PL199794B1 - Związki pośrednie do wytwarzania pochodnych cyklicznych aminokwasów - Google Patents
Związki pośrednie do wytwarzania pochodnych cyklicznych aminokwasówInfo
- Publication number
- PL199794B1 PL199794B1 PL380277A PL38027798A PL199794B1 PL 199794 B1 PL199794 B1 PL 199794B1 PL 380277 A PL380277 A PL 380277A PL 38027798 A PL38027798 A PL 38027798A PL 199794 B1 PL199794 B1 PL 199794B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- mmol
- mixture
- acetic acid
- trans
- ethyl acetate
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 31
- -1 cyclic amino acids Chemical class 0.000 title abstract description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 112
- QLHNVWKVWDIVIG-RKDXNWHRSA-N ethyl 2-[(3r,4r)-3,4-dimethylcyclopentylidene]acetate Chemical compound CCOC(=O)C=C1C[C@@H](C)[C@H](C)C1 QLHNVWKVWDIVIG-RKDXNWHRSA-N 0.000 claims description 29
- XFBFXEQNMLQECT-NXEZZACHSA-N ethyl 2-[(3r,4r)-3,4-dimethyl-1-(nitromethyl)cyclopentyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1(C[N+]([O-])=O)C[C@@H](C)[C@H](C)C1 XFBFXEQNMLQECT-NXEZZACHSA-N 0.000 claims description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CNCRBAYWBZGPBZ-HTQZYQBOSA-N (7r,8r)-7,8-dimethyl-2-azaspiro[4.4]nonan-3-one Chemical compound C1[C@@H](C)[C@H](C)CC11CC(=O)NC1 CNCRBAYWBZGPBZ-HTQZYQBOSA-N 0.000 claims description 4
- OVCCKUOTVGFWJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-benzylcyclobutylidene)acetate Chemical compound C1C(=CC(=O)OCC)CC1CC1=CC=CC=C1 OVCCKUOTVGFWJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UDBYYPDEHJNWBE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[1-(nitromethyl)cyclobutyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1(C[N+]([O-])=O)CCC1 UDBYYPDEHJNWBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WVFKRUXAEOXLHW-HTQZYQBOSA-N 2-[(3r,4r)-3,4-dimethyl-1-(nitromethyl)cyclopentyl]acetic acid Chemical compound C[C@@H]1CC(CC(O)=O)(C[N+]([O-])=O)C[C@H]1C WVFKRUXAEOXLHW-HTQZYQBOSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 8
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 abstract description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 36
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 33
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 28
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 23
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- GLVCFOKBQIKXCI-RKDXNWHRSA-N (2r,3r)-2,3-dimethylspiro[4.4]nonan-8-one Chemical compound C1[C@@H](C)[C@H](C)CC11CC(=O)CC1 GLVCFOKBQIKXCI-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 15
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 13
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- MJEPQHYIBKJJGY-SCLLHFNJSA-N 2-[(3r,4r)-1-(aminomethyl)-3,4-dimethylcyclopentyl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@@H]1CC(CN)(CC(O)=O)C[C@H]1C MJEPQHYIBKJJGY-SCLLHFNJSA-N 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 12
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 10
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- FTGZMZBYOHMEPS-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylcyclopentan-1-one Chemical compound CC1(C)CCCC1=O FTGZMZBYOHMEPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylguanidine Chemical compound CN(C)C(=N)N(C)C KYVBNYUBXIEUFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006083 Hypokinesia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXEFQPCKQSTMKA-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C=[N+]=[N-] Chemical compound OC(=O)C=[N+]=[N-] BXEFQPCKQSTMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 2
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 206010042772 syncope Diseases 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJEPQHYIBKJJGY-WSZWBAFRSA-N 2-[(3s,4s)-1-(aminomethyl)-3,4-dimethylcyclopentyl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H]1CC(CN)(CC(O)=O)C[C@@H]1C MJEPQHYIBKJJGY-WSZWBAFRSA-N 0.000 description 1
- LJBMNGNDAMRUJV-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)-3,3-dimethylcyclopentyl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CC1(C)CCC(CN)(CC(O)=O)C1 LJBMNGNDAMRUJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKPVCXAEJOKSRI-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(aminomethyl)cyclobutyl]acetic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CC1(CN)CCC1 UKPVCXAEJOKSRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSYAQLZSGHPSJD-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylcyclopentan-1-one Chemical compound CC1(C)CCC(=O)C1 JSYAQLZSGHPSJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOXSMUSXNMRHM-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylspiro[4.4]nonan-8-one Chemical compound C1C(C)(C)CCC11CC(=O)CC1 FBOXSMUSXNMRHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHELIUBJHYAEDK-OAIUPTLZSA-N Aspoxicillin Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3[C@H](C(C)(C)S[C@@H]32)C(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC(=O)NC)=CC=C(O)C=C1 BHELIUBJHYAEDK-OAIUPTLZSA-N 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N TMG Natural products CNC(N)=NC LINDOXZENKYESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005079 alkoxycarbonylmethyl group Chemical group 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)azanide Chemical compound C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C XGIUDIMNNMKGDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003997 cyclic ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- BVJWGZJNMXJKFM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3,3-dimethylcyclopentylidene)acetate Chemical compound CCOC(=O)C=C1CCC(C)(C)C1 BVJWGZJNMXJKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCCMHZUSNYYSER-MRVPVSSYSA-N ethyl 2-[(3r)-3-methylcyclopentylidene]acetate Chemical compound CCOC(=O)C=C1CC[C@@H](C)C1 QCCMHZUSNYYSER-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- QLHNVWKVWDIVIG-DTORHVGOSA-N ethyl 2-[(3r,4s)-3,4-dimethylcyclopentylidene]acetate Chemical compound CCOC(=O)C=C1C[C@H](C)[C@H](C)C1 QLHNVWKVWDIVIG-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- YQCDFYBGXTXWLH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[3,3-dimethyl-1-(nitromethyl)cyclopentyl]acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1(C[N+]([O-])=O)CCC(C)(C)C1 YQCDFYBGXTXWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGCGWHVDPBOFJE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyclobutylideneacetate Chemical compound CCOC(=O)C=C1CCC1 FGCGWHVDPBOFJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N propranolol hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 ZMRUPTIKESYGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- YNWSXIWHOSSPCO-UHFFFAOYSA-N rhodium(2+) Chemical compound [Rh+2] YNWSXIWHOSSPCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- HNMWIKVFYHYBKX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-oxo-2,8-diazaspiro[4.5]decane-8-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCC11CC(=O)NC1 HNMWIKVFYHYBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/50—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C205/51—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
- C07C205/50—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C205/53—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
- C07C49/417—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/608—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a ring other than a six-membered aromatic ring in the acid moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
- C07C2602/50—Spiro compounds
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem wynalazku s a zwi azki po srednie do wytwarzania pochodnych cyklicznych amino- kwasów. Zastrzegane zwi azki nale za do grupy nienasyconych pochodnych, grupy zwi azków spiro oraz do grupy pochodnych nitrowych. PL PL PL PL
Description
w którym R1 oznacza wodór albo niższy rodnik alkilowy a n ma wartość 4, 5 lub 6 są znane z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 024 175 i opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 087 544. Zastosowania ujawnione w tych opisach patentowych to działanie ochronne przed skurczem wywołanym tiosemikarbazydem, działanie ochronne przed skurczem kardiazolowym, choroby mózgu, padaczka, ataki omdlenia, hipokinezja i urazy czaszki oraz poprawa funkcji mózgu. Związki te są użyteczne dla pacjentów w podeszłym wieku.
Za pomocą związków według wynalazku wytwarzane są związki o wzorach 1 i 1A:
albo dopuszczalne farmaceutycznie sole tych związków, w których to wzorach:
R oznacza wodór albo niższy alkil,
R1 do R14 oznaczają niezależnie wodór, prosty albo rozgałęziony alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla, fenyl, benzyl, fluor, chlor, brom, grupę hydroksylową, hydroksymetylową, aminową, aminometylową, trójfluorometylową, -CO2H, -CO2R15, -CH2CO2H, -CH2CO2R15, -OR15, R15 oznacza prosty albo rozgałęziony alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla, fenyl albo benzyl, przy czym R1 do R8 nie oznaczają jednocześnie wodoru.
Powyższe związki, ich dopuszczalne farmaceutycznie sole oraz proleki tych związków nadają się do leczenia padaczki, ataków omdlenia, hipokinezji, chorób czaszki, zaburzeń neurodegeneracyjnych, depresji, lęku, lęku panicznego, bólu, zaburzeń neuropatologicznych, zaburzeń żołądkowo-jelitowych, takich jak zespół nadwrażliwości jelita grubego (IBS) i stanów zapalnych, zwłaszcza zapalenia stawów.
Przedmiotem wynalazku są związki pośrednie do wytwarzania pochodnych cyklicznych aminokwasów; należące do grupy obejmującej:
ester etylowy kwasu (trans)-(3,4-dimetylocyklopentylideno)octowego, ester etylowy kwasu (cis)-(3,4-dimetylocyklopentylodieno)octowego, ester etylowy kwasu (3-benzylocyklobutylideno)octowego, kwas (trans)-(3,4-dimetylo-1-nitrometylocyklopentylo)octowy, ester etylowy kwasu (1-nitrometylocyklobutylo)octowego, ester etylowy kwasu (cis/trans)-(3R)-(3-metylo-1-nitrometylocyklopentylo)octowego, ester etylowy kwasu (trans)-(3,4-dimetylo-1-nitrometylocyklopentylo)octowego, (±)-(trans)-7,8-dimetylo-2-aza-spiro[4,4]nonan-3-on, (cis/trans)-(7R)-7-metylo-2-aza-spiro[4,4]nonan-3-on, (trans)-7,8-dimetylo-2-aza-spiro[4,4]nonan-3-on.
