ES2228524T3 - Aminoacidos policiclicos fundidos utilizados como agentes farmaceuticos. - Google Patents
Aminoacidos policiclicos fundidos utilizados como agentes farmaceuticos.Info
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Abstract
Un compuesto de la Formula I o una sal farmacéutica aceptable suya en la que: R1, R2, R3, y R4 cada uno independientemente están ausentes o seleccionados entre Hidrógeno, Halógeno, -CN, -NO2, -CF3, -OH, -SH, Z - A en la que Z es -O -, - S -, o (CH2)n en la que n es un entero de 0 a 6 y A un alquilo lineal, ramificado, o cíclico de 1 a 6 carbonos o fenilo sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre H, F, CI, Br, I, -CN, NO2, - CF3, -OCH3, o un alquilo lineal, ramificado, o cíclico de 1 a 6 carbonos, en la que m es un entero de 0 a 6, R5 es H; un alquilo lineal o ramificado, o cíclico de 1 a 6 carbonos o fenilo sustituido con 1 a 5 grupos cada uno independientemente seleccionado entre H, F, CI, Br, I, - CN, - NO2, y -CF3, y R6 es H, alquilo lineal o ramificado, o cíclico de 1 a 6 carbonos; en la que o es un entero de 0 a 6, y R7 es H, alquilo de cadena lineal, ramificada, o cíclico de 1 a 6 carbonos, o fenilo sustituido con 1 a 5 grupos, cada uno independientemente seleccionado entre H, F, CI, Br, I, - CN, - NO2, y CF3; o R3 y R4 son un anillo fenilo fusionado con el anillo al que están unidos o R3 y R2 son un anillo fenilo fusionado con el anillo al que están unidos.
Description
Aminoácidos policíclicos fundidos utilizados como
agentes farmacéuticos.
Compuestos de la fórmula
en la que R_{1} es hidrógeno o un
radical alquilo inferior y n es 4, 5, ó 6 se dan a conocer en la
patente de los Estados Unidos Nº 4.024.175 y en su patente
divisionaria de los Estados Unidos Nº 4.087.544. Los usos descritos
son: el efecto protector en contra del calambre producido por la
tiosemicarbazida; acción protectora en contra del calambre por
cardiazol; enfermedades cerebrales, epilepsia, ataques de debilidad,
hipocinesia y traumas craneales; y mejora de las funciones
cerebrales. Los compuestos son útiles en los pacientes
geriátricos.
Compuestos de la fórmula
o una sal farmacéutica aceptable
suya, en la
que:
- R
- es hidrógeno o un alquilo inferior;
R^{1} hasta R^{14} cada uno se selecciona
independientemente entre hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1
a 6 carbonos, fenilo, flúor, bencilo, cloro, bromo, hidroxi,
hidroximetilo, amino, amino-metilo, trifluorometilo,
-CO_{2}H, -CO_{2}R^{15}, -CH_{2}CO_{2}H,
-CH_{2}CO_{2}, -OR^{15}-, R^{15} en la que R^{15} es un
alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, fenilo, o bencilo, y
R^{1} hasta R^{8} que no son simultáneamente hidrógeno, se
conocen en la solicitud provisional de patente de los Estados
Unidos, número de serie 60 / 097.685, presentada en 8 de Agosto de
1998.
La solicitud de patente mundial WO 93/08799 cubre
un compuesto de la Formula I
En la que:
R_{1} es -X(CH_{2})_{n}Ar o
-X(CH_{2})_{n}R_{8} o
R_{2} es hidrógeno, Ar o (c);
P_{1} es
-X(CH_{2})_{n}R_{8};
P_{2} es
-X(CH_{2})_{n}R_{8}, o - XR_{9}Y;
R_{3} y R_{5} son independientemente
hidrógeno, R_{11}, OH, alcoxi C_{1-8},
S(O)_{g}R_{11}, N(R_{6})_{2},
Br, F, I , Cl, CF_{3}, NHCOR_{6}, -XR_{9}-Y o
-X(CH_{2})_{n}R_{8} en la que los grupos
metileno -X(CH_{2})_{n}R_{8} pueden ser no
sustituidos o sustituidos por uno o más grupos
-(CH_{2})_{n}Ar;
R_{4}
\hskip0.4cmes hidrógeno, R_{11}, OH, alcoxi C_{1-5}, S(O)_{q}R_{11}, N(R_{6})_{2}, - X(R_{11}), Br, F, I, Cl o NHCOR_{6} en la que alcoxi C_{1-5} puede ser no sustituido o sustituido junto a metoxi OH o halógeno;
- R_{6}
- es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4};
- R_{7}
- es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o -(CH_{2})_{n}ArC_{1-4};
- R_{8}
- es hidrógeno, R_{11}, CO_{2}H, PO_{3}H_{2}, P(O)(OH)R_{7} o tetrazol;
R_{9}
\hskip0.4cmes alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10} o fenilo, todos los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos por uno o más OH, N(R_{6})_{2}, COOH, halógeno o alquilo XC_{1-5};
- R_{10}
- es R_{3} o R_{4};
R_{11}
\hskip0.4cmes alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, todos los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos por uno o más OH, CH_{2}OH, N(R_{6})_{2} o halógeno;
- X
- es (CH_{2})_{n}, O, NR_{6} o S(O)_{q};
- Y
- es CH_{3} o -CH_{2}X(CH_{2})_{n}Ar;
- Ar
- es:
naftilo, indolilo, piridilo o
tienilo, oxazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo,
tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, morfolinilo,
piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, o pirimidilo; todos los
cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos por uno o más grupos
R_{3} o
R_{4};
- A
- es C = O o [C(R_{6})_{2}]_{m},
- B
- es -CH_{2}- o O-;
Z_{1} y Z_{2} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, OH,
alcoxi C_{1-8},
S(O)_{q}C_{1-8}, alquilo
N(R_{6})_{2}, Br, F, I, Cl, NHCO
-X(CH_{2})_{n}R_{8}, fenilo, bencilo o
cicloalquilo C_{3-6} en la que el alquilo
C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} o
alquinilo C_{2-8} pueden opcionalmente estar
sustituidos por COOH, OH, CO(CH_{2})_{n}CH_{3},
CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R_{6})_{2},
o halógeno; o Z_{1} y Z_{2} juntos podrían ser - O - A - O -
sobre carbonos contiguos;
- Z_{3}
- es Z_{1} o XR_{9}Y;
- q
- es cero, uno o dos;
- n
- es un entero de 0 a seis;
m
\hskip0.4cmes 1, 2 ó 3; y la línea punteada indica la presencia opcional de un doble enlace; o una sal farmacéutica aceptable suya; con la condición de que:
\bullet R_{2}
\hskip0.2cmno es hidrógeno cuando X es S(O)_{q};
\bullet Cuando el doble enlace opcional está
presente hay solamente un R_{10} y no hay P_{1},
\bullet El compuesto de fórmula I no es ácido
(1RS)-1,3
difenil-indeno-2-carboxílico;
ácido (cis,cis)-(1RS,
3SR)-1,3-difenil-indano-2-carboxílico;
ácido
(1RS)-3-[3-metil-1-
fenil -(1
H)-ind-2-en-il]propiónico;
o ácido
(1RS)-2[1,3-difenil-(1H)-ind-2-en-2-il)]
etanoico.
