ES2228524T3 - Aminoacidos policiclicos fundidos utilizados como agentes farmaceuticos. - Google Patents

Aminoacidos policiclicos fundidos utilizados como agentes farmaceuticos.

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ES2228524T3
ES2228524T3 ES00929701T ES00929701T ES2228524T3 ES 2228524 T3 ES2228524 T3 ES 2228524T3 ES 00929701 T ES00929701 T ES 00929701T ES 00929701 T ES00929701 T ES 00929701T ES 2228524 T3 ES2228524 T3 ES 2228524T3
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Abstract

Un compuesto de la Formula I o una sal farmacéutica aceptable suya en la que: R1, R2, R3, y R4 cada uno independientemente están ausentes o seleccionados entre Hidrógeno, Halógeno, -CN, -NO2, -CF3, -OH, -SH, Z - A en la que Z es -O -, - S -, o (CH2)n en la que n es un entero de 0 a 6 y A un alquilo lineal, ramificado, o cíclico de 1 a 6 carbonos o fenilo sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre H, F, CI, Br, I, -CN, NO2, - CF3, -OCH3, o un alquilo lineal, ramificado, o cíclico de 1 a 6 carbonos, en la que m es un entero de 0 a 6, R5 es H; un alquilo lineal o ramificado, o cíclico de 1 a 6 carbonos o fenilo sustituido con 1 a 5 grupos cada uno independientemente seleccionado entre H, F, CI, Br, I, - CN, - NO2, y -CF3, y R6 es H, alquilo lineal o ramificado, o cíclico de 1 a 6 carbonos; en la que o es un entero de 0 a 6, y R7 es H, alquilo de cadena lineal, ramificada, o cíclico de 1 a 6 carbonos, o fenilo sustituido con 1 a 5 grupos, cada uno independientemente seleccionado entre H, F, CI, Br, I, - CN, - NO2, y CF3; o R3 y R4 son un anillo fenilo fusionado con el anillo al que están unidos o R3 y R2 son un anillo fenilo fusionado con el anillo al que están unidos.

Description

Aminoácidos policíclicos fundidos utilizados como agentes farmacéuticos.
Compuestos de la fórmula
1
en la que R_{1} es hidrógeno o un radical alquilo inferior y n es 4, 5, ó 6 se dan a conocer en la patente de los Estados Unidos Nº 4.024.175 y en su patente divisionaria de los Estados Unidos Nº 4.087.544. Los usos descritos son: el efecto protector en contra del calambre producido por la tiosemicarbazida; acción protectora en contra del calambre por cardiazol; enfermedades cerebrales, epilepsia, ataques de debilidad, hipocinesia y traumas craneales; y mejora de las funciones cerebrales. Los compuestos son útiles en los pacientes geriátricos.
Compuestos de la fórmula
2
o una sal farmacéutica aceptable suya, en la que:
R
es hidrógeno o un alquilo inferior;
R^{1} hasta R^{14} cada uno se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, fenilo, flúor, bencilo, cloro, bromo, hidroxi, hidroximetilo, amino, amino-metilo, trifluorometilo, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{15}, -CH_{2}CO_{2}H, -CH_{2}CO_{2}, -OR^{15}-, R^{15} en la que R^{15} es un alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 carbonos, fenilo, o bencilo, y R^{1} hasta R^{8} que no son simultáneamente hidrógeno, se conocen en la solicitud provisional de patente de los Estados Unidos, número de serie 60 / 097.685, presentada en 8 de Agosto de 1998.
La solicitud de patente mundial WO 93/08799 cubre un compuesto de la Formula I
3
En la que:
R_{1} es -X(CH_{2})_{n}Ar o -X(CH_{2})_{n}R_{8} o
4
R_{2} es hidrógeno, Ar o (c);
P_{1} es -X(CH_{2})_{n}R_{8};
P_{2} es -X(CH_{2})_{n}R_{8}, o - XR_{9}Y;
R_{3} y R_{5} son independientemente hidrógeno, R_{11}, OH, alcoxi C_{1-8}, S(O)_{g}R_{11}, N(R_{6})_{2}, Br, F, I , Cl, CF_{3}, NHCOR_{6}, -XR_{9}-Y o -X(CH_{2})_{n}R_{8} en la que los grupos metileno -X(CH_{2})_{n}R_{8} pueden ser no sustituidos o sustituidos por uno o más grupos -(CH_{2})_{n}Ar;
R_{4} 
\hskip0.4cm
es hidrógeno, R_{11}, OH, alcoxi C_{1-5}, S(O)_{q}R_{11}, N(R_{6})_{2}, - X(R_{11}), Br, F, I, Cl o NHCOR_{6} en la que alcoxi C_{1-5} puede ser no sustituido o sustituido junto a metoxi OH o halógeno;
R_{6}
es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4};
R_{7}
es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o -(CH_{2})_{n}ArC_{1-4};
R_{8}
es hidrógeno, R_{11}, CO_{2}H, PO_{3}H_{2}, P(O)(OH)R_{7} o tetrazol;
R_{9} 
\hskip0.4cm
es alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10} o fenilo, todos los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos por uno o más OH, N(R_{6})_{2}, COOH, halógeno o alquilo XC_{1-5};
R_{10}
es R_{3} o R_{4};
R_{11} 
\hskip0.4cm
es alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, todos los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos por uno o más OH, CH_{2}OH, N(R_{6})_{2} o halógeno;
X
es (CH_{2})_{n}, O, NR_{6} o S(O)_{q};
Y
es CH_{3} o -CH_{2}X(CH_{2})_{n}Ar;
Ar
es:
5
naftilo, indolilo, piridilo o tienilo, oxazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, o pirimidilo; todos los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos por uno o más grupos R_{3} o R_{4};
A
es C = O o [C(R_{6})_{2}]_{m},
B
es -CH_{2}- o O-;
Z_{1} y Z_{2} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, OH, alcoxi C_{1-8}, S(O)_{q}C_{1-8}, alquilo N(R_{6})_{2}, Br, F, I, Cl, NHCO -X(CH_{2})_{n}R_{8}, fenilo, bencilo o cicloalquilo C_{3-6} en la que el alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} o alquinilo C_{2-8} pueden opcionalmente estar sustituidos por COOH, OH, CO(CH_{2})_{n}CH_{3}, CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R_{6})_{2}, o halógeno; o Z_{1} y Z_{2} juntos podrían ser - O - A - O - sobre carbonos contiguos;
Z_{3}
es Z_{1} o XR_{9}Y;
q
es cero, uno o dos;
n
es un entero de 0 a seis;
m 
\hskip0.4cm
es 1, 2 ó 3; y la línea punteada indica la presencia opcional de un doble enlace; o una sal farmacéutica aceptable suya; con la condición de que:
\bullet R_{2} 
\hskip0.2cm
no es hidrógeno cuando X es S(O)_{q};
\bullet Cuando el doble enlace opcional está presente hay solamente un R_{10} y no hay P_{1},
\bullet El compuesto de fórmula I no es ácido (1RS)-1,3 difenil-indeno-2-carboxílico; ácido (cis,cis)-(1RS, 3SR)-1,3-difenil-indano-2-carboxílico; ácido (1RS)-3-[3-metil-1- fenil -(1 H)-ind-2-en-il]propiónico; o ácido (1RS)-2[1,3-difenil-(1H)-ind-2-en-2-il)] etanoico.