Określenie: „niższa grupa alkilowa oznacza grupę o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 4 atomów węgla.
O ile nie zaznaczono inaczej, określenie: „grupa alkilowa oznacza grupę o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, obejmującą miedzy innymi grupę metylową, etylową, propylową, n-propylową, izopropylową, butylową, 2-butylową, tert-butylową i pentylową.
PL 199 794 B1
Grupy benzylowe i fenylowe mogą być niepodstawione albo podstawione ilością od 1 do 3 podstawników wybranych spośród grupy hydroksylowej, karboksylowej, karboalkoksylowej, chlorowca, CF3, nitrowej, alkilowej i alkoksylowej. Korzystne są chlorowce.
Ogólne schematy syntez
Związki o wzorach
w których R1 do R14 mog ą niezależ nie oznaczać wodór, grupę alkilową o ł a ń cuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, fenylową, benzylową, fluor, chlor, brom, grupę hydroksylową, hydroksymetylową, aminową, aminometylową, trójfluorometylową, -OR15, R15 może oznaczać grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, fenylową lub benzylową, lub grupy o wzorach -CO2H, CO2R15, -CH2CO2H, -CH2CO2R15 i w których to wzorach nie wszystkie podstawniki R1-R8 mogą oznaczać wodór można wytworzyć niżej opisanymi sposobami.
Związki zawierające zarówno pierścienie 4-członowe jak i 5-członowe można syntetyzować sposobami opisanymi poniżej dla 5-członowego układu pierścieniowego. Zastrzegane związki można przykładowo syntetyzować z wykorzystaniem ogólnej strategii (Schemat ogólny 1) opisanej przez G. Griffithsa i wsp. w Helv. Chim. Acta, 74: 309 (1991). Alternatywnie, można je również wytworzyć w podany sposób (Schemat ogólny 2), analogicznie do opublikowanego procesu syntezy estru tertbutylowego kwasu 3-okso-2,8-diazaspiro[4,5]dekano-8-karboksylowego (P. W. Smith i wsp., J. Med. Chem. 38: 3772 (1995). Związki te można również syntetyzować sposobami opisanymi przez G. Satzingera i wsp. (publikacja zgłoszenia patentowego Niemiec, nr 2.460.891; opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki, nr 4.024.175, publikacja zgłoszenia patentowego Niemiec, nr 2.611.690, opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki, nr 4.152.326), przedstawionymi na schematach ogólnych 3 i 4. Syntezę tych związków moż na ponadto przeprowadzić drogą opisaną przez G. Griffithsa i wsp. w Helv. Chim. Acta, 74: 309 (1991), postę pują c wedł ug ogólnego schematu 5.
Schemat ogólny 1
PL 199 794 B1 (i) Cyjanooctan etylu, piperydyna [Cope i wsp., J. Am. Chem. Soc. 63: 3452, (1941)], (ii) NaCN, EtOH/H2O; (iii) EtOH, HCl, (iv) H2O/H+, (v) H2, Rh/C, MeOH, (vi) HCl.
(i) Ph3P=CHCO2Me, (ii) MeNO2, 1,1,3,3-tetrametyloguanidyna, (iii) nikiel Raneya, EtOH/H2O, (iv) HCl.
Schemat ogólny 3
R (i) Cyjanooctan etylu, amoniak i następnie H2O+, (ii) H2SO4, (iii) Ac2O, (iv) MeOH, (v) reakcja Curtiusa, (vi) HCl, H2O i następnie wymiana jonowa.
PL 199 794 B1
Schemat ogólny 4
(i) cyjanooctan etylu, amoniak i następnie H3O+, (ii) H2SO4 (iii) Ac2O, (iv) H2NOH, (v) PhSO2Cl, (vi) Et3N, MeOH, (vii) HCl, H2O i następnie wymiana jonowa.
(i) Cyjanooctan etylu, piperydyna [Cope i wsp., J. Am. Chem. Soc. 63: 3452, (1941)], (ii) NaCN, EtOH/H2O; (iii) BnOH, HCl, (iv) H2O/H+, (v) H2, Rh/C, MeOH.
PL 199 794 B1
Wynalazek jest zilustrowany poniższymi przykładami nieograniczającymi jego zakresu.
W przykł adach 1 do 8, w pierwszym etapie przeprowadza się cykliczny keton w α , β -nienasycony ester (2), przy użyciu trójalkilofosfonooctanu albo halogenku (alkoksykarbonylometylo)trójfenylofosfoniowego i zasady, takiej jak wodorek sodu, wodorek potasu, heksametylodisilazyd litowy, sodowy lub potasowy, butylolit albo tert-butoksylan potasowy, w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, dimetyloformamid, eter dietylowy albo dimetylosulfotlenek, w odpowiedniej temperaturze mieszczącej się w zakresie od -78°C do 100°C.
W drugim etapie, prowadzi się reakcję α,β-nienasyconego estru (2) z nitrometanem i odpowiednią zasadą, taką jak fluorek tetrabutyloamoniowy, tetrametyloguanidyna, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, alkoksylan sodowy lub potasowy, wodorek sodu lub fluorek potasu, w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, eter dietylowy, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, benzen, toluen, dichlorometan, chloroform albo tetrachlorometan, w odpowiedniej temperaturze mieszczącej się w zakresie od -20°C do 100°C.
Trzeci etap polega na katalitycznym uwodornieniu reszty nitrowej w związku (3), z użyciem katalizatora takiego jak nikiel Raneya, pallad na węglu aktywnym albo katalizator rodowy lub inny katalizator zawierający nikiel lub pallad, w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, izopropanol, octan etylu, kwas octowy, 1,4-dioksan, chloroform albo eter dietylowy, w odpowiedniej temperaturze, w zakresie od 20°C do 80°C.
W czwartym etapie hydrolizuje się laktam (4) stosując kwas solny. Można również użyć ko-rozpuszczalnik, taki jak tetrahydrofuran albo 1,4-dioksan bądź inny rozpuszczalnik mieszający się z wodą. Reakcję prowadzi się w odpowiedniej temperaturze, w zakresie od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
P r z y k ł a d 1
(1) (2)
Odczynniki: (i) Trietylofosfonooctan, NaH, (ii) MeNO2, Bu4N+F- (iii) H2, Ni, (iv) HCl.
Synteza estru etylowego kwasu (trans)-(3,4-dimetylo-cyklopentylideno)octowego (2)
W 50 ml suchego tetrahydrofuranu zawieszono NaH (60% dyspersja w oleju, 737 mg, 18,42 milimole) i oziębiono do temperatury 0°C. Dodano 3,83 ml (19,30 milimoli) trietylofosfonooctanu i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut. Następnie dodano 1,965 g (17,54 milimoli) ketonu (1) w 10 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po 2 godzinach mieszaninę rozdzielono między eter dietylowy (200 ml) i wodę (150 ml). Fazę organiczną oddzielono, przemyto ją solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu: heptan (1:9). Otrzymano 3,01 g (94%) związku (2) w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,01 (3H, d, J= 6Hz), 1,03 (3H, d, J= 6Hz), 1,26 (3H, t, J = 7Hz),
1,49 (2H, m) , 2,07 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,61 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 7Hz), 5,72 (1H, s).
Spektroskopia masowa: MS (Cl+) m/e: 183 ([MH+], 18%).
Synteza estru etylowego kwasu (trans)-(3,4-dimetylo-1-nitrometylocyklopentylo)octowego (3).
PL 199 794 B1
Nienasycony ester (2) (2,95 g, 16,2 milimoli) rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu i mieszano w temperaturze 70°C z nitrometanem (1,9 ml, 35,2 milimoli) i fluorkiem tetrabutyloamoniowym (1,0 M w tetrahydrofuranie, 22 ml, 22,0 milimoli). Po 6 godzinach mieszaninę schł odzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu (50 ml) i przemyto 2N HCl (30 ml) i następnie solanką (50 ml). Fazę organiczną zebrano, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu: heptan (1:9). Otrzymano 1,152 g (29%) klarownego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 0,98 (6H, d, J = 6Hz), 1,10-1,39 (5H, m), 1,47 (2H, m), 1,87 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,57 (2H, Abq, J = 16,38 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7Hz), 4,61 (2H, Abq, J = 12,60 Hz).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 244 ([MH+], 8%).
IR (film) v cm-1: 1186, 1376, 1549, 1732, 2956.
Synteza (±)-(trans)-7,8-dimetylo-spiro[4,4]nonan-2-onu (4)
Ilość 1,14 g (4,7 milimoli) nitroestru (3) rozpuszczono w 50 ml metanolu i wstrząsano nad niklem Raneya w atmosferze wodoru (275,8 kPa) w temperaturze 30°C. Po 5 godzinach usunięto katalizator przez filtrację przez celit. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 746 mg (95%) jasno-żółtego oleju, który zestalał się podczas przechowywania.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 0,98 (6H, d, J = 6Hz), 1,32 (2H, m), 1,46 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,27 (2H, ABq, J = 16,27 Hz), 3,23 (2H, s), 5,62 (1H, szeroki s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 168 ([MH+], 100%).
