ES2260850T3 - Aminoaciods ciclicos y sus derivados utiles como agentes farmaceuticos. - Google Patents

Aminoaciods ciclicos y sus derivados utiles como agentes farmaceuticos.

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ES2260850T3 ES98950649T ES98950649T ES2260850T3 ES 2260850 T3 ES2260850 T3 ES 2260850T3 ES 98950649 T ES98950649 T ES 98950649T ES 98950649 T ES98950649 T ES 98950649T ES 2260850 T3 ES2260850 T3 ES 2260850T3
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David Christopher Horwell
Andrew John Thorpe
David Juergen Wustrow
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Abstract

Un compuesto de fórmula (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que: R es hidrógeno o un grupo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono, R9 a R14 son seleccionados independientemente cada uno de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, fenilo, bencilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, hidroximetil, amino, aminometil, trifluorometil, -CO2H, -CO2R15, -CH2CO2H, -CH2CO2R15, -OR15 en el que R15 es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, fenilo, o bencilo, y R1 a R8 no son hidrógeno simultáneamente.

Description

Aminoácidos cíclicos y sus derivados útiles como agentes farmacéuticos.
Antecedentes de la invención
Compuestos de fórmula
1
en la que R_{1} es hidrógeno o un radical alquilo inferior y n es 4, 5, o 6 son conocidos en la patente de EEUU Nº 4.024.175 y su patente divisional de EEUU Nº 4.087.544. Las aplicaciones reveladas son: efecto protector contra calambre inducido por tiosemicarbazida; acción protectora contra calambre cardiazol; las enfermedades cerebrales, epilepsia, ataques de desmayo, hipoquinesia, y traumas craneales; y mejora en funciones cerebrales. Los compuestos son útiles en pacientes geriátricos.
El documento WO 97/33857 se relaciona con aminoácidos sustituidos de fórmula (I)
2
que son útiles como agentes en el tratamiento de epilepsia, ataques de desmayo, hipoquinesia, desórdenes craneales, desórdenes neurodegenerativos, depresión, ansiedad, pánico, dolor, y desórdenes neuropatológicos; se revelan también procesos para la preparación e intermedios útiles en la preparación.
Resumen de la invención
Los compuestos de la invención son aquellos de fórmula 1A
4
en la que R a R^{14} son como se define más adelante.
Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables y los profármacos de los compuestos, son útiles en el tratamiento de epilepsia, ataques de desmayo, hipoquinesia, desórdenes craneales, desórdenes neurodegenerativos, depresión, ansiedad, pánico, dolor, desórdenes neuropatológicos, desórdenes gastrointestinales tales como síndrome del intestino irritable (IBS), e inflamación, especialmente artritis.
La invención es también una composición farmacéutica de un compuesto de fórmula 1A.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables son como se define por la fórmula 1A.
4
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma en la que:
R es hidrógeno o un grupo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono,
R^{9} a R^{14} son seleccionados independientemente cada uno de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, fenilo, bencilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, hidroximetil, amino, aminometil, trifluorometil, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{15}, -CH_{2}CO_{2}H, -CH_{2}CO_{2}R^{15}, -OR^{15} en el que R^{15} es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, fenilo, o bencilo, y R^{1} a R^{8} no son hidrógeno simultáneamente.
Compuestos preferidos de la invención son aquellos de fórmula 1A en la que R^{9} a R^{14} son seleccionados de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo lineal o ramificado, fenilo, o bencilo.
Compuestos más preferidos son aquellos de fórmula 1A en la que R^{9} a R^{14} son seleccionados de hidrógeno, metilo, etilo, o bencilo.
Los compuestos más preferidos son seleccionados de:
ácido cis-(1-aminometil-3-metil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-etil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-isopropil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-terc-butil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-fenil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-bencil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-metil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-etil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-isopropil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-terc-butil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-fenil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-bencil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-etil-3-metil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-isopropil-3-metil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-terc-butil-3-metil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-metil-3-fenil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-bencil-3-metil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-etil-3-metil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-isopropil-3-metil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-terc-butil-3-metil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-metil-3-fenil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-bencil-3-metil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-etil-3-isopropil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-terc-butil-3-etil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-etil-3-fenil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-bencil-3-etil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-etil-3-isopropil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-terc-butil-3-etil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-etil-3-fenil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-bencil-3-etil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-terc-butil-3-isopropil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-isopropil-3-fenil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-bencil-3-isopropil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-terc-butil-3-fenil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-bencil-3-terc-butil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-terc-butil-3-isopropil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-isopropil-3-fenil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-bencil-3-isopropil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-terc-butil-3-fenil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-bencil-3-terc-butil-ciclobutil)-acético;
ácido (1-aminometil-3,3-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido (1-aminometil-3,3-dietil-ciclobutil)-acético;
ácido (1-aminometil-3,3-diisopropil-ciclobutil)-acético;
ácido (1-aminometil-3,3-di-terc-butil-ciclobutil)-acético;
ácido (1-aminometil-3,3-difenil-ciclobutil)-acético;
ácido (1-aminometil-3,3-dibencil-ciclobutil)-acético;
ácido (1-aminometil-2,2,4,4-tetrametil-ciclobutil)-acético;
ácido (1-aminometil-2,2,3,3,4,4-hexametil-ciclobutil)-acético;
ácido (R)-(1-aminometil-2,2-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido (S)-(1-aminometil-2,2-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido (1R-cis)-(1-aminometil-2-metil-ciclobutil)-acético;
ácido [1R-(1\alpha,2\alpha,3\alpha)]-(1-aminometil-2,3-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido (1\alpha,2\alpha,4\alpha)-(1-aminometil-2,4-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido [1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta)]-(1-aminometil-2,3-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido (1\alpha,2\alpha,4\beta)-(1-aminometil-2,4-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido (1S-trans)-(1-aminometil-2-metil-ciclobutil)-acético;
ácido [1S-(1\alpha,2\beta,3\beta)]-(1-aminometil-2,3-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido (1\alpha,2\beta,4\beta)-(1-aminometil-2,4-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido [1S-(1\alpha,2\beta,3\alpha)]-(1-aminometil-2,3-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido (1\alpha,2\beta,4\alpha)-(1-aminometil-2,4-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido (1R-trans)-(1-aminometil-2-metil-ciclobutil)-acético;
ácido [1R-(1\alpha,2\beta,3\beta)]-(1-aminometil-2,3-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido [1R-(1\alpha,2\beta,4\beta)]-(1-aminometil-2-etil-4-metil-ciclobutil)-acético;
ácido [1R-(1\alpha,2\beta,3\alpha)]-(1-aminometil-2,3-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido (1\alpha,2\beta,4\alpha)-(1-aminometil-2,4-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido (1S-cis)-(1-aminometil-2-metil-ciclobutil)-acético;
ácido [1S-(1\alpha,2\alpha,3\alpha)]-(1-aminometil-2,3-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido [1S-(1\alpha,2\alpha,3\alpha)]-(1-aminometil-2,4-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido [1S-(1\alpha,2\beta,3\alpha)]-(1-aminometil-2,3-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido (1\alpha,2\alpha,4\beta)-(1-aminometil-2,4-dimetil-ciclobutil)-acético;
clorhidrato de ácido (\pm)-(trans)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético
ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
Ciertos intermedios son útiles en la preparación de los compuestos de la invención:
ácido (trans)-(3,4-dimetil-ciclopentilideno)-acético etil éster;
ácido (trans)-(3,4-dimetil-1-nitrometil-ciclopentil)-acético;
(\pm)-(trans)-7,8-dimetil-spiro[4.4]nonano-2-ona;
ácido (1-nitrometil-ciclobutil)-acético etil éster;
ácido (cis/trans)-(3R)-(3-metil-1-nitrometil-ciclopentil)-acético etil éster;
(cis/trans)-(7R)-7-metil-spiro[4.4]nonano-2-ona;
ácido (cis)-(3,4-dimetil-ciclopentildieno)-acético etil éster;
ácido (trans)-(3,4-dimetil-1-nitrometil-ciclopentil)-acético etil éster;
(trans)-7,8-dimetil-spiro[4.4]nonano-2-ona;
ácido (3-bencil-ciclobutilideno)-acético etil éster; y
ácido (cis/trans)-(3-bencil-1-nitrometil-ciclopentil)-acético etil éster.
El término "alquilo inferior" es un grupo lineal o ramificado de 1 a 4 carbonos.
\newpage
El término "alquilo" es un grupo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono que incluyen pero no se limitan a metilo, etilo, propilo, n-propilo, isopropilo, butilo, 2-butilo, terc-butilo, pentilo, excepto donde se establece de otra manera.
Los grupos bencilo y fenilo pueden estar sin sustituir o sustituidos por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de hidroxi, carboxi, carboalcoxi, halógeno, CF_{3}, nitro, alquilo, y alcoxi. Se prefieren los halógenos.
Dado que los aminoácidos son anfóteros, las sales farmacológicamente compatibles cuando R es hidrógeno pueden ser sales de los ácidos inorgánicos u orgánicos apropiados, por ejemplo, hidroclorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, oxálico, láctico, cítrico, málico, salicílico, malónico, maleico, succínico, ácido metanosulfónico, y ascórbico. Empezando desde los correspondientes hidróxidos o carbonatos, las sales se forman con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo, sodio, potasio, magnesio, o calcio. Se pueden preparar también las sales de amonio cuaternario con, por ejemplo, el ión tetrametilamonio. El grupo carboxilo del aminoácido se puede esterificar por medios conocidos.
Ciertos de los compuestos de la presente invención pueden existir en formas sin solvatar así como en formas solvatadas, que incluyen formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, que incluyen formas hidratadas, son equivalentes a las formas sin solvatar e intentan ser abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos de los compuestos de la presente invención poseen uno o más centros quirales y cada centro puede existir en la configuración R(D) o S(L). La presente invención incluye todas las formas enantioméricas y epiméricas así como las mezclas apropiadas de las mismas.
