PL199500B1 - Cykliczne aminokwasy, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie cyklicznych aminokwasów - Google Patents

Cykliczne aminokwasy, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie cyklicznych aminokwasów

Info

Publication number
PL199500B1
PL199500B1 PL340285A PL34028598A PL199500B1 PL 199500 B1 PL199500 B1 PL 199500B1 PL 340285 A PL340285 A PL 340285A PL 34028598 A PL34028598 A PL 34028598A PL 199500 B1 PL199500 B1 PL 199500B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acetic acid
aminomethyl
compound
hydrogen
mmol
Prior art date
Application number
PL340285A
Other languages
English (en)
Other versions
PL340285A1 (en
Inventor
Justin Stephen Bryans
David Christopher Horwell
Andrew John Thorpe
David Juergen Wustrow
Po-Wai Yuen
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of PL340285A1 publication Critical patent/PL340285A1/xx
Publication of PL199500B1 publication Critical patent/PL199500B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/50—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C205/51—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/50—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C205/53—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/28—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/385—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring
    • C07C49/417—Saturated compounds containing a keto group being part of a ring polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/608—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a ring other than a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/612—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to an acyclic carbon atom and having a six-membered aromatic ring in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/96—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/50—Spiro compounds

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Przedmiotem wynalazku s a cykliczne aminokwa- sy o wzorach: lub dopuszczalne farmaceutycznie sole tych zwi azków, w których to wzorach: R ozna- cza wodór lub C 1 -C 4 alkil, R 1 , R 2 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 13 i R 14 oznaczaj a wodór, R 3 , R 4 , R 5 i R 6 oznaczaj a wodór lub prosty albo rozgaleziony alkil zawieraj acy od 1 do 6 atomów w egla, R 11 i R 12 oznaczaj a wodór lub benzyl, przy czym podstawniki R 1 do R 8 nie ozna- czaj a jednocze snie wodoru. Przedstawiono równie z kompozycj e farmaceutyczn a zawieraj aca substancj e czynn a oraz farmaceutycznie dopuszczalny no snik, która zawiera skuteczn a leczniczo ilo sc zwi azku okre slonego powy zej oraz zastosowanie zwi azku okre slonego powy zej do wytwarzania leku do lecze- nia padaczki, ataków omdlenia, hipokinezji, chorób czaszki, zaburze n neurodegeneracyjnych, depresji, l eku, l eku panicznego, bólu, zaburze n neuropatolo- gicznych, stanu zapalnego, zaburze n zo ladkowo- jelitowych, zespo lów nadwra zliwo sci jelit. PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Związki o wzorze:
H2N-CH2“>C^CH2-COORi mchA w którym R1 oznacza wodór albo niż szy rodnik alkilowy a n ma wartość 4, 5 albo 6 są znane z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr. 4.024 175 i z wydzielonego z niego opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr. 4.087.544. Zastosowania ujawnione w tych opisach patentowych to działanie ochronne przed skurczem wywołanym tiosemikarbazydem, działanie ochronne przed skurczem kardiazolowym, choroby mózgu, padaczka, ataki omdlenia, hipokinezja i urazy czaszki oraz poprawa funkcji mózgu. Związki te są użyteczne dla pacjentów w podeszłym wieku. Powyższe opisy patentowe są włączone do niniejszego opisu jako odnośniki.
Przedmiotem wynalazku są cykliczne aminokwasy o wzorach:
lub dopuszczalne farmaceutycznie sole tych związków, w których to wzorach:
R oznacza wodór lub C1-C4 alkil,
R1, R2, R7, R8, R9, R10, R13 i R14 oznaczają wodór,
R3, R4, R5 i R6 oznaczają wodór lub prosty albo rozgałęziony alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla,
R11 i R12 oznaczają wodór lub benzyl, przy czym podstawniki R1 do R8 nie oznaczają jednocześnie wodoru.
Korzystnie w związku według wynalazku podstawniki R3, R4, R5 i R6 są wybrane spośród wodoru, grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej lub prostej lub rozgałęzionej grupy butylowej.
Korzystnie w związku według wynalazku podstawniki R11 i R12 są wybrane z grupy obejmującej wodór, grupę benzylową.
Związek według wynalazku jest wybrany z grupy obejmującej:
chlorowodorek kwasu (±)-(trans)-(1-aminometylo-3,4-dimetylocyklopentylo)octowego, chlorowodorek kwasu (1-aminometylocyklobutylo)octowego, chlorowodorek kwasu (cis/trans)-(3R)-(1-aminometylo-3-metylocyklopentylo)octowego, chlorowodorek kwasu (cis/trans)-(1-aminometylo-3-benzylocyklobutylo)octowego, chlorowodorek kwasu (±)-(1-aminometylo-3,3-dimetylocyklopentylo)octowego i chlorowodorek kwasu (cis)-(3R)-(1-aminometylo-3-metylocyklopentylo)octowego.
Związek według wynalazku jest wybrany z grupy obejmującej:
kwas (1 a,3e,4e)-(1-aminometylo-3,4-dimetylocyklopentylo)octowy, kwas (3S,4S)-(1-aminometylo-3,4-dimetylocyklopentylo)octowy, kwas (3R,4R)-(1-aminometylo-3,4-dimetylocyklopentylo)octowy.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, charakteryzująca się tym, że zawiera skuteczną leczniczo ilość związku określonego powyżej.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku określonego powyżej do wytwarzania leku do leczenia padaczki, ataków omdlenia, hipokinezji, chorób czaszki, zaburzeń neurodegeneracyjnych, depresji, lęku, lęku panicznego, bólu, zaburzeń neuropatologicznych, stanu zapalnego, zaburzeń żołądkowo-jelitowych.
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku określonego powyżej do wytwarzania leku do leczenia zespołów nadwrażliwości jelit.
PL 199 500 B1
Określenie: „niższa grupa alkilowa” oznacza grupę o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 4 atomów węgla.
O ile nie zaznaczono inaczej, określenie: „grupa alkilowa” oznacza grupę o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 4 atomów węgla, obejmującą między innymi grupę metylową, etylową, propylową, n-propylową, izopropylową, butylową, 2-butylową, tert-butylową i pentylową.
Grupy benzylowe i fenylowe mogą być niepodstawione albo podstawione ilością od 1 do 3 podstawników wybranych spośród grupy hydroksylowej, karboksylowej, karboalkoksylowej, chlorowca, CF3, nitrowej, alkilowej i alkoksylowej. Korzystne są chlorowce.
Aminokwasy mają charakter amfoteryczny, a więc, zgodnymi farmakologicznie solami związków, w których R oznacza wodór mogą być sole odpowiednich kwasów nieorganicznych albo organicznych, np. kwasu chlorowodorowego, siarkowego, fosforowego, octowego, szczawiowego, mlekowego, cytrynowego, jabłkowego, salicylowego, malonowego, maleinowego, bursztynowego, metanosulfonowego i askorbinowego. Wychodząc z odpowiednich wodorotlenków lub węglanów, można wytworzyć sole z metalami alkalicznymi lub z metalami ziem alkalicznych, np. sole sodowe, potasowe, magnezowe lub wapniowe. Można również wytworzyć sole z czwartorzędowymi jonami amoniowymi, np. z jonem tetrametyloamoniowym. Można również estryfikować grupę karboksylową tych aminokwasów, korzystając ze znanych sposobów.
Niektóre związki według wynalazku mogą występować w formach niesolwatowanych oraz w formach solwatów, w tym w formach uwodnionych. W zasadzie, formy zsolwatowane, w tym formy uwodnione, są równoważne formom niesolwatowanym i są objęte zakresem wynalazku.
Niektóre związki według wynalazku posiadają jedno centrum chiralne lub większą ich ilość i każde centrum może istnieć w konfiguracji R(D) albo S(L). Wynalazkiem objęte są wszystkie formy enancjomeryczne i epimeryczne a także odpowiednie ich mieszaniny.
Metody i materiały
Zwierzęta
Samce szczurów rasy Sprague-Dawley o wadze 180 - 250 g otrzymano z firmy Bantin i Kingman (Hull, Wielka Brytania). Zwierzęta utrzymywano w grupach po 6 do 10 sztuk, w warunkach 12-godzinnych cykli: światło/ciemność (światło zapalano o godzinie 7.00), podając im karmę i wodę bez ograniczeń.
Indukowana karaginanem termiczna hiperalgezja (przeczulica bólowa) u szczura
Termiczną hiperalgezję oznaczano w próbie na poduszce łapy szczura (Ugo Basile, Włochy), postępując według modyfikacji Hargreavesa i wsp (1988). Szczury przyzwyczajano do aparatu, który składał się z trzech oddzielnych klatek pleksiglasowych na podwyższonym szklanym stole. Ruchome, promiennikowe źródło ciepła umieszczone pod stołem, było skierowane na żądaną łapę. Oznaczano czasy do cofania łapy (PWL). Wykonywano po trzy pomiary PWL dla obydwu tylnych łap każdego zwierzęcia. Średnia z tych pomiarów reprezentowała linię odniesienia dla prawej i lewej tylnej łapy. Pomiędzy poszczególnymi pomiarami PWL u poszczególnych zwierząt utrzymywano co najmniej 5-minutowe przerwy. Aparat tak kalibrowano aby otrzymać wartość PWL około 10 sekund. Po 20 sekundach następowało automatyczne wyłączenie, co zapobiegało obrażeniom tkanki. Po oznaczeniu PWL odniesienia, zwierzętom podawano do poduszki prawej tylnej łapy iniekcję karaginanu (100 μΐ roztworu o stężeniu 20 mg/ml). Po 2 godzinach od podania karaginanu (ten punkt czasowy reprezentował początek piku hiperalgezji) ponownie oznaczano wartości PWL według opisanego powyżej protokołu dla sprawdzenia rozwoju hiperalgezji. Badane związki podawano doustnie (w objętości 1 ml/kg) po 2,5 godzinach od podania karaginanu. PWL oznaczano w różnych czasach po podaniu leku.
Model skuteczności przeciwdrgawkowej i sposób wykonania testu DBA2: Zapobieganie drgawkom audiogenicznym u myszy DBA2.
Metody
Wszystkie procedury przeprowadzono zgodnie z zaleceniami NIH dla hodowli i użycia zwierząt doświadczalnych (NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals), według protokołu zatwierdzonego przez Komitet do spraw stosowania Zwierząt firmy Parke-Davis. Samce myszy DBA/2 w wieku 3 do 4 tygodni, uzyskano z Jackson Laboratories, Bar Harbour, ME. Bezpośrednio przed wykonaniem testu przeciwdrgawkowego, myszy umieszczano na siatce drucianej o powierzchni 4 cali2, zawieszonej na stalowym pręcie. Tę kwadratową siatkę powoli obracano o 180 stopni i obserwowano myszy przez 30 sekund. Każdą mysz, która spadła z siatki drucianej zaliczano do myszy ataktycznych.
PL 199 500 B1
Myszy umieszczano w zamkniętej komorze z polimeru akrylowego o wysokości 21 cm i średnicy około 30 cm z dzwonkiem o średnicy 4 cm, umieszczonym w centralnej części górnej pokrywy, wydającym dźwięki o wysokiej częstotliwości. Użyto generator sygnałów dźwiękowych Protek, model B-810, dający ciągły, sinusoidalny ton, zmieniający się liniowo w zakresie częstotliwości od 8 kHz do 16 kHz co 10 msek. Średni poziom natężenia dźwięku (SPL) podczas stymulacji wynosił około 100 db przy podłodze komory. Myszy umieszczano w komorze i pozwalano na zaklimatyzowanie się w ciągu minuty. Myszy DBA/2, którym podano tylko nośnik reagowały na bodziec dźwiękowy (stosowany do czasu wystąpienia skurczu tonicznego albo przez maksymalnie 60 sekund) charakterystyczną kolejnością drgawek, a więc, dzikim bieganiem i następnie pojawieniem się drgawek klonicznych, uogólnionego skurczu tonicznego i w końcu zatrzymania układu oddechowego i śmierci u około 80% lub u większej ilości myszy. U myszy traktowanych tylko nośnikiem, całkowity czas od pojawienia się drgawek do zatrzymania oddechu trwa około 15 do 20 sekund.
Rejestrowano częstość występowania wszystkich faz drgawek u myszy traktowanych lekiem i u myszy traktowanych nośnikiem. Występowanie drgawek tonicznych uż yto do wyliczenia wartości dawki przeciwdrgawkowej ED50 metodą analizy probitowej. Dla każdej testowanej dawki myszy używano tylko raz. Grupy myszy DBA/2 (n = 5 - 10 na dawkę) testowano na indukowane dźwiękiem reakcje drgawkowe po 2 godzinach od doustnego podania leku (uprzednio oznaczono czas szczytowego działania). W niniejszym badaniu, wszystkie leki rozpuszczano w wodzie destylowanej i podawano doustnie, przez zgłębnik, w objętości 10 ml/kg masy ciała. Związki, które były nierozpuszczalne zawieszano w 1% roztworze karboksymetylocelulozy. Dawki wyrażano jako wagę aktywnej reszty leku.
Wyniki
Obserwowano zależne od dawki hamowanie wywołanych dźwiękiem drgawek tonicznych u myszy DBA/2. Odpowiednie wartości ED50 są podane w tabeli 1.
Przedstawione wyniki wykazują, że związki według wynalazku podane doustnie, wywierają zależne od dawki działanie przeciwdrgawkowe w testach na wrażliwym na dźwięk szczepie myszy DBA/2, co potwierdzają uzyskane wcześniej dane, wykazujące aktywność przeciwdrgawkową w innych modelach drgawek wywołanych doświadczalnie. W tym modelu, skuteczne dawki leków są niższe od tych, jakie obserwowano w teście maksymalnego wstrząsu elektrycznego, co potwierdza, że myszy DBA/2 są wrażliwym modelem, odpowiednim do wykrywania działania przeciwdrgawkowego.
T a b e l a 1
Związek Struktura ICS0(gM) W miejscu wiązania 0.28 Test wywołanej karaginanem hiperalgezji termicznej u szczurów Test audio- genny na myszach DBA/2
% MPEapo godzinie od podania @ dawki 30 mg/kg, doustnie %MPEapo2 godzinach od podania @ dawki 30 mg/kg, doustnie % ochrony po godzinie od podania 30 mg/kg, doustnie
Chlorowodorek kwasu (±)(trans)-(1aminometylo3,4-dimetylocyklopentylo)octowego HCl . NH2 ?°2Η 0,034 23 72 100
Chlorowodorek kwasu (+)(trans)-(1aminometylo3,4-dimetylocyklopentylo)octowego HCl . NH2 ^O2H 0,022 ioa 118 100
PL 199 500 B1 cd. tabeli 1
Chlorowodorek kwasu (-)(trans)-(1aminometylo3,4-dimetylocyklopentylo)octowego Hcl ' 1.0
Chlorowodorek kwasu (cis/trans)(3R)-(1aminometylo3-metylocyklopentylo)octowego HCI · NH, CO,H 0,088 67 53 100
Chlorowodorek kwasu)(trans)-(1aminometylo3,4-dimetylocyklopentylo)octowego HCI NH, CO,H 0,154 -7 -2 100
Chlorowodorek kwasu (1aminometylocyklobutylo)octowego HCI · NH2 CO2H 0,598 4 4 20 (2 godziny od podania)
Chlorowodorek kwasu (cis/trans)-(1aminometylo3-benzylocyklobutylo)octowego HCI · NH, COjH Ph >10 0 0 Nie badano
a - MPE = Maksymalne możliwe działanie - ustalone jako wartość odniesienia przed przeprowadzeniem próby z karaginanem.
