPI0414343A (pt) 2003-09-12 2006-11-07 Pfizer combinações que compreendem ligantes de alfa-2-delta e inibidores da reabsorção de serotonina/noradrenalina
NZ545989A (en) 2003-09-17 2009-10-30 Xenoport Inc Treating or preventing restless legs syndrome using prodrugs of gaba analogs
WO2005037784A2 (en) 2003-10-14 2005-04-28 Xenoport, Inc. Crystalline form of gamma-aminobutyric acid analog
CA2548917C (en) 2003-12-11 2014-09-23 Sepracor Inc. Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression
UA82292C2 (uk) * 2004-04-14 2008-03-25 Пфайзер Продактс Инк. Спосіб стереоселективного біоперетворення аліфатичних динітрилів в ціанокарбонові кислоти (варіанти)
US8795725B2 (en) 2004-11-04 2014-08-05 Xenoport, Inc. GABA analog prodrug sustained release oral dosage forms
WO2006092692A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
CA2615490A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc Stereoselective synthesis of 3,4-disubstituted cyclopentanones and related compounds
EP1820502A1 (en) 2006-02-10 2007-08-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds
BRPI0708671A2 (pt) * 2006-03-06 2011-06-07 Pfizer Prod Inc ligantes alfa-2-delta para sono não restaurador
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
WO2008077599A1 (en) 2006-12-22 2008-07-03 Recordati Ireland Limited COMBINATION THERAPY OF LOWER URINARY TRACT DISORDERS WITH α2δ LIGANDS AND NSAIDS
WO2008155619A2 (en) * 2007-06-21 2008-12-24 Pfizer Inc. Preparation of optically-active cyclic amino acids
NZ584699A (en) 2007-09-28 2011-04-29 Daiichi Sankyo Co Ltd Bicyclic gamma-amino acid derivative
US7868043B2 (en) 2008-01-25 2011-01-11 Xenoport, Inc. Mesophasic forms of (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use
TWI369202B (en) 2008-01-25 2012-08-01 Xenoport Inc Enantiomerically resolving acyloxyalkyl thiocarbonates used in synthesizing acyloxyalkyl carbamate prodrugs
WO2009094563A2 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Xenoport, Inc. Crystalline form of calcium-salts of (3s)-aminomethyl-b-methyl-hexanoic acids and methods of use
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
EP2344447B1 (en) 2008-10-08 2016-06-08 Xgene Pharmaceutical Inc Gaba conjugates and methods of use thereof
JP5557292B2 (ja) 2009-03-26 2014-07-23 第一三共株式会社 二環性γ−アミノ酸誘導体の製造方法
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
EP2719677B1 (en) 2011-06-08 2017-09-06 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing bicyclic compound via claisen rearrangement
WO2012169474A1 (ja) 2011-06-08 2012-12-13 第一三共株式会社 イミニウム塩を経由する二環性化合物の製造方法
ES2686929T3 (es) 2011-12-15 2018-10-22 Daiichi Sankyo Company, Limited Procedimiento de resolución óptica para compuesto bicíclico utilizando catalizador asimétrico
CN104245951B (zh) 2012-04-10 2018-08-24 第一三共株式会社 使用酶对二环化合物光学拆分的方法
US9066853B2 (en) 2013-01-15 2015-06-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable fiber
WO2014117176A1 (en) 2013-01-28 2014-07-31 Lopez Hector L Methods of improving tolerability, pharmacodynamics, and efficacy of b-alanine and use therefor
TWI635071B (zh) 2013-07-08 2018-09-11 第一三共股份有限公司 光學活性二環γ－胺基酸衍生物及其製造方法
MA39146A1 (fr) 2013-12-17 2017-11-30 Esteve Labor Dr Combinaisons de gabapentanoïdes et de ligands des récepteurs sigma