El documento WO 94/25013 cubre un compuesto de la
fórmula (I):
en la
que:
- R_{1}
- es -X(CH_{2})_{n}Ar o -X(CH_{2})_{n}R_{8}o
- R_{2}
- es hidrógeno, Ar, alquilo C_{1-4} o (c);
- P_{1}
- es -X(CH_{2})_{n}R_{8};
- P_{2}
- es -X(CH_{2})_{n} R_{8}, o -X-R_{9} - Y;
R_{3} y R_{5} son independientemente
hidrógeno, R_{11}, OH, alcoxi C_{1-8},
S(O)_{q}R_{11}, N(R_{6})_{2},
Br, F, I , Cl, CF_{3}, NHCOR_{6}, R_{11}CO_{2}R_{7},
-X-R_{9}-Y, o
-X(CH_{2})_{n}R_{8}, en la que cada grupo
metileno dentro de -X(CH_{2})_{n}R_{8} podría
ser no sustituido o sustituido por uno o dos grupos -
(CH_{2})_{n}Ar:
R_{4}
\hskip0.4cmes hidrógeno, R_{11}, OH, alcoxi C_{1-5}, S(O)_{q}R_{11}, N(R_{6})_{2}, -X(R_{11}), Br, F, I , Cl, o NHCOR_{6} en la que alcoxi C_{1-5} puede ser no sustituido o sustituido por OH, metoxi o halógeno;
- R_{6}
- es independientemente hidrógeno o alquilo C_{14};
R_{7}
\hskip0.4cmes independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10} o alquenilo C_{2-8}, todos los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos por uno o más OH; N(R_{6})_{2}, CO_{2}R_{12}, halógeno o alquilo XC_{1-5}; o R_{7} es (CH_{2})_{n}Ar;
R_{8}
\hskip0.4cmes hidrógeno, R_{11}, CO_{2}R_{7}, CO_{2}C(R_{11})_{2}O(CO)XR_{7}, PO_{3}(R_{7})_{2}, SO_{2}NR_{7}R_{11}, CONR_{7}SO_{2}R_{11}, SO_{3}R_{7}, SO_{2}R_{7},
P(O)(OR_{7})R_{7}, CN, C(O)N(R_{6})_{2}, CO_{2}(CH_{2})_{m}C(O)N(R_{6})_{2}, R, C(R_{11})_{2}N(R_{7})_{2}, tetrazol o OR_{6};
R_{9}
\hskip0.4cmes (CH_{2})_{n}, alquilo C_{1-10} divalente, alquenilo C_{2-10} divalente, o fenilo, todos los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos halógeno, uno o más OH, N(R_{6})_{2}, COOH, o podría ser de >C= 0 o alquilo XC_{1-5}
- R_{10}
- es R_{3} o R_{4}
R_{11}
\hskip0.4cmes hidrógeno, Ar, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, todos, los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos por uno o más OH, CH_{2}OH, N(R_{6})_{2} o halógeno:
R_{12} es hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o
alquinilo C_{2-7};
- X
- es (CH_{2}), O, NR_{6} o S(O)_{q};
- Y
- es CH_{3} o -X(CH_{2})_{n}Ar;
- Ar
- es:
naftilo, indolilo, piridilo,
tienilo, oxazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo,
tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo; morfolinilo,
piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, o pirimidilo; todos, los
cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos por uno o más grupos
R_{3} o
R_{4};
- A
- es C=O, o [C(R_{6})_{2}]_{m};
- B
- es -CH_{2}- o -O-;
Z_{1} y Z_{2} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, OH,
alcoxi C_{1-8}, alquilo
S(O)_{q}C_{1-8},
N(R_{6})_{2}, Br, F, I, Cl, NHCOR_{6},
-X-R_{9}-Y,
-X(CH_{2})_{n}R_{8}, fenilo, bencilo o
cicloalquilo C_{3-6} en la que estos alquilo
C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} o
alquinilo C_{2-8} pueden opcionalmente estar
sustituidos por COOH, OH, CO(CH_{2})_{n}CH_{3},
CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R_{6})_{2},
o halógeno; o Z_{1} y Z_{2} juntos pueden ser
-O-A-O- en carbonos contiguos;
- Z_{3}
- es Z_{1} o -X-R_{9}-Y;
- q
- es cero, uno o dos;
- n
- es un número entero de 0 a seis;
- m
- es 1, 2 ó 3;
y la línea punteada indica la presencia opcional
de un doble enlace; o una sal farmacéutica aceptable suya; con la
condición de que:
- R_{2}
- sea hidrógeno, Ar o (c);
- P_{1}
- sea -X(CH_{2})_{n}R_{8};
- P_{2}
- sea -X(CH_{2})_{n}R_{8}, o -XR_{9}Y;
R_{3} y R_{5} son independientemente
hidrógeno, R_{11}, OH, alcoxi C_{1-8},
S(O)_{q}R_{11}, N(R_{6})_{2},
Br, F, I, Cl, CF_{3}, NHCOR_{6}, -XR_{9}-Y o
-X(CH_{2})_{n}R_{8} en la que estos grupos
metileno -X(CH_{2})_{n}R_{8} pueden
opcionalmente estar sustituidos por uno o más grupos
-(CH_{2})_{n}Ar:
R_{4}
\hskip0.8cmes hidrógeno, R_{11}, OH, alcoxi C_{1-5}, S(O)_{q}RN(R_{6})_{2}, -X(R_{11}), Br, F, I, Cl o NHCOR_{6} en la que los alcoxi C_{1-5} pueden estar sustituidos o no sustituidos por OH, metoxi o halógeno;
- R_{6}
- es independientemente hidrógeno o alquilo C_{14};
- R_{7}
- es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o (CH_{2})_{n}Ar;
- R_{8}
- es hidrógeno, R_{11}, CO_{2}H, PO_{3}H_{2}, P(O)(OH)R_{7} o tetrazol;
R_{9}
\hskip0.8cmes alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10} o fenilo, todos los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos por uno o más OH, N(R_{6})_{2}, COOH, halógeno o XC_{1-5} alquilo;
- R_{10}
- es R_{3} o R_{4};
R_{11}
\hskip0.8cmes alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8} todos los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos por uno o más OH, CH_{2}OH, N(R_{6})_{2} o halógeno;
- X
- es (CH_{2})_{n}, O, NR_{6} o S(O)_{q};
- Y
- es CH_{3} o -CH_{2}X(CH_{2})_{n}Ar;
- Ar
- es:
naftilo, indolilo, piridilo o
tienilo, oxazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo,
tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo; morfolinilo,
piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, o pirimidilo; todos, los
cuales pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más
grupos R_{3} o
R_{4},
- A
- es C = O, o [C(R_{6})_{2}] m;
- B
- es - CH_{2} - o -O-;
Z_{1} y Z_{2} son independientemente
hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo
C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, OH,
alcoxi C_{1-8}, alquilo
S(O)qC_{1-8},
N(R_{6})_{2}, Br, F, I , Cl, NHCOR_{6},
-X(CH_{2})_{n}R_{8}, fenilo, bencilo o
cicloalquilo C_{3-6}, en la que el alquilo
C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} o
alquinilo C_{2-8} pueden opcionalmente estar
sustituidos por COOH, OH,
CO(CH_{2})_{n}CH_{3},
CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R_{6})_{2}, o halógeno; o Z_{1} y Z_{2} juntos podrían ser - O - A - O - sobre carbonos contiguos;
CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R_{6})_{2}, o halógeno; o Z_{1} y Z_{2} juntos podrían ser - O - A - O - sobre carbonos contiguos;
- Z_{3}
- es Z_{1} o -X- R_{9-}Y;
- q
- es cero, uno o dos;
- n
- es un entero de 0 a seis;
- m
- es 1, 2, ó 3; se excluyen
\hskip0.3cmCO(CH_{2})_{n}CH_{3}, CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R_{6})_{2}, o halógeno; o Z_{1} y Z_{2} juntos podrían ser – O - A - O - en carbonos contiguos
- Z_{3}
- es Z_{1} o -X- R_{9-}Y;
- q
- es cero, uno o dos;
- n
- es un entero de 0 a seis;
m
\hskip0.4cmes 1, 2, ó 3; y la línea punteada indica la presencia opcional de un enlace doble; o una sal farmacéutica aceptable suya; con la condición de que
R_{2} no sea hidrógeno cuando X es
S(O)_{q};
Cuando el doble enlace opcional está presente
esté solamente un R_{10} y no esté P_{1}, y P_{2} no sea
NR_{6}R_{9}Y-:
cuando el doble enlace opcional esté presente en
la fórmula (I) y X - R_{2} esté fijado al doble enlace, X no sea
NR_{6};
Cuando el enlace doble opcional esté presente y
R_{1} esté fijado directamente al enlace doble, R_{1} no sea
NR_{6}AR;
Cuando R_{3}, R_{5}, Z_{1}, Z_{2}, o
Z_{3} sean -X(CH_{2})_{n}R_{8} y n no sea O, X
sea oxígeno o NR_{6} cuando R_{8} sea OR_{6} o CO_{2}H-
cuando R_{8} sea