El documento WO 94/25013 cubre un compuesto de la fórmula (I):
6
en la que:
R_{1}
es -X(CH_{2})_{n}Ar o -X(CH_{2})_{n}R_{8}o
7
R_{2}
es hidrógeno, Ar, alquilo C_{1-4} o (c);
P_{1}
es -X(CH_{2})_{n}R_{8};
P_{2}
es -X(CH_{2})_{n} R_{8}, o -X-R_{9} - Y;
R_{3} y R_{5} son independientemente hidrógeno, R_{11}, OH, alcoxi C_{1-8}, S(O)_{q}R_{11}, N(R_{6})_{2}, Br, F, I , Cl, CF_{3}, NHCOR_{6}, R_{11}CO_{2}R_{7}, -X-R_{9}-Y, o -X(CH_{2})_{n}R_{8}, en la que cada grupo metileno dentro de -X(CH_{2})_{n}R_{8} podría ser no sustituido o sustituido por uno o dos grupos - (CH_{2})_{n}Ar:
R_{4} 
\hskip0.4cm
es hidrógeno, R_{11}, OH, alcoxi C_{1-5}, S(O)_{q}R_{11}, N(R_{6})_{2}, -X(R_{11}), Br, F, I , Cl, o NHCOR_{6} en la que alcoxi C_{1-5} puede ser no sustituido o sustituido por OH, metoxi o halógeno;
R_{6}
es independientemente hidrógeno o alquilo C_{14};
R_{7} 
\hskip0.4cm
es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10} o alquenilo C_{2-8}, todos los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos por uno o más OH; N(R_{6})_{2}, CO_{2}R_{12}, halógeno o alquilo XC_{1-5}; o R_{7} es (CH_{2})_{n}Ar;
R_{8} 
\hskip0.4cm
es hidrógeno, R_{11}, CO_{2}R_{7}, CO_{2}C(R_{11})_{2}O(CO)XR_{7}, PO_{3}(R_{7})_{2}, SO_{2}NR_{7}R_{11}, CONR_{7}SO_{2}R_{11}, SO_{3}R_{7}, SO_{2}R_{7},
P(O)(OR_{7})R_{7}, CN, C(O)N(R_{6})_{2}, CO_{2}(CH_{2})_{m}C(O)N(R_{6})_{2}, R, C(R_{11})_{2}N(R_{7})_{2}, tetrazol o OR_{6};
R_{9} 
\hskip0.4cm
es (CH_{2})_{n}, alquilo C_{1-10} divalente, alquenilo C_{2-10} divalente, o fenilo, todos los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos halógeno, uno o más OH, N(R_{6})_{2}, COOH, o podría ser de >C= 0 o alquilo XC_{1-5}
R_{10}
es R_{3} o R_{4}
R_{11} 
\hskip0.4cm
es hidrógeno, Ar, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, todos, los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos por uno o más OH, CH_{2}OH, N(R_{6})_{2} o halógeno:
R_{12} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-7};
X
es (CH_{2}), O, NR_{6} o S(O)_{q};
Y
es CH_{3} o -X(CH_{2})_{n}Ar;
Ar
es:
8
naftilo, indolilo, piridilo, tienilo, oxazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo; morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, o pirimidilo; todos, los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos por uno o más grupos R_{3} o R_{4};
A
es C=O, o [C(R_{6})_{2}]_{m};
B
es -CH_{2}- o -O-;
Z_{1} y Z_{2} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, OH, alcoxi C_{1-8}, alquilo S(O)_{q}C_{1-8}, N(R_{6})_{2}, Br, F, I, Cl, NHCOR_{6}, -X-R_{9}-Y, -X(CH_{2})_{n}R_{8}, fenilo, bencilo o cicloalquilo C_{3-6} en la que estos alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} o alquinilo C_{2-8} pueden opcionalmente estar sustituidos por COOH, OH, CO(CH_{2})_{n}CH_{3}, CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R_{6})_{2}, o halógeno; o Z_{1} y Z_{2} juntos pueden ser -O-A-O- en carbonos contiguos;
Z_{3}
es Z_{1} o -X-R_{9}-Y;
q
es cero, uno o dos;
n
es un número entero de 0 a seis;
m
es 1, 2 ó 3;
y la línea punteada indica la presencia opcional de un doble enlace; o una sal farmacéutica aceptable suya; con la condición de que:
R_{2}
sea hidrógeno, Ar o (c);
P_{1}
sea -X(CH_{2})_{n}R_{8};
P_{2}
sea -X(CH_{2})_{n}R_{8}, o -XR_{9}Y;
R_{3} y R_{5} son independientemente hidrógeno, R_{11}, OH, alcoxi C_{1-8}, S(O)_{q}R_{11}, N(R_{6})_{2}, Br, F, I, Cl, CF_{3}, NHCOR_{6}, -XR_{9}-Y o -X(CH_{2})_{n}R_{8} en la que estos grupos metileno -X(CH_{2})_{n}R_{8} pueden opcionalmente estar sustituidos por uno o más grupos -(CH_{2})_{n}Ar:
R_{4} 
\hskip0.8cm
es hidrógeno, R_{11}, OH, alcoxi C_{1-5}, S(O)_{q}RN(R_{6})_{2}, -X(R_{11}), Br, F, I, Cl o NHCOR_{6} en la que los alcoxi C_{1-5} pueden estar sustituidos o no sustituidos por OH, metoxi o halógeno;
R_{6}
es independientemente hidrógeno o alquilo C_{14};
R_{7}
es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-6} o (CH_{2})_{n}Ar;
R_{8}
es hidrógeno, R_{11}, CO_{2}H, PO_{3}H_{2}, P(O)(OH)R_{7} o tetrazol;
R_{9} 
\hskip0.8cm
es alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10} o fenilo, todos los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos por uno o más OH, N(R_{6})_{2}, COOH, halógeno o XC_{1-5} alquilo;
R_{10}
es R_{3} o R_{4};
R_{11} 
\hskip0.8cm
es alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8} todos los cuales pueden ser no sustituidos o sustituidos por uno o más OH, CH_{2}OH, N(R_{6})_{2} o halógeno;
X
es (CH_{2})_{n}, O, NR_{6} o S(O)_{q};
Y
es CH_{3} o -CH_{2}X(CH_{2})_{n}Ar;
Ar
es:
9
naftilo, indolilo, piridilo o tienilo, oxazolidinilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo; morfolinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, o pirimidilo; todos, los cuales pueden estar no sustituidos o sustituidos por uno o más grupos R_{3} o R_{4},
A
es C = O, o [C(R_{6})_{2}] m;
B
es - CH_{2} - o -O-;
Z_{1} y Z_{2} son independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8}, alquinilo C_{2-8}, OH, alcoxi C_{1-8}, alquilo S(O)qC_{1-8}, N(R_{6})_{2}, Br, F, I , Cl, NHCOR_{6}, -X(CH_{2})_{n}R_{8}, fenilo, bencilo o cicloalquilo C_{3-6}, en la que el alquilo C_{1-8}, alquenilo C_{2-8} o alquinilo C_{2-8} pueden opcionalmente estar sustituidos por COOH, OH, CO(CH_{2})_{n}CH_{3},
CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R_{6})_{2}, o halógeno; o Z_{1} y Z_{2} juntos podrían ser - O - A - O - sobre carbonos contiguos;
Z_{3}
es Z_{1} o -X- R_{9-}Y;
q
es cero, uno o dos;
n
es un entero de 0 a seis;
m
es 1, 2, ó 3; se excluyen
\hskip0.3cm
CO(CH_{2})_{n}CH_{3}, CO(CH_{2})_{n}CH_{2}N(R_{6})_{2}, o halógeno; o Z_{1} y Z_{2} juntos podrían ser – O - A - O - en carbonos contiguos
Z_{3}
es Z_{1} o -X- R_{9-}Y;
q
es cero, uno o dos;
n
es un entero de 0 a seis;
m 
\hskip0.4cm
es 1, 2, ó 3; y la línea punteada indica la presencia opcional de un enlace doble; o una sal farmacéutica aceptable suya; con la condición de que
R_{2} no sea hidrógeno cuando X es S(O)_{q};
Cuando el doble enlace opcional está presente esté solamente un R_{10} y no esté P_{1}, y P_{2} no sea NR_{6}R_{9}Y-:
cuando el doble enlace opcional esté presente en la fórmula (I) y X - R_{2} esté fijado al doble enlace, X no sea NR_{6};
Cuando el enlace doble opcional esté presente y R_{1} esté fijado directamente al enlace doble, R_{1} no sea NR_{6}AR;
Cuando R_{3}, R_{5}, Z_{1}, Z_{2}, o Z_{3} sean -X(CH_{2})_{n}R_{8} y n no sea O, X sea oxígeno o NR_{6} cuando R_{8} sea OR_{6} o CO_{2}H-
cuando R_{8} sea CO_{2}C(R_{11})_{2}O (CO)XR_{7}, X no sea S(O)_{q};
el compuesto de la Fórmula I no sea ácido (1RS)-1,3-difenil-indeno-2-carboxílico; ácido (cis,cis)-(1RS,3SR)-1,3-difenil-indano-2-carboxílico; (ácido 1RS)-3-[3-Metil-1-fenil-(1H)-ind-2-en-1-il]propiónico; o ácido (1RS)-2[1,3-difenil-(1H)-ind-2-en-2-2-il]etanoico; ácido 1,3-difenilo; -1-etoxi-indeno-2-carboxílico; 1,2,3-trifenil-indeno; 1,3-difenil-indeno; 1-(2,3-dimetil-2-buteno-il)-1,3-difenil-indeno; 1,3-difenil-2-metil-indeno; 1-3-difenil-2-metil-indano; 1,3-difenil-indano; 5,6-dimetoxi-1,3-dimetoxi-indeno; 1,3-bis(4,5-dimetoxi-2-hidroxifenilo) -5,6-dimetoxi-indano;