TW201607538A (zh) 2013-12-17 2016-03-01 以斯提夫博士實驗室股份有限公司 血清素－去甲腎上腺素再攝取抑制劑（ＳＮＲＩＳ）和σ受體配體組合物
BR112020022885A2 (pt) 2018-05-14 2021-03-23 Xgene Pharmaceutical Inc. formas cristalinas de conjugados de fármacos de carbamato de 1-(aciloxi)-alquila de naproxeno e pregabalina

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4087544A (en) 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
DE2611690A1 (de) 1976-03-19 1977-09-22 Goedecke Ag Cyclische sulfonyloxyimide
CA1085420A (en) 1977-03-24 1980-09-09 Johannes Hartenstein 1-aminomethyl-1-cycloalkane-acetic acid
DE3928184A1 (de) 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Verfahren zur herstellung von cyclischen aminosaeurederivaten sowie zwischenprodukte
US5319135A (en) 1989-08-25 1994-06-07 Warner-Lambert Company Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
US5132451A (en) 1989-08-25 1992-07-21 Warner-Lambert Company Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
US5084479A (en) 1990-01-02 1992-01-28 Warner-Lambert Company Novel methods for treating neurodegenerative diseases
EP0458751A1 (en) 1990-05-25 1991-11-27 Warner-Lambert Company Delivery system for cyclic amino acids with improved taste, texture and compressibility
US5025035A (en) 1990-10-12 1991-06-18 Warner-Lambert Company Method of treating depression
EP0482834B1 (en) 1990-10-20 1996-01-17 Takasago International Corporation Process for producing alpha-hydroxyketones
JP3333510B2 (ja) 1991-10-02 2002-10-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 抗アレルギー、抗炎症および腫瘍壊死因子抑制活性を有するシクロペンタンおよびシクロペンテン誘導体
US5631291A (en) 1992-05-29 1997-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Cyclopentane- and -pentene-β-amino acids
DE4400749A1 (de) 1994-01-13 1995-07-20 Bayer Ag Neues hochenantioselektives Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Cyclopentan- und -penten-beta-Aminosäuren
RU2168982C2 (ru) 1994-07-27 2001-06-20 Варнер-Ламберт Компани Способ лечения состояния страха или лечения и/или предупреждения состояния паники, очищенный белок, способный связывать габапентин, и фармацевтическая композиция, обладающая успокоительным, противопаническим и противосудорожным действием
US5510381A (en) 1995-05-15 1996-04-23 Warner-Lambert Company Method of treatment of mania and bipolar disorder
DK0888286T3 (da) * 1996-03-14 2002-02-18 Warner Lambert Co Nye substituerede cykliske aminosyrer som farmaceutiske midler
HRP980342A2 (en) 1997-06-25 1999-02-28 Warner Lambert Co Anti-inflammatory method
US9858641B2 (en) * 2014-12-15 2018-01-02 International Business Machines Corporation Representing a system using viewpoints
US9419648B1 (en) * 2015-09-18 2016-08-16 Intel Corporation Supporting data compression using match scoring

Also Published As

Publication number Publication date
IL134732A0 (en) 2001-04-30
JP4263717B2 (ja) 2009-05-13
HK1061841A1 (en) 2004-10-08
US7122678B2 (en) 2006-10-17
DK1032555T3 (da) 2006-07-17
CN1138755C (zh) 2004-02-18
BR9813284B1 (pt) 2012-08-21
CA2303244A1 (en) 1999-05-06
JP3756761B2 (ja) 2006-03-15
HUP0004310A2 (hu) 2001-04-28
KR100589066B1 (ko) 2006-06-13
US20050159487A1 (en) 2005-07-21
GEP20094817B (en) 2009-11-10
US20030220397A1 (en) 2003-11-27
PL199500B1 (pl) 2008-09-30
PT1032555E (pt) 2006-07-31
AU9663898A (en) 1999-05-17
CA2303244C (en) 2005-12-06