Widmo IR (film) v cm-1: 1451, 1681, 1715, 2948, 3196.
Synteza chlorowodorku kwasu (±)-(trans)-(1-aminometylo-3,4-dimetylocyklopentylo)octowego (5)
Ilość 734 mg (4,40 milimoli) laktamu (4) utrzymywano w stanie wrzenia w mieszaninie 5 ml
1,4-dioksanu i 15 ml 6N HCl. Po 4 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (20 ml) i przemyto dichlorometanem (3 x 30 ml). Zebrano fazę wodną i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość macerowano octanem etylu. Po zebraniu i wysuszeniu otrzymano 675 mg (69%) osadu o barwie biał ej.
1H NMR 400 MHz (d6-DMSO): δ 0,91 (6H, d, J = 6Hz), 1,18 (2H, m), 1,42 (2H, m), 1,72 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,42 (2H, ABq, J = 16,24 Hz), 2,90 (2H, ABq, J= 12,34 Hz), 8,00 (3H, szeroki s), 12,34 (1H, szeroki s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 186 ([MH-HCl+], 100%).
P r z y k ł a d 2
Odczynniki: (i) Trietylofosfonooctan, NaH, (ii) MeNO2, Bu4N+F- (iii) H2, Ni, (iv) HCl.
Synteza estru etylowego kwasu cyklobutylidenooctowego (2)
W 80 ml suchego tetrahydrofuranu zawieszono NaH (60% dyspersja w oleju, 1,80 g, 44,94 milimoli) i mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C. Dodano 9,33 ml (47,08 milimoli) trietylofosfonooctanu i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut. Następnie dodano 3,0 g (42,8 milimoli) cyklobutanonu (1) w 20 ml THF i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po 2 godzinach mieszaninę rozdzielono między 200 ml eteru dietylowego i 150 ml wody. Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod ciśnieniem 600 mmHg. Pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii
PL 199 794 B1 na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu: pentan (1:19). Otrzymano 5,81 g (96%) związku (2) w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,27 (3H, t, J = 6Hz), 2,09 (2H, m), 2,82 (2H, m), 3,15 (2H, m),
4,14 (2H, q, J = 6Hz), 5,58 (1H, s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 141 ([MH+], 100%.
Widmo IR (film) v cm-1: 1088, 1189, 1336, 1673, 1716, 2926.
Synteza estru etylowego kwasu (1-nitrometylocyklobutylo)octowego (3)
Ilość 5,79 g (41,4 milimoli) nienasyconego estru (2) rozpuszczono w 20 ml tetrahydrofuranu i mieszano w temperaturze 70°C z 4,67 ml (86,4 milimoli) nitrometanu i z fluorkiem tetrabutyloamoniowym (1,0 M w tetrahydrofuranie, 55 ml, 55,0 milimoli). Po 18 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu (150 ml), przemyto 2N kwasem solnym (60 ml) i solanką (100 ml). Fazę organiczną zebrano, wysuszono nad siarcznem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu: heptan (1:1). Otrzymano 4,34 g (52%) klarownego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,27 (3H, t, J = 6Hz), 1,96-2,20 (6H, m), 2,71 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 6 Hz), 4,71 (2H, s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 202 ([MH+], 100%.
Widmo IR (film) v cm-1: 1189, 1378, 1549, 1732, 2984.
Synteza chlorowodorku kwasu (1-aminometylocyklobutylo)octowego (4)
Ilość 2,095 g (10,4 milimoli) nitroestru (3) rozpuszczono w 50 ml metanolu i wstrząsano wobec niklu Raneya w atmosferze wodoru (310,3 kPa) w temperaturze 30°C. Po 6 godzinach odfiltrowano katalizator przez celit i odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,53 g jasno-żółtego oleju, który użyto bez dalszego oczyszczania. Olej ten rozpuszczono w 5 ml 1,4-dioksanu i 15 ml 6N HCl i utrzymywano w stanie wrzenia. Po 5 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (20 ml) i przemywano dichlorometanem (3 x 30 ml). Zebrano fazę wodną i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość macerowano z octanem etylu. Po zebraniu i wysuszeniu otrzymano 1,35 g (72%) osadu o barwie białej.
1H NMR 400 MHz (d6-DMSO): δ 1,80-2,03 (6H, m), 2,59 (2H, s), 3,02 (2H, s), 8,04 (3H, szeroki s), 12,28 (1H, szeroki s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 144 ([MH-HCl+], 100%).
Mikroanaliza: Dla wzoru C7H14NO2Cl
Wyliczono: C 46,80, H 7,86, N 7,80%
Otrzymano: C 46,45, H 7,98, N 7,71%.
P r z y k ł a d 3
PL 199 794 B1
Odczynniki: (i) Trietylofosfonooctan, NaH, (ii) MeNO2, Bu4N+F- (iii) H2, Ni, (iv) HCl.
Synteza estru etylowego kwasu (R)-(3-metylocyklopentylideno)octowego (2)
W 40 ml suchego tetrahydrofuranu zawieszono NaH (60% dyspersja w oleju, 1,86 g, 46,5 milimoli) i mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C. Dodano 9,69 ml (48,8 milimoli) trietylofosfonooctanu i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut. Następnie dodano 5 ml (46,5 milimoli) ketonu (1) w 10 ml THF i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po 2 godzinach mieszaninę rozdzielono między 200 ml eteru dietylowego i 150 ml wody. Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu: heptan (1:9). Otrzymano 5,45 g (70%) związku (2) w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,04 (3H, m), 1,27 (3H, t, J = 7Hz), 1,80-2,74 (7H, m), 2,90-3,15 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,76 (1H, s).
Spektroskopia masowa: MS (Cl+) m/e: 169 ([MH+], 20%).
Widmo IR (film) v cm-1: 1205, 1371, 1653, 1716, 2955.
Synteza estru etylowego kwasu (cis/trans)-(3R)-(3-metylo-1-nitrometylocyklopentylo)octowego (3)
Ilość 3,0 g (17,8 milimoli) nienasyconego estru (2) rozpuszczono w 20 ml tetrahydrofuranu i mieszano w temperaturze 70°C z 1,92 ml (35,6 milimoli) nitrometanu i z fluorkiem tetrabutyloamoniowym (1,0 M w tetrahydrofuranie, 25 ml, 25,0 milimoli). Po 18 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu (50 ml), przemyto 2N kwasem solnym (30 ml) i solanką (50 ml). Fazę organiczną zebrano, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu: heptan (1:9). Otrzymano 2,00 g (49%) klarownego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,02 (3H, d, J = 6 Hz), 1,08-1,37 (5H, m), 1,59-2,17 (5H, m), 2,64 (2H, m), 4,15 (2H, q, J = 7 Hz), 4,64 (2H, m).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 230 ([MH+], 4%).
Widmo IR (film) v cm-1: 1183, 1377, 1548, 1732, 2956.
Synteza (cis/trans)-(7R)-7-metylo-spiro[4,4]nonan-2-onu (4)
Ilość 1,98 g (8,66 milimoli) nitroestru (3) rozpuszczono w 50 ml metanolu i wstrząsano wobec niklu Raneya w atmosferze wodoru (275,8 kPa) w temperaturze 30°C. Po 18 godzinach odfiltrowano katalizator przez celit i odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu: heptan (1:1). Otrzymano 1,05 g (79%) osadu o barwie białej.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,03 (3H, m), 1,22 (2H, m), 1,60-2,15 (5H, m), 2,22 (2H, m), 3,20 i 3,27 (2H ogółem, 2 x s, cis i trans), 6,18 (1H, szeroki s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 154 ([MH+], 100%).
Widmo IR (film) v cm-1: 1695, 2949, 3231.
Synteza chlorowodorku kwasu (cis/trans)-(3R)-(1-aminometylo-3-metylo-cyklopentylo)octowego (5)
Ilość 746 mg (4,88 milimoli) laktamu (4) utrzymywano w stanie wrzenia w mieszaninie 5 ml
1,4-dioksanu i 15 ml 6N HCl. Po 4 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (20 ml) i przemywano dichlorometanem (3 x 30 ml). Fazę wodną zebrano i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość macerowano octanem etylu. Otrzymano biały osad, który zebrano i wysuszono. Osad ten rekrystalizowano z układu: octan etylu/metanol. Po zebraniu i wysuszeniu otrzymano 656 mg (65%) związku (5).
1H NMR 400 MHz (d6-DMSO): δ 0,96 (3H, m), 1,01-1,24 (2H, m), 1,42-2,10 (5H, m), 2,41 i 2,44 (2H ogółem, 2 x s, cis/trans), 2,94 (2H, m), 7,96 (3H, szeroki s), 12,35 (1H, szeroki s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 172 ([MH-HCl]+, 100%).
PL 199 794 B1
CD (2)
Odczynniki: (i) Trietylofosfonooctan, NaH, (ii) MeNO2, Bu4N+F-, (iii) H2, Ni, (iv) HCl.