Procedimientos y materiales Animales
Se obtuvieron ratas macho Sprague-Dawley (180-250 g) de Bantin y Kingman (Hull, U.K.). Los animales se alojaron en grupos de 6 a 10 bajo ciclos de 12 horas de luz/oscuridad (luz a las 7 horas, 0 minutos) con comida y agua a placer.
Hiperalgesia térmica inducida por carragenano en la rata
La hiperalgesia térmica se evaluó usando la prueba plantar de rata (Ugo Basile, Italia) siguiendo un procedimiento modificado de Hargreaves, y col., 1988. Las ratas se habituaron al aparato que consistió en tres cajas perspex individuales sobre una mesa elevada de cristal. Una fuente de calor radiante móvil situada debajo de la mesa se enfocó en las patas deseadas y se grabaron las latencias de las patas retiradas (PWL). Se tomaron 3 veces los PWL para ambas patas traseras de cada animal, la media de la cual representó las líneas base para las patas traseras derecha e izquierda. Al menos se permitieron 5 minutos entre cada PWL para el animal. El aparato se calibró para dar un PWL de aproximadamente 10 s. Para prevenir el daño del tejido existía un punto de corte automático de 20 s. Después de determinar la linea base de los PWL, los animales recibieron una inyección intraplantar de carragenano (100 \mul de 20 mg/ml) en la pata trasera derecha. Los PWL se revaloraron siguiendo el mismo protocolo que anteriormente después de 2 horas del carragenano (este punto de tiempo representó el empiece del pico de hiperalgesia) para cerciorarse que se había desarrollado la hiperalgesia. Los compuestos del test se administraron oralmente (en un volumen de 1 ml/kg) después de 2,5 horas del carragenano. Los PWL se revaloraron a diversos tiempos después de la administración del fármaco.
Un modelo de eficacia anticonvulsante y protocolo para el test DBA/2: prevención de convulsiones audiogénicas en ratones DBA/2 Procedimientos
Todos los procedimientos se llevaron a cabo en conformidad con la guía NIH para el cuidado y uso de animales de laboratorio bajo un protocolo aprobado por el comité Parke-Davis de uso animal. Se obtuvieron ratones macho DBA/2, 3 a 4 semanas de edad, de Jackson Laboratories, Bar Harbour, ME. Inmediatamente después de la prueba anticonvulsante, los ratones se situaron sobre una malla metálica, 25,8064 cm^{2} (4 pulgadas cuadradas) suspendidas de una barra de acero. El cuadrado se invirtió lentamente 180 grados de un lado a otro y se observaron los ratones durante 30 segundos. Cualquier ratón caído desde la malla metálica se puntuó como atáxico.
Los ratones se situaron dentro de una cámara cercada de plástico acrílico (21 cm de altura, aproximadamente 30 cm de diámetro) con un altavoz de alta frecuencia (4 cm de diámetro) en el centro de la tapa superior. Se usó un generador de señal acústica (Protek modelo B-810) para producir un tono sinusoidal contínuo que se barrió linealmente en frecuencia entre 8 kHz y 16 kHz una vez cada 10 ms. El nivel medio de señal acústica (SPL) durante la estimulación fue aproximadamente 100 dB en el suelo de la cámara. Los ratones se situaron dentro de la cámara y se permitió aclimatar durante 1 minuto. Los ratones DBA/2 en el grupo vehículo tratado respondieron al estímulo sonoro (aplicado hasta que ocurrió la extensión tónica, o por un máximo de 60 segundos) con una secuencia de convulsión característica que consiste en hacerse salvaje seguido por convulsiones clónicas, y después por extensión tónica, y finalmente por arresto respiratorio y muerte en 80% o más de los ratones. En los ratones vehículo tratados, la secuencia completa de convulsiones al arresto respiratorio dura aproximadamente 15 a 20 segundos.
La incidencia de todas las fases de convulsión en el fármaco tratado y ratones vehículo tratados se grabó, y la ocurrencia de convulsiones tónicas se usaron para calcular los valores anticonvulsantes ED_{50} por análisis probit. Los ratones se usaron sólo una vez para probar a cada punto de dósis. Se probaron grupos de ratones DBA/2 (n=5-10 por dosis) por convulsión inducida por sonido 2 horas (previamente determinado el tiempo de efecto pico) después de administrado el fármaco oralmente. Todos los fármacos en el presente estudio se disolvieron en agua destilada y se dieron por sonda oral en un volumen de 10 ml/kg de peso corporal. Los compuestos que son insolubles serán suspendidos en carboximetocelulosa 1%. Las dosis se expresaron como peso del resto de fármaco activo.
Resultados
Se probó la supresión dosodependiente de convulsiones tónicas inducidas por sonido en ratones DBA/2, y los valores ED_{50} correspondientes se muestran en la Tabla 1.
Los presentes resultados muestran que los compuestos de la invención administrados oralmente causan efectos anticonvulsantes relativos a la dosis en una cepa de ratones susceptibles al sonido (DBA/2), que confirman los datos previos que muestran actividad anticonvulsante en otros modelos de epilepsia experimental. Las dosificaciones efectivas de los fármacos en este modelo es menor que aquella en la prueba máximal de electroshock, confirmando que los ratones DBA/2 son un modelo sensible para detectar acciones anticonvulsantes.
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TABLA 1 (continuación)
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Se usó el ensayo radioligando enlazante empleando [^{3}H] gabapentina y la subunidad \alpha_{2}\delta derivada de tejido porcino cerebral ("The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the \alpha_{2}\delta Subunit of a Calcium Channel", Gee N. y col., J. Biological Chemistry, in press).
Los compuestos de la invención muestran buena afinidad enlazante a la subunidad \alpha_{2}\delta. En este ensayo la gabapentina (Neurontin®) es aproximadamente 0.10 a 0.12 \muM. Dado que los compuestos de la presente invención también enlazan a la subunidad, se espera que presenten propiedades farmacológicas comparables a gabapentina. Por ejemplo, como agentes para convulsiones, ansiedad, y dolor.
Los compuestos de la invención se relacionan a Neurontin®, un fármaco comercializado efectivo en el tratamiento de epilepsia. Neurontin® es ácido 1-(aminometil)-ciclohexanoacético de fórmula estructural
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Se espera también que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de epilepsia.
La presente invención también se relaciona al uso terapéutico de los compuestos del mimético como agentes para desórdenes neurodegenerativos.
Tales desórdenes neurodegenerativos son, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, y esclerosis lateral amiotrófica.
La presente invención también cubre el tratamiento de desórdenes neurodegenerativos llamados lesión cerebral aguda. Estos incluyen pero no están limitados a apoplejía, trauma encefálico, y asfixia.
Ataque se refiere a una enfermedad cerebro vascular y puede también referirse como un accidente cerebro vascular (CVA) e incluir apoplejía tromboembólica aguda. Apoplejía incluye ambas isquemia focal y global. También están incluidos ataques de isquemia cerebral transitoria y otros problemas cerebro vasculares acompañados por isquemia cerebral tales como en un paciente que padece específicamente endarterectomía de carótida u otros procedimientos quirúrgicos cerebrovasculares o vasculares en general, o procedimientos diagnósticos vasculares que incluyen angiografía cerebral y similares.
Otros incidentes son trauma encefálico, trauma de médula espinal, o lesión de anoxia general, hipoxia, hipoglicemia, hipotensión así como lesiones similares vistas durante procedimientos de embolia, hiperfusión, e hipoxia.
La presente invención pretende ser útil en un rango de incidentes, por ejemplo, durante cirugía cardiaca de bypass, en incidentes de hemorragia intracraneal, en asfixia perinatal, en paro cardiaco, y estados epilépticos.
Un médico experimentado será capaz de determinar la situación apropiada en que tales asuntos son susceptibles de riesgo, por ejemplo, apoplejía así como sufrimiento de apoplejía de administración por procedimientos de la presente invención.
Se espera también que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de depresión. Depresión puede ser el resultado de enfermedad orgánica, derivado del estrés asociado con pérdida personal, o idiopático en origen. Existe una fuerte tendencia a ocurrencia familiar de algunas formas de depresión que sugiere una causa mecanicista de cómo mínimo algunas formas de depresión. El diagnóstico de depresión se hace primariamente por cuantificación de alteraciones en estado de ánimo del paciente. Estas evaluaciones de estado de ánimo son realizadas generalmente por un médico o cuantificadas por un neuropsicologista que utiliza escalas de evaluación validadas, tales como escala de Hamilton para evaluación de depresión o la escala breve de evaluación psiquiátrica. Otras numerosas escalas han sido desarrolladas para cuantificar y medir el grado de alteraciones de estado de ánimo en pacientes con depresión, tales como insomnio, dificultad de concentración, falta de energía, sentimientos de falta de valor, y culpabilidad. Los patrones para diagnóstico de depresión así como todos los diagnósticos psiquiátricos son recogidos en el "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders" (cuarta edición) referido como el manual DSM-IV-R publicado por la Asociación Psiquiátrica Americana, 1994.
GABA es un neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central. Dentro de un contexto de inhibición general, parece que los GABA-miméticos disminuirán o inhibirán la función cerebral y por lo tanto desacelerarán la función y disminuirán el estado de ánimo inducido por depresión.
Los compuestos de la presente invención pueden producir un efecto anticonvulsante a través del aumento del recién creado GABA en la unión sináptica. Si la gabapentina no aumenta verdaderamente los niveles GABA o la efectividad de GABA en la unión sináptica, entonces puede ser clasificado como un GABA-mimético y puede disminuir o inhibir la función cerebral y puede, por lo tanto, desacelerar la función y disminuir el estado de ánimo inducido por depresión.