W próbie wiązania radioligandu uż yto [3H]gabapentynę i podjednostkę α2δ z tkanki mózgowej świni („The Novel Anticolvulsant Drug, Gabapentin, Binds to the α2δ Subunit of a Calcium Channel” (Nowy lek przeciwdrgawkowy, gabapentyna, wiąże się z podjednostką α2δ z kanału wapniowego), Gee N. i wsp., J. Biological Chemistry, w druku).
Związki według wynalazku wykazują dobre powinowactwo wiązania z podjednostką α2δ. Gabapentyna (Neurontin®) daje w tej próbie wartość 0,10 do 0,12 liM. Związki według wynalazku również wiążą się z tą podjednostką, a więc, zakłada się, że powinny posiadać właściwości farmakologiczne porównywalne z gabapentyną, przykładowo, powinny być przydatne jako środki przeciwdrgawkowe, przeciwlękowe i przeciwbólowe.
PL 199 500 B1
Związki według wynalazku są spokrewnione strukturalnie z gabapentyną, lekiem obecnym na rynku pod nazwą Neurontin®, skutecznym w leczeniu padaczki. Neurontin® jest kwasem 1-(aminometylo)cykloheksanooctowym o wzorze strukturalnym:
Przypuszcza się, że związki według wynalazku będą również użyteczne w leczeniu padaczki.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie lecznicze powyższych, podobnych związków jako środków użytecznych w zaburzeniach neurodegeneracyjnych.
Do takich zaburzeń neurodegeneracyjnych należą między innymi choroba Alzheimera, choroba Huntingtona, choroba Parkinsona i stwardnienie zanikowe boczne.
Wynalazkiem jest również objęte leczenie zaburzeń neurodegeneracyjnych określanych terminem ostrego urazu mózgu. Terminem tym objęte są przykładowo: udar, uraz głowy i asfiksja.
Udarem określa się chorobę naczyń mózgowych, może nim być również zajście na naczyniach mózgowych (CVA), takie jak ostry udar zakrzepowo-zatorowy. Udar odnosi się do niedokrwienia zarówno lokalnego jak i uogólnionego. Terminem tym objęte są również przejściowe ataki niedokrwienia mózgowego i inne zaburzenia naczyń mózgowych, którym towarzyszy niedokrwienie mózgu. Takie zaburzenia występują zwłaszcza u pacjentów poddawanych zabiegom wycięcia błony wewnętrznej tętnicy szyjnej (endarterektomii) lub innym operacjom chirurgicznym na naczyniach mózgowych lub w ogóle na naczyniach bądź u pacjentów poddawanych procedurom diagnozy naczyń , w tym angiografii naczyń mózgowych i podobnym zabiegom.
Innymi zajściami są: uraz głowy, uraz rdzenia kręgowego lub uszkodzenie spowodowane ogólnym niedotlenieniem tkanek (anoksją), hipoksją, hipoglikemią, obniżonym ciśnieniem oraz podobne uszkodzenia obserwowane podczas zabiegów z powodu czopów zatorowych, hiperfuzji i hipoksji.
Niniejszy wynalazek mógłby być użyteczny w wielu przypadkach, np. podczas operacji przepływu omijającego sercowego, w krwawieniach wewnątrzczaszkowych, w zamartwicy okołoporodowej, w zatrzymaniu akcji serca i w stanie padaczkowym.
Doświadczony lekarz będzie w stanie ocenić sytuację, w której pacjenci podatni albo u których występuje ryzyko np. zawału lub u których wystąpił już zawał będą leczeni sposobami według wynalazku.
Zakłada się również, że związki według wynalazku będą użyteczne w leczeniu depresji. Depresja może być rezultatem choroby organicznej, wynikać ze stresu związanego z osobistą stratą lub mieć pochodzenie idiopatyczne. Obserwuje się silną tendencję występowania rodzinnego pewnych form depresji, co wskazuje na mechanistyczną przyczynę przynajmniej niektórych form depresji. Depresję diagnozuje się przede wszystkim przez ilościową ocenę zmian w nastroju pacjenta. Oceny nastroju z reguły dokonuje lekarz lub jest on ilościowo określany przez neuropsychologa z użyciem walidowanych skali ocen, takich jak Skala Oceny Depresji według Hamiltona albo Skrócona Psychiatryczna Skala Oceny. Opracowano wiele innych metod oceny dla ilościowego ujęcia i pomiaru stopnia zmian nastroju u pacjentów z depresją, takich jak bezsenność, trudności z koncentracją, brak energii, uczucie braku własnej wartości i poczucie winy. Standardy diagnozy depresji oraz wszystkie diagnozy psychiatryczne są zebrane w podręczniku: „Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders” (Podręcznik Diagnozy i Oceny Statystycznej Zaburzeń Umysłowych), wyd. IV, nazywanego skrótowo DSM-IV-R, wydanym przez Amerykańskie Stowarzyszenie Psychiatryczne, 1994.
GABA jest neuroprzekaźnikiem hamującym w ośrodkowym układzie nerwowym. W ogólnym kontekście hamowania, wydaje się, że GABA-mimetyki będą tłumić lub hamować funkcje mózgu, będą zatem spowalniać funkcje i hamować nastrój prowadzący do depresji.
Związki według wynalazku mogą wywierać działanie przeciwdrgawkowe poprzez zwiększanie poziomu nowo powstającego GABA w połączeniu synaptycznym. Jeśli gabapentyna rzeczywiście zwiększa poziomy GABA albo skuteczność GABA w połączeniu synaptycznym, to powinna być klasyfikowana jako GABA-tem, mogłaby spowalniać funkcje i obniżać nastrój prowadzący do depresji.
PL 199 500 B1
Fakt, że agonista GABA albo GABA-mimetyk może działać w sposób całkiem odwrotny przez poprawę nastroju a zatem, być antydepresantem, jest nową koncepcją, różniącą się od powszechnie przyjętej opinii o aktywności GABA.
Przyjmuje się ponadto, że związki według wynalazku będą użyteczne w leczeniu lęku i lęku napadowego, co wykazano w standardowych testach farmakologicznych.
Materiały i metody
Indukowana karageniną hiperalgezja
Progi wrażliwości nocyceptywnej na ucisk oznaczano w teście nacisku na łapę szczura, z użyciem analgezymetru [Metoda Randalla i Sellitto: Randall L. O., Sellitto J.J., A method for measurement of analgesic activity on inflammed tissue (Sposób pomiaru aktywności przeciwbólowej na tkance zapalnej), Arch. Int. Pharmacodyn. 4: 409-419, 1957]. W dniu poprzedzającym badanie, samce szczurów rasy Sprague-Dawley o wadze 70 - 90 g trenowano na tym aparacie. Na tylną łapę każdego szczura stopniowo zwiększano ciśnienie, oznaczając progi nocyceptywne wyrażane jako nacisk (g), przy którym szczur usiłował uwolnić łapę. Dla zapobieżenia uszkodzenia tkanki łapy, jako najwyższe ciśnienie stosowano nacisk 250 g. W dniu wykonania testu wykonano dwa do trzech pomiarów podstawowych (pomiarów odniesienia), po czym zwierzętom podano 100 μΐ 2% roztworu karageniny przez iniekcję do poduszki prawej, tylnej łapy. Po 3 godzinach od podania karageniny oznaczono ponownie progi nocyceptywne, w celu sprawdzenia, czy u zwierząt rozwinęła się hiperalgezja. Po upływie 3,5 godziny od podania karageniny zwierzętom podano dawki albo 3 - 300 mg/kg gabapentyny (podskórnie) albo 3 mg/kg morfiny (podskórnie) bądź sól fizjologiczną i oznaczano progi nocyceptywne w czasie 4, 4,5 i 5 godzin po podaniu karageniny.
Drgawki toniczne indukowane semikarbazydem
Drgawki toniczne u myszy wywoływano podskórnym podaniem semikarbazydu (750 mg/kg). Oznaczano czas do pojawienia się uogólnionego skurczu tonicznego przednich łap. Myszy, u których nie pojawiły się drgawki w ciągu 2 godzin od podania semikarbazydu uznano za chronione. Otrzymywały one maksymalną ilość punktów - 120 minut.
Zwierzęta
Samce szczurów rasy Hooded Lister o wadze 200 - 250 g otrzymano z Interfauna (Huntingdon, W. Brytania) a samce myszy TO o masie 20 - 25 g uzyskano z Bantin and Kingman (Hull, W. Brytania). Obydwa gatunki gryzoni utrzymywano w grupach po 6 sztuk. Dziesięć małpek szerokonosych (Callithrix Jacchus) o wadze 280 i 360 g, wyhodowanych w Manchester University Medical School (Manchester, W. Brytania), utrzymywano w parach. Wszystkie zwierzęta utrzymywano w 12-godzinnym cyklu światło-ciemność, z zapalaniem światła o godzinie 7.00. Zwierzętom podawano karmę i wodę bez ograniczeń.
Podawanie leków
Leki podawano albo dootrzewnowo (ip) albo podskórnie (sc), 40 minut przed testem, w objętości 1 ml/kg masy ciała szczura i małpy i 10 ml/kg masy ciała myszy.
Klatka dla myszy do testów: światło/ciemność
Aparat jest otwartą od góry skrzynką o wymiarach 45 cm długości, 27 cm szerokości i 27 cm wysokości, podzieloną na część małą (2/5) i dużą (3/5 powierzchni skrzynki) przegrodą rozciągającą się na wysokość 20 cm ponad wysokość ścian [Costall B., i wsp., „Exploration of mice in black and white box: validation as a model of anxiety” (Aktywność poznawcza myszy w ciemnej/jasnej skrzynce: ocena metody jako modelu lęku). Pharmacol. Biochem. Behav. 32: 777-785, 1989].
W środku przegrody, na poziomie podłogi istnieje otwór o wymiarach 7,5 cm x 7,5 cm. Mała komora jest pomalowana na czarno a duża komora na biało. Biała komora jest oświetlana żarówką wolframową 60W. Laboratorium jest oświetlone światłem czerwonym. Każdą mysz testuje się w ten sposób, że umieszcza się ją w środku białej powierzchni i pozwala przez 5 minut na zwiedzanie nowego środowiska. Mierzy się czas spędzony w części oświetlonej [Kilfoil T. i wsp., „Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice” (Wpływ leków przeciw-lękowych i zwiększających lęk na aktywność poznawczą w prostym modelu lęku u myszy). Neuropharmacol., 28: 901-905, 1989].
Test podniesionego labiryntu X na szczurach
Standardowy test podniesionego labiryntu X [Handley S.L. i wsp., „Effects of alphaadrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of „fear” - motivated behavior” (Wpływ agonistów i antagonistów alfa-adrenoreceptorów badany na modelu zachowania motywowanego lękiem w teście zwiedzania labiryntu), Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 327: 1-5, 1984]
PL 199 500 B1 zautomatyzowano w sposób opisany uprzednio [Field i wsp., „Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety” (Automatyzacja badania lęku w teście podniesionego labiryntu na szczurach), Br. J. Pharmacol. 1991, 102 (Suppl.): 304P]. Zwierzęta umieszczano w środku X-labiryntu, przodem do jednego z otwartych ramion. W celu oznaczenia aktywności przeciwlękowej mierzono ilość wejść i czas spędzony na końcach półsekcji otwartych ramion w czasie 5 minut [Costall i wsp., „Use of the elevated plus maże to assess anxiolytic potential in the rat” (Użycie podniesionego labiryntu do oceny aktywności przeciwlękowej u szczurów), Br. J. Pharmacol., 1989, 96 (Suppl.): 312P].
Test zagrożenia człowiekiem na małpach
W czasie testu trwającego 2 minuty liczono całkowitą ilość zmian postawy ciała eksponowanych przez zwierzę w odpowiedzi na bodziec zagrożenia (człowiek stojący w odległości około 0,5 metra od klatki małpy i wpatrujący się w jej oczy). Oznaczane zmiany postawy to przymrużone oczy, pozycja ogona, znaczenie moczem prętów klatki/żerdzi, jeżenie się włosów, cofanie się i wyprężanie grzbietu. Każde zwierzę eksponowano na bodziec zagrożenia dwa razy w dniu badania, przed i po podaniu leku. Różnicę pomiędzy dwoma wynikami analizowano jednoczynnikową analizą wariancji i następnie t-testem Dunnetta. Wszystkie leki podawano podskórnie, co najmniej po dwu godzinach od pierwszego (kontrolnego) zagrożenia. Dla każdego związku, czas poprzedzający podanie wynosił 40 minut. Test zachowania konfliktowego na szczurach
Szczury trenowano tak, aby naciskały dźwignię w nagrodę za pokarm w komorach doświadczalnych. Zasada postępowania polegała na stosowaniu naprzemiennych, czterech 4-minutowych okresów niekarania pojawiających się nieregularnych 30 sekundowych odstępach czasu sygnalizowanych zapalaniem się światła w komorze i trzech 3-minutowych okresów karania o stałej częstości 5 (przez drażnienie łap towarzyszące dostępowi do karmy) sygnalizowanych gaszeniem lamp komory. Dla każdego szczura tak dobierano stopień drażnienia łap aby uzyskać średnio 80-90% hamowanie reakcji w porównaniu z reakcjami w okresach niekarania. W dniach treningu szczury otrzymywały nośnik w postaci soli fizjologicznej.
Związki według wynalazku będą prawdopodobnie użyteczne w leczeniu bólu i zaburzeń lękowych (Am. J. Pain Manag., 5: 7-9, 1995).
Przypuszcza się również, że związki według wynalazku znajdą zastosowanie w leczeniu ostrych lub chronicznych, pojedynczych lub nawracających objawów maniakalnych. Poza tym, mogą się one okazać użyteczne w leczeniu i/lub zapobieganiu zaburzeniom dwubiegunowym (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki, nr. 5.510.381).
Modele zespołu nadwrażliwości jelita grubego
Indukowana trójnitrobenzenosulfonianem chroniczna allodynia trzewna u szczurów
Wykryto, że iniekcje trójnitrobenzenosulfoniami (TNBS) do okrężnicy wywołują chroniczne zapalenie okrężnicy. U ludzi, zaburzenia trawienne są często związane z bólem trzewnym. W stanach patologicznych tego typu obniża się prób bólu trzewnego, co wskazuje na nadwrażliwość trzewi. Z tego powodu, niniejsze badanie zostało tak zaprojektowane, aby ocenić wpływ iniekcji TNBS wprowadzonych do okrężnicy na próg bólu trzewnego w modelu doświadczalnym rozstrzeni okrężnicy.
Materiały i metody
Zwierzęta i zabiegi operacyjne
Do prób użyto szczury, samce rasy Sprague-Dawley (Janvier, Le Genest-St-Ilse, Francja) o wadze 340 - 400 g. Zwierzę ta hodowano w klatkach po 3 szczury, w regulowanych warunkach (w pomieszczeniach o temperaturze 20 ± 1°C, wilgotności 50 ± 5%, z oświetleniem od godziny 8.00 rano do 8.00 wieczorem). Pod narkozą (ketamina w dawce 80 mg/kg, dootrzewnowo; acepromazyna 12 mg/kg, dootrzewnowo) podawano iniekcje TNBS (50 mg/kg) albo sól fizjologiczną (1,5 ml/kg) do bliższej części okrężnicy (1 cm od kątnicy). Po zabiegu, zwierzęta utrzymywano w ciągu 7 dni, pojedynczo w klatkach polipropylenowych, w regulowanych warunkach (w temperaturze 20 ± 1°C, wilgotności 50 ± 5%, z oświetleniem od godziny 8.00 rano do 8.00 wieczorem).
Procedura doświadczenia
Po 7 dniach od podania TNBS, przez odbyt wprowadzono balon o długości 5-6 cm i umocowano go w odpowiednim położeniu (koniec balonu w odległości 5 cm od odbytu) przez przyczepienie cewnika do podstawy ogona. Balon stopniowo nadmuchiwano, etapami po 5 mm Hg, od ciśnienia 0 do 75 mm Hg, przy czym każdy etap trwał 30 sekund. Każdy cykl rozdymania okrężnicy kontrolowano standardowym barostatem (ABS, St-Die, Francja). Wartość progowa odpowiada ciśnieniu, które powoduje pierwszy skurcz brzucha, po pojawieniu się którego przerywano cykl rozdymania. OznaczaPL 199 500 B1 no próg okrężnicy (wyrażony jako ciśnienie w mm Hg) po przeprowadzeniu czterech cykli rozdymania u tego samego zwierzę cia.
Oznaczanie aktywności związku
Analizowano dane przez porównanie grupy traktowanej badanym związkiem z grupą traktowaną TNBS i grupą kontrolną. Dla każdej grupy wyliczono średnią i średni błąd standardowy (SEM). Aktywność związku hamującą allodynię wyliczano następująco:
Aktywność (%) = (grupa C - grupa T)/(grupa A - grupa T)
Grupa C - średnia progu okrężnicy w grupie kontrolnej,
Grupa T - średnia progu okrężnicy w grupie traktowanej TNBS,
Grupa A - średnia progu okrężnicy w grupie traktowanej badanym związkiem.
Analiza statystyczna
Znamienność statystyczną pomiędzy grupami oznaczono z użyciem jednoczynnikowej metody ANOVA i następnie t-testu Studenta nie dla par. Różnice uznawano za statystycznie znamienne przy p<0,05.
Związki
TNBS rozpuszczono w 30% etanolu i wstrzykiwano w objętości 0,5 ml/szczura. TNBS dostarczyła firma Fluka.
Badany związek lub jego nośnik podawano doustnie na godzinę przed cyklem rozdymania okrężnicy.
Związki według wynalazku można wytwarzać i stosować w wielu różnych doustnych i parenteralnych formach dawkowania. Tak więc, związki według wynalazku można stosować drogą iniekcyjną, czyli dożylnie, domięśniowo, śródskórnie, podskórnie, dodwunastniczo lub dootrzewnowo. Związki według wynalazku można również stosować przez inhalacje, np. donosowe. Ponadto, związki te można stosować transdermalnie. Dla specjalistów jest oczywiste, że opisane poniżej formy dawkowania mogą jako składnik aktywny zawierać albo związek o wzorze 1 bądź 1A albo odpowiednią, dopuszczalną farmaceutycznie sól związku o wzorze 1 bądź 1A.
Do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych ze związków według wynalazku stosuje się dopuszczalne farmaceutycznie stałe lub ciekłe nośniki. Stale formy preparatów obejmują proszki, tabletki, pigułki, kapsułki, saszetki, czopki i granulaty dyspersyjne. Jako stałe nośniki można użyć jedną lub większą ilość substancji, które mogą poza tym służyć jako rozcieńczalniki, środki zapachowe, środki wiążące, konserwujące, ułatwiające rozpad tabletki lub jako materiały tworzące mikrokapsułki.
W proszkach, noś nik jest drobno zmielonym ciał em stał ym, znajduj ą cym się w mieszaninie z drobno zmielonym składnikiem aktywnym.
W tabletkach, skł adnik aktywny jest zmieszany w odpowiednich proporcjach z noś nikiem o potrzebnych właściwościach wiążących i sprasowany na kształtkę o żądanym kształcie i rozmiarach.
Proszki i tabletki zawierają korzystnie od 5 - 10% do około 70% składnika aktywnego. Odpowiednimi nośnikami dla tych form są węglan magnezowy, stearynian magnezowy, talk, cukier, laktoza, pektyna, dekstryna, skrobia, żelatyna, tragakanta, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa, wosk o niskiej temperaturze topnienia, masło kakaowe i substancje podobne. Termin „preparat” obejmuje również formę farmaceutyczną związku aktywnego z materiałem kapsułkującym jako nośnikiem, w postaci kapsuł ki, w której skł adnik aktywny łącznie z innymi noś nikami lub bez nich jest otoczony nośnikiem, który zatem jest z nim skojarzony. Podobnie, terminem tym są objęte opłatki i pastylki. Tabletki, proszki, kapsułki, pigułki, opłatki i pastylki mogą być używane jako stałe formy dawkowania do stosowania doustnego.
W procesie sporządzania czopków, na początku stapia się wosk o niskiej temperaturze topnienia, taki jak mieszanina glicerydów kwasów tłuszczowych albo masło kakaowe i następnie dysperguje się w nim jednorodnie składnik aktywny, np. przez zmieszanie. Stopioną, homogenną mieszaninę wylewa się do form o odpowiedniej wielkości, pozostawia do schłodzenia i zestalenia.
Ciekłe formy preparatów obejmują roztwory, zawiesiny i emulsje, na przykład roztwory wodne albo wodne z dodatkiem glikolu propylenowego. Ciekłe preparaty do podawania jako iniekcje parenteralne można sporządzać jako wodne roztwory glikolu polietylenowego.
Wodne roztwory odpowiednie do stosowania doustnego można wytwarzać przez rozpuszczenie składnika aktywnego w wodzie i dodanie w miarę potrzeby odpowiednich barwników, środków zapachowych, stabilizujących i zagęszczających.
Wodne zawiesiny do stosowania doustnego można sporządzać przez zdyspergowanie drobno zmielonego składnika aktywnego w wodzie z dodatkiem substancji lepkiej, takiej jak gumy i żywice
PL 199 500 B1 pochodzenia naturalnego i syntetyczne, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza sodowa i inne dobrze znane środki zawieszające.
Wynalazkiem objęte są również stałe formy farmaceutyczne przeznaczone do przeprowadzenia na krótko przed użyciem w preparaty ciekłe do stosowania doustnego. Do takich ciekłych form należą roztwory, zawiesiny i emulsje. Poza składnikiem aktywnym, w skład tych preparatów mogą wchodzić barwniki, środki zapachowe, środki stabilizujące, bufory, sztuczne i naturalne środki słodzące, środki dyspergujące, zagęszczające, solubilizujące i substancje podobne.
Preparat farmaceutyczny występuje korzystnie w jednostkowej formie dawkowania. W takiej formie, preparat jest podzielony na jednostki dawkowania zawierające odpowiednie ilości składnika aktywnego. Taką jednostkowa forma dawkowania może stanowić opakowanie, które zawiera oddzielne, określone ilości preparatu, takie jak opakowane tabletki, kapsułki i proszki we fiolkach albo w ampułkach. Jednostkową formą dawkowania może być również kapsułka, tabletka, opłatek albo pastylka jako takie albo odpowiednia ilość powyższych postaci w opakowaniu.
Ilość składnika aktywnego w preparacie stanowiącym oddzielne jednostki dawkowania może być różna albo odpowiednio dobrana w zakresie od 0,1 mg do 1 g, stosownie do konkretnego zastosowania i siły działania danego składnika aktywnego. W zastosowaniach leczniczych, lek może być podawany trzy razy dziennie, przykładowo w postaci kapsułek 100 mg lub 300 mg. Jeśli to wskazane, kompozycja może również zawierać inne środki terapeutyczne nie powodujące niezgodności.
W stosowaniu leczniczym, związki wykorzystywane w sposobie farmaceutycznym według wynalazku podaje się w początkowych dawkach od około 0,01 mg do około 100 mg/kg masy ciała dziennie. Korzystny jest zakres dawek dziennych od około 0,01 mg do około 100 mg/kg masy ciała. Dawkowanie to można jednak zmieniać, stosownie do wymagań danego pacjenta, ciężkości leczonego schorzenia i użytego związku. Dobranie dawkowania właściwego w konkretnej sytuacji leży w gestii lekarza. W zasadzie, leczenie rozpoczyna się od mniejszych dawek, niższych od optymalnej dawki dla danego związku. Następnie, dawki zwiększa się o małe przyrosty, aż do osiągnięcia optymalnego efektu w danych okolicznościach. Dla zwiększenia komfortu leczenia, o ile to wskazane, całkowitą dawkę dzienną można podzielić i podawać w porcjach w ciągu dnia.
Ogólne schematy syntez
Związki o wzorach
14 w których R1 do R14 mogą niezależnie oznaczać wodór, grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, fenylową, benzylową, fluor, chlor, brom, grupę hydroksylową, hydroksymetylową, aminową, amino-metylową, trójfluorometylową, -OR15, R15 może oznaczać grupę alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, zawierającą od 1 do 6 atomów węgla, fenylową lub benzylową, lub grupy o wzorach -CO2H, CO2R15, -CH2CO2H, -CH2CO2R15 i w których to wzorach nie wszystkie podstawniki R1-R8 mogą oznaczać wodór można wytworzyć niżej opisanymi sposobami.
Związki zawierające zarówno pierścienie 4-członowe jak i 5-członowe można syntetyzować sposobami opisanymi poniżej dla 5-członowego układu pierścieniowego. Zastrzegane związki można przykładowo syntetyzować z wykorzystaniem ogólnej strategii (Schemat ogólny 1) opisanej przez G. Griffithsa i wsp. w Helv. Chim. Acta, 74: 309 (1991). Alternatywnie, można je również wytworzyć w podany sposób (Schemat ogólny 2), analogicznie do opublikowanego procesu syntezy estru tertbutylowego kwasu 3-okso-2,8-diazaspiro[4,5]dekano-8-karboksylowego (P. W. Smith i wsp., J. Med. Chem. 38: 3772 (1995). Związki te można również syntetyzować sposobami opisanymi przez G. Satzingera i wsp. (publikacja zgłoszenia patentowego Niemiec, nr. 2,460.891; opis patentu Stanów Zjednoczonych Ameryki, nr. 4.024.175, publikacja zgłoszenia patentowego Niemiec, nr. 2.611.690, opis
PL 199 500 B1 patentu Stanów Zjednoczonych Ameryki, nr.4.152.326), przedstawionymi na schematach ogólnych 3 i 4. Syntezę tych związków można ponadto przeprowadzić drogą opisaną przez G. Griffithsa i wsp. w Helv. Chim. Acta, 74: 309 (1991), postępując według ogólnego schematu 5.
(i) Cyjanooctan etylu, piperydyna [Cope i wsp., J. Am. Chem. Soc. 63: 3452, (1941)], (ii) NaCN, EtOH/H2O; (iii) EtOH, HCl, (iv) H2O/H+, (v) H2, Rh/C, MeOH, (vi) HCl.
PL 199 500 B1 (i) Ph3P=CHCO2Me, Iii) MeNO2, 1,1,3,3-tetrametyloguanidyna, (iii) nikiel Raneya, EtOH/H2O, (iv) HCl.
Schemat ogólny 3
(i) Cyjanooctan etylu, amoniak i następnie H3O+, (ii) H2SO4, (iii) Ac2O, (iv) MeOH, (v) reakcja Curtiusa, (vi) HCl, H2O i następnie wymiana jonowa.
PL 199 500 B1 (i) Cyjanooctan etylu, amoniak i następnie H3O+, (ii) H2SO4, (iii) Ac2O, (iv) H2NOH, (v) PhSO2Cl, (vi) Et3N', MeOH, (vii) HCl, H2O i następnie wymiana jonowa.
(i) Cyjanooctan etylu, piperydyna [Cope i wsp., J. Am. Chem. Soc. 63: 3452, (1941)], (ii) NaCN, EtOH/H2O; (iii) BnOH, HCl, (iv) H2O/H+, (v) H2, Rh/C, MeOH.
Wynalazek jest zilustrowany poniższymi przykładami nie ograniczającymi jego zakresu.
W przykładach 1 do 8, w pierwszym etapie przeprowadza się cykliczny keton w α,β-nienasycony ester (2), przy użyciu trójalkilofosfonooctanu albo halogenku (alkoksykarbonylometylo)trójfenylofosfoniowego i zasady, takiej jak wodorek sodu, wodorek potasu, heksametylodisilazyd litowy, sodowy lub potasowy, butylolit albo tert-butoksylan potasowy, w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, dimetyloformamid, eter dietylowy albo dimetylosulfotlenek, w odpowiedniej temperaturze mieszczącej się w zakresie od -78°C do 100°C.
W drugim etapie, prowadzi się reakcję α,β-nienasyconego estru (2) z nitrometanem i odpowiednią zasadą, taką jak fluorek tetrabutyloamoniowy, tetrametyloguanidyna, 1,5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en, alkoksylan sodowy lub potasowy, wodorek sodu lub fluorek potasu, w rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, eter dietylowy, dimetyloformamid, dimetylosulfotlenek, benzen, toluen, dichlorometan, chloroform albo tetrachlorometan, w odpowiedniej temperaturze mieszczącej się w zakresie od -20°C do 100°C.
Trzeci etap polega na katalitycznym uwodornieniu reszty nitrowej w związku (3), z użyciem katalizatora takiego jak nikiel Raneya, pallad na węglu aktywnym albo katalizator rodowy lub inny katalizator zawierający nikiel lub pallad, w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, izopropanol, octan etylu, kwas octowy, 1,4-dioksan, chloroform albo eter dietylowy, w odpowiedniej temperaturze, w zakresie od 20°C do 80°C.
W czwartym etapie hydrolizuje się laktam (4) stosując kwas solny. Można również użyć korozpuszczalnik, taki jak tetrahydrofuran albo 1,4-dioksan bądź inny rozpuszczalnik mieszający się z wodą. Reakcję prowadzi się w odpowiedniej temperaturze, w zakresie od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.
PL 199 500 B1
Odczynniki: (i) Trietylofosfonooctan, NaH, (ii) MeNO2, Bu4N+F-, (iii) H2, Ni, (iv) HCl.
Synteza estru etylowego kwasu (trans)-(3,4-dimetylocyklopentylideno)octowego (2)
W 50 ml suchego tetrahydrofuranu zawieszono NaH (60% dyspersja w oleju, 737 mg, 18,42 milimole) i oziębiono do temperatury 0°C. Dodano 3,83 ml (19,30 milimoli) trietylofosfonooctanu i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut. Następnie dodano 1,965 g (17,54 milimoli) ketonu (1) w 10 ml tetrahydrofuranu i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po 2 godzinach mieszaninę rozdzielono między eter dietylowy (200 ml) i wodę (150 ml). Fazę organiczną oddzielono, przemyto ją solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu:heptan (1:9). Otrzymano 3,01 g (94%) związku (2) w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,01 (3H, d, J = 6Hz), 1,03 (3H, d, J = 6Hz), 1,26 (3H, t, J = 7Hz), 1,49 (2H, m), 2,07 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,61 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 7Hz), 5,72 (1H, s).
Spektroskopia masowa: MS (Cl+) m/e: 183 ([MH+], 18%).
Synteza estru etylowego kwasu (trans)-(3,4-dimetylo-1-nitrometylo-cyklopentylo)octowego (3) Nienasycony ester (2) (2,95 g, 16,2 milimoli) rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu i mieszano w temperaturze 70°C z nitrometanem (1,9 ml, 35,2 milimoli) i fluorkiem tetrabutyloamoniowym (1,0 M w tetrahydrofuranie, 22 ml, 22,0 milimoli). Po 6 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu (50 ml) i przemyto 2N HCl (30 ml) i następnie solanką (50 ml). Fazę organiczna zebrano, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu:heptan (1:9). Otrzymano 1,152 g (29%) klarownego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 0,98 (6H, d, J = 6Hz), 1,10-1,39 (5H, m), 1,47 (2H, m), 1,87 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,57 (2H, Abq, J = 16,38 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7Hz), 4,61 (2H, Abq, J = 12,60 Hz).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 244 ([MH+], 8%).
IR (film) ν cm-1: 1186, 1376, 1549, 1732, 2956.
Synteza (±)-(trans)-7,8-dimetylo-spiro[4,4]nonan-2-onu (4)
Ilość 1,14 g (4,7 milimoli) nitroestru (3) rozpuszczono w 50 ml metanolu i wstrząsano nad niklem
Raneya w atmosferze wodoru (40 funtów/cal2) w temperaturze 30°C. Po 5 godzinach usunięto katalizator przez filtrację przez celit. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskano 746 mg (95%) jasno-żółtego oleju, który zestalał się podczas przechowywania.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 0,98 (6H, d, J = 6Hz), 1,32 (2H, m), 1,46 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,27 (2H, ABq, J = 16,27 Hz), 3,23 (2H, s), 5,62 (1H, szeroki s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 168 ([MH+], 100%).
Widmo IR (film) ν cm-1: 1451, 1681, 1715, 2948, 3196.
Synteza chlorowodorku kwasu (±)-(trans)-(1-aminometylo-3,4-dimetylo-cyklopentylo)octowego (5) Ilość 734 mg (4,40 milimoli) laktamu (4) utrzymywano w stanie wrzenia w mieszaninie 5 ml
1,4-dioksanu i 15 ml 6N HCl. Po 4 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (20 ml) i przemyto dichlorometanem (3 x 30 ml). Zebrano fazę wodną i odparowano
PL 199 500 B1 rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość macerowano octanem etylu. Po zebraniu i wysuszeniu otrzymano 675 mg (69%) osadu o barwie białej.