Synteza estru etylowego kwasu (cis)-(3,4-dimetylocyklopentylideno)octowego (2)
W 30 ml suchego tetrahydrofuranu zawieszono NaH (60% dyspersja w oleju, 519 mg, 12,96 milimoli) i mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C. Dodano 2,68 ml (13,5 milimoli) trietylofosfonooctanu i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut. Następnie dodano 1,21 g (10,80 milimoli) ketonu (1) w 10 ml THF i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po 2 godzinach mieszaninę rozdzielono między 200 ml eteru dietylowego i 150 ml wody. Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu: heptan (5:95). Otrzymano 1,40 g (71%) związku (2) w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 0,84 (3H, d, J = 6 Hz), 0,91 (3H, d, J = 6 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 2,01-2,95 (6H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,76 (1H, s).
Spektroskopia masowa: MS (Cl+) m/e: 183 ([MH+], 18%).
Widmo IR (film) v cm-1: 1043, 1125, 1200, 1658, 1715, 2959.
Synteza estru etylowego kwasu (trans)-(3,4-dimetylo-1-nitrometylocyklopentylo)octowego (3) Ilość 1,384 g (7,60 milimoli) nienasyconego estru (2) rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu i mieszano w temperaturze 70°C z 0,82 ml (15,2 milimoli) nitrometanu i z fluorkiem tetrabutyloamoniowym (1,0 M w tetrahydrofuranie, 11,4 ml, 11,4 milimoli). Po 6 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu (50 ml), przemyto 2N kwasem solnym (30 ml) i solanką (50 ml). Fazę organiczną zebrano, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu: heptan (5:95). Otrzymano 0,837 g (45%) klarownego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 0,91 (6H, d, J = 6 Hz), 1,21-1,39 (5H, m), 1,98 (2H, m), 2,18 (2H, m), 2,64 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 7 Hz), 4, 61 (2H, s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 244 ([MH+], 8%).
Widmo IR (film) v cm-1: 1184, 1377, 1548, 1732, 2961.
Synteza (trans)-7,8-dimetylo-spiro[4,4]nonan-2-onu (4)
Ilość 0,83 g (3,4 milimoli) nitroestru (3) rozpuszczono w 30 ml metanolu i wstrząsano wobec niklu Raneya w atmosferze wodoru (275,8 kPa) w temperaturze 30°C. Po 4 godzinach odfiltrowano katalizator przez celit i odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 567 mg (99%) jasno-żółtego oleju, który zestalał się podczas przechowywania.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 0,89 (6H, d, J = 6 Hz), 1,38 (2H, m), 1,91 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,32 (2H, s), 3,18 (2H, s), 5,61 (1H, szeroki s).
PL 199 794 B1
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 168 ( [MH+], 100%).
Widmo IR (film) v cm-1: 1304, 1450, 1699, 2871, 3186.
Synteza chlorowodorku kwasu (1a,3e,4e)-(1-aminometylo-3,4-dimetylocyklopentylo)octowego (5) Ilość 563 mg (4,40 milimoli) laktamu (4) utrzymywano w stanie wrzenia w mieszaninie 5 ml
1,4-dioksanu i 15 ml 6N HCl. Po 4 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (20 ml) i przemywano dichlorometanem (3 x 30 ml). Fazę wodną zebrano i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość macerowano octanem etylu. Otrzymano biały osad, który zebrano i wysuszono. Osad ten rekrystalizowano z układu: octan etylu/metanol. Po zebraniu i wysuszeniu otrzymano 440 mg (59%) związku (5).
1H NMR 400 MHz (d6-DMSO): δ 0,84 (6H, d, J = 6 Hz), 1,21 (2H, m), 1,81 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,47 (2H, s), 2,89 (2H, s), 7,94 (3H, szeroki s), 12,30 (1H, szeroki s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 186 ([MH-Cl+], 100%).
P r z y k ł a d 5
HC1.H2N w
Odczynniki: (i) Trietylofosfonooctan, NaH, (ii) MeNO2, Bu4N+F- (iii) H2, Ni, (iv) HCl.
Synteza estru etylowego kwasu (3-benzylocyklobutylideno)octowego (2)
W 40 ml suchego tetrahydrofuranu zawieszono NaH (60% dyspersja w oleju, 0,496 g, 12,4 milimoli) i mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C. Dodano 2,58 ml (13,0 milimoli) trietylofosfonooctanu i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut. Następnie dodano 1,89 g (11,8 milimoli) cyklobutanonu (1) w 15 ml THF i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po 4 godzinach mieszaninę rozdzielono między 200 ml eteru dietylowego i 150 ml wody. Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu: heptan (1:4). Otrzymano 2,19 g (81%) związku (2) w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,26 (3H, t, J = 6 Hz), 2,55 (1H, m), 2,64-2,95 (5H, m), 3,28 (2H, m),
4,14 (2H, q, J = 6 Hz), 5,63 (1H, s), 7,10-7,32 (5H, m).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 231 ([MH+], 8%).
Widmo IR (film) v cm-1: 1190, 1335, 1675, 1715, 2980.
Synteza estru etylowego kwasu (cis/trans)-(3-benzylo-1-nitrometylocyklobutylo)octowego (3) Ilość 2,17 g (9,42 milimoli) nienasyconego estru (2) rozpuszczono w 15 ml tetrahydrofuranu i mieszano w temperaturze 70°C z 1,02 ml (18,8 milimoli) nitrometanu i z fluorkiem tetrabutyloamo12
PL 199 794 B1 niowym (1,0 M w tetrahydrofuranie, 14 ml, 14,0 milimoli). Po 24 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu (150 ml), przemyto 2N kwasem solnym (60 ml) i solanką (100 ml). Fazę organiczną zebrano, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu: heptan (1:1). Otrzymano 1,55 g (57%) klarownego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,25 (3H, m), 1,86 (2H, m), 2,09-2,33 (2H, m), 2,53-2,78 (3H, m),
4,15 (2H, q, J = 6 Hz), 4,62 i 4,71 (2H ogółem, 2 x s, cis/trans), 7,08-7,34 (5H, m).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 292 ([MH+], 100%).
Widmo IR (film) v cm-1: 1185, 1378, 1549, 1732, 2933.
Synteza chlorowodorku kwasu (cis/trans)-(1-aminometylo-3-benzylocyklobutylo)octowego (4) Ilość 1,53 g (5,25 milimoli) nitroestru (3) rozpuszczono w 50 ml metanolu i wstrząsano wobec niklu Raneya w atmosferze wodoru (310,3 kPa) w temperaturze 30°C. Po 5 godzinach odfiltrowano katalizator przez celit i odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,32 g jasno-żółtego oleju, który użyto bez dalszego oczyszczania. Olej ten rozpuszczono w 5 ml
1,4-dioksanu i 15 ml 6N HCl i mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia. Po 4 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (20 ml) i przemywano dichlorometanem (3 x 30 ml). Fazę wodną zebrano i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość macerowano octanem etylu. Po zebraniu i wysuszeniu otrzymano 0,88 g (62%) osadu o barwie białej.
1H NMR 400 MHz (d6-DMSO): δ 1,64 (1H, m), 1,84 (2H, m), 2,07 (1H, m), 2,20-2,74 (5H, m), 2,98 i 3,04 (2H ogółem, 2 x s, cis/trans), 7,10-7,31 (5H, m), 8,00 (3H, szeroki s), 12,28 (1H, szeroki s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 234 ([MH-HCl]+, 100%).
P r z y k ł a d 6
Odczynniki: (i) Trietylofosfonooctan, NaH, (ii) MeNO2, Bu4N+F- (iii) H2, Ni, (iv) HCl.
Keton (1) jest opisany w literaturze. Można go zsyntetyzować sposobami opisanymi przez
Y. Kato w czasopiśmie Chem. Pharm. Bull., 14: 1438-1439 (1966) i w związanych odnośnikach literaturowych: W. C. M. C. Kokke, F. A. Varkevisser, J. Org. Chem., 39: 1535 (1974); R. Baker, D. C. Billington, N. Eranayake, JCS Chem. Comm., 1981: 1234; K. Furuta, K. Iwanaga, H. Yamamoto, Tet. Lett., 27: 4507 (1986); G. Solladie, O. Lohse, Tet. Asymm., 4: 1547 (1993); A. Rosenquist, I. Kvarnstrom, S. C. T. Svensson, B. Classon, B. Samuelsson, Acta Chem. Scand., 46: 1127 (1992); E. J. Corey, W. Su, Tet. Lett., 29: 3423 (1988); D. W. Knight, B. Ojhara, Tet. Lett. 22: 5101 (1981).
Synteza estru etylowego kwasu (trans)-(3,4-dimetylocyklopentylideno)octowego (2)
Do zawiesiny 1,3 g (32,5 milimoli) wodorku sodowego w 60 ml tetrahydrofuranu utrzymywanej w atmosferze azotu, w temperaturze 0°C dodano w czasie 5 minut 6,5 ml (32,7 milimoli) trietylofosfonooctanu. Po mieszaniu przez dalsze 10 minut, do roztworu, który stał się klarowny, dodano roztwór
PL 199 794 B1 związku (1) (około 2,68 g; około 30 milimoli) w tetrahydrofuranie (2 x 10 ml) i usunięto łaźnię chłodzącą. Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną zgaszono przez wylanie jej do 100 ml wody i prowadzono ekstrakcję eterem (400 ml). Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem soli (100 ml), wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej z eluowaniem układem: heptan/octan etylu (10:1) otrzymano 4,53 g (około 100%) produktu w postaci oleju o czystości 91%.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,01 (3H, d, J = 6Hz), 1,03 (3H, d, J = 6 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,49 (2H, m), 2,07 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,61 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,72 (1H, s) .