CO_{2}C(R_{11})_{2}O (CO)XR_{7}, X no
sea S(O)_{q};
el compuesto de la Fórmula I no sea ácido
(1RS)-1,3-difenil-indeno-2-carboxílico;
ácido
(cis,cis)-(1RS,3SR)-1,3-difenil-indano-2-carboxílico;
(ácido
1RS)-3-[3-Metil-1-fenil-(1H)-ind-2-en-1-il]propiónico;
o ácido
(1RS)-2[1,3-difenil-(1H)-ind-2-en-2-2-il]etanoico;
ácido 1,3-difenilo;
-1-etoxi-indeno-2-carboxílico;
1,2,3-trifenil-indeno;
1,3-difenil-indeno;
1-(2,3-dimetil-2-buteno-il)-1,3-difenil-indeno;
1,3-difenil-2-metil-indeno;
1-3-difenil-2-metil-indano;
1,3-difenil-indano;
5,6-dimetoxi-1,3-dimetoxi-indeno;
1,3-bis(4,5-dimetoxi-2-hidroxifenilo)
-5,6-dimetoxi-indano;
1,3-bis(3,4-dimetoxi-fenilo)-5,6-dimetoxi-indano; 1,3-difenil-2-metoxi-indeno, 1,3-difenil-2-etoxi-indeno, o ácido 5-fluoro-2-metil-indeno-3-acético;
1,3-bis(3,4-dimetoxi-fenilo)-5,6-dimetoxi-indano; 1,3-difenil-2-metoxi-indeno, 1,3-difenil-2-etoxi-indeno, o ácido 5-fluoro-2-metil-indeno-3-acético;
y más aún con la condición de que los compuestos
en la que:
- R_{1}
- es - X(CH_{2})_{n}Ar o -X(CH_{2})_{n}R_{8} o
Los compuestos, profármacos, y sales
farmacéuticas aceptables son útiles en una variedad de trastornos
que incluyen: epilepsia, ataques de debilidad, hipocinesia
trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, depresión,
ansiedad, pánico, dolor, trastornos neuropatológicos y de sueño.
Los compuestos son aquellos de la Formula I
en la que R^{1} hasta R^{4} son
como se describen más
abajo.
Los compuestos preferidos de la presente
invención son aquellos, en los que R^{1} hasta R^{4} está
ausente.
Especialmente preferidos son:
ácido (2
amino-metil-indano-2-il)-acético:
ácido
(2-amino-metil-4,7-dimetil-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-5,6-dimetil-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-4-metil-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-5-metil-indano-2-il)-acético;
ácido
(4,7-dicloro-2-amino-metil-indano-2-il)-acético;
ácido
(5,6-dicloro-2-amino-metil-indano-2-il)-acético;
ácido
(4-cloro-2-amino-metil-indano-2-il)-acético;
ácido
(5-cloro-2-amino-metil-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-2,3-dihidro-1H-cictopenta[b]naftaleno-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-4,7-dimetoxi-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-5,6-dimetoxi-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-4-metoxi-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-5-metoxi-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-Amino-metil-4,7-dibromo-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-5,6-dibromo-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-4-bromo-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-5-bromo-indano-2-il)-acético;
ácido
(4-amino-2-amino-metil-indano-2-il)-acético;
ácido
(5-amino-2-amino-metil-indano-2-il)-acético;
ácido
2-amino-metil-2-carboximetil-indano-4-carboxílico;
ácido
2-amino-metil-2-carboximetil-indano-4-carboxílico;
ácido
2-amino-metil-2-carboximetil-indano-5-carboxílico;
éster metílico del ácido
2-amino-metil
2-carboximetil-indano-4-carboxílico;
éster metílico del ácido
2-amino-metil-2-carboximetil-indano-5-carboxílico
ácido
(2-amino-metil-4-metil-amino-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-5-metil-amino-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-4-ciano-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-5-ciano-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-4-trifluorometil-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-4,7-bis-trifluorometil-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-5-trifluorometil-indano-2-il)acético;
ácido
(2-amino-metil-5,6-bis-trifluorometil-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-4-hidroxi-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-5-hidroxi-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-5-fenil-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-4-fenil-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-5,6-difenil-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-4,7-difenil-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-4,5-difenil-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-4-isopropil-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-5-isopropil-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-4,7-diisopropil-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-4-isobutil-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-5-isobutil-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-4-dimetil-amino-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-5-dimetil-amino-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-4-iodo-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-5-iodo-indano-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-4-nitro-indano-2-il)-acético;
y ácido
(2-amino-metil-5-nitro-indano-2-il)-acético.
Más aún, la presente invención consiste en
compuestos farmacéuticos de uno o más compuestos de la anterior
Formula I en combinación con un portador farmacéutico aceptable.
Los compuestos de la presente invención son
agentes útiles en el tratamiento de epilepsia, ataques de debilidad,
hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos,
depresión, ansiedad, pánico, dolor, trastornos neuropatológicos y de
sueño.
Los compuestos de Formula I a continuación serán
más lipófilos en su naturaleza y por lo tanto más capaces de pasar
al intestino y al otro lado de la barrera de la sangre / el cerebro
por difusión pasiva. Los compuestos se espera que tengan una
duración de acción más larga.
Los compuestos de la presente invención y sus
sales y profármacos farmacéuticos aceptables son como se definen por
la Fórmula I presentada más arriba o una sal suya farmacéutica
aceptable en la que:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4}
\hskip0.6cmestán cada una independientemente ausentes, o son seleccionadas entre
Hidrógeno,
Halógeno,
-CN.
-NO_{2},
-CF_{3},
-OH,
-SH,
- Z - A en la que Z es - O -, - S -, o (CH_{2})_{n} en la que n es un entero de 0 a 6 y A es un alquilo lineal, ramificado, o cíclico de 1 a 6 carbonos o fenilo, sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre H, F, Cl, Br, I , - N, NO_{2} -, - F_{3}, OCH_{3} -, o un alquilo lineal, ramificado, o cíclico de 1 a 6 carbonos;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m es un entero de 0 a 6,
R^{5} es H, un alquilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 6
carbonos o fenilo sustituido con 1 a 5 grupos cada uno seleccionado
independientemente entre H, F, Cl, Br, I , CN-, - NO_{2}, y
CF_{3}, y R_{6} es H, alquilo lineal o ramificado o cíclico de 1
a 6
carbonos;
en la que o es un entero de 0 a 6,
y R^{7} es H, alquilo de cadena lineal, ramificada, o cíclico de 1
a 6 carbonos, o fenilo sustituido con 1 a 5 grupos cada uno
seleccionado independientemente, entre H, F, Cl, Br I , CN -, -
NO_{2}, y CF_{3}
o
R_{3} y R_{4} son un anillo fenilo fusionado
con el anillo al que están unidos o
R_{3} y R_{2} son un anillo fenilo unido al
anillo al que están unidos.