1H NMR 400 MHz (d6-DMSO): δ 0,91 (6H, d, J = 6Hz), 1,18 (2H, m), 1,42 (2H, m), 1,72 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,42 (2H, ABq, J = 16,24 Hz), 2,90 (2H, ABq, J = 12,34 Hz), 8,00 (3H, szeroki s), 12,34 (1H, szeroki s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 186 ([MH-HCl+], 100%).
P r z y k ł a d 2
Odczynniki: (i) Trietylofosfonooctan, NaH, (ii) MeNO2, Bu4N+F-, (iii) H2, Ni, (iv) HCl.
Synteza estru etylowego kwasu cyklobutylideno-octowego (2)
W 80 ml suchego tetrahydrofuranu zawieszono NaH (60% dyspersja w oleju, 1,80 g, 44,94 milimoli) i mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C. Dodano 9,33 ml (47,08 milimoli) trietylofosfonooctanu i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut. Następnie dodano 3,0 g (42,8 milimoli) cyklobutanonu (1) w 20 ml THF i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po 2 godzinach mieszaninę rozdzielono między 200 ml eteru dietylowego i 150 ml wody. Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod ciśnieniem 600 mm Hg. Pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu:pentan (1:19). Otrzymano 5,81 g (96%) związku (2) w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,27 (3H, t, J = 6Hz), 2,09 (2H, m), 2,82 (2H, m), 3,15 (2H, m), 4,14 (2H, q, J = 6Hz), 5,58 (1H, S).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 141 ([MH+], 100%).
Widmo IR (film) ν cm-1: 1088, 1189, 1336, 1673, 1716, 2926.
Synteza estru etylowego kwasu (1-nitrometylo-cyklobutylo)-octowego (3)
Ilość 5,79 g (41,4 milimoli) nienasyconego estru (2) rozpuszczono w 20 ml tetrahydrofuranu i mieszano w temperaturze 70°C z 4,67 ml (86,4 milimoli) nitrometanu i z fluorkiem tetrabutyloamoniowym (1,0 M w tetrahydrofuranie, 55 ml, 55,0 milimoli). Po 18 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu (150 ml), przemyto 2N kwasem solnym (60 ml) i solanką (100 ml). Fazę organiczną zebrano, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu:heptan (1:1). Otrzymano 4,34 g (52%) klarownego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,27 (3H, t, J = 6Hz), 1,96-2,20 (6H, m), 2,71 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 6 Hz), 4,71 (2H, s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 202 ([MH+], 100%).
Widmo IR (film) ν cm-1: 1189, 1378, 1549, 1732, 2984.
Synteza chlorowodorku kwasu (1-aminometylo-cyklobutylo)-octowego (4)
Ilość 2,095 g (10,4 milimoli) nitroestru (3) rozpuszczono w 50 ml metanolu i wstrząsano wobec niklu Raneya w atmosferze wodoru (45 funtów/cal2) w temperaturze 30°C. Po 6 godzinach odfiltrowano katalizator przez celit i odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,53 g jasno-żółtego oleju, który użyto bez dalszego oczyszczania. Olej ten rozpuszczono w 5 ml 1,4-dioksanu i 15 ml 6N HCl i utrzymywano w stanie wrzenia. Po 5 godzinach mieszaninę schłodzono do
PL 199 500 B1 temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (20 ml) i przemywano dichlorometanem (3 x 30 ml). Zebrano fazę wodną i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość macerowano z octanem etylu. Po zebraniu i wysuszeniu otrzymano 1,35 g (72%) osadu o barwie białej.
1H NMR 400 MHz (d6-DMSO): δ 1,80-2,03 (6H, m), 2,59 (2H, s), 3,02 (2H, s), 8,04 (3H, szeroki s), 12,28 (1H, szeroki s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 144 ([MH-HCl+], 100%).
Mikroanaliza: Dla wzoru C7H14NO2Cl
Wyliczono: C 46,80, H 7,86, N 7,80%
Otrzymano: C 46,45, H 7,98, N 7,71%.
P r z y k ł a d 3
Odczynniki: (i) Trietylofosfonooctan, NaH, (ii) MeNO2, Bu4N+F-, (iii) H2, Ni, (iv) HCl.
Synteza estru etylowego kwasu (R)-(3-metylocyklopentylideno)octowego (2)
W 40 ml suchego tetrahydrofuranu zawieszono NaH (60% dyspersja w oleju, 1,86 g, 46,5 milimoli) i mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C. Dodano 9,69 ml (48,8 milimoli) trietylofosfonooctanu i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut. Nastę pnie dodano 5 ml (46,5 milimoli) ketonu (1) w 10 ml THF i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po 2 godzinach mieszaninę rozdzielono między 200 ml eteru dietylowego i 150 ml wody. Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu:heptan (1:9). Otrzymano 5,45 g (70%) związku (2) w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,04 (3H, m), 1,27 (3H, t, J = 7Hz), 1,80-2,74 (7H, m), 2,90-3,15 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,76 (1H, s).
Spektroskopia masowa: MS (Cl+) m/e: 169 ([MH+], 20%).
Widmo IR (film) ν cm-1: 1205, 1371, 1653, 1716, 2955.
Synteza estru etylowego kwasu (cis/trans)-(3R)-(3-metylo-1-nitrometylocyklopentylo)octowego (3) Ilość 3,0 g (17,8 milimoli) nienasyconego estru (2) rozpuszczono w 20 ml tetrahydrofuranu i mieszano w temperaturze 70°C z 1,92 ml (35,6 milimoli) nitrometanu i z fluorkiem tetrabutyloamoniowym (1,0 M w tetrahydrofuranie, 25 ml, 25,0 milimoli). Po 18 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu (50 ml), przemyto 2N kwasem solnym (30 ml) i solanką (50 ml). Fazę organiczną zebrano, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu:heptan (1:9). Otrzymano 2,00 g (49%) klarownego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,02 (3H, d, J = 6 Hz), 1,08-1,37 (5H, m), 1,59-2,17 (5H, m), 2,64 (2H, m), 4,15 (2H, q, J = 7 Hz), 4, 64 (2H, m).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 230 ([MH+], 4%).
Widmo IR (film) ν cm-1: 1183, 1377, 1548, 1732, 2956.
Synteza (cis/trans)-(7R)-7-metylo-spiro[4,4]nonan-2-onu (4)
Ilość 1,98 g (8,66 milimoli) nitroestru (3) rozpuszczono w 50 ml metanolu i wstrząsano wobec niklu Raneya w atmosferze wodoru (40 funtów/cal2) w temperaturze 30°C. Po 18 godzinach odfiltroPL 199 500 B1 wano katalizator przez celit i odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu:heptan (1:1). Otrzymano 1,05 g (79%) osadu o barwie białej.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,03 (3H, m), 1,22 (2H, m), 1,60-2,15 (5H, m), 2,22 (2H, m), 3,20 i 3,27 (2H ogół em, 2 x s, cis i trans), 6,18 (1H, szeroki s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 154 ([MH+], 100%).
Widmo IR (film) ν cm-1: 1695, 2949, 3231.
Synteza chlorowodorku kwasu (cis/trans)-(3R)-(1-aminometylo-3-metylocyklopentylo)octowego (5) Ilość 746 mg (4,88 milimoli) laktamu (4) utrzymywano w stanie wrzenia w mieszaninie 5 ml 1,4-dioksanu i 15 ml 6N HCl. Po 4 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (20 ml) i przemywano dichlorometanem (3 x 30 ml). Fazę wodną zebrano i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość macerowano octanem etylu. Otrzymano biały osad, który zebrano i wysuszono. Osad ten rekrystalizowano z układu: octan etylu/metanol. Po zebraniu i wysuszeniu otrzymano 656 mg (65%) związku (5).
1H NMR 400 MHz (d6-DMSO): δ 0,96 (3H, m), 1,01-1,24 (2H, m), 1,42-2,10 (5H, m), 2,41 i 2,44 (2H ogółem, 2 x s, cis/trans), 2,94 (2H, m), 7,96 (3H, szeroki s), 12,35 (1H, szeroki s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+.) m/e: 172 ([MH-HCl]+, 100%).
Odczynniki: (i) Trietylofosfonooctan, NaH, (ii) MeNO2, Bu4N+F-, (iii) H2, Ni, (iv) HCl.
Synteza estru etylowego kwasu (cis)-(3,4-dimetylo-cyklopentylideno-octowego (2)
W 30 ml suchego tetrahydrofuranu zawieszono NaH (60% dyspersja w oleju, 519 mg, 12,96 milimoli) i mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C. Dodano 2,68 ml (13,5 milimoli) trietylofosfonooctanu i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut. Następnie dodano 1,21 g (10,80 milimoli) ketonu (1) w 10 ml THF i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po 2 godzinach mieszaninę rozdzielono mię dzy 200 ml eteru dietylowego i 150 ml wody. Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu: heptan (5:95). Otrzymano 1,40 g (71%) związku (2) w postaci bezbarwnego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 0,84 (3H, d, J = 6 Hz), 0,91 (3H, d, J = 6 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 2,01-2,95 (6H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,76 (1H, s).
Spektroskopia masowa: MS (Cl+) m/e: 183 ([MH+], 18%).
Widmo IR (film) ν cm-1: 1043, 1125, 1200, 1658, 1715, 2959.
Synteza estru etylowego kwasu (trans)-(3,4-dimetylo-1-nitrometylocyklopentylo)octowego (3) Ilość 1,384 g (7,60 milimoli) nienasyconego estru (2) rozpuszczono w 10 ml tetrahydrofuranu i mieszano w temperaturze 70°C z 0,82 ml (15,2 milimoli) nitrometanu i z fluorkiem tetrabutyloamoniowym (1,0 M w tetrahydrofuranie, 11,4 ml, 11,4 milimoli). Po 6 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu (50 ml), przemyto 2N kwasem solnym (30 ml) i solanką (50 ml). Fazę organiczną zebrano, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii
PL 199 500 B1 na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu:heptan (5:95). Otrzymano 0,837 g (45%) klarownego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 0,91 (6H, d, J = 6 Hz), 1,21-1,39 (5H, m), 1,98 (2H, m), 2,18 (2H, m), 2,64 (2H, s), 4,15 (2H, q, J = 7 Hz), 4,61 (2H, s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 244 ([MH+], 8%).
Widmo IR (film) ν cm-1: 1184, 1377, 1548, 1732, 2961.
Synteza (trans)-7,8-dimetylo-spiro[4,4]nonan-2-onu (4)
Ilość 0,83 g (3,4 milimoli) nitroestru (3) rozpuszczono w 30 ml metanolu i wstrząsano wobec niklu Raneya w atmosferze wodoru (40 funtów/cal2) w temperaturze 30°C. Po 4 godzinach odfiltrowano katalizator przez celit i odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 567 mg (99%) jasno-żółtego oleju, który zestalał się podczas przechowywania.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 0,89 (6H, d, J = 6 Hz), 1,38 (2H, m), 1,91 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,32 (2H, s), 3,18 (2H, s), 5,61 (1H, szeroki s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 168 ([MH+], 100%).
Widmo IR (film) ν cm-1: 1304, 1450, 1699, 2871, 3186.
Synteza chlorowodorku kwasu (1a,3e,4e)-(1-aminometylo-3,4-dimetylocyklopentylo)octowego (5) Ilość 563 mg (4,40 milimoli) laktamu (4) utrzymywano w stanie wrzenia w mieszaninie 5 ml
1,4-dioksanu i 15 ml 6N HCl. Po 4 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (20 ml) i przemywano dichlorometanem (3 x 30 ml). Fazę wodną zebrano i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość macerowano octanem etylu. Otrzymano biały osad, który zebrano i wysuszono. Osad ten rekrystalizowano z układu: octan etylu/metanol. Po zebraniu i wysuszeniu otrzymano 440 mg (59%) związku (5).
1H NMR 400 MHz (d6-DMSO): δ 0,84 (6H, d, J = 6 Hz), 1,21 (2H, m), 1,81 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,47 (2H, s), 2,89 (2H, s), 7,94 (3H, szeroki s), 12,30 (1H, szeroki s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 186 ([MH-Cl+], 100%).
P r z y k ł a d 5
Odczynniki: (i) Trietylofosfonooctan, NaH, (ii) Bu4N+F-, (iii) H2, Ni, (iv) HCl.
Synteza estru etylowego kwasu (3-benzylocyklobutylideno)octowego (2)
W 40 ml suchego tetrahydrofuranu zawieszono NaH (60% dyspersja w oleju, 0,496 g, 12,4 milimoli) i mieszaninę oziębiono do temperatury 0°C. Dodano 2,58 ml (13,0 milimoli) trietylofosfonooctanu i mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 15 minut. Następnie dodano 1,89 g (11,8 milimoli) cyklobutanonu (1) w 15 ml THF i mieszaninę pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej. Po 4 godzinach mieszaninę rozdzielono między 200 ml eteru dietylowego i 150 ml wody. Fazę organiczną oddzielono, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu:heptan (1:4). Otrzymano 2,19 g (81%) związku (2) w postaci bezbarwnego oleju.
PL 199 500 B1 1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,26 (3H, t, J = 6 Hz), 2,55 (1H, m), 2,64-2,95 (5H, m), 3,28 (2H, m), 4,14 (2H, q, J = 6 Hz), 5,63 (1H, s), 7,10-7,32 (5H, m).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 231 ([MH+], 8%).
Widmo IR (film) ν cm-1: 1190, 1335, 1675, 1715, 2980.
Synteza estru etylowego kwasu (cis/trans)-(3-benzylo-1-nitrometylocyklobutylo)octowego (3) Ilość 2,17 g (9,42 milimoli) nienasyconego estru (2) rozpuszczono w 15 ml tetrahydrofuranu i mieszano w temperaturze 70°C z 1,02 ml (18,8 milimoli) nitrometanu i z fluorkiem tetrabutyloamoniowym (1,0 M w tetrahydrofuranie, 14 ml, 14,0 milimoli). Po 24 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu (150 ml), przemyto 2N kwasem solnym (60 ml) i solanką (100 ml). Fazę organiczną zebrano, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano metodą rzutowej chromatografii na żelu krzemionkowym, w układzie: octan etylu:heptan (1:1). Otrzymano 1,55 g (57%) klarownego oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,25 (3H, m), 1,86 (2H, m), 2,09-2,33 (2H, m), 2,53-2,78 (3H, m), 4,15 (2H, q, J = 6 Hz), 4,62 i 4,71 (2H ogółem, 2 x s, cis/trans), 7,08-7,34 (5H, m).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 292 ([MH+], 100%).
Widmo IR (film) ν cm-1: 1185, 1378, 1549, 1732, 2933.
Synteza chlorowodorku kwasu (cis/trans)-(1-aminometylo-3-benzylocyklobutylo)octowego (4) Ilość 1,53 g (5,25 milimoli) nitroestru (3) rozpuszczono w 50 ml metanolu i wstrząsano wobec niklu Raneya w atmosferze wodoru (45 funtów/cal2) w temperaturze 30°C. Po 5 godzinach odfiltrowano katalizator przez celit i odpędzono rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,32 g jasno-żółtego oleju, który użyto bez dalszego oczyszczania. Olej ten rozpuszczono w 5 ml 1,4-dioksanu i 15 ml 6N HCl i mieszaninę utrzymywano w stanie wrzenia. Po 4 godzinach mieszaninę schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono wodą (20 ml) i przemywano dichlorometanem (3 x 30 ml). Fazę wodną zebrano i usunięto rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość macerowano octanem etylu. Po zebraniu i wysuszeniu otrzymano 0,88 g (62%) osadu o barwie białej.
1H NMR 400 MHz (d6-DMSO): δ 1,64 (1H, m), 1,84 (2H, m), 2,07 (1H, m), 2,20-2,74 (5H, m), 2,98 i 3,04 (2H ogółem, 2 x s, cis/trans), 7,10-7,31 (5H, m), 8,00 (3H, szeroki s), 12,28 (1H, szeroki s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 234 ([MH-HCl]+, 100%).
P r z y k ł a d 6
Odczynniki: (i) Trietylofosfonooctan, NaH, (ii) MeNO2, Bu4N+F-, (iii) H2, Ni, (iv) HCl.
Keton (1) jest opisany w literaturze. Można go zsyntetyzować sposobami opisanymi przez
