PT888285E - Novos amino acidos ciclicos em ponte como agentes farmaceuticos - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "NOVOS AMINO ÁCIDOS CÍCLICOS EM PONTE COMO AGENTES FARMACÊUTICOS" ANTECEDENTES DA INVENÇÃO Os compostos de fórmula

HjN-CH^C-^CHj-COORí <CH2)n em que Ri é hidrogénio ou um radical alquilo inferior e n é 4, 5 ou 6 são conhecidos da patente dos Estados Unidos Número 4.024.175 e da sua Patente divisional dos Estados Unidos Número 4.087.544. As utilizações descritas são: efeito protector contra caimbras induzidas por tiosemicarbazida; acção protectora contra caimbras cardiazole; doenças cerebrais, epilepsia, ataques de desfalecimento, hipocinesia e traumas cranianos; e melhoramento de funções cerebrais. Os compostos são úteis em doente geriátricos-

SUMARIO DA INVENÇÃO

Os novos amino ácidos cíclicos em ponte, os seus derivados, sais farmaceuticamente aceitáveis, e pro-fármacos são úteis numa variedade de patologias. As patologias incluem: epilepsia, ataques de desfalecimento, hipocinesia, patologias cranianas, doenças neurodegenerativas, depressão, ansiedade, pânico, dor, e perturbações neuropatológicas.

Os compostos são os de fórmula 1 nh2 co2h

I um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu pro-fármaco em que A é um anel em ponte seleccionado de

(4)

em que

Ri e R2 são ambos seleccionados independentemente de hidrogénio e metilo; R3 e R4 são ambos seleccionados independentemente de hidrogénio ou metilo; n é um número inteiro de 1 a 4; m é um número inteiro de 0 a 2.

Os compostos preferidos são os de fórmula I em que 2 Ο 9

co2h

I ou um seu sal f armaceuticamente aceitável ou um seu pro-fármaco em que A é uma um anel em ponte seleccionado de

(D (2) (3)

(4)

em que n é um número inteiro desde 1 até 4e m é um número inteiro desde 0 até 2.

Outros compostos preferidos são, por exemplo, monocloridrato de éster metílico do ácido (2-Aminometil-biciclo[2,2,1]hept-2-il)acético, ácido [2-[Acetilamino-metil)-biciclo [2,2,1] hept-2-il] acético, e monocloridrato do ácido[2-(2-Aminometil-biciclo[2,2,1]hepta-2-ilo)-acetilamino] acético. 3 (~b São também descritos novos intermediários úteis na preparação de produtos finais bem como um novo processo para a preparação dos compostos.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA

Os compostos da presente invenção e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são como definidos pela Fórmula I. O termo "alquilo" é um grupo linear ou ramificado com 1 até 6 átomos de carbono que inclui, mas não se limita a, metilo, etilo, propilo, n-propilo, isopropilo, butilo, 2-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo e n-hexilo.

Os grupos benzilo e fenilo podem ser ou não-substituídos ou substituídos por 1 até 3 substituintes seleccionados de halogéneo, CF3, nitro, alquilo e alcoxi.

Uma vez que os amino ácidos são anfóteros, quando R é hidrogénio os sais farmacologicamente compatíveis podem ser sais dos correspondentes ácidos orgânicos e inorgânicos, por exemplo, clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, oxálico, láctico, cítrico, mãlico, salicílico, malónico, maleico, succínico e ascórbico. Partindo dos correspondestes hidróxidos e carbonatos, são formados sais de metais alcalinos ou metais alcalino terrosos, por exemplo, sódio, potássio, magnésio ou cálcio. Sais com iões amónio quaternário podem também ser preparados com, por exemplo, o ião tetrametilamónio. 0 grupo carboxilo dos amino ácidos pode ser esterifiçado por meios conhecidos.

Alguns dos compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas bem como em formas solvatadas, incluindo formas hidratadas. Geralmente, as formas solvatadas, incluindo as formas hidratadas, são equivalentes 4

às formas não solvatadas e têm intenção de ser abrangidas pelo âmbito da presente invenção.

Alguns dos compostos da presente invenção possuem um ou mais centros quirais e cada centro pode existir na configuração R(D) ou S(L). A presente invenção inclui todas as formas enantioméricas e epiméricas bem como as suas misturas apropriadas. Em todos os casos em que há um centro quiral no ponto onde as unidades amino metilo e ácido acético estão ligadas ao anel, o centro pode ter a configuração R ou a S.

Os compostos da invenção podem ser sintetizados, por exemplo, utilizando a estratégia geral (Esquema 1 adiante) delineada por Griffiths G. , et al., Helv. Chim. Acta, 74:309 (1991). Alternativamente, podem também ser preparados como ilustrado (no Esquema 2 adiante), analogamente ao procedimento publicado para a síntese do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]decano-8-carboxílico (1) (Smith P.W., et al., J. Med. Chem. 38:3772 (1995)). Os compostos podem também ser sintetizados pelos métodos descritos por Satzinger G., et al. , (US 4.024.175, e US 4.152.326) (Esquemas 3 e 4 adiante).

Os compostos são sintetizados utilizando uma estratégia geral exemplificada pela síntese de compostos de fórmula (1) descrita por G. Griffiths, et al..(Helv. Chim. Acta. 74:309 (1991)). Ver o Esquema 1 adiante. 5

Esquema 1

(i) Cianoacetato de etilo, piperidina (Cope, et al. , J. Am. Chem. Soe.. 63:3452 (1941)), (ii) NaCN, Et0H/H2O, (iii) EtOH, HCl, (iv) H20/H+, (v) H2, Rh/C, MeOH, (vi) HCl.