El término "alquilo" es un grupo lineal y
ramificado, o cíclico de 1 a 6 átomos de carbono incluye, pero no
se limita a metilo, etilo, propilo, n-propilo,
isopropilo, butilo, 2-butilo,
tert-butilo, pentilo, hexilo,
n-hexilo, ciclopropilo, o ciclopentilo.
Son grupos preferidos metilo y
tert-butilo.
Los grupos fenilo pueden ser no sustituidos o
sustituidos de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre hidrógeno,
halógeno, lineal, ramificado, o alquilo cíclico de 1 a 6 carbonos,
- CF_{3}, -CN, - NO_{2} o OCH_{3}-.
El halógeno incluye flúor, bromo, cloro y
yodo.
Debido a que los aminoácidos son anfotéricos,
sales farmacológicas compatibles cuando R es hidrógeno pueden ser
sales de ácidos inorgánicos u orgánicos apropiados, por ejemplo,
cítrico, clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, oxálico, y
láctico, málico, salicílico, malónico, maleico, succínico y
ascórbico. Comenzando de los hidróxidos o carbonatos
correspondientes, son formadas sales con metales alcalinos o metales
alcalinotérreos, por ejemplo, de sodio, potasio, magnesio, o calcio
Sales también pueden ser preparadas con iones de amonio cuaternario
con, por ejemplo, el ión tetrametil-amonio.
Profármacos de los compuestos I son incluidos en
el alcance de la presente invención. Son conocidos los ésteres
aminoacil(-glicólicos y -lácticos) como los profármacos de
aminoácidos (Wermuth C.G.., Chemistry and Industry, 1980:
433-435). El grupo carbonilo de los aminoácidos
puede ser esterificado por medios conocidos. Los profármacos y
fármacos blandos son conocidos en la técnica (Palomino E. Drugs
of the future. 1990; 15 (4):
361-368).
La eficacia de un fármaco administrada de forma
oral es dependiente del transporte eficiente del fármaco al otro
lado del epitelio de las mucosas y su estabilidad en la circulación
entero-hepática. Los fármacos que son eficaces
después de la administración parenteral, pero menos eficaces de
forma oral, o cuya vida media en plasma es considerada demasiado
corta, pueden ser modificados químicamente en forma de un
profármaco.
Un profármaco es un fármaco que ha sido
modificado químicamente y puede ser biológicamente inactivo en su
sitio de acción, pero que puede ser degradado o modificado por uno o
más procesos enzimáticos u otros in vivo en la forma
ascendiente bioactiva.
Este fármaco, o profármaco, químicamente
modificado debe tener un perfil farmacocinético diferente al
ascendiente, lo que le permite una absorción más fácil al otro lado
del epitelio de las mucosas, la mejor formulación salina y/o
solubilidad, estabilidad sistémica mejorada (por ejemplo, para un
aumento en la vida media en plasma). Estas modificaciones químicas
pueden ser:
1) Derivados de ésteres o amidas que pueden ser
escindidos por, por ejemplo, esterazas o lipasas. Para los derivados
de ésteres, el éster es derivado del resto de ácido carboxílico de
la molécula de fármaco por medios conocidos. Para los derivados de
amidas, la amida puede ser derivada del resto de ácido carboxílico o
del resto de amina de la molécula del fármaco por medios
conocidos.
2) Péptidos que pueden ser reconocidos por
proteinazas específicas o no especificas. Un péptido puede ser
acoplado a la molécula del fármaco vía la formación del enlace de
amida con la amina o el resto del ácido carboxílico de la molécula
del fármaco por medios conocidos.
3) Derivados que se acumulan en un sitio de
acción a través de la selección por membrana de una forma de
profármaco o forma de profármaco modificado,
4) Cualquier combinación de 1 a 3.
La investigación en curso en los experimentos con
animales ha mostrado que la absorción oral de ciertos fármacos puede
ser incrementada por la preparación de sales cuaternarias
"blandas". La sal cuaternaria es denominada una sal cuaternaria
"blanda" ya que, a diferencia de las sales cuaternarias
normales, por ejemplo, R-N^{+}(CH_{3}),
puede liberar el fármaco activo por hidrólisis.
Las sales cuaternarias blandas tienen propiedades
físicas útiles comparadas con el fármaco básico o sus sales. La
solubilidad en agua puede ser incrementada comparada con la de otras
sales, como el cloruro, pero lo más importante podría ser una
absorción aumentada del fármaco en el intestino. La absorción
aumentada es probablemente atribuible al hecho de que la sal
cuaternaria "blanda" tiene propiedades de agente tensioactivo y
es capaz de moldear micelas y pares iónicos sin ionizar con ácidos
biliares, etc., traspasar el epitelio intestinal más eficazmente. El
profármaco, después de la absorción, es rápidamente hidrolizado con
la liberación del fármaco ascendiente activo.
Ciertos compuestos de la presente invención
pueden existir tanto en formas no solvatadas, como en formas
solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas
solvatadas, incluyendo formas hidratadas, son equivalentes a las
formas no solvatadas y se pretende sean abarcadas dentro del alcance
de la presente invención.
Ciertos compuestos de la presente invención
poseen uno o más centros quirales y cada centro podría existir en la
configuración R(D) o S(L). La presente invención
incluye todas las formas enantioméricas y epiméricas, tanto como sus
mezclas apropiadas. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 es una
mezcla de todos los cuatro estereoisómeros posibles. El compuesto
del Ejemplo 6 es uno de los isómeros. La configuración de los
centros de los carbono del anillo ciclohexano podría ser R o S en
estos compuestos, donde puede ser definida una configuración.
Se usó el ensayo de unión de radioligandos usando
[^{3}H]gabapentina y de las subunidades \alpha2\delta
derivadas de los tejidos cerebrales porcinos (véase Gee N.S., Brown
J. P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N.,
"The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds
to the alb Subunit of a Calcium Channel," J. Biol. Chem.,
1996; 271: 5879-5776).
La Tabla 1 más arriba indica la afinidad ligante
de los compuestos de la presente invención a la subunidad
\alpha2\delta; y resulta de un modelo animal.
Los compuestos de la presente invención son
comparados con Neurontin®, un fármaco comercializado eficaz en el
tratamiento de trastornos tales como la epilepsia. Neurontin® es el
ácido 1-(amino-metil)-
ciclohexano-acético con la fórmula estructural
Gabapentina (Neurontin®) está aproximadamente a
0,10 a 0,12 \muM en este ensayo. Se espera que los compuestos de
la presente invención, por tanto, presenten propiedades
farmacológicas comparables a la gabapentina. Por ejemplo, como
agentes para ataques, ansiedad y dolor.
La presente invención también se refiere al uso
terapéutico de los compuestos miméticos como agentes para los
trastornos neurodegenerativos.
Tales trastornos de neurodegenerativos son, por
ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington,
enfermedad de Parkinson, y la esclerosis amiotrófica lateral.
La presente invención también abarca tratar los
trastornos neurodegenerativos denominados lesiones cerebrales
agudas. Estos incluyen pero no se limitan a: apoplejía, trauma
cerebral y asfixia.
La apoplejía hace referencia a una enfermedad
vascular cerebral y también puede referirse a un incidente vascular
cerebral (CVA, por las siglas de su expresión inglesa, Cerebral
Vascular) e incluye apoplejía tromboembólica aguda. La apoplejía
incluye la isquemia tanto focal como global. También incluye las
convulsiones isquémicas cerebrales, otros problemas vasculares
cerebrales pasajeros, acompañados de la isquemia cerebral. Un
paciente que sufre endarterectomía de carótida específicamente u
otros procedimientos quirúrgicos cerebrovasculares o vasculares en
general, o procedimientos vasculares diagnósticos, incluyendo la
angiografía cerebral.
