ES2234599T3 - Analogos de gaba sustituidos con 3-heteroarilaquilo. - Google Patents
Analogos de gaba sustituidos con 3-heteroarilaquilo.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que A es O, S ó NR en el que R es hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo; A es N; X, Y, Z y W son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi, fenilo, bencilo o halógeno; y n es un entero de 1 a 4.
Description
Análogos de GABA sustituidos con
3-heteroarilalquilo.
Los compuestos de fórmula
en la que R_{1} es hidrógeno o un
radical alquilo inferior y n es 4, 5 ó 6, se conocen por la Patente
de los Estados Unidos Nº 4.024.175 y su Patente de los Estados
Unidos divisional Nº 4.087.544. Los usos descritos son: efecto
protector frente al calambre inducido por tiosemicarbazida; efecto
protector frente al calambre por cardiazol; las enfermedades
cerebrales epilepsia, ataques con desfallecimiento, hipoquinesia, y
traumas craneales; y una mejora en las funciones cerebrales. Los
compuestos son útiles en pacientes geriátricos. Las patentes se
incorporan a la presente por su
referencia.
La presente invención es un compuesto de Fórmula
I y II
en la que A, X, Y, Z, W y n son
como se describe más
abajo.
Los compuestos de la invención y sus sales
farmacéuticamente aceptables y los profármacos de los compuestos,
son útiles en el tratamiento de epilepsia, ataques con
desfallecimiento, hipoquinesia, trastornos craneales, trastornos
neurodegenerativos, depresión, ansiedad, pánico, dolor, trastornos
neuropatológicos, trastornos gastrointestinales tales como el
síndrome del colon irritable (IBS), e inflamación, especialmente
artritis.
La invención es también una composición
farmacéutica de un compuesto de Fórmula I ó II.
La invención incluye también compuestos
intermedios novedosos útiles en la preparación de los productos
finales.
Los compuestos de la invención son los de Fórmula
I y II
o una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, en los
que:
en la Fórmula I, A es O, S ó NR en el que R es
hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo;
en la Fórmula II, A es N;
X, Y, Z y W son cada uno independientemente
hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de
carbono;
cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi,
fenilo, bencilo o halógeno; y n es un entero de 1 a 4.
Los compuestos preferidos son los de Fórmula I y
II en los que la Fórmula I y II son
Otros compuestos preferidos son los de Fórmula I
en la que A es oxígeno.
Otros compuestos preferidos son los de Fórmula I
en la que A es azufre.
Otros compuestos preferidos son los de Fórmula I
en la que A es NR.
Cuando A es N, los compuestos preferidos pueden
ser también los de Fórmula II.
Los compuestos más preferidos se seleccionan
entre:
Ácido
3-aminometil-4-tiofen-2-ilbutírico;
Ácido
3-aminometil-4-tiofen-3-ilbutírico;
Ácido
3-aminometil-4-furan-2-ilbutírico;
Ácido
3-aminometil-4-furan-3-ilbutírico;
Ácido
3-aminometil-4-pirrol-2-ilbutírico;
Ácido
3-aminometil-4-pirrol-3-ilbutírico;
y
Ácido
3-aminometil-4-pirrol-1-ilbutírico.
El término alquilo inferior es un grupo lineal o
ramificado de 1 a 6 carbonos, incluyendo, pero sin limitarse a
ellos, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo,
excepto cuando se indique otra cosa.
Los grupos bencilo y fenilo pueden ser no
sustituidos o sustituidos con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados
entre hidroxi, carboxi, carboalcoxi, halógeno, CF_{3}, nitro,
alquilo y alcoxi. Se prefiere alquilo.
El cicloalquilo es un grupo carbonado cíclico de
3 a 8 átomos.
El alcoxi es un grupo lineal o ramificado de 1 a
4 carbonos unidos al resto de la molécula por un oxígeno.
El halógeno es cloro, flúor, bromo o yodo.
Los profármacos de los compuestos incluyen, pero
sin limitarse a ellos, ésteres, amidas y carbamatos.
Puesto que los aminoácidos son anfóteros, se
forman sales farmacológicamente compatibles de ácidos inorgánicos u
orgánicos apropiados, por ejemplo, ácido clorhídrico, sulfúrico,
fosfórico, acético, oxálico, láctico, cítrico, málico, salicílico,
malónico, maleico, succínico, metanosulfónico y ascórbico. A partir
de los hidróxidos o carbonatos correspondientes, se forman sales con
metales alcalinos o metales alcalinotérreos, por ejemplo, sodio,
potasio, magnesio o calcio. Pueden prepararse también sales con
iones amonio cuaternarios con, por ejemplo, el ion tetrametilamonio.
El grupo carboxilo de los aminoácidos puede esterificarse por medios
conocidos.
Algunos de los compuestos de la presente
invención pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas
solvatadas, incluyendo las formas hidratadas. En general, las formas
solvatadas, incluyendo las formas hidratadas, son equivalentes a las
formas no solvatadas y se pretende que queden englobadas dentro del
alcance de la presente invención.
Algunos de los compuestos de la presente
invención poseen uno o más centros quirales, y cada centro puede
existir en la configuración R(D) ó S(L). La presente
invención incluye todas las formas enantiómeras y epímeras, así como
las mezclas apropiadas de las mismas.
Las ratas macho de Sprague-Dawley
(180-250 g) se obtuvieron de Bantin y Kingman (Hull,
UK). Los animales se mantuvieron en grupos de 6 a 10 bajo un ciclo
de luz/oscuridad de 12 horas (encendido de las luces a las 7 horas,
0 minutos), con comida y agua a demanda.
La hiperalgesia térmica se ensayó usando el test
de la planta de la rata (Ugo Basile, Italia), siguiendo un método
modificado de Hargreaves, et al., 1988. Las ratas se
acostumbraron al aparato que consistía en tres cajas de Plexiglas®
individuales sobre una mesa de vidrio elevada. Una fuente móvil de
radiación de calor situada debajo de la mesa se enfocaba hacia la
pata deseada, y se registraban las latencias en la retirada de la
pata (PWL, del inglés "paw withdrawal latencies"). Las PWL se
tomaron 3 veces para ambas patas traseras de cada animal, la media
de las cuales representaba las líneas base para las patas traseras
derecha e izquierda. Se dejaron al menos 5 minutos entre cada PWL
para un animal. El aparato se calibró para dar una PWL de
aproximadamente 10 segundos. Había un punto límite automático de 20
segundos para evitar el daño del tejido. Después de determinar las
PWL de la línea base, los animales recibieron una inyección en la
planta de carrageenina (100 \mul de 20 mg/ml), en la pata trasera
derecha. Las PWL se volvieron a ensayar siguiendo el mismo protocolo
de antes 2 horas después de la carrageenina (este punto representaba
el comienzo del pico de hiperalgesia), para establecer que la
hiperalgesia se había desarrollado. Los compuestos a ensayar se
administraron por vía oral (en un volumen de 1 ml/kg) 2,5 horas
después de la carrageenina. Las PWL se volvieron a ensayar en varios
momentos tras la administración del fármaco.
Todos los procedimientos se llevaron a cabo en
conformidad con la "NIH Guide for the Care and Use of Laboratory
Animals", conforme a un protocolo aprobado por el Comité de Uso
de Animales de Parke-Davis. Se obtuvieron ratones
macho DBA/2, de 3 a 4 semanas de edad, de Jackson Laboratories, Bar
Harbour, ME. Inmediatamente antes del ensayo anticonvulsivo, los
ratones se colocaron sobre una tela metálica, de 10 por 10 cm (4 por
4 pulgadas), suspendida de una varilla de acero. El cuadrado se
invirtió lentamente 180º, y los ratones se observaron durante 30
segundos. Cualquier ratón que se cayera de la tela metálica fue
marcado como atáxico.
Los ratones se colocaron en una cámara cerrada de
plástico acrílico (21 cm de alto, aproximadamente 30 cm de diámetro)
con un altavoz de alta frecuencia (4 cm de diámetro) en el centro de
la tapa de arriba. Se usó un generador de señales de audio (Protek
modelo B-810) para producir un tono sinusoidal
continuo que recorría linealmente las frecuencias entre 8 kHz y 16
kHz una vez cada 10 milisegundos. El nivel medio de presión sonora
(SPL) durante la estimulación era de aproximadamente 100 dB en el
suelo de la cámara. Los ratones se colocaron dentro de la cámara y
se dejó que se aclimataran durante 1 minuto. Los ratones DBA/2 en el
grupo tratado con el vehículo respondieron al estímulo sonoro
(aplicado hasta que tenía lugar la extensión tónica, o durante un
máximo de 60 segundos), con una secuencia de ataques característica
que consistía en correr alocadamente, a lo que seguían ataques
clónicos y más tarde extensión tónica, y finalmente depresión
respiratoria y muerte en el 80% o más de los ratones. En los ratones
tratados con vehículo, la secuencia completa de ataques hasta la
depresión respiratoria dura aproximadamente de 15 a 20 segundos.
Se registró la incidencia de todas las fases de
los ataques en los ratones tratados con fármaco y tratados con
vehículo, y la ocurrencia de ataques tónicos se usó para calcular
los valores de ED_{50} anticonvulsiva mediante análisis por
probitas. Los ratones se usaron sólo una vez para el ensayo en cada
punto de dosis. Los grupos de ratones DBA/2 (n =
5-10 por dosis) se ensayaron con respecto a las
respuestas de ataques inducidos por sonido, 2 horas (el tiempo
previamente determinado de efecto máximo) después de darles el
fármaco por vía oral. Todos los fármacos en el presente estudio se
disolvieron en agua destilada y se dieron por gavage oral en un
volumen de 10 ml/kg de peso corporal. Los compuestos que sean
insolubles se resuspenderán en carboximetilcelulosa al 1%. Las dosis
se expresan como el peso del resto activo del fármaco.
Se ensayó la supresión dependiente de dosis de
ataques tónicos inducidos por sonido en ratones DBA/2, y los valores
de ED_{50} correspondientes se muestran en la Tabla 1.
Los presentes resultados muestran que los
compuestos de la invención dados por vía oral causan efectos
anticonvulsivos relacionados con la dosis en una cepa susceptible al
sonido (DBA/2) de ratones, confirmando datos previos que muestran la
actividad anticonvulsiva en otros modelos de epilepsia experimental.
Las dosificaciones eficaces de los fármacos en este modelo son
inferiores que las del test de electroshock máximo, confirmando que
los ratones DBA/2 son un modelo sensible para detectar acciones
anticonvulsivas.
Se usó el ensayo de unión a radioligando usando
[^{3}H]gabapentina y la subunidad \alpha_{2}\delta
derivada de tejido cerebral porcino ("The Novel
Anti-convulsant Drug, Gabapentin, Binds to the
\alpha_{2}\delta Subunit of a Calcium Channel", Gee, N.,
et al., J. Biological Chemistry, en prensa).
Los compuestos de la invención muestran una buena
afinidad de unión hacia la subunidad \alpha_{2}\delta. La
gabapentina (Neurontin®) está aproximadamente 0,10 a 0,12 \muM en
este ensayo. Puesto que los compuestos de la presente invención se
unen también a la subunidad, se espera que muestren propiedades
farmacológicas comparables a la gabapentina. Por ejemplo, como
agentes para convulsiones, ansiedad y dolor.