El factor de que un GABA agonista o GABA-mimético pueda procesar precisamente el modo opuesto aumentando el estado de humor y de este modo, ser un antidepresivo, es un nuevo concepto, diferente de la hasta ahora predominante opinión de la actividad GABA.
Se espera también que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de ansiedad y de pánico como el demostrado por métodos de procedimientos farmacológicos estándar.
Material y procedimientos Hiperalgesia inducida por carragenina
Se midieron los umbrales nociceptivos de presión en la prueba de presión de pata de rata usando un analgesímetro (Randall-Sellitto Method: Randall L.O., Sellitto J.J., A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. Arch. Int. Pharmacodyn., 1957;4:409-419). Se entrenaron ratas macho Sprague-Dawley (70-90 g) en este aparato antes del día prueba. Se aplicó presión gradualmente a la pata trasera de cada rata y se determinaron umbrales nociceptivos como la presión (g) requerida para producir retirada de pata. Se utilizó un punto de corte de 250 g para prevenir cualquier daño del tejido de la pata. En el día prueba, se tomaron de dos a tres medidas de linea base antes de que se administraran a los animales 100 \mul de carragenina 2% por inyección intraplantar en la pata trasera derecha. Los umbrales nociceptivos se tomaron otra vez después de 3 horas de carragenina para establecer que los animales mostraban hiperalgesia. Se administraron a los animales cualquiera gabapentina (3-300 mg/kg, s.c.), morfina (3 mg/kg, s.c.), o salina a las 3,5 horas después de carragenina y los umbrales nociceptivos se examinaron a las 4, 4,5, y 5 horas después de carragenina.
Convulsiones tónicas inducidas por semicarbazida
Se inducen convulsiones tónicas en ratones por administración subcutánea de semicarbazida (750 mg/kg). Se anota la latencia a la extensión tónica de patas delanteras. Cualquier ratón no estremecido dentro de 2,0 horas después de semicarbazida se considera protegido y dado una puntuación máxima de latencia de 120 minutos.
Animales
Se obtienen ratas macho Hooded Lister (200-250 g) de Interfauna (Huntingdom, UK) y se obtienen ratones macho TO (20-25 mg) de Bantin y Kingman (Hull, UK). Ambas especies roedoras se alojan en grupos de seis. Diez monos tití comunes (Callithrix Jacchus) que pesan entre 280 y 360 g, criados en Manchester University Medical School (Manchester, UK) se alojan en parejas. Todos los animales se alojan bajo ciclos de 12 horas de luz/oscuridad (luz a las 07:00 horas) con comida y agua a placer.
Administración del fármaco
Se administraron fármacos 40 minutos antes de la prueba ambos intraperitonealmente (IP) o subcutáneamente (SC) en un volumen de 1 ml/kg para ratas y monos tití y 10 ml/kg para ratones.
Caja luz/oscuridad de ratón
El aparato es una caja abierta superiormente, 45 cm de longitud, 27 cm de anchura, y 27 cm de altura, dividida en un área pequeño (2/5) y uno grande (3/5) por una división que se extiende 20 cm por encima de las paredes (Costall B., y col., Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety. Pharmacol. Biochem. Behav., 1989;32:777-785).
Existe una apertura 7,5 x 7,5 cm en el centro de la división a nivel de suelo. El compartimento pequeño se pinta de negro y el compartimento grande de blanco. El compartimento blanco se ilumina por una bombilla de tungsteno 60 W. El laboratorio se ilumina por luz roja. Cada ratón se prueba situándolo en el centro del área blanca y dejándole que explore el novedoso ambiente durante 5 minutos. Se mide el tiempo gastado en el lado iluminado (Kilfoil T., y col., Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice. Neuropharmacol., 1989;28:901-905).
Laberinto elevado en cruz de rata
Se automatizó un laberinto elevado en cruz convencional (Handley S.L., y col., Effects of alphaadrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of "fear"-motivated behavior. Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 1984;327:1-5) como se describió previamente (Field, y col., Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety. Br. J. Pharmacol., 1991;102(Suppl):304P). Los animales se sitúan en el centro del laberinto en cruz orientados hacia uno de los brazos abiertos. Para determinar efectos anxiolíticos se miden, durante 5 minutos del periodo de prueba, las entradas y tiempo gastado en el final de las semisecciones de los brazos abiertos (Costall, y col., Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic potential in the rat. Br. J. Pharmacol., 1989;96(Suppl):312P).
Prueba de amenaza humana de mono tití
Se graba durante el periodo de prueba de 2 minutos el número total de posturas corporales mostradas por el animal para con el estímulo de amenaza (un humano de pie aproximadamente 0,5 m separado de la jaula de mono tití y con mirada fija en los ojos del mono tití). Las posturas corporales grabadas son aplastamientos de los mechones de las orejas mientras mira de frente a través de ojos parcialmente cerrados, posturas de cola, olor marcado de la jaula/perchas, piloerección, retiradas, y arqueamiento de la espalda. Cada animal se expone al estímulo de amenaza dos veces en el día prueba, antes y después del tratamiento farmacológico. Se analiza la diferencia entre las dos puntuaciones usando análisis de varianza de un factor seguido por test de Dunnett. Se llevan a cabo SC de todos los tratamientos farmacológicos como mínimo 2 horas después de la primera amenaza (control). El tiempo de pretratamiento para cada compuesto es 40 minutos.
Prueba de conflicto de rata
Las ratas se entrenan para presionar palancas en cámaras operadoras para premiar con comida. El itinerario consiste en alternancias de 4 minutos de periodos impunes en intervalo variable de 30 segundos señalados por luces de cámara encendidas y 3 minutos de periodos castigados de proporción fijada 5 (por choque en pie simultáneo a la entrega de comida) señalados por luces de cámara apagadas. El grado de choque en pie se ajusta para cada rata para conseguir aproximadamente 80% a 90% de supresión de respuesta en comparación con la respuesta impune. Las ratas reciben vehículo salino en días de entrenamiento.
Se espera también que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de dolor y desórdenes fóbicos (Am. J. Pain Manag., 1995;5:7-9).
Se espera también que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de síntomas de maníaco, agudo o crónico, único al alza, o recurrente. También se espera que sean útiles en el tratamiento y/o prevención de desorden bipolar (Patente de EEUU Nº 5.510.381).
Modelos para síndrome del intestino irritable Alodinia crónica visceral inducida por TNBS en ratas
Se han encontrado inyecciones de trinitrobencenosulfónico dentro del colon para inducir colitis crónica. En humanos, los desórdenes digestivos se asocian a menudo con dolor visceral. En estas patologías, el umbral de dolor visceral se disminuye indicando una hipersensibilidad visceral. Consecuentemente, este estudio se diseñó para evaluar en umbral de dolor visceral el efecto de inyección de TNBS dentro del colon en un modelo experimental de distensión colónica.
Materiales y Procedimientos Animales y cirugía
Se utilizan ratas macho Sprague-Dawley (Janvier, Le Genest-St-Ilse, Francia) que pesan 340-400 g. Los animales se alojan 3 por jaula en un ambiente regulado (20\pm1ºC, 50\pm5% de humedad, con luz 8:00 am a 8:00 pm). Bajo anestesia (ketamina 80 mg/kg i.p; acepromacina 12 mg/kg i.p), se realiza la inyección de TNBS (50 mg/kg) o salina (1,5 ml/kg) dentro del colon proximal (1 cm desde el intestino ciego). Después de la cirugía, se alojan los animales individualmente en jaulas de polipropileno y se guardan en un ambiente regulado (20\pm1ºC, 50\pm5% de humedad, con luz 8:00 am a 8:00 pm) durante 7 días.
Procedimiento experimental
El séptimo día después de la administración de TNBS, se inserta analmente un globo (5-6 cm de largo) y se mantiene en posición (punta de globo a 5 cm desde el ano) pegando el catéter a la base de la cola. Se infla el globo progresivamente por etapas de 666,61 Pa (5 mm de Hg), desde 0 a 9999,15 Pa (desde 0 a 75 mm de Hg), durando cada paso de inflado 30 segundos. Se controla cada ciclo de distensión colónica por un barostato estándar (ABS, St-Dié, Francia). El umbral corresponde a la presión que produce la primera contracción abdominal y después se discontinúa el ciclo de distensión. El umbral colónico (presión expresada en mm de Hg) se determina después de la ejecución de cuatro ciclos de distensión en el mismo animal.
Determinación de la actividad del compuesto
Se analizan los datos por comparación del grupo prueba tratado con compuesto con el grupo tratado con TNBS y el grupo control. Se calculan para cada grupo media y error típico de la media. La actividad antialodínica del compuesto se calcula como sigue:
Grupo C: media del umbral colónico en el grupo control.
Grupo T: media del umbral colónico en el grupo tratado con TNBS.
Grupo A: media del umbral colónico en el grupo prueba tratado con compuesto.
Análisis estadístico
Se determinó la diferencia significativa entre cada grupo usando un ANOVA de un factor seguido de test desapareado de la t-Student. Se consideraron diferencias estadísticamente significativas a p<0,05.
Compuestos
Se disuelve TNBS en EtOH 30% y se inyecta bajo un volumen de 0,5 ml/rata. Se adquiere TNBS de Fluka.
Se realiza administración oral del compuesto prueba o su vehículo 1 hora antes del ciclo de distensión colónica.
Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados y administrados en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. De este modo, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados por inyección, que es, intravenosamente, intramuscularmente, intracutáneamente, subcutáneamente, intraduodenalmente, o intraperitonealmente. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados por inhalación, por ejemplo, intranasalmente. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados transdermalmente. Será obvio para aquellos experimentados en el arte que las siguientes formas de dosificación pueden comprender como el componente activo, ambos un compuesto de fórmula 1A o una sal farmacéuticamente aceptable que corresponde a un compuesto de fórmula 1A.