Otros incidentes son trauma de cabeza, trauma de
médula espinal, o lesiones de anoxia general, hipoxia, hipoglicemia,
hipotensión tanto como lesiones similares vistas durante los
procedimientos de embolia, hiperfusión, e hipoxia.
La presente invención sería útil en todo un
diapasón de incidentes, por ejemplo, durante la operación de
bypass cardíaco, en los incidentes de hemorragias
intracraneales, en asfixia perinatal, en paro cardíaco y estado
epiléptico.
El término dolor hace referencia tanto al dolor
agudo como al crónico.
El dolor agudo es generalmente efímero y está
relacionado con la hiperactividad del sistema nervioso comprensivo.
Sus ejemplos son el dolor postoperatorio y alodinia.
El dolor crónico es definido como el dolor que
generalmente persiste de 3 a 6 meses e incluye dolores somatogénico
y psicogénico. El otro dolor es nociceptivo.
Todavía el otro dolor es causado por lesión o
infección de nervios sensoriales periféricos. Incluye, pero no se
limita al dolor de trauma de nervios periféricos, infección de virus
herpes, diabetes mellitus, causalgia, avulsión plexuses, neuroma,
amputación de miembro, y vasculitis. El dolor neuropático es también
causado por el daño neurológico debido a alcoholismo crónico,
infección por el virus de inmunonodeficiencia humana,
hipotiroidismo, uremia, o deficiencias en vitaminas. El dolor
neuropático incluye, pero ser no se limita al dolor causado por
lesión neurológica como, por ejemplo, el dolor que sufren los
diabéticos.
El dolor psicogénico es aquel que ocurre sin un
origen orgánico, como el dolor bajo de espalda, dolor facial
atípico, dolor de cabeza crónico.
Otra clase de dolores es el dolor incitante, el
dolor osteoartrítico, la neuralgia del trigémino, el dolor del
cáncer, neuropatía diabética, el síndrome de pierna intranquila, la
neuralgia herpética y postherpética aguda, causalgia; avulsión
plexuses braquial, neuralgia occipital, gota, miembros fantasmas,
quemaduras, y las otras formas de neuralgia, el síndrome de dolor
neuropático e idiopático.
Un médico experto podrá determinar la situación
apropiada, en la que los sujetos son susceptibles a, o en el riesgo
de, por ejemplo, apoplejía, así como sufrir de apoplejía para
administración por los métodos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención también
se espera sean útiles en el tratamiento de la depresión. La
depresión puede ser el resultado de enfermedad orgánica, secundaria
a la tensión relacionada con una pérdida personal, o idiopática en
origen. Hay una tendencia poderosa para la ocurrencia familiar de
algunas formas de depresión que indican una causa mecanicista para,
por lo menos, algunas formas de depresión. La diagnosis de la
depresión es hecha principalmente por cuantificación de las
alteraciones en el estado de ánimo de los pacientes. Las
evaluaciones del estado de ánimo son en general llevada a cabo por
un médico o cuantificadas por un neurosicólgo usando escalas de
clasificación validadas, como la escala de clasificación de
depresión de Hamilton o la escala de clasificación psiquiátrica
breve. Numerosas otras escalas han sido desarrolladas para
cuantificar y medir el grado de las alteraciones de estado de ánimo
en pacientes con depresión, tales como insomnio, dificultad para la
concentración, falta de energía, sentimientos de inutilidad y culpa.
Los padrones para la diagnosis de la depresión así como de todas las
diagnosis psiquiátricas se recogen en el "Manual Diagnóstico y
Estadístico de Trastornos Mentales" (cuarta edición) referido
como el manual DSM - IV - R editado por la Asociación Psiquiátrica
Estadounidense, 1994.
GABA es un neurotransmisor inhibitorio con el
sistema nervioso central. Dentro del contexto general de la
inhibición, parece probable que la mimética del GABA podría
disminuir o impedir la función cerebral y podría por tanto disminuir
la velocidad de la función, y reducir el estado de ánimo que resulta
en depresión.
Los compuestos de la presente invención pueden
causar un efecto anticonvulsivo a través del aumento del GABA recién
creado en el cruce sináptico. Si la gabapentina efectivamente
incrementa los niveles del GABA, o la eficacia del GABA en el cruce
sináptico, entonces podría ser clasificado como un mimético de GABA
y podría disminuir o impedir la función cerebral y podría, por
tanto, disminuir la velocidad de la función y reducir el estado de
ánimo que resultaba en depresión.
El hecho de que un agonista del GABA o mimético
del GABA podría trabajar sólo de manera opuesta a incrementar el
estado de ánimo y por lo tanto, ser un antidepresivo, es un nuevo
concepto, diferente de la opinión predominante hasta ahora de la
actividad del GABA.
Los compuestos de la presente invención también
se espera que sean útiles en el tratamiento de la ansiedad y del
pánico, como se demuestra por medio de procedimientos farmacológicos
estándares.
Los compuestos de la presente invención también
se espera sean útiles en el tratamiento de los trastornos del
sueño.
Los umbrales de presión nociceptiva fueron
medidos por la prueba de presión de la garra de rata, usando un
analgesímetro (método Randall-Selitto:
Randall L.O. and Selitto J.J., "A method for measurement of
analgesic activity on inflamed tissue," Arch. Int.
Pharmacodyn., 1957; 4:409-419). Ratas
machos Sprague - Dawley (70-90 g) fueron entrenadas
en este instrumento antes del día de la prueba. La presión fue
aplicada a la garra trasera de cada rata gradualmente y los umbrales
nociceptivos fueron determinados como la presión (g) requerida para
elicitar el retraimiento de la garra. Un punto aislado de 250 g se
usó para prevenir cualquier daño del tejido de la garra. En el día
de prueba, fueron tomadas dos a tres mediciones del punto de partida
antes de que a los animales fueran administrados 100 \mul de
carrageenina al 2% por inyección intraplantar en la garra trasera
derecha. Los umbrales nociceptivos fueron tomados otra vez 3 horas
después de la administración de carrageenina para determinar que
animales estaban presentando hiperalgesia. Los animales fueron
medicados con gabapentina (3-300 mg, s.c.), morfina
(3 mg / kg, s.c.) o salino a 3,5 horas después de la administración
de carrageenina y los umbrales nociceptivos fueron examinados a las
4, 4,5 y 5 horas después de la administración de carrageenina.
Fue evaluado el cloruro del ácido (R) - 2 - Aza –
spiro[4.5]decano - 4- carboxílico en el modelo
anterior de hiperalgesia inducida por carrageenina. El compuesto fue
medicado de forma oral a razón de 30 mg / kg, y posdosis de 1 hora
dio un por ciento de efecto máximo posible (MPE, por las siglas de
su expresión inglesa, Maximum Possible Effect) de 53%. En
posdosis de 2 horas, dio solamente un MPE del 46%.
Los convulsiones tónicas en ratones son
producidos por administración subcutánea de semicarbazida (750 mg /
kg). Es notada la latencia para la extensión tónica de las garras
anteriores. Cualquier ratón que no convulsione dentro 2 horas
después de la semicarbazida es considerado protegido y dado un
puntaje de latencia máxima de 120 minutos.
Ratas machos Hooded Lister
(200-250g) son obtenidos de Interfauna
(Huntingdon, R.U.) y ratones machos TO (20-25
g) son obtenidos de Bantin y Kingman (Hull, R.U.). Ambas
especies de roedores son alojadas en grupos de seis. Diez monos tití
(Callithrix Jacchus) del "Common" con peso entre 280 y
360 g, criados en la Facultad de Medicina de la Universidad de
Manchester (Manchester, R.U.) son alojados en pares. Todos los
animales son alojados bajo un ciclo de luz / oscuridad de 12 horas
(se encienden a las 07,00 horas) y con comida y agua ad
libitum.