Alternativamente, os compostos da invenção podem ser preparados tal como descrito no Esquema 2 adiante, analogamente ao procedimento publicado para a síntese do éster terc-butílico do ácido 3-oxo-2,8-diazaspiro[4,5]decano--8-carboxílico (6) (P. W. Smith , et al. , J.Med.Chem., 38:3772 (1995)). 6

Esquema 2

C02Me 02N C02Me (ii)^

(iv), HC1*H2N co2h

(i) Ph3P = CHC02Me, (ii) MeN02, 1,1,3,3-tetrametilguanidina, (iii) Níquel de Raney, EtOH/H20, (iv) HC1.

Os compostos podem também ser sintetizados pelos métodos descritos por G. Satzinger, et al. , (Patente dos Estados Unidos 4.024.175 e Patente dos Estados Unidos 4.152.326). Ver os Esquemas 3 e 4 adiante. 7

Esquema 3

H

(i) (ii) (iii) (iv) (v) (vi)

Cianoacetato de etilo, amoníaco e depois H30+; H2S04;

Ac20 ;

MeOH ;

Reacção de Curtius; HCl, H20 e depois permuta aniónica. 8

Esquema 4

H I <> (i)

ho2c co2h ι£ν“<±ιχ <> (iii)

oso2c6h5 OH I

(i) Cianoacetato de etilo, amoníaco e depois H30+; (ii) H2S04 ; (iii) Ac20; (iv) H2NOH ; (v) PhS02Cl ; (vi) Et3N, MeOH; (vii) HCl, H20 e depois permuta aniónica.

Quando X é -(CH2)2- e Z é NR e R é C (O) R1 ou C(0)R2, excepto quando R2 é um grupo benzilo, os compostos podem ser sintetizados pela via descrita por G. Griffiths, et al. , (Helv. Chim. Acta, 74; 309 (1991)). Ver o Esquema 5 adiante. 9

Esquema 5

(i) Cianoacetato de etilo, piperidina (Cope, et al., J. Am. Chem. Soe., 63:3452 (1941)); (ii) NaCN, Et0H/H20; (iii) BnOH, HC1; (iv) H20/H+; (v) H2, Rh/C, MeOH.

Exemplos de pro-fármacos são:

Estes podem ser sintetizados, por exemplo, através dos Esquemas 6 a 8.

Esquema 6

(i) MeOH, HC1, refluxo

Esquema 7

(i) MeCOCl, NaOH, H20 11

Esquema 8

(i) BnOCOCl, H20, 1,4-dioxano, NaOH; (ii) (a) Diciclohexilcarbodiimida, pentafluorofenol, acetato de etilo; (b) éster benzílico de glicina, trietilamina; (iii) Pd(OH)2/C, HC1, EtOH, H2 .

Efectuou-se um ensaio de ligação do radioligando utilizando [3H]gabapentina e o derivado da subunidade α2δ de tecido cerebral porcino ("The Novel Anti-convulsant Drug. Gabapentin, Binds to the α2δ Subunit of a Calcium Channel", Gee N., et al., J. Bioloaical Chemistrv. no prelo).

TABELA 1

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A tabela 1 acima apresenta a afinidade de ligação dos exemplos à subunidade <Χ2δ. Neste ensaio a gabapentina (Neurontin®) é de cerca de 0,10 a 0,12 μΜ. Por isso, prevê-se que os compostos da presente invenção apresentem propriedades farmacológicas semelhantes às da gabapentina. Por exemplo, agentes para convulsões, ansiedade e dor.

Os compostos da invenção estão relacionados com Neurontin®, um fármaco comercial eficaz no tratamento da epilepsia. O Neurontin® é o ácido 1-(aminometil)-ciclohexano-acético cuja fórmula estrutural é nh2 co2h

Prevê-se também que os compostos da invenção sejam úteis no tratamento de epilepsia. Ver a Tabela 1 acima para os φ dados de IC50 comparados com os de Neurontin . A presente invenção também se relaciona com a utilização de compostos para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de doenças neurodegenerativas.

Estas doenças neurodegenerativas são, por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Huntington, doença de Parkinson e Esclerose Lateral Amiotrófica. A utilização acima referida também abrange o tratamento de doenças neurodegenerativas designadas lesão cerebral aguda. Estas incluem, mas não estão limitadas a, derrames, traumatismo craniano e asfixia. 14

Os derrames referem-se a uma doença vascular cerebral e também se podem referir a acidente vascular cerebral (AVC) e incluem derrame tromboembólico agudo. Os derrames incluem tanto a isquémia focal como global. Estão também incluídos os ataques isquémicos cerebrais transitórios e outros problemas vasculares cerebrais acompanhados por isquémia cerebral tais como os de um doente submetido especif icamente a uma endarterectomia da carótida ou a outros procedimentos cirúrgicos cerebrovasculares, ou vasculares em geral, ou a procedimentos de diagnóstico vascular incluindo a angiografia cerebral e outros semelhantes.

Outros incidentes são traumatismos cranianos, traumatismos da medula espinal ou lesões de anoxia geral, hipoxia, hipoglicemia, hipotensão bem como lesões semelhantes verificadas no decorrer dos procedimentos de embolia, de hiperfusão e de hipoxia.