Para preparar composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención, los portadores aceptables farmacéuticamente pueden ser ambos sólido o líquido. Preparaciones de forma sólida incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios, y gránulos dispersables. Un portador sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes aromatizantes, aglutinantes, preservantes, agentes comprimidos desintegrantes, o un material encapsulante.
En polvos, el portador es un sólido finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo finamente dividido.
En comprimidos, el componente activo se mezcla con el portador que tiene las propiedades enlazantes necesarias en proporciones adecuadas y compactadas en la forma y tamaño deseado.
Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente de cinco o diez a aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Portadores adecuados son carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, una cera de bajo punto de fusión, mantequilla de cacao, y similares. Se pretende que el término "preparado" incluya la formulación del compuesto activo con material encapsulante como un portador que proporciona una cápsula en la que el componente activo con o sin otros portadores, se rodea por un portador, que está de este modo en asociación con él. Similarmente, se incluyen sellos y grageas. Comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, sellos y grageas pueden ser usados como formas de dosificación sólida adecuadas para administración oral.
Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de ácidos grasos glicéridos o mantequilla de cacao, primero se funde, y el componente activo se dispersa homogéneamente allí dentro, como por agitación. Después la mezcla derretida homogénea se vierte dentro de moldes de tamaño conveniente, adecuados para enfriar, y por esa razón para solidificar.
Preparaciones de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones propilenglicol acuosas. Preparaciones líquidas para inyección parenteral pueden ser formuladas en solución, en solución acuosa de polietilenglicol.
Soluciones acuosas adecuadas para administración oral pueden ser preparadas por disolución del componente activo en agua y adicionando agentes colorantes adecuados, aromatizantes, estabilizantes y espesantes como se
desea.
Suspensiones acuosas adecuadas para administración oral pueden ser preparadas por dispersión del componente activo finamente dividido en agua con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, y otros agentes de suspensión bien conocidos.
También están incluidas preparaciones de forma sólida que intentan ser cubiertas, poco tiempo antes de uso, a preparaciones de forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, aromatizantes, estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes solubilizantes, y
similares.
El preparado farmacéutico está preferiblemente en forma monodosis. En tal forma de preparado se subdivide en monodosis que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma monodosis puede ser un preparado empaquetado, el paquete contiene discretas cantidades de preparado, tales como comprimidos empaquetados, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. También, la forma monodosis puede ser una cápsula, comprimido, sello, o gragea por si misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en forma empaquetada.
La cantidad de componente activo en un preparado monodosis puede ser variado o ajustado desde 0,1 mg a 1 g de acuerdo con la utilización particular y la potencia del componente activo. El fármaco puede ser administrado en uso médico 3 veces al día como, por ejemplo, cápsulas de 100 o 300 mg. La composición puede contener también, si se desea, otros agentes terapéuticos compatibles.
En uso terapéutico, los compuestos utilizados en la aplicación farmacéutica de esta invención se administran a la dosis inicial de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg/kg al día. Se prefiere un rango de dosis diario de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg/kg. Las dosis, sin embargo, pueden ser variadas dependiendo de los requerimientos del paciente, la severidad de la condición que es tratada, y el compuesto que es empleado. La determinación de la dosis adecuada para una situación particular está dentro de la experiencia en el arte. Generalmente, el tratamiento se inicia con dosis menores que son menos que la dosis óptima del compuesto. Más tarde, la dosis se incrementa por pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. Por conveniencia, la dosis total diaria puede estar dividida y administrada en porciones durante el día, si se desea.
Esquemas sintéticos generales Compuestos
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en los que R^{9}-R^{14} pueden ser seleccionados independientemente de: hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de desde 1 a 6 átomos de carbono, fenilo, bencilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, hidroximetil, amino, aminometil, trifluorometil, -OR^{15}, en el que R^{15} puede ser alquilo lineal o ramificado de desde 1 a 6 átomos de carbono, fenilo o bencilo, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{15}, -CH_{2}CO_{2}H, -CH_{2}CO_{2}R^{15}.
Los compuestos de anillo de 4 miembros pueden ser sintetizados por las rutas esquematizadas más adelante para el sistema de anillo de 5 miembros. Los compuestos reivindicados pueden ser sintetizados, por ejemplo, por utilización de la estrategia general (Esquema General 1) esquematizado por G. Griffiths y col., Helv. Chim. Acta, 1991;74:309. Alternativamente, también pueden ser producidos como se muestra (Esquema General 2), análogamente al procedimiento publicado para la síntesis de ácido 3-oxo-2,8-diazaespiro[4,5]decano-8-carboxílico terc-butil éster (P. W. Smith y col., J. Med. Chem., 1995;38:3772). Los compuestos pueden ser sintetizados también por los procedimientos esquematizados por G. Satzinger y col., (Ger Offen 2.460.891; US 4.024.175, y Ger Offen 2.611.690; US 4.152.326) (Esquemas Generales 3 y 4). Los compuestos pueden ser sintetizados también por la ruta esquematizada por G. Griffiths y col., Helv. Chim. Acta, 1991;74:309 (Esquema General 5).
Esquema General 1
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Esquema General 2
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Esquema General 3
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Esquema General 4
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Esquema General 5
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Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención; sin intentar limitar el alcance.
En ejemplos 1 a 8, la primera etapa implica la conversión de una cetona cíclica a un éster \alpha,\beta-insaturado 2 mediante empleo de un trialquilfosfonoacetato o un haluro de (alcoxicarbonilmetil)trifenilfosfonio y una base, tal como hidruro sódico, hidruro potásico, hexametildisilazida de litio, sodio o potasio, butillitio, o t-butóxido potásico en un solvente tal como tetrahidrofurano, dimetilformamida, dietiléter, o dimetilsulfóxido a una temperatura adecuada en el rango desde -78ºC a 100ºC.
La segunda etapa implica la reacción del éster \alpha,\beta-insaturado 2 con nitrometano y una base adecuada tal como fluoruro de tetrabutilamonio, tetrametilguanidina, 1,5-diazabiciclo[4,3,0]non-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, un alcóxido sódico o potásico, hidruro sódico o fluoruro potásico en un solvente tal como tetrahidrofurano, dietiléter, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, benceno, tolueno, diclorometano, cloroformo o tetraclorometano a una temperatura adecuada en el rango desde -20ºC a 100ºC.
La tercera etapa implica hidrogenación catalítica del resto nitro de 3 que emplea un catalizador tal como níquel Raney, paladio sobre carbono o catalizador de rodio u otro níquel o paladio que contienen catalizador en un solvente tal como metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, ácido acético, 1,4-dioxano, cloroformo o dietiléter a una temperatura adecuada en el rango desde 20ºC a 80ºC.
La cuarta etapa implica hidrólisis de la lactama 4 que emplea ácido clorhídrico y puede también utilizar un cosolvente tal como tetrahidrofurano o 1,4-dioxano u otro tal como solvente inerte miscible en agua a una temperatura adecuada en el rango desde 20ºC a reflujo.
Ejemplo 1
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Síntesis de ácido (trans)-(3,4-dimetil-ciclopentilideno)-acético etil éster (2)
NaH (60% dispersión en aceite, 737 mg, 18,42 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano seco (50 ml) y enfrió a 0ºC. Se adicionó trietilfosfonoacetato (3,83 ml, 19,30 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos. Después se adicionó la cetona (1) (1,965 g, 17,54 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se extrajo entre dietiléter (200 ml) y agua (150 ml). La fase orgánica se separó, lavó con salmuera, secó (MgSO_{4}) y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo : heptano 1:9) para dar 3,01 g (94%) de (2) como un aceite incoloro.
^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}): \delta 1,01 (3H, d, J=6 Hz), 1,03 (3H, d, J=6 Hz), 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 1,49 (2H, m), 2,07 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,61 (1H, m), 4,13 (2H, q, J=7 Hz), 5,72 (1H, s).
MS (CI+) m/e: 183 ([MH^{+}], 18%).
Síntesis de ácido (trans)-(3,4-dimetil-1-nitrometil-ciclopentil)-acético etil éster (3)
El éster insaturado (2) (2,95 g, 16,2 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y agitó a 70ºC con nitrometano (1,9 ml, 35,2 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en tetrahidrofurano, 22 ml, 22,0 mmol). Después de 6 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con acetato de etilo (50 ml), y lavó con HCl 2N (30 ml) seguido por salmuera (50 ml). La fase orgánica se recogió, secó (MgSO_{4}) y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo : heptano 1:9) para dar 1,152 g (29%) de un aceite claro.
^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}): \delta 0,98 (6H, d, J=6 Hz), 1,10-1,39 (5H, m), 1,47 (2H, m), 1,87 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,57 (2H, ABq, J=16,38 Hz), 4,14 (2H, q, J=7 Hz), 4,61 (2H, ABq, J=12,60 Hz).
MS (ES+) m/e: 244 ([MH^{+}], 8%).
IR (capa) v cm^{-1}: 1186, 1376, 1549, 1732, 2956.
Síntesis de (\pm)-(trans)-7,8-dimetil-espiro[4.4]nonan-2-ona (4)
El nitroéster (3) (1,14 g, 4,7 mmol) se disolvió en metanol (50 ml) y sacudió sobre catalizador níquel Raney bajo una atmósfera de hidrógeno (275.790,4 Pa (40 psi)) a 30ºC. Después de 5 horas, se eliminó el catalizador por filtración a través de celita. El solvente se eliminó a vacío para dar 746 mg (95%) de un aceite amarillo pálido que se solidificó en reposo.
^{1}H RMN 400 MHz (CDCl3): \delta 0,98 (6H, d, J=6 Hz), 1,32 (2H, m), 1,46 (2H, m), 1,97 (2H, m), 2,27 (2H, ABq, J=16,27 Hz), 3,23 (2H, s), 5,62 (1H, sa).
MS (ES+) m/e: 168 ([MH^{+}], 100%).