1,3-bis(3,4-dimetoxi-fenilo)-5,6-dimetoxi-indano; 1,3-difenil-2-metoxi-indeno, 1,3-difenil-2-etoxi-indeno, o ácido 5-fluoro-2-metil-indeno-3-acético;
y más aún con la condición de que los compuestos en la que:
R_{1}
es - X(CH_{2})_{n}Ar o -X(CH_{2})_{n}R_{8} o
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Sumario de la invención
Los compuestos, profármacos, y sales farmacéuticas aceptables son útiles en una variedad de trastornos que incluyen: epilepsia, ataques de debilidad, hipocinesia trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, depresión, ansiedad, pánico, dolor, trastornos neuropatológicos y de sueño.
Los compuestos son aquellos de la Formula I
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en la que R^{1} hasta R^{4} son como se describen más abajo.
Los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos, en los que R^{1} hasta R^{4} está ausente.
Especialmente preferidos son:
ácido (2 amino-metil-indano-2-il)-acético:
ácido (2-amino-metil-4,7-dimetil-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-5,6-dimetil-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-4-metil-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-5-metil-indano-2-il)-acético;
ácido (4,7-dicloro-2-amino-metil-indano-2-il)-acético;
ácido (5,6-dicloro-2-amino-metil-indano-2-il)-acético;
ácido (4-cloro-2-amino-metil-indano-2-il)-acético;
ácido (5-cloro-2-amino-metil-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-2,3-dihidro-1H-cictopenta[b]naftaleno-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-4,7-dimetoxi-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-5,6-dimetoxi-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-4-metoxi-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-5-metoxi-indano-2-il)-acético;
ácido (2-Amino-metil-4,7-dibromo-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-5,6-dibromo-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-4-bromo-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-5-bromo-indano-2-il)-acético;
ácido (4-amino-2-amino-metil-indano-2-il)-acético;
ácido (5-amino-2-amino-metil-indano-2-il)-acético;
ácido 2-amino-metil-2-carboximetil-indano-4-carboxílico;
ácido 2-amino-metil-2-carboximetil-indano-4-carboxílico;
ácido 2-amino-metil-2-carboximetil-indano-5-carboxílico;
éster metílico del ácido 2-amino-metil 2-carboximetil-indano-4-carboxílico;
éster metílico del ácido 2-amino-metil-2-carboximetil-indano-5-carboxílico
ácido (2-amino-metil-4-metil-amino-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-5-metil-amino-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-4-ciano-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-5-ciano-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-4-trifluorometil-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-4,7-bis-trifluorometil-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-5-trifluorometil-indano-2-il)acético;
ácido (2-amino-metil-5,6-bis-trifluorometil-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-4-hidroxi-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-5-hidroxi-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-5-fenil-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-4-fenil-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-5,6-difenil-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-4,7-difenil-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-4,5-difenil-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-4-isopropil-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-5-isopropil-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-4,7-diisopropil-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-4-isobutil-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-5-isobutil-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-4-dimetil-amino-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-5-dimetil-amino-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-4-iodo-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-5-iodo-indano-2-il)-acético;
ácido (2-amino-metil-4-nitro-indano-2-il)-acético;
y ácido (2-amino-metil-5-nitro-indano-2-il)-acético.
Más aún, la presente invención consiste en compuestos farmacéuticos de uno o más compuestos de la anterior Formula I en combinación con un portador farmacéutico aceptable.
Los compuestos de la presente invención son agentes útiles en el tratamiento de epilepsia, ataques de debilidad, hipocinesia, trastornos craneales, trastornos neurodegenerativos, depresión, ansiedad, pánico, dolor, trastornos neuropatológicos y de sueño.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de Formula I a continuación serán más lipófilos en su naturaleza y por lo tanto más capaces de pasar al intestino y al otro lado de la barrera de la sangre / el cerebro por difusión pasiva. Los compuestos se espera que tengan una duración de acción más larga.
Los compuestos de la presente invención y sus sales y profármacos farmacéuticos aceptables son como se definen por la Fórmula I presentada más arriba o una sal suya farmacéutica aceptable en la que:
R_{1}, R_{2}, R_{3}, y R_{4} 
\hskip0.6cm
están cada una independientemente ausentes, o son seleccionadas entre
Hidrógeno,
Halógeno,
-CN.
-NO_{2},
-CF_{3},
-OH,
-SH,
Z - A en la que Z es - O -, - S -, o (CH_{2})_{n} en la que n es un entero de 0 a 6 y A es un alquilo lineal, ramificado, o cíclico de 1 a 6 carbonos o fenilo, sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre H, F, Cl, Br, I , - N, NO_{2} -, - F_{3}, OCH_{3} -, o un alquilo lineal, ramificado, o cíclico de 1 a 6 carbonos;
12 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que m es un entero de 0 a 6, R^{5} es H, un alquilo lineal, ramificado o cíclico de 1 a 6 carbonos o fenilo sustituido con 1 a 5 grupos cada uno seleccionado independientemente entre H, F, Cl, Br, I , CN-, - NO_{2}, y CF_{3}, y R_{6} es H, alquilo lineal o ramificado o cíclico de 1 a 6 carbonos;
13
en la que o es un entero de 0 a 6, y R^{7} es H, alquilo de cadena lineal, ramificada, o cíclico de 1 a 6 carbonos, o fenilo sustituido con 1 a 5 grupos cada uno seleccionado independientemente, entre H, F, Cl, Br I , CN -, - NO_{2}, y CF_{3} o
R_{3} y R_{4} son un anillo fenilo fusionado con el anillo al que están unidos o
R_{3} y R_{2} son un anillo fenilo unido al anillo al que están unidos.
El término "alquilo" es un grupo lineal y ramificado, o cíclico de 1 a 6 átomos de carbono incluye, pero no se limita a metilo, etilo, propilo, n-propilo, isopropilo, butilo, 2-butilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, n-hexilo, ciclopropilo, o ciclopentilo.