Spektroskopia masowa: MS (Cl+) m/e: 183 ([MH+], 21%).
Synteza estru etylowego kwasu (trans)-(3,4-dimetylo-1-nitrometylocyklopentylo)octowego (3)
Do roztworu 4,24 g (23,3 milimoli) związku (2) w 15 ml tetrahydrofuranu dodano fluorek tetrabutyloamoniowy (32 ml 1M roztworu w tetrahydrofuranie, 32 milimole) i następnie 3 ml nitrometanu i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 60°C w czasie 8 godzin. Po schłodzeniu, mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (150 ml), przemyto 2N HCl (40 ml) i następnie nasyconym roztworem soli (50 ml). Po chromatografii kolumnowej z eluowaniem układem: heptan/octan etylu (10:1) otrzymano 2,24 g (40%) produktu w postaci oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 0,98 (6H, d, J = 6 Hz), 1,10-1,39 (5H, m), 1,47 (2H, m), 1,87 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,57 (2H, J = 16,38 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7 Hz), 4,61 (2H, ABq, J, ABq =12,60 Hz).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 244 ([MH+], 5%).
Widmo IR (film) v cm-1: 1186, 1376, 1549, 1732, 2956.
Synteza chlorowodorku kwasu (3S,4S)-(1-aminometylo-3,4-dimetylocyklopentylo)octowego (6)
Roztwór 3,5 g (14,4 milimoli) związku (3) w 100 ml metanolu uwodorniano w czasie 4 godzin, wobec gąbki niklowej, w temperaturze 30°C, pod ciśnieniem 344,7 kPa. Po odfiltrowaniu katalizatora i zatężeniu pod zmniejszonym ciś nieniem otrzymano 2,53 g mieszaniny laktamu i aminoestru (2:1) o wyliczonej czystoś ci 96%, którą to mieszaninę uż yto bez oczyszczania. Mieszaninę tę (2,53 g; 13,8 milimoli) w 15 ml dioksanu i 45 ml 6N HCl utrzymywano w stanie wrzenia (temperatura łaźni olejowej: 110°C) w czasie 4 godzin. Po schłodzeniu i rozcieńczeniu wodą (60 ml) mieszaninę przemyto dichlorometanem (3 x 50 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej przemyto octanem etylu i następnie dichlorometanem, uzyskując kleistą pianę, którą wysuszono. Otrzymano 2,32 g (76%) produktu w postaci białego osadu.
aD (23°C) (H2O) (c = 1,002) = +28,2°.
1H NMR 400 MHz (d6-DMSO): δ 0,91 (6H, d, J = 6 Hz), 1,18 (2H, m), 1,42 (2H, m), 1,72 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,42 (2H, ABq, J = 16,24 Hz), 2,90 (2H, ABq, J = 12,34 Hz), 8,00 (3H, szeroki s), 12,34 (1H, szeroki s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 186 ([MH-HCl]+, 100%).
P r z y k ł a d 7
PL 199 794 B1
Keton (1) jest opisany w literaturze. Można go zsyntetyzować sposobami opisanymi w następujących publikacjach: W.C. M. C. Kokke, F. A. Varkevisser, J. Org. Chem., 39: 1535 (1974); Carnmalm, Ark. Kemi. 15: 215, 219 (1960); Carnmalm, Chem. Ind. 1956: 1093; Linder i wsp., J. Am. Chem. Soc, 99: 727, 733 (1977); A. E. Greene, F. Charbonnier, Tet. Lett., 26: 5525 (1985) i w poniższych odnośnikach literaturowych: R. Baker, D. C. Billington, N. Eranayake, JCS Chem. Comm., 1981: 1234; K. Furuta, K. Iwanaga, H. Yamamoto, Tet. Lett., 27: 4507 (1986); G. Solladie, O. Lohse, Tet. Asymm., 4: 1547 (1993); A. Rosenquist, I. Kvarnstrom, S. C. T. Svensson, B. Classon, B. Samuelsson, Acta Chem. Scand., 46: 1127 (1992); E. J. Corey, W. Su, Tet. Lett., 29: 3423 (1988); D. W. Knight, B. Ojhara, Tet. Lett. 22: 5101 (1981).
Synteza estru etylowego kwasu (trans)-(3,4-dimetylocyklopentylideno)octowego (2)
Do zawiesiny 0,824 g (20,6 milimoli) wodorku sodowego w 40 ml tetrahydrofuranu, utrzymywanej w atmosferze azotu, w temperaturze 0°C, dodano w czasie 5 minut 4,1 ml (20,7 milimoli) trietylofosfonooctanu. Po mieszaniu przez dalsze 10 minut do roztworu, który stał się klarowny, dodano roztwór związku (1) (około 2,10 g; około 15,8 milimoli) w tetrahydrofuranie (2 x 10 ml) i usunięto łaźnię chłodzącą. Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną zgaszono przez wylanie jej do 100 ml wody i prowadzono ekstrakcję eterem (4 x 100 ml). Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem soli (50 ml), wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej z eluowaniem układem: heptan/octan etylu (10:1) otrzymano 2,643 g (około 100%) produktu w postaci oleju o czystości 91%.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,01 (3H, d, J = 6 Hz), 1,03 (3H, d, J = 6 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,49 (2H, m), 2,07 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,61 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,72 (1H, s).
Spektroskopia masowa: MS (Cl+) m/e: 183 ([MH+], 19%).
Synteza estru etylowego kwasu (trans)-(3,4-dimetylo-1-nitrometylocyklopentylo)octowego (3)
Do roztworu 2,44 g (13,4 milimoli) związku (2) w 12 ml 20 tetrahydrofuranu dodano fluorek tetrabutyloamoniowy (18 ml 1M roztworu w tetrahydrofuranie, 18 milimoli) i następnie 2 ml nitrometanu i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 60°C w czasie 4 godzin. Po schłodzeniu, mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (250 ml), przemyto 2N HCl (50 ml) 25 i następnie nasyconym roztworem soli (50 ml). Po chromatografii kolumnowej z eluowaniem układem: heptan/octan etylu (10:1) otrzymano 1,351 g (41%) produktu w postaci oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 0,98 (6H, d, J = 6 Hz), 1,10-1,39 (5H, m), 1,47 (2H, m), 1,87 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,57 (2H, ABq, J = 16,38 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7 Hz), 4,61 (2H, ABq, J = 12,60 Hz).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 244 ([MH+], 12%).
Widmo IR (film) v cm-1: 1186, 1376, 1549, 1732, 2956.
Synteza chlorowodorku kwasu (3R,4R)-(1-aminometylo-3,4-dimetylocyklopentylo)octowego (6)
Roztwór 1,217 g (5,0 milimoli) związku (3) w 100 ml metanolu uwodorniano w czasie 4 godzin, wobec gąbki niklowej, w temperaturze 30°C, pod ciśnieniem 344,7 kPa. Po odfiltrowaniu katalizatora i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 1,00 g mieszaniny laktamu i aminoestru (3:5) o wyliczonej czystości 100%, którą to mieszaninę użyto bez oczyszczania. Mieszaninę tę (1,00 g; 5,0 milimoli) w 10 ml dioksanu i 30 ml 6N HCl utrzymywano w stanie wrzenia (temperatura łaźni olejowej: 110°C) w czasie 4 godzin. Po schłodzeniu i rozcieńczeniu wodą (100 ml) mieszaninę przemyto dichlorometanem (2 x 50 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej przemyto octanem etylu i następnie dichlorometanem, uzyskując kleistą pianę, którą wysuszono. Otrzymano
0,532 g (48%) produktu w postaci białego proszku.
aD (23°C) (H2O) (c = 1,01) = -27,0°.
1H NMR 400 MHz (d6-DMSO): δ 0,91 (6H, d, J = 6 Hz), 1,18 (2H, m), 1,42 (2H, m), 1,72 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,42 (2H, ABq, J = 16,24 Hz), 2,90 (2H, ABq, J = 12,34 Hz), 8,00 (3H, szeroki s),
12,34 (1H, szeroki s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 186 ([MH-HCl+], 100%).
PL 199 794 B1
Odczynniki i warunki: (i) (EtO)2POCH2CO2Et, NaH, THF, (ii) CH3NO2, nBu4NF, THF, (iii) Nikiel Raneya, H2, MeOH, (iv) 6N HCl.
Synteza dimetylocyklopentanonu (1)
3,3-Dimetylocyklopentanon wytworzono w sposób opisany przez Hiegela i Burka w J. Org. Chem. 38: 3637 (1973).
Synteza estru etylowego kwasu (3,3-dimetylo-cyklopentylideno)octowego (2)
Do mieszanego i utrzymywanego w temperaturze 0°C, roztworu 1,84 g (7,52 milimoli) trietylofosfonooctanu w 20 ml tetrahydrofuranu dodano wodorek sodu (300 mg 60% dyspersji w oleju). Po 30 minutach dodano 766 mg (6,84 milimoli) ketonu (1) w 5 ml tetrahydrofuranu. Po 24 godzinach roztwór rozcieńczono nasyconym roztworem chlorku amonowego i oddzielono dwie fazy. Fazę wodną ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 50 ml) i ekstrakt wysuszono nad siarczanem magnezu. Połączone fazy organiczne zatężono i poddano rzutowej chromatografii. Eluowanie prowadzono układem: heksan/octan etylu (25:1). Otrzymano 697 mg (56%) estru (2) w postaci oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 5,7 (1H, s), 4,1 (2H, q), 2,8 (1H, t) 2,5 (1H, t), 2,2 (1H, s), 1,55 (1H, m), 1,45 (1H, m), 1,2 (3H, t), 1,0 (3H, s), 0,98 (3H, s).