Y. Kato w czasopiśmie Chem. Pharm. Bull., 14: 1438-1439 (1966) i w związanych odnośnikach literaturowych: W.C. M.C. Kokke, F.A. Varkevisser, J. Org. Chem., 39: 1535 (1974); R. Baker, D.C. Billington, N. Eranayake, JCS Chem. Comm., 1981: 1234; K. Furuta, K. Iwanaga, H. Yamamoto, Tet. Lett., 27: 4507 (1986); G. Solladie, O. Lohse, Tet. Asymm., 4: 1547 (1993); A. Rosenquist, I. Kvarnstrom, S.C.T. Svensson, B. Classon, B. Samuelsson, Acta Chem. Scand., 46: 1127 (1992); E.J, Corey, W. Su, Tet. Lett., 29: 3423 (1988);, D.W. Knight, B. Ojhara, Tet. Lett. 22: 5101 (1981).
PL 199 500 B1
Synteza estru etylowego kwasu (trans)-(3,4-dimetylocyklopentylideno)octowego (2)
Do zawiesiny 1,3 g (32,5 milimoli) wodorku sodowego w 60 ml tetrahydrofuranu utrzymywanej w atmosferze azotu, w temperaturze 0°C dodano w czasie 5 minut 6,5 ml (32,7 milimoli) trietylofosfonooctanu. Po mieszaniu przez dalsze 10 minut, do roztworu, który stał się klarowny, dodano roztwór związku (1) (około 2,68 g; około 30 milimoli) w tetrahydrofuranie (2 x 10 ml) i usunięto łaźnię chłodzącą. Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną zgaszono przez wylanie jej do 100 ml wody i prowadzono ekstrakcję eterem (400 ml). Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem soli (100 ml), wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej z eluowaniem układem: heptan/octan etylu (10:1) otrzymano 4,53 g (około 100%) produktu w postaci oleju o czystości 91%.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,01 (3H, d, J = 6Hz), 1,03 (3H, d, J = 6 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,49 (2H, m), 2,07 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,61 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,72 (1H, s).
Spektroskopia masowa: MS (Cl+) m/e: 183 ([MH+], 21%).
Synteza estru etylowego kwasu (trans)-(3,4-dimetylo-1-nitrometylocyklopentylo)octowego (3)
Do roztworu 4,24 g (23,3 milimoli) związku (2) w 15 ml tetrahydrofuranu dodano fluorek tetrabutyloamoniowy (32 ml 1M roztworu w tetrahydrofuranie, 32 milimole) i następnie 3 ml nitrometanu i mieszanin ę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 60°C w czasie 8 godzin. Po schł odzeniu, mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (150 ml), przemyto 2N HCl (40 ml) i następnie nasyconym roztworem soli (50 ml). Po chromatografii kolumnowej z eluowaniem układem: heptan/octan etylu (10:1) otrzymano 2,24 g (40%) produktu w postaci oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 0,98 (6H, d, J = 6 Hz), 1,10-1,39 (5H, m), 1,47 (2H, m), 1,87 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,57 (2H, ABq, J = 16,38 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7 Hz), 4,61 (2H, ABq, J = 12,60 Hz).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 244 ([MH+], 5%).
Widmo IR (film) ν cm-1: 1186, 1376, 1549, 1732, 2956.
Synteza chlorowodorku kwasu (35,4S)-(1-aminometylo-3,4-dimetylocyklopentylo)octowego (6) Roztwór 3,5 g (14,4 milimoli) związku (3) w 100 ml metanolu uwodorniano w czasie 4 godzin, wobec gąbki niklowej, w temperaturze 30°C, pod ciśnieniem 50 funtów/cal2. Po odfiltrowaniu katalizatora i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 2,53 g mieszaniny laktamu i aminoestru (2:1) o wyliczonej czystości 96%, którą to mieszaninę użyto bez oczyszczania. Mieszaninę tę (2,53 g; 13,8 milimoli) w 15 ml dioksanu i 45 ml 6N HCl utrzymywano w stanie wrzenia (temperatura łaźni olejowej: 110°C) w czasie 4 godzin. Po schłodzeniu i rozcieńczeniu wodą (60 ml) mieszaninę przemyto dichlorometanem (3 x 50 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej przemyto octanem etylu i następnie dichlorometanem, uzyskując kleistą pianę, którą wysuszono. Otrzymano
2,32 g (76%) produktu w postaci białego osadu. aD (23°C) (H2O) (c = 1,002) = +28,2°.
1H NMR 400 MHz (d6-DMSO): δ 0,91 (6H, d, J = 6 Hz), 1,18 (2H, m), 1,42 (2H, m), 1,72 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,42 (2H, ABq, J = 16,24 Hz), 2,90 (2H, ABq, J = 12,34 Hz), 8,00 (3H, szeroki s), 12,34 (1H, szeroki s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+)- m/e: 186 ([MH-HCl]+, 100%).
P r z y k ł a d 7
PL 199 500 B1
Keton (1) jest opisany w literaturze. Można go zsyntetyzować sposobami opisanymi w następujących publikacjach: W.C. M.C. Kokke, F.A. Varkevisser, J. Org. Chem., 39: 1535 (1974); Carnmalm, Ark. Kemi. 15: 215, 219 (1960); Carnmalm, Chem. Ind. 1956: 1093; Linder i wsp., J. Am. Chem. Soc., 99: 727, 733 (1977); A.E. Greene, F. Charbonnier, Tet. Lett., 26: 5525 (1985) i w poniższych odnośnikach literaturowych: R. Baker, D.C. Billington, N. Eranayake, JCS Chem. Comm., 1981: 1234; K. Furuta, K. Iwanaga, H. Yamamoto, Tet. Lett., 27: 4507 (1986); G. Solladie, O. Lohse, Tet. Asymm., 4: 1547 (1993); A. Rosenquist, I. Kvarnstrom, S.C.T. Svensson, B. Classon, B. Samuelsson, Acta Chem. Scand., 46: 1127 (1992); E.J. Corey, W. Su, Tet. Lett., 29: 3423 (1988); D.W. Knight, B. Ojhara, Tet. Lett. 22: 5101 (1981).
Synteza estru etylowego kwasu (trans)-(3,4-dimetylocyklopentylideno)octowego (2)
Do zawiesiny 0,824 g (20,6 milimoli) wodorku sodowego w 40 ml tetrahydrofuranu, utrzymywanej w atmosferze azotu, w temperaturze 0°C, dodano w czasie 5 minut 4,1 ml (20,7 milimoli) trietylofosfonooctanu. Po mieszaniu przez dalsze 10 minut do roztworu, który stał się klarowny, dodano roztwór związku (1) (około 2,10 g; około 15,8 milimoli) w tetrahydrofuranie (2 x 10 ml) i usunięto łaźnię chłodzącą. Po 4 godzinach mieszaninę reakcyjną zgaszono przez wylanie jej do 100 ml wody i prowadzono ekstrakcję eterem (4 x 100 ml). Fazę organiczną przemyto nasyconym roztworem soli (50 ml), wysuszono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po chromatografii kolumnowej z eluowaniem układem: heptan/octan etylu (10:1) otrzymano 2,643 g (około 100%) produktu w postaci oleju o czystości 91%.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 1,01 (3H, d, J = 6 Hz), 1,03 (3H, d, J = 6 Hz), 1,26 (3H, t, J = 7 Hz), 1,49 (2H, m), 2,07 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,61 (1H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 5,72 (1H, s).
Spektroskopia masowa: MS (Cl+) m/e: 183 ([MH+], 19%).
Synteza estru etylowego kwasu (trans)-(3,4-dimetylo-1-nitrometylocyklopentylo)octowego (3)
Do roztworu 2,44 g (13,4 milimoli) związku (2) w 12 ml tetrahydrofuranu dodano fluorek tetrabutyloamoniowy (18 ml 1M roztworu w tetrahydrofuranie, 18 milimoli) i następnie 2 ml nitrometanu i mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 60°C w czasie 4 godzin. Po schłodzeniu, mieszaninę rozcieńczono octanem etylu (250 ml), przemyto 2N HCl (50 ml) i następnie nasyconym roztworem soli (50 ml). Po chromatografii kolumnowej z eluowaniem układem: heptan/octan etylu (10:1) otrzymano 1,351 g (41%) produktu w postaci oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 0,98 (6H, d, J = 6 Hz), 1,10-1,39 (5H, m), 1,47 (2H, m), 1,87 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,57 (2H, ABq, J = 16,38 Hz), 4,14 (2H, q, J = 7 Hz), 4,61 (2H, ABq, J = 12,60 Hz).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 244 ([MH+], 12%).
Widmo IR (film) ν cm-1: 1186, 1376, 1549, 1732, 2956.
Synteza chlorowodorku kwasu (3R,4R)-(1-aminometylo-3,4-dimetylocyklopentylo)octowego (6)
Roztwór 1,217 g (5,0 milimoli) związku (3) w 100 ml metanolu uwodorniano w czasie 4 godzin, wobec gąbki niklowej, w temperaturze 30°C, pod ciśnieniem 50 funtów/cal2. Po odfiltrowaniu katalizatora i zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 1,00 g mieszaniny laktamu i aminoestru (3:5) o wyliczonej czystości 100%, którą to mieszaninę użyto bez oczyszczania. Mieszaninę tę (1,00 g; 5,0 milimoli) w 10 ml dioksanu i 30 ml 6N HCl utrzymywano w stanie wrzenia (temperatura łaźni olejowej: 110°C) w czasie 4 godzin. Po schłodzeniu i rozcieńczeniu wodą (100 ml) mieszaninę przemyto dichlorometanem (2 x 50 ml) i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany olej przemyto octanem etylu i następnie dichlorometanem, uzyskując kleistą pianę, którą wysuszono. Otrzymano 0,532 g (48%) produktu w postaci białego proszku. aD (23°C) (H2O) (c = 1,01) = -27,0°.
1H NMR 400 MHz (d6-DMSO): δ 0,91 (6H, d, J = 6 Hz), 1,18 (2H, m), 1,42 (2H, m), 1,72 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,42 (2H, ABq, J = 16,24 Hz), 2,90 (2H, ABq, J = 12,34 Hz), 8,00 (3H, szeroki s), 12,34 (1H, szeroki s).
Spektroskopia masowa: MS (ES+) m/e: 186 ([MH-HCl+], 100%).
PL 199 500 B1
Odczynniki i warunki: (i) (EtO)2POCH2CO2Et, NaH, THF, (ii) CH3NO2, nBu4NF, THF, (iii) Nikiel Raneya, H2, MeOH, (iv) 6N HCl.
Synteza dimetylocyklopentanonu (1)
3,3-Dimetylocyklopentanon wytworzono w sposób opisany przez Hiegela i Burka w J. Org. Chem. 38: 3637 (1973).
Synteza estru etylowego kwasu (3,3-dimetylocyklopentylideno)octowego (2)
Do mieszanego i utrzymywanego w temperaturze 0°C, roztworu 1,84 g (7,52 milimoli) trietylofosfonooctanu w 20 ml tetrahydrofuranu dodano wodorek sodu (300 mg 60% dyspersji w oleju). Po 30 minutach dodano 766 mg (6,84 milimoli) ketonu (1) w 5 ml tetrahydrofuranu. Po 24 godzinach roztwór rozcieńczono nasyconym roztworem chlorku amonowego i oddzielono dwie fazy. Fazę wodną ekstrahowano eterem dietylowym (3 x 50 ml) i ekstrakt wysuszono nad siarczanem magnezu. Połączone fazy organiczne zatężono i poddano rzutowej chromatografii. Eluowanie prowadzono układem: heksan/octan etylu (25:1). Otrzymano 697 mg (56%) estru (2) w postaci oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 5,7 (1H, s), 4,1 (2H, q), 2,8 (1H, t), 2,5 (1H, t), 2,2 (1H, s), 1,55 (1H, m), 1,45 (1H, m), 1,2 (3H, t), 1,0 (3H, s), 0,98 (3H, s).
Spektroskopia masowa: MS m/z: 183 (MH+, 100%), 224 (50%).
Synteza estru etylowego kwasu (±)-(3,3-dimetylo-1-nitrometylocyklopentylo)octowego (3)
Do roztworu 697 mg (3,83 milimoli) estru (2) i 467 mg (7,66 milimoli) nitrometanu w 20 ml tetrahydrofuranu dodano fluorek tetrabutyloamoniowy (5,75 ml 1M roztworu w tetrahydrofuranie, 5,75 milimoli) i mieszaninę utrzymywano w temperaturze 70°C. Po 19 godzinach dodano 233 mg (1,9 milimoli) nitrometanu i fluorek tetrabutyloamoniowy (1,9 ml 1M roztworu w tetrahydrofuranie, 1,9 milimoli), kontynuowano utrzymywanie w stanie wrzenia przez 7 godzin, po czym roztwór schłodzono do temperatury pokojowej, rozcieńczono octanem etylu (40 ml), przemyto 2N HCl (20 ml) i następnie solanką (20 ml). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu i zatężono. Surowy produkt oczyszczano metodą rzutowej chromatografii. Eluowanie prowadzono układem: heksan/octan etylu (9:1). Otrzymano 380 mg (41%) nitroestru (3) w postaci oleju.
1H NMR 400 MHz (CDCl3): δ 4,62 (1H, d), 4,6 (1H, d), 4,1 (2H, q), 2,6 (1H, d), 2,58 (1H, d), 1,8 (1H, m), 1,7 (1H, m), 1,6-1,4 (4H, m), 1,2 (3H, t), 0,98 (6H, s).
Spektroskopia masowa: MS m/z: 244 (MH+, 40%), 198 (100%).
Synteza (±)-7,7-dimetylospiro[4,4]nonan-2-onu (4)
W 75 ml metanolu zawieszono 380 mg (1,6 milimola) estru (3) i 1 g niklu Raneya i wytrzą sano w atmosferze wodoru przez 24 godziny. Następnie usunięto katalizator przez filtrację i filtrat zatężono. Otrzymano 246 mg (94%) laktamu (4) w postaci osadu o barwie białej.
1H NMR 400 MHz (CD3OD): δ 3,21 (1H, d), 3,08 (1H, d), 2,24 (1H, d), 2,18 (1H, d), 1,7 (2H, m),
1,5-1,4 (4H, m), 0,98 (6H, s).
Spektroskopia masowa: MS m/z: 168 (MH+, 40%).
PL 199 500 B1
Synteza chlorowodorku kwasu (±)-(1-aminometylo-3,3-dimetylocyklopentylo)octowego (5) Laktam (240 mg; 1,44 mililola) utrzymywano w stanie wrzenia w 6N HCl w czasie 24 godzin.
Pozostałość zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i macerowano z eterem. Otrzymano aminokwas (5) w postaci osadu o barwie biał ej.
1H NMR 400 MHz (CD3OD): δ 2,98 (2H, s), 2,4 (2H, s), 1,5 (2H, m), 1,4-1,2 (4H, m), 0,84 (3H, s), 0,84 (3H, s).
Spektroskopia masowa: MS m/z: 186 (MH+, 100%), 168 (M-NH3 20%).
P r z y k ł a d 9
Synteza chlorowodorku kwasu (cis)-(3R)-(1-aminometylo-3-metylocyklopentylo)octowego
Odczynniki i warunki: (i) H2, Pd/C, MeOH, (ii) J2, Ph3P, imidazol, CH3CN, (iii) LAH, THF, (iv) Tosyl-NHN=CHCOCl, PhNMe2, Et3N, (v) Rh2(cap)4, CH2Cl2, refluks, (vi) a) BBr3, EtOH, b) NH3, (vii) 6N HCl, refluks.
Monoester (1) wytworzono w sposób opisany w czasopiśmie Tetrahedron: Asymmetry 3: 431 (1992).
W pierwszym etapie, ester (1) uwodorniano wobec katalizatora takiego jak nikiel Raneya, pallad na węglu albo katalizator rodu bądź wobec innego katalizatora zawierającego nikiel albo pallad, w rozpuszczalniku, takim jak metanol, etanol, izopropanol, octan etylu, kwas octowy, 1,4-dioksan, chloroform albo eter dietylowy, w odpowiedniej temperaturze, w zakresie od 20°C do 80°C.
W drugim etapie, na alkohol (2) dzia ł ano trifenylo-fosfiną , imidazolem i jodem, w rozpuszczalniku takim jak eter, tetrahydrofuran albo acetonitryl, w temperaturze od 0°C do temperatury pokojowej, otrzymując jodek (3).
W trzecim etapie, na jodek (3) dział ano odpowiednim ś rodkiem redukują cym, takim jak wodorek litowo-glinowy albo borowodorek litowy, w rozpuszczalniku, takim jak eter albo tetrahydrofuran, w zakresie temperatur od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, uzyskując alkohol (4).
W czwartym etapie, na alkohol (4) działa się chlorkiem kwasu glioksalowego, (p-toluenosulfonylo)hydrazonem i N,N-dimetyloaniliną i następnie trietyloaminą, w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, chloroform, benzen albo toluen, otrzymując diazooctan (5).
W piątym etapie, diazooctan (5) dodaje się do wrzącego roztworu albo zawiesiny odpowiedniego katalizatora rodu(II), takiego jak Rh2(cap)4, Rh2(5S-MEOX)4, Rh2(5S-MEPY)4, Rh2(5R-MEPY)4, albo Rh2(OAc)4, w rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu, benzen, toluen albo 1,2-dichloroetan, w sposób opisany przez Doyle'go i Dyatkina w J. Org. Chem., 60: 3035 (1995). Otrzymuje się spirolakton (6).
W szóstym etapie, na spirolakton (6) dział a się bromowodorem albo trójbromkiem boru w metanolu albo w etanolu, uzyskując przejściowy bromoester, który poddaje się reakcji z amoniakiem, otrzymując spirolaktam (7).
W siódmym etapie, na spirolaktam (7) dział a się roztworem kwasu chlorowodorowego (6N do 12N), w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej, do której można dodać mieszającego się z wodą ko-rozpuszczalnika, takiego jak 1,4-dioksan albo tetrahydrofuran, otrzymując aminokwas (8).