Son grupos preferidos metilo y tert-butilo.
Los grupos fenilo pueden ser no sustituidos o sustituidos de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre hidrógeno, halógeno, lineal, ramificado, o alquilo cíclico de 1 a 6 carbonos, - CF_{3}, -CN, - NO_{2} o OCH_{3}-.
El halógeno incluye flúor, bromo, cloro y yodo.
Debido a que los aminoácidos son anfotéricos, sales farmacológicas compatibles cuando R es hidrógeno pueden ser sales de ácidos inorgánicos u orgánicos apropiados, por ejemplo, cítrico, clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, oxálico, y láctico, málico, salicílico, malónico, maleico, succínico y ascórbico. Comenzando de los hidróxidos o carbonatos correspondientes, son formadas sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo, de sodio, potasio, magnesio, o calcio Sales también pueden ser preparadas con iones de amonio cuaternario con, por ejemplo, el ión tetrametil-amonio.
Profármacos de los compuestos I son incluidos en el alcance de la presente invención. Son conocidos los ésteres aminoacil(-glicólicos y -lácticos) como los profármacos de aminoácidos (Wermuth C.G.., Chemistry and Industry, 1980: 433-435). El grupo carbonilo de los aminoácidos puede ser esterificado por medios conocidos. Los profármacos y fármacos blandos son conocidos en la técnica (Palomino E. Drugs of the future. 1990; 15 (4): 361-368).
La eficacia de un fármaco administrada de forma oral es dependiente del transporte eficiente del fármaco al otro lado del epitelio de las mucosas y su estabilidad en la circulación entero-hepática. Los fármacos que son eficaces después de la administración parenteral, pero menos eficaces de forma oral, o cuya vida media en plasma es considerada demasiado corta, pueden ser modificados químicamente en forma de un profármaco.
Un profármaco es un fármaco que ha sido modificado químicamente y puede ser biológicamente inactivo en su sitio de acción, pero que puede ser degradado o modificado por uno o más procesos enzimáticos u otros in vivo en la forma ascendiente bioactiva.
Este fármaco, o profármaco, químicamente modificado debe tener un perfil farmacocinético diferente al ascendiente, lo que le permite una absorción más fácil al otro lado del epitelio de las mucosas, la mejor formulación salina y/o solubilidad, estabilidad sistémica mejorada (por ejemplo, para un aumento en la vida media en plasma). Estas modificaciones químicas pueden ser:
1) Derivados de ésteres o amidas que pueden ser escindidos por, por ejemplo, esterazas o lipasas. Para los derivados de ésteres, el éster es derivado del resto de ácido carboxílico de la molécula de fármaco por medios conocidos. Para los derivados de amidas, la amida puede ser derivada del resto de ácido carboxílico o del resto de amina de la molécula del fármaco por medios conocidos.
2) Péptidos que pueden ser reconocidos por proteinazas específicas o no especificas. Un péptido puede ser acoplado a la molécula del fármaco vía la formación del enlace de amida con la amina o el resto del ácido carboxílico de la molécula del fármaco por medios conocidos.
3) Derivados que se acumulan en un sitio de acción a través de la selección por membrana de una forma de profármaco o forma de profármaco modificado,
4) Cualquier combinación de 1 a 3.
La investigación en curso en los experimentos con animales ha mostrado que la absorción oral de ciertos fármacos puede ser incrementada por la preparación de sales cuaternarias "blandas". La sal cuaternaria es denominada una sal cuaternaria "blanda" ya que, a diferencia de las sales cuaternarias normales, por ejemplo, R-N^{+}(CH_{3}), puede liberar el fármaco activo por hidrólisis.
Las sales cuaternarias blandas tienen propiedades físicas útiles comparadas con el fármaco básico o sus sales. La solubilidad en agua puede ser incrementada comparada con la de otras sales, como el cloruro, pero lo más importante podría ser una absorción aumentada del fármaco en el intestino. La absorción aumentada es probablemente atribuible al hecho de que la sal cuaternaria "blanda" tiene propiedades de agente tensioactivo y es capaz de moldear micelas y pares iónicos sin ionizar con ácidos biliares, etc., traspasar el epitelio intestinal más eficazmente. El profármaco, después de la absorción, es rápidamente hidrolizado con la liberación del fármaco ascendiente activo.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir tanto en formas no solvatadas, como en formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas. En general, las formas solvatadas, incluyendo formas hidratadas, son equivalentes a las formas no solvatadas y se pretende sean abarcadas dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos de la presente invención poseen uno o más centros quirales y cada centro podría existir en la configuración R(D) o S(L). La presente invención incluye todas las formas enantioméricas y epiméricas, tanto como sus mezclas apropiadas. Por ejemplo, el compuesto del Ejemplo 1 es una mezcla de todos los cuatro estereoisómeros posibles. El compuesto del Ejemplo 6 es uno de los isómeros. La configuración de los centros de los carbono del anillo ciclohexano podría ser R o S en estos compuestos, donde puede ser definida una configuración.
Se usó el ensayo de unión de radioligandos usando [^{3}H]gabapentina y de las subunidades \alpha2\delta derivadas de los tejidos cerebrales porcinos (véase Gee N.S., Brown J. P., Dissanayake V.U.K., Offord J., Thurlow R., Woodruff G.N., "The Novel Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the alb Subunit of a Calcium Channel," J. Biol. Chem., 1996; 271: 5879-5776).
TABLA 1
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La Tabla 1 más arriba indica la afinidad ligante de los compuestos de la presente invención a la subunidad \alpha2\delta; y resulta de un modelo animal.
Los compuestos de la presente invención son comparados con Neurontin®, un fármaco comercializado eficaz en el tratamiento de trastornos tales como la epilepsia. Neurontin® es el ácido 1-(amino-metil)- ciclohexano-acético con la fórmula estructural
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Gabapentina (Neurontin®) está aproximadamente a 0,10 a 0,12 \muM en este ensayo. Se espera que los compuestos de la presente invención, por tanto, presenten propiedades farmacológicas comparables a la gabapentina. Por ejemplo, como agentes para ataques, ansiedad y dolor.
La presente invención también se refiere al uso terapéutico de los compuestos miméticos como agentes para los trastornos neurodegenerativos.
Tales trastornos de neurodegenerativos son, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, y la esclerosis amiotrófica lateral.
La presente invención también abarca tratar los trastornos neurodegenerativos denominados lesiones cerebrales agudas. Estos incluyen pero no se limitan a: apoplejía, trauma cerebral y asfixia.
La apoplejía hace referencia a una enfermedad vascular cerebral y también puede referirse a un incidente vascular cerebral (CVA, por las siglas de su expresión inglesa, Cerebral Vascular) e incluye apoplejía tromboembólica aguda. La apoplejía incluye la isquemia tanto focal como global. También incluye las convulsiones isquémicas cerebrales, otros problemas vasculares cerebrales pasajeros, acompañados de la isquemia cerebral. Un paciente que sufre endarterectomía de carótida específicamente u otros procedimientos quirúrgicos cerebrovasculares o vasculares en general, o procedimientos vasculares diagnósticos, incluyendo la angiografía cerebral.
Otros incidentes son trauma de cabeza, trauma de médula espinal, o lesiones de anoxia general, hipoxia, hipoglicemia, hipotensión tanto como lesiones similares vistas durante los procedimientos de embolia, hiperfusión, e hipoxia.
La presente invención sería útil en todo un diapasón de incidentes, por ejemplo, durante la operación de bypass cardíaco, en los incidentes de hemorragias intracraneales, en asfixia perinatal, en paro cardíaco y estado epiléptico.
El término dolor hace referencia tanto al dolor agudo como al crónico.