Los fármacos son administrados tanto
intraperitoneal (IP), como subcutáneo (SC) 40 minutos antes del
ensayo en un volumen de 1 ml/kg para ratas y monos tití, y 10 ml/kg
para ratones.
Los instrumentos son una caja abierta por encima,
45 cm. de largo, 27 cm. de ancho, y 27 cm. de altura, dividida entre
un área pequeña (2/5) y una grande (3/5) por una partición que se
extiende a 20 cm. por encima de las paredes (Costall B., et
al., "Exploration of mice in a black and white box: validation
as a model of anxiety," Pharmacol Biochem. Behav., 1989;
32:777-785).
Hay una abertura de 7,5 x 7,5 cm. en el centro de
la partición al nivel del piso. El compartimiento pequeño está
pintado de negro y el compartimiento grande de blanco. El
compartimiento blanco está iluminado por una bombilla de tungsteno
de 60 W. El laboratorio está iluminado por una luz roja. Cada ratón
es evaluado poniéndolo en el centro del área blanca y permitiéndole
que analice el nuevo ambiente durante 5 minutos. Es medido el
momento empleado en el equipo iluminado (Kilfoil T., et al.,
"Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory
activity in a simple model of anxiety in mice",
Neuropharmacol, 1989, 28:
901-905).
Se automatizó un laberinto en X, elevado estándar
(Handley S.L., et al., "Effects of
alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a
maze-exploration model of
``fear''-motivated behavior",
Naunyn-Schiedeberg's Arch. PharmacoL, 1984;
327:1-5), como previamente se había descrito
(Field, et al., "Automation of the rat elevated
X-maze test of anxiety." Br. J PharmacoL,
1991; 102 (Suppl.): 304P). Los animales son puestos en el
centro del laberinto en X enfrente a uno de los brazos abiertos.
Para determinar los efectos ansiolíticos, se miden las entradas y el
tiempo pasado en las medias secciones extremas de los brazos
abiertos durante el período de prueba de 5 minutos (Costall, et
al., "Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic
potential in the rat," Br. J Pharmacol., 1989; 96 (Suppl.): p
312).
El número total de posturas de cuerpo presentadas
por el animal hacia el estímulo de amenaza al mono tití por un ser
humano (ser humano parado aproximadamente a 0,5 m fuera de la reja
del mono tití y mirando fijamente a los ojos del mono tití) es
registrado durante el período de prueba de 2 minutos. Las posturas
de cuerpo logradas son miradas fijas con ojos rasgados, posturas con
el rabo, marcado de las rejas / perchas con olor, erección de pelos,
refugios y arqueo de la espalda. Cada animal es expuesto al estímulo
de amenaza dos veces en el día de la prueba y después del
tratamiento con el fármaco. La diferencia entre los dos puntajes es
analizada usando el análisis de variancia en una sola dirección,
seguido por el test 1- de Dunnett. Todos los tratamientos con el
fármaco son realizados SC al menos 2 horas después de la primera
amenaza (de control). El tiempo de pretratamiento para cada
compuesto fue de 40 minutos.
Las ratas son entrenadas para presionar palancas
por medio de recompensas de comida en cámaras de operación. El
programa consta de alternancias de cuatro períodos sin castigos de 4
minutos a intervalos variables de 30 segundos señalizados por las
luces de la cámara, y tres períodos sin castigos de 3 minutos en una
proporción fija de 5 (por un choque a través de las patas
concomitante a la entrega de comida) señalizados al apagar las luces
de la cámara. El grado de choque es ajustado para cada rata para
obtener aproximadamente de 80% a 90% de supresión de la respuesta en
comparación con la respuesta no castigada. Las ratas reciben
vehículo salino en los días de entrenamiento.
Todos los procedimientos fueron llevados según la
guía NIH del instituto nacional de sanidad de EE.UU. para el cuidado
y el uso de animales de laboratorio bajo un protocolo aprobado por
Parke-Davis Animal Use Committee. Ratones DBA
/ 2 machos, de 3 a 4 semanas fueron obtenidos de Jackson
Laboratories Bar Harbor, Maine, EE.UU. Inmediatamente antes de
la prueba anticonvulsante, los ratones fueron colocados sobre una
malla de alambre, cuadrada de 8,8 cm. de lado, suspendida de una
varilla de acero. El cuadrado fue invertido despacio a 180º y los
ratones observados durante 30 segundos. Todo ratón que fallaba en
sujetarse fue clasificado como atáxico (Coughenour L.L., McLean
J.R., Parker R.B., "A new device for the rapid measurement of
impaired motor function in mice," Pharm. Biochem. Behav.,
1977; 6(3): 351-3). Los ratones fueron
colocados en una cámara de plástico acrílico cercada (21 cm. de
altura, diámetro de aproximadamente 30 cm.) con un altavoz de alta
frecuencia (diámetro 4 cm.) en el centro de la tapa superior. Un
generador de señal de audio (modelo B - 810 de Protek) fue usado
para producir un tono sinusoidal ininterrumpido que fue barrido en
línea lineal en la frecuencia entre 8 kHz y 16 kHz una vez cada 10
milésimas de segundo. El nivel de presión de sonido medio (SPL, por
las siglas de su expresión inglesa, Sound Pressure Level)
durante el estímulo fue aproximadamente 100 dB en el piso de la
cámara. Los ratones fueron puestos dentro de la cámara y dejados
aclimatarse durante un minuto. Los ratones DBA/2 en el grupo tratado
con vehículo respondieron al estímulo de sonido (aplicado hasta que
ocurrió la extensión tónica, o durante a máximo de 60 segundos) con
una secuencia característica de convulsiones consistente en correr
disparatados seguida por convulsiones clónicos, y después junto a
extensión tónica, y definitivamente por arresto respiratorio y la
muerte en 80% o más de los ratones. En ratones tratados por
vehículo, la secuencia entera de convulsiones hasta el arresto
respiratorio dura aproximadamente 15 a 20 segundos. Fue registrada
la incidencia de todas las fases de convulsiones en los ratones
tratados con fármaco y tratados con el vehículo, y la ocurrencia de
las convulsiones tónicas se usó para calcular los valores de
ED_{50} de anticonvulsante por el análisis probit
(Litchfield J.T., Wilcoxon F. "A simplified method for evaluating
dose-effect experiments," J. Pharmacol.,
1949; 96:99-113). Los ratones fueron usados
solamente una vez para la prueba en cada punto de dosis. Los grupos
de ratones DBA / 2 (n = 5-10 por dosis) fueron
probados para convulsiones inducidas por sonido 2 horas (tiempo
antes determinado del efecto máximo) después dar el fármaco en forma
oral. Todos los fármacos en el presente estudio fueron disueltos en
agua destilada y dados por gavaje oral en un volumen de 10 ml/kg del
peso corporal. Los compuestos que eran insolubles fueron suspendidos
en carboximetocelulosa al 1%. Las dosis son expresadas como el peso
del resto activo del fármaco.
Los compuestos de la presente invención se espera
que también sean útiles en el tratamiento del dolor y los trastornos
fóbicos (Am. J. Pain Manag., 1995,
5:7-9).
Los compuestos de la presente invención se espera
que también sean útiles en el tratamiento de los síntomas de la
depresión maníaca, aguda o crónica, ataque único o recurrente.
También se espera que sean útiles en el tratamiento y/o prevención
del desorden bipolar (patente de los Estados Unidos Nº
5.510.381).
Los compuestos son útiles en los trastornos del
sueño. El método para valorarlos está descrito completamente en
Drug Development Res., 1988,
14,151-159.