Claims (9)

1. Cykliczne aminokwasy o wzorach:
lub dopuszczalne farmaceutycznie sole tych związków, w których to wzorach:
R oznacza wodór lub C1-C4 alkil,
R1, R2, R7, R8, R9, R10, R13 i R14 oznaczają wodór,
R3, R4, R5 i R6 oznaczają wodór lub prosty albo rozgałęziony alkil zawierający od 1 do 6 atomów węgla, R11 i R12 oznaczają wodór lub benzyl, przy czym podstawniki R1 do R8 nie oznaczają jednocześnie wodoru.
2. Związek według zastrz. 1, w którym podstawniki R3, R4, R5 i R6 są wybrane spośród wodoru, grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej lub prostej lub rozgałęzionej grupy butylowej.
3. Związek według zastrz. 1, w którym podstawniki R11 i R12 są wybrane z grupy obejmującej wodór, grupę benzylową.
4. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
chlorowodorek kwasu (±)-(trans)-(1-aminometylo-3,4-dimetylocyklopentylo)octowego, chlorowodorek kwasu (1-aminometylocyklobutylo)octowego, chlorowodorek kwasu (cis/trans)-(3R)-(1-aminometylo-3-metylocyklopentylo)octowego, chlorowodorek kwasu (cis/trans)-(1-aminometylo-3-benzylocyklobutylo)octowego, chlorowodorek kwasu (±)-(1-aminometylo-3,3-dimetylocyklopentylo)octowego i chlorowodorek kwasu (cis)-(3R)-(1-aminometylo-3-metylocyklopentylo)octowego.
5. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
kwas (1a,3e,4e)-(1-aminometylo-3,4-dimetylocyklopentylo)octowy, kwas (3S,4S)-(1-aminometylo-3,4-dimetylocyklopentylo)octowy, kwas (3R,4R)-(1-aminometylo-3,4-dimetylocyklopentylo)octowy.
6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera skuteczną leczniczo ilość związku określonego w zastrz. 1.
7. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia padaczki, ataków omdlenia, hipokinezji, chorób czaszki, zaburzeń neurodegeneracyjnych, depresji, lęku, lęku panicznego, bólu, zaburzeń neuropatologicznych, stanu zapalnego, zaburzeń żołądkowo-jelitowych.
8. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do leczenia zespołów nadwrażliwości jelit.
9. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera skuteczną leczniczo ilość związku określonego w zastrz. 5.
PL340285A 1997-10-27 1998-09-23 Cykliczne aminokwasy, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie cyklicznych aminokwasów PL199500B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US6364497P 1997-10-27 1997-10-27
US9768598P 1998-08-24 1998-08-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL340285A1 PL340285A1 (en) 2001-01-29
PL199500B1 true PL199500B1 (pl) 2008-09-30