El dolor agudo es generalmente efímero y está relacionado con la hiperactividad del sistema nervioso comprensivo. Sus ejemplos son el dolor postoperatorio y alodinia.
El dolor crónico es definido como el dolor que generalmente persiste de 3 a 6 meses e incluye dolores somatogénico y psicogénico. El otro dolor es nociceptivo.
Todavía el otro dolor es causado por lesión o infección de nervios sensoriales periféricos. Incluye, pero no se limita al dolor de trauma de nervios periféricos, infección de virus herpes, diabetes mellitus, causalgia, avulsión plexuses, neuroma, amputación de miembro, y vasculitis. El dolor neuropático es también causado por el daño neurológico debido a alcoholismo crónico, infección por el virus de inmunonodeficiencia humana, hipotiroidismo, uremia, o deficiencias en vitaminas. El dolor neuropático incluye, pero ser no se limita al dolor causado por lesión neurológica como, por ejemplo, el dolor que sufren los diabéticos.
El dolor psicogénico es aquel que ocurre sin un origen orgánico, como el dolor bajo de espalda, dolor facial atípico, dolor de cabeza crónico.
Otra clase de dolores es el dolor incitante, el dolor osteoartrítico, la neuralgia del trigémino, el dolor del cáncer, neuropatía diabética, el síndrome de pierna intranquila, la neuralgia herpética y postherpética aguda, causalgia; avulsión plexuses braquial, neuralgia occipital, gota, miembros fantasmas, quemaduras, y las otras formas de neuralgia, el síndrome de dolor neuropático e idiopático.
Un médico experto podrá determinar la situación apropiada, en la que los sujetos son susceptibles a, o en el riesgo de, por ejemplo, apoplejía, así como sufrir de apoplejía para administración por los métodos de la presente invención.
Los compuestos de la presente invención también se espera sean útiles en el tratamiento de la depresión. La depresión puede ser el resultado de enfermedad orgánica, secundaria a la tensión relacionada con una pérdida personal, o idiopática en origen. Hay una tendencia poderosa para la ocurrencia familiar de algunas formas de depresión que indican una causa mecanicista para, por lo menos, algunas formas de depresión. La diagnosis de la depresión es hecha principalmente por cuantificación de las alteraciones en el estado de ánimo de los pacientes. Las evaluaciones del estado de ánimo son en general llevada a cabo por un médico o cuantificadas por un neurosicólgo usando escalas de clasificación validadas, como la escala de clasificación de depresión de Hamilton o la escala de clasificación psiquiátrica breve. Numerosas otras escalas han sido desarrolladas para cuantificar y medir el grado de las alteraciones de estado de ánimo en pacientes con depresión, tales como insomnio, dificultad para la concentración, falta de energía, sentimientos de inutilidad y culpa. Los padrones para la diagnosis de la depresión así como de todas las diagnosis psiquiátricas se recogen en el "Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales" (cuarta edición) referido como el manual DSM - IV - R editado por la Asociación Psiquiátrica Estadounidense, 1994.
GABA es un neurotransmisor inhibitorio con el sistema nervioso central. Dentro del contexto general de la inhibición, parece probable que la mimética del GABA podría disminuir o impedir la función cerebral y podría por tanto disminuir la velocidad de la función, y reducir el estado de ánimo que resulta en depresión.
Los compuestos de la presente invención pueden causar un efecto anticonvulsivo a través del aumento del GABA recién creado en el cruce sináptico. Si la gabapentina efectivamente incrementa los niveles del GABA, o la eficacia del GABA en el cruce sináptico, entonces podría ser clasificado como un mimético de GABA y podría disminuir o impedir la función cerebral y podría, por tanto, disminuir la velocidad de la función y reducir el estado de ánimo que resultaba en depresión.
El hecho de que un agonista del GABA o mimético del GABA podría trabajar sólo de manera opuesta a incrementar el estado de ánimo y por lo tanto, ser un antidepresivo, es un nuevo concepto, diferente de la opinión predominante hasta ahora de la actividad del GABA.
Los compuestos de la presente invención también se espera que sean útiles en el tratamiento de la ansiedad y del pánico, como se demuestra por medio de procedimientos farmacológicos estándares.
Los compuestos de la presente invención también se espera sean útiles en el tratamiento de los trastornos del sueño.
Materiales y métodos Hiperalgesia inducida por Carrageenina
Los umbrales de presión nociceptiva fueron medidos por la prueba de presión de la garra de rata, usando un analgesímetro (método Randall-Selitto: Randall L.O. and Selitto J.J., "A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue," Arch. Int. Pharmacodyn., 1957; 4:409-419). Ratas machos Sprague - Dawley (70-90 g) fueron entrenadas en este instrumento antes del día de la prueba. La presión fue aplicada a la garra trasera de cada rata gradualmente y los umbrales nociceptivos fueron determinados como la presión (g) requerida para elicitar el retraimiento de la garra. Un punto aislado de 250 g se usó para prevenir cualquier daño del tejido de la garra. En el día de prueba, fueron tomadas dos a tres mediciones del punto de partida antes de que a los animales fueran administrados 100 \mul de carrageenina al 2% por inyección intraplantar en la garra trasera derecha. Los umbrales nociceptivos fueron tomados otra vez 3 horas después de la administración de carrageenina para determinar que animales estaban presentando hiperalgesia. Los animales fueron medicados con gabapentina (3-300 mg, s.c.), morfina (3 mg / kg, s.c.) o salino a 3,5 horas después de la administración de carrageenina y los umbrales nociceptivos fueron examinados a las 4, 4,5 y 5 horas después de la administración de carrageenina.
Fue evaluado el cloruro del ácido (R) - 2 - Aza – spiro[4.5]decano - 4- carboxílico en el modelo anterior de hiperalgesia inducida por carrageenina. El compuesto fue medicado de forma oral a razón de 30 mg / kg, y posdosis de 1 hora dio un por ciento de efecto máximo posible (MPE, por las siglas de su expresión inglesa, Maximum Possible Effect) de 53%. En posdosis de 2 horas, dio solamente un MPE del 46%.
Convulsiones tónicas inducidos por semicarbazida
Los convulsiones tónicas en ratones son producidos por administración subcutánea de semicarbazida (750 mg / kg). Es notada la latencia para la extensión tónica de las garras anteriores. Cualquier ratón que no convulsione dentro 2 horas después de la semicarbazida es considerado protegido y dado un puntaje de latencia máxima de 120 minutos.
Animales
Ratas machos Hooded Lister (200-250g) son obtenidos de Interfauna (Huntingdon, R.U.) y ratones machos TO (20-25 g) son obtenidos de Bantin y Kingman (Hull, R.U.). Ambas especies de roedores son alojadas en grupos de seis. Diez monos tití (Callithrix Jacchus) del "Common" con peso entre 280 y 360 g, criados en la Facultad de Medicina de la Universidad de Manchester (Manchester, R.U.) son alojados en pares. Todos los animales son alojados bajo un ciclo de luz / oscuridad de 12 horas (se encienden a las 07,00 horas) y con comida y agua ad libitum.
Administración de fármacos
Los fármacos son administrados tanto intraperitoneal (IP), como subcutáneo (SC) 40 minutos antes del ensayo en un volumen de 1 ml/kg para ratas y monos tití, y 10 ml/kg para ratones.
Caja de luz / Oscuridad para ratones
Los instrumentos son una caja abierta por encima, 45 cm. de largo, 27 cm. de ancho, y 27 cm. de altura, dividida entre un área pequeña (2/5) y una grande (3/5) por una partición que se extiende a 20 cm. por encima de las paredes (Costall B., et al., "Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety," Pharmacol Biochem. Behav., 1989; 32:777-785).