Los compuestos de la invención están relacionados
con Neurontin®, un fármaco comercial eficaz en el tratamiento de la
epilepsia. Neurontin® es el ácido
1-(aminometil)ciclohexanoacético, de fórmula estructural
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se espera también que los compuestos de la
invención sean útiles en el tratamiento de la epilepsia.
La presente invención se refiere también al uso
terapéutico de los compuestos del mimético como agentes para
trastornos neurodegenerativos.
Tales trastornos neurodegenerativos son, por
ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la
enfermedad de Parkinson y la Esclerosis Lateral Amiotrófica.
La presente invención cubre también el
tratamiento de trastornos neurodegenerativos calificados de lesión
cerebral aguda. Éstos incluyen, pero sin limitarse a ellos:
apoplejía, trauma en la cabeza y asfixia.
La apoplejía se refiere a una enfermedad vascular
cerebral y puede denominarse también incidente vascular cerebral
(CVA), e incluye la apoplejía tromboembólica aguda. La apoplejía
incluye tanto la isquemia focal como la global. También se incluyen
los ataques isquémicos cerebrales transitorios y otros problemas
vasculares cerebrales acompañados de isquemia cerebral, tales como
los de un paciente al que le estén haciendo una endarterectomía
carotídea específicamente, u otros procedimientos quirúrgicos
cerebrovasculares o vasculares en general, o procedimientos
vasculares diagnósticos, incluyendo la angiografía cerebral y
similares.
Otros incidentes son trauma en la cabeza, trauma
en la médula espinal, o lesión por anoxia, hipoxia, hipoglicemia,
hipotensión generales, así como lesiones similares observadas en
procedimientos derivados de embolia, hiperperfusión e hipoxia.
La presente invención sería útil en una variedad
de incidentes, por ejemplo, durante la cirugía para realizar un
"bypass" cardiaco, en incidentes de hemorragia intracraneal, en
asfixia perinatal, en depresión cardiaca, y en "status
epilepticus".
Un médico experto será capaz de determinar la
situación apropiada en la que los sujetos son susceptibles o tienen
riesgo, por ejemplo, de apoplejía, así como los que sufren
apoplejía, para la administración mediante los métodos de la
presente invención.
Se espera también que los compuestos de la
invención sean útiles en el tratamiento de la depresión. La
depresión puede se el resultado de una enfermedad orgánica,
secundaria al estrés asociado con una pérdida personal, o de origen
idiopático. Existe una fuerte tendencia a la incidencia familiar de
algunas formas de depresión, lo que sugiere una causa mecanística
para, al menos, algunas formas de depresión. La diagnosis de la
depresión se hace en un primer momento mediante la cuantificación de
alteraciones en el ánimo del paciente. Estas evaluaciones del ánimo
se llevan a cabo generalmente por parte de un médico, o son
cuantificadas por un neuropsicólogo usando escalas de estimación
validadas, tales como la Escala de Estimación de la Depresión de
Hamilton o la Breve Escala de Estimación Psiquiátrica. Se han
desarrollado muchas otras escalas para cuantificar y medir el grado
de las alteraciones del ánimo en pacientes con depresión, tales como
insomio, dificultad para concentrarse, falta de energía,
sentimientos de falta de valor, o culpabilidad. Los estándares para
la diagnosis de la depresión, así como todas las diagnosis
psiquiátricas se recogen en el Diagnostic and Statistical Manual of
Mental Disorders (Cuarta Edición), denominado el manual
DSM-IV-R, publicado por la American
Psychiatric Association, 1994.
GABA es un neurotransmisor inhibitorio con el
sistema nervioso central. Dentro del contexto general de la
inhibición, parece que los miméticos de GABA disminuirán o inhibirán
la función cerebral y retardarán, por tanto, la función y
disminuirán el ánimo, conduciendo a la depresión.
Los compuestos de la presente invención pueden
producir un efecto anticonvulsivo a través del aumento de GABA
recién generado en la unión sináptica. Si la gabapentina aumenta en
efecto los niveles de GABA o la eficacia de GABA en la unión
sináptica, entonces podría clasificarse como un mimético de GABA, y
podría disminuir o inhibir la función cerebral y podría, por tanto,
retardar la función y disminuir el ánimo, conduciendo a la
depresión.
El hecho de que un agonista de GABA o un mimético
de GABA podría actuar justo al contrario, aumentando el ánimo y, por
tanto, ser un antidepresivo, es un concepto nuevo, diferente de la
opinión imperante hasta ahora sobre la actividad de GABA.
Se espera también que los compuestos de la
presente invención sean útiles en el tratamiento de la ansiedad y
del pánico, demostrado por medio de procedimientos farmacológicos
estándares.
Se midieron los umbrales de presión nociceptivos
en el ensayo de presión sobre la pata de la rata usando un
analgesímetro (Randall-Sellitto Method: Randall,
L.O., Sellitto, J.J., A method for measurement of analgesic activity
on inflamed tissue. Arch. Int. Pharmacodyn., 1957;
4:409-19). Se entrenaron ratas macho de
Sprague-Dawley (70-90 g) en este
aparato antes del día del ensayo. La presión se aplicó gradualmente
en la pata trasera de cada rata, y se determinaron los umbrales
nociceptivos como la presión (g) requerida para provocar la retirada
de la pata. Se usó un punto límite de 250 g para evitar cualquier
daño en el tejido de la pata. El día del ensayo, se tomaron de dos a
tres medidas como línea base antes de administrar a los animales 100
\mul de carrageenina al 2% por inyección en la planta de la pata
trasera derecha. Los umbrales nociceptivos se tomaron otra vez 3
horas después de la carrageenina para establecer que los animales
mostraban hiperalgesia. Se administraron a los animales dosis bien
de gabapentina (3-300 mg/kg, s.c.), de morfina (3
mg/kg, s.c.) o de solución salina, 3,5 horas después de la
carrageenina, y se examinaron los umbrales nociceptivos a las 4, 4,5
y 5 horas después de la carrageenina.
Los ataques tónicos en ratones se inducen por
administración subcutánea de semicarbazida (750 mg/kg). Se observa
la latencia hasta la extensión tónica de las patas delanteras.
Cualesquier ratones que no convulsionen en las 2 horas posteriores a
la semicarbazida se consideran protegidos, y se les da un resultado
de latencia máxima de 120 minutos.
Las ratas macho de Hooded Lister
(200-250 g) se obtienen de Interfauna (Huntingdon,
UK) y los ratones macho TO (20-25 g) se obtienen de
Bantin and Kingman (Hull, UK). Ambas especies de roedores se
mantienen en grupos de seis. Diez monos Tití Comunes (Callithrix
Jacchus), que pesan entre 280 y 360 g), criados en al Manchester
University Medical School (Manchester, UK), se mantienen en parejas.
Todos los animales se mantienen bajo un ciclo de luz/oscuridad de 12
horas (encendido de las luces a las 07:00 horas) y con comida y agua
a demanda.
Los fármacos se administran bien por vía
intraperitoneal (IP), o por vía subcutánea (SC) 40 minutos antes del
test, en un volumen de 1 ml/kg para las ratas y titíes y de 10 ml/kg
para los ratones.
El aparato es una caja abierta por arriba, de 45
cm de largo, 27 cm de ancho y 27 cm de alto, dividida en un área
pequeña (2/5) y una grande (3/5) por una partición que se extiende
20 cm por encima de las paredes (Costall, B., et al.,
Exploration of mice in a black and white box: validation as a model
of anxiety. Pharmacol. Biochem. Behav., 1989;
32:777-85).
Hay una abertura de 7,5 x 7,5 cm en el centro de
la partición a nivel del suelo. El compartimento pequeño está
pintado de negro y el compartimento grande de blanco. El
compartimento blanco se ilumina con una bombilla de volframio de 60
W. El laboratorio está iluminado por una luz roja. Cada ratón se
ensaya colocándolo en el centro del área blanca y dejándolo explorar
el nuevo entorno durante 5 minutos. Se mide el tiempo empleado en el
lado iluminado (Kilfoil, T., et al., Effects of anxiolytic
and anxiogenic drugs on exploratory activity in a simple model of
anxiety in mice. Neuropharmacol., 1989;
28:901-5).
Un laberinto en cruz elevado estándar (Handley,
S.L., et al., Effects of alpha-adrenoceptor
agonists and antagonists in a maze-exploration model
of "fear"-motivated behavior.
Naunyn-Schiedeberg's Arch. Pharmacol., 1984;
327:1-5) se automatizó tal como se ha descrito con
anterioridad (Field, et al., Automation of the rat elevated
X-maze test of anxiety. Br. J. Pharmacol.,
1991; 102(Suppl):304P). Los animales se colocan en el centro
del laberinto en cruz enfrente de uno de los brazos abiertos. Para
determinar los efectos ansiolíticos, se miden las entradas y el
tiempo empleado en las medias secciones del final de los brazos
abiertos, durante el periodo de ensayo de 5 minutos (Costall, et
al., Use of the elevated plus maze to assess anxiolytic
potential in the rat., Br. J. Pharmacol., 1989;
96(Suppl):312P).
El número total de posturas corporales exhibidas
por el animal hacia el estímulo intimidatorio (un humano situado a
aproximadamente 0,5 m de la jaula del tití y mirando fijamente a los
ojos del tití), se registra durante el periodo de ensayo de 2
minutos. Las posturas corporales anotadas son miradas rasgadas,
posturas de la cola, marcaje olfativo de la jaula/perchas,
piloerección, retiradas y arqueamiento de la espalda. Cada animal se
expone al estímulo intimidatorio dos veces el día del test, antes y
después del tratamiento con el fármaco. La diferencia entre los dos
resultados se analiza usando un análisis de varianza de una vía,
seguido de un test t de Dunnett. Todos los tratamientos con fármacos
se llevan a cabo SC al menos 2 horas después de la primera (control)
intimidación. El tiempo de pretratamiento para cada compuesto es de
40 minutos.
Las ratas se entrenan para presionar palancas
para obtener comida como recompensa en cámaras operantes. El
programa consiste en alternancias de cuatro periodos no castigados
de 4 minutos en un intervalo variable de 30 segundos, señalados por
el encendido de las luces de la cámara, y tres periodos de castigo
de 3 minutos en una relación fija de 5 (mediante choque eléctrico
concomitante al suministro de comida), señalados por el apagado de
las luces de la cámara. El grado del choque eléctrico se ajusta para
cada rata para obtener una supresión de aproximadamente el 80% al
90% de la respuesta, en comparación con la respuesta cuando no
existe castigo. Las ratas reciben el vehículo de solución salina en
los días de entrenamiento.
Se espera también que los compuestos de la
presente invención sean útiles en el tratamiento del dolor y
trastornos fóbicos (Am. J. Pain Manag., 1995;
5:7-9).
Se espera también que los compuestos de la
presente invención sean útiles en el tratamiento de los síntomas
maníacos, agudos o crónicos, "single upside", o recurrentes.
También se espera que sean útiles en el tratamiento y/o prevención
del trastorno bipolar (Patente de los Estados Unidos Número
5.510.381).
Se ha descubierto que las inyecciones de
trinitrobencenosulfónico (TNBS) en el colon inducen colitis crónica.
En el humano, los trastornos digestivos se encuentran a menudo
asociados con dolor visceral. En estas patologías, el umbral de
dolor visceral disminuye, indicando una hipersensibilidad visceral.
Por consiguiente, este estudio se diseñó para evaluar el efecto de
la inyección de TNBS en el colon sobre el umbral de dolor visceral,
en un modelo experimental de distensión colónica.