Los trastornos del sueño son los desórdenes que
afectan la habilidad de caerse y/o quedarse dormidos, que suponen
dormir demasiado, o que resultan en un comportamiento anormal
relacionado con el sueño. Los trastornos del sueño incluyen, por
ejemplo, insomnio, insomnio asociado a fármacos, hiperisomnio,
narcolepsia, síndromes de insomnio, y parasomnias.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser preparados y administrados en una gran variedad de formas de
dosis orales y parenterales. Por lo tanto, los compuestos de la
presente invención pueden ser administrados por inyección, esto es,
por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea,
intraduodenal, o intraperitoneal. También, los compuestos de la
presente invención pueden ser administrados por inhalación, por
ejemplo, intranasal. Adicionalmente, los compuestos de la presente
invención pueden ser administrado por vía transdérmica. Será obvio
para los expertos en la técnica que las siguientes formas de dosis
pueden comprender como componente activo tanto un compuesto de
Formula I, como una sal farmacéutica aceptable correspondiente a un
compuesto de la fórmula
I.
I.
Para preparar composiciones farmacéuticas de los
compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticos
aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Los preparados en forma de
sólidos incluyen polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, sellos,
supositorios, y gránulos dispersables. Un portador sólido pueden ser
una o más sustancias que también pueden actuar como diluentes,
agentes saborizantes, aglutinantes, conservantes, agentes
desintegradores de tabletas, o un material encapsulador.
En los polvos, el portador es un sólido finamente
dividido que se encuentra en mezcla con el componente activo
finamente dividido.
En las tabletas, el componente activo está
mezclado con el portador que tiene las propiedades ligantes
necesarias en las proporciones apropiadas y está comprimido en la
forma y el tamaño deseado.
Los polvos y las tabletas contienen
preferentemente de cinco o diez a aproximadamente setenta por ciento
del compuesto activo. Los portadores apropiados son carbonato de
magnesio, estearato de magnesio, polvos de talco, azúcar, lactosa,
pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa,
carboximetilcelulosa de sodio, cera de baja temperatura de fusión y
manteca de cacao. El término "preparado" pretende incluir tanto
la formulación del compuesto activo con el material que le
encapsula, como a un portador que proporcione una cápsula, en la que
el componente activo con o sin otros portadores, está rodeado por un
portador que se encuentra en asociación con él. De forma análoga,
son los incluidos sellos y tabletas. Tabletas, polvos, cápsulas,
píldoras, sellos, y losanges pueden ser usados como formas de dosis
sólidas apropiadas para su administración oral.
Para preparar supositorios, una cera de baja
temperatura de fusión, como una mezcla de glicéridos de ácidos
grasos o manteca de cacao, primero es derretida y el componente
activo es dispersado homogéneamente en ella por agitación. La mezcla
homogénea fundida es vertida luego en moldes dimensionados
convenientemente, se le deja enfriar y de esta manera
solidificarse.
Los preparados de forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones de
agua o propilenglicol en agua. Para inyección parenteral los
preparados líquidos pueden ser formulados en solución como la
solución acuosa de polietilenglicol.
Las soluciones acuosas apropiadas para uso oral
pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en el agua y
añadiendo los colorantes, sabores, y apropiados agentes
estabilizadores y espesantes, como se desee.
Las suspensiones acuosas apropiadas para el uso
oral pueden ser hechas dispersando el componente activo finamente
dividido en el agua con material viscoso, como gomas naturales o
sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y
otros conocidos agentes de suspensión.
También se incluyen preparados en forma sólida
que son destinados a ser transformados, poco antes de su uso, en
preparados en forma líquida para administración oral. Tales formas
líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estos
preparados podrían contener colorantes, sabores, estabilizadores,
búferes, edulcorantes artificiales y naturales, solventes,
espesantes y agentes de solubilización además del componente
activo.
Los preparados farmacéuticos están
preferentemente en forma de dosis unitarias. En tal forma los
preparados son subdivididos en dosis unitarias conteniendo las
cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis
unitaria puede ser un preparado envasado, un paquete que contenga
cantidades discretas de preparados, como tabletas envasadas,
cápsulas, y polvos en viales o ampollas. También, la forma de dosis
unitarias puede ser unas cápsulas, tabletas, sello, o el losange
mismo, o puede un número apropiado de cualquiera de éstos en forma
envasada.
La cantidad del componente activo en unos
preparados de dosis unitarias podría ser variada o ajustada de 0,1
mg a 1 g según la aplicación especial y la potencia del componente
activo. En el uso médico, el fármaco puede ser administrado tres
veces diariamente como, por ejemplo, en cápsulas de 100 ó 300 mg. La
composición puede también, si se desea, contener otros agentes
terapéuticos compatibles.
En uso terapéutico, los compuestos utilizados en
el método farmacéutico de esta invención son administrados en la
dosis inicial de 0,01 mg a 100 mg / kg diariamente. Es preferida una
gama de dosis diaria de 0,01 mg a 100 mg / kg. Las dosis, sin
embargo, pueden ser variadas dependiendo de los requisitos del
paciente, la gravedad de la condición que se está tratando, y el
compuesto que se está empleando. La determinación de la dosis
apropiada para una situación especial está dentro de la habilidad en
la técnica. En general, el trato es iniciado con las dosis más
pequeñas que sean menores que la dosis óptima del compuesto. De ahí
en adelante, la dosis es aumentada en incrementos pequeños hasta que
es alcanzado el efecto óptimo dadas las circunstancias. Por
conveniencia, la dosis total diaria, si se desea puede ser dividida
y administrada en partes en el transcurso del día.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la
presente invención y no pretenden limitar su alcance.
Trietil-fosfono-acetato
(5.5 ml, 27,8 mmol) fue añadido despacio (durante 15 minutos) a una
suspensión de hidruro de sodio (1,06 g, 26,6 mmol) en THF (60 ml) a
0ºC en atmósfera de nitrógeno. El gas fue evolucionado y la solución
se volvió clara. A continuación (1) fue añadida
2-indanona (335 g, 25,3 mmol en THF (10 ml + 5 ml),
y la solución se dejó calentar hasta la temperatura ambiente con más
agitación durante 3 horas, después de lo cual la reacción fue
diluida con agua (150 ml) y extraída con éter (2 x 200 ml), luego
fue deshidratada (MgSO_{4}). La fase orgánica fue concentrada al
vacío. La cromatografía de columna (acetato de etilo al 40% en
heptano) dio 4,45 g (87%) del producto como un aceite.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta = 7,40 (4H,
m), 7,31 (1H, d, J7,6), 7,25 (1H, t, J7,6), 7,15 (1H,
t, J7,4), 6,7 (1H, br s), 4,18 (2H, q, J7,1), 3,52
(2H, s), 3,45 (2H, s), 3,45 (2H, s), 1,28 (3H, t, J7,2).
I.R (película fina) (cm^{-1}) v = 2981,
1782, 1734, 1613, 1461, 1369, 1174, 1029, 753.
Fue añadido nitrometano (2,1 ml, 38,88 ml) a una
solución en agitación de (2) (2,00 g, 9,9 mmol) y TBAF (1,0 m en
THF, 11,6 ml; 11,6 mmol) en THF (14 ml). La reacción fue calentada
(en baño de aceite a 60ºC) durante 5 horas, después de lo cual la
reacción fue diluida con acetato de etilo (100 ml), y lavada con HCl
1M (30 ml) y salmuera saturada (40 ml). La fase orgánica fue luego
deshidratada (MgSO_{4}) y concentrada al vacío. La cromatografía
de columna (acetato de etilo al 10% en heptano) dio una mezcla 8:1
del material / producto de partida como un aceite amarillo. El
producto fue purificado aún más por cromatografía de columna
(acetato de etilo al 10% en heptano) para producir 0,21 g (8%) del
producto como un aceite amarillo. Recuperación del material de
partida = 1,3904 g, 69%.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta = 7,26 (4H, m),
4,75 (2H, s), 4,15 (2H, q, J7,2), 3,10 (2H, d, J16,4),
2,85 (2H, d, J16), 2,71 (2H, s), 1,26 (3H, t,
J7,2).