IR (capa) v cm^{-1}: 1451, 1681, 1715, 2948, 3196.
Síntesis de clorhidrato de ácido (\pm)-(trans)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético (5)
La lactama (4) (734 mg, 4,40 mmol) se calentó a reflujo en una mezcla de 1,4-dioxano (5 ml) y HCl 6N (15 ml). Después de 4 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con agua (20 ml), y lavó con diclorometano (3 x 30 ml). Se recogió la fase acuosa y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo para dar después de recogida y secado 675 mg (69%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN 400 MHz (d_{6}-DMSO): \delta 0,91 (6H, d, J=6 Hz), 1,18 (2H, m), 1,42 (2H, m), 1,72 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,42 (2H, ABq, J=16,24 Hz), 2,90 (2H, ABq, J=12,34 Hz), 8,00 (3H, sa), 12,34 (1H, sa).
MS (ES+) m/e: 186 ([MH-HCl]^{+}, 100%).
Ejemplo 2
15
Síntesis de ácido ciclobutilideno-acético etil éster (2)
NaH (60% dispersión en aceite, 1,80 g, 44,94 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano seco (80 ml) y enfrió a 0ºC. Se adicionó trietilfosfonoacetato (9,33 ml, 47,08 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos. Después se adicionó la ciclobutanona (1) (3,0 g, 42,8 mmol) en THF (20 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se extrajo entre dietiléter (200 ml) y agua (150 ml). La fase orgánica se separó, lavó con salmuera, secó (MgSO_{4}), y el solvente se eliminó a vacío a 79993,2 Pa (600 mm de Hg). El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo : pentano 1:19) para dar 5,81 g (96%) de (2) como un aceite incoloro.
^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}): \delta 1,27 (3H, t, J=6 Hz), 2,09 (2H, m), 2,82 (2H, m), 3,15 (2H, m), 4,14 (2H, q, J=6 Hz), 5,58 (1H, s).
MS (ES+) m/e: 141 ([MH^{+}], 100%).
IR (capa) v cm^{-1}: 1088, 1189, 1336, 1673, 1716, 2926.
Síntesis de ácido (1-nitrometil-ciclobutil)-acético etil éster (3)
El éster insaturado (2) (5,79 g, 41,4 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml) y agitó a 70ºC con nitrometano (4,67 ml, 86,4 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en tetrahidrofurano, 55 ml, 55,0 mmol). Después de 18 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con acetato de etilo (150 ml), y lavó con HCl 2N (60 ml) seguido por salmuera (100 ml). La fase orgánica se recogió, secó (MgSO_{4}), y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo : heptano 1:1) para dar 4,34 g (52%) de un aceite claro.
^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}): \delta 1,27 (3H, t, J=6 Hz), 1,96-2,20 (6H, m), 2,71 (2H, s), 4,15 (2H, q, J=6 Hz), 4,71 (2H, s).
MS (ES+) m/e: 202 ([MH^{+}], 100%).
IR (capa) v cm^{-1}: 1189, 1378, 1549, 1732, 2984.
Síntesis de clorhidrato de ácido (1-aminometil-ciclobutil)-acético (4)
El nitroéster (3) (2,095 g, 10,4 mmol) se disolvió en metanol (50 ml) y sacudió sobre catalizador níquel Raney bajo una atmósfera de hidrógeno (310.264,2 Pa (45 psi)) a 30ºC. Después de 6 horas, se eliminó el catalizador por filtración a través de celita. El solvente se eliminó a vacío para dar 1,53 g de un aceite amarillo pálido que se utilizó sin purificación. El aceite se disolvió en 1,4-dioxano (5 ml) y HCl 6N (15 ml) y calentó a reflujo. Después de 5 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con agua (20 ml), y lavó con diclorometano (3 x 30 ml). La fase acuosa se recogió y el solvente se eliminó a vacío. Se trituró el residuo con acetato de etilo para dar después de recogida y secado 1,35 g (72%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN 400 MHz (d_{6}-DMSO): \delta 1,80-2,03 (6H, m), 2,59 (2H, s), 3,02 (2H, s), 8,04 (3H, sa), 12,28 (1H, sa).
MS (ES+) m/e: 144 ([MH-HCl]^{+}, 100%).
Microanálisis calculado para C_{7}H_{14}NO_{2}Cl:
C, 46,80%; H, 7,86%; N, 7,80%.
Encontrado: C, 46,45%; H, 7,98%; N, 7,71%. 
\newpage
Ejemplo 3
(Referencia)
16
Síntesis de ácido (R)-(3-metil-ciclopentilideno)-acético etil éster (2)
NaH (60% dispersión en aceite, 1,86 g, 46,5 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano seco (40 ml) y enfrió a 0ºC. Se adicionó trietilfosfonoacetato (9,69 ml, 48,8 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos. Después se adicionó la cetona (1) (5 ml, 46,5 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se extrajo entre dietiléter (200 ml) y agua (150 ml). La fase orgánica se separó, lavó con salmuera, secó (MgSO_{4}) y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo : heptano 1:9) para dar 5,45 g (70%) de (2) como un aceite incoloro.
^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}): \delta 1,04 (3H, m), 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 1,80-2,74 (7H, m), 2,90-3,15 (1H, m), 4,13 (2H, q, J=7 Hz), 5,76 (1H, s).
MS (Cl+) m/e: 169 ([MH^{+}], 20%).
IR (capa) v cm^{-1}: 1205, 1371, 1653, 1716, 2955.
Síntesis de ácido (cis/trans)-(3R)-(3-metil-1-nitrometil-ciclopentil)-acético etil éster (3)
El éster insaturado (2) (3,0 g, 17,8 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml) y agitó a 70ºC con nitrometano (1,92 ml, 35,6 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en tetrahidrofurano, 25 ml, 25,0 mmol). Después de 18 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con acetato de etilo (50 ml), y lavó con HCl 2N (30 ml) seguido por salmuera (50 ml). La fase orgánica se recogió, secó (MgSO_{4}), y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se pu-
rificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo : heptano 1:9) para dar 2,00 g (49%) de un aceite claro.
^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}): \delta 1,02 (3H, d, J=6 Hz), 1,08-1,37 (5H, m), 1,59-2,17 (5H, m), 2,64 (2H, m), 4,15 (2H, q, J=7 Hz), 4,64 (2H, m).
MS (ES+) m/e: 230 ([MH^{+}], 4%).
IR (capa) v cm^{-1}: 1183, 1377, 1548, 1732, 2956.
Síntesis de (cis/trans)-(7R)-7-metil-espiro[4.4]nonan-2-ona (4)
El nitroéster (3) (1,98 g, 8,66 mmol) se disolvió en metanol (50 ml) y sacudió sobre catalizador níquel Raney bajo una atmósfera de hidrógeno (275.790,4 Pa (40 psi)) a 30ºC. Después de 18 horas, se eliminó el catalizador por filtración a través de celita. El solvente se eliminó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo : heptano 1:1) para dar 1,05 g (79%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}): \delta 1,03 (3H, m), 1,22 (2H, m), 1,60-2,15 (5H, m), 2,22 (2H, m), 3,20 y 3,27 (2H totales, 2 x s, cis, y trans), 6,18 (1H, sa).
MS (ES+) m/e: 154 ([MH^{+}], 100%).
IR (capa) v cm^{-1}: 1695, 2949, 3231.
Síntesis de clorhidrato de ácido (cis/trans)-(3R)-(1-aminometil-3-metil-ciclopentil)-acético (5)
La lactama (4) (746 mg, 4,88 mmol) se calentó a reflujo en una mezcla de 1,4-dioxano (5 ml) y HCl 6N (15 ml). Después de 4 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con agua (20 ml), y lavó con diclorometano (3 x 30 ml). Se recogió la fase acuosa y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo para dar un sólido blanco que se recogió y secó. Éste se recristalizó con acetato de etilo/metanol para dar después de recogida y secado 656 mg (65%) de (5).
^{1}H RMN 400 MHz (d_{6}-DMSO): \delta 0,96 (3H, m), 1,01-1,24 (2H, m), 1,42-2,10 (5H, m), 2,41 y 2,44 (2H totales, 2 x s, cis/trans), 2,94 (2H, m), 7,96 (3H, sa), 12,35 (1H, sa).
MS (ES+) m/e: 172 ([MH-HCl]^{+}, 100%).
Ejemplo 4 
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17 
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Síntesis de ácido (cis)-(3,4-dimetil-ciclopentilideno)-acético etil éster (2)
NaH (60% dispersión en aceite, 519 mg, 12,96 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano seco (30 ml) y enfrió a 0ºC. Se adicionó trietilfosfonoacetato (2,68 ml, 13,5 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos. Después se adicionó la cetona (1) (1,21 g, 10,80 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla se extrajo entre dietiléter (200 ml) y agua (150 ml). La fase orgánica se separó, lavó con salmuera, secó (MgSO_{4}) y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo : heptano 5:95) para dar 1,40 g (71%) de (2) como un aceite incoloro.
^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}): \delta 0,84 (3H, d, J=6 Hz), 0,91 (3H, d, J=6 Hz), 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 2,01-2,95 (6H, m), 4,13 (2H, q, J=7 Hz), 5,76 (1H, s).
MS (Cl+) m/e: 183 ([MH^{+}], 18%).
IR (capa) v cm^{-1}: 1043, 1125, 1200, 1658, 1715, 2959.
Síntesis de ácido (trans)-(3,4-dimetil-1-nitrometil-ciclopentil)-acético etil éster (3)
El éster insaturado (2) (1,384 g, 7,60 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml) y agitó a 70ºC con nitrometano (0,82 ml, 15,2 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en tetrahidrofurano, 11,4 ml, 11,4 mmol). Después de 6 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con acetato de etilo (50 ml), y lavó con HCl 2N (30 ml) seguido por salmuera (50 ml). La fase orgánica se recogió, secó (MgSO_{4}), y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo : heptano 5:95) para dar 0,837 g (45%) de un aceite claro.