Se usan ratas macho de
Sprague-Dawley (Janvier, Le
Genest-St-Ilse, Francia), que pesan
de 340 a 400 g. Se mantienen 3 animales por jaula en un ambiente
regulado (20 \pm 1ºC, 50 \pm 5% de humedad, con luz de 8:00 a.m.
a 8:00 p.m.). La inyección de TNBS (50 mg/kg) o solución salina (1,5
ml/kg) se realiza con anestesia (80 mg/kg de ketamina i.p.; 12 mg/kg
de acepromazina i.p.) en el colon proximal. Después de la cirugía,
los animales se mantienen individualmente en jaulas de polipropileno
y en un ambiente regulado (20 \pm 1ºC, 50 \pm 5% de humedad, con
luz de 8:00 a.m. a 8:00 p.m.) durante 7 días.
En el día 7 después de la administración de TNBS,
se inserta un balón (5-6 cm de largo) por al ano y
se mantiene en posición (extremo del balón a 5 cm del ano) sujetando
el catéter a la base de la cola. El balón se infla progresivamente
con 5 mm de Hg en cada paso, de 0 a 75 mm de Hg, durando cada paso
de inflamiento 30 segundos. Cada ciclo de distensión colónica se
controla mediante un barostato estándar (ABS,
St-Dié, Francia). El umbral corresponde a la presión
que produjo la primera contracción abdominal, y el ciclo de
distensiones se suspende a continuación. El umbral colónico (presión
expresada en mm de Hg) se determina tras la realización de cuatro
ciclos de distensión en el mismo animal.
Los datos se analizan comparando el grupo tratado
con el compuesto a ensayar con el grupo tratado con TNBS y el grupo
control. Se calculan la media y el error estándar de la media para
cada grupo. La actividad antialodínica del compuesto se calcula como
sigue:
Actividad (%) = (grupo C - grupo T) / (grupo A -
grupo T)
Grupo C: media del umbral colónico en el grupo
control
Grupo T: media del umbral colónico en el grupo
tratado con TNBS
Grupo A: media del umbral colónico en el grupo
tratado con el compuesto a ensayar
La relevancia estadística entre cada grupo se
determinó usando un análisis de varianza de una vía, seguido de un
test t de Student desparejado. Las diferencias se consideraron
estadísticamente significativas cuando p<0,05.
El TNBS se disuelve en EtOH al 30% y se inyecta
en un volumen de 0,5 ml/rata. El TNBS se adquiere en Fluka.
La administración oral del compuesto a ensayar o
su vehículo se realiza 1 hora antes del ciclo de distensión
colónica.
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse y administrarse en una amplia variedad de formas de
dosificación orales y parenterales. Así, los compuestos de la
presente invención pueden administrarse por inyección, esto es, por
vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea,
intraduodenal o intraperitoneal. También, los compuestos de la
presente invención pueden administrarse por inhalación, por ejemplo,
por vía intranasal. Adicionalmente, los compuestos de la presente
invención pueden administrarse por vía transdérmica. Será obvio para
los expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación
pueden comprender como agente activo, bien un compuesto de Fórmula I
ó II, o una sal farmacéuticamente aceptable correspondiente de un
compuesto de Fórmula I ó II.
Para preparar las composiciones farmacéuticas a
partir de los compuestos de la presente invención, los excipientes
farmacéuticamente aceptables pueden ser tanto sólidos como líquidos.
Las preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos,
píldoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables. Un
excipiente sólido puede ser una o más sustancias que pueden actuar
también como diluyentes, agentes de sabor, aglutinantes,
conservantes, agentes de desintegración de comprimidos o un material
de encapsulación.
En los polvos, el excipiente es un sólido
finamente dividido que está en una mezcla con el componente activo
finamente dividido.
En los comprimidos, el componente activo se
mezcla con el excipiente que tiene las propiedades de unión
necesarias en proporciones adecuadas, y se compacta con la forma y
tamaño deseados.
Los polvos y comprimidos contienen
preferiblemente de un cinco o un diez a aproximadamente un setenta
por ciento de compuesto activo. Los excipientes adecuados son
carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar,
lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto,
metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto
de fusión, manteca de coco, y similares. El término
"preparación" pretende incluir la formulación del compuesto
activo con material de encapsulación como excipiente, que
proporciona una cápsula en la que el componente activo, con o sin
otros excipientes, está rodeado por un excipiente, que está, por
tanto, en asociación con él. De manera similar, se incluyen las
obleas y pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras,
obleas y pastillas pueden usarse como formas de dosificación
sólidas, adecuadas para la administración oral.
Para preparar supositorios, se funde primero una
cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de
ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa
homogéneamente en la misma, como por agitación. La mezcla homogénea
fundida se vierte seguidamente en moldes de tamaño conveniente, se
deja enfriar y, de esta forma, solidificar.
Las preparaciones en forma líquida incluyen
soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o
soluciones de propilenglicol en agua. Para inyección parenteral, las
preparaciones líquidas pueden formularse en solución, en una
solución acuosa de polietilenglicol.
Las soluciones acuosas adecuadas para uso oral
pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y
añadiendo los colorantes, agentes de sabor, estabilizantes y agentes
de espesamiento adecuados como se desee.
Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral
pueden prepararse dispersando el componente activo finamente
dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o
sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y
otros agentes de suspensión bien conocidos.
Se incluyen también preparaciones en forma sólida
que están pensadas para convertirse, un poco antes de usarlas, en
preparaciones en forma líquida para administración oral. Tales
formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones.
Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo,
colorantes, agentes de sabor, estabilizantes, tampones, edulcorantes
artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes de
solubilización, y similares.
La preparación farmacéutica es preferiblemente en
forma de dosificación unitaria. En tal forma, la preparación se
subdivide en dosis unitarias que contienen las cantidades apropiadas
del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser
una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades discretas
de la preparación, tales como comprimidos envasados, cápsulas, y
polvos en viales o ampollas. También, la forma de dosificación
unitaria puede ser una cápsula, comprimido, oblea o pastilla por sí
misma, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en
forma envasada.
La cantidad de componente activo en una
preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse de 0,1 mg a
1 g, según la aplicación particular y la potencia del componente
activo. En uso medicinal, el fármaco puede administrarse tres veces
al día como, por ejemplo, cápsulas de 100 ó 300 mg. La composición
puede, si se desea, contener también otros agentes terapéuticos
compatibles.
En uso terapéutico, los compuestos utilizados en
el método farmacéutico de esta invención se administran a una
dosificación inicial de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente
100 mg/kg diariamente. Se prefiere un intervalo de dosis diario de
aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 100 mg/kg. Las
dosificaciones, sin embargo, pueden variarse dependiendo de los
requerimientos del paciente, la gravedad de la afección que se esté
tratando, y el compuesto que se esté empleando. La determinación de
la dosificación apropiada para una situación particular está
comprendida en el conocimiento de la técnica. Generalmente, el
tratamiento se inicia con dosificaciones más pequeñas que son
inferiores a la dosis óptima del compuesto. A partir de ese momento,
la dosificación se aumenta mediante incrementos pequeños hasta que
se alcanza el efecto óptimo en esas circunstancias. Por
conveniencia, la dosificación total diaria puede dividirse y
administrarse en porciones durante el día, si se desea.
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El éster 1 puede prepararse por calentamiento a
reflujo del ácido correspondiente en un disolvente tal como etanol y
similares, en presencia de una cantidad catalítica de un ácido
mineral, tal como ácido clorhídrico. Puede prepararse también a
partir del ácido con un cloroformiato apropiado en presencia de DMAP
y una base, tal como trietilamina. Alternativamente, el éster puede
prepararse también a partir del aldehído correspondiente a través de
una reacción "tipo Wittig", seguida de la hidrogenación del
doble enlace por hidrogenación catalítica, conforme a métodos
descritos en la bibliografía.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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El diéster de estructura 2 puede prepararse a
partir del éster 1 por alquilación con bromoacetato de
t-butilo en presencia de una base, tal como
diisopropilamida de litio, en un disolvente tal como THF. El diéster
2 puede convertirse selectivamente en el monoéster 3 por
saponificación con una base acuosa, preferiblemente hidróxido de
litio. El ácido 3 puede reducirse al alcohol 4 conforme a
procedimientos publicados en la bibliografía. El alcohol 4 puede
convertirse en la azida 5 a través de un procedimiento en dos pasos,
que implica primero la conversión del alcohol en su tosilato o
mesilato, y a continuación por tratamiento con azida sódica en
exceso. La azida 5 puede convertirse en el análogo de GABA por otra
secuencia de reacciones de dos pasos. La reducción del grupo azida a
una amina, y seguidamente la desprotección del éster
t-butílico para dar el ácido 8, produjo el análogo
de GABA deseado. Alternativamente, el éster
t-butílico puede desprotegerse primero, antes de la
reducción de la azida. La secuencia de la reacción dio también los
aminoácidos requeridos.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Los análogos de GABA de la presente invención
pueden prepararse de manera enantioselectiva sustituyendo el ácido
racémico 3 por el ácido quiral correspondiente. El ácido quiral 3 se
preparó como se muestra en el Método B, donde el ácido 9 se acopla
con cualquiera de las oxazolidinonas quirales de Evans, para dar el
compuesto 10. El compuesto 10 se sometió a alquilación con
bromoacetato de t-butilo en presencia de una base,
tal como diisopropilamida de litio, en un disolvente tal como THF,
para dar el éster quiral 11. El éster 11 se saponificó al ácido
quiral 3 por tratamiento con hidróxido de litio y peróxido de
hidrógeno. El ácido quiral 3 se convirtió en los análogos de GABA
quirales usando la misma secuencia de reacciones que se muestra en
el Método A.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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El Método C puede usarse para preparar algunos de
los análogos de GABA de estructura genérica II en la presente
invención. El compuesto intermedio clave 15 puede prepararse a
partir del compuesto 12 a través de una secuencia de tres pasos de
adición de Michael, desprotección del grupo Boc y reducción. La
aminolactama 15 puede hacerse reaccionar con un carbonilo sustituido
apropiadamente en presencia de un ácido, preferiblemente ácido
acético, para dar el derivado pirrólico 16. La reprotección de la
lactama 16 como su análogo con Boc, seguida de la saponificación con
hidróxido de litio dará el ácido 18. El grupo protector Boc puede
eliminarse por tratamiento con un ácido para dar el análogo de GABA
deseado 19.
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El ácido 22 puede prepararse tratando el
aminoácido 20 con un compuesto carbonílico sustituido apropiadamente
21 en presencia de un ácido, preferiblemente ácido acético. El éster
23 puede prepararse por calentamiento a reflujo del ácido
correspondiente en un disolvente tal como etanol y similares, en
presencia de una cantidad catalítica de un ácido mineral, tal como
ácido clorhídrico. Puede prepararse también a partir del ácido con
un cloroformiato apropiado en presencia de DMAP y una base, tal como
trietilamina, conforme a métodos descritos en la bibliografía. El
diéster de estructura 24 puede prepararse a partir del éster 23 por
alquilación con bromoacetato de t-butilo en
presencia de una base, tal como diisopropilamida de litio, en un
disolvente tal como THF. El diéster 24 puede convertirse
selectivamente en el monoéster 25 por saponificación con una base
acuosa, preferiblemente hidróxido de litio. El ácido 25 puede
reducirse al alcohol 26 conforme a procedimientos publicados en la
bibliografía. El alcohol 26 puede convertirse en la azida 27
a través de un procedimiento en dos pasos, que implica primero la
conversión del alcohol en su tosilato o mesilato, y a continuación
por tratamiento con azida sódica en exceso. La azida 27 puede
convertirse en el análogo de GABA por otra secuencia de reacciones
de dos pasos. La reducción del grupo azida a una amina, y
seguidamente la desprotección del éster t-butílico
para dar e ácido 29, produjo el análogo de GABA
deseado.
deseado.