Family

ID=26743626

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL380277A PL199794B1 (pl) 1997-10-27 1998-09-23 Związki pośrednie do wytwarzania pochodnych cyklicznych aminokwasów
PL340285A PL199500B1 (pl) 1997-10-27 1998-09-23 Cykliczne aminokwasy, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie cyklicznych aminokwasów

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL380277A PL199794B1 (pl) 1997-10-27 1998-09-23 Związki pośrednie do wytwarzania pochodnych cyklicznych aminokwasów

Country Status (31)

Country Link
US (3) US6635673B1 (pl)
EP (1) EP1032555B1 (pl)
JP (2) JP3756761B2 (pl)
KR (1) KR100589066B1 (pl)
CN (2) CN1138755C (pl)
AR (1) AR013726A1 (pl)
AT (1) ATE323067T1 (pl)
AU (1) AU755800B2 (pl)
BR (1) BR9813284B1 (pl)
CA (1) CA2303244C (pl)
CO (1) CO5280097A1 (pl)
CU (1) CU23048A3 (pl)
CY (1) CY1105062T1 (pl)
DE (1) DE69834204T2 (pl)
DK (1) DK1032555T3 (pl)
ES (1) ES2260850T3 (pl)
GE (1) GEP20094817B (pl)
HK (2) HK1030768A1 (pl)
HU (1) HUP0004310A3 (pl)
IL (1) IL134732A (pl)
IS (1) IS2489B (pl)
NO (1) NO327671B1 (pl)
NZ (1) NZ503651A (pl)
PE (1) PE122799A1 (pl)
PL (2) PL199794B1 (pl)
PT (1) PT1032555E (pl)
SI (1) SI1032555T1 (pl)
TR (1) TR200001170T2 (pl)
UY (1) UY25223A1 (pl)
WO (1) WO1999021824A1 (pl)
ZA (1) ZA989740B (pl)