Se sometieron a hidrogenación el compuesto (3)
(0,45 g, 1,7 mmol) y una espátula pequeña de catalizador de esponja
de níquel en metanol (100 ml) a 30ºC y una presión de 78 psi,
durante 5 horas (antes de su uso el catalizador fue lavado varias
veces, primero con agua y luego con metanol.). Después de lo cual,
la mezcla de reacción fue filtrada a través de celite y la solución
resultante se concentró a presión para dar un cuerpo sólido amarillo
/ naranja. La reacción dio un rendimiento cuantitativo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta = 7,23 - 7,10
(4H, m), 5,48 (1H, br s), 3,35 (2H, s), 3,03 (4H, s), 2,43 (2H, s),
m / z 234, (ES^{+}), correspondiente al M+1 a 100%.
Fue añadido HCl 6M (15 ml, 0,09 mol) a una
solución de (4) (0,33 g, 1,4 mmol) en dioxano (5 ml) y la solución
se calentó a reflujo (en baño de aceite a 110ºC) durante 4 horas.
Después de que la reacción se había enfriado, fue diluido con agua
(20 ml), la mezcla fue lavada con diclorometano (3 x 20 ml), y luego
concentrada al vacío. El aceite amarillo resultante fue lavado con
acetato de etilo y acetonitrilo, luego se secó más aún en evaporador
rotatorio para rendir 0,30 g (87%) del producto como un polvo
blanco.
^{1}H NMR (D_{2}O) \delta = 7,35 (4H, m),
3,35 (2H, s), 3,11 (4H, s), 2,77 (2H, s). m/z 206 (ES^{+}),
correspondiente a M+1 a 31% y 411 correspondiente a 2M + 1 en 4%.
CHN; -C_{12}H_{15}O_{2}N\cdotHCl\cdot0,5 H_{2}O
Esperado; -C, 57,19%; H; 6,63%; N, 5,59%.
Obtenido; -C, 57,49%; H, 6,83%; N, 5,59%.
Claims (14)
1. Un compuesto de la Formula I
o una sal farmacéutica aceptable
suya en la
que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y
R^{4} cada uno independientemente están ausentes o seleccionados
entre
-
\hskip0.4cm
Hidrógeno,
-
\hskip0.4cm
Halógeno,
-
\hskip0.4cm
-CN,
-
\hskip0.4cm
-NO_{2},
-
\hskip0.4cm
-CF_{3},
-
\hskip0.4cm
-OH,
-
\hskip0.4cm
-SH,
- Z - A en la que Z es -O -, - S -, o (CH_{2})_{n} en la que n es un entero de 0 a 6 y A un alquilo lineal, ramificado, o cíclico de 1 a 6 carbonos o fenilo sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre H, F, Cl, Br, I, -CN, NO_{2}, - CF_{3}, -OCH_{3}, o un alquilo lineal, ramificado, o cíclico de 1 a 6 carbonos,
- en la que m es un entero de 0 a 6, R^{5}
- es H; un alquilo lineal o ramificado, o cíclico de 1 a 6 carbonos o fenilo sustituido con 1 a 5 grupos cada uno independientemente seleccionado entre H, F, CI, Br, I , -CN, - NO_{2}, y -CF_{3},
- y R^{6} es H, alquilo lineal o ramificado, o cíclico de 1 a 6 carbonos;
- en la que o es un entero de 0 a 6,
- y R_{7} es H, alquilo de cadena lineal, ramificada, o cíclico de 1 a 6 carbonos, o fenilo sustituido con 1 a 5 grupos, cada uno independientemente seleccionado entre H, F, Cl, Br, I , - CN, - NO_{2}, y CF_{3}; o
- R^{3} y R^{4} son un anillo fenilo fusionado con el anillo al que están unidos o
- R^{3} y R^{2} son un anillo fenilo fusionado con el anillo al que están unidos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R^{1} a R^{4} están ausentes.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 que se
selecciona entre:
ácido
(2-amino-metil-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-4,7-dimetil-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-5,6-dimetil-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-4-metil-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-5-metil-indan-2-il)-acético;
ácido
(4,7-dicloro-2-amino-metil-indan-2-il)-acético;
ácido
(5,6-dicloro-2-amino-metil-indan-2-il)-acético;
ácido
(4-cloro-2-amino-metil-indan-2-il)-acético;
ácido
(5-cloro-2-amino-metil-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[b]naftaleno-2-il)-acético;
ácido
(2-Amino-metil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-2-il)-acético;
ácido
(2-amino-metil-4,7-dimetoxi-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-Amino-metil-5,6-dimetoxi-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-Amino-metil-4-metoxi-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-Amino-metil-5-metoxi-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-Amino-metil-4,7-dibromo-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-Amino-metil-5,6-dibromo-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-Amino-metil-4-bromo-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-Amino-metil-5-bromo-indan-2-il)-acético;
ácido
(4-Amino-2-amino-metil-indan-2-il)-acético;
ácido
(5-Amino-2-amino-metil-indan-2-il)-acético;
ácido
2-Amino-metil-2-carboximetil-indan-4-carboxílico;
ácido
2-Amino-metil-2-carboximetil-indan-5-carboxílico;
éster metílico del ácido
2-Amino-metil-2-carboximetil-indan-4-carboxílico,
éster metílico del ácido
2-Amino-metil-2-carboximetil-indan-5-carboxílico;
ácido
(2-Amino-metil-4-metil-amino-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-Amino-metil-5-metil-amino-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-Amino-metil-4-ciano-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-Amino-metil-5-ciano-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-Amino-metil-4-trifluorometil-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-Amino-metil-1,7-bis-trifluorometil-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-Amino-metil-5-trifluorometil-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-Amino-metil-5,6-bis-trifluorometil-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-Amino-metil-4-hidroxi-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-Amino-metil-5-hidroxi-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-Amino-metil-5-fenil-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-Amino-metil-4-fenil-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-Amino-metil-5,6-difenil-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-Amino-metil-4,7-difenil-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-Amino-metil-4,5-difenil-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-Amino-metil-4-isopropil-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-Amino-metil-5-isopropil-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-Amino-metil-4,7-diisopropil-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-Amino-metil-4-isobutil-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-Amino-metil-5-isobutil-indan-2-il)-acético;
ácido
2-Amino-metil-4-dimetil-amino-indan-2-il)-acético;
ácido
2-Amino-metil-5-dimetil-amino-indan-2-il)acético;
ácido
(2-Amino-metil-4-iodo-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-Amino-metil-5-iodo-indan-2-il)-acético;
ácido
(2-Amino-metil-4-nitro-indan
2-il)-acético; y ácido
(2-Amino-metil-5-nitro-indan-2-il)-acético.
4. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéutica eficaz de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 y un portador farmacéutico aceptable.
5. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 en la elaboración de un medicamento para
tratar la epilepsia.
6. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 en la elaboración de un medicamento para
tratar debilidad, ataques, hipocinesia, y trastornos craneales.
7. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 en la elaboración de un medicamento para
tratar trastornos neurodegenerativos.
8. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 en la elaboración de un medicamento para
tratar depresión.
9. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 en la elaboración de un medicamento para
tratar ansiedad.
10. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 en la elaboración de un medicamento para
tratar pánico.
11. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 en la elaboración de un medicamento para
tratar dolor.
12. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 en la elaboración de un medicamento para
tratar trastornos neuropatológicos.
13. Uso de un compuesto según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3 en la elaboración de un medicamento para
tratar trastornos de sueño.
14. Compuesto de una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 para uso en medicina.
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