Los análogos de GABA de estructura genérica II en
la presente invención puede prepararse de manera enantioselectiva
sustituyendo el ácido racémico 25 por el ácido quiral
correspondiente. El ácido quiral 3 se preparó como se muestra en el
Método E, donde el ácido 22 se acopla con cualquiera de las
oxazolidinonas quirales de Evans, para dar el compuesto 30. El
compuesto 30 se sometió a alquilación con bromoacetato de
t-butilo en presencia de una base, tal como
diisopropilamida de litio, en un disolvente tal como THF, para dar
el éster quiral 31. El éster 31 se saponificó al ácido quiral 25 por
tratamiento con hidróxido de litio y peróxido de hidrógeno. El ácido
quiral 25 se convirtió en los análogos de GABA quirales usando la
misma secuencia de reacciones que se muestra en el Método D.
Los siguientes ejemplos son ilustrativos de
métodos de preparación para los productos finales y compuestos
intermedios de la invención; no se pretende que limiten su
alcance.
Se combinó ácido
3-(2-tienil)acrílico (5,00 g, 32,43 mmol) con
Pd/C al 20% (0,20 g) y metanol (150 ml), y se agitó en atmósfera de
hidrógeno (1 atm) durante 5 horas. Se añadió catalizador de nueva
aportación (0,10 g), y la reacción se agitó otras 6,5 horas en
atmósfera de hidrógeno (1 atm). El catalizador se filtró y se lavó
con EtOAc (3 x 40 ml). El filtrado se concentró para dar el
compuesto del título 1 como un aceite marrón que cristalizó tras
reposo (5,27 g, 100%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,10
(d, 1H, J = 5,13 Hz), 6,89 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 2,20 Hz), 3,14
(t, 2H, J = 7,57 Hz), 2,71 (t, 2H, J = 7,57 Hz).
MS (APCI) m/z 155
(M^{-}-1).
El compuesto 1 (5,00 g, 32,01 mmol) se disolvió
en CH_{2}Cl_{2} anhidro (100 ml) y se enfrió en un baño de hielo
mientras se agitaba bajo N_{2}. Se añadió trietilamina (4,95 ml,
35,53 mmol), y la reacción se agitó durante 5 minutos. Se añadió
cloroformiato de metilo (248 ml, 32,05 mmol), la reacción se agitó
durante 5 minutos, y se añadió DMAP (0,38 g, 3,11 mmol). La reacción
se agitó a 0ºC durante 30 minutos, y seguidamente se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (200 ml). Los productos orgánicos se lavaron con
NaHCO_{3} saturado (100 ml), HCl 0,1 M (100 ml), salmuera (100
ml), y se secaron sobre MgSO_{4}. El material bruto se sometió a
cromatografía en SiO_{2}, eluyendo con EtOAc al 7% en hexano para
dar el compuesto del título 2 (3,976 g, 73%) como un aceite
incoloro.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,10
(dd, 1H, J = 4,64, 0,98 Hz), 6,88 (t, 1H, J = 4,27 Hz), 6,78 (dd,
1H, J = 2,20, 0,98 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,13 (t, 2H, J = 7,57 Hz),
2,66 (t, 2H, J = 7,57 Hz).
MS (APCI) m/z 171 (M^{+}+1).
Se disolvió diisopropilamina (2,1 ml, 15,0 mmol)
en THF anhidro (35 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió
n-BuLi (8,81 ml, 1,6 M, 14,1 mmol), y la reacción se
agitó durante 30 minutos a -78ºC. El compuesto 2 (2,00 g, 11,75
mmol) se diluyó en THF (5 ml) y se añadió gota a gota a la solución
de LDA. Tras la adición, la reacción se agitó durante 30 minutos a
-78ºC. Se disolvió bromoacetato de t-butilo (2,60
ml, 17,6 mmol) en THF (25 ml) y se enfrió a -78ºC. La solución de
LDA se añadió a través de una cánula a la solución de bromoacetato
de t-butilo, y la reacción se agitó a -78ºC durante
90 minutos. La reacción se sofocó con NaH_{2}PO_{4} saturado.
Las fases se separaron, y la fase acuosa se sometió a extracción con
EtOAc (3 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El aceite bruto se
sometió a cromatografía en SiO_{2}, eluyendo con EtOAc al 7% en
hexano para dar el compuesto del título 3 (1,811 g, 54%) como un
aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,11
(d, 1H, J = 5,13 Hz), 6,88 (m, 1H), 6,76 (d, 1H, J = 2,93 Hz), 3,66
(s, 3H), 3,18 (m, 1H), 3,06-2,99 (m, 2H), 2,56 (dd,
1H, J = 16,60, 8,55 Hz), 2,37 (dd, 1H, J = 16,60, 4,64 Hz), 1,39 (s,
9H).
MS (APCI) m/z 211 (M^{+}-73,
OtBu).
El compuesto 3 (1,80 g, 6,33 mmol) se disolvió en
THF (20 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió LiOH (9,49
ml, 1 N, 9,49 mmol), seguido de iPrOH (3 ml). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó en
un rotavapor, y el residuo se diluyó con agua (50 ml). El agua se
sometió a extracción con éter (2 x 20 ml), se acidificó con
NaH_{2}PO_{4} saturado, y se sometió a extracción con EtOAc (3 x
50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4},
se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título 4
(1,611 g, 94%) como un aceite que cristalizó tras reposo.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,12
(d, 1H, J = 4,88 Hz), 6,89 (dd, 1H, J = 4,88, 3,42 Hz), 6,80 (d, 1H,
J = 2,69 Hz), 3,24 (m, 1H), 3,09-3,02 (m, 2H), 2,56
(dd, 1H, J = 16,60, 8,55 Hz), 2,40 (dd, 1H, J = 16,60, 4,64 Hz),
1,39 (s, 9H).
MS (APCI) m/z 269
(M^{-}-1).
Análisis calculado para
C_{13}H_{18}O_{4}S:
\hskip1.7cmC, 57,76; H, 6,78; S, 11,74.
Encontrado: C, 57,85; H, 6,78; S, 11,74.
El compuesto 4 (1,576 g, 5,83 mmol) se disolvió
en THF anhidro (60 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió el
complejo sulfuro de dimetilo-borano (2,91 ml, 29,1
mmol) gota a gota, y la reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos,
y seguidamente a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción
se enfrió nuevamente en un baño de hielo y se sofocó con metanol (25
ml), añadido gota a gota. El disolvente se concentró seguidamente, y
el aceite bruto se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con
EtOAc al 25% en hexano para dar el compuesto del título 5 (1,05 g,
70%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,11
(d, 1H, J = 5,1 Hz), 6,89 (dd, 1H, J = 5,0, 3,5 Hz), 6,78 (d, 1H, J
= 2,69 Hz), 3,62 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 2,90-2,83
(m, 2H), 2,29 (s, 3H), 1,90 (t, 1H, J = 5,61 Hz), 1,42 (s, 9H).
MS (APCI) m/z 183 (M^{+}-73,
-OtBu).
El compuesto 5 (1,032 g, 4,03 mmol) se disolvió
en piridina anhidra (8 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de
tosilo (1,075 g, 5,64 mmol), y la reacción se agitó a 0ºC durante 1
hora. La reacción se colocó seguidamente en un congelador durante
una noche. La reacción se diluyó a continuación con EtOAc (75 ml).
Los sólidos se filtraron y lavaron con EtOAc (30 ml). El filtrado se
lavó seguidamente con agua (30 ml), HCl 1 N (30 ml) y a continuación
con salmuera (2 x 30 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar un aceite. Éste
se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc al 15% en
hexano para dar el compuesto del título 6 (1,486 g, 90%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,73
(d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,29 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,08 (m, 1H), 6,83
(dd, 1H, J = 5,0, 3,41 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 2,44 Hz), 3,98 (dd, 1H,
J = 9,64, 4,74 Hz), 3,92 (dd, 1H, J = 9,52, 4,64 Hz), 2,83 (m, 2H),
2,41 (s, 3H), 2,37 (m, 1H), 2,24 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
MS (APCI) m/z 337 (M^{+}-73,
-OtBu).
El compuesto 6 (1,486 g, 3,62 mmol), NaN_{3}
(0,54 g, 8,32 mmol) y DMSO (18 ml) se combinaron y calentaron a 60ºC
durante 17 horas. Se añadió agua (50 ml) a la reacción y se sometió
a extracción con hexano (4 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas
se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar
el compuesto del título 7 (0,965 g, 95%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,12
(dd, 1H, J = 5,13, 1,22 Hz), 6,90 (dd, 1H, J = 5,00, 3,54 Hz), 6,78
(m, 1H), 3,34 (dd, 1H, J = 12,2, 5,1 Hz), 3,29 (dd, 1H, J = 12,3,
5,2 Hz), 2,91-2,83 (m, 2H),
2,35-2,30 (m, 1H), 2,29-2,23 (m,
2H), 1,42 (s, 9H).
El compuesto 7 (0,950 g, 3,38 mmol) se disolvió
en ácido fórmico (8 ml, 88%) y se calentó a 30ºC durante 2 horas. La
reacción se enfrió y el ácido fórmico se eliminó. El residuo se
diluyó con agua y se sometió a extracción con hexano/éter, seguido
de éter (3 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del
título 8 (0,738 g, 97%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,13
(dd, 1H, J = 5,1, 0,98 Hz), 6,91 (dd, 1H, J = 5,0, 3,54 Hz), 6,79
(d, 1H, J = 3,4 Hz), 3,40 (dd, 1H, J = 12,3, 5,0 Hz), 3,34 (dd, 1H,
J = 12,2, 5,4 Hz), 2,92 (dd, 1H, J = 14,8, 6,9 Hz), 2,88 (dd, 1H, J
= 14,8, 6,2 Hz), 2,47-2,33 (m, 3H).
MS (APCI) m/z 224
(M^{-}-1).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del compuesto 8 (0,70 g, 3,11 mmol)
en THF (50 ml) se agitó en un aparato Parr en atmósfera de H_{2}
(345 kPa) durante 17 horas. El catalizador se filtró y se lavó con
THF hirviendo (60 ml), seguido de THF/agua hirviendo (40 ml/30 ml).
El filtrado se concentró y el agua saturada con NaCl se sometió a
extracción con EtOAc. La fase acuosa se eliminó en un rotavapor y
los sólidos se lavaron con MeOH. El MeOH se evaporó para dar un
sólido que se purificó en una resina de intercambio iónico (resina
fuertemente ácida Dowex 50WX8-100), eluyendo primero
con agua, seguidamente con NH_{4}OH al 5%. El compuesto del título
9 (0,360 g, 58%) se aisló como un sólido.
PF = 168-170ºC. MS (APCI) m/z 200
(M^{+}+1), 198 (M^{-}-1).
Análisis calculado para
C_{9}H_{13}NO_{2}S:
\hskip1.7cmC, 54,25; H, 6,58; N, 7,03; S, 16,09.
Encontrado: C, 53,88; H, 6,64; N, 6,86; S,
16,24.