As composições acima referidas seriam úteis numa gama de incidentes, por exemplo, durante uma cirurgia cardíaca de "bypass", em incidentes de hemorragia intracraniana, em asfixia perinatal, em paragem cardíaca e em estados de epilepsia.

Um médico especialista terá a capacidade para determinar a situação apropriada em que os indivíduos são susceptíveis ou estão em risco de, por exemplo, derrame ou de sofrer de um derrame para a administração pelos métodos da presente invenção.

Também se prevê que os compostos da invenção sejam úteis no tratamento da depressão. A depressão pode resultar de uma doença orgânica, secundária à tensão associada a uma perda pessoal, ou de origem idiopática. Existe uma forte tendência para a ocorrência familiar de certas formas de depressão sugerindo uma causa mecanística para pelo menos algumas 15

formas de depressão. O diagnóstico da depressão é feito principalmente por quantificação das alterações do humor do doente. Geralmente, estas avaliações de humor são efectuadas por um médico ou quantificadas por um neuropsicólogo utilizando escalas de medição validadas, como a escala de medição de depressão de Hamilton ou a escala de medição psiquiátrica reduzida. Têm sido desenvolvidas numerosas outras escalas para quantificar e medir o grau de alterações de humor nos pacientes com depressão, como a insónia, dificuldade de concentração, falta de energia, sentimentos de desvalorização e culpa. Os padrões para diagnósticos de depressão bem como para diagnósticos psiquiátricos são recolhidos no "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders" (Fourth Edition) referido como o manual DSM-IV-R publicado pela American Psychiatric Association, 1994. 0 GABA é um neurotransmissor inibidor do sistema nervoso central. No contexto geral da inibição, entender-se-á que os GABA-miméticos possam diminuir ou inibir a função cerebral e possam, por isso, reduzir as funções e diminuir a disposição que provoca a depressão.

Os compostos da presente invenção podem produzir um efeito anticonvulsivo através do aumento de GABA recentemente gerado na junção sináptica. Se a gabapentina realmente diminuir os níveis de GABA ou a eficácia do GABA na junção sináptica então pode ser classificada como um GABA-mimético, e pode diminuir ou inibir a função cerebral e pode, por isso, reduzir as funções e diminuir a disposição que provoca a depressão. O facto do que um agonista de GABA, ou GABA-mimético, actuar efectivamente no sentido oposto aumentando a disposição, e ser por isso um antidepressivo, é um novo conceito, diferente da opinião até aqui prevalecente da actividade de GABA. 16

C'..-

Também se prevê que os compostos da invenção sejam úteis no tratamento da ansiedade e do pânico como demonstrado paz-meio de procedimentos farmacológicos correntes.

MATERIAL E MÉTODOS

Hiperalqesia induzida por Carragenina

Os limiares noceptivos de pressão foram medidos no ensaio de pressão na pata do rato utilizando um analgesímetro (Método de Randall-Sellitto: Randall L.O., Sellitto J.J., A method for measurement of analgesic activity on inflamed tissue. Arch. Int. Pharmacodyn., 4:409-419 (1957)). Ratos machos Sprague Dawley (70-90 g) foram treinados neste aparelho antes do dia do ensaio. Gradualmente foi aplicada pressão na pata anterior de cada rato e foram determinados os limiares nociceptivos com pressão (g) para induzir a remoção completa da pata. No dia do ensaio, eram feitas duas a três medições de linha de base antes de serem administrados aos animais 100 μΕ de carragenina a 2% por uma injecção intraplantar na pata anterior direita. Os limiares nociceptivos foram determinados novamente 3 horas depois da carragenina para estabelecer que os animais exibiam hiperalgesia. Os animais foram administrados · com gabapentina (3-3000 mg/kg, s.c.) e morfina (3 mg/kg, s.c.) ou soro fisiológico às 3,5 horas depois da carragenina e os limiares nociceptivos foram examinados a 4, 4,5 e 5 horas após a carragenina.

Ataques Tónicos induzidos por Semicarbazida

Os ataques tónicos nos ratos são induzidos por administração subcutânea de semicarbazida (750 mg/kg). Anota--se a latência à extensão tónica das patas posteriores. Quaisquer ratos que não tenham convulsões nas 2,0 horas após 17

θ ά semicarbazida são considerados como protegidos e é-lhes atribuída uma pontuação de latência mãxima de 120 minutos.

Animais

Obtem-se Ratos machos Hooded Lister (200-250 g) de Interfauna (Huntingdon, UK) e obtem-se murganhos machos TO (20-25 g) de Bantin and Kingman (Hull, UK). Ambas as espécies de roedores são alojadas em grupos de seis. Dez Saguis Comuns (Callithrix Jacchus) pesando entre 280 e 360 g, criados em Manchester University Medicai School (Manchester, UK) são alojados em pares. Todos os animais são alojados sob um ciclo de 12 horas Luz/Escuridão (as luzes são ligadas às 07:00 horas) e com comida e água ad libitum.

Administração do Fármaco

Os fármacos são administrados intraperitonealmente (IP) ou subcutaneamente (SC) 40 minutos antes do ensaio num volume de 1 mL/kg para ratos e saguis e 10 mL/kg para murganhos.