^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}): \delta 0,91 (6H, d, J=6 Hz), 1,21-1,39 (5H, m), 1,98 (2H, m), 2,18 (2H, m), 2,64 (2H, s), 4,15 (2H, q, J=7 Hz), 4,61 (2H, s).
MS (ES+) m/e: 244 ([MH^{+}], 8%).
IR (capa) v cm^{-1}: 1184, 1377, 1548, 1732, 2961.
Síntesis de (trans)-7,8-dimetil-espiro[4.4]nonan-2-ona (4)
El nitroéster (3) (0,83 g, 3,4 mmol) se disolvió en metanol (30 ml) y sacudió sobre catalizador níquel Raney bajo una atmósfera de hidrógeno (275.790,4 Pa (40 psi)) a 30ºC. Después de 4 horas, se eliminó el catalizador por filtración a través de celita. El solvente se eliminó a vacío para dar 567 mg (99%) de un aceite amarillo pálido que se solidificó en reposo.
^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}): \delta 0,89 (6H, d, J=6 Hz), 1,38 (2H, m), 1,91 (2H, m), 2,10 (2H, m), 2,32 (2H, s), 3,18 (2H, s), 5,61 (1H, sa).
MS (ES+) m/e: 168 ([MH^{+}], 100%).
IR (capa) v cm^{-1}: 1304, 1450, 1699, 2871, 3186.
Síntesis de clorhidrato de ácido (1\alpha,3\beta,4\beta)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético (5)
La lactama (4) (563 mg, 4,40 mmol) se calentó a reflujo en una mezcla de 1,4-dioxano (5 ml) y HCl 6N (15 ml). Después de 4 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con agua (20 ml), y lavó con diclorometano (3 x 30 ml). Se recogió la fase acuosa y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo para dar un sólido blanco que se recogió y secó. Éste se recristalizó con acetato de etilo/metanol para dar después de recogida y secado 440 mg (59%) de (5).
^{1}H RMN 400 MHz (d_{6}-DMSO): \delta 0,84 (6H, d, J=6 Hz), 1,21 (2H, m), 1,81 (2H, m), 2,06 (2H, m), 2,47 (2H, s), 2,89 (2H, s), 7,94 (3H, sa), 12,30 (1H, sa).
MS (ES+) m/e: 186 ([MH-HCl]^{+}, 100%).
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(Esquema pasa a página siguiente)
Ejemplo 5
18
Síntesis de ácido (3-bencilo-ciclobutilideno)-acético etil éster (2)
NaH (60% dispersión en aceite, 0,496 mg, 12,4 mmol) se suspendió en tetrahidrofurano seco (40 ml) y enfrió a 0ºC. Se adicionó trietilfosfonoacetato (2,58 ml, 13,0 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 15 minutos. Después se adicionó la ciclobutanona (1) (1,89 g, 11,8 mmol) en THF (15 ml) y la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 4 horas, la mezcla se extrajo entre dietiléter (200 ml) y agua (150 ml). La fase orgánica se separó, lavó con salmuera, secó (MgSO_{4}), y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo : heptano 1:4) para dar 2,19 g (81%) de (2) como un aceite incoloro.
^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}): \delta 1,26 (3H, t, J=6 Hz), 2,55 (1H, m), 2,64-2,95 (5H, m), 3,28 (2H, m), 4,14 (2H, q, J=6 Hz), 5,63 (1H, s), 7,10-7,32 (5H, m).
MS (ES+) m/e: 231 ([MH^{+}], 8%).
IR (capa) v cm^{-1}: 1190, 1335, 1675, 1715, 2980.
Síntesis de ácido (cis/trans)-(3-bencil-1-nitrometil-ciclobutil)-acético etil éster (3)
El éster insaturado (2) (2,17 g, 9,42 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (15 ml) y agitó a 70ºC con nitrometano (1,02 ml, 18,8 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en tetrahidrofurano, 14 ml, 14,0 mmol). Después de 24 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con acetato de etilo (150 ml), y lavó con HCl 2N (60 ml) seguido por salmuera (100 ml). La fase orgánica se recogió, secó (MgSO_{4}) y el solvente se eliminó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, acetato de etilo : heptano 1:1) para dar 1,55 g (57%) de un aceite claro.
^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}): \delta 1,25 (3H, m), 1,86 (2H, m), 2,09-2,33 (2H, m), 2,53-2,78 (3H, m), 4,15 (2H, q, J=6 Hz), 4,62 y 4,71 (2H totales, 2 x s, cis/trans), 7,08-7,34 (5H,m).
MS (ES+) m/e: 292 ([MH^{+}], 100%).
IR (capa) v cm^{-1}: 1185, 1378, 1549, 1732, 2933.
Síntesis de clorhidrato de ácido (cis/trans)-(1-aminometil-3-bencil-ciclobutil)-acético (4)
El nitroéster (3) (1,53 g, 5,25 mmol) se disolvió en metanol (50 ml) y sacudió sobre catalizador níquel Raney bajo una atmósfera de hidrógeno (310.264,2 Pa (45 psi)) a 30ºC. Después de 5 horas, se eliminó el catalizador por filtración a través de celita. El solvente se eliminó a vacío para dar 1,32 g de un aceite amarillo pálido que se utilizó sin purificación. El aceite se disolvió en 1,4-dioxano (5 ml) y HCl 6N (15 ml) y calentó a reflujo. Después de 4 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con agua (20 ml), y lavó con diclorometano (3 x 30 ml). La fase acuosa se recogió y el solvente se eliminó a vacío. Se trituró el residuo con acetato de etilo para dar después de recogida y secado 0,88 g (62%) de un sólido blanco.
^{1}H RMN 400 MHz (d_{6}-DMSO): \delta 1,64 (1H, m), 1,84 (2H, m), 2,07 (1H, m), 2,20-2,74 (5H, m), 2,98 y 3,04 (2H totales, 2 x s, cis/trans), 7,10-7,31 (5H, m), 8,00 (3H, sa), 12,28 (1H, sa).
MS (ES+) m/e: 234 ([MH-HCl]^{+}, 100%).
Ejemplo 6
19
La cetona (1) se conoce en la bibliografía y puede ser sintetizada por los procedimientos esquematizados en los siguientes: Y. Kato, Chem. Pharm. Bull., 1966;14:1438-1439 y referencias relacionadas: W. C. M. C. Kokke, F. A. Varkevisser, J. Org. Chem., 1974;39:1535; R. Baker, D. C. Billington, N. Eranayake, JCS Chem. Comm., 1981:1234; K. Furuta, K. Iwanaga, H. Yamamoto, Tet. Lett., 1986;27:4507; G. Solladie, O. Lohse, Tet. Asymm., 1993;4:1547; A. Rosenquist, I. Kvarnstrom, S. C. T. Svensson, B. Classon, B. Samuelsson, Acta Chem. Scand., 1992;46:1127; E. J. Corey, W. Su, Tet. Lett., 1988;29:3423; D. W. Knight, B. Ojhara, Tet. Lett., 1981;22:5101.
Síntesis de ácido (trans)-(3,4-dimetil-ciclopentilideno)-acético etil éster (2)
A una suspensión de hidruro sódico (1,3 g, 32,5 mmol) en THF (60 ml) bajo nitrógeno a 0ºC se adicionó trietilfosfonoacetato (6,5 ml, 32,7 mmol) sobre 5 minutos. Después de agitar durante unos 10 minutos adicionales, se añadió una solución de (1) (aprox. 2,68 g, aprox. 30 mmol) en THF (2 x 10 ml) a la presente solución transparente y se quitó el baño de hielo. Se apagó la reacción después de 4 horas por trasvase en agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con éter (400 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (100 ml), secó y concentró a vacío. La columna cromatográfica (10:1 heptano/acetato de etilo) proporcionó el producto como un aceite, 4,53 g, aprox. 100%; 91%.
^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}): \delta 1,01 (3H, d, J=6 Hz), 1,03 (3H, d, J=6 Hz), 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 1,49 (2H, m), 2,07 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,61 (1H, m), 4,13 (2H, q, J=7 Hz), 5,72 (1H, s).
MS (Cl+) m/e: 183 ([MH^{+}], 21%).
Síntesis de ácido (trans)-(3,4-dimetil-1-nitrometil-ciclopentil)-acético etil éster (3)
A una solución de (2) (4,24 g, 23,3 mmol) en THF (15 ml) se adicionó TBAF (32 ml de una solución 1 M en THF, 32 mmol) seguido de nitrometano (3 ml) y se calentó la reacción a 60ºC durante 8 horas. Después de enfriar, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (150 ml) y lavó con HCl 2N (40 ml), después con salmuera saturada (50 ml). La columna cromatográfica (10:1 heptano/acetato de etilo) proporcionó el producto como un aceite, 2,24 g, 40%.
^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}): \delta 0,98 (6H, d, J=6 Hz), 1,10-1,39 (5H, m), 1,47 (2H, m), 1,87 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,57 (2H, ABq, J=16,38 Hz), 4,14 (2H, q, J=7 Hz), 4,61 (2H, ABq, J=12,60 Hz).
MS (ES+) m/e: 244 ([MH^{+}], 5%).
IR (capa) v cm^{-1}: 1186, 1376, 1549, 1732, 2956.
Síntesis de clorhidrato de ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético (6)
Se hidrogenó una solución de (3) (3,5 g, 14,4 mmol) en metanol (100 ml) en la presencia de esponja de Ni a 30ºC y 344.738 Pa (50 psi) durante 4 horas. El filtrado sin el catalizador y concentrado a vacío proporcionó una mezcla 2:1 de lactama y aminoéster, 2,53 g, calculada como 96%, que se utilizó sin purificación. Esta mezcla (2,53 g, 13,8 mmol) en dioxano (15 ml) y HCl 6N (45 ml) se calentó bajo reflujo (baño de aceite = 110ºC) durante 4 horas. Después de enfriar y diluir con agua (60 ml), la mezcla se lavó con diclorometano (3 x 50 ml) y después concentró a vacío. Se lavó el aceite resultante con acetato de etilo, después con diclorometano para dar una espuma pegajosa que se secó para dar el producto como un polvo blanco, 2,32 g, 76%.