A una suspensión de hidruro de sodio (3,65 g,
91,22 mmol) en THF anhidro (250 ml), se añadió acetato de
trimetilfosfonio (10,16 ml, 62,77 mmol) en THF (50 ml) gota a gota.
La densa mezcla de reacción se agitó seguidamente durante 1 hora. Se
disolvió 3-tiofencarboxaldehído (5,00 ml, 57,01
mmol) en THF (50 ml) y se añadió gota a gota, y la reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se sofocó con
NH_{4}Cl semisaturado (120 ml). Las fases se separaron y la fase
acuosa se sometió a extracción con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El material bruto
se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con hexano,
seguidamente con EtOAc al 15% en "heavens" para dar el
compuesto del título 10 como un aceite que cristaliza tras reposo
(9,05 g, 94%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,64
(d, 1H, J = 15,7 Hz), 7,46 (d, 1H, J =1,47 Hz), 7,30 (dd, 1H, J =
5,13, 2,69 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 5,13 Hz), 6,22 (d, 1H, J = 16,1
Hz), 3,76 (s, 3H). MS (APCI) m/z 169 (M^{+}+1).
Análisis calculado para
C_{8}H_{8}O_{2}S:
\hskip1.7cmC, 57,12; H, 4,79; S, 19,06.
Encontrado: C, 57,20; H, 4,77; S, 19,10.
El compuesto 10 (5,00 g, 29,72 mmol) se combinó
con Pd/C al 20% (0,20 g) y MeOH (150 ml) y se agitó bajo una bombona
de H_{2} durante 5 horas. Se añadió catalizador de nueva
aportación (0,15 g), y la reacción se agitó durante 4 horas bajo una
bombona de H_{2}. El catalizador se filtró, se lavó con EtOAc, y
el filtrado se concentró. El material bruto se sometió a
cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc al 10% en hexano para
dar el compuesto del título 11 (4,50 g, 89%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,22
(m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,90 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,94 (t, 2H, J =
7,7 Hz), 2,60 (t, 2H, J = 7,7 Hz).
MS (APCI) m/z 139 (M^{+}-31,
-OMe).
Se disolvió diisopropilamina (2,11 ml, 15,0 mmol)
en THF anhidro (30 ml) y se enfrió a -78ºC. Se añadió nBuLi (8,81
ml, 1,6 M, 14,1 mmol), y la reacción se agitó durante 30 minutos a
-78ºC. Se diluyó el compuesto 11 (2,00 g, 11,75 mmol) en THF (5 ml)
y se añadió gota a gota a la solución de LDA. Tras la adición, la
reacción se agitó durante 30 minutos a -78ºC. Se disolvió
bromoacetato de t-butilo (2,60 ml, 17,6 mmol) en THF
(30 ml) y se enfrió a -78ºC. La solución de LDA se añadió a través
de una cánula a la solución de bromoacetato de
t-butilo, y la reacción se agitó a -78ºC durante 90
minutos. La reacción se sofocó con NaH_{2}PO_{4} saturado y se
calentó a la temperatura ambiente. Las fases se separaron, y la fase
acuosa se sometió a extracción con EtOAc (3 x 20 ml). Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron. El aceite bruto se sometió a cromatografía en
SiO_{2}, eluyendo con EtOAc al 7% en hexano para dar el compuesto
del título 12 (1,846 g, 44%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,22
(m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,87 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 3,63 (s, 3H),
3,02-2,95 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,54 (dd, 1H, J =
16,4, 8,8 Hz), 2,30 (dd, 1H, J = 16,5, 5,0 Hz), 1,38 (s, 9H).
MS (APCI) m/z 252 (M^{+}-32,
-MeOH), 211 (M^{+}-73, -OtBu).
El compuesto 12 (1,45 g, 5,10 mmol) se disolvió
en THF (20 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió LiOH (7,65
ml, 1 N, 7,65 mmol), seguido de iPrOH (3 ml). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió LiOH adicional (2,5
ml, 1 N), y la reacción se agitó durante 72 horas. El disolvente se
eliminó y el residuo se diluyó con agua (25 ml). El agua se sometió
a extracción con éter (2 x 25 ml), se acidificó con
NaH_{2}PO_{4} saturado, y se sometió a extracción con EtOAc (3 x
50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4},
se filtraron y se concentraron en un rotavapor para dar el compuesto
del título 13 (1,142 g, 83%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,24
(dd, 1H, J = 5,2, 2,3 Hz), 6,97 (m, 1H), 6,90 (dd, 1H, J = 4,89,
1,22 Hz), 3,14-3,02 (m, 3H),
2,88-2,80 (m, 1H), 2,53 (dd, 1H, J = 16,7, 8,7 Hz),
2,33 (dd, 1H, J = 16,70, 4,8 Hz), 1,39 (s, 9H).
El compuesto 13 (1,125 g, 4,16 mmol) se disolvió
en THF anhidro (40 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió el
complejo sulfuro de dimetilo-borano (2,08 ml, 20,8
mmol) gota a gota, y la reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos,
y seguidamente a temperatura ambiente durante 4 horas. La reacción
se enfrió nuevamente en un baño de hielo y se sofocó con metanol (25
ml), añadido gota a gota. El disolvente se eliminó seguidamente en
un rotavapor, y el aceite bruto se sometió a cromatografía en
sílice, eluyendo con EtOAc al 25% en hexano para dar el compuesto
del título 14 (0,867 g, 81%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,22
(m, 1H), 6,94 (m, 1H), 6,91 (dd, 1H, J = 4,89, 1,22 Hz), 3,59 (dd,
1H, J = 10,99, 4,40 Hz), 3,47 (dd, 1H, J = 10,99, 5,86 Hz), 2,69
(dd, 1H, J = 14,3, 6,7 Hz), 2,62 (dd, 1H, J = 14,1 6,4 Hz),
2,29-2,24 (m, 3H), 1,85 (br, 1H), 1,42 (s, 9H).
MS (APCI) m/z 183 (M^{+}-73,
-OtBu).
El compuesto 14 (0,859 g, 3,35 mmol) se disolvió
en piridina anhidra (6,5 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de
tosilo (0,894 g, 4,69 mmol), y la reacción se agitó a 0ºC durante 1
hora. La reacción se colocó seguidamente en un congelador durante
una noche. La reacción se diluyó a continuación con EtOAc (100 ml).
Los sólidos se filtraron y lavaron con EtOAc (30 ml). El filtrado se
lavó seguidamente con agua (40 ml), HCl 1 N (30 ml) y a continuación
con salmuera (2 x 30 ml). Las fases orgánicas se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron para dar un aceite. Éste
se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc al 15% en
hexano para dar el compuesto del título 15 (1,227 g, 89%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,76
(d, 2H, J = 8,42 Hz), 7,34 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,21 (m, 1H), 6,83
(d, 2H, J = 4,2 Hz), 3,96 (dd, 1H, J = 9,52, 4,76 Hz), 3,89 (dd, 1H,
J = 9,52, 4,58 Hz), 2,69 (d, 2H, J = 6,96 Hz), 2,45 (s, 3H), 2,40
(m, 1H), 2,25 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
MS (APCI) m/z 337 (M^{+}-73,
-OtBu).
El compuesto 15 (1,206 g, 2,94 mmol), NaN_{3}
(0,43 g, 6,76 mmol) y DMSO (14 ml) se combinaron y calentaron a 60ºC
durante 17 horas. Se añadió agua (75 ml) a la reacción y se sometió
a extracción con hexano (4 x 75 ml). Las fases orgánicas combinadas
se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron en un
rotavapor para dar un aceite. El aceite se sometió a cromatografía
en sílice, eluyendo con EtOAc al 10% en hexano para dar el compuesto
del título 16 (0,730 g, 88%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,23
(dd, 1H, J = 4,83, 2,93 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 2,93 Hz), 6,89 (dd,
1H, J = 4,83, 1,22 Hz), 3,28 (dd, 1H, J = 12,1, 5,3 Hz), 3,22 (dd,
1H, J = 12,1, 5,5 Hz), 2,65 (m, 2H), 2,34-2,83 (m,
1H), 2,22 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
MS (APCI) m/z 254 (M^{+}-28,
-N_{2}).
El compuesto 16 (0,730 g, 2,59 mmol) se disolvió
en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se
añadió TFA (2,00 ml, 25,9 mmol) gota a gota, y la reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se concentró
en un rotavapor, se añadió agua (50 ml) y NaCl, y la fase acuosa se
sometió a extracción con hexano (4 x 50 ml). Los extractos se
combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron en un rotavapor para dar el compuesto del título 17
(0,432 g, 79%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,21
(dd, 1H, J = 4,88, 2,93 Hz), 6,92 (d, 1H, J = 2,93 Hz), 6,85 (dd,
1H, J = 4,88, 1,22 Hz), 3,37 (dd, 1H, J = 12,2, 4,88 Hz), 3,23 (dd,
1H, J = 12,2, 5,37 Hz), 2,71-2,61 (m, 2H),
2,40-2,27 (m, 3H).
El compuesto 17 (0,42 g, 1,86 mmol), Pd/C al 10%
(0,50 g) y THF (30 ml) se combinaron y purgaron con H_{2}. La
reacción se agitó bajo una bombona de H_{2} durante 5 horas. El
catalizador se filtró, y se lavó con MeOH hirviendo (150 ml). El
filtrado se concentró en un rotavapor para dar un sólido color
hueso. El sólido se disolvió en EtOH, y se pasó a través de celite.
El filtrado se concentró en un rotavapor para dar el compuesto del
título 18 (0,271 g, 73%) como un sólido habano. PF =
158-159ºC.
Análisis calculado para
C_{9}H_{13}NO_{2}S\cdot0,52 H_{2}O:
\hskip1.7cmC, 51,81; H, 6,78; N, 6,71; S, 15,37.
Encontrado: C, 51,45; H, 6,77; N, 6,47; S,
14,99.
El compuesto 19 (1,216 g, 4,53 mmol) se disolvió
en THF (18 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió LiOH (9,06
ml, 1 N, 9,06 mmol), seguido de iPrOH (3 ml). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. El disolvente se eliminó en
un rotavapor, y el residuo se diluyó con agua (25 ml). El agua se
sometió a extracción con éter (2 x 25 ml), se acidificó con HCl 1 N,
y se sometió a extracción con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron en un rotavapor para dar el compuesto del título 20
(1,076 g, 94%) como un aceite que cristalizó tras reposo.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,28
(m, 1H), 6,24 (d, 1H, J = 1,95 Hz), 6,04 (d, 1H, J = 3,17 Hz),
3,15-3,02 (m, 2H), 2,86 (dd, 1H, J = 14,89, 8,06
Hz), 2,54 (dd, 1H, J = 16,85, 8,80 Hz), 2,39 (dd, 1H, J = 16,85,
4,88 Hz), 1,39 (s, 9H).