Caixa de Luz/Escuridão de Ratos O aparelho é uma caixa de topo aberto, 45 cm de comprimento, 27 cm de largura e 27 cm de altura, dividida em áreas pequenas (2/5) e grandes (3/5) por uma partição que se estende 20 cm acima das paredes (Costall B., et al., Exploration of mice in a black and white box: validation as a model of anxiety. Pharmacol. Biochem. Behav., 32: 777-785 (1989)).

Existe uma abertura no centro da partição ao nível do solo de 7,5 x 7,5 cm. Pinta-se o compartimento pequeno de preto e o compartimento grande de branco. Ilumina-se o compartimento branco com uma lâmpada de tungsténio de 60 W. O laboratório é iluminado por uma luz vermelha. Cada rato é 18

testado colocando-o no centro da área branca e permitindo-lhe que explore o novo ambiente por 5 minutos. Mede-se o tempo dispendido no lado iluminado (Kilfoil T., et al., Effects of anxiolytic and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of anxiety in mice. Neuropharmacol, . 28: 901-905 (1989)).

Progressão do Rato no Labirinto X A progressão padrão no labirinto X (Handley S. L·., et al. , Effects of alpha-adrenoceptor agonists and antagonists in a maze-exploration model of 'fear'-motivated behavior. Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol·., 327: 1-5 (1984)), foi automatizada como descrito anteriormente (Field, et al., Automation of the rat elevated X-maze test of anxiety. Br. J, Pharmacol , 102 (Suppl) : 304P (1991)). Os animais são colocados no centro do labirinto X de frente para um dos braços abertos. Para determinar os efeitos ansiolíticos, as entradas e o tempo dispendido no final das meias secções dos braços abertos são medidos durante os 5 minutos de duração do ensaio (Costall, et al. , Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic potencial in the rat. Br. J. Pharmacol., 96 (Suppl): 312P (1989)).

Ensaio da Ameaça Humana a Saguis 0 número total de posturas corporais apresentadas pelo animal face ao estímulo da ameaça (um humano fica aproximadamente a 0,5 m de distância da gaiola do sagui e fixa o olhar no sagui) é gravado durante os 2 minutos de duração do ensaio. As posturas corporais classificadas são olhar semi-fechado fixo, posturas de cauda, odor demarcado na gaiola/poleiro, piloerecção, retracções e curvatura das costas. Cada animal é exposto duas vezes ao estímulo de ameaça no dia do ensaio, antes e depois do tratamento com o fármaco. As diferenças entre os dois resultados são 19

analisadas utilizando a análise de variância de um factor seguida do ensaio t de Dunnett. Todos os ensaios ao fármaco são efectuados SC pelo menos 2 horas após a primeira ameaça (controlo). O tempo de pré-tratamento para cada composto é de 40 minutos.

Ensaio do Conflito do Rato

Os ratos são treinados para premir alavancas de recompensa de comida nas câmaras operativas. O programa consiste na alternância de períodos sem punição de quatro em quatro minutos em intervalos variáveis de 30 segundos assinalados pela luz acesa na câmara e períodos com punição de três em três minutos a uma razão fixa de 5 (por choque na pata em simultâneo com a entrega de comida) assinalados pela luz apagada na câmara. A intensidade do choque na pata é ajustada para cada rato para se obter aproximadamente 80% a 90% de supressão de resposta em comparação com a resposta sem punição. Nos dias de treino os ratos recebem um veículo de soro fisiológico.

Prevê-se também que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento da dor e doenças fóbicas (Am. J. Pain Manag., 5: 7-9 (1995)).

Prevê-se também que os compostos da presente invenção sejam úteis no tratamento de sintomas de obsessão, aguda ou crónica, episódio isolado ou recorrente. Prevê-se também que sejam úteis no tratamento e/ou prevenção de doenças bipolares (Pedido de Patente dos Estados Unidos Número 08/440, 570 proposto em 15 de Maio, 1995).

Os compostos da presente invenção podem ser preparados e administrados numa extensa variedade de formas de dosagem oral e parentérica. Por isso, os compostos da presente invenção podem ser administrados por injecção, isto é. 20

intravenosamente, intramuscularmente, intracutaneamente, subcutaneamente, intraduodenalmente ou intraperitonalmente. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser administrados por inalação, por exemplo, intranasalmente. Adicionalmente, os compostos da presente invenção podem ser administrados transdermicamente. Será evidente para os especialistas na matéria que as seguintes formas de dosagem podem compreender como componente activo, quer um composto de fórmula I ou um correspondente sal farmaceuticamente aceitável de um composto de fórmula I.

Para preparar composições farmacêuticas dos compostos da presente invenção, os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações na forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, "cachets", supositórios, e grânulos dispersáveis. Um veículo sólido pode ser uma ou mais substâncias que também podem actuar como diluentes, agentes aromatizantes, ligantes, conservadores, agentes para desintegração de comprimidos, ou um material encapsulante.

Nos pós, o veículo é um sólido finamente dividido que se encontra misturado com o componente activo finamente dividido.

Nos comprimidos, o componente activo é misturado com o veículo, que contem as propriedades ligantes necessárias nas proporções apropriadas, e compactado na forma e tamanho desejados.

Os pós e comprimidos preferidos contêm desde cinco ou dez até cerca de setenta por cento do composto activo. Os veículos adequados são carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, goma tragacanta, metilcelulose, carboximetil--celulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, 21

Ον

manteiga de cacau, e outros semelhantes. 0 termo "preparação" pretende incluir a formulação do composto activo com material encapsulante como veículo proporcionando uma cápsula na qual o componente activo com ou sem outros veículos, é rodeado por um veículo, que por sua vez está associado a ele. Analogamente, estão incluídos "cachets" e pastilhas. Os comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, "cachets" e pastilhas podem ser utilizados como formas de dosagem sólidas adequadas para a administração oral.