\alpha_{D} (23ºC) (H_{2}O) (c = 1,002) = +28,2º.
^{1}H RMN 400 MHz (d_{6}-DMSO): \delta 0,91 (6H, d, J=6 Hz), 1,18 (2H, m), 1,42 (2H, m), 1,72 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,42 (2H, ABq, J=16,24 Hz), 2,90 (2H, ABq, J=12,34 Hz), 8,00 (3H, sa), 12,34 (1H, sa).
MS (ES+) m/e: 186 ([MH-HCl]^{+}, 100%).
Ejemplo 7 
\vskip1.000000\baselineskip
20
La cetona (1) se conoce en la bibliografía y puede ser sintetizada por los procedimientos esquematizados en los siguientes: W. C. M. C. Kokke, F. A. Varkevisser, J. Org. Chem., 1974;39:1535; Carnmalm, Ark. Kemi, 1960;15:215,219; Carnmalm, Chem. Ind., 1956:1093; Linder y col., J. Am. Chem. Soc., 1977;99:727,733; A. E. Greene, F. Charbonnier, Tet. Lett., 1985;26:5525 y referencias relacionadas: R. Baker, D. C. Billington, N. Eranayake, JCS Chem. Comm., 1981:1234; K. Furuta, K. Iwanaga, H. Yamamoto, Tet. Lett., 1986;27:4507; G. Solladie, O. Lohse, Tet. Asymm., 1993;4:1547; A. Rosenquist, I. Kvarnstrom, S. C. T. Svensson, B. Classon, B. Samuelsson, Acta Chem. Scand., 1992;46:1127; E. J. Corey, W. Su, Tet. Lett., 1988;29:3423; D. W. Knight, B. Ojhara, Tet. Lett., 1981;22:5101.
Síntesis de ácido (trans)-(3,4-dimetil-ciclopentilideno)-acético etil éster (2)
A una suspensión de hidruro sódico (0,824 g, 20,6 mmol) en THF (40 ml) bajo nitrógeno a 0ºC se adicionó trietilfosfonoacetato (4,1 ml, 20,7 mmol) sobre 5 minutos. Después de agitar durante unos 10 minutos adicionales, se añadió una solución de (1) (aprox. 2,10 g, aprox. 15,8 mmol) en THF (2 x 10 ml) a la presente solución transparente y se quitó el baño de hielo. Se apagó la reacción después de 4 horas por trasvase en agua (100 ml) y la mezcla se extrajo con éter (4 x 100 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera saturada (50 ml), secó y concentró a vacío. La columna cromatográfica (10:1 heptano/acetato de etilo) proporcionó el producto como un aceite, 2,643 g, aprox. 100%;
91%.
^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}): \delta 1,01 (3H, d, J=6 Hz), 1,03 (3H, d, J=6 Hz), 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 1,49 (2H, m), 2,07 (1H, m), 2,24 (1H, m), 2,61 (1H, m), 4,13 (2H, q, J=7 Hz), 5,72 (1H, s).
MS (Cl+) m/e: 183 ([MH^{+}], 19%).
Síntesis de ácido (trans)-(3,4-dimetil-1-nitrometil-ciclopentil)-acético etil éster (3)
A una solución de (2) (2,44 g, 13,4 mmol) en THF (12 ml) se adicionó TBAF (18 ml de una solución 1 M en THF, 18 mmol) seguido de nitrometano (2 ml) y se calentó la reacción a 60ºC durante 4 horas. Después de enfriar, se diluyó la mezcla de reacción con acetato de etilo (250 ml) y lavó con HCl 2N (50 ml), después con salmuera saturada (50 ml). La columna cromatográfica (10:1 heptano/acetato de etilo) proporcionó el producto como un aceite, 1,351 g,
41%.
^{1}H RMN 400 MHz (CDCl_{3}): \delta 0,98 (6H, d, J=6 Hz), 1,10-1,39 (5H, m), 1,47 (2H, m), 1,87 (1H, m), 2,03 (1H, m), 2,57 (2H, ABq, J=16,38 Hz), 4,14 (2H, q, J=7 Hz), 4,61 (2H, ABq, J=12,60 Hz).
MS (ES+) m/e: 244 ([MH^{+}], 12%).
IR (capa) v cm^{-1}: 1186, 1376, 1549, 1732, 2956.
Síntesis de clorhidrato de ácido (3R,4R)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético (6)
Se hidrogenó una solución de (3) (1,217 g, 5,0 mmol) en metanol (100 ml) en la presencia de esponja de Ni a 30ºC y 344.738 Pa (50 psi) durante 4 horas. El filtrado sin el catalizador y concentrado a vacío proporcionó una mezcla 3:5 de lactama y aminoéster, 1,00 g, calculada como 100%, que se utilizó sin purificación. Esta mezcla (1,00 g, 5,0 mmol) en dioxano (10 ml) y HCl 6N (30 ml) se calentó bajo reflujo (baño de aceite = 110ºC) durante 4 horas. Después de enfriar y diluir con agua (100 ml), la mezcla se lavó con diclorometano (2 x 50 ml) y después concentró a vacío. Se lavó el aceite resultante con acetato de etilo, después con diclorometano para dar una espuma pegajosa que se secó para dar el producto como un polvo blanco, 0,532 g, 48%.
\alpha_{D} (23ºC) (H_{2}O) (c = 1,01) = -27,0º.
^{1}H RMN 400 MHz (d_{6}-DMSO): \delta 0,91 (6H, d, J=6 Hz), 1,18 (2H, m), 1,42 (2H, m), 1,72 (1H, m), 1,87 (1H, m), 2,42 (2H, ABq, J=16,24 Hz), 2,90 (2H, ABq, J=12,34 Hz), 8,00 (3H, sa), 12,34 (1H, sa).
MS (ES+) m/e: 186 ([MH-HCl]^{+}, 100%).
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(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Ejemplo 8
(Referencia)
21
Síntesis de la dimetilciclopentanona 1
Se preparó 3,3-dimetilciclopentanona según el procedimiento de Hiegel y Burk, J. Org. Chem., 1973;38:3637.
Síntesis de ácido (3,3-dimetil-ciclopentilideno)-acético etil éster (2)
A una solución agitada de trietilfosfonoacetato (1,84 g, 7,52 mmol) en THF (20 ml) a 0ºC se adicionó hidruro sódico (300 mg de una dispersión en aceite al 60%). Después de 30 minutos, se adicionó la cetona 1 (766 mg, 6,84 mmol) en THF (5 ml). Después de 24 horas, se diluyó la solución con una solución saturada de cloruro amónico y se separaron las dos fases. La fase acuosa se extrajo con dietiléter (3 x 50 ml) y se secó (MgSO_{4}). El combinado de fases orgánicas se concentró y cromatografió ultrarrápidamente (25:1 hexano/acetato de etilo) para dar el éster 2 como un aceite, (697 mg, 56%).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 5,7 (1H, s), 4,1 (2H, q), 2,8 (1H, t), 2,5 (1H, t), 2,2 (1H, s), 1,55 (1H, m), 1,45 (1H, m), 1,2 (3H, t), 1,0 (3H, s), 0,98 (3H, s).
MS (m/z): 183 (MH^{+}, 100%), 224 (50%).
Síntesis de ácido (\pm)-(3,3-dimetil-1-nitrometil-ciclopentil)-acético etil éster (3)
Se adicionó fluoruro de tetrabutilamonio (5,75 ml de una solución 1M en THF, 5,75 mmol) a una solución del éster 2 (697 mg, 3,83 mmol) y nitrometano (467 mg, 7,66 mmol) en THF (20 ml) y la mezcla se calentó a 70ºC. Después de 19 horas, se adicionaron nitrometano (233 mg, 1,9 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio (1,9 ml de una solución 1M en THF, 1,9 mmol) y reflujo continuado durante 7 horas, en esto la solución se enfrió a temperatura ambiente, diluyó con acetato de etilo (40 ml), y lavó con HCl 2N (20 ml) después con salmuera (20 ml). La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y concentró. El producto crudo se cromatografió ultrarrápidamente (9:1 hexano/acetato de etilo) para dar el nitroéster 3 (380 mg, 41%).como un aceite.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,62 (1H, d), 4,6 (1H, d), 4,1 (2H, q), 2,6 (1H, d), 2,58 (1H, d), 1,8 (1H, m), 1,7 (1H, m), 1,6-1,4 (4H, m), 1,2 (3H, t), 0,98 (6H, s).
MS (m/z): 244 (MH^{+}, 40%), 198 (100%).
Síntesis de (\pm)-7,7-dimetil-espiro[4.4]nonan-2-ona (4)
Se suspendió el éster 3 (380 mg, 1,6 mmol) y níquel Raney (1 g) en metanol (75 ml) y agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 24 horas. El catalizador se eliminó por filtración, el filtrado se concentró para dar la lactama 4 (246 mg, 94%) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 3,21 (1H, d), 3,08 (1H, d), 2,24 (1H, d), 2,18 (1H, d), 1,7 (2H, m), 1,5-1,4 (4H, m), 0,98 (6H, s).
MS (m/z): 168 (MH^{+}, 40%).
Síntesis de clorhidrato de ácido (\pm)-(1-aminometil-3,3-dimetil-ciclopentil)-acético (5)
La lactama (240 mg, 1,44 mmol) en HCl 6N se calentó a reflujo durante 24 horas. El residuo se concentró bajo presión reducida y trituró con éter para dar el aminoácido 5 como un sólido blanco.