Spektroskopia masowa: MS m/z: 183 (MH+, 100%), 224 (50%).
Synteza estru etylowego kwasu (±)-(3,3-dimetylo-1-nitrometylocyklopentylo)octowego (3)
Do roztworu 697 mg (3,83 milimoli) estru (2) i 467 mg (7,66 milimoli) nitrometanu w 20 ml tetrahydrofuranu dodano fluorek tetrabutyloamoniowy (5,75 ml 1M roztworu w tetrahydrofuranie, 5,75 milimoli) i mieszaninę utrzymywano w temperaturze 70°C. Po 19 godzinach dodano 233 mg (1,9 milimoli) nitrometanu i fluorek tetrabutyloamoniowy (1,9 ml 1M roztworu w tetrahydrofuranie, 1,9 milimoli), kontynuowano utrzymywanie w stanie wrzenia przez 7 godzin, po czym roztwór schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu (40 ml), przemyto 2N HCl (20 ml) i następnie solanką (20 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Surowy produkt oczyszczano metodą rzutowej chromatografii. Eluowanie prowadzono układem: heksan/octan etylu (9:1). Otrzymano 380 mg (41%) nitroestru (3) w postaci oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 4,62 (1H, d), 4,6 (1H, d), 4,1 (2H, q), 2,6 (1H, d), 2,58 (1H, d), 1,8 (1H, m), 1,7 (1H, m), 1,6-1,4 (4H, m), 1,2 (3H, t), 0,98 (6H, s).
Spektroskopia masowa: MS m/z: 244 (MH+, 40%), 198 (100%).
Synteza (±)-7,7-dimetylo-spiro[4,4]nonan-2-onu (4)
PL 199 794 B1
W 75 ml metanolu zawieszono 380 mg (1,6 milimola) estru (3) i 1 g niklu Raneya i wytrząsano w atmosferze wodoru przez 24 godziny. Nastę pnie usunię to katalizator przez filtrację i filtrat zatężono. Otrzymano 246 mg (94%) laktamu (4) w postaci osadu o barwie białej.
1H NMR 400 MHz (CD3OD): δ 3,21 (1H, d), 3,08 (1H, d), 2,24 (1H, d), 2,18 (1H, d), 1,7 (2H, m),
1,5-1,4 (4H, m), 0,98 (6H, s).
Spektroskopia masowa: MS m/z: 168 (MH+, 40%).
Synteza chlorowodorku kwasu (±)-(1-aminometylo-3,3-dimetylocyklopentylo)octowego (5)
Laktam (240 mg; 1,44 milimola) utrzymywano w stanie wrzenia w 6N HCl w czasie 24 godzin. Pozostałość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i macerowano z eterem. Otrzymano aminokwas (5) w postaci osadu o barwie białej.
1H NMR 400 MHz (CD3OD): δ 2,98 (2H, s), 2,4 (2H, s), 1,5 (2H, m), 1,4-1,2 (4H, m), 0,84 (3H, s), 0,84 (3H, s).
Spektroskopia masowa: MS m/z: 186 (MH+, 100%), 168 (M-NH3, 20%).
P r z y k ł a d 9
Synteza chlorowodorku kwasu (cis)-(3R)-(1-aminometylo-3-metylocyklopentylo)octowego ^OAc ^OAc X0Ac ^OH
Odczynniki i warunki: (i) H2, Pd/C, MeOH, (ii) J2, Ph3P, imidazol, CH3CN, (iii) LAH, THF, (iv) Tosyl-NHN=CHCOCl, PhNMe2, Et3N, (v) Rh2(cap)4, CH2Cl2, refluks, (vi) a) BBr3, EtOH, b) NH3, (vii) 6N HCl, refluks.
Monoester (1) wytworzono w sposób opisany w czasopiśmie Tetrahedron: Asymmetry 3: 431 (1992).
W pierwszym etapie, ester (1) uwodorniano wobec katalizatora takiego jak nikiel Raneya, pollad na węglu albo katalizator rodu bądź wobec innego katalizatora zawierającego nikiel albo pallad, w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, izopropanol, octan etylu, kwas octowy, 1,4-dioksan, chloroform albo eter dietylowy, w odpowiedniej temperaturze, w zakresie od 20°C do 80°C.
W drugim etapie, na alkohol (2) dział ano trifenylofosfiną , imidazolem i jodem, w rozpuszczalniku takim jak eter, tetrahydrofuran albo acetonitryl, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, otrzymując jodek (3).
W trzecim etapie, na jodek (3) dział ano odpowiednim ś rodkiem redukują cym, takim jak wodorek litowo-glinowy albo borowodorek litowy, w rozpuszczalniku, takim jak eter albo tetrahydrofuran, w zakresie temperatur od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, uzyskując alkohol (4).
W czwartym etapie, na alkohol (4) działa się chlorkiem kwasu glioksalowego, (p-toluenosulfonylo)hydrazonem i N,N-dimetyloaniliną i następnie trietyloaminą, w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, chloroform, benzen albo toluen, otrzymując diazooctan (5).
W piątym etapie, diazooctan (5) dodaje się do wrzącego roztworu albo zawiesiny odpowiedniego katalizatora rodu(II), takiego jak Rh2(cap)4, Rh2(5S-MEOX)4, Rh2(5S-MEPY)4, Rh2(5R-MEPY)4, albo Rh2(OAc)4, w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, benzen, toluen albo 1,2-dichloroetan, w sposób opisany przez Doyle'go i Dyatkina w J. Org. Chem., 60: 3035 (1995). Otrzymuje się spirolakton (6).
PL 199 794 B1
W szostym etapie, na spirolakton (6) działa się bromowodorem albo trójbromkiem boru w metanolu albo w etanolu, uzyskując przejściowy bromoester, który poddaje się reakcji z amoniakiem, otrzymując spirolaktam (7).
W siódmym etapie, na spirolaktam (7) działa się roztworem kwasu chlorowodorowego (6N do 12N), w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, do której można dodać mieszającego się z wodą ko-rozpuszczalnika, takiego jak 1,4-dioksan albo tetrahydrofuran, otrzymując aminokwas (8).
Claims (3)
1. Związek wybrany z grupy obejmującej:
ester etylowy kwasu (trans)-(3,4-dimetylocyklopentylideno)octowego, ester etylowy kwasu (cis)-(3,4-dimetylocyklopentylodieno)octowego, ester etylowy kwasu (3-benzylocyklobutylideno)octowego.
2. Związek wybrany z grupy obejmującej:
kwas (trans)-(3,4-dimetylo-1-nitrometylocyklopentylo)octowy, ester etylowy kwasu (1-nitrometylocyklobutylo)octowego, ester etylowy kwasu (cis/trans)-(3R)-(3-metylo-1-nitrometylocyklopentylo)octowego, ester etylowy kwasu (trans)-(3,4-dimetylo-1-nitrometylocyklopentylo)octowego.