Para preparar supositórios, uma cera de baixo ponto de fusão, como uma de mistura de glicéridos de ácidos gordos ou manteiga de cacau, é primeiramente fundida e o componente activo é deste modo disperso homogeneamente, como por agitação. A mistura homogeneamente fundida é de seguida vertida em moldes com tamanhos convenientes, permitindo o arrefecimento, e deste modo a solidificação.

As preparações na forma líquida incluem soluções, suspensões, e emulsões, por exemplo, água ou soluções aquosas de propilenoglicol. Podem ser formuladas em solução preparações líquidas para injecção parentérica em soluções aquosas de propilenoglicol.

As soluções aquosas adequadas para a utilização oral podem ser preparadas dissolvendo o componente activo em água e adicionando corantes, aromas, agentes estabilizantes e espessantes adequados, como pretendido.

As soluções aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas por dispersão do componente activo finamente dividido em água com um material viscoso, como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, e outros agentes de suspensão bem conhecidos. 22

Estão também incluídas as preparações na forma sólida que se pretende sejam convertidas, pouco antes da utilização, nas preparações na forma líquida para administração oral. Essas formas líquidas incluem soluções, suspensões, e emulsões. Estas preparações podem conter, em conjunto com o componente activo, corantes, aromas, estabilizantes, tampões, edulcorantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes, e outros semelhantes. A preparação farmacêutica está preferencialmente na forma de dosagem unitária. Nesta forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo as quantidades apropriadas de componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, o pacote contendo quantidades discretas da preparação, como os comprimidos, cápsulas, e pós embalados em frascos ou ampolas. Além disso, a forma de dosagem unitária pode ser a própria cápsula, comprimido, "cachet", ou pastilha, ou pode ser um número apropriado de qualquer destas na forma embalada. A quantidade de componente activo numa preparação de dose unitária pode ser variada ou ajustada desde 0,1 mg até 1 g de acordo com a aplicação em particular e a potência do componente activo. Na utilização médica o fármaco pode ser administrado três vezes diariamente como, por exemplo, cápsulas de 100 ou 300 mg. A composição pode também conter, se pretendido, outros agentes terapêuticos compatíveis.

Na utilização terapêutica, os compostos utilizados no método farmacêutico desta invenção são administrados na dosagem inicial desde cerca de 0,01 mg até cerca de 100 mg/kg diariamente. É preferida nma dose diária na gama desde cerca de 0,01 mg até cerca de 100 mg/kg. As dosagens, no entanto, podem variar dependendo dos requisitos do doente, da gravidade das condições a serem tratadas, e do composto a ser utilizado. A determinação da dosagem apropriada para uma 23

situação particular está dentro das capacidades de um especialista na matéria. Geralmente, o tratamento é iniciado com pequenas dosagens que são menores do que a dose óptima do composto. Então, a dosagem é aumentada em pequenos incrementos até que o efeito óptimo é atingido dentro das circunstâncias. Para conveniência, a dosagem total diária pode ser dividida e administrada, se desejado, em porções durante o dia.

Os exemplos seguintes são ilustrativos da presente invenção; não pretendem limitar o seu âmbito. Métodos Gerais Exemplificados pela Síntese He Biciclo [3,3,1]nonano Gabapenr i na

24

(i) Et02CCH2CN, NH4Ac, AcOH, tolueno, 120 eC, (ii) a. NaCN, EtOH (95%), H20, 115-C, b. HCl (g), (iii) EtOH, HCl, (g), tolueno, (iv) HCl, H20, (v) H2, EtOH/NH3, níquel de Raney, 30-50°C, (vi) HCl, H20, 140°C.

Passo 1: Cianoacetato

Combinou-se biciclo[3,3,1]nonan-9-ona (15,7 mmol), cianoacetato de etilo (15,7 mmol), acetato de amónio (3,1 mmol), ácido acético glacial (12,5 mmol) e tolueno e aqueceu--se ao refluxo sob azoto com a remoção azeotrópica de água através do condensador de Dean-Stark. Após 24 horas, arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e deixou-se a repousar por mais 24 horas. Lavou-se então a mistura com água (3 x 30 mL) e combinou-se as águas de lavagem e extraiu--se com tolueno (3 x 30 mL) . Combinou-se a fase orgânica original e a das lavagens orgânicas, secou-se (MgS04) , e removeu-se o solvente sob vácuo para dar 3,58 g (98%) de um óleo límpido que cristaliza em repouso. XH RMN (CDC13) 400 MHz: δ 1,35 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,53 -1,60 (3H, m) , 1,80 - 2,20 (10H, m) , 3,20 (1H, Br s) , 4,15 (1H, Br s), 4,27 (2H, q, J = 7,2 Hz). EM (Cl) m/z: 95, 121, 160, 188, 205, 206, 233, 234 (100% MH+) , 235, 251, 262. IV (CH2CI2) vmax cm"1:2926, 2853, 2224, 1727, 1593, 1447, 1369, 1290, 1262, 1232, 1216, 1123, 1076, 1023, 963, 903, 782 .

Microanálise : Ci4Hi2N02.0,04 H20:

Calculada: C, 71,85; H, 8,22; N, 5,98. 25

Encontrada: C, 71,61; H, 8,19; N, 5,94.