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU225502B1 (en) 1998-12-29 2007-01-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing 1-(amino-metyl)-cyclohexene-acetic-acid and intermediates
ATE272048T1 (de) * 1999-05-26 2004-08-15 Warner Lambert Co Aminosäuren mit polycyclischer struktur als pharmaka
US6642398B2 (en) 1999-06-10 2003-11-04 Warner-Lambert Company Mono-and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
US7164034B2 (en) 1999-06-10 2007-01-16 Pfizer Inc. Alpha2delta ligands for fibromyalgia and other disorders
CN1196671C (zh) * 1999-06-10 2005-04-13 沃尼尔·朗伯公司 单和双取代的3－丙基－γ－氨基丁酸
EP1840117A1 (en) * 1999-06-10 2007-10-03 Warner-Lambert Company LLC Mono- and disubstituted 3-propyl gamma-aminobutyric acids
HN2000000224A (es) 1999-10-20 2001-04-11 Warner Lambert Co Aminoacidos biciclicos como agentes farmaceuticos
US6864390B2 (en) 1999-12-08 2005-03-08 Warner-Lambert Company Method for the stereoselective synthesis of cyclic amino acids
PL355787A1 (pl) * 1999-12-08 2004-05-17 Warner-Lambert Company Sposób stereoselektywnej syntezy cyklicznych aminokwasów
GB2362646A (en) * 2000-05-26 2001-11-28 Warner Lambert Co Cyclic amino acid derivatives useful as pharmaceutical agents
WO2002000209A2 (en) * 2000-06-26 2002-01-03 Warner-Lambert Company Gabapentin analogues for sleep disorders
GB2364049A (en) * 2000-06-28 2002-01-16 Warner Lambert Co Cyclic ketones and their use in the synthesis of amino acids
AU2002211863A1 (en) 2000-10-06 2002-04-15 Xenoport, Inc. Bile-acid derived compounds for providing sustained systemic concentrations of drugs after oral administration
AU2002230398A1 (en) 2000-10-06 2002-04-29 Xenoport, Inc. Bile-acid conjugates for providing sustained systemic concentrations of drugs
EP1226820A1 (en) 2001-01-26 2002-07-31 Warner-Lambert Company Use of bicyclic amino acids for preventing and treating visceral pain and gastrointestinal disorders
GB2374595A (en) * 2001-04-19 2002-10-23 Warner Lambert Co Fused bicyclic or tricyclic amino acids
OA12504A (en) 2001-04-19 2006-05-29 Warner Lambert Co Fused bicyclic or tricyclic amino acids.
US8048917B2 (en) 2005-04-06 2011-11-01 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
MXPA03011566A (es) 2001-06-11 2004-10-28 Xenoport Inc Formas de dosificacion de profarmacos de analogos de gaba administrados oralmente que tienen toxicidad reducida.
US7186855B2 (en) 2001-06-11 2007-03-06 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
US6818787B2 (en) 2001-06-11 2004-11-16 Xenoport, Inc. Prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
WO2002100344A2 (en) 2001-06-11 2002-12-19 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
US6927036B2 (en) 2002-02-19 2005-08-09 Xero Port, Inc. Methods for synthesis of prodrugs from 1-acyl-alkyl derivatives and compositions thereof
US7026351B2 (en) 2002-03-20 2006-04-11 Xenoport, Inc. Cyclic 1-(acyloxy)-alkyl prodrugs of GABA analogs, compositions and uses thereof
AU2003243180A1 (en) 2002-05-17 2003-12-12 Xenoport, Inc. Amino acid conjugates providing for sustained systemic concentrations of gaba analogues
US7018818B2 (en) 2002-10-04 2006-03-28 Pfizer Inc. Intermediates in the preparation of therapeutic fused bicyclic amino acids
GB0223072D0 (en) * 2002-10-04 2002-11-13 Pfizer Ltd Cyclic nitromethyl acetic acid derivatives
US7025745B2 (en) * 2002-10-07 2006-04-11 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Method of making a catheter balloon using a tapered mandrel
WO2004052360A1 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Xenoport, Inc. Prodrugs of fused gaba analogs, pharmaceutical compositions and uses thereof
PL377286A1 (pl) * 2002-12-13 2006-01-23 Warner-Lambert Company Llc Analogi gabapentyny do włókniako-mięśniakowych i innych pokrewnych zaburzeń
RU2353358C2 (ru) 2002-12-13 2009-04-27 Уорнер-Ламберт Компани Ллс Производные прегабалина для лечения приливов
CA2451267A1 (en) 2002-12-13 2004-06-13 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical uses for alpha2delta ligands
ES2341240T3 (es) 2002-12-13 2010-06-17 Warner-Lambert Company Llc Ligando alfa-2-delta para tratar los sintomas del tracto urinario inferior.
WO2005002585A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
NZ545884A (en) 2003-09-11 2010-01-29 Xenoport Inc Treating and/or preventing urinary incontinence using prodrugs of GABA analogs
KR100828218B1 (ko) 2003-09-12 2008-05-07 화이자 인코포레이티드 알파-2-델타 리간드 및 세로토닌/노르아드레날린 재흡수 억제제를 포함하는 조합물
BRPI0414481A (pt) 2003-09-17 2006-11-14 Xenoport Inc métodos de tratamento ou de prevenção da sìndrome das pernas inquietas em um paciente e de melhoria do sono em um paciente com sìndrome das pernas inquietas, e, composição farmacêutica
CA2541752C (en) 2003-10-14 2012-01-03 Xenoport, Inc. Crystalline form of gamma-aminobutyric acid analog
ES2515092T3 (es) 2003-12-11 2014-10-29 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Combinación de un sedante y un modulador neurotransmisor y métodos de mejorar la calidad del sueño y de tratar la depresión
UA82292C2 (uk) * 2004-04-14 2008-03-25 Пфайзер Продактс Инк. Спосіб стереоселективного біоперетворення аліфатичних динітрилів в ціанокарбонові кислоти (варіанти)
NZ554737A (en) 2004-11-04 2011-04-29 Xenoport Inc Gabapentin prodrug sustained release oral dosage forms
WO2006092692A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-08 Pfizer Limited Use of combinations of pde7 inhibitors and alpha-2-delty ligands for the treatment of neuropathic pain
CA2615490A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Llc Stereoselective synthesis of 3,4-disubstituted cyclopentanones and related compounds
EP1820502A1 (en) 2006-02-10 2007-08-22 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Active substance combination comprising azolylcarbinol compounds
CA2640402C (en) * 2006-03-06 2012-01-03 Pfizer Products Inc. Alpha-2-delta ligands for non-restorative sleep
AR061728A1 (es) * 2006-06-30 2008-09-17 Pfizer Prod Inc Composicion para tratamiento usando compuestos selectivos alfa-2-delta-1
CN101600458A (zh) 2006-12-22 2009-12-09 瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司 采用α2δ配体和NSAID的下泌尿道疾病的联合治疗
WO2008155619A2 (en) * 2007-06-21 2008-12-24 Pfizer Inc. Preparation of optically-active cyclic amino acids
ES2433890T3 (es) 2007-09-28 2013-12-12 Daiichi Sankyo Company, Limited Derivado de aminoácido bicíclico
WO2009094563A2 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Xenoport, Inc. Crystalline form of calcium-salts of (3s)-aminomethyl-b-methyl-hexanoic acids and methods of use
WO2009094577A2 (en) 2008-01-25 2009-07-30 Xenoport, Inc. Mesophasic forms of (3s)-aminomethyl-5-methyl-hexanoic acid prodrugs and methods of use
US8062870B2 (en) 2008-01-25 2011-11-22 Xenoport, Inc. Enantiomerically resolving acyloxyalkyl thiocarbonates used in synthesizing acyloxyalkyl carbamate prodrugs
EP2116539A1 (en) 2008-04-25 2009-11-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. 1-aryl-3-aminoalkoxy-pyrazoles as sigma ligands enhancing analgesic effects of opioids and attenuating the dependency thereof
US8268887B2 (en) 2008-10-08 2012-09-18 Feng Xu Drug conjugates and methods of use thereof
KR101674700B1 (ko) 2009-03-26 2016-11-09 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 2고리성 γ-아미노산 유도체의 제조 방법
EP2353598A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for use in the prevention and/or treatment of postoperative pain
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
EP2388005A1 (en) 2010-05-21 2011-11-23 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for the prevention and/or treatment of emesis induced by chemotherapy or radiotherapy
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
WO2012169475A1 (ja) 2011-06-08 2012-12-13 第一三共株式会社 クライゼン転位反応による二環性化合物の製造方法
EP2719676B1 (en) 2011-06-08 2017-12-13 Daiichi Sankyo Company, Limited Method for producing bicyclic compound via iminium salt
KR101944575B1 (ko) 2011-12-15 2019-04-17 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 부제 촉매를 사용하는 2고리형 화합물의 광학 분할 방법
CN104245951B (zh) 2012-04-10 2018-08-24 第一三共株式会社 使用酶对二环化合物光学拆分的方法
US9066853B2 (en) 2013-01-15 2015-06-30 Warsaw Orthopedic, Inc. Clonidine compounds in a biodegradable fiber
EP2948139B1 (en) 2013-01-28 2019-06-12 Lopez, Hector, L. Methods of improving tolerability, pharmacodynamics, and efficacy of b-alanine and use therefor
TWI635071B (zh) 2013-07-08 2018-09-11 第一三共股份有限公司 光學活性二環γ－胺基酸衍生物及其製造方法
EP3082782A1 (en) 2013-12-17 2016-10-26 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. SEROTONIN-NOREPINEPHRINE REUPTAKE INHIBITORS (SNRIs) AND SIGMA RECEPTOR LIGANDS COMBINATIONS
CN105873580B (zh) 2013-12-17 2020-08-25 埃斯蒂维制药有限公司 加巴喷丁类化合物与σ受体配体的组合物
EP3793974A4 (en) 2018-05-14 2022-05-04 Xgene Pharmaceutical Inc CRYSTALLINE FORMS OF THE 1-(ACYLOXY)-ALKYL CARBAMATE DRUG CONJUGATE OF NAPROXEN AND PREGABALIN

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2460891C2 (de) * 1974-12-21 1982-09-23 Gödecke AG, 1000 Berlin 1-Aminomethyl-1-cycloalkanessigsäuren und deren Ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4087544A (en) 1974-12-21 1978-05-02 Warner-Lambert Company Treatment of cranial dysfunctions using novel cyclic amino acids
DE2611690A1 (de) 1976-03-19 1977-09-22 Goedecke Ag Cyclische sulfonyloxyimide
CA1085420A (en) 1977-03-24 1980-09-09 Johannes Hartenstein 1-aminomethyl-1-cycloalkane-acetic acid
US5132451A (en) 1989-08-25 1992-07-21 Warner-Lambert Company Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
US5319135A (en) 1989-08-25 1994-06-07 Warner-Lambert Company Process for cyclic amino acid anticonvulsant compounds
DE3928184A1 (de) 1989-08-25 1991-02-28 Goedecke Ag Verfahren zur herstellung von cyclischen aminosaeurederivaten sowie zwischenprodukte
US5084479A (en) 1990-01-02 1992-01-28 Warner-Lambert Company Novel methods for treating neurodegenerative diseases
EP0458751A1 (en) 1990-05-25 1991-11-27 Warner-Lambert Company Delivery system for cyclic amino acids with improved taste, texture and compressibility
US5025035A (en) 1990-10-12 1991-06-18 Warner-Lambert Company Method of treating depression
EP0482834B1 (en) 1990-10-20 1996-01-17 Takasago International Corporation Process for producing alpha-hydroxyketones
WO1993007111A1 (en) 1991-10-02 1993-04-15 Smithkline Beecham Corporation Cyclopentane and cyclopentene derivatives with antiallergic antiinflammatory and tumor necrosis factor inhibiting activity
US5631291A (en) 1992-05-29 1997-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Cyclopentane- and -pentene-β-amino acids
DE4400749A1 (de) 1994-01-13 1995-07-20 Bayer Ag Neues hochenantioselektives Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Cyclopentan- und -penten-beta-Aminosäuren
NZ290050A (en) 1994-07-27 1999-08-30 Warner Lambert Co Treatment of anxiety with gabapentin
US5510381A (en) 1995-05-15 1996-04-23 Warner-Lambert Company Method of treatment of mania and bipolar disorder
NZ331143A (en) * 1996-03-14 2001-06-29 Warner Lambert Co Substituted cyclic amino acids as pharmaceutical agents
HRP980342A2 (en) 1997-06-25 1999-02-28 Warner Lambert Co Anti-inflammatory method
US9858641B2 (en) * 2014-12-15 2018-01-02 International Business Machines Corporation Representing a system using viewpoints
US9419648B1 (en) * 2015-09-18 2016-08-16 Intel Corporation Supporting data compression using match scoring

Also Published As

Publication number Publication date
CA2303244C (en) 2005-12-06
PL199794B1 (pl) 2008-10-31
DE69834204T2 (de) 2007-03-29
JP2006096758A (ja) 2006-04-13
CN1303059C (zh) 2007-03-07
SI1032555T1 (sl) 2006-08-31
CN1276784A (zh) 2000-12-13
HK1030768A1 (en) 2001-05-18
NO327671B1 (no) 2009-09-07
DE69834204D1 (de) 2006-05-24
CA2303244A1 (en) 1999-05-06
US20050159487A1 (en) 2005-07-21
HUP0004310A3 (en) 2001-11-28
US20030220397A1 (en) 2003-11-27
JP4263717B2 (ja) 2009-05-13
US7122678B2 (en) 2006-10-17
CY1105062T1 (el) 2009-11-04
GEP20094817B (en) 2009-11-10
CN1138755C (zh) 2004-02-18
ATE323067T1 (de) 2006-04-15
HUP0004310A2 (hu) 2001-04-28
WO1999021824A1 (en) 1999-05-06
AU755800B2 (en) 2002-12-19
PL340285A1 (en) 2001-01-29
UY25223A1 (es) 2001-08-27
IL134732A (en) 2004-03-28
HK1061841A1 (en) 2004-10-08
ES2260850T3 (es) 2006-11-01
DK1032555T3 (da) 2006-07-17
PE122799A1 (es) 1999-12-19
PT1032555E (pt) 2006-07-31
NO20002118L (no) 2000-04-26
JP3756761B2 (ja) 2006-03-15
CO5280097A1 (es) 2003-05-30
BR9813284A (pt) 2000-08-22
TR200001170T2 (tr) 2000-10-23
EP1032555B1 (en) 2006-04-12
IL134732A0 (en) 2001-04-30
ZA989740B (en) 1999-04-25
US6635673B1 (en) 2003-10-21
BR9813284B1 (pt) 2012-08-21
IS2489B (is) 2009-01-15
KR20010031440A (ko) 2001-04-16
NO20002118D0 (no) 2000-04-26
IS5395A (is) 2000-03-03
CN1500773A (zh) 2004-06-02
AR013726A1 (es) 2001-01-10
NZ503651A (en) 2002-09-27
KR100589066B1 (ko) 2006-06-13
AU9663898A (en) 1999-05-17
CU23048A3 (es) 2005-06-24
JP2001521020A (ja) 2001-11-06
EP1032555A1 (en) 2000-09-06
US6921835B2 (en) 2005-07-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL199500B1 (pl) Cykliczne aminokwasy, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie cyklicznych aminokwasów
US6489352B2 (en) Conformationally constrained compounds as pharmaceutical agents
US6020370A (en) Bridged cyclic amino acids as pharmaceutical agents
KR100512506B1 (ko) 제약제제로서신규한치환시클릭아미노산
CZ295960B6 (cs) Bicyklická aminokyselina, její použití a farmaceutická kompozice s jejím obsahem
EP1180094B1 (en) Fused polycyclic amino acids as pharmaceutical agents
EP1185524B1 (en) 3-heteroarylalkyl substituted gaba analogs
MXPA00002656A (en) Cyclic amino acids and derivatives thereof useful as pharmaceutical agents
US20050250800A1 (en) Conformationally constrained compounds as pharmaceutical agents
PT888285E (pt) Novos amino acidos ciclicos em ponte como agentes farmaceuticos
MXPA00009494A (en) Conformationally constrained amino acid compounds having affinity for the alpha2delta subunit of a calcium channel

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20130923