Hay una abertura de 7,5 x 7,5 cm. en el centro de la partición al nivel del piso. El compartimiento pequeño está pintado de negro y el compartimiento grande de blanco. El compartimiento blanco está iluminado por una bombilla de tungsteno de 60 W. El laboratorio está iluminado por una luz roja. Cada ratón es evaluado poniéndolo en el centro del área blanca y permitiéndole que analice el nuevo ambiente durante 5 minutos. Es medido el momento empleado en el equipo iluminado (Kilfoil T., et al., "Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice", Neuropharmacol, 1989, 28: 901-905).
Laberinto en X, elevado estándar
Se automatizó un laberinto en X, elevado estándar (Handley S.L., et al., "Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of ``fear''-motivated behavior", Naunyn-Schiedeberg's Arch. PharmacoL, 1984; 327:1-5), como previamente se había descrito (Field, et al., "Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety." Br. J PharmacoL, 1991; 102 (Suppl.): 304P). Los animales son puestos en el centro del laberinto en X enfrente a uno de los brazos abiertos. Para determinar los efectos ansiolíticos, se miden las entradas y el tiempo pasado en las medias secciones extremas de los brazos abiertos durante el período de prueba de 5 minutos (Costall, et al., "Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic potential in the rat," Br. J Pharmacol., 1989; 96 (Suppl.): p 312).
Pruebas de amenaza a monos tití por ser humano
El número total de posturas de cuerpo presentadas por el animal hacia el estímulo de amenaza al mono tití por un ser humano (ser humano parado aproximadamente a 0,5 m fuera de la reja del mono tití y mirando fijamente a los ojos del mono tití) es registrado durante el período de prueba de 2 minutos. Las posturas de cuerpo logradas son miradas fijas con ojos rasgados, posturas con el rabo, marcado de las rejas / perchas con olor, erección de pelos, refugios y arqueo de la espalda. Cada animal es expuesto al estímulo de amenaza dos veces en el día de la prueba y después del tratamiento con el fármaco. La diferencia entre los dos puntajes es analizada usando el análisis de variancia en una sola dirección, seguido por el test 1- de Dunnett. Todos los tratamientos con el fármaco son realizados SC al menos 2 horas después de la primera amenaza (de control). El tiempo de pretratamiento para cada compuesto fue de 40 minutos.
Prueba de conflictos en ratas
Las ratas son entrenadas para presionar palancas por medio de recompensas de comida en cámaras de operación. El programa consta de alternancias de cuatro períodos sin castigos de 4 minutos a intervalos variables de 30 segundos señalizados por las luces de la cámara, y tres períodos sin castigos de 3 minutos en una proporción fija de 5 (por un choque a través de las patas concomitante a la entrega de comida) señalizados al apagar las luces de la cámara. El grado de choque es ajustado para cada rata para obtener aproximadamente de 80% a 90% de supresión de la respuesta en comparación con la respuesta no castigada. Las ratas reciben vehículo salino en los días de entrenamiento.
Modelo DBA2 para ratones de eficacia anticonvulsante
Todos los procedimientos fueron llevados según la guía NIH del instituto nacional de sanidad de EE.UU. para el cuidado y el uso de animales de laboratorio bajo un protocolo aprobado por Parke-Davis Animal Use Committee. Ratones DBA / 2 machos, de 3 a 4 semanas fueron obtenidos de Jackson Laboratories Bar Harbor, Maine, EE.UU. Inmediatamente antes de la prueba anticonvulsante, los ratones fueron colocados sobre una malla de alambre, cuadrada de 8,8 cm. de lado, suspendida de una varilla de acero. El cuadrado fue invertido despacio a 180º y los ratones observados durante 30 segundos. Todo ratón que fallaba en sujetarse fue clasificado como atáxico (Coughenour L.L., McLean J.R., Parker R.B., "A new device for the rapid measurement of impaired motor function in mice," Pharm. Biochem. Behav., 1977; 6(3): 351-3). Los ratones fueron colocados en una cámara de plástico acrílico cercada (21 cm. de altura, diámetro de aproximadamente 30 cm.) con un altavoz de alta frecuencia (diámetro 4 cm.) en el centro de la tapa superior. Un generador de señal de audio (modelo B - 810 de Protek) fue usado para producir un tono sinusoidal ininterrumpido que fue barrido en línea lineal en la frecuencia entre 8 kHz y 16 kHz una vez cada 10 milésimas de segundo. El nivel de presión de sonido medio (SPL, por las siglas de su expresión inglesa, Sound Pressure Level) durante el estímulo fue aproximadamente 100 dB en el piso de la cámara. Los ratones fueron puestos dentro de la cámara y dejados aclimatarse durante un minuto. Los ratones DBA/2 en el grupo tratado con vehículo respondieron al estímulo de sonido (aplicado hasta que ocurrió la extensión tónica, o durante a máximo de 60 segundos) con una secuencia característica de convulsiones consistente en correr disparatados seguida por convulsiones clónicos, y después junto a extensión tónica, y definitivamente por arresto respiratorio y la muerte en 80% o más de los ratones. En ratones tratados por vehículo, la secuencia entera de convulsiones hasta el arresto respiratorio dura aproximadamente 15 a 20 segundos. Fue registrada la incidencia de todas las fases de convulsiones en los ratones tratados con fármaco y tratados con el vehículo, y la ocurrencia de las convulsiones tónicas se usó para calcular los valores de ED_{50} de anticonvulsante por el análisis probit (Litchfield J.T., Wilcoxon F. "A simplified method for evaluating dose-effect experiments," J. Pharmacol., 1949; 96:99-113). Los ratones fueron usados solamente una vez para la prueba en cada punto de dosis. Los grupos de ratones DBA / 2 (n = 5-10 por dosis) fueron probados para convulsiones inducidas por sonido 2 horas (tiempo antes determinado del efecto máximo) después dar el fármaco en forma oral. Todos los fármacos en el presente estudio fueron disueltos en agua destilada y dados por gavaje oral en un volumen de 10 ml/kg del peso corporal. Los compuestos que eran insolubles fueron suspendidos en carboximetocelulosa al 1%. Las dosis son expresadas como el peso del resto activo del fármaco.
Los compuestos de la presente invención se espera que también sean útiles en el tratamiento del dolor y los trastornos fóbicos (Am. J. Pain Manag., 1995, 5:7-9).
Los compuestos de la presente invención se espera que también sean útiles en el tratamiento de los síntomas de la depresión maníaca, aguda o crónica, ataque único o recurrente. También se espera que sean útiles en el tratamiento y/o prevención del desorden bipolar (patente de los Estados Unidos Nº 5.510.381).
Los compuestos son útiles en los trastornos del sueño. El método para valorarlos está descrito completamente en Drug Development Res., 1988, 14,151-159.
Los trastornos del sueño son los desórdenes que afectan la habilidad de caerse y/o quedarse dormidos, que suponen dormir demasiado, o que resultan en un comportamiento anormal relacionado con el sueño. Los trastornos del sueño incluyen, por ejemplo, insomnio, insomnio asociado a fármacos, hiperisomnio, narcolepsia, síndromes de insomnio, y parasomnias.
Los compuestos de la presente invención pueden ser preparados y administrados en una gran variedad de formas de dosis orales y parenterales. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados por inyección, esto es, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal, o intraperitoneal. También, los compuestos de la presente invención pueden ser administrados por inhalación, por ejemplo, intranasal. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden ser administrado por vía transdérmica. Será obvio para los expertos en la técnica que las siguientes formas de dosis pueden comprender como componente activo tanto un compuesto de Formula I, como una sal farmacéutica aceptable correspondiente a un compuesto de la fórmula
I.