Passo 2: Binitrilo

Dissolveu-se cianoacetato (4 mmol) e NaCN (4 rranol) numa mistura de etanol (15 mL) e água (0,6 mL) e aqueceu-se ao refluxo. Após 24 horas, arrefeceu-se a solução até à temperatura ambiente e filtrou-se. Acidificou-se o filtrado fazendo passar HC1 gasoso através da solução. Filtrou-se então de novo a mistura. Evaporou-se o filtrado à secura sob vácuo para deixar 0,64 g (85%) de um sólido branco ceroso. A recristalização com etanol/hetpano deu agulhas brancas, pf 120-125°C. ΧΗ RMN (CDC13) 400 MHz: δ 1,50-2,35 (14H, m) , 2,92 (2H, s) . EM (Cl) m/z: 121, 162, 189 (100% MH+) , 290, 217. IV (CH2CI2) Vmax cm'1: 2954, 2933, 2913, 2865, 2244, 2228, 1491, 1464, 1441, 1423, 1230, 1124, 897, 872.

Microanálise : Ci2Hi6N02.0,2 H20:

Calculada: C, 75,12; H, 8,51; N, 14,60.

Encontrada: C, 75,12; H, 8,56; N, 14,61.

Passo 3: Imidato

Dissolveu-se binitrilo (10 mmol) numa mistura de etanol (50 mL) e tolueno (20 mL) e arrefeceu-se a 0°C num banho de gelo. Saturou-se a mistura com HCl gasoso. O frasco foi tamponizado e deixou-se a mistura a repousar à temperatura ambiente. Após 60 horas, removeu-se o solvente sob vácuo. O resíduo foi triturado com éter dietílico para dar 1,97 g (70%) de um pó branco, pf 190-210°C. 26 η

7 ΧΗ RMN (DMSO) 400 MHz: δ 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,40--1,61 (4H, m), 1,75-1,80 (3H, m), 1,83-1,94 (5H, m), 2,03--2,08 (2H, m), 3, 34 (2H, s), 4,51 (2H, q, J = 7,2 Hz). EM (Cl) m/z: 121, 189, 190, 222, 235 (100% MH+) , 236. IV (MeOH) vmax cm'1: 3383, 2924, 2894, 2867, 2233, 1645, 1574, 1456, 1394, 1243, 1142, 1105, 1006, 952, 835.

Microanálise : C14H22N20.1,0 HCl, 0,5 H20:

Calculada: C, 59,88; H, 8,61; N, 9,98.

Encontrada: C, 60,00; H, 8,49; N, 10,24.

Passo 4: Éster

Dissolveu-se imidato (6,7 mmol) em água (100 mL) e ajustou-se o pH para 1,5 por adição de IN HCl. Agitou-se a solução resultante à temperatura ambiente durante a noite. A solução foi então misturada com acetato de etilo (100 mL·). Separou-se a fase orgânica, lavou-se com água, secou-se (MgS04) , e removeu-se o solvente sob vácuo para dar 1,41 g (90%) de óleo límpido que cristaliza em repouso, pf 52-56°C. ΧΗ RMN (CDCI3) 400 MHz: δ 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,57--1,59 (1H, m) , 1,62-1,71 (3H, m) , 1,75-1,94 (6H, m) , 2,10 (2H, Br s), 2,25-2,34 (2H, m), 2,82 (2H, s), 4,21 (2H, q, J = 7,2 Hz). EM (Cl) m/z: 121, 162, 190, 209, 235, 236 (100% MH+) , 237 . IV (CH2C12) vmax cm'1: 343 9, 2993, 2924, 2863, 2230, 1728, 1459, 1440, 1411, 1366, 1338, 1216, 1171, 1116, 1031, 948, 876.

Microanálise: Ci4H2iN02 :

Calculada: C, 71,46; H, 8,99; N, 5,95. 27

Encontrada: C, 71,69; H, 9,12; N, 6,02.

Passo 5: Lactama

Lavou-se níquel de Raney (catalítico) com água (3 x 30 mL) seguido de etanol (2 x 30 mL) e adicionou-se a uma solução do éster (4,5 mmol) em etanol (40 mL) pré-saturado com amoníaco gasoso e etanol absoluto (60 mL) . Agitou-se a mistura resultante a 50 °C num aparelho Parr numa atmosfera de hidrogénio gasoso (50 psi). Após 20 horas, filtrou-se a mistura através de Celite e evaporou-se à secura o filtrado sob vácuo para dar 0,811 g (93%) de um pó branco, pf 154--157 °C. 1H RMN (CDC13) 400 MHz: δ 1,49-1,58 (2H, m) , 1,63-1,68 (7H, m), 1,76-1,94 (5H, m) , 2,37 (2H, s) , 3,35 (2H, s), 5,77 (1H, Br s). EM (Cl) m/z: 192, 193, 194 (100% MH+) , 195, 208, 222. IV (CDCI3) cm'1: 3419, 3185, 2925, 2864, 1695, 1668, 1489, 1456, 1417, 1352, 1314, 1258, 1222, 1085, 1048, 869, 825. 9,91; N, 7,25. 10,02; N, 7,05.