El compuesto 20 (0,836 g, 3,29 mmol) se disolvió
en THF anhidro (30 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió el
complejo sulfuro de dimetilo-borano (1,64 ml, 16,4
mmol) gota a gota, y la reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos,
y seguidamente a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción
se enfrió nuevamente en un baño de hielo y se sofocó con metanol (20
ml), añadido gota a gota. El disolvente se eliminó seguidamente en
un rotavapor, y el aceite bruto se sometió a cromatografía en
sílice, eluyendo con EtOAc al 25% en hexano para dar el compuesto
del título 21 (0,424 g, 55%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29
(dd, 1H, J = 1,71, 0,73 Hz), 6,25 (dd, 1H, J = 3,17, 1,95 Hz), 6,01
(dd, 1H, J = 3,17, 0,73 Hz), 3,62-3,56 (m, 1H),
3,53-3,47 (m, 1H), 2,70 (dd, 1H, J = 15,14, 6,84
Hz), 2,64 (dd, 1H, J = 15,02, 6,47 Hz), 2,36-2,31
(m, 1H), 2,27-2,25 (m, 2H), 1,95 (t, 1H, J = 6,10
Hz), 1,41 (s, 9H).
El compuesto 21 (0,371 g, 1,54 mmol) se disolvió
en piridina anhidra (5 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió cloruro de
tosilo (0,587 g, 3,08 mmol), y la reacción se agitó a 0ºC durante 18
horas. La reacción se diluyó seguidamente con EtOAc (75 ml). Los
sólidos se filtraron y lavaron con EtOAc (30 ml). El filtrado se
lavó seguidamente con HCl 1 N (50 ml), agua (2 x 50 ml) y a
continuación con salmuera (50 ml). Las fases orgánicas se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron en un rotavapor
para dar un aceite. Éste se sometió a cromatografía en sílice,
eluyendo con EtOAc al 10% en hexano para dar el compuesto del título
22 (0,41 g, 67%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,73
(d, 2H, J = 8,06 Hz), 7,29 (d, 2H, J = 8,06 Hz), 7,20 (m, 1H), 6,19
(m, 1H), 5,91 (m, 1H), 3,99-3,96 (m, 1H),
3,92-3,88 (m, 1H), 2,66-2,64 (m,
2H), 2,45 (m, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,27-2,17 (m, 2H),
1,36 (s, 9H).
El compuesto 22 (0,85 g, 2,13 mmol), NaN_{3}
(0,375 g, 5,77 mmol) y DMSO (12 ml) se combinaron y calentaron a
60ºC durante 16 horas. Se añadió agua (50 ml) y hexano a la reacción
y las fases se separaron. La fase acuosa se sometió a extracción con
hexano (4 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El material bruto se
sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc al 10% en
hexano para dar el compuesto del título 23 (0,482 g, 85%) como un
aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29
(br, 1H), 6,25 (d, 1H, J = 1,71 Hz), 6,02 (d, 1H, J = 2,44 Hz),
3,31-3,27 (m, 2H), 2,69 (d, 2H, J = 6,59 Hz) 2,39
(quinteto, 1H, J = 6,35 Hz), 2,23 (m, 2H), 1,42 (s, 9H).
El compuesto 23 (0,482 g, 1,82 mmol) en EtOAc (50
ml) se agitó en un aparato Parr en atmósfera de H_{2} (345 kPa)
durante 4 horas. El catalizador se filtró y se lavó con EtOAc. El
filtrado se concentró y el material bruto se sometió a cromatografía
en sílice, eluyendo con MeOH para dar el compuesto del título 24
(0,335 g, 77%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,27
(dd, 1H, J = 1,71, 0,73 Hz), 6,24 (dd, 1H, J = 3,17, 1,95 Hz), 6,00
(dd, 1H, J = 3,17, 0,73 Hz), 2,71-2,56 (m, 4H),
2,25-2,14 (m, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,37 (br, 2H).
El compuesto 24 (0,318 g, 1,329 mmol) se disolvió
en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se
añadió TFA (0,51 ml, 6,645 mmol) gota a gota, y la reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 24 horas. El disolvente se concentró
en un rotavapor, se añadió agua (50 ml) y NaCl, y la fase acuosa se
sometió a extracción con hexano (4 x 50 ml). Los extractos se
combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron en un rotavapor. El material bruto se pasó a través de
una resina de intercambio iónico (resina fuertemente ácida Dowex
50WX8-100), eluyendo primero con agua, y
seguidamente con NH_{4}OH al 5% para dar el compuesto del título
25 como un aceite. El material se uso como en el siguiente paso.
El compuesto 25 (0,299 g, 1,632 mmol) se disolvió
en EtOH (5 ml). Se disolvió ácido oxálico (0,206 g, 1,632 mmol) en
EtOH (1 ml) y se añadió al compuesto 25. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se concentró en
un rotavapor, y el residuo se disolvió en un mínimo de agua y se
añadió gota a gota sobre acetona (150 ml). Los sólidos se eliminaron
por filtración, y el filtrado se concentró para dar un sólido. Los
sólidos se filtraron y lavaron con algo de acetona para dar el
compuesto del título 26 (0,248 g, 56%) como la sal de oxalato.
PF = 128-133ºC.
Análisis calculado para
C_{9}H_{13}NO_{3}\cdot1,3 C_{2}H_{2}O_{4}:
\hskip1.7cmC, 46,40; H, 5,24; N, 4,67.
Encontrado: C, 46,30; H, 5,19; N, 4,35.
A una suspensión de hidruro de sodio (9,96 g,
249,1 mmol) en THF anhidro (500 ml) a 0ºC, se añadió acetato de
trietilfosfonio (45,3 ml, 228,4 mmol) en THF (80 ml) gota a gota. La
mezcla de reacción se agitó seguidamente durante 30 minutos. Se
disolvió 2-furaldehído (17,2 ml, 207,6 mmol) en THF
(33 ml) y se añadió gota a gota a la reacción a 0ºC. La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y seguidamente se
sofocó con NH_{4}Cl saturado (160 ml). Las fases se separaron y la
fase acuosa se sometió a extracción con EtOAc (2 x 100 ml). Las
fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron. El
material bruto se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con
EtOAc al 10% en hexano para dar el compuesto del título 27 como un
aceite (30,4 g, 90%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,45
(m, 1H), 7,40 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 6,57 (d, 1H, J =3,42 Hz), 6,43
(m, 1H), 6,28 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 4,21 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,29
(t, 3H, J = 7,2 Hz). MS (APCI) m/z 167 (M^{+}+1).
Una solución del compuesto 27 (30,60 g, 184,15
mmol) y catalizador de Wilkinson (0,5 g) en THF (250 ml), se agitó
en un aparato Parr en atmósfera de H_{2} (345 kPa) durante 18
horas a 45ºC. El disolvente se concentró y el material bruto se
sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc al 10% en
hexano para dar el compuesto del título 28 como un aceite (30,00 g,
97%).
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30
(dd, 1H, J = 1,83, 0,73 Hz), 6,27 (dd, 1H, J = 1,83, 3,1 Hz), 6,01
(dd, 1H, J = 3,11, 0,92 Hz), 4,14 (q, 2H, J = 7,14 Hz), 2,97 (dd,
2H, J = 7,32, 7,87 Hz), 2,64 (dd, 2H, J = 8,79, 7,87 Hz), 1,25 (t,
3H, J = 7,14 Hz).
(APCI) m/z 169 (M^{+}+1).
El compuesto 28 (15,033 g, 89,38 mmol) se
disolvió en THF (250 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió
LiOH (132,8 ml, 1 N, 132,8 mmol), seguido de iPrOH (50 ml). La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El
disolvente se eliminó en un rotavapor, y el residuo se diluyó con
agua (100 ml). El agua se sometió a extracción con éter (2 x 75 ml),
y seguidamente se acidificó con HCl 1 N. La fase acuosa se sometió a
extracción con EtOAc (4 x 100 ml). Las fases orgánicas se
combinaron, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron en un rotavapor para dar el compuesto del título 29
(12,873 g, \sim100%) como un sólido blanco.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29
(2, 1H, J = 1,22 Hz), 6,22 (dd, 1H, J = 3,17, 1,95 Hz), 6,02 (dd,
1H, J = 3,17, 0,73 Hz), 2,96 (t, 2H, J = 7,57 Hz), 2,70 (t, 2H, J =
7,57 Hz).
El compuesto 29 (11,04 g, 78,82 mmol) se disolvió
en THF (190 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió
trietilamina (41,2 ml, 295,6 mmol), seguida de cloruro de
trimetilacetilo (14,6 ml, 118,23 mmol). La reacción se agitó a 0ºC
durante 90 minutos, y se añadieron LiCl (3,765 g, 86,70 mmol),
(4R,5S)-(+)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona
(14,24 g, 80,4 mmol) y THF (70 ml). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. Los sólidos se filtraron, se
lavaron con EtOAc, y el filtrado y los materiales obtenidos tras el
lavado se concentraron en un rotavapor para dar una suspensión de
color marrón. Los sólidos se filtraron, se lavaron con EtOAc, y el
filtrado se concentró en un rotavapor. El material bruto se sometió
a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc al 10% en hexano para
dar el compuesto del título 30 (15,57 g, 66%) como un sólido color
hueso.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,42-7,33 (m, 3H), 7,29-7,24 (m,
3H), 6,26 (m, 1H), 6,04 (d, 1H, J =3,17 Hz), 5,65 (d, 1H, J = 7,33
Hz), 4,74 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 3,35-3,21 (m, 2H),
3,01 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 0,87 (d, 3H, J = 6,59 Hz).
MS (APCI) m/z 300 (M^{+}+1).
Análisis calculado para
C_{17}H_{17}NO_{4}:
\hskip1.7cmC, 68,22; H, 5,72; N, 4,68.
Encontrado: C, 68,32; H, 5,71; N, 4,59.
[\alpha]_{D} = +36,6º (c = 1 en CHCl_{3}).
Se disolvió diisopropilamina (1,37 ml, 9,77 mmol)
en THF anhidro (20 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió nBuLi (5,64 ml,
1,6 M, 9,02 mmol), y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0ºC, y
seguidamente se enfrió a -78ºC. El compuesto 30 (2,50 g, 8,35 mmol)
se diluyó en THF (5 ml) y se añadió gota a gota a la solución de
LDA. Tras la adición, la reacción se agitó durante 30 minutos a
-78ºC. Se pasó bromoacetato de t-butilo a través de
una almohadilla neutra de Al_{2}O_{3}, se disolvió (1,67 ml,
11,28 mmol) en THF (20 ml) y se enfrió a -78ºC. La solución de LDA
se añadió a través de una cánula a la solución de bromoacetato de
t-butilo, y la reacción se agitó a -78ºC durante 30
minutos, y a continuación se dejó calentar a la temperatura
ambiente. La reacción se sofocó con NaH_{2}PO_{4} saturado. Las
fases se separaron, y la fase acuosa se sometió a extracción con
EtOAc (3 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron en un rotavapor. El
material bruto se sometió a cromatografía en SiO_{2}, eluyendo con
EtOAc al 10% en hexano para dar el compuesto del título 31 (2,60 g,
75%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,41-7,24 (m, 6H), 6,27 (d, 1H, J = 1,95 Hz), 6,09
(d, 1H, J = 3,17 Hz), 5,52 (d, 1H, J = 7,08 Hz), 4,67 (quin, 1H, J =
6,7 Hz), 4,54-4,50 (m, 1H), 2,97 (dd, 1H, J = 14,8,
7,0 Hz), 2,88-2,77 (m, 2H), 2,42 (dd, 1H, J = 16,7,
4,5 Hz), 1,37 (s, 9H), 0,87 (d, 3H, J = 6,37 Hz).
[\alpha]_{D} -5,5º (c = 1 en CHCl_{3}).