Para preparar composiciones farmacéuticas de los compuestos de la presente invención, los portadores farmacéuticos aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Los preparados en forma de sólidos incluyen polvos, tabletas, píldoras, cápsulas, sellos, supositorios, y gránulos dispersables. Un portador sólido pueden ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluentes, agentes saborizantes, aglutinantes, conservantes, agentes desintegradores de tabletas, o un material encapsulador.
En los polvos, el portador es un sólido finamente dividido que se encuentra en mezcla con el componente activo finamente dividido.
En las tabletas, el componente activo está mezclado con el portador que tiene las propiedades ligantes necesarias en las proporciones apropiadas y está comprimido en la forma y el tamaño deseado.
Los polvos y las tabletas contienen preferentemente de cinco o diez a aproximadamente setenta por ciento del compuesto activo. Los portadores apropiados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, polvos de talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, cera de baja temperatura de fusión y manteca de cacao. El término "preparado" pretende incluir tanto la formulación del compuesto activo con el material que le encapsula, como a un portador que proporcione una cápsula, en la que el componente activo con o sin otros portadores, está rodeado por un portador que se encuentra en asociación con él. De forma análoga, son los incluidos sellos y tabletas. Tabletas, polvos, cápsulas, píldoras, sellos, y losanges pueden ser usados como formas de dosis sólidas apropiadas para su administración oral.
Para preparar supositorios, una cera de baja temperatura de fusión, como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, primero es derretida y el componente activo es dispersado homogéneamente en ella por agitación. La mezcla homogénea fundida es vertida luego en moldes dimensionados convenientemente, se le deja enfriar y de esta manera solidificarse.
Los preparados de forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones de agua o propilenglicol en agua. Para inyección parenteral los preparados líquidos pueden ser formulados en solución como la solución acuosa de polietilenglicol.
Las soluciones acuosas apropiadas para uso oral pueden ser preparadas disolviendo el componente activo en el agua y añadiendo los colorantes, sabores, y apropiados agentes estabilizadores y espesantes, como se desee.
Las suspensiones acuosas apropiadas para el uso oral pueden ser hechas dispersando el componente activo finamente dividido en el agua con material viscoso, como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio y otros conocidos agentes de suspensión.
También se incluyen preparados en forma sólida que son destinados a ser transformados, poco antes de su uso, en preparados en forma líquida para administración oral. Tales formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estos preparados podrían contener colorantes, sabores, estabilizadores, búferes, edulcorantes artificiales y naturales, solventes, espesantes y agentes de solubilización además del componente activo.
Los preparados farmacéuticos están preferentemente en forma de dosis unitarias. En tal forma los preparados son subdivididos en dosis unitarias conteniendo las cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosis unitaria puede ser un preparado envasado, un paquete que contenga cantidades discretas de preparados, como tabletas envasadas, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. También, la forma de dosis unitarias puede ser unas cápsulas, tabletas, sello, o el losange mismo, o puede un número apropiado de cualquiera de éstos en forma envasada.
La cantidad del componente activo en unos preparados de dosis unitarias podría ser variada o ajustada de 0,1 mg a 1 g según la aplicación especial y la potencia del componente activo. En el uso médico, el fármaco puede ser administrado tres veces diariamente como, por ejemplo, en cápsulas de 100 ó 300 mg. La composición puede también, si se desea, contener otros agentes terapéuticos compatibles.
En uso terapéutico, los compuestos utilizados en el método farmacéutico de esta invención son administrados en la dosis inicial de 0,01 mg a 100 mg / kg diariamente. Es preferida una gama de dosis diaria de 0,01 mg a 100 mg / kg. Las dosis, sin embargo, pueden ser variadas dependiendo de los requisitos del paciente, la gravedad de la condición que se está tratando, y el compuesto que se está empleando. La determinación de la dosis apropiada para una situación especial está dentro de la habilidad en la técnica. En general, el trato es iniciado con las dosis más pequeñas que sean menores que la dosis óptima del compuesto. De ahí en adelante, la dosis es aumentada en incrementos pequeños hasta que es alcanzado el efecto óptimo dadas las circunstancias. Por conveniencia, la dosis total diaria, si se desea puede ser dividida y administrada en partes en el transcurso del día.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención y no pretenden limitar su alcance.
Ejemplo 1 Síntesis del compuesto (5) 2-indanona
16
Síntesis del compuesto (2)
Trietil-fosfono-acetato (5.5 ml, 27,8 mmol) fue añadido despacio (durante 15 minutos) a una suspensión de hidruro de sodio (1,06 g, 26,6 mmol) en THF (60 ml) a 0ºC en atmósfera de nitrógeno. El gas fue evolucionado y la solución se volvió clara. A continuación (1) fue añadida 2-indanona (335 g, 25,3 mmol en THF (10 ml + 5 ml), y la solución se dejó calentar hasta la temperatura ambiente con más agitación durante 3 horas, después de lo cual la reacción fue diluida con agua (150 ml) y extraída con éter (2 x 200 ml), luego fue deshidratada (MgSO_{4}). La fase orgánica fue concentrada al vacío. La cromatografía de columna (acetato de etilo al 40% en heptano) dio 4,45 g (87%) del producto como un aceite.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta = 7,40 (4H, m), 7,31 (1H, d, J7,6), 7,25 (1H, t, J7,6), 7,15 (1H, t, J7,4), 6,7 (1H, br s), 4,18 (2H, q, J7,1), 3,52 (2H, s), 3,45 (2H, s), 3,45 (2H, s), 1,28 (3H, t, J7,2).
I.R (película fina) (cm^{-1}) v = 2981, 1782, 1734, 1613, 1461, 1369, 1174, 1029, 753.
17
Síntesis del compuesto (3)
Fue añadido nitrometano (2,1 ml, 38,88 ml) a una solución en agitación de (2) (2,00 g, 9,9 mmol) y TBAF (1,0 m en THF, 11,6 ml; 11,6 mmol) en THF (14 ml). La reacción fue calentada (en baño de aceite a 60ºC) durante 5 horas, después de lo cual la reacción fue diluida con acetato de etilo (100 ml), y lavada con HCl 1M (30 ml) y salmuera saturada (40 ml). La fase orgánica fue luego deshidratada (MgSO_{4}) y concentrada al vacío. La cromatografía de columna (acetato de etilo al 10% en heptano) dio una mezcla 8:1 del material / producto de partida como un aceite amarillo. El producto fue purificado aún más por cromatografía de columna (acetato de etilo al 10% en heptano) para producir 0,21 g (8%) del producto como un aceite amarillo. Recuperación del material de partida = 1,3904 g, 69%.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta = 7,26 (4H, m), 4,75 (2H, s), 4,15 (2H, q, J7,2), 3,10 (2H, d, J16,4), 2,85 (2H, d, J16), 2,71 (2H, s), 1,26 (3H, t, J7,2).
18
Síntesis del compuesto (4)
Se sometieron a hidrogenación el compuesto (3) (0,45 g, 1,7 mmol) y una espátula pequeña de catalizador de esponja de níquel en metanol (100 ml) a 30ºC y una presión de 78 psi, durante 5 horas (antes de su uso el catalizador fue lavado varias veces, primero con agua y luego con metanol.). Después de lo cual, la mezcla de reacción fue filtrada a través de celite y la solución resultante se concentró a presión para dar un cuerpo sólido amarillo / naranja. La reacción dio un rendimiento cuantitativo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta = 7,23 - 7,10 (4H, m), 5,48 (1H, br s), 3,35 (2H, s), 3,03 (4H, s), 2,43 (2H, s), m / z 234, (ES^{+}), correspondiente al M+1 a 100%.