Microanãlise: Calculada: Encontrada: C1.2H3.9NO: C, 74,57; H, C, 74,35; H,

Passo 6: Biciclo [3,3,11 nonano gabapentina

Aqueceu-se lactama (3,3 mmol) ao refluxo numa mistura de água (2 0 mL) e HC1 concentrado (20 mL) . Após 5 dias, arrefeceu-se a mistura até à temperatura ambiente e lavou-se com diclorometano (2 x 20 mL) . Recolheu-se a camada aquosa e retirou-se o solvente sob vácuo para dar 0,123 g (13%) de um sólido amarelo, pf 150-155°C. 28

^ RMN (DMSO) 400 MHz: δ 1,24-1,66 (8H, m), 1,74-2,16 (6H, m) , 2,63 (2H, s) , 3,22 (2H, s) , 7,90 (3H, tír s) , 12,43 (1H,

Br s) . EM (Cl) m/z: 192, 193, 194 (100% MH+ - H20) , 195, 222. IV (MeOH) cm 1: 3419, 3172, 3022, 2934, 1717, 1614, 1509, 1454, 1390, 1321, 1268, 1196.

Microanálise : C12H21NO2.1,8 HC1:

Calculada: C, 52,04; H, 8,30; N, 5,06.

Encontrada: C, 52,03; H, 8,09; N, 5,09. EXEMPLO 1 (+)Exo/Endo Biciclo [2,2,Πheptano qabapentina

( + /-)

ÇN

C02Et

P

(v) (i) Et02CCH2CN, NH4AC, AcOH, tolueno, 12 0°C, 29 1) ρ _--γ Ο7 (ii) a. NaCN, EtOH (95%), H20, 115°C, b. HCl (g), (iii) EtOH, HCl, (g), tolueno, (iv) HCl, H20, (V) H2, EtOH/NH3, níquel de Raney, 30-50°C t (vi) HCl, H20,140°C. Passo 1 : Cianoacetato Fez -se reagir ±Norcânfora (80 mmol), cianoacetato de etilo (80,0 mmol), acetato de amónio (16 mmol) e ácido acético glacial (65 mmol) como no passo 1 do método geral para dar um óleo límpido. Rendimento de 95%. Ponto de ebulição acima da temperatura de 180-200°C. 1H RMN (CDC13) 400 MHz: δ 1,20-1,40 (4H, m) , 1,51 (2H, s) , 1,60-1,80 (1H, m) , 1,90-2,00 (1H, m) , 2,20-2,40 (0,5H, m) , 2.50-2,55 (1H, m) , 2,67 (1H, s) , 3,44 (0,5H, s) , 4,20-4,30 (2H, m) . EM (Cl) m/z: 133, 149, 159, 160, 177, 178, 180, 206 (100% MH+) , 207, 234. IV (Filme) cm'1: 2971, 2910, 2879, 2224, 1727, 1621, 1449, 1407, 1326, 1307, 1289, 1271, 1259, 1231, 1207, 1163, 1137, 1105, 1070, 1028, 964, 921, 857, 775, 747.

Microanálise: C12H15NO2:

Calculada: C, 70,22; H, 7,37; N, 6,82.

Encontrada: C, 70,24; H, 7,35; N, 6,78.

Passo 2: Binitrilo

Fez-se reagir cianoacetato (50 mmol) e NaCN (49 mmol) como no passo 2 do método geral para dar um sólido branco, rendimento 98%; pf 44-48°C. 30

XH RMN (CDCI3) 400 ΜΗζ: δ 1,10-1,40 (2Η, m) , 1,40-1,80 (5Η, m), 1,91-1, 92 (1Η, m), 2,20-2,30 (1Η, m) , 2,44 (1Η, S) , 2,58-2,86 (2Η, m). EM (Cl) m/z: 93, 134 (100% MH+ - C2H3) , 161 (MH+), 162, 180. IV (CH2CI2) Vnax cm 1: 2970, 2883, 2235, 1717, 1463, 1447, 1428, 1312, 1278, 1255, 1200, 1151, 1101, 1068, 947, 925, 906, 871, 765.

Microanálise: Calculada: Encontrada:

Ci0H12N2.0,4 H20: C, 71,74; H, 7,71; N, 16,73. C, 71,74; H, 7,44; N, 16,47.

Passo 3: Imidato

Fez-se reagir binitrilo (12,5 mmol) como no passo 3 do método geral para dar um sólido branco ligeiramente impuro. Não se tentando mais nenhuma purificação antes do passo seguinte.

Passo 4: Ester

Fez-se reagir imidato (8,6 mmol) como no passo 4 do método geral mas a solução foi agitada durante 5 dias. 0 trabalho originou um sólido oleoso que se purificou por cromatografia em coluna (2:1 Heptano:acetato de etilo) para dar um óleo límpido, rendimento 42%. XH RMN (CDCI3) 400 ΜΗζ: δ 1,10-1,20 (1H, m) , 1,27-1,31 (4H, m), 1,31-1,40 (1H, m), 1,40-1,70 (4H, m) , 1,85-2,00 (1H, m) , 2,20-2,30 (1H, m) , 2,37-2,40 (1H, m) , 2,50-2,70 (1H, m) , 2,70-2,80 (1H, m), 4,21 (2H, q, J = 6,8 Hz). EM (Cl) m/z: 107, 153, 162 (100% MH+ - C2H60) , 208 (MH+) . 31

IV (Filme) Vmax cm'1: 2963, 2878, 2232, 1736, 1457, 1416 1372, 1345, 1313, 1193, 1146, 1097, 1030, 948, 868.