El compuesto 31 (5,457 g, 13,20 mmol) se disolvió
en THF (63 ml)/H_{2}O (16 ml) y se enfrió e un baño de hielo. Se
premezclaron H_{2}O_{2} (2,33 ml, 35%, 26,40 mmol) y LiOH (1 N,
26,40 ml), y a continuación se añadieron gota a gota a la solución
de THF/H_{2}O. La reacción se agitó a 0ºC durante 4 horas y
seguidamente se sofocó con NaHSO_{3} (15 g). La reacción se agitó
a temperatura ambiente durante una noche. El THF se eliminó en un
rotavapor, se añadió agua (100 ml) al residuo, y el agua se
acidificó a pH = 3 con HCl 3 N. La fase acuosa se sometió a
extracción con EtOAc (4 x 75 ml), y las fases orgánicas combinadas
se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron en un
rotavapor para dar un aceite. El aceite se disolvió en EtOAc (10 ml)
y se añadió heptano (250 ml) para precipitar la oxazolidinona. La
solución se agitó durante 1 hora y los sólidos se eliminaron por
filtración. El filtrado orgánico se lavó con agua (100 ml, 60ºC). La
fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró en
un rotavapor para dar el compuesto del título 32 (2,603 g, 78%) como
un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29
(d, 1H, J = 0,98 Hz), 6,26 (m, 1H), 6,05 (d, 1H, J = 2,93 Hz),
3,14-3,04 (m, 2H), 2,87 (dd, 1H, J = 15,0, 7,94 Hz),
2,57 (dd, 1H, J = 16,8, 8,55 Hz), 2,40 (dd, 1H, J = 16,8, 4,88 Hz),
1,41 (s, 9H).
El compuesto 32 (2,603 g, 10,24 mmol) se disolvió
en THF anhidro (100 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió
el complejo sulfuro de dimetilo-borano (3,1 ml, 31
mmol) gota a gota, y la reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos,
y seguidamente a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción
se enfrió nuevamente en un baño de hielo y se sofocó con metanol (20
ml) añadido gota a gota, y a continuación se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó seguidamente en un
rotavapor, y el aceite bruto se sometió a cromatografía en sílice,
eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (EtOAc al 10% durante
10 minutos, gradiente hasta EtOAc al 25% a los 25 minutos) para dar
el compuesto del título 33 (1,852 g, 75%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29
(d, 1H, J = 0,49 Hz), 6,26 (d, 1H, J = 1,95 Hz), 6,03 (d, 1H, J =
3,17 Hz), 3,60 (quin, 1H, J = 5,37 Hz), 3,52 (quin, 1H, J = 5,74
Hz), 2,72 (dd, 1H, J = 15,1, 6,84 Hz), 2,66 (dd, 1H, J = 15,3, 6,71
Hz), 2,38-2,32 (m, 1H), 2,28-2,26
(m, 2H), 1,97 (t, 1H, J = 5,98 Hz), 1,43 (s, 9H).
MS (APCI) m/z 241 (M^{+}+1).
[\alpha]_{D} +2,3º (c = 1 en CHCl_{3}).
El compuesto 33 (1,822 g, 7,58 mmol) se disolvió
en CH_{2}Cl_{2} anhidro (27 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió
DMAP (cantidad catalítica) seguido de cloruro de tosilo (1,73 g,
9,10 mmol). Se añadió trietilamina (2,32 ml, 16,68 mmol) gota a
gota, y la reacción se agitó a 0ºC durante 18 horas. La reacción se
diluyó seguidamente con EtOAc (75 ml). El disolvente se concentró en
un rotavapor, y el residuo se resuspendió en EtOAc. Los sólidos se
filtraron y lavaron con EtOAc (30 ml). Las fases orgánicas se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron en un
rotavapor para dar un aceite. Éste se sometió a cromatografía en
sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc al 5% en hexano a EtOAc
al 20% en hexano, para dar el compuesto del título 34 (2,85 g, 95%)
como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75
(d, 2H, J = 8,06 Hz), 7,32 (d, 2H, J = 8,06 Hz), 7,22 (s, 1H), 6,20
(d, 1H, J = 1,71 Hz), 5,92 (d, 1H, J = 2,93 Hz), 3,99 (dd, 1H, J =
9,64, 5,01 Hz), 3,91 (dd, 1H, J = 9,64, 5,01 Hz),
2,71-2,61 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,25
(dd, 1H, J = 16,5, 7,2 Hz), 2,19 (dd, 1H, J = 16,4, 6,8 Hz), 1,38
(s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 34 (2,840 g, 7,20 mmol), NaN_{3}
(1,287 g, 19,80 mmol) y DMSO (13 ml) se combinaron y calentaron a
60ºC durante 6 horas. Se añadió EtOAc (100 ml) y los sólidos se
filtraron. El filtrado se concentró en un rotavapor, y el material
bruto se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc al
10% en hexano para dar el compuesto del título 35 (1,75 g, 92%) como
un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30
(br s, 1H), 6,27 (br s, 1H), 6,04 (d, 1H, J = 2,69 Hz), 3,34 (dd,
1H, J = 12,2, 5,62 Hz), 3,27 (dd, 1H, J = 12,1, 5,74 Hz), 2,69 (d,
2H, J = 6,59 Hz), 2,40 (quinteto, 1H, J = 6,47 Hz), 2,25 (d, 2H, J =
7,1 Hz), 1,43 (s, 9H).
MS (APCI) m/z 238 (M^{+}-28,
-N_{2}).
El compuesto 35 (1,74 g, 6,56 mmol) en EtOAc (50
ml) se agitó en un aparato Parr en atmósfera de H_{2} (345 kPa)
durante 2 horas. El catalizador se filtró y se lavó con EtOAc. El
filtrado se concentró en un rotavapor y el material bruto se sometió
a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc (10 minutos) y
seguidamente un gradiente a MeOH (100% a los 25 minutos) para dar el
compuesto del título 36 (1,325 g, 84%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,28
(br s, 1H), 6,26 (d, 1H, J = 1,71 Hz), 6,01 (d, 1H, J = 2,69 Hz),
2,68-2,61 (m, 4H), 2,23-2,16 (m,
3H), 1,42 (s, 9H), 1,15 (br, 2H). MS (APCI) m/z 240 (M^{+}+1).
El compuesto 36 (1,325 g, 5,54 mmol) se disolvió
en CH_{2}Cl_{2}/agua (60 ml/2 ml) y se enfrió en un baño de
hielo. Se añadió TFA (10,6 ml, 138 mmol) gota a gota, y la reacción
se calentó hasta la temperatura ambiente. La reacción se agitó
durante 2 horas más. El disolvente se concentró en un rotavapor, y
el material bruto se pasó a través de una resina de intercambio
iónico (resina fuertemente ácida Dowex 50WX8-100),
eluyendo primero con agua, y seguidamente con NH_{4}OH al 5% para
dar el compuesto del título 37 (0,53 g, 52%) como un sólido.
PF = 151-153ºC.
Análisis calculado para
C_{9}H_{13}NO_{3}:
\hskip1.8cmC, 59,00; H, 7,15; N, 7,65.
Encontrado: C, 58,65; H, 7,17; N, 7,37.
[\alpha]_{D} +6,4º (c = 1 en H_{2}O).
El compuesto 29 (11,66 g, 83,19 mmol) se disolvió
en THF (190 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió
trietilamina (43,5 ml, 312,1 mmol), seguida de cloruro de
trimetilacetilo (15,4 ml, 125,0 mmol). La reacción se agitó a 0ºC
durante 2 horas, y se añadieron LiCl (3,879 g, 91,5 mmol),
(4S,5R)-(-)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona
(15,02 g, 84,76 mmol) y THF (70 ml). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante una noche. Los sólidos se filtraron, se
lavaron con EtOAc, y el filtrado y los materiales obtenidos tras el
lavado se concentraron en un rotavapor para dar una suspensión de
color marrón. Los sólidos se filtraron, se lavaron con EtOAc, y el
filtrado se concentró en un rotavapor. El material bruto se sometió
a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc al 10% en hexano para
dar el compuesto del título 38 (19,967 g, 80%) como un sólido color
hueso.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,42-7,33 (m, 3H), 7,29-7,24 (m,
3H), 6,26 (m, 1H), 6,04 (d, 1H, J =3,17 Hz), 5,65 (d, 1H, J = 7,33
Hz), 4,74 (q, 1H, J = 6,8 Hz), 3,35-3,21 (m, 2H),
3,01 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 0,87 (d, 3H, J = 6,59).
MS (APCI) m/z 300 (M^{+}+1).
Análisis calculado para
C_{17}H_{17}NO_{4}:
\hskip1.7cmC, 68,22; H, 5,72; N, 4,68.
Encontrado: C, 68,34; H, 5,81; N, 4,63.
[\alpha]_{D} = -39,5º (c = 1 en CHCl_{3}).
Se disolvió diisopropilamina (3,04 ml, 21,69
mmol) en THF anhidro (40 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió nBuLi
(12,53 ml, 1,6 M, 20,05 mmol), y la mezcla se agitó durante 30
minutos a 0ºC, y seguidamente se enfrió a -78ºC. El compuesto 38
(5,00 g, 16,70 mmol) se diluyó en THF (10 ml) y se añadió gota a
gota a la solución de LDA. Tras la adición, la reacción se agitó
durante 30 minutos a -78ºC. Se pasó bromoacetato de
t-butilo a través de una almohadilla neutra de
Al_{2}O_{3}, se disolvió (3,21 ml, 21,74 mmol) en THF (40 ml) y
se enfrió a -78ºC. La solución de LDA se añadió a través de una
cánula a la solución de bromoacetato de t-butilo, y
la reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos, y a continuación se
dejó calentar a la temperatura ambiente. La reacción se sofocó con
NaH_{2}PO_{4} saturado. Las fases se separaron, y la fase acuosa
se sometió a extracción con EtOAc (3 x 75 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron en un rotavapor. El material bruto se sometió a
cromatografía en SiO_{2}, eluyendo con EtOAc al 5% en hexano (5
minutos), y seguidamente un gradiente hasta EtOAc al 15% en hexano
(20 minutos) para dar el compuesto del título 39 (4,528 g, 67%) como
un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
7,41-7,24 (m, 6H), 6,27 (br s, 1H), 6,09 (br s, 1H),
5,53 (d, 1H, J = 7,32 Hz), 4,67 (quin, 1H, J = 6,71 Hz),
4,54-4,50 (m, 1H), 2,98 (dd, 1H, J = 15,0, 6,71 Hz),
2,88-2,77 (m, 2H), 2,42 (dd, 1H, J = 16,6, 4,64 Hz),
1,38 (s, 9H), 0,87 (d, 3H, J = 6,59 Hz). [\alpha]_{D}
+8,2º (c = 1 en CHCl_{3}).
El compuesto 39 (4,452 g, 10,77 mmol) se disolvió
en THF (52 ml)/H_{2}O (13 ml) y se enfrió e un baño de hielo. Se
premezclaron H_{2}O_{2} (1,90 ml, 35%, 21,54 mmol) y LiOH (1 N,
21,54 ml), y a continuación se añadieron gota a gota a la solución
de THF/H_{2}O. La reacción se agitó a 0ºC durante 4 horas y
seguidamente se sofocó con NaHSO_{3} (13 g). La reacción se agitó
a temperatura ambiente durante una noche. El THF se eliminó en un
rotavapor, se añadió agua (100 ml) al residuo, y el agua se
acidificó a pH = 3 con HCl 3 N. La fase acuosa se sometió a
extracción con EtOAc (4 x 75 ml), y las fases orgánicas combinadas
se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron en un
rotavapor para dar un aceite que contenía el compuesto 40 y el
auxiliar quiral. El material bruto se usó como estaba, sin
purificación adicional, en el siguiente paso.