19
Síntesis de compuesto (5)
Fue añadido HCl 6M (15 ml, 0,09 mol) a una solución de (4) (0,33 g, 1,4 mmol) en dioxano (5 ml) y la solución se calentó a reflujo (en baño de aceite a 110ºC) durante 4 horas. Después de que la reacción se había enfriado, fue diluido con agua (20 ml), la mezcla fue lavada con diclorometano (3 x 20 ml), y luego concentrada al vacío. El aceite amarillo resultante fue lavado con acetato de etilo y acetonitrilo, luego se secó más aún en evaporador rotatorio para rendir 0,30 g (87%) del producto como un polvo blanco.
^{1}H NMR (D_{2}O) \delta = 7,35 (4H, m), 3,35 (2H, s), 3,11 (4H, s), 2,77 (2H, s). m/z 206 (ES^{+}), correspondiente a M+1 a 31% y 411 correspondiente a 2M + 1 en 4%. CHN; -C_{12}H_{15}O_{2}N\cdotHCl\cdot0,5 H_{2}O
Esperado; -C, 57,19%; H; 6,63%; N, 5,59%.
Obtenido; -C, 57,49%; H, 6,83%; N, 5,59%.

Claims (14)

1. Un compuesto de la Formula I
20
o una sal farmacéutica aceptable suya en la que:
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y R^{4} cada uno independientemente están ausentes o seleccionados entre
\hskip0.4cm
Hidrógeno,
\hskip0.4cm
Halógeno,
\hskip0.4cm
-CN,
\hskip0.4cm
-NO_{2},
\hskip0.4cm
-CF_{3},
\hskip0.4cm
-OH,
\hskip0.4cm
-SH,
Z - A en la que Z es -O -, - S -, o (CH_{2})_{n} en la que n es un entero de 0 a 6 y A un alquilo lineal, ramificado, o cíclico de 1 a 6 carbonos o fenilo sustituidos con 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre H, F, Cl, Br, I, -CN, NO_{2}, - CF_{3}, -OCH_{3}, o un alquilo lineal, ramificado, o cíclico de 1 a 6 carbonos,
21
en la que m es un entero de 0 a 6, R^{5}
es H; un alquilo lineal o ramificado, o cíclico de 1 a 6 carbonos o fenilo sustituido con 1 a 5 grupos cada uno independientemente seleccionado entre H, F, CI, Br, I , -CN, - NO_{2}, y -CF_{3},
y R^{6} es H, alquilo lineal o ramificado, o cíclico de 1 a 6 carbonos;
22
en la que o es un entero de 0 a 6,
y R_{7} es H, alquilo de cadena lineal, ramificada, o cíclico de 1 a 6 carbonos, o fenilo sustituido con 1 a 5 grupos, cada uno independientemente seleccionado entre H, F, Cl, Br, I , - CN, - NO_{2}, y CF_{3}; o
R^{3} y R^{4} son un anillo fenilo fusionado con el anillo al que están unidos o
R^{3} y R^{2} son un anillo fenilo fusionado con el anillo al que están unidos.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} a R^{4} están ausentes.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 que se selecciona entre:
ácido (2-amino-metil-indan-2-il)-acético; ácido (2-amino-metil-4,7-dimetil-indan-2-il)-acético; ácido (2-amino-metil-5,6-dimetil-indan-2-il)-acético; ácido (2-amino-metil-4-metil-indan-2-il)-acético; ácido (2-amino-metil-5-metil-indan-2-il)-acético; ácido (4,7-dicloro-2-amino-metil-indan-2-il)-acético; ácido (5,6-dicloro-2-amino-metil-indan-2-il)-acético; ácido (4-cloro-2-amino-metil-indan-2-il)-acético; ácido (5-cloro-2-amino-metil-indan-2-il)-acético; ácido (2-amino-metil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[b]naftaleno-2-il)-acético; ácido (2-Amino-metil-2,3-dihidro-1H-ciclopenta[a]naftaleno-2-il)-acético; ácido (2-amino-metil-4,7-dimetoxi-indan-2-il)-acético; ácido (2-Amino-metil-5,6-dimetoxi-indan-2-il)-acético; ácido (2-Amino-metil-4-metoxi-indan-2-il)-acético; ácido (2-Amino-metil-5-metoxi-indan-2-il)-acético; ácido (2-Amino-metil-4,7-dibromo-indan-2-il)-acético; ácido (2-Amino-metil-5,6-dibromo-indan-2-il)-acético; ácido (2-Amino-metil-4-bromo-indan-2-il)-acético; ácido (2-Amino-metil-5-bromo-indan-2-il)-acético; ácido (4-Amino-2-amino-metil-indan-2-il)-acético; ácido (5-Amino-2-amino-metil-indan-2-il)-acético; ácido 2-Amino-metil-2-carboximetil-indan-4-carboxílico; ácido 2-Amino-metil-2-carboximetil-indan-5-carboxílico; éster metílico del ácido 2-Amino-metil-2-carboximetil-indan-4-carboxílico, éster metílico del ácido 2-Amino-metil-2-carboximetil-indan-5-carboxílico; ácido (2-Amino-metil-4-metil-amino-indan-2-il)-acético; ácido (2-Amino-metil-5-metil-amino-indan-2-il)-acético; ácido (2-Amino-metil-4-ciano-indan-2-il)-acético; ácido (2-Amino-metil-5-ciano-indan-2-il)-acético; ácido (2-Amino-metil-4-trifluorometil-indan-2-il)-acético; ácido (2-Amino-metil-1,7-bis-trifluorometil-indan-2-il)-acético; ácido (2-Amino-metil-5-trifluorometil-indan-2-il)-acético; ácido (2-Amino-metil-5,6-bis-trifluorometil-indan-2-il)-acético; ácido (2-Amino-metil-4-hidroxi-indan-2-il)-acético; ácido (2-Amino-metil-5-hidroxi-indan-2-il)-acético; ácido (2-Amino-metil-5-fenil-indan-2-il)-acético; ácido (2-Amino-metil-4-fenil-indan-2-il)-acético; ácido (2-Amino-metil-5,6-difenil-indan-2-il)-acético; ácido (2-Amino-metil-4,7-difenil-indan-2-il)-acético; ácido (2-Amino-metil-4,5-difenil-indan-2-il)-acético; ácido (2-Amino-metil-4-isopropil-indan-2-il)-acético; ácido (2-Amino-metil-5-isopropil-indan-2-il)-acético; ácido (2-Amino-metil-4,7-diisopropil-indan-2-il)-acético; ácido (2-Amino-metil-4-isobutil-indan-2-il)-acético; ácido (2-Amino-metil-5-isobutil-indan-2-il)-acético; ácido 2-Amino-metil-4-dimetil-amino-indan-2-il)-acético; ácido 2-Amino-metil-5-dimetil-amino-indan-2-il)acético; ácido (2-Amino-metil-4-iodo-indan-2-il)-acético; ácido (2-Amino-metil-5-iodo-indan-2-il)-acético; ácido (2-Amino-metil-4-nitro-indan 2-il)-acético; y ácido (2-Amino-metil-5-nitro-indan-2-il)-acético.
4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéutica eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un portador farmacéutico aceptable.
5. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la elaboración de un medicamento para tratar la epilepsia.
6. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la elaboración de un medicamento para tratar debilidad, ataques, hipocinesia, y trastornos craneales.
7. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la elaboración de un medicamento para tratar trastornos neurodegenerativos.
8. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la elaboración de un medicamento para tratar depresión.
9. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la elaboración de un medicamento para tratar ansiedad.
10. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la elaboración de un medicamento para tratar pánico.
11. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la elaboración de un medicamento para tratar dolor.
12. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la elaboración de un medicamento para tratar trastornos neuropatológicos.
13. Uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en la elaboración de un medicamento para tratar trastornos de sueño.
14. Compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para uso en medicina.
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