Microanálise: C12H17N02:

Calculada: C, 69,54; H, 8,27; N, 6,76.

Encontrada: C, 69,40; H, 8,28; N, 6,76.

Passo 5: Lactama

Hidrogenou-se o éster (3 mmol) como no passo 5 do método geral a 30°C, 50 psi por 4 horas. Passou-se a solução através de uma peneira de Celite, seguida de uma peneira de sílica, lavando-se com acetato de etilo. Descolorou-se o filtrado com carvão vegetal e passou-se através de uma segunda peneira de sílica. Retirou-se o solvente para dar um sólido branco; rendimento 67%; pf 100-108QC. RMN (DMSO) 400 MHz: δ 1,00-1,22 (3H, m), 1,33-1,49 (4H, m) , 1,50-1,64 (1H, m), 1,85-2,00 (2H, m), 2,17-2,27 (2H, m) , 2,92 (1H, d, j = 9,3 Hz), 3,10 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,45 (1H,

Br s) . EM (Cl) m/z: 165, 166 (100% MH+) , 167. IV (MeOH) vmax cm'1: 3204, 3096, 2945, 2870, 2370, 1682, 1453, 1415, 1372, 1305, 1287.

Microanálise: C10H15NO2. 0,3 H20:

Calculada: Encontrada: C, 70,39; H, 9,21; N, 8,21. C, 70,36; H, 8,90; N, 7,93.

Paoeo 6 : Biciclo [2.2.1] hept.ann qabapentina

Fez-se reagir lactama (1,6 mmol) como no passo 6 do método geral para dar um sólido cristalino não-branco: 32 rendimento 81%; pf 134-139°C; [ ]D = 0 (T = 20°C, C = 1, MeOH) . (EndorExo, 3:1). 1H RMN (DMSO) 400 MHz: δ 0,88-0,92 (1H, m), 1,00-1,28 (2H, m) , 1,28-1,41 (1H, m), 1,41-1,64 (4H, m), 2,16-2,24 (2H, m) , 2,32-2,38 (1H, m) , 2,63-2,70 (1H, tn) , 2,72-2,87 (1H, m) , 3,01-3,26 (1H, m), 8,00 (3H, Br s). EM (Cl) m/z: 93, 107, 121, 149, 153, 165, 166 (100% MH+ -H20) , 167, 184 (MH+) . IV (MeOH) vmax cm'1: 2957, 2361, 1714, 1608, 1506, 1405, 1202 .

Microanãlise : Ci9Hi7N02 . 1,5 HCl:

Calculada: C, 50,47; H, 7,84; N, 5,89.

Encontrada: C, 50,68; H, 8,00; N, 6,00.

Preparados por métodos sintéticos semelhantes estão os seguintes: (5) ácido ada (2-Aminometil-adamantan-2-il)-acético; (1) n = 4, m = 2 ácido (11-Aminometil-biciclo[4.4.1]-undec--11-il)-acético; (1) n = 2, m = 0 ácido (7-Aminometil-biciclo[2.2.1]hept-7--il)-acético;

Lisboa, 17 de Dezembro de 2001

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Claims (21)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula nh2 co2h

   um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu pro--fármaco em que A é um anel em ponte seleccionado de

   (4) em que Ri e R-2 são ambos independent ement e seleccionados de hidrogénio R3 e R4 e metilo; são ambos independent emente seleccionados de hidrogénio e meti lo; 1

   U^vv^-c n é um número inteiro desde 1 até 4; e m é um número inteiro desde 0 até 2.
2. 2. Composto de fórmula nh2 co2h

   I ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que A é um anel em ponte seleccionado de

   em que n é um número inteiro desde 1 até 4; e m é um número inteiro desde 0 até 2.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que A é 2 Π

   (CH2)n (CH2)m em que n é um número inteiro desde 1 até 4, e m é um número inteiro desde 0 até 2.
4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3 em que n é 3 e m é 1.
5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que A é

   em que n é um número inteiro desde 1 até 4.
6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 5 em que n é 1.
7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que A é

   em que n é um número inteiro desde 1 até 4.
8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 7 em que n é 1
9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que A é 3

   em que n é um número inteiro desde 1 até 4.
10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 7 em que n é 1.
11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 8 em que A é
12. 12. Composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado de monocloridrato de éster metílico do ácido (2-aminometil-biciclo[2,2,l]hept-2-il)acético, ácido [2-[acetilamino-metil)-biciclo [2,2,1] hept-2-il] acético, e monocloridrato do ácido [2-(2-aminometil-biciclo[2,2,1] hept--2-il)-acetilamino]acético.
13. 13. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a reivindicação 1 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
14. 14. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12 para o fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento de epilepsia em mamíferos.
15. 15. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12 para o fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento de ataques de 4 desfalecimento, hipocinesia, e doenças cranianas em mamíferos.
16. 16. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12 para o fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças neurodegenerativas em mamíferos.
17. 17. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12 para o fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento de depressão em mamíferos.
18. 18. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12 para o fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento de ansiedade em mamíferos.
19. 19. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12 para o fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento de pânico em mamíferos.
20. 20. Utilização de um composto de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12 para o fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento de dor em mamíferos.
21. 21. Utilização de um composto que qualquer das reivindicações de 1 a 12 para a manufactura de uma composição farmacêutica para o tratamento de doenças neuropatológicas em mamíferos. Lisboa, 17 de Dezembro de 2001 0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL

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