3. Związek wybrany z grupy obejmującej: (±)-(trans)-7,8-dimetylo-2-aza-spiro[4,4]nonan-3-on, (cis/trans)-(7R)-7-metylo-2-aza-spiro[4,4]nonan-3-on, (trans)-7,8-dimetylo-2-aza-spiro[4,4]nonan-3-on.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US6364497P | 1997-10-27 | 1997-10-27 | |
US9768598P | 1998-08-24 | 1998-08-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL199794B1 true PL199794B1 (pl) | 2008-10-31 |
Family
ID=26743626
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL340285A PL199500B1 (pl) | 1997-10-27 | 1998-09-23 | Cykliczne aminokwasy, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie cyklicznych aminokwasów |
PL380277A PL199794B1 (pl) | 1997-10-27 | 1998-09-23 | Związki pośrednie do wytwarzania pochodnych cyklicznych aminokwasów |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL340285A PL199500B1 (pl) | 1997-10-27 | 1998-09-23 | Cykliczne aminokwasy, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie cyklicznych aminokwasów |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6635673B1 (pl) |
EP (1) | EP1032555B1 (pl) |
JP (2) | JP3756761B2 (pl) |
KR (1) | KR100589066B1 (pl) |
CN (2) | CN1138755C (pl) |
AR (1) | AR013726A1 (pl) |
AT (1) | ATE323067T1 (pl) |
AU (1) | AU755800B2 (pl) |
BR (1) | BR9813284B1 (pl) |
CA (1) | CA2303244C (pl) |
CO (1) | CO5280097A1 (pl) |
CU (1) | CU23048A3 (pl) |
CY (1) | CY1105062T1 (pl) |
DE (1) | DE69834204T2 (pl) |
DK (1) | DK1032555T3 (pl) |
ES (1) | ES2260850T3 (pl) |
GE (1) | GEP20094817B (pl) |
HK (2) | HK1030768A1 (pl) |
HU (1) | HUP0004310A3 (pl) |
IL (1) | IL134732A (pl) |
IS (1) | IS2489B (pl) |
NO (1) | NO327671B1 (pl) |
NZ (1) | NZ503651A (pl) |
PE (1) | PE122799A1 (pl) |
PL (2) | PL199500B1 (pl) |
PT (1) | PT1032555E (pl) |
SI (1) | SI1032555T1 (pl) |
TR (1) | TR200001170T2 (pl) |
UY (1) | UY25223A1 (pl) |
WO (1) | WO1999021824A1 (pl) |
ZA (1) | ZA989740B (pl) |
Families Citing this family (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU225502B1 (en) | 1998-12-29 | 2007-01-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1-(amino-metyl)-cyclohexene-acetic-acid and intermediates |
CA2373210A1 (en) * | 1999-05-26 | 2000-12-07 | Warner-Lambert Company | Fused polycyclic amino acids as pharmaceutical agents |
EE200100672A (et) * | 1999-06-10 | 2003-02-17 | Warner-Lambert Company | Mono- ja diasendatud 3-propüül-gamma-aminovõihapped |
US6642398B2 (en) | 1999-06-10 | 2003-11-04 | Warner-Lambert Company | Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids |
EP1840117A1 (en) * | 1999-06-10 | 2007-10-03 | Warner-Lambert Company LLC | Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids |
US7164034B2 (en) | 1999-06-10 | 2007-01-16 | Pfizer Inc. | Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders |
HN2000000224A (es) | 1999-10-20 | 2001-04-11 | Warner Lambert Co | Aminoacidos biciclicos como agentes farmaceuticos |
US6864390B2 (en) | 1999-12-08 | 2005-03-08 | Warner-Lambert Company | Method for the stereoselective synthesis of cyclic amino acids |
CN1607201A (zh) * | 1999-12-08 | 2005-04-20 | 沃尼尔·朗伯公司 | 立体选择性地合成环状氨基酸的方法 |
GB2362646A (en) * | 2000-05-26 | 2001-11-28 | Warner Lambert Co | Cyclic amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents |
EP1296671B1 (en) * | 2000-06-26 | 2008-03-26 | Warner-Lambert Company LLC | Gabapentin analogues for sleep disorders |
GB2364049A (en) * | 2000-06-28 | 2002-01-16 | Warner Lambert Co | Cyclic ketones and their use in the synthesis of amino acids |
US6900192B2 (en) | 2000-10-06 | 2005-05-31 | Xenoport, Inc. | Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs |
EP1343805A4 (en) | 2000-10-06 | 2005-07-20 | Xenoport Inc | COMPOUNDS DERIVED FROM GALLENIC ACIDS FOR THE PROVISION OF CONTINUING SYSTEMIC CONCENTRATIONS OF MEDICINAL PRODUCTS AFTER ORAL ADMINISTRATION |
EP1226820A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-07-31 | Warner-Lambert Company | Use of bicyclic amino acids for preventing and treating visceral pain and gastrointestinal disorders |
GB2374595A (en) * | 2001-04-19 | 2002-10-23 | Warner Lambert Co | Fused bicyclic or tricyclic amino acids |
DE60235619D1 (de) * | 2001-04-19 | 2010-04-22 | Warner Lambert Co | Kondensierte bizyklische oder trizyklische aminosäuren |
EP1404310A4 (en) | 2001-06-11 | 2005-01-12 | Xenoport Inc | ORAL ADMINISTRATIVE DOSAGE FORMS OF GABA ANALOG PRODRUGS WITH REDUCED TOXICITY |
US8048917B2 (en) | 2005-04-06 | 2011-11-01 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
US7186855B2 (en) | 2001-06-11 | 2007-03-06 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
JP2005501013A (ja) | 2001-06-11 | 2005-01-13 | ゼノポート,インコーポレイテッド | Gaba類似体の全身濃度が持続するアミノ酸コンジュゲート |
US6818787B2 (en) | 2001-06-11 | 2004-11-16 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof |
AU2002316231A1 (en) | 2002-02-19 | 2003-09-29 | Xenoport, Inc. | Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof |
WO2003080588A1 (en) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Xenoport | Cyclic 1-(acyloxy)-alkyl prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof |
AU2003243180A1 (en) | 2002-05-17 | 2003-12-12 | Xenoport, Inc. | Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues |
US7018818B2 (en) | 2002-10-04 | 2006-03-28 | Pfizer Inc. | Intermediates in the preparation of therapeutic fused bicyclic amino acids |
GB0223072D0 (en) * | 2002-10-04 | 2002-11-13 | Pfizer Ltd | Cyclic nitromethyl acetic acid derivatives |
US7025745B2 (en) * | 2002-10-07 | 2006-04-11 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Method of making a catheter balloon using a tapered mandrel |
WO2004052360A1 (en) | 2002-12-11 | 2004-06-24 | Xenoport, Inc. | Prodrugs of fused gaba analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof |
CA2451267A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-06-13 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands |
CA2509615A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Warner-Lambert Company Llc | Gabapentin analogues for fibromyalgia and other related disorders |
CA2505788A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Warner-Lambert Company Llc | Pregabalin derivatives for the treatment of fibromyalgia and other disorders |
JP2006511606A (ja) | 2002-12-13 | 2006-04-06 | ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー | 下部尿路症状を治療するα−2−δリガンド |
EP1680125A1 (en) * | 2003-07-02 | 2006-07-19 | Warner-Lambert Company LLC | Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor |
EP1670451A4 (en) | 2003-09-11 | 2009-10-21 | Xenoport Inc | TREATMENT AND / OR PREVENTION OF URINARY INCONTINENCE AND PROMOTERS OF GABA ANALOGS |
CA2537402C (en) | 2003-09-12 | 2009-05-05 | Pfizer Inc. | Combinations comprising alpha-2-delta ligands and serotonin / noradrenaline re-uptake inhibitors |
WO2005027850A2 (en) | 2003-09-17 | 2005-03-31 | Xenoport, Inc. | Treating or preventing restless legs syndrome using prodrugs of gaba analogs |
CN1867322B (zh) | 2003-10-14 | 2014-06-25 | 什诺波特有限公司 | 结晶形式的γ-氨基丁酸类似物 |
EP2343073A3 (en) | 2003-12-11 | 2011-10-12 | Sepracor Inc. | Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression |
UA82292C2 (uk) * | 2004-04-14 | 2008-03-25 | Пфайзер Продактс Инк. | Спосіб стереоселективного біоперетворення аліфатичних динітрилів в ціанокарбонові кислоти (варіанти) |
NZ554737A (en) | 2004-11-04 | 2011-04-29 | Xenoport Inc | Gabapentin prodrug sustained release oral dosage forms |
WO2006092692A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-08 | Pfizer Limited | Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain |
EP1912936A2 (en) * | 2005-07-18 | 2008-04-23 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Stereoselective synthesis of 3,4-disubstituted cyclopentanones and related compounds |
EP1820502A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-22 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds |
US20090069427A1 (en) * | 2006-03-06 | 2009-03-12 | Pfizer Inc. | Alpha-2-delta ligands for non-restorative sleep |
AR061728A1 (es) * | 2006-06-30 | 2008-09-17 | Pfizer Prod Inc | Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1 |
EA017171B1 (ru) | 2006-12-22 | 2012-10-30 | Рекордати Айерленд Лимитед | КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ НИЖНИХ МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ЛИГАНДОВ αδ И НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ (НПВП) |
WO2008155619A2 (en) * | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Pfizer Inc. | Preparation of optically-active cyclic amino acids |
PT2192109E (pt) | 2007-09-28 | 2013-12-09 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Derivado de -aminoácido bicíclico |
US7872046B2 (en) | 2008-01-25 | 2011-01-18 | Xenoport, Inc. | Crystalline form of a (3S)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrug and methods of use |
US8062870B2 (en) | 2008-01-25 | 2011-11-22 | Xenoport, Inc. | Enantiomerically resolving acyloxyalkyl thiocarbonates used in synthesizing acyloxyalkyl carbamate prodrugs |
WO2009094577A2 (en) | 2008-01-25 | 2009-07-30 | Xenoport, Inc. | Mesophasic forms of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use |
EP2116539A1 (en) | 2008-04-25 | 2009-11-11 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof |
CN102216257B (zh) | 2008-10-08 | 2015-11-25 | 凯飞药业公司 | Gaba偶联物及其使用方法 |
KR101674700B1 (ko) | 2009-03-26 | 2016-11-09 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 2고리성 γ-아미노산 유도체의 제조 방법 |
EP2353598A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain |
EP2353591A1 (en) | 2010-02-04 | 2011-08-10 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof |
EP2388005A1 (en) | 2010-05-21 | 2011-11-23 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy |
EP2415471A1 (en) | 2010-08-03 | 2012-02-08 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia |
EP2524694A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-21 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain |
ES2659162T3 (es) | 2011-06-08 | 2018-03-14 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Procedimiento de producción de compuesto bicíclico a través de una sal de iminio |
EP2719677B1 (en) | 2011-06-08 | 2017-09-06 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing bicyclic compound via claisen rearrangement |
CA2859003C (en) | 2011-12-15 | 2016-11-01 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Optical resolution method for bicyclic compound using asymmetric catalyst |
CN104245951B (zh) | 2012-04-10 | 2018-08-24 | 第一三共株式会社 | 使用酶对二环化合物光学拆分的方法 |
US9066853B2 (en) | 2013-01-15 | 2015-06-30 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Clonidine compounds in a biodegradable fiber |
WO2014117176A1 (en) | 2013-01-28 | 2014-07-31 | Lopez Hector L | Methods of improving tolerability, pharmacodynamics, and efficacy of b-alanine and use therefor |
TWI635071B (zh) | 2013-07-08 | 2018-09-11 | 第一三共股份有限公司 | 光學活性二環γ-胺基酸衍生物及其製造方法 |
SG11201604480PA (en) | 2013-12-17 | 2016-07-28 | Esteve Labor Dr | SEROTONIN-NOREPINEPHRINE REUPTAKE INHIBITORS (SNRIs) AND SIGMA RECEPTOR LIGANDS COMBINATIONS |
WO2015091505A1 (en) | 2013-12-17 | 2015-06-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Gabapentinoids and sigma receptor ligands combinations |
CA3099775A1 (en) | 2018-05-14 | 2019-11-21 | Xgene Pharmaceutical Inc. | Process for making 1-(acyloxy)-alkyl-carabmate drug conjugates of naproxen and pregabalin |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4087544A (en) | 1974-12-21 | 1978-05-02 | Warner-Lambert Company | Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids |
DE2460891C2 (de) * | 1974-12-21 | 1982-09-23 | Gödecke AG, 1000 Berlin | 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
DE2611690A1 (de) | 1976-03-19 | 1977-09-22 | Goedecke Ag | Cyclische sulfonyloxyimide |
CA1085420A (en) | 1977-03-24 | 1980-09-09 | Johannes Hartenstein | 1-aminomethyl-1-cycloalkane-acetic acid |
US5319135A (en) | 1989-08-25 | 1994-06-07 | Warner-Lambert Company | Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds |
US5132451A (en) | 1989-08-25 | 1992-07-21 | Warner-Lambert Company | Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds |
DE3928184A1 (de) | 1989-08-25 | 1991-02-28 | Goedecke Ag | Verfahren zur herstellung von cyclischen aminosaeurederivaten sowie zwischenprodukte |
US5084479A (en) | 1990-01-02 | 1992-01-28 | Warner-Lambert Company | Novel methods for treating neurodegenerative diseases |
EP0458751A1 (en) | 1990-05-25 | 1991-11-27 | Warner-Lambert Company | Delivery system for cyclic amino acids with improved taste, texture and compressibility |
US5025035A (en) | 1990-10-12 | 1991-06-18 | Warner-Lambert Company | Method of treating depression |
DE69116499T2 (de) | 1990-10-20 | 1996-08-22 | Takasago Perfumery Co Ltd | Verfahren zur Herstellung von Alpha-Hydroxyketonen |
EP0642489A1 (en) | 1991-10-02 | 1995-03-15 | Smithkline Beecham Corporation | Cyclopentane and cyclopentene derivatives with antiallergic antiinflammatory and tumor necrosis factor inhibiting activity |
US5631291A (en) | 1992-05-29 | 1997-05-20 | Bayer Aktiengesellschaft | Cyclopentane- and -pentene-β-amino acids |
DE4400749A1 (de) | 1994-01-13 | 1995-07-20 | Bayer Ag | Neues hochenantioselektives Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Cyclopentan- und -penten-beta-Aminosäuren |
AU703428B2 (en) | 1994-07-27 | 1999-03-25 | Warner-Lambert Company | Use of gabapentin in the treatment of anxiety and panic |
US5510381A (en) | 1995-05-15 | 1996-04-23 | Warner-Lambert Company | Method of treatment of mania and bipolar disorder |
CA2244912C (en) * | 1996-03-14 | 2005-07-12 | Warner-Lambert Company | Novel substituted cyclic amino acids as pharmaceutical agents |
HRP980342A2 (en) | 1997-06-25 | 1999-02-28 | Warner Lambert Co | Anti-inflammatory method |
US9858641B2 (en) * | 2014-12-15 | 2018-01-02 | International Business Machines Corporation | Representing a system using viewpoints |
US9419648B1 (en) * | 2015-09-18 | 2016-08-16 | Intel Corporation | Supporting data compression using match scoring |
-
1998
- 1998-09-23 SI SI9830831T patent/SI1032555T1/sl unknown
- 1998-09-23 ES ES98950649T patent/ES2260850T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-23 CU CU20000089A patent/CU23048A3/es not_active IP Right Cessation
- 1998-09-23 DK DK98950649T patent/DK1032555T3/da active
- 1998-09-23 TR TR2000/01170T patent/TR200001170T2/xx unknown
- 1998-09-23 BR BRPI9813284-9A patent/BR9813284B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-09-23 PL PL340285A patent/PL199500B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-09-23 JP JP2000517936A patent/JP3756761B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-23 AU AU96638/98A patent/AU755800B2/en not_active Ceased
- 1998-09-23 CN CNB98810346XA patent/CN1138755C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-23 CN CNB2003101209321A patent/CN1303059C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-23 KR KR1020007004472A patent/KR100589066B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-09-23 GE GEAP199811187A patent/GEP20094817B/en unknown
- 1998-09-23 DE DE69834204T patent/DE69834204T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-23 PT PT98950649T patent/PT1032555E/pt unknown
- 1998-09-23 IL IL13473298A patent/IL134732A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-09-23 HU HU0004310A patent/HUP0004310A3/hu unknown
- 1998-09-23 EP EP98950649A patent/EP1032555B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-09-23 US US09/485,382 patent/US6635673B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-23 AT AT98950649T patent/ATE323067T1/de active
- 1998-09-23 CA CA002303244A patent/CA2303244C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-09-23 NZ NZ503651A patent/NZ503651A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-09-23 WO PCT/US1998/019876 patent/WO1999021824A1/en active IP Right Grant
- 1998-09-23 PL PL380277A patent/PL199794B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-10-26 ZA ZA989740A patent/ZA989740B/xx unknown
- 1998-10-26 UY UY25223A patent/UY25223A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-10-26 AR ARP980105348A patent/AR013726A1/es active IP Right Grant
- 1998-10-26 CO CO98062354A patent/CO5280097A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-10-27 PE PE1998001007A patent/PE122799A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-03-03 IS IS5395A patent/IS2489B/is unknown
- 2000-04-26 NO NO20002118A patent/NO327671B1/no not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-12 HK HK01101728A patent/HK1030768A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-05-30 US US10/448,834 patent/US6921835B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-07-06 HK HK04104849A patent/HK1061841A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-11 US US11/078,961 patent/US7122678B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-02 JP JP2005319009A patent/JP4263717B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-07-03 CY CY20061100906T patent/CY1105062T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL199794B1 (pl) | Związki pośrednie do wytwarzania pochodnych cyklicznych aminokwasów | |
RU2397164C2 (ru) | ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ ДЛЯ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-5-ХЛОР-2-МЕТИЛ-2,3,3f,12b-ТЕТРАГИДРО-1Н-ДИБЕНЗ[2,3:6,7]-ОКСЕПИНО[4,5-c]ПИРРОЛА | |
EP2719676B1 (en) | Method for producing bicyclic compound via iminium salt | |
SK162197A3 (en) | Methods of making (s)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanoic acid | |
EP2719677B1 (en) | Method for producing bicyclic compound via claisen rearrangement | |
CZ296895B6 (cs) | Zpusob prípravy kyseliny (+-)-3-(aminomethyl)-5-methylhexanové | |
JP2002525264A (ja) | ドネペジルおよび関連化合物の製造のための新規方法および中間体 | |
US5132451A (en) | Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds | |
US5693845A (en) | Cyanocycloalkylacetic acid and ester intermediates for preparing cyclic amino acid anticonvulsant compounds | |
KR20080027368A (ko) | 네비볼롤의 제조방법 | |
KR20020060988A (ko) | 시클릭 아미노산의 입체선택적 합성 방법 | |
AU2017208312A1 (en) | Methods of producing molindone and its salts | |
Shono et al. | Electroorganic chemistry. 100. A new stereoselective method of synthesis of pyrrolizidines and indolizidines | |
KR100563894B1 (ko) | 가바펜틴 동족체의 신규 입체선택적 제조 방법 | |
KR100778953B1 (ko) | 환형 케톤, 그의 제조 방법, 및 아미노산 합성에 있어서 그의 용도 | |
AU2001266208A1 (en) | Cyclic ketones, their preparation and their use in the synthesis of amino acids | |
JP2769058B2 (ja) | シクロプロパン誘導体の製法 | |
US4491664A (en) | Process for the production of ergot alkaloids | |
Johnson et al. | Synthetic studies towards N-substituted 3-vinyl-4-piperidineacetic acid derivatives | |
NZ236080A (en) | 2(s)-stereoisomeric form of 2-aminomethyl-3- (1-carboxycyclopentyl)propanoic acid derivatives, intermediates thereto and processes for the preparation thereof | |
WO2002090318A1 (en) | Process for preparing bicyclic amino acids | |
Bonnaud et al. | Stereoselective synthesis of cis and trans 2‐substituted 1‐phenyl‐3‐azabicyclo [3.1. 0] hexanes | |
FR2511677A1 (fr) | Procede de preparation d'esters des acides alcoxyvincaminiques et alcoxyapovincaminiques | |
NO180298B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av alkyl-1-cyanocykloalkanacetat | |
JPH09110874A (ja) | アルキリデンカルボニル置換ベンゾピラノイソオキサゾリジン化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20130923 |