^{1}H RMN (400 MHz, CD_{3}OD): \delta 2,98 (2H, s), 2,4 (2H, s), 1,5 (2H, m), 1,4-1,2 (4H, m), 0,84 (3H, s), 0,84 (3H, s).
MS (m/z): 186 (MH^{+}, 100%), 168.(M-NH_{3},20%).
Ejemplo 9
(Referencia)
Síntesis de clorhidrato de ácido (cis)-(3R)-(1-aminometil-3-metil-ciclopentil)-acético
22
El monoéster 1 se preparó según el procedimiento descrito en Tetrahedron: Asymmetry 3, 1992:431.
En la primera etapa, el éster 1 se hidrogena empleando catalizadores tales como níquel Raney, paladio sobre carbono o catalizador de rodio u otro níquel o paladio que contienen catalizador en un solvente tal como metanol, etanol, isopropanol, acetato de etilo, ácido acético, 1,4-dioxano, cloroformo o dietiléter a una temperatura adecuada en el rango desde 20ºC a 80ºC.
En la segunda etapa, el alcohol 2 se trata con trifenilfosfina, imidazol, y yodo en un solvente tal como éter, tetrahidrofurano, o acetonitrilo a 0ºC hasta temperatura ambiente para dar el yoduro 3.
En la tercera etapa, el yoduro 3 se trata con un agente reductor adecuado tal como hidruro de litio aluminio o borohidruro de litio en un solvente tal como éter o tetrahidrofurano a temperatura entre 0ºC y/o reflujo para dar el alcohol 4.
En la cuarta etapa, el alcohol 4 se trata con cloruro de ácido glioxílico (p-toluensulfonil)hidrazona y N,N-dimetilanilina seguido por trietilamina en un solvente tal como cloruro de metileno, cloroformo, benceno, o tolueno para dar el diazoacetato 5.
En la quinta etapa, el diazoacetato 5 se adiciona a una solución o suspensión a reflujo de un catalizador de rodio (II) adecuado tal como Rh_{2}(cap)_{4}, Rh_{2}(5S-MEOX)_{4}, Rh_{2}(5S-MEPY)_{4}, Rh_{2}(5R-MEPY)_{4}, o Rh_{2}(OAc)_{4} en un solvente tal como cloruro de metileno, benceno, tolueno, o 1,2-dicloroetano como se describe por Doyle y Dyatkin en J.Org.Chem., 1995;60:3035 para dar la espirolactona 6.
En la sexta etapa, la espirolactona 6 se trata con bromuro de hidrógeno o tribromuro de boro en metanol o etanol para dar un intermedio bromoéster que se reacciona después con amoniaco para dar la espirolactama 7.
En la séptima etapa, la espirolactama 7 se trata con solución de ácido clorhídrico (6N a 12N) a reflujo a la que puede adicionarse un cosolvente miscible en agua tal como1,4-dioxano o tetrahidrofurano para dar el aminoácido 8.

Claims (30)

1. Un compuesto de fórmula
23
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que:
R es hidrógeno o un grupo lineal o ramificado de 1 a 4 átomos de carbono,
R^{9} a R^{14} son seleccionados independientemente cada uno de hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, fenilo, bencilo, flúor, cloro, bromo, hidroxi, hidroximetil, amino, aminometil, trifluorometil, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{15}, -CH_{2}CO_{2}H, -CH_{2}CO_{2}R^{15}, -OR^{15} en el que R^{15} es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, fenilo, o bencilo, y R^{1} a R^{8} no son hidrógeno simultáneamente.
2. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R^{9} a R^{14} son seleccionados de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo lineal o ramificado, fenilo, o bencilo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 en el que R^{9} a R^{14} son seleccionados de hidrógeno, metilo, etilo, o bencilo.
4. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la que dicho compuesto se selecciona de:
clorhidrato de ácido (\pm)-(trans)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético
clorhidrato de ácido (1-aminometil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-metil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-etil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-isopropil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-terc-butil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-fenil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-metil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-etil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-isopropil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-terc-butil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-fenil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-bencil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-etil-3-metil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-isopropil-3-metil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-terc-butil-3-metil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-metil-3-fenil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-etil-3-metil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-isopropil-3-metil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-terc-butil-3-metil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-metil-3-fenil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-etil-3-isopropil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-terc-butil-3-etil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-etil-3-fenil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-bencil-3-etil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-etil-3-isopropil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-terc-butil-3-etil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-etil-3-fenil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-bencil-3-etil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-terc-butil-3-isopropil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-isopropil-3-fenil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-bencil-3-isopropil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-terc-butil-3-fenil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-bencil-3-terc-butil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-terc-butil-3-isopropil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-isopropil-3-fenil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-bencil-3-isopropil-ciclobutil)-acético;
ácido trans-(1-aminometil-3-terc-butil-3-fenil-ciclobutil)-acético;
ácido cis-(1-aminometil-3-bencil-3-terc-butil-ciclobutil)-acético;
ácido (1-aminometil-3,3-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido (1-aminometil-3,3-dietil-ciclobutil)-acético;
ácido (1-aminometil-3,3-diisopropil-ciclobutil)-acético;
ácido (1-aminometil-3,3-di-terc-butil-ciclobutil)-acético;
ácido (1-aminometil-3,3-difenil-ciclobutil)-acético;
ácido (1-aminometil-3,3-dibencil-ciclobutil)-acético;
ácido (1-aminometil-2,2,4,4-tetrametil-ciclobutil)-acético;
ácido (1-aminometil-2,2,3,3,4,4-hexametil-ciclobutil)-acético;
ácido (R)-(1-aminometil-2,2-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido (S)-(1-aminometil-2,2-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido (1R-cis)-(1-aminometil-2-metil-ciclobutil)-acético;
ácido [1R-(1\alpha,2\alpha,3\alpha)]-(1-aminometil-2,3-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido (1\alpha,2\alpha,4\alpha)-(1-aminometil-2,4-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido [1R-(1\alpha,2\alpha,3\beta)]-(1-aminometil-2,3-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido (1\alpha,2\alpha,4\beta)-(1-aminometil-2,4-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido (1S-trans)-(1-aminometil-2-metil-ciclobutil)-acético;
ácido [1S-(1\alpha,2\beta,3\beta)]-(1-aminometil-2,3-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido (1\alpha,2\beta,4\beta)-(1-aminometil-2,4-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido [1S-(1\alpha,2\beta,3\alpha)]-(1-aminometil-2,3-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido (1\alpha,2\beta,4\alpha)-(1-aminometil-2,4-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido (1R-trans)-(1-aminometil-2-metil-ciclobutil)-acético;
ácido [1R-(1\alpha,2\beta,3\beta)]-(1-aminometil-2,3-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido [1R-(1\alpha,2\beta,4\beta)]-(1-aminometil-2-etil-4-metil-ciclobutil)-acético;
ácido [1R-(1\alpha,2\beta,3\alpha)]-(1-aminometil-2,3-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido (1\alpha,2\beta,4\alpha)-(1-aminometil-2,4-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido (1S-cis)-(1-aminometil-2-metil-ciclobutil)-acético;
ácido [1S-(1\alpha,2\alpha,3\alpha)]-(1-aminometil-2,3-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido [1S-(1\alpha,2\alpha,3\alpha)]-(1-aminometil-2,4-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido [1S-(1\alpha,2\beta,3\alpha)]-(1-aminometil-2,3-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido (1\alpha,2\alpha,4\beta)-(1-aminometil-2,4-dimetil-ciclobutil)-acético;
ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético.
5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
6. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de epilepsia.
7. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de ataques de desmayo, hipoquinesia, y desórdenes craneales.
8. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de desórdenes neurodegenerativos.
9. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de depresión.
10. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de ansiedad.
11. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de pánico.
12. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de dolor.
13. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de desórdenes neuropatológicos.
\newpage
14. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de inflamación.
15. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de desórdenes gastrointestinales.
16. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de síndromes de intestino irritable.
17. Un compuesto seleccionado de:
ácido (1-nitrometil-ciclobutil)-acético etil éster;
ácido (3-bencil-ciclobutilideno)-acético etil éster.
18. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que dicho compuesto es ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético.
19. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la reivindicación 18 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. Uso de un compuesto para la preparación de una composición farmacéutica para tratar epilepsia en el que dicho compuesto es ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético.
21. Uso de un compuesto para la preparación de una composición farmacéutica para tratar ataques de desmayo, hipoquinesia, y desórdenes craneales en el que dicho compuesto es ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético.
22. Uso de un compuesto para la preparación de una composición farmacéutica para tratar desórdenes neurodegenerativos en el que dicho compuesto es ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético.
23. Uso de un compuesto para la preparación de una composición farmacéutica para tratar desórdenes neurodegenerativos según la reivindicación 24 en el que dicho desorden neurodegenerativo es enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, o lesión cerebral aguda.
24. Uso de un compuesto para la preparación de una composición farmacéutica para tratar depresión en el que dicho compuesto es ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético.
25. Uso de un compuesto para la preparación de una composición farmacéutica para tratar ansiedad en el que dicho compuesto es ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético.
26. Uso de un compuesto para la preparación de una composición farmacéutica para tratar pánico en el que dicho compuesto es ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético.
27. Uso de un compuesto para la preparación de una composición farmacéutica para tratar dolor en el que dicho compuesto es ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético.
28. Uso de un compuesto para la preparación de una composición farmacéutica para tratar desórdenes neuropatológicos en el que dicho compuesto es ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético.
29. Uso de un compuesto para la preparación de una composición farmacéutica para tratar inflamación en el que dicho compuesto es ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético.
30. Uso de un compuesto para la preparación de una composición farmacéutica para tratar desórdenes gastrointestinales en el que dicho compuesto es ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)-acético.
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