El material bruto del ejemplo 40 se disolvió en
THF anhidro (100 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió el
complejo sulfuro de dimetilo-borano (3,2 ml, 32
mmol) gota a gota, y la reacción se agitó a 0ºC durante 15 minutos,
y seguidamente a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción
se enfrió nuevamente en un baño de hielo y se sofocó con metanol (15
ml) añadido gota a gota, y a continuación se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó seguidamente en un
rotavapor, y el aceite bruto se sometió a cromatografía en sílice,
eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (EtOAc al 7% durante 5
minutos, gradiente hasta EtOAc al 15% a los 20 minutos) para dar el
compuesto del título 41 (1,865 g, 75% del ejemplo 39) como un
aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,29
(dd, 1H, J = 1,83, 0,85 Hz), 6,26 (dd, 1H, J = 3,05, 1,83 Hz), 6,02
(dd, 1H, J = 3,05, 0,61 Hz), 3,60 (quin, 1H, J = 5,37 Hz), 3,52
(quin, 1H, J = 5,68 Hz), 2,72 (dd, 1H, J = 15,0, 6,71 Hz), 2,66 (dd,
1H, J = 15,1, 6,35 Hz), 2,38-2,32 (m, 1H),
2,28-2,26 (m, 2H), 1,94 (t, 1H, J = 5,98 Hz), 1,43
(s, 9H).
MS (APCI) m/z 241 (M^{+}+1).
[\alpha]_{D} -2,1º (c = 1 en CHCl_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto 41 (1,831 g, 7,62 mmol) se disolvió
en CH_{2}Cl_{2} anhidro (27 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió
DMAP (cantidad catalítica) seguido de cloruro de tosilo (1,74 g,
9,14 mmol). Se añadió trietilamina (2,32 ml, 16,76 mmol) gota a
gota, y la reacción se agitó a 0ºC durante 28 horas. La reacción se
diluyó seguidamente con EtOAc (75 ml). El disolvente se concentró en
un rotavapor, y el residuo se resuspendió en EtOAc. Los sólidos se
filtraron y lavaron con EtOAc (30 ml). Los productos orgánicos se
lavaron con HCl 1 N (25 ml), NaHCO_{3} saturado (30 ml), salmuera
(30 ml), se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron
en un rotavapor para dar un aceite. Éste se sometió a cromatografía
en sílice, eluyendo con un gradiente de EtOAc en hexano (del 5%
durante 5 minutos al 10% a los 10 minutos y al 20% a los 25 minutos)
para dar el compuesto del título 42 (2,81 g, 94%) como un
aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,75
(d, 2H, J = 8,06 Hz), 7,31 (d, 2H, J = 7,81 Hz), 7,22 (br s, 1H),
6,20 (br s, 1H), 5,92 (d, 1H, J = 2,44 Hz), 3,99 (dd, 1H, J = 9,64,
5,01 Hz), 3,91 (dd, 1H, J = 9,52, 4,88 Hz),
2,71-2,61 (m, 2H), 2,47 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,25
(dd, 1H, J = 16,5, 7,2 Hz), 2,19 (dd, 1H, J = 16,4, 6,8 Hz), 1,38
(s, 9H).
El compuesto 42 (2,70 g, 6,845 mmol), NaN_{3}
(1,224 g, 18,82 mmol) y DMSO (12 ml) se combinaron y calentaron a
60ºC durante 6 horas. Se añadió EtOAc (100 ml) y los sólidos se
filtraron. El filtrado se concentró en un rotavapor, y el material
bruto se sometió a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc al
10% en hexano para dar el compuesto del título 43 (1,505 g, 83%)
como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,30
(br s, 1H), 6,27 (br s, 1H), 6,04 (d, 1H, J = 2,69 Hz), 3,33 (dd,
1H, J = 12,3, 5,49 Hz), 3,27 (dd, 1H, J = 12,2, 5,86 Hz), 2,69 (d,
2H, J = 6,59 Hz), 2,40 (quinteto, 1H, J = 6,35 Hz), 2,25 (d, 2H, J =
6,8 Hz), 1,43 (s, 9H).
MS (APCI) m/z 238 (M^{+}-28,
-N_{2}).
El compuesto 43 (1,50 g, 5,65 mmol) en EtOAc (50
ml) se agitó en un aparato Parr en atmósfera de H_{2} (345 kPa)
durante 2,5 horas. El catalizador se filtró y se lavó con EtOAc. El
filtrado se concentró en un rotavapor y el material bruto se sometió
a cromatografía en sílice, eluyendo con EtOAc (10 minutos) y
seguidamente un gradiente a MeOH (100% a los 25 minutos) para dar el
compuesto del título 44 (1,133 g, 84%) como un aceite.
^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,28
(d, 1H, J = 0,98 Hz), 6,25 (d, 1H, J = 1,95 Hz), 6,01 (d, 1H, J =
2,93 Hz), 2,69-2,61 (m, 4H),
2,23-2,18 (m, 3H), 1,42 (s, 9H), 1,15 (br, 2H).
MS (APCI) m/z 240 (M^{+}+1).
El compuesto 44 (1,117 g, 4,67 mmol) se disolvió
en CH_{2}Cl_{2}/agua (52 ml/1,73 ml) y se enfrió en un baño de
hielo. Se añadió TFA (9,0 ml, 1116,8 mmol) gota a gota, y la
reacción se calentó hasta la temperatura ambiente. La reacción se
agitó durante 2 horas más. El disolvente se concentró en un
rotavapor, y el material bruto se pasó a través de una resina de
intercambio iónico (resina fuertemente ácida Dowex
50WX8-100), eluyendo primero con agua, y
seguidamente con NH_{4}OH al 5% para dar el compuesto del título
45 (0,603 g, 71%) como un sólido.
PF = 151-153ºC.
Análisis calculado para
C_{9}H_{13}NO_{3}:
\hskip1.7cmC, 59,00; H, 7,15; N, 7,65.
Encontrado: C, 58,85; H, 7,13; N, 7,47.
[\alpha]_{D} -6,0º (c = 1 en H_{2}O).
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en el
que:
en la Fórmula I, A es O, S ó NR en el que R es
hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, fenilo o bencilo;
en la Fórmula II, A es N;
X, Y, Z y W son cada uno independientemente
hidrógeno, alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono,
cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, alcoxi, fenilo, bencilo o
halógeno; y
n es un entero de 1 a 4.
2. Un compuesto conforme a la Reivindicación 1 en
el que A es nitrógeno en la Fórmula II
3. Un compuesto conforme a la Fórmula I en la
Reivindicación 1 en el que A es oxígeno.
4. Un compuesto conforme a la Fórmula I en la
Reivindicación 1 en el que A es azufre.
5. Un compuesto conforme a la Fórmula I en la
Reivindicación 1 en el que A es NR.
6. Un compuesto conforme a la Reivindicación 1 y
seleccionado entre:
Ácido
3-aminometil-4-tiofen-2-ilbutírico
y
Ácido
3-aminometil-4-tiofen-3-ilbutírico.
7. Un compuesto conforme a la Reivindicación 1 y
seleccionado entre:
Ácido
3-aminometil-4-furan-2-ilbutírico;
Ácido
3-aminometil-4-furan-3-ilbutírico;
y
Ácido
3-aminometil-4-pirrol-1-ilbutírico.
8. Un compuesto conforme a la Reivindicación 1 y
seleccionado entre:
Ácido
3-aminometil-4-pirrol-1-ilbutírico.
9. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto conforme a las
Reivindicaciones 1 a 8 y un excipiente farmacéuticamente
aceptable.
10. El uso de un compuesto conforme a las
Reivindicaciones 1 a 8 para la fabricación de productos
farmacéuticos para el tratamiento de epilepsia, ataques con
desfallecimiento, hipoquinesia, trastornos craneales, trastornos
neurodegenerativos, depresión, ansiedad, pánico, dolor, trastornos
neuropatológicos, inflamación, trastornos gastrointestinales o
síndromes del colon irritable.
11. Un compuesto seleccionado entre:
Éster metílico del ácido
3-tiofen-2-ilpropiónico;
Éster dimetílico del ácido
2-tiofen-2-ilmetilsuccínico;
Éster 4-terc-butílico del ácido
2-tiofen-2-ilmetilsuccínico;
Éster terc-butílico del ácido
3-hidroximetil-4-tiofen-2-ilbutírico;
Éster terc-butílico del ácido
4-tiofen-2-il-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)butírico;
Éster terc-butílico del ácido
3-azidometil-4-tiofen-2-ilbutírico;
Ácido
3-azidometil-4-tiofen-2-ilbutírico;
Éster metílico del ácido
3-tiofen-3-ilacrílico;
Éster metílico del ácido
3-tiofen-3-ilpropiónico;
Éster
4-terc-butil-1-metílico del
ácido
2-tiofen-3-ilmetilsuccínico;
Éster 4-terc-butílico del ácido
2-tiofen-3-ilmetilsuccínico;
Éster terc-butílico del ácido
3-hidroximetil-4-tiofen-3-ilbutírico;
Éster terc-butílico del ácido
4-tiofen-3-il-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)butírico;
Éster terc-butílico del ácido
3-azidometil-4-tiofen-3-ilbutírico;
Ácido
3-azidometil-4-tiofen-3-ilbutírico;
Éster 4-metílico del ácido
2-furan-2-ilmetilsuccínico;
Éster metílico del ácido
4-furan-2-il-3-hidroximetilbutírico;
Éster terc-butílico del ácido
4-furan-2-il-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)butírico;
Éster terc-butílico del ácido
3-aminometil-4-furan-2-ilbutírico;
[4R-(4\alpha,5\alpha)]3-(3-Furan-2-ilpropionil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona;
Éster terc-butílico del ácido
(S)-3-furan-2-ilmetil-4-([4S-(4\alpha,5\alpha)]4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidin-3-il)-4-oxobutírico;
Éster 4-terc-butílico del ácido
(S)-2-furan-2-ilmetilsuccínico;
Éster terc-butílico del ácido
(S)-4-furan-2-il-3-hidroximetilbutírico;
Éster terc-butílico del ácido
(S)-4-furan-2-il-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)butírico;
Éster metílico del ácido
(S)-3-azidometil-4-furan-2-ilbutírico;
Éster terc-butílico del ácido
(S)-3-aminometil-4-furan-2-ilbutírico;
[4S-(4\alpha,5\alpha)]3-(3-Furan-2-ilpropionil)-4-metil-5-feniloxazolidin-2-ona;
Éster terc-butílico del ácido
(R)-3-furan-2-ilmetil-4-([4S-(4\alpha,5\alpha)]4-metil-2-oxo-5-feniloxazolidin-3-il)-4-oxobutírico;
Éster 4-terc-butílico del ácido
(R)-2-furan-2-ilmetilsuccínico;
Éster terc-butílico del ácido
(R)-4-furan-2-il-3-hidroximetilbutírico;
Éster terc-butílico del ácido
(R)-4-furan-2-il-3-(tolueno-4-sulfoniloximetil)butírico;
Éster terc-butílico del ácido
(R)-3-azidometil-4-furan-2-ilbutírico;
y
Éster terc-butílico del ácido
(R)-3-aminometil-4-furan-2-ilbutírico.
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