TR200001170T2 (tr) 2000-10-23
AR013726A1 (es) 2001-01-10
BR9813284A (pt) 2000-08-22
DE69834204T2 (de) 2007-03-29
WO1999021824A1 (en) 1999-05-06
JP2001521020A (ja) 2001-11-06
IS2489B (is) 2009-01-15
NO20002118D0 (no) 2000-04-26
KR20010031440A (ko) 2001-04-16
CU23048A3 (es) 2005-06-24
US6921835B2 (en) 2005-07-26
NO20002118L (no) 2000-04-26
CN1303059C (zh) 2007-03-07
CY1105062T1 (el) 2009-11-04
ZA989740B (en) 1999-04-25
US6635673B1 (en) 2003-10-21
HK1030768A1 (en) 2001-05-18
DE69834204D1 (de) 2006-05-24
CN1500773A (zh) 2004-06-02
IS5395A (is) 2000-03-03
CN1276784A (zh) 2000-12-13
PL340285A1 (en) 2001-01-29
CO5280097A1 (es) 2003-05-30
IL134732A (en) 2004-03-28
HUP0004310A3 (en) 2001-11-28
UY25223A1 (es) 2001-08-27
NO327671B1 (no) 2009-09-07
SI1032555T1 (sl) 2006-08-31
EP1032555B1 (en) 2006-04-12
NZ503651A (en) 2002-09-27
AU755800B2 (en) 2002-12-19
PE122799A1 (es) 1999-12-19
ES2260850T3 (es) 2006-11-01
EP1032555A1 (en) 2000-09-06
ATE323067T1 (de) 2006-04-15
JP2006096758A (ja) 2006-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL199794B1 (pl) Związki pośrednie do wytwarzania pochodnych cyklicznych aminokwasów
RU2397164C2 (ru) ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-5-ХЛОР-2-МЕТИЛ-2,3,3f,12b-ТЕТРАГИДРО-1Н-ДИБЕНЗ[2,3:6,7]-ОКСЕПИНО[4,5-c]ПИРРОЛА
EP2719676B1 (en) Method for producing bicyclic compound via iminium salt
EP2719677B1 (en) Method for producing bicyclic compound via claisen rearrangement
CZ297631B6 (cs) Zpusob prípravy kyseliny (S)-(+)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové a meziprodukty pouzitelné pri této príprave
CZ296895B6 (cs) Zpusob prípravy kyseliny (+-)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové
US5132451A (en) Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
US5693845A (en) Cyanocycloalkylacetic acid and ester intermediates for preparing cyclic amino acid anticonvulsant compounds
KR20080027368A (ko) 네비볼롤의 제조방법
KR20020060988A (ko) 시클릭 아미노산의 입체선택적 합성 방법
AU2017208312A1 (en) Methods of producing molindone and its salts
Shono et al. Electroorganic chemistry. 100. A new stereoselective method of synthesis of pyrrolizidines and indolizidines
KR100563894B1 (ko) 가바펜틴 동족체의 신규 입체선택적 제조 방법
KR100778953B1 (ko) 환형 케톤, 그의 제조 방법, 및 아미노산 합성에 있어서 그의 용도
AU2001266208A1 (en) Cyclic ketones, their preparation and their use in the synthesis of amino acids
EP1732899B1 (en) Process for preparing cyclohexanediacetic acid monoamide
US4491664A (en) Process for the production of ergot alkaloids
Johnson et al. Synthetic studies towards N-substituted 3-vinyl-4-piperidineacetic acid derivatives
NZ236080A (en) 2(s)-stereoisomeric form of 2-aminomethyl-3- (1-carboxycyclopentyl)propanoic acid derivatives, intermediates thereto and processes for the preparation thereof
WO2002090318A1 (en) Process for preparing bicyclic amino acids
Bonnaud et al. Stereoselective synthesis of cis and trans 2‐substituted 1‐phenyl‐3‐azabicyclo [3.1. 0] hexanes
FR2511677A1 (fr) Procede de preparation d'esters des acides alcoxyvincaminiques et alcoxyapovincaminiques
NO180298B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av alkyl-1-cyanocykloalkanacetat
JPH09110874A (ja) アルキリデンカルボニル置換ベンゾピラノイソオキサゾリジン化合物
KR20060125218A (ko) 광학활성 벤족사진 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130923